ES2564091T3 - Tiazoles como ligandos de receptores cannabinoides - Google Patents

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ES2564091T3
ES2564091T3 ES09775056.6T ES09775056T ES2564091T3 ES 2564091 T3 ES2564091 T3 ES 2564091T3 ES 09775056 T ES09775056 T ES 09775056T ES 2564091 T3 ES2564091 T3 ES 2564091T3
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Steven P. Latshaw
Michael J. Dart
William A. Carroll
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Teodozyj Kolasa
Meena Patel
Derek W. Nelson
Tongmei Li
Sridhar Peddi
Xueqing Wang
Bo Liu
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L1 es O o N(Rbx); en donde Rbx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(O)O(alquilo), cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; y A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c; -(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(O)Ra, o -N(Rb)(Rc); A2 es -C(O)Ra, -S(O)2Rd, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc), -S(O)2N(Rb)(Rc),-C(>=NORf)Ra, -CN, -N(Rc)C(O)Ra, -N(Rc)C(O)ORd, -N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), -O-Rj, o -O-C(O)(alquilo); Ra y Rc, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo,-(CR1aR1b)q2-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q2-G1d; Rb, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, -(CR1CR1d)q2-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; Rd, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q2-G1d; Rj es hidrógeno, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q2-G1d; A3 es C(O)Rh, -S(O)2Re, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2, -C(>=NORh)Rh,-N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)N(Rh)2,-N(Rb)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, o -N(Rh)2; G1a, G1b, y G1c, en cada aparición, son cada uno independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, e hidroxi; Re, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, - (CR1cR1d)q3-ORg, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rg y Rh, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); en donde el cicloalquilo monocíclico, como sustituyente o parte de un sustituyente, de Rbx, Rb, Re, Rf, Rg, y Rh, en cada aparición, está insustituido o sustituido independientemente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4, C1-C4haloalcoxi, y haloalquilo C1-C4; R2 es alquilo C2-C10, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b; G2b es cicloalquilo, cicloalquenilo, tien-2-ilo, o tien-3-ilo; en donde G2b está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; R1a, R1c, R1d, R2a, y R2b, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, o -N(Rh)S(O)2Re; R1g, en cada aparición, es cada uno independientemente alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4; q1 y q2, en cada aparición, son cada uno independientemente 1, 2, 3, o 4; q3, en cada aparición, es independientemente 1, 2 o, 3; q4, en cada aparición, es independientemente 2, 3, 4, o 5; q5, en cada aparición, es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y z es 0, 1, 2, 3, o 4; uno de X1, X2, X3, y X4 es N y los otros son CH; u es 0 y Rx está ausente;

Description

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DESCRIPCION
Tiazoles como ligandos de receptores cannabinoides
Esta solicitud reclama prioridad frente a la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Num. de Serie 61/122,959 presentada el 16 de Diciembre 16 de 2008, y la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Num. de Serie 61/224.202 presentada el 9 de Julio de 2009, que se pueden encontrar ambas en el expediente de la Patente de Estados Unidos Num. 8.895.592.
Campo tecnico y antecedentes
Los compuestos que son ligandos de receptores cannabinoides, las composiciones que comprenden tales compuestos, y los metodos para tratar afecciones y trastornos utilizando tales compuestos y composiciones, se describen en la presente memoria.
El (-)-A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC), el principal constituyente psicoactivo de la marihuana, ejerce una amplia gama de efectos a traves de sus interacciones con dos subtipos de receptores cannabinoides (CB), CB1 y CB2, Los receptores CB1 son expresados sumamente en el sistema nervioso central y en menor grado en la periferia en una variedad de tejidos de los sistemas cardiovasculares y gastrointestinales. Por el contrario, los receptores CB2 se expresan mas abundantemente en multiples organos linfoides y celulas del sistema inmunitario, incluyendo el bazo, el timo, las airngdalas, la medula osea, el pancreas y las celulas cebadas.
Los efectos psicotropicos causadas por A9-THC y otros agonistas de CB no selectivos estan mediados por los receptores CB1, Estos efectos mediados por los receptores CB1, tales como euforia, sedacion, hipotermia, catalepsia, y ansiedad, han limitado el desarrollo y la utilidad clmica de los agonistas de CB no selectivos. Estudios recientes han demostrado que los moduladores de CB2 son analgesicos en modelos preclmicos de dolor nociceptivo y neuropatico sin causar los efectos secundarios adversos asociados con la activacion del receptor CB1, Por lo tanto, los compuestos que se dirigen selectivamente a los receptores CB2 son un enfoque atractivo para el desarrollo de nuevos analgesicos.
El dolor es el smtoma mas comun de enfermedad y la queja mas frecuente con la que los pacientes se presentan a los medicos. El dolor es comunmente segmentado por la duracion (agudo frente a cronico), la intensidad (leve, moderado y grave), y el tipo (nociceptivo frente neuropatico). El dolor nociceptivo es el tipo de dolor mejor conocido, y es causado por la lesion del tejido detectada por los nociceptores en el sitio de la lesion. Despues de la lesion, el sitio se convierte en una fuente de dolor y sensibilidad constante. Este dolor y sensibilidad son considerados dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad disminuyen gradualmente a medida que progresa la curacion y desaparecen cuando la curacion es completa. Los ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluyen procedimientos quirurgicos (dolor post-operatorio) y fracturas oseas. A pesar de que puede que no haya dano permanente del nervio, el dolor nociceptivo "cronico" es producido por algunas afecciones cuando el dolor se prolonga mas alla de seis meses. Los ejemplos de dolor cronico nociceptivo incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, y afecciones musculoesqueleticas (por ejemplo, dolor de espalda), dolor por cancer, etc.
El dolor neuropatico se define como "el dolor iniciado o causado por una lesion primaria o disfuncion en el sistema nervioso" por la Asociacion Internacional para el Estudio del Dolor. El dolor neuropatico no esta asociado con la estimulacion nociceptiva, aunque el paso de los impulsos nerviosos que se percibe como dolor en ultima instancia por el cerebro es el mismo tanto en el dolor nociceptivo como neuropatico. El termino dolor neuropatico abarca una amplia gama de smdromes de dolor de diversas etiologfas. Los tres tipos de dolor mas comunmente diagnosticados de naturaleza neuropatica son la neuropatfa diabetica, la neuropatfa del cancer, y el dolor por VIH. Ademas, el dolor neuropatico se diagnostica en pacientes con una amplia gama de otros trastornos, incluyendo la neuralgia del trigemino, la neuralgia post-herpetica, la neuralgia traumatica, la fibromialgia, el miembro fantasma, asf como varios otros trastornos de origen mal definido o desconocido.
La gestion del espectro de etiologfas del dolor sigue siendo un importante problema de salud publica y tanto los pacientes como los medicos estan buscando estrategias de mejora para gestionar eficazmente el dolor. Las terapias o farmacos disponibles en la actualidad no tratan eficazmente todos los tipos de estados de dolor nociceptivo y neuropatico. Los compuestos de la presente invencion son moduladores de receptores CB2 novedosos que tienen utilidad en el tratamiento de dolor, incluyendo el dolor nociceptivo y neuropatico.
La ubicacion de los receptores CB2 en la superficie de las celulas del sistema inmunitario sugiere un papel para estos receptores en la inmunomodulacion y la inflamacion. Estudios recientes han demostrado que los ligandos de receptores CB2 tienen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. Por lo tanto, los compuestos que interactuan con los receptores CB2 ofrecen una farmacoterapia unica para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios.
El documento WO2009067613 (A1) se refiere a ciertos compuestos de las siguientes formulas I y II
imagen1
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imagen2
para su uso como ligandos de receptores cannabinoides.
WO2008079687 (A1) se refiere a ciertos compuestos que contienen tiazolidinilideno de formula (I)
imagen3
R2
para su uso como ligandos de receptores cannabinoides.
OHTA et al., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 17, num. 22, 12 de Octubre 2007 (2007-10-12), paginas 6299-6304, XP022297147 ISSN: 0960-894X describe "N- Alquilidenarilcarboxamidas como agonistas de receptores cannabinoides CB2 nuevos, potentes y selectivos con buena disponibilidad oral".
El documento WO2009114566 (A1) se refiere a ciertos compuestos de la siguiente formula (I)
imagen4
para su uso como ligandos de receptores cannabinoides.
El documento W02007140385 (A1) se refiere a ciertos compuestos de la siguiente formula (I)
imagen5
para su uso como ligandos de receptores cannabinoides.
El documento W02007140439 (A1) se refiere a ciertos compuestos de la siguiente formula (I)
imagen6
para su uso como ligandos de receptores cannabinoides.
El documento WO2008144360 (A1)) se refiere a ciertos compuestos de la siguiente formula (I)
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para su uso como ligandos de receptores cannabinoides.
MANAKA et al., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 11, num. 8, 3 de Enero de 2001 (2001
01-03), paginas 1031-1035, XP002565235 DOI: 10,1016/S0960-894X(01)00123-8 se refiere a "2-Acilimino-3H- tiazoline derivatives: A novel template for platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists".
Compendio
La presente invencion proporciona, de acuerdo con una primera realizacion, un compuesto de acuerdo con la formula (IA)
imagen8
(IA)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
L1 es O o N(Rbx); en donde Rbx es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(O)O(alquilo), cicloalquilo monodclico, -(CR1cR1dW(cicloalquilo monodclico), o haloalcoxialquilo; y A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, -N(R6)C(O)Ra, o -N(Rb)(Rc);
A2 es -C(O)Ra, -S(O)2Rd, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc), -S(O)2N(Rb)(Rc), -C(=NORf)Ra, -CN,
-N(Rc)C(O)Ra,
-N(Rc)C(O)ORd, -N(Rc)S(O)2Rd, - N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), -O-RJ, o -O- C(O)(alquilo);
Ra y Rc, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, - (CRR)q2- A3, G1d, o -(CR1aR1b)q2-G1d;
Rb, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monodclico,
-(CR1cR1d)q2-(cicloalquilo monodclico), o haloalcoxialquilo;
Rd, en cada aparicion, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q2-G1d;
RJ es hidrogeno, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q2-G1d;
A3 es C(O)Rh, -S(O)2Re, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2, -C(=NORh)Rh,-N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, h
-N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)N(Rh)2,-N(Rh)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, o -N(Rh)2;
G1a, G1b, y G1c, en cada aparicion, son cada uno independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo;
G1d, en cada aparicion, es independientemente un heterociclo monodclico, un heteroarilo monodclico, un fenilo, un cicloalquilo monodclico, o un cicloalquenilo monodclico;
cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halogeno, e hidroxi;
Re, en cada aparicion, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monodclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico);
Rf, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -(CR1cR1d)q3-ORg, cicloalquilo monodclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico);
Rg y Rh, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monodclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico);
en donde el cicloalquilo monodclico, como sustituyente o parte de un sustituyente, de Rbx, Rb, Re, Rf, Rg, y Rh, en cada aparicion, esta insustituido o sustituido independientemente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, halogeno, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4;
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R2 es C2-C10 alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b;
G2b es cicloalquilo, cicloalquenilo, tien-2-ilo, o tien-3-ilo;
en donde G2b esta sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo;
1a 1c 1d 2a 2b
R ,R ,R ,R ,yR ,en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;
R1b, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4,
-ORh,
-N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, o -N(Rh)S(O)2Re;
R1g, en cada aparicion, es cada uno independientemente alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4;
q1 y q2, en cada aparicion, son cada uno independientemente 1, 2, 3, o 4;
q3, en cada aparicion, es independientemente 1, 2 o, 3;
q4, en cada aparicion, es independientemente 2, 3, 4, o 5;
q5, en cada aparicion, es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y
z es 0, 1, 2, 3, o 4;
uno de X1, X2, X3, y X4 es N y los otros son CH;
u es 0 y Rx esta ausente;
con la condicion de que cuando
L1 es N(Rbx) en donde Rbx es hidrogeno, alquilo, o alcoxialquilo; y
R2 es C2-C10 alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-C(O)-Ra en donde Ra es heterociclo, -(CR2aR2b)q5-C(O)N(Rb)(Rc) en donde Rb y Rc son hidrogeno o alquilo, -(CR2aR2b)q5-CN, o -(CR2aR2b)q5-G2b en donde G2b es cicloalquilo;
A1 no es -(CR1aR1b)q1-oH o heterociclo;
en donde arilo es fenilo, naftilo, fenilo fusionado a un cicloalquilo monodclico, o fenilo fusionado a un cicloalquenilo monodclico;
en donde cicloalquilo es un cicloalquilo monodclico, bidclico o tridclico;
en donde un cicloalquilo monodclico es un sistema anular carbodclico que contiene de 3 a 8 atomos de carbono, cero heteroatomos y cero enlaces dobles, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2, o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular;
en donde un cicloalquilo bidclico es un cicloalquilo monodclico fusionado a un anillo de cicloalquilo monodclico, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2, o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular; en donde un cicloalquilo tridclico es un cicloalquilo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico; en donde el cicloalquenilo es un sistema anular hidrocarbonado de cicloalquenilo monociclico o bidclico; en donde un cicloalquenilo monodclico tiene 4, 5, 6, 7 o 8 atomos de carbono y cero heteroatomos, con teniendo un sistema anular de 4 miembros un enlace doble, teniendo un sistema anular de 5 o 6 miembros uno o dos enlaces dobles, y teniendo un sistema anular de 7 u 8 miembros uno, dos o tres enlaces dobles, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2 o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular;
en donde un cicloalquenilo bidclico es un cicloalquenilo monodclico fusionado a un grupo cicloalquilo monodclico o un cicloalquenilo monodclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monodclico, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2 o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular,
en donde heterociclo es un heterociclo monodclico, un heterociclo bidclico o un heterociclo tridclico, y cualquier heteroatomo de N o S en el anillo heterodclico puede estar oxidado opcionalmente, en donde un heterociclo monodclico es un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene al menos un heteroatomo, conteniendo un anillo de 3 o 4 miembros cero o un doble enlace y un heteroatomo, conteniendo un anillo de 5 miembros cero o un enlaces dobles y uno, dos o tres heteroatomos, conteniendo un anillo de 6 miembros cero, uno o dos enlaces dobles y uno, dos o tres heteroatomos, y conteniendo un anillo de 7 u 8 miembros cero, uno, dos o tres enlaces dobles y uno, dos o tres heteroatomos, y puede contener un puente de alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono, o uno o dos puentes de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde cada puente conecta dos atomos no adyacentes del sistema anular;
en donde un heterociclo bidclico es un heterociclo monodclico fusionado a un grupo fenilo, un heterociclo monodclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, un heterociclo monodclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heterociclo monodclico fusionado a un heterociclo monodclico, y puede contener un puente de alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono, o uno o dos puentes de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde cada puente conecta dos atomos no adyacentes del sistema anular;
en donde un heterociclo tridclico es un heterociclo bidclico fusionado a un grupo fenilo, un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquenilo
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monodclico, o un heterociclo bidclico fusionado a un heterociclo monodclico;
en donde un heteroatomo es un atomo de N, O o S;
en donde heteroarilo es un heteroarilo monodclico o un heteroarilo bidclico;
en donde un heteroarilo monodclico es un anillo de 5 o 6 miembros, conteniendo un anillo de 5 miembros un heteroatomo seleccionado entre O o S, o uno, dos, tres o cuatro atomos de N y opcionalmente un atomo de O o uno de S, y conteniendo un anillo de 6 miembros tres enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro atomos de N; y
en donde un heteroarilo bidclico es un heteroarilo monodclico fusionado a un fenilo, un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, un heteroarilo monodclico fusionado a un heteroarilo monodclico, o un heteroarilo monodclico fusionado a un heterociclo monodclico.
La presente invencion proporciona adicionalmente, de acuerdo con una segunda realizacion, un compuesto de formula (III)
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
R2v es halogeno, alquilsulfonato, haloalquilsulfonato, o arilsulfonato en donde el radical arilo esta sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 grupos alquilo;
R1g, en cada aparicion, es cada uno independientemente alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halogeno, o haloalquilo C1-C4;
R2 es alquilo C2-C10, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2a;
G2a, en cada aparicion, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; en donde cada uno de los anillos representado por G2a esta sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo;
R2a y R2b, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;
q5, en cada aparicion, es independientemente 1,2,3, 4, 5, o 6; zes 0, 1, 2, 3, o 4;
uno de X1, X2, X3, y X4 es N y los otros son CH; u es 0 y Rx esta ausente;
en donde arilo es fenilo, naftilo, fenilo fusionado a un cicloalquilo monodclico, o fenilo fusionado a un cicloalquenilo monodclico;
en donde cicloalquilo es un cicloalquilo monodclico, bidclico o tridclico;
en donde un cicloalquilo monodclico es un sistema anular carbodclico que contiene de 3 a 8 atomos de carbono, cero heteroatomos y cero enlaces dobles, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2, o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular;
en donde un cicloalquilo bidclico es un cicloalquilo monodclico fusionado a un anillo de cicloalquilo monodclico, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1,2, o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular; en donde un cicloalquilo tridclico es un cicloalquilo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico; en donde el cicloalquenilo es un sistema anular hidrocarbonado de cicloalquenilo monociclico o bidclico; en donde un cicloalquenilo monodclico tiene 4, 5, 6, 7 o 8 atomos de carbono y cero heteroatomos, con teniendo un sistema anular de 4 miembros un enlace doble, teniendo un sistema anular de 5 o 6 miembros uno o dos enlaces dobles, y teniendo un sistema anular de 7 u 8 miembros uno, dos o tres enlaces dobles, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2 o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular;
en donde un cicloalquenilo bidclico es un cicloalquenilo monodclico fusionado a un grupo cicloalquilo monodclico o un cicloalquenilo monodclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monodclico, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2 o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular,
en donde heterociclo es un heterociclo monodclico, un heterociclo bidclico o un heterociclo tridclico, y
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cualquier heteroatomo de N o S en el anillo heterodclico puede estar oxidado opcionalmente, en donde un heterociclo monodclico es un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene al menos un heteroatomo, conteniendo un anillo de 3 o 4 miembros cero o un doble enlace y un heteroatomo, conteniendo un anillo de 5 miembros cero o un enlaces dobles y uno, dos o tres heteroatomos, conteniendo un anillo de 6 miembros cero, uno o dos enlaces dobles y uno, dos o tres heteroatomos, y conteniendo un anillo de 7 u 8 miembros cero, uno, dos o tres enlaces dobles y uno, dos o tres heteroatomos, y puede contener un puente de alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono, o uno o dos puentes de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde cada puente conecta dos atomos no adyacentes del sistema anular;
en donde un heterociclo bidclico es un heterociclo monodclico fusionado a un grupo fenilo, un heterociclo monodclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, un heterociclo monodclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heterociclo monodclico fusionado a un heterociclo monodclico, y puede contener un puente de alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono, o uno o dos puentes de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde cada puente conecta dos atomos no adyacentes del sistema anular;
en donde un heterociclo tridclico es un heterociclo bidclico fusionado a un grupo fenilo, un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heterociclo bidclico fusionado a un heterociclo monodclico; en donde un heteroatomo es un atomo de N, O o S;
en donde heteroarilo es un heteroarilo monodclico o un heteroarilo bidclico;
en donde un heteroarilo monodclico es un anillo de 5 o 6 miembros, conteniendo un anillo de 5 miembros un heteroatomo seleccionado entre O o S, o uno, dos, tres o cuatro atomos de N y opcionalmente un atomo de O o uno de S, y conteniendo un anillo de 6 miembros tres enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro atomos de N; y
en donde un heteroarilo bidclico es un heteroarilo monodclico fusionado a un fenilo, un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, un heteroarilo monodclico fusionado a un heteroarilo monodclico, o un heteroarilo monodclico fusionado a un heterociclo monodclico.
Preferiblemente, en un aspecto de la invencion, el compuesto de formula (III) o una sal, solvato, o sal de solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2v es halogeno. En otro aspecto, R2v es trifluorometanosulfonato o p-toluenosulfonato. Adicionalmente, en otro aspecto, R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2a. En la Formula (III), en un aspecto, X2 es N; y Xi, X3, y X4 son CH. En otro aspecto, X4 es N; y Xi, X2, y X3 son CH. Por otra parte, en una realizacion, la Formula (III) incluye compuestos donde: X2 es N; Xi, X3, y X4 son CH; R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2a; y R2v es halogeno.
Otro aspecto se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos descritos en la presente memoria o sales, solvatos, o sales de solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, combinados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. Tales composiciones se pueden administrar de acuerdo con los metodos descritos en la presente memoria, tfpicamente como parte de un regimen terapeutico para el tratamiento o la prevencion de afecciones y trastornos relacionados con el subtipo CB2 de receptores cannabinoides (CB). Mas concretamente, los metodos son utiles para tratar afecciones relacionadas con el dolor, tales como, pero no limitadas a, dolor neuropatico, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor por cancer, dolor dorsolumbar, dolor postoperatorio, o dolor ocular; trastornos inflamatorios, trastornos inmunologicos, trastornos neurologicos, canceres del sistema inmunologico, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, trastornos cardiovasculares, o para proporcionar neuroproteccion.
Adicionalmente, en la presente memoria se proporcionan los presentes compuestos o sales, solvatos o sales de solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas anteriormente, solos o combinados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, en particular para el tratamiento del dolor tal como, pero no limitado a, dolor neuropatico, dolor nociceptivo, dolor por cancer, dolor inflamatorio, dolor postoperatorio, dolor ocular, o combinaciones de los mismos.
Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, sales, solvatos o sales de solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos para su uso en el tratamiento o prevencion de afecciones y trastornos mediante la administracion de los compuestos o sus composiciones, se describen adicionalmente en la presente memoria.
Estos y otros objetivos se describen adicionalmente en los siguientes parrafos. No se debe considerar que estos objetivos limitan en alcance de la invencion.
Descripcion detallada
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Se describen compuestos de formula (IA)
en donde A1, L1,
Adicionalmente, la invention tambien proporciona compuestos de formula (III)
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o tambien se describen una sal, solvato, o sal de solvato farmaceuticamente aceptables de los mismos. En esta formula (IN), R2v, R1g, R2, Rx, X1, X2, X3, X4, u y z se definen como antes en el Compendio y mas abajo en la Description Detallada descritas. Tambien se describen composiciones que comprenden tales compuestos y los compuestos mencionados para su uso en el tratamiento de afecciones y trastornos que utilizan tales compuestos y composiciones.
En diversas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener variables que pueden aparecer mas de una vez en cualquier sustituyente o en las formulas en la presente memoria. La definition de una variable en cada caso es independiente de su definicion en otra aparicion. Adicionalmente, las combinaciones de variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden aislarse a partir de una mezcla de reaction.
a. Definiciones
Segun se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes terminos tienen el significado indicado:
El termino "alquenilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. El termino "alquenilo C2-C4" significa un grupo alquenilo que contiene 2-4 atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de alquenilo incluyen buta-2,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2- heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.
El termino "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de de 2 a 4 atomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH- y -CH2CH=CH-.
El termino "alcoxi" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un atomo de oxigeno. El termino "alcoxi Ci-C4" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo C1-C4, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un atomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El termino "alcoxialquilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquileno, como se define en la presente memoria. Los ejemplos no limitantes de alcoxialquilo incluyen terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.
El termino "alquilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada,
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saturada que contiene de 1 a 10 atomos de carbono. El termino "alquilo Cx-Cy" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo "alquilo C2-C10" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de 2 a 10 atomos de carbono. Por ejemplo "alquilo C1-C4" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec- butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3- dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El termino "alquileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 atomos de carbono. Los Ejemplos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CHa)CH2-.
El termino "alquinilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El termino "alquinilo C2-C4" significa un grupo alquinilo que contiene de 2 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no estan limitados a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2- pentinilo, y 1 -butinilo.
El termino "arilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa fenilo o un arilo bidclico. El arilo bidclico es naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monodclico, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo monodclico. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo incluyen dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo. Los grupos arilo y el arilo bidclico estan anclados al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono sustituible contenido en el sistema anular bidclico.
El termino "cicloalquilo" o "cicloalcano" segun se utiliza en la presente memoria, significa un cicloalquilo monodclico, bidclico o tridclico. El cicloalquilo monodclico es un sistema anular carbodclico que contiene de tres a ocho atomos de carbono, cero heteroatomos y cero enlaces dobles. Los ejemplos de sistemas anulares monodclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El cicloalquilo bidclico es un cicloalquilo monodclico fusionado a un anillo de cicloalquilo monodclico. Los cicloalquilos tridclicos se ejemplifican mediante un cicloalquilo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico. El anillo de cicloalquilo monodclico o bidclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en uno, dos, o tres atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular. Los ejemplos no limitantes de tales sistemas anulares de cicloalquilo de tipo puente incluyen biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, biciclo[3,2,2]nonano, biciclo[3,3,1]nonano, biciclo[4,2,1]nonano, triciclo[3,3,1,03,7]nonano (octahidro-2,5-
metanopentaleno o noradamantano), y triciclo[3,3,1,137]decano (adamantano). Los cicloalquilos monodclicos, bidclicos y tridclicos estan anclados al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo sustituible contenido en el sistema anular.
El termino "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" segun se utiliza en la presente memoria, significa un sistema anular hidrocarbonado monodclico o bidclico. El cicloalquenilo monodclico tiene cuatro, cinco, seis, siete un ocho atomos de carbono y cero heteroatomos. Los sistemas anulares de cuatro miembros tienen un enlace doble, los sistemas anulares de cinco seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces, y los sistemas anulares de siete u ocho miembros tienen uno, dos, o tres enlaces dobles. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo monodclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. El cicloalquenilo bidclico es un cicloalquenilo monodclico fusionado a un grupo cicloalquilo monodclico, o un cicloalquenilo monodclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monodclico. El anillo de cicloalquenilo monodclico o bidclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en uno, dos, o tres atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo bidclicos incluyen, pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1,6- dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monodclico y bidclico se pueden anclar al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo sustituible contenido en los sistemas anulares.
El termino "halo" o "halogeno" segun se utiliza en la presente memoria, significa Cl, Br, I, o F.
El termino "haloalquilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis atomos de hidrogeno son remplazados por halogeno. El termino "haloalquilo C1-C4" significa un grupo alquilo C1-C4, como se define en la presente memoria, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis atomos de hidrogeno son remplazados por halogeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, trifluorobutilo (tal como, pero no limitado a, 4,4,4-trifluorobutilo), y trifluoropropilo (tal como, pero no limitado a, 3,3,3-trifluoropropilo).
El termino "haloalcoxi" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis atomos de hidrogeno son remplazados por
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halogeno. El termino " haloalcoxi C1-C4" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi C1-C4, como se define en la presente memoria, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis atomos de hidrogeno son remplazados por halogeno. Los ejemplos no limitantes de haloalcoxi incluyen 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, y difluorometoxi.
El termino "haloalcoxialquilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo haloalcoxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquileno, como se define en la presente memoria.
El termino "heterociclo" o "heterodclico" segun se utiliza en la presente memoria, significa un heterociclo monodclico, un heterociclo bidclico, o un heterociclo tridclico. El heterociclo monodclico es un anillo detres, cuatro, cinco, seis, siete, un ocho miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N, y S. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un enlace doble, y un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un enlace doble y uno, dos, o tres heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno, o dos dobles enlaces y uno, dos, o tres heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos, o tres enlaces dobles y uno, dos, o tres heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S. Los ejemplos no limitantes de heterociclos monodclicos incluyen azetidinilo (incluyendo, pero no limitado a, azetidin-2-ilo), azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo (incluyendo, pero no limitado a, oxetan-2-ilo), piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo (incluyendo, pero no limitado a, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo), tetrahidrofuranilo (incluyendo, pero no limitado a, tetrahidrofuran-3-ilo), tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolinosulfona), tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bidclico es un heterociclo monodclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monodclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, o un heterociclo monodclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heterociclo monodclico fusionado a un heterociclo monodclico. Los ejemplos no limitantes de heterociclos bidclicos incluyen benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, y 2,3-dihidro-1H-indolilo. Los heterociclos tridclicos se ilustran mediante un heterociclo bidclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, o un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heterociclo bidclico fusionado a un heterociclo monodclico. Los heterociclos monodclicos y los bidclicos pueden contener un puente de alquenileno de dos, tres, o cuatro atomos de carbono, o uno o dos puentes de alquileno de 1, 2, 3, o 4 atomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde cada puente conecta dos atomos no adyacentes del sistema anular. Los ejemplos no limitantes de tales heterociclos de tipo puente incluyen octahidro-2,5-epoxipentaleno, azabiciclo[2,2,1]heptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-ilo), hexahidro-2H-2,5- metanoddopenta[6]furan, hexahidro-1H-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-admantano (1-
azatriciclo[3,3,1,1sr]decano), y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3,3,1,13’7]decano). Los heterociclos monodclicos, bidclicos, y tridclicos estan conectados al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono sustituible o cualquier atomo de nitrogeno sustituible contenido en los anillos. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre en los anillos de heterociclos se pueden oxidar opcionalmente y los atomos de nitrogeno se pueden cuaternizar opcionalmente.
El termino "heteroarilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un heteroarilo monodclico o un heteroarilo bidclico. El heteroarilo monodclico es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos dobles enlaces. El anillo de cinco miembros puede contener un heteroatomo seleccionado entre O o S; o uno, dos, tres, o cuatro atomos de nitrogeno y opcionalmente un atomo de oxfgeno o uno de azufre. El anillo de seis miembros contiene tres enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo monodclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo (incluyendo, pero no limitado a, furan-2-ilo), imidazolilo (incluyendo, pero no limitado a, 1H-imidazol-1-ilo), isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1,3-oxazolilo, piridinilo (p. ej. piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3- tiazolilo, tienilo (incluyendo, pero no limitado a, tien-2-ilo, tien-3-il), triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bidclico consiste en un heteroarilo monodclico fusionado a un fenilo, o un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, o un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heteroarilo monodclico fusionado a un heteroarilo monodclico, o un heteroarilo monodclico fusionado a un heterociclo monodclico. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo bidclicos incluyen benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2- ilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monodclicos y bidclicos estan conectados al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono sustituible o cualquier atomo de nitrogeno sustituible contenido en los sistemas anulares.
El termino "heteroatomo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un atomo de nitrogeno, oxfgeno, o azufre.
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El termino "hidroxilo" o "hidroxi" significa un grupo -OH.
El termino "oxo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo =O.
b. Compuestos
Los compuestos de formula (IA) son los descritos anteriormente.
En ciertas realizaciones, la funcionalidad -L -A se situa en el atomo de carbono en orto del anillo de fenilo. Las ultimas realizaciones se refieren a los compuestos de formula (IIA)
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Dentro del grupo de compuestos de formula (IA) o (IIA), uno de X1, X2, X3, y X4 es N y los otros son CH, u es 0, y Rx esta ausente; R2, R1g, z, y A1 se describen como en el Compendio y en las realizaciones de mas abajo. En ciertas realizaciones de compuestos de formula (IA) o (IIA), X2 es N y X1, X3, y X4 son CH. En ciertas realizaciones, X4 es N y X1, X2, y X3 son CH.
En ciertos grupos de compuestos de formula, (IA), o (IIA), A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, - N(Rb)C(O)Ra o -N(Rb)(Rc); en donde A2, G1a, G1b, R1a, R, Ra, q1, y G1c se describen como en el Compendio y en las realizaciones de mas abajo.
En ciertas realizaciones de los compuestos de formula (I), (II), (IA), y (IIA), A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2, o -N(Rb)(Rc). En otras realizaciones mas, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2, En ciertas realizaciones, A1 es -(CR1aR1b)q1-A2 o -N(Rb)(Rc). G1a, G1b, R1a, R1b, A2, Ra, Rb, Rc, q1, y G1c se describen como en el
Compendio y en las realizaciones de mas abajo.
Ciertas realizaciones se refieren a un grupo de compuestos de formula (IA), o (IIA) en donde A es -G -G ; y G y G1b se describen como en el Compendio y en realizaciones de la presente memoria. Por ejemplo, G1a es un cicloalquilo monodclico y G1b es un heterociclo monodclico o un heteroarilo monodclico; o G1a es un heterociclo monodclico o un heteroarilo monodclico y G1b es un cicloalquilo monodclico, un heterociclo monodclico o un heteroarilo monodclico.
Ciertas realizaciones se refieren a un grupo de compuestos de formula (IA), o (IIA) en donde A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c; y R1a , R1b, q1, y G1c se describen como en el Compendio y en realizaciones de la presente memoria. Por ejemplo, R1a y R1b son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo. En ciertas realizaciones, R1ay R1b son hidrogeno. q1, por ejemplo, es 1 o 2, G1c, por ejemplo, es arilo (p. ej. fenilo), heterociclo (p. ej. heterociclo monodclico tal como, pero no limitado a, azetidinilo, pirrolidinilo; piperidinilo; tetrahidrofuranilo; morfolinilo; piperazinilo; oxetanilo), o heteroarilo (p. ej. heteroarilo monodclico tal como, pero no limitado a, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo) como se describe en el Compendio y en la presente memoria mas adelante.
Ciertas realizaciones se refieren a un grupo de compuestos de formula (IA), o (IIA) en donde A1 es -(CR1aR1b)q1-A2, y R1a, R1b, q1, y A2 se describen como en el Compendio y en realizaciones de la presente memoria. A2, por ejemplo, es -C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rc)C(O)Ra, -O-Rj, o -O-C(o)(alquilo). En ciertas realizaciones, A2 es -O-Rj. Rb, Rc, Rj, y Ra se describen como en el Compendio y en la presente memoria. R1a, R1b, Rb, y Rc son, por ejemplo, cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C4 (p. ej. metilo). Ra, por ejemplo, es alquilo C1-C4 (p. ej. metilo). q1, por ejemplo, es 1, 2, o 3, Rj, por ejemplo, es hidrogeno o C1-C4 haloalquilo. En ciertas realizaciones, Rj es hidrogeno.
Ciertas realizaciones se refieren a un grupo de compuestos de formula (IA), o (IIA) en donde A1 es -N(Rb)C(O)Ra, y Ra y Rb se describen como en el Compendio y en la presente memoria. Por ejemplo, Rb es
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hidrogeno o alquilo C1-C4 (p. ej. metilo). Ra, por ejemplo, es G1d (p. ej. heteroarilo monocrolico opcionalmente sustituido tal como, pero no limitado a, sustituido opcionalmente piridinilo).
Ciertas realizaciones se refieren a un grupo de compuestos de formula (IA), o (IIA) en donde A1 es -N(Rb)(Rc), y Rb y Rc se describen como en el Compendio y en la presente memoria. Por ejemplo, Rb y Rc son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C4 (p. ej. isopropilo, terc-butilo). En ciertas realizaciones, A1 es -N(Rb)(Rc) en donde Rb es hidrogeno y Rc es alquilo C1-C4 (p. ej. isopropilo, terc-butilo).
L1 tiene los valores mostrados en el Compendio. Por ejemplo, ciertas realizaciones se refieren a un grupo de compuestos de formula (IA), o (IIA) en donde L1 es O o N(Rbx) y Rbx se define como en el Compendio y en realizaciones de la presente memoria. Ciertas realizaciones mas se refieren a aquellos en donde L1 es O. Realizaciones adicionales se refieren a aquellos en donde L1 es N(Rbx) y Rbx se define como en el Compendio y en realizaciones de la presente memoria. Ciertas clases de compuestos de formula (IA), o (IIA) son aquellos en donde L1 es N(Rbx) y Rbx es hidrogeno, alquilo (p. ej. metilo), o -C(O)O(alquilo). En ciertas realizaciones, L1 es NH.
R2 tiene los valores descritos generalmente en el Compendio. Ciertas realizaciones se refieren a un grupo de compuestos de formula (IA), o (IIA) en donde R2 es alquilo C2-C10 (p. ej. alquilo C3-C4 tal como pero no limitado a, isobutilo, n-butilo, n-propilo), alquenilo (p. ej.but-2,3-dienilo), alquinilo (p. ej. but-3-inilo), haloalquilo (p. ej. 3,3,3- trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo), -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b. En ciertas realizaciones, R2 es alquilo C2-C10 (p. ej. isobutilo, n-butilo, n-propilo, pero no limitados a los mismos), haloalquilo (p. ej. 3,3,3- trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo), o -(CR2aR2b)q5-G2b. En ciertas realizaciones, R2 es alquilo C2-C10 (p. ej. isobutilo, n-butilo, n-propilo, pero no limitados a los mismos) o haloalquilo (p. ej. 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo). En otras realizaciones, R2 es -(CR2aR2b)q5-G2b. En otras realizaciones mas, R2 es alquilo C2-C10 (p. ej. isobutilo, n-butilo, n-propilo, pero no limitados a los mismos) o -(CR2aR2b)q5-G2b. En todas estas realizaciones, R2a, R2b, q4, q5, y G2b se describen como en el Compendio y en la presente memoria. Por ejemplo, G2b es un anillo monocrolico sustituido opcionalmente monocrolico seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, tien-2-ilo, y tien-3-ilo. En ciertas realizaciones, G2b es un cicloalquilo monocrolico sustituido opcionalmente (p. ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pero no limitados a los mismos). Cada uno de estos anillos de G2b esta insustituido o sustituido independientemente como se describe en el Compendio y en la presente memoria. Por ejemplo, cada uno puede estar insustituido o sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados entre alquilo tal como, pero no limitado a, C1-C4 (p. ej. metilo), halogeno (p. ej. F), haloalquilo, oxo, hidroxi, alcoxi (incluyendo, pero no limitado a OCH3), y haloalcoxi. R2a y R2b, por ejemplo, son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo C1-C4 (p. ej. metilo). En ciertas realizaciones, R2a y R2b son hidrogeno. q4, por ejemplo, es 2 o 3, q5, por ejemplo, es 1, 2, o 3. En ciertas realizaciones que tienen R2 es -(CR2aR2b)q5-G2b, en ese caso R2a y R2b son hidrogeno y q5 es 1.
R1g y z tienen los valores que se han descrito generalmente en el Compendio. En ciertas realizaciones de compuestos de formula (IA) o (IIA), R1g es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halogeno, haloalquilo C1- C4, -CN, o -ORf en donde Rf se describe como en el Compendio y en la presente memoria. En ciertas realizaciones, R1g es halogeno, haloalquilo C1-C4 (p. ej. trifluorometilo), o -CN. En ciertas realizaciones, z es 0, 1, o 2, En otras realizaciones mas, z es 0 o 1.
Se aprecia que la presente invencion contempla compuestos de (IA), y (IIA) con combinaciones de las realizaciones anteriores, incluyendo realizaciones concretas, mas concretas y preferidas.
Otro aspecto se refiere a un grupo de compuestos de formula (IA) o (IIA) en donde uno de X1, X2, X3, y X4 es N, y los otros son CH, A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(O)Ra, o -N(Rb)(Rc); y Rx, u, z, G1a, G1b, G1c,
R1a, R1b, Ra, Rb, Rc, q1, y A2, se describen generalmente como en el Compendio y como en las realizaciones descritas en la presente memoria anteriormente. Por ejemplo, u es 0 o 1, En ciertas realizaciones A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -N(Rb)(Rc). En ciertas realizaciones, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2 o -N(Rb)(Rc). En otras realizaciones mas, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2, En ciertas realizaciones, A1 es -(CR1aR1b)q1-A2 o -N(Rb)(Rc). En ciertas realizaciones, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c. En otras realizaciones mas, A1 es -(CR1aR1b)q1-A2, En ciertas realizaciones, A1 es -N(Rb)(Rc). G1c, R1a, R1b, R3a, R3b, Ra, Rb, Rc, q1, q6, A2, y Rh se describen generalmente como en el Compendio y en las realizaciones descritas en la presente memoria anteriormente.
Otro aspecto se refiere a un grupo de compuestos de formula (IA) o (IIA) en donde X2 es N, X1, X3, y X4 son CH, A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(O)Ra, o -N(Rb)(Rc); y Rx, u, z, G1a, G1b, G1c, R1a, R1b, Ra, Rb,
Rc, q1, y A2, se describen generalmente como en el Compendio y como en las realizaciones descritas en la presente memoria anteriormente. Por ejemplo, u es 0 o 1, En ciertas realizaciones, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2 o -N(Rb)(Rc). En ciertas realizaciones, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -N(Rb)(Rc). En otras realizaciones mas, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2, En ciertas realizaciones, A1 es -(CR1aR1b)q1-A2 o -N(Rb)(Rc). En ciertas realizaciones, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c. En otras realizaciones mas, A1 es -(CR1aR1b)q1-A2, En ciertas realizaciones, A1 es -N(Rb)(Rc). G1c, R1a, R1b, R3a, R3b, Ra, Rb, Rc, q1, q6, A2, y Rh se describen generalmente
como en el Compendio y en las realizaciones descritas en la presente memoria anteriormente.
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Otro aspecto se refiere a un grupo de compuestos de formula (IA) o (IIA) en donde X4 es N, X1, X2, y X3 son CH, A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c -(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(O)Ra, o -N(Rb)(Rc); y Rx, u, z, G1a, G1b, G1c, R1a, R1b, Ra, Rb, Rc, q1, y A2, se describen generalmente como en el Compendio y como en las realizaciones descritas en la presente memoria anteriormente. Por ejemplo, u es 0 o 1, En ciertas realizaciones, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c,
-(CR1aR1b)q1-A2, o -N(Rb)(Rc). En ciertas realizaciones, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -N(Rb)(Rc). En otras realizaciones mas, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2, En ciertas realizaciones, A1 es -(CR1aR1b)q1-A2 o -N(Rb)(Rc). En ciertas realizaciones, A1 es -(cR1aR1b)q1-G1c. En otras realizaciones mas, A1 es -(CR1aR1b)q1-A2, En ciertas realizaciones, A1 es -N(Rb)(Rc). G1c, R1a, R1b, R3a, R3b, Ra, Rb, Rc, q1, q6, A2, y Rh se describen generalmente
como en el Compendio y en las realizaciones descritas en la presente memoria anteriormente.
Dentro de cada grupo de compuestos de formula (IA) o (IIA) como se ha descrito en los parrafos precedentes, L1, z, R1g, y R2 se describen como en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria.
De este modo, dentro de cada grupo de compuestos de formula (IA) o (IIA) como se ha descrito en la presente memoria anteriormente, los ejemplos de un subgrupo incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R2 es alquilo C2-C10 (p. ej. alquilo C3-C4 tal como, pero no limitado a, isobutilo, n-butilo, n-propilo), alquenilo (p. ej. but-2,3-dienilo), alquinilo (p. ej. but-3-inilo), haloalquilo (p. ej. 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo), -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, o - (CR2aR2b)q5-G2b en donde R2a, R2b, q4, q5, y G2b se describen como en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria.
Otros ejemplos de un subgrupo incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R2 es alquilo C2-C10 (p. ej. alquilo C3-C4 tal como, pero no limitado a, isobutilo, n-butilo, n-propilo), haloalquilo (p. ej. 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4- trifluorobutilo), o -(CR2aR2b)q5-G2b en donde R2a, R2b, q5, y G2b se describen como en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria.
Otros ejemplos mas de un subgrupo incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R2 es alquilo C2-C10 (p. ej. alquilo C3-C4 tal como, pero no limitado a, isobutilo, n-butilo, n-propilo) o -(CR2aR2b)q5-G2b en donde R2a, R2b, q5, y G2b se describen como en el Compendio y las realizaciones en la presente memoria.
Otros ejemplos mas de un subgrupo incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R2 es alquilo C2-C10 (p. ej. alquilo C3-C4 tal como, pero no limitado a, isobutilo, n-butilo, n-propilo) o haloalquilo (p. ej. 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo).
Los ejemplos adicionales de
-(CR2aR2b)q5-G2b, y R2a, R2b,
un subgrupo incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R2 es , q5, y G2b se describen como en el Compendio y las realizaciones en la presente
memoria.
Otros ejemplos adicionales de un subgrupo incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde R2 es -(CH2)-G2b y G2b se describe generalmente como en el Compendio y en las realizaciones en la presente memoria.
Para cada uno de los grupos y subgrupos de compuestos anteriores descritos, G2b, por ejemplo, es un anillo monodclico sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, tien-2-ilo, y tien-3-ilo. En ciertas realizaciones, G2b es un cicloalquilo monodclico sustituido opcionalmente (p. ej. ciclopropilo, ciclobutilo, pero no limitado a los mismos). Cada uno de estos anillos ilustrativos de G2b esta insustituido o sustituido independientemente como se describe en el Compendio. Por ejemplo, cada uno puede estar insustituido o sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados entre alquilo tal como, pero no limitado a, C1-C4 (p. ej. metilo), halogeno (p. ej. F), haloalquilo, oxo, hidroxi, alcoxi (incluyendo, pero no limitado a OCH3), y haloalcoxi. R2a y R2b son, por ejemplo, hidrogeno o alquilo C1-C4 (p. ej. metilo).
Dentro de cada grupo y subgrupo de compuestos descritos en la presente memoria anteriormente, R1g y z tienen los valores descritos generalmente en el Compendio y en realizaciones de la presente memoria anteriormente. En ciertas realizaciones, R1g es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4, -CN, o -ORf en donde Rf se describe como en el Compendio, y z es 0, 1, o 2, En ciertas realizaciones, R1g es halogeno, haloalquilo C1-C4 (p. ej. trifluorometilo), o -CN, y z es 0 o 1.
Dentro de cada grupo y subgrupo de los compuestos de formula (IA), o (IIA) descritos en la presente memoria anteriormente, Lrtiene los valores descritos generalmente en el Compendio y en realizaciones de la presente
memoria anteriormente. En ciertas realizaciones, L1 es N(Rbx) u O en donde Rbx es como se describe en el
Compendio y en realizaciones de la presente memoria anteriormente. En ciertas realizaciones, L1 es O. En otras
realizaciones, L1 es N(Rbx) en donde Rbx se describe como en el Compendio y en realizaciones de la presente
memoria anteriormente.
Los compuestos ilustrativos de formula (IA) o (IIA) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde L1 es N(Rbx); Rbx es hidrogeno o alquilo; A1 es N(Rb)C(O)Ra; y R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2b.
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Otros compuestos ilustrativos de formula (IA) o (IIA) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde L1 es O; A1 es -(CR1aR1b)qi-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2; y R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2b.
Adicionalmente, los ejemplos de compuestos de formula (IA) o (IIA) incluyen, pero no se limitan a, aquellos en donde L1 es O; A1 es -N(Rb)(Rc); y R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10 o -(CR2aR2b)q5-G2b
Para cada uno de los compuestos de formula (IA) o (IIA) descritos en los dos parrafos anteriores, un subgrupo incluye aquellos en donde uno de X1, X2, X3, y X4 es N, y los otros son CH. Otro subgrupo incluye aquellos en donde X2 es N, y X1, X3, y X4 son CH. Otro subgrupo mas incluye aquellos en donde X4 es N, y X1, X2, y X3 son CH.
G3, R1a, R1b, q1, R2a, R2b, q5, G2b, Rb, Rc, Rx, u, R1g, z, y A2 se definen como en el Compendio y en realizaciones de la presente memoria anteriormente.
Los compuestos incluyen, pero no se limitan a:
N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-(trifluorometil)benzamida;
N-[(2z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida;
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
2-[2-(acetilamino)etoxi]-N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-3-(ciclobutilmetil)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
(trifluorometil)benzamida;
2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(2Z)-3-(4,4,4-trifluorobutil)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-{[(2R)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida;
N-[(2z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-{[(2s)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida;
N-[(2Z)-1-butil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2(1H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; y N-[(2z)-1-butil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2(1H)-iliden]-2-{[(2S)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida.
Los compuestos de la presente solicitud pueden existir en forma de estereoisomeros en donde, estan presentes centros asimetricos o quirales. Estos estereoisomeros son "R" o "S" dependiendo de la configuracion de sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. Los terminos "R" y "S" utilizados en la presente memoria son las configuraciones definidas en la IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.
La presente solicitud contempla diversos estereoisomeros y mezclas de los mismos y estos estan espedficamente incluidos dentro del alcance de esta solicitud. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereomeros, y mezclas de enantiomeros o diastereomeros. Los estereoisomeros individuales se pueden preparar sinteticamente a partir de sustancias de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimetricos o quirales o mediante preparacion de mezclas racemicas seguido de resolucion, que es bien conocida por los expertos normales en la tecnica. Estos metodos de resolucion se ilustran mediante (1) anclaje de una mezcla de enantiomeros a un agente auxiliar quiral, separacion de la mezcla resultante de diastereomeros mediante recristalizacion o cromatograffa y liberacion del producto opticamente puro del agente auxiliar o (2) separacion directa de la mezcla de enantiomeros opticos en columnas cromatograficas quirales.
Pueden existir isomeros geometricos en los presentes compuestos. Se contemplan diversos isomeros geometricos y mezclas de los mismos resultantes de la disposicion de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono- carbono, un doble enlace carbono-nitrogeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterodclico. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o un enlace carbono-nitrogeno se designan por ser de configuracion Z o E y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterociclo se designan por ser de configuracion cis o trans.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden exhibir el fenomeno de tautomena.
Por lo tanto, los dibujos de las formulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar solo una de las posibles formas tautomericas o estereoisomericas. Se debe entender que la invencion abarca cualquier forma tautomerica o estereoisomerica, y mezclas de las mismas, y no esta limitada meramente a cualquier forma tautomerica o estereoisomerica utilizada dentro de la nomenclatura de los compuestos o dibujos de las formulas.
Los compuestos de la invencion pueden existir en forma marcada o enriquecida con isotopos que contienen uno o mas atomos que tienen una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico mas abundantemente encontrado en la naturaleza. Los isotopos pueden ser isotopos radiactivos o no radiactivos. Los isotopos de atomos tales como hidrogeno, carbono, fosforo, azufre, fluor, cloro y yodo incluyen, pero no se limitan a,
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2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, y 125I. Los compuestos que contienen otros isotopos de estos y/u otros atomos estan dentro del alcance de esta invencion.
En otra realizacion, los compuestos marcados con isotopos contienen isotopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isotopos de esta invencion se pueden preparar por medio de metodos generales bien conocidos por los expertos que tienen conocimiento practico normal en la tecnica. Tales compuestos marcados con isotopos se pueden preparar convenientemente llevando a cabo los procedimientos descritos en las secciones de Ejemplos y Esquemas sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente asequible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isotopos para el intercambio de un atomo normal por su isotopo, por ejemplo, se puede intercambiar hidrogeno por deuterio mediante la accion de un acido deuterico tal como D2SO4/D2O. Ademas de lo anterior, los procedimientos e intermedios relevantes son descritos, por ejemplo, por Lizondo, J et al., en Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; las Patentes de los Estados Unidos Nums. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y las Publicaciones de Solicitudes de Patente de los Estados Unidos Nums. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338;
20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y20090082471.
Los compuestos marcados con isotopos de la invencion se pueden utilizar como patrones para determinar la eficacia de los ligandos de CB2 en analisis de union. Los compuestos que contienen isotopos se han utilizado en la investigacion farmaceutica para investigar el destino metabolico en vivo de los compuestos mediante la evaluacion del mecanismo de accion y la ruta metabolica del compuesto de origen no marcado isotopicamente (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabolicos son importantes en el diseno de farmacos terapeuticos eficaces, seguros, ya sea debido al compuesto activo en vivo administrado al paciente o debido a que los metabolitos producidos a partir del compuesto de origen llegan a ser toxicos o carcinogenicos (Foster et al., Advances en Drug Research Vol. 14, pags. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labeled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Phisiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Ademas, los farmacos que no contienen isotopos radiactivos, tales como farmacos deuterados llamados "medicamentos pesados", se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de CB2, El aumento de la cantidad de un isotopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% en moles. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% del atomo normal por un isotopo pesado se ha efectuado y mantenido durante un penodo de dfas a semanas en mairnferos, incluyendo roedores y perros, con mmimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84:736; Czakja D M et al., Am. J. Phisiol. 1961 201:357). Se encontro que el reemplazo agudo de hasta 15%-23% en los fluidos humanos con deuterio no causaba toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994, Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pags. 125-134; Diabetes Metab. 23:251 (1997)).
El marcaje con isotopos estables de un farmaco puede alterar sus propiedades ffsico-qmmicas tales como el pKa y la solubilidad en lfpidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar a la respuesta farmacodinamica de la molecula de farmaco si la sustitucion isotopica afecta a una region implicada en una interaccion ligando-receptor. Si bien algunas de las propiedades ffsicas de una molecula estable marcada con isotopos son diferentes de las de la no marcada, las propiedades qmmicas y biologicas son las mismas, con una excepcion: debido a la mayor masa del isotopo pesado, cualquier enlace que implique el isotopo pesado y otro atomo sera mas fuerte que el mismo enlace entre el isotopo ligero y ese atomo. Por consiguiente, la incorporacion de un isotopo en un sitio de metabolismo o transformacion enzimatica ralentizara dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinetico o la eficacia relativa con respecto al compuesto no isotopico.
c. Datos biologicos
(i) Metodos in vitro:
Analisis de union de radioligandos a CB1 y CB2:
Los analisis de union de radioligandos a CB1 y CB2 descritos en la presente memoria se utilizan para determinar la selectividad de los compuestos de la presente solicitud para su union a receptores CB2 con respecto a CB1.
Se cultivaron celulas HEK293 que expresaban establemente receptores CB2 humanos hasta que se formo una monocapa confluente. Brevemente, las celulas se recogieron y se homogeneizaron en tampon TE (Tris-HCl 50 mM, MgCl21 mM, y EDTA 1 mM) utilizando un Polytron con impulsos de 2X10 segundos en presencia de inhibidores de proteasa, seguido de centrifugacion a 45,000Xg durante 20 minutos. El sedimento de membrana final se volvio a
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homogeneizar en tampon de almacenamiento (Tris-HCl 50 mM, MgCl21 mM, y EDTA 1 mM y sacarosa al 10%) y se congelo a -78°C hasta su uso. Se iniciaron las reacciones de union por saturacion mediante la adicion de preparacion de membrana (concentracion de protema de 5 pg/pocillo para CB2 humano) a los pocillos de una placa de pocillo profundo que contema [3H]CP-55940 (120 Ci/mmol, un agonista no selectivo de CB asequible comercialmente de Tocris) en tampon de analisis (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCh 5 mM, y BSA libre de acido graso de 0,5 mg/mL, pH 7,4). Despues de 90 min de incubacion a 30°C, la reaccion de union se termino mediante la adicion de 300 pL/pocillo de tampon de analisis fno seguido de filtracion rapida a vacm a traves de placas de filtro GF/C UniFilter-96 (empapadas previamente en BSA de 1 mg/mL durante 2 horas). La actividad unida se conto en un TopCount utilizando Microscint-20, Los experimentos de saturacion se llevaron a cabo con doce concentraciones de [H]CP-55940 que oscilaban de 0,01 a 8 nM. Los experimentos de competicion se llevaron a cabo con [3H]CP-55940 0,5 nM y cinco concentraciones (0,01 nM a 10 pM) de ligandos de desplazamiento. La adicion de CP-55940 10 pM sin marcar (Tocris, Ellisville, MO) se utilizo para evaluar la union no espedfica.
Se cultivaron celulas HEK293 que expresaban establemente receptores CB2 de rata hasta que se formo una monocapa confluente. Brevemente, las celulas se recogieron y se homogeneizaron en tampon TE (Tris-HCl 50 mM, MgCl21 mM, y EDTA 1 mM) utilizando un Polytron con impulsos de 2X10 segundos en presencia de inhibidores de proteasa, seguido de centrifugacion a 45,000X g durante 20 minutos. El sedimento de membrana final se volvio a homogeneizar en tampon de almacenamiento (Tris-HCl 50 mM, MgCh 1 mM, y EDTA 1 mM y 10% de sacarosa) y se congelo a -78°C hasta su uso. Se iniciaron las reacciones de union por saturacion mediante la adicion de preparacion de membrana (concentracion de protema de 20 pg/pocillo para CB2 de rata) en los pocillos de una placa de pocillo profundo que contema [3H]CP-55940 (120 Ci/mmol, un agonista no selectivo de CB asequible comercialmente de Tocris) en tampon de analisis (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCh 5 mM, y BSA libre de acido graso de 0,5 mg/mL, pH 7,4). Despues de 45 min de incubacion a 30°C, la reaccion de union se termino mediante la adicion de 300 pl/pocillo de tampon de analisis fno seguido de filtracion rapida a vacm a traves de placas de filtro GF/C UniFilter-96 (empapadas previamente en BSA de 1 mg/mL durante 2 horas). La actividad unida se conto en un TopCount utilizando Microscint-20, Los experimentos de saturacion se llevaron a cabo con doce concentraciones de [3H]CP-55940 que oscilaban de 0,01 a 8 nm. Los experimentos de competicion se llevaron a cabo con [3H]CP-55940 0,5 nM y cinco concentraciones ligandos de desplazamiento seleccionadas del intervalo de 0,01 nM a 10 pM. La adicion de CP-55940 10 pM sin marcar (Tocris, Ellisville, MO) se utilizo para evaluar la union no espedfica.
Ciertos compuestos sometidos a ensayo con el analisis anterior tuvieron constantes de disociacion en equilibrio (Ki) de menos de aproximadamente 1000 nM, por ejemplo, menos de aproximadamente 400 nM, o menos de aproximadamente 200 nM, o menos de aproximadamente 100 nM.
Se adquirieron membranas con CB1 humanos de HEK293 de Perkin Elmer. La union se inicio mediante la adicion de las membranas (8-12 pg por pocillo) a los pocillos (placa DeepWell de 96 pocillos Scienceware, VWR, West Chester, PA) que conteman [3H]cP-55940 (120 Ci/mmoles, Perkin Elmer, Boston, MA) y un volumen suficiente de tampon de analisis (Tris 50 mM, EDTA 2,5 mM, MgCh 5 mM, y 0,5 mg/mL BSA libre de acido graso, pH 7,4) para llevar el volumen total a 250 pL. Despues de la incubacion (30°C durante 90 minutos), la union se termino mediante la adicion de 300 pl por pocillo de tampon de analisis fno y filtracion rapida a vado (FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA) a traves de una placa de filtro Gf/C UniFilter-96 (Perkin Elmer, Boston, MA) (empapada previamente en PEI al 0,3% para al menos 3 horas), seguido de cinco lavados con tampon de ensayo fno. La actividad unida se conto en el TopCount utilizando Microscint-20 (ambos de Perkin Elmer, Boston, MA). Los experimentos de competicion se llevaron a cabo con [3H]CP-55940 1 nM y cinco concentraciones (1 nM a 10 pM) de ligandos de desplazamiento. La adicion de CP-55940 10 pM sin marcar (Tocris, Ellisville, MO) se utilizo para evaluar la union no espedfica. Los compuestos sometidos a ensayo exhibieron una afinidad de union aproximadamente 10x- 1000x mas debil para los receptores CB1 que para CB2, Estos resultados muestran que los compuestos sometidos a ensayo se unen preferiblemente a los receptores CB2, por lotanto son ligandos selectivos para el receptor CB2,
Metodos en vitro -- Analisis funcionales de ciclasa de CB2 y CB-p
Los analisis funcionales de ciclasa se realizaron utilizando el kit de ensayo de HitHunter cAMP™ de DiscoveRx (Fremont, CA) de acuerdo con el protocolo del proveedor. Brevemente, las celulas HEK que expresaban los receptores CB2 o CB1 (de rata o humanos) se desprendieron utilizando tampon de disociacion celular (Invitrogen, Carlsbad, CA), se dispersaron y se colocaron en suspension a 10,000 celulas por pocillo en placas de 96 pocillos antes del analisis. Las suspensiones celulares se incubaron a 37°C durante 20 min con concentraciones variables de ligandos de ensayo y control positivo de CP 55940 10 pM en presencia de una concentracion fija de forscolina (18 pM para CB2 de rata y 37 pM para CB1 de rata) en solucion salina tamponada con fosfato de Dulbecco (Invitrogen, Carlsbad, CA) con un suplemento de albumina de suero bovino (concentracion final 0,01%). Las reacciones se terminaron mediante la adicion de tampon de lisis y la luminiscencia se detecto siguiendo el procedimiento de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los valores de CE50 se calcularon utilizando un ajuste de curva de dosis-respuesta sigmoidea de Prism (GraphPad). Los compuestos sometidos a ensayo son de aproximadamente 100 veces a aproximadamente >10,000 veces mas potentes en la activacion de los receptores CB2 de rata frente a CB1 de rata en los analisis de ciclasa descritos.
Tabla 1
Ejemplo
union a CB2 humano (Ki, nM) union a CB2 de rata (Ki, nM) ciclasa CB2 de rata (CE50, nM)
1
27 19 0,75
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3,1 1,1 0,070
3
7,4 8,7 1,9
4
9,0 5,2 0,23
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39 18 1,2
6
96 39
7
32 12 1,3
8
5,0 2,4 0,058
9
9,2 7,7 0,97
10
296 243
11
95 32 0,41
12
37 26 3,5
13
111 81
14
44 13 0,36
15
9,9 1,1
16
96 5,2
17
53 1,1
18
16 1,4 0,19
19
0,73 0,15 0,13
20
35 48
21
5,4 9,3 0,58
22
62 73
23
6,7 0,95
24
30 35
25
1,5 3,6 0,11
26
2,5 7,4
27
8,4 10
28
75 63
29
2,0 2,5 1,4
30
15 0,75
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17 1,7
32
0,82 1,2
33
34 35
34
129 48
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15 28
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1,4 2,1
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1,6 0,77
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1,1 2,3
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ii) Datos in vivo Animales
Se utilizan ratas macho adultas Sprague-Dawley (250-300 g de peso corporal, Charles River Laboratories, Portage, MI). El manejo de los animales y los protocolos experimentales estan aprobados por el Comite Institucional para el Cuidado y Uso de Animales (IACUC) en Abbott Laboratories. Para todos los procedimientos quirurgicos, los animales se mantuvieron bajo anestesia con isoflurano (4-5% para inducir, 1-3% para mantener) y los sitios de incision se esterilizan utilizando una disolucion de povidona yodada al 10% antes y despues de las cirugfas.
Modelo de incision de dolor postoperatorio
Se puede producir un modelo de incision en la piel del dolor postoperatorio utilizando los procedimientos descritos por Brennan et al., 1996, en Pain, 64, 493, Todas las ratas se anestesian con isofluorano suministrado a traves de un cono nasal. Se realiza una incision la pata trasera derecha siguiendo procedimientos de esterilizacion. La cara plantar de la pata trasera izquierda se coloca a traves de un orificio en un aposito de plastico esteril. Se realiza una incision longitudinal de 1 cm a traves de la piel y la fascia de la cara plantar de la pata trasera, a partir de 0,5 cm desde el borde proximal del talon y extendiendose hacia los dedos de los pies, el musculo plantar se eleva y se realiza una incision longitudinalmente dejando el origen muscular y puntos de insercion intactos. La piel se cierra con dos puntos de sutura (nailon 5-0). Despues de la cirugfa, se permite que los animales se recuperen durante 2 horas, momento en el cual se evalua la alodinia tactil como se ha descrito a continuacion. Para evaluar los efectos anti- nociceptivos, a los animales se les administra ip vehuculo o compuesto de ensayo 90 minutos despues de la incision en la piel. La alodinia tactil se evalua 30 minutos despues de la administracion del compuesto.
La alodinia tactil se puede medir utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como describen Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.M. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodinia en the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53,55. Las ratas se pueden colocar en una jaula de plastico individual invertida (20 x 12,5 x 20 cm) en la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y se aclimatan a las camaras de ensayo durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se aplican perpendicularmente desde debajo de la jaula a traves de aberturas en el piso de malla de alambre directamente a una zona dentro de 1-3 mm (inmediatamente adyacente) de la incision, y a continuacion se mantienen en esta posicion durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para causar una ligera curva en el filamento. Las respuestas positivas incluyen una retirada brusca de la pata trasera del estimulo, o comportamiento de estremecimiento inmediatamente despues de la eliminacion del estfmulo. Se puede determinar un umbral de retirada de 50% utilizando un procedimiento de arriba-abajo (Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441).
Modelo de ligadura nervio espinal de dolor neuropatico
Se utilizo un modelo de dolor neuropatico inducido por ligadura del nervio espinal (modelo SNL) como describen originalmente Kim y Chung (Kim, S. H. y J. M. Chung, 1992, Pain 50, 355) para someter a ensayo los compuestos. Los nervios espinales L5 y L6 izquierdos de la rata se aislaron adyacentes a la columna vertebral y se ligaron estrechamente con una sutura distal de seda 5-0 para la GRD, y se tuvo cuidado de evitar lesiones del nervio espinal L4, Las ratas con operacion simulada se sometieron al mismo procedimiento, pero sin ligadura del nervio. Se permitio que todos los animales se recuperaran durante al menos una semana y no mas de tres semanas antes de la evaluacion de la alodinia tactil.
La alodinia tactil se midio utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como describen Chaplan, S.R, F.W. Bach, J.M. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodinia en the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55, Las ratas se colocaron en contenedores de plastico individuales invertidos (20 x 12,5 x 20 cm) en la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y se aclimataron a las camaras de ensayo durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se presentaron de forma perpendicular a la superficie plantar de la pata trasera seleccionada, y a continuacion se mantuvieron en esta posicion durante aproximadamente 8 segundos con la fuerza suficiente para causar una ligera curva en el filamento. Las respuestas positivas inclrnan una retirada brusca de la pata trasera del estimulo, o comportamiento de estremecimiento inmediatamente despues de la eliminacion del estfmulo. Se determino un umbral de retirada de 50% utilizando un procedimiento de arriba-abajo (Dixon, WJ, 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441). Solo se utilizaron ratas con una puntuacion umbral de partida menos de 4,25 g en este estudio, y se excluyeron los animales que demostraron deficit motor. Tambien se evaluaron los umbrales de
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alodinia tactil en varios grupos de control, incluyendo los animales no sometidos a tratamiento previo, con operacion simulada, e infundidos con una solucion salina, asf como en las patas contralaterales de ratas con lesion del nervio. Los compuestos sometidos a ensayo mostraron un cambio estad^sticamente significativo en la latencia de retirada de la pata frente a un vehfculo salino a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg.
Hipersensibilidad mecanica secundaria inducida por capsaicina:
Se permitio que las ratas se aclimataran a la sala de estudio durante 1 hora. A continuacion se restringieron brevemente, y se administro capsaicina a 10 pg en 10 pl de vehnculo (etanol al 10% y 2-hidroxipropilciclodextrina) mediante inyeccion intraplantar en el centro de la pata trasera derecha. Se midio la hiperalgesia mecanica secundaria en el talon a distancia del sitio de inyeccion a los 180 min despues de la capsaicina (Joshi et al 2006, Neuroscience 143, 587-596). Los compuestos se administraron (i.p. o p.o.) 30 min antes del ensayo (150 minutos despues de la capsaicina).
La alodinia tactil se midio como se ha descrito anteriormente. Los compuestos sometidos a ensayo mostraron un cambio estadfsticamente significativo en la latencia de retirada de la pata frente a un vehnculo salino a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg.
Modelo de dolor osteoartntico en la articulacion de la rodilla inducido por yodoacetato de sodio
Se indujo osteoartritis en la articulacion de la rodilla unilateral en las ratas por medio de una sola inyeccion intraarticular (i.a.) de yodoacetato sodio (3 mg en 0,05 mL de solucion salina isotonica esteril) en la cavidad articular de la rodilla derecha bajo anestesia ligera con isoflurano utilizando una aguja 26G. La dosis del yodoacetato de sodio fue seleccionada (3 mg/inyeccion i.a.) basandose en los resultados obtenidos a partir de estudios preliminares en los que se observo a esta dosis un comportamiento optimo frente al dolor. La evaluacion del comportamiento frente al dolor de la fuerza de agarre del miembro posterior se llevo a cabo mediante el registro de la fuerza de compresion maxima ejercida sobre la configuracion del calibrador de tension de las extremidades posteriores, en un sistema de medicion de la fuerza de agarre disponible en el mercado (Columbus Instruments, Columbus, OH). Los datos de la fuerza de agarre se convirtieron en la fuerza de compresion maxima acumulativa de las extremidades posteriores (CFmax) (fuerza en gramos)/kg de peso corporal para cada animal. Se determinaron los efectos analgesicos de los compuestos de ensayo 20 dfas despues de la inyeccion i.a. de yodoacetato de sodio. A cada grupo de control de vehnculo para cada compuesto que se estaba sometiendo a ensayo se le asigno 0%, mientras que al grupo no sometido a tratamiento previo emparejado por edad se le asigno 100% (normal). A continuacion el % de efecto para cada grupo de dosificacion se expreso como % de retorno a la normalidad en comparacion con el grupo no sometido a tratamiento previo. Los compuestos se administraron por via oral (p.o.) o intraperitoneal (i.p.). La evaluacion de los efectos analgesicos de los compuestos de ensayo se realiza tfpicamente en cualquier momento entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas despues de la administracion oral. La evaluacion de los efectos analgesicos de los compuestos de ensayo se realiza tfpicamente en cualquier momento entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 2 horas despues de la administracion i.p.. La seleccion de los puntos temporales preferidos para la medicion de los efectos analgesicos de los compuestos de ensayo se baso en la consideracion de las caractensticas farmacocineticas individuales de los compuestos de ensayo en la rata. Se prefirieron los puntos temporales que se sabfa que proporcionanan o se esperaba que proporcionaran mayores concentraciones plasmaticas de los compuestos de ensayo sobre aquellos que se sabfa o esperaba que proporcionanan concentraciones mas bajas. La evaluacion de los efectos analgesicos de los compuestos de ensayo se puede realizar despues de una sola dosis o tras la administracion repetida de los compuestos de ensayo en donde la frecuencia de la dosificacion es de 1 a 2 veces al dfa. La duracion de dicha dosificacion repetida diariamente puede durartodo momento superior a un dfa. Una duracion tfpica de la administracion diaria repetida es de aproximadamente 5 dfas a aproximadamente 12 dfas.
Los compuestos sometidos a ensayo mostraron un cambio estadfsticamente significativo en la fuerza de agarre de la extremidad posterior frente a un vehnculo salino a menos de aproximadamente 300 pmoles/kg en el modelo de dolor osteoartntico inducido por yodoacetato despues de una sola dosis, por ejemplo, a menos de aproximadamente 50 micromoles/kg en el modelo inducido por yodoacetato de dolor osteoartntico despues de una sola dosis. Un compuesto sometido a ensayo tambien mostro un cambio estadfsticamente significativo en la fuerza de agarre de la extremidad posterior frente a un vehnculo salino a menos de aproximadamente 30 pmoles/kg en el modelo de dolor osteoartntico inducido por yodoacetato despues de la administracion diaria repetida durante 5 a 12 dfas, por ejemplo, a menos de aproximadamente 5 micromoles/kg en el modelo de dolor osteoartntico inducido por yodoacetato despues de la administracion diaria repetida durante 5 a 12 dfas.
Modelo de dolor neuropatico por lesion de constriccion cronica
Se produjo un modelo de dolor neuropatico inducido por lesion de constriccion cronica (ICC) en ratas siguiendo el metodo de Bennett y Xie (Pain, 1988, 33:87). Despues de los procedimientos de esterilizacion y anestesicos, se
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realizo una incision de 1,5 cm dorsal a la pelvis, y el biceps femoral y el gluteo superficial (lado derecho) se separaron. El nervio ciatico comun derecho se expuso/aislo, y se ligo sin apretar por medio de 4 ligaduras de Gut cromico (5-0) con <1 mm de separacion utilizando pinzas hemostaticas y forceps. La herida se suturo (la capa de musculo se cerro con suturas absorbibles 6,0, y la piel se cerro con grapas para heridas o pegamento tisular. Se permitio que los animales se recuperaran en una placa de calentamiento y se devolvieron a sus jaulas (lecho blando) cuando fueron capaces de caminar por su cuenta. La ligadura poco apretada del nervio ciatico en ratas dara lugar a la aparicion de dolor neuropatico en dos semanas. Los compuestos se sometieron a ensayo en los animales dos o tres semanas despues de la cirugfa.
En los experimentos de estimulacion tactil, la alodinia tactil se midio utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describio previamente. Las ratas se colocaron en contenedores de plastico individuales invertidos (20 x 12,5 x 20 cm) en la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y se aclimataron a las camaras de ensayo durante 20 min. Los filamentos de von Frey con diferentes fuerzas de flexion (empezando por la mas baja primero y aumentando a continuacion progresivamente) se presentaron de forma perpendicular a la superficie plantar de la pata trasera seleccionada, y a continuacion se mantuvieron en esta posicion durante aproximadamente 8 segundos con la fuerza suficiente para causar una ligera curva en el filamento. Las respuestas positivas inclrnan una retirada brusca de la pata trasera del estimulo, o comportamiento de estremecimiento inmediatamente despues de la eliminacion del estimulo. Los compuestos sometidos a ensayo en el modelo ICC de dolor neuropatico mostraron un cambio estadfsticamente significativo en la latencia de retirada de la pata frente a un vehnculo salino a menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, a menos de aproximadamente 100 micromoles/kg.
d. Compuestos para su uso de los metodos de tratamiento
Una realizacion proporciona los presentes compuestos para su uso en metodos para tratar el dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor nociceptivo, dolos osteoartntico, dolor postoperatorio, dolor por cancer, dolor dorsolumbar, dolor ocular) en un mairnfero (incluyendo un ser humano) que necesite tal tratamiento. Los metodos comprenden administrar al mam^era una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos como se ha descrito en la presente memoria, o sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables, solos o combinados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. El metodo comprende adicionalmente la administracion de presentes compuestos en forma de una dosis unica. El metodo tambien comprende la administracion repetida o cronica de los presentes compuestos durante un penodo de dfas, semanas, meses, o mayor. En ciertas realizaciones, el metodo comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos como se ha descrito en la presente memoria, o una sal, solvato, o una sal de un solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, combinados con uno o mas farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), u otros analgesicos (por ejemplo, acetaminofeno, opioides), o combinaciones de los mismos.
Otras realizaciones proporcionan los presentes compuestos para su uso en metodos para el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos inflamatorios, trastornos inmunologicos, trastornos neurologicos, canceres del sistema inmunologico, trastornos respiratorios, y trastornos cardiovasculares en un mamffero que necesite tal tratamiento. El metodo comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos descritos en la presente memoria o sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables, solos o combinados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
Otra realizacion mas se refiere a los presentes compuestos para su uso en metodos para proporcionar neuroproteccion en un mamffero que necesite tal tratamiento. Estos metodos comprenden administrar al mamffero cantidades terapeuticamente eficaces de uno o mas compuestos descritos en la presente memoria o sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables, solos o combinados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
Otra realizacion proporciona un metodo para aumentar la eficacia o potencia terapeutica de los compuestos descritos en la presente memoria proporcionando los presentes compuestos para su uso en la administracion repetida o cronica a lo largo de un penodo de dfas, semanas o meses.
Ademas de los datos contenidos en la presente memoria, varias lmeas de evidencia apoyan la afirmacion de que los receptores CB2 juegan un papel en la analgesia. HU-308 es uno de los primeros agonistas de CB2 altamente selectivos identificados que provoca una respuesta antinociceptiva en el modelo de dolor persistente por formalina en ratas (Hanus, L., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233). El ligando cannabinoide AM-1241 selectivo de CB2 exhibe robusta eficacia analgesica en modelos animales de dolor termico agudo (Malan, T. P., et al., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098), dolor persistente (Hohmann, A. G., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308,446-453), dolor inflamatorio (Nackley, A. G., et al., Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. et al., Anestesiology, 2003, 99, 955-60), y dolor neuropatico
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(Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533). El agonista parcial selectivo de CB2 GW405833, tambien conocido como L768242, es eficaz en modelos de roedores de dolor neuropatico, incisional, e inflamatorio tanto cronico como agudo (Valenzano, K. J., et al, Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672 y Clayton, N., et al., Pain, 2002, 96, 253-260).
Existe la posibilidad de que los moduladores de CB2 tengan efectos economizadores de opioides. Se ha documentado una sinergia entre los efectos analgesicos de la morfina y el agonista de CB no selectivo A9-THC (Cichewicz, DL, Life Sci. 2004, 74, 1317-1324). Por lo tanto, los ligandos de CB2 tienen efectos analgesicos aditivos o sinergicos cuando se utilizan combinados con dosis mas bajas de morfina u otros opioides, proporcionando una estrategia para la reduccion de eventos opioides adversos, tales como tolerancia, estrenimiento y depresion respiratoria, sin sacrificar la eficacia analgesica.
Los receptores CB2 estan presentes en los tejidos y tipos celulares asociados con las funciones inmunitarias y el ARNm del receptor CB2 es expresado por las celulas B humanas, las celulas asesinas naturales, los monocitos, los neutrofilos, y las celulas T (Galiegue et al., Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61). Los estudios con ratones con el gen de CB2 desactivado han sugerido un papel para los receptores CB2 en la modulacion del sistema inmunitario (Buckley, N. E., et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149). Aunque el desarrollo y la diferenciacion de las celulas inmunitarias son similares en animales con el gen desactivado y de tipo salvaje, los efectos inmunosupresores de A9-THC estan ausentes en los ratones con el gen del receptor CB2 desactivado, proporcionando evidencia de la participacion de los receptores CB2 en la inmunomodulacion. Como tales, los moduladores de CB2 selectivos pueden ser utiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, incluyendo, pero no limitadas a, esclerosis multiple, artritis reumatoide, lupus generalizado, miastenia grave, diabetes tipo I, smdrome del intestino irritable, psoriasis, artritis psoriasica, y hepatitis; y trastornos relacionados con el sistema inmunitario incluyendo, pero no limitados a, rechazo de tejidos en trasplantes de organos, enteropatfa sensible al gluten (enfermedad Celfaca), asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfisema, bronquitis, smdrome de dificultad respiratoria aguda, alergias, rinitis alergica, dermatitis, y smdrome de Sjogren.
Se considera que las celulas microgliales son las celulas inmunitarias del sistema nervioso central (CNS) donde regulan el comienzo y la progresion de las respuestas inmunitarias. La expresion del receptor CB2 en la microglia depende del estado inflamatorio, encontrandose los niveles mas altos de CB2 en la microglia cebada, en proliferacion, y en migracion con respecto a la microglia en reposo o totalmente activada (Carlisle, S. J, et al. Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69). La neuroinflamacion induce muchos cambios en la morfologfa celular de la microglia y hay una regulacion al alza de los receptores CB2 y otros componentes del sistema endocannabinoide. La neuroinflamacion se produce en diversas enfermedades neurodegenerativas, y se ha observado la induccion de receptores CB2 microgliales (Carrier, E. J., et al, Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657665). Por lo tanto, los ligandos de CB2 pueden ser clmicamente utiles para el tratamiento de la neuroinflamacion.
La esclerosis multiple es una enfermedad comun mediada por el sistema inmunitario del SNC en la que la capacidad de las neuronas para conducir impulsos se deteriora a traves de desmielinizacion y dano axonal. La desmielinizacion se produce como consecuencia de inflamacion cronica y en ultima instancia conduce a una amplia gama de smtomas clmicos que fluctuan de manera impredecible y, en general empeoran con la edad. Estos incluyen espasmos musculares dolorosos, temblor, ataxia, debilidad motora, disfuncion del esfmter, y dificultad para hablar (Pertwee, RG, Pharmacol. Ther., 2002, 95, 165-174). El receptor CB2 es regulado al alza en las celulas microgliales activadas durante la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) (Maresz, K., et al., J. Neurochem. 2005, 95, 437-445). La activacion del receptor CB2 impide el reclutamiento de celulas inflamatorias tales como leucocitos al SNC (Ni, X., et al., Multiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164) y desempena un papel protector en la desmielinizacion experimental, progresiva (Arevalo-Martin, A.; et al., J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516), que son caractensticas cnticas en el desarrollo de esclerosis multiple. Por lo tanto, los moduladores del receptor CB2 pueden proporcionar un tratamiento unico para patologfas desmielinizantes.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo cronico que representa la forma mas comun de demencia de edad avanzada. Estudios recientes han revelado que la expresion del receptor CB2 es regulada positivamente en la microglia asociada a placa neuntica de cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (Benito, C, et al., J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141). In vitro, el tratamiento con el agonista de CB2 JWH-133 anulo la activacion microglial inducida por p-amiloide y la neurotoxicidad, efectos que pueden ser bloqueados por el antagonista de CB2 SR144528 (Ramirez, B. G., et al., J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913). Los moduladores de CB2 pueden poseer acciones tanto antiinflamatoria como neuroprotectora y por lo tanto tienen utilidad clmica en el tratamiento de la neuroinflamacion y en la prestacion de neuroproteccion asociada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
El aumento de los niveles de expresion del receptor CB2 epitelial se observa en el tejido humano con enfermedad inflamatoria intestinal (Wright, K., et al., Gastroenterology, 2005, 129, 437-453). La activacion de los receptores CB2 restablecio el transito gastrointestinal normal despues de inducir en ratas inflamacion endotoxica (Matison, R., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247- 1254). La activacion del receptor CB2 en una lmea celular epitelial colonica
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humana inhibio la liberacion de interleuquina-8 (IL-8) inducida porTNF-a (Ihenetu, K. et al., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207- 215). Las quimioquinas liberadas por el epitelio, tales como el quimioatrayente de neutrofilos IL-8, son reguladas al alza en la enfermedad inflamatoria intestinal (Warhurst, A. C, et al., Gut, 1998, 42, 208-213). Asf, la administracion de moduladores de receptores CB2 puede representar un nuevo enfoque para el tratamiento de la inflamacion y los trastornos del tracto gastrointestinal incluyendo pero no limitados a la enfermedad inflamatoria intestinal, el smdrome del intestino irritable, la diarrea secretora, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE).
La fibrosis hepatica se produce como respuesta a una lesion hepatica cronica y en ultima instancia conduce a cirrosis, que es un importante problema de salud en todo el mundo debido a las consiguientes graves complicaciones de hipertension portal, insuficiencia hepatica y carcinoma hepatocelular (Lotersztajn, S., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628). Aunque los receptores CB2 no eran detectables en el fugado humano normal, los receptores CB2 se expresaron muestras de biopsias hepaticas de pacientes con cirrosis. La activacion de receptores CB2 en miofibroblastos hepaticos cultivados produjo potentes efectos antifibrogenicos (Julien, B., et al., Gastroenterology, 2005, 128, 742-755). Ademas, los ratones con el gen de CB2 desactivado desarrollaron aumento de fibrosis hepatica despues de la administracion cronica de tetracloruro de carbono con respecto a los ratones de tipo salvaje. Los moduladores de receptores CB2 para su uso en el tratamiento de la fibrosis hepatica puede representar de este modo un enfoque unico.
La tos es un smtoma dominante y persistente de muchas enfermedades pulmonares inflamatorias, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, infecciones virales y fibrosis pulmonar (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol, 2003, 140, 261-268). Estudios recientes han proporcionado pruebas de la existencia de receptores CB2 neuronales en las vfas respiratorias, y han demostrado un papel para la activacion del receptor CB2 en la supresion de la tos (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol, 2003, 140, 261-268 y Yoshihara, S., et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946). Los ligandos cannabinoides tanto exogenos como endogenos inhiben la activacion de las fibras C a traves de los receptores CB2 y reducen las reacciones inflamatorias neurogenicas en los tejidos de las vfas respiratorias (Yoshihara, S., et al, J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S., et al, Alergy y Immunology, 2005, 138, 80-87). Por lo tanto, los moduladores selectivos de CB2 pueden tener utilidad como agentes antitusivos para el tratamiento de la inflamacion pulmonar, la tos cronica, y una variedad de enfermedades inflamatorias de las vfas respiratorias, incluyendo pero no limitadas a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, y fibrosis pulmonar.
Hay una contribucion genetica sustancial a la densidad de la masa osea y el gen del receptor CB2 esta asociado a la osteoporosis humana (Karsak, M., et al, Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389 a 3396). Los osteoclastos y osteoblastos son en gran parte responsables de mantener la estructura y la funcion de la medula a traves de un proceso denominado remodelacion, que implica la resorcion y la smtesis de hueso (Boyle, W. J., et al., Nature, 2003, 423, 337-342). Se ha detectado la expresion del receptor CB2 en osteoclastos y celulas precursoras osteoblasticas, y la administracion de un agonista de CB2 a ratones causo un aumento dependiente de la dosis de la formacion osea (Grotenhermen, F. y Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacoter., 2003, 4(12), 2367-2371). Se ha demostrado que los agonistas inversos de cannabinoides, incluyendo el agonista inverso SR144528 selectivo de CB2, inhiben la actividad de los osteoclastos y revierten la perdida osea inducida por ovariectoirna en ratones, que es un modelo para la osteoporosis post-menopausica (Ralston, S. H., et al., Nature Medicine, 2005, 11, 774-779). Por lo tanto, los moduladores de CB2 pueden ser utiles para el tratamiento y la prevencion de la osteoporosis, la osteoartritis, y los trastornos oseos.
La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria cronica y es la principal causa de enfermedad cardfaca y accidente cerebrovascular. Los receptores CB2 se han detectado en las placas ateroscleroticas tanto humanas como de raton. La administracion de dosis bajas de THC a ratones con el gen de la apolipoprotema E desactivado redujo la progresion de las lesiones ateroscleroticas, y estos efectos fueron inhibidos por el antagonista selectivo de CB2 SR144528 (Steffens, S., et al., Nature, 2005, 434, 782-786). Por lo tanto, los compuestos con actividad en el receptor CB2 pueden ser clmicamente utiles para el tratamiento de la aterosclerosis.
Los receptores CB2 son expresados en las celulas malignas del sistema inmunitario y la eleccion como diana de los receptores CB2 para inducir la apoptosis puede constituir un enfoque novedoso para el tratamiento de tumores malignos del sistema inmunitario. Los agonistas selectivos de CB2 inducen la regresion de gliomas malignos (Sanchez, C, et al., Cancer Res., 2001, 61, 5784-5789), carcinomas cutaneos (Casanova, M. L., et al., J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50), y linfomas (McKallip, R. J., et al., Blood, 2002, 15(2), 637-634). Por lo tanto, los moduladores de CB2 pueden tener utilidad como agentes anticancerosos contra tumores de origen inmunitario.
Se ha demostrado que la activacion de receptores CB2 protege el corazon contra los efectos deletereos de la isquemia y la reperfusion (Lepicier, P., et al, Brit J. Pharm 2003, 139, 805-815; Bouchard, J. F., et al, Life Sci 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D., et al., J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459). Por lo tanto, los moduladores de CB2 pueden tener utilidad para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades cardiovasculares y el desarrollo de infarto de miocardio.
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Los niveles de dosificacion reales de los ingredientes activos en las composiciones farmaceuticas se pueden variar para obtener una cantidad del compuesto o de los compuestos activos que sea eficaz para lograr la respuesta terapeutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administracion concretos. El nivel de dosificacion seleccionado dependera de la actividad del compuesto concreto, la ruta de administracion, la duracion del tratamiento, la gravedad de la afeccion que se vaya a tratar y el estado y el historial medico previo del paciente que este siendo tratado. Sin embargo, se encuentra en el conocimiento practico de la tecnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se logre el efecto deseado. En el tratamiento de ciertas afecciones medicas, se puede requerir la administracion repetida o cronica de los ingredientes activos para lograr la respuesta terapeutica deseada. "Administracion repetida o cronica" se refiere a la administracion de las composiciones descritas en la presente memoria todos los dfas (es decir, cada dfa) o intermitentemente (es decir, no cada dfa) durante un penodo de dfas, semanas, meses o mas tiempo. En particular, se prove que el uso en el tratamiento de afecciones dolorosas cronicas requiere tal administracion repetida o cronica de las composiciones descritas en la presente memoria. Los compuestos pueden volverse mas eficaces despues de la administracion repetida o cronica de manera que las dosis terapeuticamente eficaces en la administracion repetida o cronica pueden ser menores que la dosis terapeuticamente eficaz de una sola administracion.
Los presentes compuestos tambien se pueden administrar en forma de una composicion farmaceutica que comprende los compuestos de interes combinados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. La frase "cantidad terapeuticamente eficaz" del presente compuesto significa una cantidad suficiente del compuesto para su uso en el tratamiento de trastornos, a una razon beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento medico. Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones sera decidido por el medico a cargo dentro del alcance del criterio medico. El nivel de dosis terapeuticamente eficaz espedfico para cualquier paciente concreto dependera de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se vaya a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto espedfico empleado; la composicion espedfica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administracion, la ruta de administracion, y la velocidad de excrecion del compuesto espedfico empleado; la duracion del tratamiento; los farmacos utilizados combinados o de forma coincidente con el compuesto espedfico empleado; y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas. Por ejemplo, se encuentra dentro del conocimiento practico de la tecnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se logra el efecto deseado.
Los compuestos se pueden utilizar para su administracion solos, o combinados con uno o mas de otros compuestos descritos en la presente memoria (es decir, administrar conjuntamente) con uno o mas agentes farmaceuticos adicionales. Por ejemplo, se pueden utilizar para la administracion uno o mas compuestos, o sales, solvatos o sales de solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos combinados con uno o mas analgesicos (p. ej., acetaminofeno, opioide tal como morfina), o con uno o mas farmacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), o combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de los AINE incluyen, pero no se limitan a, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina y zomepiraco. En ciertas realizaciones, el farmaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) es ibuprofeno. El uso en la terapia combinada incluye la administracion de una formulacion de dosificacion farmaceutica unica que contiene uno o mas de los compuestos y uno o mas agentes farmaceuticos adicionales, asf como la administracion de los compuestos y cada agente farmaceutico adicional, en su propia formulacion de dosificacion farmaceutica separada. Por ejemplo, se pueden utilizar juntos uno o mas compuestos descritos en la presente memoria y uno o mas agentes farmaceuticos adicionales para la administracion al paciente, en una composicion de dosificacion oral unica que tiene una proporcion fija de cada ingrediente activo, tal como un comprimido o capsula; o se puede utilizar cada agente para su administracion en formulaciones de dosificacion oral separadas.
Cuando se usan formulaciones de dosificacion separadas, los compuestos de la invencion y uno o mas agentes farmaceuticos adicionales se pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo (p. ej., simultaneamente) o en tiempos escalonados porseparado (p. ej., secuencialmente).
La dosis diaria total de los compuestos para su uso en la administracion a un ser humano u otro animal oscila de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 0,03 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en multiples dosis para los fines de administracion. En consecuencia, las composiciones de dosis unica pueden contener tales cantidades o submultiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. Se entiende que la dosis diaria eficaz puede variar con la duracion del tratamiento.
e. Composiciones farmaceuticas
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La presente invencion proporciona adicionalmente composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos descritos en la presente memoria, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulados junto con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables no toxicos.
Otro aspecto proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos descritos en la presente memoria, o sales, solvatos o sales de solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, y uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, solos o combinados con uno o mas analgesicos (p. ej., acetaminofeno), o combinados con uno o mas farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o una combinacion de los mismos, formulados con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas pueden administrarse a seres humanos y otros mairnferos por via oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topica (p. ej. en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal o en forma de una pulverizacion oral o nasal. El termino "parenteralmente" segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a modos de administracion que incluyen inyeccion e infusion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutanea e intraarticular.
El termino "portador farmaceuticamente aceptable" segun se utiliza en la presente memoria, significa una carga, diluyente, material encapsulante o formulacion auxiliar de cualquier tipo solidos, semi-solidos o lfquidos, inertes, no toxicos. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmaceuticamente aceptables son azucares tales como, pero no limitados a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitados a, almidon de mafz y almidon de patata; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitados a, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitados a, manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como, pero no limitados a, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; glicoles; tal como propilenglicol; esteres tales como, pero no limitados a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como, pero no limitados a, hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua libre de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico, y disoluciones de tampon fosfato, asf como tambien pueden estar presentes en la composicion otros lubricantes compatibles no toxicos tales como, pero no limitados a, laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes desmoldantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones farmaceuticas para inyeccion parenteral comprenden disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas esteriles farmaceuticamente aceptables, asf como polvos esteriles para su reconstitucion en disoluciones o dispersiones inyectables esteriles inmediatamente antes de su uso. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vetuculos acuosos y no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), esteres organicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones tambien pueden contener coadyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevencion de la accion de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, acido sorbico fenol y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos tales como azucares, cloruro de sodio y similares. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede ser provocada por la inclusion de agentes que retrasan la absorcion tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del farmaco, es deseable ralentizar la absorcion del farmaco desde la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del farmaco depende en ese caso de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma de farmaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vetuculo oleoso.
Las formas de deposito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del farmaco en polfmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolido. Dependiendo de la proporcion de farmaco a polfmero y la naturaleza del polfmero concreto empleado, se puede controlar la tasa de liberacion del farmaco. Los ejemplos de otros polfmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(antndridos). Las formulaciones inyectables de deposito tambien se preparan atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
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Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias o mediante incorporacion de agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse o dispersarse en agua esteril u otro medio inyectable esteril inmediatamente antes de su uso.
Las formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, pMdoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o portador inerte farmaceuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido silfcico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la disolucion tales como parafina; f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de retencion de humedad tales como alcohol cetflico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolm y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las capsulas, comprimidos y pfldoras, la forma de dosificacion tambien puede comprender agentes tamponadores.
Tambien se pueden emplear composiciones solidas de un tipo similar como cargas en capsulas de gelatina blanda y dura utilizando portadores tales como lactosa o galactosa asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificacion solidas de los comprimidos, grageas, capsulas, pfldoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. Estos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y tambien pueden ser de una composicion tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de inclusion que se pueden utilizar incluyen sustancias polimericas y ceras.
Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o mas de los portadores mencionados anteriormente.
Las formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comunmente en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etilico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, cacahuete, mafz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan y mezclas de los mismos.
Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir coadyuvantes tales como agentes de retencion de humedad, agentes emulsionantes y de suspension, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspension como, por ejemplo, alcoholes isoesteanlicos etoxilados, esteres de polioxietilensorbitol y de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invencion con portadores no irritantes adecuados o portadores tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son solidos a temperatura ambiente pero lfquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los presentes compuestos tambien se pueden administrar en forma de liposomas. Como es conocido en la tecnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolfpidos u otras sustancias lipfdicas. Los liposomas estan formados por cristales lfquidos hidratados mono- o multi-laminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lfpido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lfpidos preferidos son los fosfolfpidos naturales y sinteticos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados por separado o juntos.
Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Prescott, Ed., Metods en Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, Nueva York (1976), pag. 33 y siguientes.
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Las formas de dosificacion para la administracion topica incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable y conservantes, tampones o propelentes necesarios cualesquiera que puedan ser requeridos. Las formulaciones oftalmicas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones tambien se contemplan dentro del alcance de esta invencion.
Los compuestos se pueden utilizar en forma de sales farmaceuticamente aceptables derivadas de acidos inorganicos u organicos. La frase "sal farmaceuticamente aceptable" significa aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio medico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica indebidas y similares, y estan conmensuradas con una razon beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 y siguientes). Las sales se pueden preparar en situ durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos de la invencion o por separado haciendo reaccionar una funcion de base libre con un acido organico adecuado. Las sales de adicion de acido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p- toluenosulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos alcalinos que contienen nitrogeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Se obtienen de ese modo productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de los acidos que pueden emplearse para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, y acido fosforico y acidos organicos tales como acido acetico, acido fumarico, acido maleico, acido 4- metilbencenosuifonico, acido succmico y acido cftrico.
Las sales de adicion de alcalis se pueden preparar en situ durante el aislamiento y purificacion finales de los compuestos haciendo reaccionar un radical que contiene acido carboxflico con una base adecuada tal como, pero no limitada a, hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable o con amoniaco o una amina organica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinoterreos tales como, pero no limitados a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amonio cuaternario y de amina no toxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de alcalis incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas asf como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invencion.
f. Smtesis general
Los compuestos descritos en la presente memoria cuando se preparan mediante procedimientos sinteticos o mediante procedimientos metabolicos estan incluidos dentro del alcance de esta solicitud. La preparacion de los compuestos mediante procedimientos metabolicos incluye los que se producen en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procedimientos que se producen en vitro.
Los compuestos se pueden preparar por medio de una variedad de procedimientos bien conocidos para la preparacion de compuestos de esta clase. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente memoria en donde los grupos A1, L1, R2, R3, R4, R1g, y z tienen los significados mostrados en la seccion del compendio a no ser que se indique de otro modo, se pueden sintentizar como se muestra en los Esquemas 1-6.
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son: DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para dimetilsulfoxido, EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol, Et3N para trietilamina, KOt-Bu para t-butoxido de potasio, MeOH para metanol, y THF para tetrahidrofurano.
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Esquema 1
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Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de formula (1) que contienen un grupo amina cuando se tratan con compuestos de formula (2), en donde X es cloro o -OH en condiciones de acoplamiento conocidas por un experto en la tecnica, proporcionan los compuestos de formula (3). Las condiciones tipicas para la reaction de los compuestos de formula (2) en donde X es cloro y los compuestos de formula (1) incluyen, pero no se limitan a agitar una mezcla de aproximadamente equimolar de los compuestos en un disolvente tal como, pero no limitado a, cloroformo, diclorometano, THF, o una mezcla de los mismos, en presencia de una base tal como, pero no limitada a, diisopropiletilamina, a una temperatura que oscila de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 8-24 horas. Las condiciones de acoplamiento de acido de los compuestos de formula (2) en donde X es -OH y los compuestos de formula (1), incluyen de agitar una mezcla aproximadamente equimolar de los compuestos en un disolvente tal como, pero no limitado a, THF, N,N-dimetilacetamida , N,N-dimetilformamida, piridina, cloroformo, o una mezcla de los mismos, con un reactivo de acoplamiento, opcionalmente junto con un agente auxiliar de acoplamiento, y en presencia o ausencia de una base. Las reacciones tipicas se pueden llevar a cabo a temperatura que oscilan de aproximadamente 0°C a aproximadamente 65°C o se pueden llevar a cabo en un reactor de microondas para facilitar el acoplamiento. Los ejemplos de reactivos de acoplamiento incluyen, pero no se limitan a, cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfmico (BOPCi), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-
diciclohexilcarbodiimida soportada en polimero (PS-DCC), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), y anhidrido ticlico del acido 1-propanofosfonico. Los ejemplos no limitantes de los agentes auxiliares de acoplamiento incluyen 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). Los ejemplos adecuados de bases incluyen, pero no se limitan a, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina.
Esquema 2
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Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de formula (3) se pueden convertir en compuestos de formula general (I), que se muestra con fines comparativos. Las condiciones tipicas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de compuestos de formula (3) con hidruro de sodio en DMF a una temperatura que oscila de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, seguido de la adicion de reactivos tales como R2-Y en donde Y es cloro, bromo, yodo, mesilato o triflato. Alternativamente, la reaccion de (3) con otras bases tales como hidroxido de potasio o terc-butoxido potasico en una mezcla de THF y DMF, seguido de tratamiento con R2-Y tambien proporcionaran compuestos de formula general (I). Los compuestos (3) tambien se pueden convertir en compuestos de formula general (I)), que se muestran con fines comparativos, utilizando condiciones de transferencia de fase, por ejemplo, sometiendo a reflujo el compuesto (3) con compuestos de formula R2-Y en tolueno en presencia de una base como carbonato de potasio y un agente de transferencia de fase tal como, pero no limitado a, yoduro de tetrabutilamonio, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, yoduro de tetraetilamonio y similares.
Esquema 3
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Alternativamente, los compuestos de formula general (I)), mostrados con fines comparativos, tambien se pueden preparar de acuerdo con los metodos esbozados en el Esquema 3, Los compuestos de formula (1) cuando se tratan con hidruro de sodio en DMF a aproximadamente 0°C, seguido de la adicion de reactivos tales como R2-Y en donde y es cloro, bromo, yodo, tosilato, mesilato, o triflato proporcionan los compuestos de formula (4). Alternativamente, los compuestos de formula (1) pueden ser calentados en forma pura o en presencia de una cantidad minima de disolvente para facilitar la mezcla, con compuestos de formula R2-Y para obtener los compuestos de formula (4). Los compuestos de formula (4) se pueden aislar en forma de una sal o una base libre. El tratamiento de los compuestos de formula (4) con compuestos de formula (2), en donde X es cloro u -OH, en condiciones de acoplamiento como se esboza en el Esquema 1 genera compuestos de formula (I)), que se muestran con fines comparativos.
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Esquema 4 (5) (6) (4)
Los compuestos de formula (4) se pueden preparar de acuerdo con la secuencia esbozada en el Esquema 4, Los compuestos de carbonilo (5) se pueden hacer reaccionar a aproximadamente temperatura ambiente con compuestos amino (6) en un disolvente tal como, pero no limitado a, acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o mezcla de los mismos, durante aproximadamente 1 a 24 horas en presencia de un agente deshidratante tal como, pero no limitado a, tamices moleculares de 4 A, seguido de la adicion de tiocianato de potasio y yodo con calentamiento a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 4 a 24 horas para proporcionar los compuestos (4).
Esquema 5
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Los compuestos de formula (7) se pueden preparar de acuerdo con los metodos ilustrados en el Esquema 1-4, Los compuestos de formula (8) se pueden preparar a partir de compuestos de formula (7) mediante reaction con un alcohol o amina apropiados de formula Hl1-A10 en donde L1 es O, N(H), o N(alquilo) con una base tal como, pero no limitada a, terc-butoxido de sodio, terc-butoxido de potasio o hidruro de sodio en un disolvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida; en donde A10 es A1 o un derivado de A1 que contiene un grupo protector adecuado unido a un grupo funcional presente en A1 . Para los grupos A10 que contiene un grupo protector, tales grupos se pueden eliminar utilizando mecanismos quimicos que son bien conocidos por los expertos en la tecnica; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Despues de la elimination de cualquier grupo protector, las moleculas pueden transformarse adicionalmente en compuestos de la invention usando tecnicas quimicas convencionales bien conocidas para los expertos en la tecnica, tales como alquilacion, acilacion, aminacion reductiva, sulfonilacion, oxidation, reduction y similares.
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Esquema 6
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Los compuestos de formula (13) en donde A10 se define como antes se pueden preparar de acuerdo con la secuencia esbozada en el Esquema 6, Los compuestos de formula (9) en donde X es cloro u -OH en condiciones de acoplamiento conocidas por un experto en la tecnica puede ser tratado con tiocianato de potasio para proporcionar compuestos de formula (10). Los compuestos de formula (10) en donde Y es Cl, Br o I se pueden tratar con los compuestos de formula (11) (preparados, por ejemplo, mediante alquilacion o aminacion reductiva de heteroarilaminas disponibles en el mercado en condiciones conocidas para un experto en la tecnica) para proporcionar compuestos de formula (12). Utilizando condiciones de reaccion como las descritas en el Esquema 5, los compuestos de formula (13) se pueden preparar a partir de compuestos de formula (12).
Ciertos compuestos de formula (1) se encuentran disponibles a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar de acuerdo con los metodos descritos en las siguientes referencias: Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 181(7), 1665-1673 (2006); Revista de Chimie, 56(6), 659-662 (2005); Actes du Colloque Franco-Roumain de Chimie Appliquee, 3a, Bacau, Romania, Sept. 22-26, 117-120 (2004); Revista de Chimie, 55 (11), 889-893 (2004); Ger. Offen. 3533331; Monatshefte Fuer Chemie, 119(3), 333-9 (1988); Heterocycles, 26(3), 689-97(1987).
Se apreciara que los esquemas de smtesis y los ejemplos espedficos que se ilustran en la seccion de ejemplos son ilustrativos y no se deben interpretar como una limitacion del alcance de la invencion tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los metodos de smtesis y ejemplos espedficos se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones de reaccion y tiempos de reaccion optimos para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reactivos concretos empleados y los sustituyentes presentes en los reaccionantes utilizados. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reaccion pueden ser seleccionados facilmente por un experto normal en la tecnica. Los procedimientos espedficos se proporcionan en la seccion de Ejemplos. Las reacciones pueden ser elaboradas de la manera convencional, por ejemplo mediante la eliminacion del disolvente del residuo y purificadas adicionalmente de acuerdo con metodologias conocidas generalmente en la tecnica tales como, pero no limitadas a, cristalizacion, destilacion, extraccion, trituracion y cromatografia. A menos que se indique lo contrario, las sustancias de partida y los reactivos estan disponibles comercialmente o pueden ser preparados por un experto en la tecnica a partir de sustancias disponibles comercialmente utilizando metodos descritos en la bibliografia qmmica.
Las experimentaciones de rutina, incluyendo la manipulacion apropiada de las condiciones de reaccion, los reactivos y la secuencia de la ruta sintetica, la proteccion de cualquier funcionalidad qmmica que puede no ser compatible con las condiciones de reaccion, y la desproteccion en un punto adecuado en la secuencia de reaccion del metodo se incluyen en el alcance de la invencion. Los grupos protectores adecuados y los metodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups en Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, Nueva York (1999). La smtesis de los compuestos de la invencion puede llevarse a cabo por metodos analogos a los descritos en los esquemas sinteticos descritos anteriormente y en los ejemplos espedficos.
Las sustancias de partida, si no estan disponibles comercialmente, pueden prepararse mediante procedimientos seleccionados de tecnicas de qmmica organica convencionales, tecnicas que son analogas a la smtesis de
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compuestos conocidos, estructuralmente similares, o tecnicas que son analogas a los esquemas descritos anteriormente o los procedimientos descritos en la seccion de ejemplos sinteticos.
Cuando se requiere una forma opticamente activa de un compuesto de la invencion, puede obtenerse llevando a cabo uno de los procedimientos descritos en la presente memoria utilizando una sustancia de partida opticamente activa (preparado, por ejemplo, mediante induccion asimetrica de una etapa de reaccion adecuada), o mediante resolucion de una mezcla de los estereoisomeros del compuesto o intermedios utilizando un procedimiento convencional (tal como separacion cromatografica, recristalizacion o resolucion enzimatica).
Del mismo modo, cuando se requiere un isomero geometrico puro de un compuesto de la invencion, este se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores usando un isomero geometrico puro como sustancia de partida, o mediante resolucion de una mezcla de los isomeros geometricos del compuesto o intermedios utilizando un procedimiento convencional tal como separacion cromatografica.
g. Ejemplos
Ejemplo 1 (comparativo)
5-bromo-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxilbenzamida Ejemplo 1A
5-terc-butil-3-isobutiltiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 3,3-dimetilbutanal (14,5 mL, 115 mmoles), 2-metilpropan-1-amina (10,5 mL, 105 mmoles) y 10 g de tamices moleculares de 4 A (cuentas de malla 8-12) en acetonitrilo (100 mL) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La sustancia se filtro a traves de Celite con acetonitrilo (50 mL adicionales) a continuacion se anadio tiocianato de potasio (13,5 g, 139 mmoles) al producto filtrado y la mezcla se templo a 50°C. Se anadio yodo (53,1 g, 209 mmoles) y la mezcla se agito a 50°C durante 16 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y a continuacion se agito con metabisulfito de sodio (200 mL de una solucion acuosa al 20%) durante 1 h momento en el cual se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X15 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, MeOH al 10%/CH2Ch a continuacion CH2Cl2:MeOH:NH4OH 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tttulo (21,5 g, 101 mmoles, rendimiento de 97%). EM (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+.
Ejemplo 1B
cloruro de 5-bromo-2-fluorobenzoilo
Una mezcla de acido 5-bromo-2-fluorobenzoico (1,1 g, 5,2 mmoles) en SOCl2 (11,8 g, 99 mmoles) se templo a 90°C y se agito durante 2 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con tolueno (5 mL) y se concentro a presion reducida. Esta dilucion con tolueno y concentracion se repitio dos veces mas para eliminar el SOCl2 en exceso. El cloruro de acido bruto se mantuvo sin purificacion o caracterizacion.
Ejemplo 1C
5-bromo-W-[(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metilpropil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-fluorobenzamida
A una solucion del producto del Ejemplo 1A (1,5 g, 4,9 mmoles) en THF (30 mL) se le anadio trietilamina (2,1 mL, 14,8 mmoles) seguido del Ejemplo 1B (-5,19 mmoles). Esta mezcla se templo a 50°C y se dejo agitando durante 16
h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, a continuacion se sofoco con NH4Cl acuoso saturado (10 mL) y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 60% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,8 g, 4,4 mmoles, rendimiento de 90%). EM (DCI/NH3) m/z 413, 415 (M+H)+.
Ejemplo 1D
5-bromo-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}benzamida
A una solucion de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol (0,46 mL, 3,9 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le anadio KOf-Bu (5,8 mL, 5,8 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min a continuacion el producto del Ejemplo 1C (0,80 g, 1,9 mmoles) en 10 mL THF se anadio a traves de una canula. La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente a continuacion se sofoco con NH4Cl acuoso saturado (10 mL) y
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se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La sustancia bruta se purifico a traves de cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc:CH3OH:Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,75 g, 1,5 mmoles, rendimiento de 78%). EM (DCI/NH3) m/z 508, 510 (M+H)+.
Ejemplo 1E
(S,Z)-5-bromo-N-(5-terc-butil-3-isobutiltiazol-2(3H)-iliden)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)benzamida acido p- toluenosulfonico
A una solucion del producto del Ejemplo 1D (0,40 g, 0,79 mmoles) en 3 mL de EtOAc se le anadio monohidrato de acido p-toluenosulfonico (0,15 g, 0,79 mmoles) en 1 mL de EtOAc gota a gota. No se formo precipitado de manera que la sustancia se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (0,39 g, 0,57 mmoles, rendimiento de 72%). RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 0,98 (dd, J=6,5, 2,6 Hz, 6 H), 1,40 (s, 9 H), 2,06 - 2,20 (m, 3 H), 2,26 - 2,41 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 3,24 - 3,35 (m, 2 H), 3,76 - 3,90 (m, 2 H), 4,04 - 4,23 (m, 2 H), 4,33 - 4,47 (m, 2 H), 7,14 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,20 - 7,25 (m, 3 H), 7,61 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 8,16 (d, J=2,4 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 508, 510 (M+H)+. Analisis calculado para C24H34BrN3O2S^CyHaO3: C, 54,70; H, 6,22; N, 6,17. Encontrado: C, 54,86; H, 6,46; N, 6,16.
Ejemplo 2 (comparativo)
2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-clorobenzamida Ejemplo 2A
5-terc-butiltiazol-2-amina
A un matraz equipado con una trampa Dean-Stark se le anadio 3,3-dimetilbutanal (Aldrich, 5,0 g, 50 mmoles), pirrolidina (Aldrich, 4,4 mL, 52 mmoles) y monohidrato de acido p-toluenosulfonico (10 mg) en ciclohexano (70 mL). La mezcla se calento a reflujo durante 3 horas, el agua se elimino y la fase organica se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (20 mL) y se enfrio a 0°C. Se anadieron azufre (Aldrich, 1,6 g, 50 mmoles) y una solucion de cianamida (Aldrich, 2,1 g, 50 mmoles) en metanol (5 mL). Se dejo que la mezcla de reaccion se templara a temperatura ambiente, se agito durante 12 horas, y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, metanol al 2% en CH2Ch) para proporcionar el compuesto del tftulo. EM (ESI+) m/z 157 (M+H)+.
Ejemplo 2B
cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo
Una mezcla del acido 5-cloro-2-metoxibenzoico (0,94 g, 5,0 mmoles) y SOCh (10 mL) se templo a reflujo y se dejo agitando durante 2 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se concentro a presion reducida y se diluyo con 10 mL de tolueno. Esta sustancia se concentro de nuevo a presion reducida y se diluyo de nuevo con 10 mL de tolueno. Esta concentracion y dilucion se repitio de nuevo y la sustancia bruta se mantuvo sin purificacion o caracterizacion adicional.
Ejemplo 2C
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida
A una solucion del Ejemplo 2A (0,94 g, 6,0 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mL) se le anadieron el Ejemplo 2B (1,23 g, 6,0 mmoles), trietilamina (2,4 mL, 18 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (7,5 mg, 0,06 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 14 horas y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a pjesion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Analogix® Intelliflash280 ™ (SiO2, acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar el compuesto del fftulo. EM (ESI+) m/z 325 (M+H)+.
Ejemplo 2D
W-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibenzamida
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Una mezcla del Ejemplo 2C (650 mg, 2 mmoles), 1-yodobutano (920 mg, 5 mmoles), carbonato de potasio (653 mg, 4 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (20 mg, 0,05 mmoles), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (20 mg, 0,06 mmoles) y yoduro de tetraetilamonio (20 mg, 0,07 mmoles) en tolueno anhidro (60 mL) se sometio a reflujo durante 15 h. La mezcla se lavo a continuacion con agua, salmuera, se seco con MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (EtOAc-Hexano 1:1) para proporcionar 650 mg del compuesto del tftuio. EM (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+.
Ejemplo 2E
W-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-metoxibencenocarbotioamida
A una solucion del Ejemplo 2D (1,4 g, 3,7 mmoles) en tolueno (50 mL) se le anadio reactivo de Lawesson (1,6 g, 4 mmoles) y la mezcla se sometio a reflujo a 80°C durante 30 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con EtOAc, se lavo con una solucion al 10% de NaHCO3, se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. La purificacion mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (2:1 Hexano-EtOAc) proporciono el compuesto del fftulo. EM (DCI/NH3) m/z 397 (M + H)+.
Ejemplo 2F
W-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-hidroxibencenocarbotioamida
A una solucion del Ejemplo 2E (212 mg, 0,534 mmoles) en CH2Cl2 (20 mL) a 0°C se le anadio BBr3 1M en CH2Cl2 (1,6 mL, 1,6 mmoles) y se dejo que la reaccion se templara a temperatura ambiente durante 3h. Se anadio bicarbonato de sodio saturado, la capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del fftulo. EM (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+.
Ejemplo 2G
2-(2-{[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]carbamotioil} -4-clorofenoxi)acetamida
El producto del Ejemplo 2F (202 mg, 0,53 mmoles) y carbonato de potasio (148 mg, 1,1 mmoles) se disolvieron en DMF (10 mL) y la mezcla resultante se trato con 2-bromoacetamida (74 mg, 1 mmoles) durante 72 h a 50°C. La mezcla se vertio a continuacion en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (hexano-EtoAc 1:2) para proporcionar 60 mg del compuesto del fftulo. EM (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)+.
Ejemplo 2H
2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-clorobenzamida
El producto del Ejemplo 2G (55 mg, 0,12 mmoles) se disolvio en dioxano (30 mL) y la solucion se trato con acetato mercurico (40 mg, 0,126 mmoles) y se calento a reflujo durante 48 h. La mezcla se concentro a continuacion a presion reducida y el residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice (hexano-EtOAc 1:1) para proporcionar 38 mg del compuesto del fftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,20 -1,41 (m, 11 H), 1,68 - 1,84 (m, 2 H), 4,13 - 4,21 (m, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,50 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,92 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 424 (M+H)+.
Ejemplo 3 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-furilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 3A
W-[(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metilpropil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del Ejemplo 1A (1,6 g, 7,5 mmoles) en 15 mL de tetrahidrofurano se le anadio cloruro de 2-fluoro-5- (trifluorometil)benzoilo (1,8 g, 7,5 mmoles) seguido de trietilamina (3,2 mL, 22,6 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La reaccion se diluyo con acetato de etilo (50 mL), se lavo con agua (2x), salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando un gradiente de acetato de etilo de 0% a 30% en hexano de 600 mL para proporcionar el compuesto del fftulo. (1,7 g, 4,2 mmoles, rendimiento de 56%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 0,99 (d, J=6,4 Hz, 6 H), 1,37 (s, 9 H), 2,24-2,38 (m, 1 H), 4,02 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 7,18-7,25 (m, 1 H), 7,61 -7,69 (m, 1 H), 8,47 (dd, J=7,0, 2,5 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 403,2 (M+H)+.
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Ejemplo 3B
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-furilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion de furan-2-ilmetanol (0,7 g, 0,7 mmoles) en tetrahidrofurano se le anadio f-butoxido de potasio (0,7 mL, 1M en THF) y se agito durante 5 minutos. Se anadio el Ejemplo 3A (0,13 g, 0,31 mmoles) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se anadio NH4O saturado (0,5 mL), la mezcla se diluyo con acetato de etilo (50mL), se lavo con agua (2x), salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa sobre sflice utilizando un gradiente de acetato de etilo de 0% a 30% en hexano de 600 mL a continuacion isocratico de 300 mL para proporcionar el compuesto del tftulo. (0,12 g, 0,25 mmoles, rendimiento de 80%). RMN H1 (300 MHz, CDCls) 6 ppm 0,95 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 1,35 (s, 9 H), 2,13 - 2,40 (m, 1 H), 3,95 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 5,21 (s, 2 H), 6,34 (dd, J=3,2, 1,9 Hz, 1 H), 6,41 - 6,45 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J=1,7, 0,7 Hz, 1 H), 7,53-7,62 (m, 1 H), 8,29 (d, J=2,4 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 481,2 (M+H)+. Analisis calculado para C24H27F3N2O3S: C, 59,99; H, 5,66; N, 5,83. Encontrado: C, 60,04; H, 5,77; N, 5,81.
Ejemplo 4 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(oxetan-2-ilmetoxi)benzamida Ejemplo 4A
W-[(2Z)-5-ferc-butil-3-(2-metilpropil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-fluorobenzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3A sustituyendo cloruro de 5-cloro-2-fluorobenzoilo por cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo. (1,7 g, 4,6 mmoles, rendimiento de 65%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 0,98 (d, J=6,74 Hz, 6 H), 1,36 (s, 9 H), 2,19 - 2,39 (m, 1 H), 4,01 (d, J=7,14 Hz, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 7,05 (dd, J=10,31, 8,72 Hz, 1 H), 7,35 (ddd, J=8,73, 3,97, 2,78 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J=6,74, 2,78 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 369,2 (M+H)+.
Ejemplo 4B
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(oxetan-2-ilmetoxi)benzamida
A una solucion de oxetan-2-ilmetanol (66 mg, 0,7 mmoles) en 0,5 mL de tetrahidrofurano se le anadio f-butoxido de potasio (0,7 mL, 1M en THF) y se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadio el Ejemplo 4A (125 mg, 0,34 mmoles) y la mezcla se agito durante 1,5 horas. Se anadio NH4Cl saturado (0,5 mL), la mezcla se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua (2x), salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando un gradiente de acetato de etilo de 0% a 50% en hexano de 600 mL a continuacion isocratico de 300 mL para proporcionar el compuesto del tftulo. (130 mg, 0,30 mmoles, rendimiento de 88%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 0,97 (d, J=6,7 Hz, 6 H), 1,35 (s, 9 H), 2,20 - 2,34 (m, 1 H), 2,68 - 2,84 (m, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 4,23 (m, 2 H), 4,64 (t, J=7,7 Hz, 2 H), 5,12 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 7,01 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J=8,7, 2,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=2,8 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 437,2 (M+H)+. Analisis calculado para C22H2gClN2O3S: C, 60,47; H, 6,69; N, 6,41. Encontrado: C, 60,61; H, 6,92; N, 6,32.
Ejemplo 5 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3B sustituyendo (S)-(1- metilpirrolidin-2-il)metanol por furan-2-ilmetanol. (120 mg, 0,24 mmoles, rendimiento de 78%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 6 ppm 0,97 (d, J=6,7 Hz, 6 H), 1,36 (s, 9 H), 1,65 - 1,80 (m, 3 H), 1,98 - 2,13 (m, 1 H), 2,22 - 2,36 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,74 - 2,85 (m, 1 H), 3,01 - 3,12 (m, 1 H), 3,89 - 4,00 (m, 3 H), 4,14 (dd, J=9,1, 5,6 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 7,02 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,58 (ddd, J=8,7, 2,4, 0,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 498,3 (M+H)+. Analisis calculado para C25H34F3N3O2S: C, 60,34; H, 6,89; N, 8,44. Encontrado: C, 60,36; H, 6,93; N, 8,21.
Ejemplo 6 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(1H-imidazol-1-il)etoxi]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3B sustituyendo 2-(1H- imidazol-1-il)etanol por furan-2-ilmetanol. (120 mg, 0,24 mmoles, rendimiento de 78%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 0,98 (d, J=6,7 Hz, 6 H) 1,38 (s, 9 H) 2,22 - 2,36 (m, 1 H) 3,98 (d, J=7,5 Hz, 2 H) 4,29 - 4,35 (m, 2 H) 4,39 - 4,45 (m, 2 H) 6,63 (s, 1 H) 6,88 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,58 (dd, J=8,1, 2,2 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H)
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8,29 (d, J=2,4 Hz, 1 H).EM (DCI/NH3) m/z 495,2 (M+H)+. Analisis calculado para C24H29F3N4O2S: C, 58,28; H, 5,91; N, 11,33. Encontrado: C, 58,39; H, 5,97; N, 10,98.
Ejemplo 7 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-ilideno1-2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3B sustituyendo 2- (pirrolidin-1 -il)etanol por furan-2-ilmetanol. (120 mg, 0,24 mmoles, rendimiento de 65%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 0,97 (d, J=6,8 Hz, 6 H) 1,36 (s, 9 H) 1,70 - 1,90 (m, 4 H) 2,17 - 2,44 (m, 1 H) 2,58 - 2,82 (m, 4 H) 2,95 - 3,14 (m, 2 H) 3,97 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 4,29 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 7,05 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 498,2 (M+H)+. Analisis calculado para C2sH34F3N3O2S^0,7 H2O: C, 58,94; H, 6,99; N, 8,25. Encontrado: C, 58,95; H, 6,64; N, 8,00.
Ejemplo 8 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3B sustituyendo (tetrahidrofuran-3-il)metanol por furan-2-ilmetanol. (120 mg, 0,25 mmoles, rendimiento de 80%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 6 ppm 0,97 (d, J=6,8 Hz, 6 H) 1,36 (s, 9 H) 1,70-1,87 (m, 1 H) 2,01 - 2,18 (m, 1 H) 2,20 - 2,38 (m, 1 H) 2,73 - 2,96 (m, 1 H) 3,68 - 3,82 (m, 2 H) 3,83 - 3,93 (m, 2 H) 3,97 (d, J=7,5 Hz, 2 H) 4,00 - 4,12 (m, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 7,01 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,54 - 7,64 (m, 1 H) 8,21 (d, J=2,4 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 485,2 (M+H)+. Analisis calculado para C24H31F3N2O3S: C, 59,49; H, 6,45; N, 5,78. Encontrado: C, 59,60; H, 6,59; N, 5,57.
Ejemplo 9 (comparativo)
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 9A
W-[(2Z)-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla de 5-terc-butiltiazol-2-amina (1,93 g, 12,3 mmoles) y trietilamina (3,44 mL, 2,46 mmoles) en diclorometano (50 mL) se trato con cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (Alfa,1,87 mL,12,3 mmoles) y se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reaccion se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro, y se concentro. El residuo se purifico utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (SO2, acetato de etilo al 0-50% en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (3 g, rendimiento de 71%). EM (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+.
Ejemplo 9B
W-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 9A (380 mg, 1 mmoles), 4-bromobutano (226 mg, 1,6 mmoles), carbonato de potasio (303 mg, 2,0 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (15 mg, 0,04 mmoles), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (15 mg, 0,04 mmoles) y yoduro de tetraetilamonio (15 mg, 0,06 mmoles) en tolueno anhidro (50 mL) se sometio a reflujo durante 15 h. La mezcla se enfrio a continuacion a temperatura ambiente, se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante utilizando un Analogix® Intelliflash 280™ (SO2, acetato de etilo al 0-60% en hexanos) para proporcionar el compuesto del tftulo (200 mg, rendimiento de 50%).
Ejemplo 9C
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
Una solucion de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol (109 mg, 0,94 mmoles) en THF (5 mL) se trato con una solucion 1 M de t-butoxido de potasio (0,95 mL, 0,944 mmoles) y se agito durante 15 min. Se anadio una solucion del Ejemplo 9B (190 mg, 0,47 mmoles) a la mezcla de reaccion y se agito durante 6 horas. La mezcla de reaccion se sofoco con una solucion saturada de NH4Cl, se concentro a vacfo, EtOAc y salmuera, se seco (MgSO4), se filtro, y se concentro. El residuo se purifico utilizando un Analogix® Intelliflash 280™ (SO2, metanol al 0-15% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del tftulo (175 mg, rendimiento de 75%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,17-1,42 (m, 11 H), 1,49 - 1,83 (m, 5 H), 1,82 -2,03 (m, 1 H), 2,17 (q, J=8,7 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,54 - 2,67 (m, 1 H), 2,83 - 3,01 (m, 1 H), 3,92 - 4,10 (m, 2 H), 4,14 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,72 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=2,0 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 498 (M+H)+. Analisis calculado
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para C25H34F3N3O2S: C, 60,34; H, 6,99; N, 8,44. Encontrado: C, 60,27; H, 7,09; N, 8,40.
Ejemplo 10 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}benzamida
Una solucion del producto del Ejemplo 1D (0,36 g, 0,71 mmoles) en acetato de etilo (10 mL) se desgasifico tres veces con un retrolavado de N2 cada vez. Se anadio Pd/C (0,015 g, 0,14 mmoles), la mezcla se desgasifico de
nuevo con un retrolavado de N2, a continuacion la mezcla se coloco en una atmosfera de hidrogeno (balon). La
mezcla se agito a temperatura ambiente durante 70 h, a continuacion se desgasifico tres veces con un retrolavado de N2. La sustancia se filtro a traves de Celite y el producto filtrado se concentro a presion reducida. La sustancia bruta se purifico a traves de HPLC (la HPLC se realizo en un sistema de HPLC Hitachi de la serie 7000 en condiciones alcalinas (gradiente al 10^-90% de CH3CN en tampon (NH4HCO3 acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con NH4OH) a lo largo de 15 min) en una columna Waters Xterra RP18, 5 m, 250 X 4,6 mm (1 mL/min)). para proporcionar el compuesto del tftulo (0,23 g, 0,54 mmoles, rendimiento de 76%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 0,95 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 1,35 (s, 9 H), 1,63 - 1,84 (m, 3 H), 2,01 - 2,08 (m, 1 H), 2,22 - 2,35 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H),
2,69 - 2,82 (m, 1 H), 2,99 - 3,15 (m, 1 H), 3,07 (nada, 1 H), 3,88 - 3,94 (m, 1 H), 3,96 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 6,56 (s, 1 H),
6,93 - 7,00 (m, 2 H), 7,30 - 7,39 (m, 1 H), 7,87 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)+. Analisis calculado para C24H35N3O2S: C, 67,10; H, 8,21; N, 9,78; Encontrado: C, 66,86; H, 8,10; N, 9,82.
Ejemplo 11 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 11A
1-((5-terc-butil-2-iminotiazol-3(2H)-il)metil)ciclobutanol
Una mezcla de 1-(aminometil)ciclobutanol (preparado a partir de ciclobutanona como se describe en el documento WO 2006/100208) (7,2 g, 71 mmoles), 3,3-dimetilbutanal (9,8 mL, 78 mmoles), Se procesaron tamices moleculares de 4 A (10 g, cuentas de malla 8-12), tiocianato de potasio (9,2 g, 95 mmoles) y yodo (18 g, 71 mmoles) en acetonitrilo (100 mL) como se describe en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del tftulo (5,5 g, 23 mmoles, rendimiento de 32%). EM (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+.
Ejemplo 11B
W-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del producto del Ejemplo 11A (0,56 g, 2,3 mmoles) en THF (10 mL) se le anadio trietilamina (0,98 mL, 7,0 mmoles) seguido de cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0,35 mL, 2,3 mmoles). Esta mezcla se templo a 50°C y se dejo agitando durante 2 h, a continuacion se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se sofoco con NH4Cl acuoso saturado (10 mL) y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 60% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,46 g, 1,1 mmoles, rendimiento de 46%). EM (DCI/NH3) m/z 431 (M+H)+.
Ejemplo 11C
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
A una solucion de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol (0,14 mL, 1,2 mmoles) en THF (5 mL) a temperatura ambiente se le anadio KOf-Bu/THF 1,0 M (1,8 mL, 1,8 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min a continuacion se anadio el producto del Ejemplo 11B (0,26 g, 0,60 mmoles) en 5 mL THF a traves de una canula. La mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente a continuacion se sofoco con NH4Cl acuoso saturado (5 mL) y se diluyo con EtOAc (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La sustancia bruta se purifico a traves de cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc a continuacion EtOAc al 100% a continuacion EtOAc/MeOH/Et3N 9:1:0,1) para proporcionar el compuesto del tftulo que cristalizo despues de reposar en EtOAc y hexanos (~1:1) (0,25 g, 0,48 mmoles, rendimiento de 76%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 6 ppm 1,37 (s, 9 H), 1,50 - 1,65 (m, 2 H), 1,64 - 1,88 (m, 4 H), 1,99 - 2,16 (m, 4 H), 2,21 - 2,35 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,77 - 2,88 (m, 1 H), 3,02 - 3,14 (m, 1 H), 3,97 (dd, J=9,3, 6,5 Hz, 1 H), 4,10 - 4,19 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H),
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5,72 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,02 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=9,1, 2,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=2,0 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 526 (M+H)+. Analisis calculado para C26H34F3N3O3S: C, 59,41; H, 6,52; N, 7,99; Encontrado: C, 59,42; H, 6,52; N, 7,85.
Ejemplo 12 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 12A
W-[(2Z)-5-ferc-butil-3-(2-metilpropil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del producto del Ejemplo 1A (2,1 g, 6,8 mmoles) en THF (30 mL) se le anadio trietilamina (2,85 mL, 20,5 mmoles) seguido de cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (1,1 mL, 7,2 mmoles). Esta mezcla se templo a 50°C y se dejo agitando durante 16 h. La mezcla se sofoco con NH4Cl acuoso saturado (5 mL) y se diluyo con EtOAc (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La sustancia bruta se purifico mediante cromatograffa en columna (SO2, hexanos al 60% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (2,4 g, 6,0 mmoles, rendimiento de 87%). EM (DCI/NH3) m/z 403 (M+H)+.
Ejemplo 12B
(2S)-2-{[2-{[(2Z)-5-ferc-butil-3-(2-metilpropil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]carbamoil}-4-(trifluorometil)fenoxi]metil}azetidin-1- carboxilato de ferc-butilo
A una solucion de (S)-2-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (asequible de Ace Synthesis, 0,55 g, 2,9 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le anadio KOf-Bu (0,66 g, 5,9 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min a continuacion el producto del Ejemplo 12A (0,79 g, 2,0 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, a continuacion se sofoco con NH4Cl acuoso saturado (5 mL) y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a presion reducida y se purificaron a traves de cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc) para proporcionar el compuesto de tftulo todavfa impuro (1,4 g) que se mantuvo sin purificacion adicional. EM (DCI/NH3) m/z 570 (M+H)+.
Ejemplo 12C
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
Una solucion del producto del Ejemplo 12B (0,45 g, 0,79 mmoles) en formaldehffdo (2 mL, 72,6 mmoles) y acido formico (4 mL, 104 mmoles) se templo a 100°C y se dejo agitando durante 2 h, a continuacion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. La mezcla se purifico a traves de cromatograffa en columna (SiO2, CH2Ch al 100% a CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 9:1:0,1). La amina libre se disolvio en EtOAc (1 mL) y se anadio acido p-toluenosulfonico-H2O (1 eq) en EtOAc (1 mL). La sal de acido p-toluenosulfonico del compuesto del tftulo (0,25 g, 0,38 mmoles, rendimiento de 48%) se aislo a traves de filtracion. RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 0,98 (dd, J=6,6, 2,2 Hz, 6 H), 1,39 (s, 9 H), 2,27 - 2,34 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,55 - 2,76 (m, 2 H), 3,06 (s, 3 H), 3,98 - 4,18 (m, 3 H), 4,26 - 4,37 (m, 1 H), 4,50 (d, J=3,4 Hz, 2 H), 4,73 - 4,80 (m, 1 H), 7,19 - 7,26 (m, 3 H), 7,34 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 2 H), 7,79 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H), 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)+. Analisis calculado para C24H32F3N3O2S^CyHaO3S^0,2H2O: C, 56,47; H, 6,18; N, 6,37; Encontrado: C, 56,19; H, 6,28; N, 6,38.
Ejemplo 13 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion de (S)-1-metil-3-pirrolidinol (0,15 mL, 1,491 mmoles) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le anadio KOf-Bu (0,25 g, 2,2 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 min, a continuacion se anadio el producto del Ejemplo 12A (0,3 g, 0,75 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h, a continuacion se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (5 mL) y se diluyo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X5 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron a presion reducida y se purificaron a traves de cromatograffa en columna (SiO2, hexanos al 50%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,24 g, 0,50 mmoles, rendimiento de 67%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 0,97 (d, J=6,3 Hz, 6 H), 1,36 (s, 9 H), 2,00-2,13 (m, 1 H), 2,24-2,42 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,54 - 2,66 (m, 1 H), 2,70 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J=10,3, 4,0 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J=10,3, 5,9 Hz, 1 H), 3,98 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 4,88 - 5,00 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,91 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J=8,7, 2,4 Hz,
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1 H), 8,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)+. Analisis calculado para C24H32F3N3O2S: C, 59,61; H, 6,67; N, 8,69; Encontrado: C, 59,23; H, 6,72; N, 8,59.
Ejemplo 14 (comparativo)
2- [(2S)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenol-5-(trifluorometil)benzamida
A una solucion del producto del Ejemplo 12B (0,33 g, 0,58 mmoles) en CH2CI2 (4 mL) se le anadio acido trifluoroacetico (2 mL, 26 mmoles). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h, a continuacion se concentro a presion reducida y se purifico a traves de cromatograffa en columna (SO2, 100% CH2Cl2 a 9:1:0,1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 9:1:0,1). La sustancia se disolvio en hexanos/EtOAc (1 mL/2 mL) y se anadio un equivalente de monohidrato de acido p-toluenosulfonico en 1 mL EtOAc. Los solidos precipitaron inmediatamente y la sal de acido p-toluenosulfonico del compuesto del tttulo se aislo a traves de filtracion (0,13 g, 0,20 mmoles, rendimiento de 35%). RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 0,99 (dd, J=6,8, 2,4 Hz, 6 H), 1,39 (s, 9 H), 2,24 - 2,34 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,58 - 2,80 (m, 2 H), 4,04 - 4,20 (m, 4 H), 4,35 - 4,42 (m, 1 H), 4,49 - 4,56 (m, 1 H), 4,86 - 4,95 (m, 1 H), 7,18 - 7,25 (m, 3 H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,68 - 7,71 (m, 2 H), 7,79 (dd, J=8,6,1,9 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=2,4 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 470 (M+H)+. Analisis calculado para C23H30F3N3O2S^1,5 CyHaO3S^1,2H2O: Calc: C, 53,69; H, 5,97; N, 5,61; Encontrado: 53,38; H, 6,13; N, 5,91.
Ejemplo 15 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(ciclopropiloxi)benzamida Ejemplo 15A
acido 5-cloro-2-ciclopropoxibenzoico
Se obtuvo 5-cloro-2-ciclopropoxibenzoato de metilo a partir de 5-clorosalicilato de metilo como describen Maligres, P. E. et al. (J. Org. Chem., 2002, 67, 1093-1101). El ester metflico se hidrolizo con KOH acuoso al 40% en EtOH.
Ejemplo 15B
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(ciclopropiloxi)benzamida
A una solucion del Ejemplo 15A (0,65 g, 3,1 mmoles) en diclorometano (1 mL) se le anadio cloruro de oxalilo (4,6 mL, 2M en diclorometano), seguido de 20 pL de dimetilformamida. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se trato con tolueno y se evaporo dos veces. El residuo (0,7 g, 3,1 mmoles) se disolvio en THF (5 mL), se anadio el Ejemplo 1A (0,65 g, 3,1 mmoles) seguido de trietilamina (1,3 mL, 9,2 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se anadieron 100 mL de acetato de etilo y la fase organica se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 50% en hexano de 500 mL a continuacion isocratico de 300 mL para proporcionar el compuesto del tftulo. (0,89 g, 2,2 mmoles, rendimiento de 71%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 0,75 - 0,82 (m, 2 H), 0,82 - 0,91 (m, 2 H), 0,97 (d, J=6,78 Hz, 6 H), 1,34 (s, 9 H), 2,19 - 2,39 (m, 1 H), 3,71 - 3,84 (m, 1 H), 3,97 (d, J=7,46 Hz, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 7,27 - 7,39 (m, 2 H), 7,90 - 7,97 (m, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 407,1 (M+H)+.
Ejemplo 16 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-ciano-2-(ciclobutiloxi)benzamida Ejemplo 16A
3- bromo-4-ciclobutoxibenzonitrilo
Se mezclaron bromociclobutano (2,7 g, 20,2 mmoles), 3-bromo-4-hidroxibenzonitrilo (2,0 g, 10,1 mmoles), y K2CO3 (2,8 g, 20,2 mmoles) en 5 mL de dimetilformamida y se hicieron reaccionar 60°C durante 72 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa (SO2) utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 30% en hexano de 500 mL para proporcionar el compuesto del tftulo. (2,2 g, 8,7 mmoles, rendimiento de 86%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 1,69- 1,82 (m, 1 H), 1,87-2,00 (m, 1 H), 2,21 -2,35 (m, 2 H), 2,45-2,57 (m, 2 H), 4,69 - 4,79 (m, 1 H), 6,76 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=2,03 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 251,9 (M+H)+.
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5-ciano-2-ciclobutoxibenzoato de metilo
Se anadio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (0,178 g, 0,218 mmoles) al Ejemplo 16A (2,2 g, 8,73 mmoles) en MeOH (20 mL) seguido de trietilamina (2,4 mL, 17,45 mmoles). La mezcla se presurizo con monoxido de carbono (4,08 atm), y se agito durante 3 horas a 100°C. La mezcla se filtro y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se disolvio en hexano:acetato de etilo (1:1) y se filtro a traves de un tapon de s^lice. El disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo. (1,7g, 7,4 mmoles, rendimiento de 84%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 1,67 - 1,82 (m, 1 H), 1,86 - 1,99 (m, 1 H), 2,20 - 2,34 (m, 2 H), 2,45 - 2,56 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,71 - 4,81 (m, 1 H), 6,85 (d, J=8,73 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=8,72, 2,38 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=2,38 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 232,0 (M+H)+.
Ejemplo 16C
acido 5-ciano-2-ciclobutoxibenzoico
El Ejemplo 16B (0,45 g, 1,2 mmoles) se disolvio en 6 mL de EtOH y se anadieron 3 mL de LiOH 2N y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyo con 5 mL de HCl 2 N, se anadio acetato de etilo y la capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, y el disolvente se elimino a presion reducida. (0,3 g, 1,4 mmoles, rendimiento de 71%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 1,77 - 1,90 (m, 1 H), 1,96 - 2,09 (m, 1 H), 2,27 - 2,41 (m, 2 H), 2,55 - 2,66 (m, 2 H), 4,94 (m, 1 H), 6,97 (d, J=8,73 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=8,73, 2,38 Hz, 1 H), 8,47 (d, J=1,98 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 218,0 (M+H)+.
Ejemplo 16D
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-ciano-2-(ciclobutiloxi)benzamida
Se anadio cloruro de oxalilo (1,7 mL, 2M en diclorometano) a una solucion del Ejemplo 16C (0,25 g, 1,2 mmoles) en 2 mL de diclorometano seguido de adicion de 10 pL de dimetilformamida y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se trato con tolueno y se evaporo dos veces. El residuo (0,27 g, 1,1 mmoles) se disolvio en 2 mL de THF, se anadio el Ejemplo 1A (0,24 g, 1,1 mmoles) seguido de trietilamina (0,5 mL, 3,4 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa (SO2) utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 50% en hexano de 600 mL para proporcionar el compuesto del tftulo. (0,29 g, 0,71 mmoles, rendimiento de 72%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 0,98 (d, J=6,74 Hz, 6 H), 1,36 (s, 9 H), 1,63 - 1,76 (m, 1 H), 1,81 - 1,94 (m, 1 H), 2,23 - 2,38 (m, 3 H), 2,43 - 2,55 (m, 2 H), 3,99 (d, J=7,54 Hz, 2 H), 4,71 - 4,82 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,83 (d, J=8,72 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J=8,53, 2,18 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=2,38 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 412,2 (M+H)+. Analisis calculado para C23H29N3O2S: C, 67,12; H, 7,10; N, 10,21. Encontrado: C, 66,95; H, 7,42; N, 10,10.
Ejemplo 17 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-ciano-2-(ciclobutiloxi)benzamida Ejemplo 17A
5-terc-butil-3-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-2(3H)-imina
Una mezcla de 3,3-dimetilbutanal (0,64 g, 6,0 mmoles), hidrocloruro de 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (Oakwood) (0,9 g, 6,0 mmoles), 2 g de tamices moleculares de 4A (cuentas de malla 8-12), y trietilamina (0,84 mL, 6,0 mmoles) en 9 mL de acetonitrilo seco se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de Celite y se lavo con 8 mL de acetonitrilo. Se anadio tiocianato de potasio (0,78 g, 8,0 mmoles) y la mezcla se templo a 50°C. Se anadio yodo (1,5 g, 6,0 mmoles) y la reaccion se agito a 50°C durante 6 horas. A la mezcla se le anadieron 10 mL de Na2S2O5 20%, y se continuo agitando durante 30 minutos. La capa organica se separo, se seco con Na2SO4, se filtro, y el disolvente se elimino a presion reducida. El solido resultante se utilizo sin purificacion adicional. RMN H1 (500 MHz, ACETONITRILO-D3) 6 ppm 1,30 (s, 9 H), 2,72 - 2,84 (m, 2 H), 4,28 (t, J=6,87 Hz, 2 H), 6,92 (s, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 253,0 (M+H)+.
Ejemplo 17B
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-ciano-2-(ciclobutiloxi)benzamida
Se anadio cloruro de oxalilo (1,7 mL, diclorometano 2M) al Ejemplo 16C (0,25 g, 1,2 mmoles) disuelto en 2 mL de diclorometano seguido de 10 pL de dimetilformamida y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El
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disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se trato con tolueno y se evaporo dos veces. El residuo (0,27 g, 1,1 mmoles) se disolvio en 2 mL de THF, se anadio Ejemplo 17A (0,29g, 1,1 mmoles) seguido de trietilamina (0,5 mL, 3,4 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa (SO2) utilizando un gradiente de hexanos a acetato de etilo al 40% en hexanos de 500 mL a continuacion isocratico de 600 mL para proporcionar el compuesto del fftulo. (0,22 g, 0,49 mmoles, rendimiento de 43%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 1,35 (s, 9 H), 2,70 - 2,89 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,36 (t, J=6,94 Hz, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 6,92 (d, J=8,73 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J=8,72, 2,78 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=2,78 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 421,1 (M+H)+. Analisis calculado para C22H24FaNaO2S-0,6 H2O: C, 57,19; H, 5,49; N, 9,09. Encontrado: C, 57,19; H, 5,34; N, 9,01.
Ejemplo 18 (comparativo)
2-[2-({[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo
Se anadio f-butoxido de potasio (1,2 mL, 1M en THF) a acetato de 2-hidroxietilo (0,23 g, 1,3 mmoles) disuelto en 1,2 mL de THF y la mezcla se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadio el Ejemplo 3A (0,25 g, 0,6 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio EtOAc (50 mL) seguido de 2 mL de NH4Cl saturado , esta mezcla se diluyo con agua, se transfirio a un embudo separador y las fases se separaron. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro, y el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa (SO2) utilizando un gradiente de hexano a EtOAc al 60% en hexano de 750 mL a continuacion isocratico de 300 mL para proporcionar el compuesto del fftulo. (0,07g, 0,14 mmoles, rendimiento de 23%). RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 0,98 (d, J=6,44 Hz, 6 H), 1,36 (s, 9 H), 2,07 (s, 3 H), 2,22 - 2,36 (m, 1 H), 3,98 (d, J=7,12 Hz, 2 H), 4,32 - 4,37 (m, 2 H), 4,44 - 4,49 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 7,07 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,58 - 7,63 (m, 1 H), 8,27 (d, J=2,37 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 487,2 (M+H)+. Analisis calculado para C23H29F3N2O4S: C, 56,78; H, 6,01; N, 5,76. Encontrado: C, 56,85; H, 6,07; N, 5,66.
Ejemplo 19 (comparativo)
N-[(2Z)-5-terc-butil-3-isobutil-13-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxietoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del fftulo se aislo a partir del Ejemplo 18 como un producto secundario. (0,03 g, 0,05 mmoles, rendimiento de 8%). RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 0,98 (d, J=6,78 Hz, 6 H) 1,36 (s, 9 H) 2,21 - 2,35 (m, 1 H) 3,91 (s, 2 H) 4,01 (d, J=7,46 Hz, 2 H) 4,32 - 4,36 (m, 2 H) 5,26 (s, 1 H) 6,63 (s, 1 H) 7,11 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,63 (dd, J=8,82, 2,03 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=2,37 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 445,2 (M+H)+.
Ejemplo 20
N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 20A
2-fluoro-N-(tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla de tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina (Milestone Pharm Tech USA Inc.) (1,35 g, 8,93 mmoles), acido 2-fluoro- 5-(trifluorometil)benzoico (2,23 g, 10,72 mmoles) y trietilamina (2,71 g, 26,8 mmoles) en THF (30 mL) se trato gota a gota con anlffdrido cfclico de acido 1-propanofosfonico (50% en acetato de etilo) (6,82 g, 10,72 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 hrs. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, y se lavo con NaHCO3. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro. El residuo se trituro con Et2O y hexano para proporcionar el compuesto del fftulo (2,2 g, 72%) en forma de un solido de color pardo. RMN H1 (500 MHz, DMSO- d6) 6 ppm 7,66 (t, J=9,46 Hz, 1 H) 8,07 (m, 1 H) 8,12 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 8,26 (dd, J=6,10, 2,14 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=5,49 Hz, 1 H) 9,07 (s, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 342 (M+1)+.
Ejemplo 20B
W-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 20A (240 mg, 0,70 mmoles), carbonato de potasio (195 mg, 1,41 mmoles), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (7,2 mg, 0,02 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (7,8 mg, 0,02 mmoles), yoduro de tetraetilamonio (5,4 mg, 0,02 mmoles) y 1-yodobutano (241 pL, 2,11 mmoles) en tolueno (30 mL) se sometio a reflujo durante 12 hrs. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, y se lavo con NaHCO3 saturado. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Analogix® Intelliflash 280 ™ (SiO2, acetato de etilo al 0-50% en hexanos) para proporcionar el compuesto del fftulo (89 mg, 32%). EM (ESI+) m/z 398 (M+H)+.
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Ejemplo 20C
El 3-metilbutano-1,3-diol (42 mg, 0,4 mmoles) en THF (1 mL) se trato con NaH (60%) (16 mg, 0,4 mmoles) a temperature ambiente durante 20 min. A la mezcla anterior, que se enfrio a 0-5°C, se le anadio el producto del Ejemplo 20B (80 mg, 0,2 mmoles) en THF (1 mL). Al cabo de 20 min. la mezcla de reaccion se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Analogix® Intelliflash 280 ™ (SiO2, acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar 87 mg (90%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, CDCh) 6 ppm 1,04 (t, J=7,32 Hz, 3 h) 1,36 (s, 6 H) 1,47- 1,55 (m, 2 H) 1,88- 1,96 (m, 2 H) 2,13 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 4,35 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 4,54 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 5,12 (s ancho, 1 H) 7,11 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,61 (d,J=5,19 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=5,19 Hz, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 8,72 (s, 1 H); EM (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Ejemplo 21
N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 21A
2-metilpropano-1,2-diol
A la suspension de LiAlH4 (95%) (2,03 g, 50,8 mmoles) en THF (50 mL) se le anadio gota a gota 2-hidroxi-2- metilpropanoato de metilo (3 g, 25,4 mmoles) en THF (10 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 hrs, se sofoco cuidadosamente con agua (2,5 mL), a continuacion NaOH al 15% (2,5 mL) y seguido de agua (7,5 mL). El precipitado se filtro a traves de Celite, y se lavo con THF (20 mL). El producto filtrado se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Analogix® Intelliflash 280™ (SiO2, acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar 1,56 g (68%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,03 (s, 6 H) 3,13 (d, J=5,83 Hz, 2 H) 4,05 (s, 1 H) 4,45 (t, J=5,83 Hz, 1 H).
Ejemplo 21B
N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El producto del Ejemplo 21A (91mg, 1,01 mmoles) en THF (2 mL) se trato con NaH (60%) (40,3 mg, 1,01 mmoles) a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla anterior se le anadio el producto del Ejemplo 20B (200 mg, 0,5 mmoles) en THF (2 mL). Al cabo de 4 hrs, la mezcla de reaccion se sofoco con NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Analogix® Intelliflash280 (SO2, acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar 82,4 mg (35%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, CDCh) 6 ppm 1,04 (t, J=7,63 Hz, 3 H) 1,38 (s, 6 H) 1,48 - 1,55 (m, 2 H) 1,89 - 1,97 (m, 2 H) 4,03 (s, 2 H) 4,54 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 4,62 (s ancho, 1 H) 7,08 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=4,58 Hz, 1 H) 7,70 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H) 8,51 (d,J=5,19 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 8,74 (s, 1 H); EM (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Ejemplo 22
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 21B, sustituyendo N-terc- butilhidroxilamina por el Ejemplo 21A. RMN H1 (500 MHz, CDCh) 8 ppm 1,04 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,24 (s, 6 H) 1,48 - 1,55 (m, 2 H) 1,88 - 1,96 (m, 2 H) 4,53 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 5,76 (s ancho, 1 H) 7,63 - 7,65 (m, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,86 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=5,19 Hz, 1 H) 8,71 (s, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 467 (M+H)+.
Ejemplo 23 (comparativo)
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
El acetato de N-(terc-butil)hidroxilamina asequible comercialmente en eter dietflico se lavo con NaHCO3 saturado, se seco (MgSO4), se filtro, y se concentro a vacfo para producir N-(terc-butil)hidroxilamina en forma de un solido de color blanco. Una solucion de N-(terc-butil)hidroxilamina (300 mg, 2 mmoles) en THF (8 mL) se trato con una
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solucion 1 M de t-butoxido de potasio (1,5 mL, 1,5 mmoles) y se agito durante 15 min. El Ejemplo 9B (400 mg, 1 mmoles) se le anadio a la mezcla de reaccion y se agito a 40°C durante 18 horas. La mezcla de reaccion se sofoco con agua, se concentro a vado, se disolvio en EtOAc, se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se filtro, y se concentro. El residuo se purifico utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (SiO2, 0-EtOAc al 100% en hexano) para proporcionar el compuesto del tftulo (250 mg, rendimiento de 54%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,04 - 1,19 (m, 9 H), 1,21 - 1,42 (m, 11 H), 1,65 - 1,88 (m, 2 H), 4,17 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 7,30 (d,J=15,9 Hz, 2 H), 7,63 - 7,85 (m, 2 H), 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 472 (M+H)+. Analisis calculado para C23H32F3N3O2S: C, 58,58; H, 6,84; N, 8,91. Encontrado: C, 58,68; H, 6,96; N, 8,77.
Ejemplo 24 (comparativo)
N-[(2Z)-3-(ciclopropilmetil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-ilidenol-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Ejemplo 24A
(S)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzonitrilo
A una solucion de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitrilo (8,0 g, 42,3 mmoles, Aldrich) en tetrahidrofurano (50 mL) se le anadieron hidruro de sodio (1,9 g, 46,5 mmoles) y (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol (5,5 mL, 46,5 mmoles, Aldrich). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reaccion se sofoco con NaHCO3 saturado (30 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar 12,0 g (100%) del compuesto del tftulo. LCEM (APCI+) m/z 285 (M+H)+.
Ejemplo 24B
acido (S)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)benzoico
A una solucion del Ejemplo 24A (12,0 g, 42 mmoles) en etanol (50 mL) se le anadieron 15 mL de agua y a continuacion se templo a 40°C. Despues se anadio hidroxido de sodio al 50% (7,8 mL, 148 mmoles) a la mezcla de reaccion anterior seguido de peroxido de hidrogeno al 50% (7,3 mL, 127 mmoles), que se anadio en 4 porciones, cada porcion con una diferencia de una hora. La mezcla de reaccion se calento a 40°C durante 4 mas horas. La reaccion se controlo mediante CL/EM. Despues de que casi todo el nitrilo se convirtiera en la amida, se anadio hidroxido de sodio (6,7 mL, 127 mmoles) seguido de 10 mL de agua. Despues de agitar a 80°C durante 12 h, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para eliminar el etanol y se diluyo con 100 mL de agua. La solucion resultante se lavo (2 X 25 mL) con eter dietflico. La solucion acuosa se neutralizo a pH 7 con HCl 6N y se concentro a presion reducida hasta sequedad. El residuo se suspendio en diclorometano (100 mL), la solucion se calento a 60°C y se filtro; este procedimiento se repitio 3 veces. Los productos filtrados combinados se concentraron a presion reducida y se formo el azeotropo con tolueno para proporcionar 10,2 g (80%) del compuesto del tftulo. EM (ESI+) m/z 304 (M+H)+.
Ejemplo 24C
N-[(2Z)-3-(ciclopropilmetil)-4,5-dimetil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
(trifluorometil)benzamida
Una mezcla de 4,5-dimetiltiazol-2-amina (0,30 g, 2,3 mmoles, Aldrich) y (bromometil)ciclopropano (0,63 g, 4,7 mmoles, Aldrich) se calento a 85°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se trituro con eter para obtener el intermedio bruto, sal hidrobromuro de (ciclopropilmetil)-4,5-dimetiltiazol-2(3H)-imina. A una solucion del intermedio anterior en tetrahidrofurano (10 mL) se le anadieron el Ejemplo 24B (0,71, 2,3 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida (0,54, 2,8 mmoles, Aldrich), 1-hidroxibenzotriazol (0,43 g, 2,8 mmoles, Aldrich) y trietilamina (1,0 mL, 7,0 mmoles, Aldrich). La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 2 h, se enfrio y a continuacion se sofoco con NaHCO3 saturado (10 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Analogix® Intelliflash 280™ (SO2, trietilamina al 5-100%/MeOH/EtOAc (0,1/1/10) en hexanos) para proporcionar 160 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,32 - 0,69 (m, 4 H), 1,14 - 1,40 (m, 1 H), 1,48 - 1,75 (m, 3 H), 1,78 - 2,00 (m, 1 H), 2,07 - 2,22 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,53 - 2,64 (m, 1 H), 2,86 - 2,97 (m, 1 H), 3,92 - 4,07 (m, 2 H), 4,11 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 7,28 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=2,4 Hz, 1 H); EM (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Ejemplo 25
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El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 21B, sustituyendo N-(2-hidroxietil)acetamida por el Ejemplo 21A. RMN H1 (500 MHz, CDCh) 6 ppm 1,05 (t, J=7,48 Hz, 3 H) 1,49 - 1,58 (m, 2 H) 1,87 - 2,02 (m, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 3,75 (q, J=4,98 Hz, 2 H) 4,28 (t, J=5,03 Hz, 2 H) 4,47 - 4,74 (m, 2 H) 7,13 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,73 (dd, J=8,85, 2,44 Hz, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,54 (d, J=2,44 Hz, 2 H) 8,78 (s, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)+.
Ejemplo 26
N-[(2Z)-3-(ciclobutilmetil)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 26A
(Z)-N-(3-(ciclobutilmetil)tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 20B, sustituyendo (bromometil)ciclobutano por
1- yodobutano. EM (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+.
Ejemplo 26B
N-[(2Z)-3-(ciclobutilmetil)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 21B, sustituyendo el Ejemplo 26A por el Ejemplo 20B. RMN H1 (500 MHz, CDCla) 6 ppm 1,38 (s, 6 H) 1,95 - 2,04 (m, 4 H) 2,09 - 2,19 (m, 2 H) 2,93 - 3,06 (m, 1 H) 4,04 (s, 2 H) 4,61 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 7,08 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,67 - 7,74 (m, 2 H) 8,51 (d, 1 H) 8,55 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 8,74 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 480 (M+H)+.
Ejemplo 27
2- (2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(2Z)-3-(4,4,4-trifluorobutil)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-5- (trifluorometil)benzamida
Ejemplo 27A
(Z)-2-fluoro-N-(3-(4,4,4-trifluorobutil)tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 20B, sustituyendo 4-bromo-1,1,1- trifluorobutano por 1-yodobutano. Em (DCI/NH3) m/z 452 (M+H)+.
Ejemplo 27B
2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(2Z)-3-(4,4,4-trifluorobutil)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-5-
(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 21B, sustituyendo el Ejemplo 27A por el Ejemplo 20B. RMN H1 (500 MHz, CDCh) 6 ppm 1,38 (s, 6 H) 2,18 - 2,27 (m, 2 H) 2,32 (dd, J=10,07, 7,93 Hz, 2 H) 4,03 (s, 2 H) 4,48 (t, 1 H) 4,62 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 7,08 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,63 - 7,77 (m, 2 H) 8,46 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 8,73 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 522 (M+H)+.
Ejemplo 28
N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-{[(2R)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 20C, sustituyendo (R)-propano-1,2-diol por 3- metilbutano-1,3-diol. RMN H1 (500 MHz, CDCh) 6 ppm 1,31 (d, J=6,41 Hz, 3 H) 1,44 - 1,59 (m, 3 H) 1,86 - 2,01 (m, 2 H) 3,89 (t, J=8,70 Hz, 1 H) 4,26 - 4,40 (m, 2 H) 4,54 - 4,63 (m, 4 H) 7,13 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,70 - 7,82 (m, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,55 (s, 2 H) 8,99 (s, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)+.
Ejemplo 29
N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El (S)-propano-1,2-diol (52 mg, 0,68 mmoles) en THF (1 mL) se trato con NaH (dispersion al 60%; 27 mg, 0,68 mmoles) a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se enfrio a 0°C y se anadio una solucion del
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Ejemplo 20B (90 mg, 0,23 mmoles) en THF (1 mL). Se dejo que la mezcla se templara a temperature ambiente, y se agito durante 4 horas. La mezcla se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando un Analogix® Intelliflash 280™ (SiO2, acetato de etilo al 0-100% en hexanos) para proporcionar 19 mg (19%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (500 MHz, CDCh) 6 ppm 1,04 (t,J=7,48 Hz, 3 H) 1,28 (d, J=6,41 Hz, 3 H) 1,47 - 1,59 (m, 2 H) 1,88 - 1,98 (m, 2 H) 3,87 (t, J=8,85 Hz, 1 H) 4,21 - 4,31 (m, 1 H) 4,35 (dd, J=9,15, 2,75 Hz, 1 H) 4,51 - 4,59 (m, 2 H) 7,12 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 2 H) 8,51 (d, J=1,83 Hz, 2 H) 8,75 (s, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)+.
Ejemplo 30 (comparativo)
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-but-3-inil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 30A
W-[(2Z)-5-terc-butil-3-but-3-inil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
Una mezcla de p-toluenosulfonato de 3-(but-3-inil)-5-terc-butiltiazol-2(3H)-imina (preparado como se describe en el documento US20080242654) (2,6 g, 6,83 mmoles) y cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (1,55 g, 6,83 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (30 mL) se trato gota a gota a 0°C con trietilamina (1,91 mL, 1,38 mmoles). Se dejo que la mezcla se templara a temperatura ambiente y se agito durante 14 horas. La mezcla se lavo a continuacion con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice y se eluyo con hexano-EtOAc (2:1) para proporcionar 2,5 g del compuesto del tftulo. EM (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+.
Ejemplo 30B
2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-but-3-inil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida
A una mezcla del producto del Ejemplo 30A (200 mg, 0,5 mmoles) y N-terc-butilhidroxilamina (45 mg, 0,5 mmoles) en THF (20 mL) se le anadio una solucion 1 N de terc-butoxido de potasio en THF (0,5 mL, 0,5 mmoles) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio acido acetico para ajustar la acidez a pH 5 y la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se trato con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto en acetato se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice y se eluyo con hexanos-Et2O (17:3) para proporcionar 140 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 6 ppm 1,12 (s, 9 H), 1,32 (s, 9 H), 2,66 - 2,79 (m, 2 H), 2,90 (t, J=2,5 Hz, 1 H), 4,30 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J=24,1 Hz, 2 H), 7,64 - 7,82 (m, 2 H), 8,00 (d, J=2,4 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 468 (M+H)+. Analisis calculado para C23H28F3N3O2S: C, 59,08 H, 6,04 N, 8,99. Encontrado: C, 59,09 H, 6,04 N, 8,85.
Ejemplo 31 (comparativo)
N-[(2Z)-3-buta-2,3-dienil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-[(terc-butilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se obtuvo como un producto de reaccion secundario a partir del Ejemplo 30B. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,12 (s, 9 H), 1,29- 1,35 (m, 9 H), 4,75-4,85 (m, 2 H), 4,87-4,96 (m, 2 H), 5,51 (t, J=6,6 Hz, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 2 H), 7,66 - 7,83 (m, 2 H), 8,06 (d, J=2,0 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 468 (M+H)+.
Ejemplo 32 (comparativo)
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 21B, sustituyendo el Ejemplo 9B por el Ejemplo 20B. RMN H1 (500 MHz, CDCh) 6 ppm 0,99 (t,J=7,32 Hz, 3 H) 1,34 (s, 6 H) 1,35 (s, 9 H) 1,36 - 1,46 (m, 2 H) 1,74- 1,88 (m, 2 H) 4,03 (s, 2 H)4,19 (t, J=7,17 Hz, 2 H)6,65 (s, 1 H) 7,04 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 473 (M+H)+.
Ejemplo 33
N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 21B, sustituyendo (S)-(1 -metilpirrolidin-2- il)metanol por el Ejemplo 21A. RMN H1 (500 MHz, CDCh) 6 ppm 1,03 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,44- 1,57 (m, 2 H) 1,79 (d,
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J=6,10 Hz, 2 H) 1,88 - 1,94 (m, 3 H) 2,05 - 2,21 (m, 1 H) 2,30 - 2,40 (m, 1 H) 2,55 (s, 3 H) 2,77 - 2,98 (m, 1 H) 3,14 (s, 1 H) 4,04 (dd, J=8,54, 5,80 Hz, 1 H) 4,18 (s, 1 H) 4,43 - 4,63 (m, 2 H) 7,08 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,58 - 7,76 (m, 2 H) 8,41 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=5,19 Hz, 1 H) 8,71 (s, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 493 (M+H)+.
Ejemplo 34 (comparativo)
(2Z)-3-butil-{[2-[(terc-butilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzoil]imino}-5-isopropil-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
Ejemplo 34A
5-isopropil-2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]amino}-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de 2-amino-5-isopropiltiazol-4-carboxilato de metilo asequible comercialmente (1 g, 4,99 mmoles) y cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (1,31 g, 5 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (25 mL) se trato gota a gota a 0°C con trietilamina (0,84 mL, 6 mmoles). Se dejo que la mezcla se templara a temperatura ambiente y se agito durante 14 horas. La mezcla se lavo a continuacion con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografta de gel de sflice y se eluyo con hexanos-EtOAc (1:1) para proporcionar 1,8 g del compuesto del tftulo. EM (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 34B
(2Z)-3-butil-2-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil]imino}-5-isopropil-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 34A (1,59 g, 4,07 mmoles), carbonato de potasio (1,26 g, 8,15 mmoles), 1-yodobutano (2,25 g, 12,22 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (15 mg, 0,04 mmoles), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (15 mg, 0,04 mmoles) y yoduro de tetraetilamonio (15 mg, 0,05 mmoles) en tolueno (40 mL) y dioxano (10 mL) se calento a reflujo durante 16 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se lavo con agua, salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografta de gel de sflice y se eluyo con hexanos-EtOAc (2:1) para proporcionar 1,3 g del compuesto del tftulo. EM (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+.
Ejemplo 34C
(2Z)-3-butil-2-{[2-[(terc-butilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzoil]imino}-5-isopropil-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
A una mezcla del Ejemplo 34B (290 mg, 0,65 mmoles) y N-terc-butilhidroxilamina (87 mg, 0,97 mmoles) en THF (15 mL) se le anadio una solucion 1 N de terc-butoxido de potasio en THF (0,8 mL, 0,8 mmoles) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio acido acetico para ajustar la acidez a pH 5 y a continuacion la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se trato con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto en acetato de etilo se lavo con salmuera, se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa de gel de sflice y se eluyo con hexanos- Et2O (2:1) para proporcionar 35 mg del compuesto del tftulo. RMN H1 (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,13 (s, 9 H), 1,21 -1,37 (m, 8 H), 1,67- 1,79 (m, 2 H), 3,60-3,71 (m, 1 H), 3,90-3,95 (m, 3 H), 4,34-4,45 (m, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,70 - 7,85 (m, 2 H), 8,18 (d, J=2,0 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 516 (M+H)+. Analisis calculado para C24H32F3N3O4S: C, 55,91 H, 6,26 N, 8,15. Encontrado: C, 56,16 H, 6,29 N, 7,96.
Ejemplo 35
N-[(2Z)-1-butil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2(1H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 35A
2-fluoro-N-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 20A, sustituyendo tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina portiazolo[4,5-c]piridin-2-amina. EM (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+.
Ejemplo 35b
(Z)-N-(1-butiltiazolo[5,4-b]piridin-2(1H)-iliden)-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 20B, sustituyendo el Ejemplo 35A por el Ejemplo 20A. EM (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+.
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Ejemplo 35C
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 21B, sustituyendo el Ejemplo 35B por el Ejemplo 20B. RMN H1 (500 MHz, DMSO-da) 6 ppm 0,94 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,25 (s, 6 H) 1,34 - 1,46 (m, 2 H) 1,72 - 1,85 (m, 2 H) 3,91 (s, 2 H) 4,49 (t, J=7,32 Hz, 2 H) 4,66 (s, 1 H) 7,35 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,59 (dd,J=8,24, 4,88 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J=8,70, 2,29 Hz, 1 H) 8,12 - 8,21 (m, 1 H) 8,29 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 8,47 - 8,55 (m, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 468 (M+H)+.
Ejemplo 36
N-[(2Z)-1-butil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2(1H)-iliden]-2-{[(2S)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 20C, sustituyendo (S)-propano-1,2-diol por 3- metilbutano-1,3-diol y sustituyendo el Ejemplo 35B por el Ejemplo 20B. RMN H1 (500 MHz, CDCh) 6 ppm 1,03 (t, J=7,48 Hz, 3 H) 1,28 (d, J=6,41 Hz, 3 H) 1,42 - 1,53 (m, 2 H) 1,78 - 1,96 (m, 2 H) 3,87 (t, J=9,00 Hz, 1 H) 4,22 - 4,32 (m, 1 H) 4,35 (dd, J=9,15, 2,75 Hz, 1 H) 4,41 - 4,52 (m, 2 H) 4,85 (s, 1 H) 7,11 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J=8,24, 4,88 Hz, 1 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 7,70 (dd, J=8,70, 2,29 Hz, 1 H) 8,41 - 8,63 (m, 2 H); EM (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)+.
Ejemplo 37 (comparativo)
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida
A un vial de 20 mL se le anadieron el Ejemplo 9B (241 mg, 0,600 mmoles), carbonato de potasio solido (Aldrich, 166 mg, 1,20 mmoles), y piridina (6 mL). Se anadio nicotinohidrazida solida (Aldrich, 165 mg, 1,20 mmoles) y la suspension resultante se agito a 80°C durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3X10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtro, y se concentro mediante un evaporador rotativo para producir un aceite de color pardo. La cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, acetato de etilo al 10-25% en hexanos) proporciono 93,0 mg (30%) del compuesto del tftulo. RMN H1 (DMSO-d6) 6 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29-1,37 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,741,84 (m, 2H), 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,80 (d, J =6,0 Hz, 2H), 10,7 (s, 1H), 11,1 (s, 1H). EM (ESI+) m/z 520 (M+H)+.
Ejemplo 38 (comparativo)
N-[(2Z)-3-butil-5-terc-butil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-isonicotinoilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 37, sustituyendo isonicotinodrazida por nicotinodrazida. RMN H1 (DMSO-d6) 6 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,26-1,39 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,74-1,84 (m, 2H), 4,23 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 10,67 (s, 1H), 11,09 (s, 1H); EM (ESI+) m/z 520 (M+H)+. Analisis calculado para C25H26F3N5O2S: C, 58,02; H, 5,06; N, 13,53. Encontrado: C, 57,79; H, 5,43; N, 13,48.
Se entiende que la descripcion detallada y los ejemplos adjuntos anteriores son meramente ilustrativos y no se deben considerar limitaciones del alcance de la invencion, que es definida unicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (13)

  1. 5
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    15
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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con formula (IA)
    imagen1
    (IA)
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    L1 es O o N(Rbx); en donde Rbx es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(O)O(alquilo), cicloalquilo monodclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico), o haloalcoxialquilo; y A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)qi-G1c; -(CR1aR1b)qi-A2, -N(Rb)C(O)Ra, o -N(Rb)(Rc);
    A2 es -C(O)Ra, -S(O)2Rd, -C(O)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc), -S(O)2N(Rb)(Rc),-C(=NORf)Ra, -CN, -N(Rc)C(O)Ra, -N(Rc)C(O)ORd, -N(Rc)S(O)2Rd,-N(Rc)C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rc)S(O)2N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), -O-RJ, o -O-C(O)(alquilo);
    Ra y Rc, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo,-(CR1aR1b)q2-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q2-G1d;
    Rb, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monodclico, -(CR1CR1d)q2-(cicloalquilo monodclico), o haloalcoxialquilo;
    Rd, en cada aparicion, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q2-G1d;
    RJ es hidrogeno, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q2-Gld;
    A3 es C(O)Rh, -S(O)2Re, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2,-S(O)2N(Rh)2, -C(=NORh)Rh,-N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)N(Rh)2,-N(Rb)S(O)2N(Rh)2, -CN, -ORh, o -N(Rh)2;
    G1a, G1b, y G1c, en cada aparicion, son cada uno independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo;
    1H
    G , en cada aparicion, es independientemente un heterociclo monociclico, un heteroarilo monociclico, un fenilo, un cicloalquilo monodclico, o un cicloalquenilo monodclico;
    cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halogeno, e hidroxi;
    Re, en cada aparicion, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monodclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico);
    Rf, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, - (CR1cR1d)q3-ORg, cicloalquilo monodclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico);
    Rg y Rh, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monodclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monodclico);
    en donde el cicloalquilo monodclico, como sustituyente o parte de un sustituyente, de Rbx, Rb, Re, Rf, Rg, y Rh, en cada aparicion, esta insustituido o sustituido independientemente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, halogeno, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4, C1-C4haloalcoxi, y haloalquilo C1-C4;
    R2 es alquilo C2-C10, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-O-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b;
    G2b es cicloalquilo, cicloalquenilo, tien-2-ilo, o tien-3-ilo;
    en donde G2b esta sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo;
    R1a, R1c, R1d, R2a, y R2b, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;
    R1b, en cada aparicion, es independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -ORh,
    -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, o -N(Rh)S(O)2Re;
    R1g, en cada aparicion, es cada uno independientemente alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halogeno, haloalquilo C1-C4;
    q1 y q2, en cada aparicion, son cada uno independientemente 1,2, 3, o 4;
    q3, en cada aparicion, es independientemente 1,2 o, 3;
    q4, en cada aparicion, es independientemente 2, 3, 4, o 5;
    q5, en cada aparicion, es independientemente 1,2,3, 4, 5, o 6; y
    zes 0, 1,2,3, o 4;
    uno de X1, X2, X3, y X4 es N y los otros son CH; u es 0 y Rx esta ausente;
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    con la condicion de que cuando
    L1 es N(Rbx) en donde Rbx es hidrogeno, alquilo, o alcoxialquilo; y
    R2 es alquilo C2-C10, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-C(O)-Ra en donde Ra es heterociclo, -(CR2aR2b)q5- C(O)N(Rb)(Rc) en donde Rb y Rc son hidrogeno o alquilo,-(CR2aR2b)q5-CN, o -(CR2aR2%-G2b en donde G2b es cicloalquilo;
    A1 no es -(CR1aR1b)qi-OH o heterociclo;
    en donde arilo es fenilo, naftilo, fenilo fusionado a un cicloalquilo monodclico, o fenilo fusionado a un cicloalquenilo monodclico;
    en donde cicloalquilo es un cicloalquilo monodclico, bidclico o tridclico;
    en donde un cicloalquilo monodclico es un sistema anular carbodclico que contiene de 3 a 8 atomos de carbono, cero heteroatomos y cero enlaces dobles, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2, o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular; en donde un cicloalquilo bidclico es un cicloalquilo monodclico fusionado a un anillo de cicloalquilo monodclico, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2, o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular;
    en donde un cicloalquilo tridclico es un cicloalquilo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico; en donde el cicloalquenilo es un sistema anular hidrocarbonado de cicloalquenilo monociclico o bidclico; en donde un cicloalquenilo monodclico tiene 4, 5, 6, 7 o 8 atomos de carbono y cero heteroatomos, con teniendo un sistema anular de 4 miembros un enlace doble, teniendo un sistema anular de 5 o 6 miembros uno o dos enlaces dobles, y teniendo un sistema anular de 7 u 8 miembros uno, dos o tres enlaces dobles, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2 o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular;
    en donde un cicloalquenilo bidclico es un cicloalquenilo monodclico fusionado a un grupo cicloalquilo monodclico o un cicloalquenilo monodclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monodclico, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2 o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular,
    en donde heterociclo es un heterociclo monodclico, un heterociclo bidclico o un heterociclo tridclico, y cualquier heteroatomo de N o S en el anillo heterodclico puede estar oxidado opcionalmente,
    en donde un heterociclo monodclico es un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene al menos un heteroatomo, conteniendo un anillo de 3 o 4 miembros cero o un doble enlace y un heteroatomo, conteniendo un anillo de 5 miembros cero o un enlaces dobles y uno, dos o tres heteroatomos, conteniendo un anillo de 6 miembros cero, uno o dos enlaces dobles y uno, dos o tres heteroatomos, y conteniendo un anillo de 7 u 8 miembros cero, uno, dos o tres enlaces dobles y uno, dos o tres heteroatomos, y puede contener un puente de alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono, o uno o dos puentes de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde cada puente conecta dos atomos no adyacentes del sistema anular;
    en donde un heterociclo bidclico es un heterociclo monodclico fusionado a un grupo fenilo, un heterociclo monodclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, un heterociclo monodclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heterociclo monodclico fusionado a un heterociclo monodclico, y puede contener un puente de alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono, o uno o dos puentes de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde cada puente conecta dos atomos no adyacentes del sistema anular; en donde un heterociclo tridclico es un heterociclo bidclico fusionado a un grupo fenilo, un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heterociclo bidclico fusionado a un heterociclo monodclico; en donde a heteroatomo es un atomo de N, O o S;
    en donde heteroarilo es un heteroarilo monodclico o un heteroarilo bidclico;
    en donde un heteroarilo monodclico es un anillo de 5 o 6 miembros, conteniendo un anillo de 5 miembros un heteroatomo seleccionado entre O o S, o uno, dos, tres o cuatro atomos de N y opcionalmente un atomo de O o uno de S, y conteniendo un anillo de 6 miembros tres enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro atomos de N; y en donde un heteroarilo bidclico es un heteroarilo monodclico fusionado a un fenilo, un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, un heteroarilo monodclico fusionado a un heteroarilo monodclico, o un heteroarilo monodclico fusionado a un heterociclo monodclico.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula (IA)
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    imagen2
    (IA)
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es N; Xi, X3, y X4 son CH.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la formula (IA)
    imagen3
    (IA)
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X4 es N; Xi,X2,yXsson CH.
    4, El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, y 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    L1 es O;
    A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2, y
    R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2b.
    5, El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, y 3, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    L1 es O;
    Ales -N(Rb)(Rc); y
    R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2b.
    6, El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-(trifluorometil)benzamida;
    N-[(2z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    2-[2-(acetilamino)etoxi]-N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-(ciclobutilmetil)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(2Z)-3-(4,4,4-trifluorobutil)[1,3]tiazolo[4,5c]piridin-2(3H)-iliden]-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-{[(2R)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida;
    N-[(2z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-{[(2s)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida;
    N-[(2z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-{[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-
    (trifluorometil)benzamida;
    N-[(2Z)-1-butil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2(1H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; y N-[(2z)-1-butil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2(1H)-iliden]-2-{[(2S)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; o
    una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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  4. 7. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (IA) de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, combinada con un portador farmaceuticamente aceptable.
  5. 8. Un compuesto de formula (IA) de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo para el tratamiento del dolor en un mamrifero que lo necesite.
  6. 9. Un compuesto de formula (IA) de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo para el tratamiento de trastornos inflamatorios, trastornos inmunologicos, trastornos neurologicos, canceres del sistema inmunologico, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, o trastornos cardiovasculares en un mamifero que lo necesite.
  7. 10. Un compuesto de formula (IA) de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo para proporcionar neuroproteccion en un mamrifero que lo necesite.
  8. 11. Un compuesto de formula (III)
    imagen4
    (III)
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    R2v es halogeno, alquilsulfonato, haloalquilsulfonato, o arilsulfonato en donde el radical arilo esta sustituido opcionalmente con 1,2, o 3 grupos alquilo;
    R1g, en cada aparicion, es cada uno independientemente alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halogeno, o haloalquilo C1-C4;
    R2 es alquilo C2-C10, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, o -(CR2 R)q5-G2 ;
    G2a, en cada aparicion, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; en donde cada uno de los anillos representado porG2a esta sustituido opcionalmente con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo;
    R2a y R2b, en cada aparicion, son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo Ci-C4, o haloalquilo C1-
    C4;
    q5, en cada aparicion, es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6; z es 0, 1, 2, 3, o 4;
    uno de X1, X2, X3, y X4 es N y los otros son CH; u es 0 y Rx esta ausente;
    en donde arilo es fenilo, naftilo, fenilo fusionado a un cicloalquilo monodclico, o fenilo fusionado a un cicloalquenilo monodclico;
    en donde cicloalquilo es un cicloalquilo monodclico, bidclico o tridclico;
    en donde un cicloalquilo monodclico es un sistema anular carbodclico que contiene de 3 a 8 atomos de carbono, cero heteroatomos y cero enlaces dobles, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2, o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular; en donde un cicloalquilo bidclico es un cicloalquilo monodclico fusionado a un anillo de cicloalquilo monodclico, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2, o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular;
    en donde un cicloalquilo tridclico es un cicloalquilo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico; en donde el cicloalquenilo es un sistema anular hidrocarbonado de cicloalquenilo monociclico o bidclico; en donde un cicloalquenilo monodclico tiene 4, 5, 6, 7 o 8 atomos de carbono y cero heteroatomos, con teniendo un sistema anular de 4 miembros un enlace doble, teniendo un sistema anular de 5 o 6 miembros uno o dos enlaces dobles, y teniendo un sistema anular de 7 u 8 miembros uno, dos o tres enlaces dobles, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2 o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular;
    en donde un cicloalquenilo bidclico es un cicloalquenilo monodclico fusionado a un grupo cicloalquilo monodclico o un cicloalquenilo monodclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monodclico, y puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en 1, 2 o 3 atomos de carbono, conectando cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular,
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    en donde heterociclo es un heterociclo monodclico, un heterociclo bidclico o un heterociclo tric^clico, y cualquier heteroatomo de N o S en el anillo heterodclico puede estar oxidado opcionalmente,
    en donde un heterociclo monodclico es un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene al menos un heteroatomo, conteniendo un anillo de 3 o 4 miembros cero o un doble enlace y un heteroatomo, conteniendo un anillo de 5 miembros cero o un enlaces dobles y uno, dos o tres heteroatomos, conteniendo un anillo de 6 miembros cero, uno o dos enlaces dobles y uno, dos o tres heteroatomos, y conteniendo un anillo de 7 u 8 miembros cero, uno, dos o tres enlaces dobles y uno, dos o tres heteroatomos, y puede contener un puente de alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono, o uno o dos puentes de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde cada puente conecta dos atomos no adyacentes del sistema anular;
    en donde un heterociclo bidclico es un heterociclo monodclico fusionado a un grupo fenilo, un heterociclo monodclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, un heterociclo monodclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heterociclo monodclico fusionado a un heterociclo monodclico, y puede contener un puente de alquenileno de 2, 3 o 4 atomos de carbono, o uno o dos puentes de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde cada puente conecta dos atomos no adyacentes del sistema anular; en donde un heterociclo tridclico es un heterociclo bidclico fusionado a un grupo fenilo, un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, o un heterociclo bidclico fusionado a un heterociclo monodclico; en donde a heteroatomo es un atomo de N, O o S;
    en donde heteroarilo es un heteroarilo monodclico o un heteroarilo bidclico;
    en donde un heteroarilo monodclico es un anillo de 5 o 6 miembros, conteniendo un anillo de 5 miembros un heteroatomo seleccionado entre O o S, o uno, dos, tres o cuatro atomos de N y opcionalmente un atomo de O o uno de S, y conteniendo un anillo de 6 miembros tres enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro atomos de N; y en donde un heteroarilo bidclico es un heteroarilo monodclico fusionado a un fenilo, un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquilo monodclico, un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquenilo monodclico, un heteroarilo monodclico fusionado a un heteroarilo monodclico, o un heteroarilo monodclico fusionado a un heterociclo monodclico.
  9. 12. El compuesto de formula (III) de acuerdo con la reivindicacion 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2v es halogeno.
  10. 13. El compuesto de formula (III) de acuerdo con la reivindicacion 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2v es trifluorometanosulfonato o p-toluenosulfonato.
  11. 14. El compuesto de formula (III) de acuerdo con la reivindicacion 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X2 es N; y X1, X3, y X4 son CH.
  12. 15. El compuesto de formula (III) de acuerdo con la reivindicacion 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X4 es N; y X1, X2, y X3 son CH.
  13. 16. El compuesto de formula (III) de acuerdo con la reivindicacion 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    X2 es N;
    X1, X3, yX4son CH;
    R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2a; y R2v es halogeno.
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UY (1) UY32331A (es)
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090018685A (ko) * 2006-05-31 2009-02-20 아보트 러보러터리즈 칸나비노이드 수용체 리간드로서의 티아졸 화합물 및 이의 용도
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2647598A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2681586A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Abbott Laboratories 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
CN101711253A (zh) 2007-05-18 2010-05-19 雅培制药有限公司 用作大麻素受体配体的新化合物
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2011513495A (ja) 2008-03-11 2011-04-28 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2428507B1 (en) 2008-09-16 2015-10-21 AbbVie Bahamas Ltd. Cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
TW201130855A (en) * 2009-12-16 2011-09-16 Abbott Lab Prodrug compounds useful as cannabinoid ligands
WO2011075525A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-23 Abbott Laboratories Process for preparing cannabinoid receptor ligands
WO2013049407A2 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Kineta, Inc Anti-viral compounds
CA3015345A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Indiana University Research & Technology Corporation Combination therapies for treatment of spinal muscular atrophy
CN111732594B (zh) * 2020-08-18 2022-03-04 苏州富士莱医药股份有限公司 一种氟唑帕利的制备方法

Family Cites Families (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1522361A1 (de) 1966-03-08 1969-07-24 Agfa Gevaert Ag Sensibilisierung lichtempfindlicher Polymerer
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
DE1772867A1 (de) 1968-07-15 1971-06-16 Agfa Gevaert Ag Sensibilisierung von Schichten aus lichtvernetzbaren Polymeren
JPS5089367A (es) 1973-12-14 1975-07-17
JPS57171986A (en) 1981-04-14 1982-10-22 Taiho Yakuhin Kogyo Kk Heterocylic ring compound containing sulfur
DE3333450A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt
US4978664A (en) * 1984-08-06 1990-12-18 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole pharmaceutical compositions
US4885295A (en) * 1984-08-06 1989-12-05 Sterling Drug Inc. Method of use of 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
DE3533331A1 (de) 1985-09-18 1987-03-26 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3807381A1 (de) * 1988-03-07 1989-09-21 Hoechst Ag 4,6-bis-trichlormethyl-s-triazin-2-ylgruppen enthaltende heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindung enthaelt
TW205041B (es) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
DE4021439A1 (de) * 1989-12-14 1991-06-20 Bayer Ag 2-iminopyridin-derivate
US6559186B1 (en) * 1990-02-26 2003-05-06 Arc 1, Inc. Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
US5013837A (en) * 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US4973587A (en) * 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
EP0639569A4 (en) 1991-03-11 1995-09-20 Nippon Soda Co NEW HETEROCYCLIC COMPOUND.
WO1993018031A1 (en) * 1992-03-03 1993-09-16 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Pyrazole derivative
EP0568096B1 (en) 1992-04-30 1998-07-29 Hodogaya Chemical Co., Ltd. Benzothiazole derivative and agricultural and horticultural fingicide composition containing the same
US5654322A (en) * 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
JPH07507574A (ja) * 1993-04-05 1995-08-24 藤沢薬品工業株式会社 テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤用インドール誘導体
US5395836A (en) 1993-04-07 1995-03-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 8-tricycloalkyl xanthine derivatives
JPH06345736A (ja) 1993-06-14 1994-12-20 Tokuyama Soda Co Ltd ウレタン化合物を製造する方法
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
WO1995031448A1 (en) 1994-05-17 1995-11-23 Dowelanco N-(5-isothiazolyl)amide pesticides
EP1221307B1 (en) 1994-07-08 2010-02-17 ev3 Inc. System for performing an intravascular procedure
FR2735774B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
ES2214546T3 (es) 1995-09-15 2004-09-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY N-oxidos de aminoariloxazolidinona.
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
US6323214B1 (en) * 1997-10-29 2001-11-27 Medco Research, Inc Allosteric adenosine receptor modulators
US6358992B1 (en) * 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
PT1171437E (pt) 1999-04-20 2004-03-31 Syngenta Ltd Pesticidas derivados de indazole ou benzotriazole
DE19928033A1 (de) 1999-06-18 2000-12-21 Basf Ag Verwendung von cyclischen Enaminen als Lichtschutzmittel
FR2796643B1 (fr) 1999-07-22 2005-04-29 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
ES2222919T3 (es) 1999-08-27 2005-02-16 Abbott Laboratories Compuestos sulfonilfenilpirazoles utiles como inhibidores de cox-2.
CA2384757A1 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazine derivatives
AU1095101A (en) 1999-10-18 2001-04-30 University Of Connecticut, The Cannabimimetic indole derivatives
GB0002034D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0002032D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0006289D0 (en) * 2000-03-15 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc New use
GB0010437D0 (en) 2000-04-28 2000-06-14 Darwin Discovery Ltd Process
CN1944417A (zh) 2000-06-30 2007-04-11 大日本住友制药株式会社 五元环化合物
US6369052B1 (en) * 2000-08-07 2002-04-09 Georgetown University Combination of huperzine and nicotinic compounds as a neuroprotective agent
FR2816938B1 (fr) * 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
ATE478670T1 (de) 2001-01-29 2010-09-15 Univ Connecticut Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole
US20030008807A1 (en) 2001-06-14 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Novel signaling pathway for the production of inflammatory pain and neuropathy
US7949668B2 (en) * 2001-08-20 2011-05-24 Pardalis, Inc. Common point authoring system for the complex sharing of hierarchically authored data objects in a distribution chain
US20040259912A1 (en) * 2001-09-28 2004-12-23 Takahiro Matsumoto Benzine derivatives, process for preparing the same and use thereof
IL161661A0 (en) * 2001-11-01 2004-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
US6727247B2 (en) 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
ES2270080T3 (es) 2002-05-16 2007-04-01 Bayer Cropscience Gmbh Derivados de piridincarboxamida pesticidas.
JP3902523B2 (ja) * 2002-08-05 2007-04-11 富士フイルム株式会社 光情報記録媒体および情報記録方法
US20040077617A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Fused cycloalkyl amides and acids and their therapeutic applications
FR2847899B1 (fr) 2002-11-29 2006-04-28 Sanofi Synthelabo Derives d'indole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US7390670B2 (en) * 2003-02-20 2008-06-24 Lumigen, Inc. Signalling compounds and methods for detecting hydrogen peroxide
US20040259887A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1640369A4 (en) 2003-06-27 2007-10-31 Dainippon Sumitomo Pharma Co THIAZOLIMINE COMPOUND AND OXAZOLIMINE COMPOUND
AU2004270394A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Gpc Biotech Ag Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents
RU2361868C2 (ru) 2003-12-08 2009-07-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные тиазола
GB0402357D0 (en) 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1737850B1 (en) 2004-04-19 2007-10-03 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
SE0401342D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
SE0401345D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
ES2325401T3 (es) 2004-07-20 2009-09-03 Symed Labs Limited Intermedios novedosos para linezolid y compuestos relacionados.
WO2006039164A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
JPWO2006051704A1 (ja) * 2004-11-15 2008-05-29 大正製薬株式会社 イミン化合物
EP1833824B1 (en) * 2004-12-21 2016-08-03 AbbVie Inc. 3-cycloalkylcarbonyl indoles as cannabinoid receptor ligands
FR2880023B1 (fr) 2004-12-23 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
US7759337B2 (en) * 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
TW200700387A (en) 2005-03-21 2007-01-01 Akzo Nobel Nv 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives
US7674912B2 (en) * 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
US20070155738A1 (en) * 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) * 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
EP1951678A1 (en) * 2005-10-21 2008-08-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (cb1) antagonizing activity
TW200804338A (en) 2005-11-24 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
KR20090018685A (ko) 2006-05-31 2009-02-20 아보트 러보러터리즈 칸나비노이드 수용체 리간드로서의 티아졸 화합물 및 이의 용도
CA2647598A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CN101479262A (zh) * 2006-06-27 2009-07-08 艾博特公司 噻唑啉和唑啉衍生物及其应用方法
WO2008012105A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
WO2008028093A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
US7985768B2 (en) * 2006-08-31 2011-07-26 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2008063781A2 (en) 2006-10-12 2008-05-29 Abbott Laboratories Chemical compounds as cannabinoid receptor ligands
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
US9763894B2 (en) * 2006-12-05 2017-09-19 Virginia Commonwealth University Inflammation therapy
TW200831092A (en) * 2006-12-21 2008-08-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2008079687A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
BRPI0807813A2 (pt) * 2007-02-15 2014-08-05 Hoffmann La Roche 2-amino-oxazolinas como ligantes de taar1
CA2681586A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Abbott Laboratories 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US8501794B2 (en) * 2007-04-17 2013-08-06 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7528131B2 (en) 2007-04-19 2009-05-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted morpholinyl compounds
CN101711253A (zh) 2007-05-18 2010-05-19 雅培制药有限公司 用作大麻素受体配体的新化合物
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US8338623B2 (en) 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
EP2209774A1 (en) 2007-10-02 2010-07-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinedione derivatives
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US20090105338A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US8044071B2 (en) * 2007-10-18 2011-10-25 Abbott Laboratories Method for reducing side effects of CB2 receptor agonist therapy using a combination of a selective CB2 receptor agonist and a selective CB1 receptor antagonist
US20090131363A1 (en) * 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
MX2010005649A (es) * 2007-11-21 2010-08-18 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos del receptor canabinoide y sus usos.
JP2011513495A (ja) * 2008-03-11 2011-04-28 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
EP2331516B1 (en) * 2008-08-15 2013-03-13 Abbott Laboratories Imine derivatives as cannabinoid receptor ligands
US8846730B2 (en) * 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2428507B1 (en) 2008-09-16 2015-10-21 AbbVie Bahamas Ltd. Cannabinoid receptor ligands
JP2012508176A (ja) 2008-11-04 2012-04-05 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての１，２−チアゾリル誘導体
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
CA2756178A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8288428B2 (en) * 2009-03-27 2012-10-16 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2010111574A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2011159785A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010071783A8 (en) 2011-07-21
CA2745459A1 (en) 2010-06-24
EP3026046A1 (en) 2016-06-01
US8895592B2 (en) 2014-11-25
PA8854001A1 (es) 2010-07-27
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TW201024291A (en) 2010-07-01
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UY32331A (es) 2010-07-30
EP2376462B1 (en) 2015-12-16
CN102574825A (zh) 2012-07-11

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