MX2011006343A - Tiazoles como ligandos del receptor de cannabinoide. - Google Patents

Abstract

Descritos en la presente son ligandos del receptor de cannabinoides de la fórmula (I) en donde L1, A1, R1g, z, R2, R3 y R4 son como se definen en la especificación. También se presentan composiciones que comprenden tales compuestos y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando tales compuestos y composiciones.

Description

TIAZOLES COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR DE CANNABINOIDE Esta solicitud reclama la prioridad a la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 61/122,959 presentada el 16 de diciembre del 2008, y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 61/224,202 presentada el 9 de julio del 2009, las cuales son incorporadas en la presente como referencia.

Campo de la Invención Los compuestos que son ligandos del receptor de cannabinoide, composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando tales compuestos y composiciones, se describen en la presente.

Antecedentes de la Invención (.)-A9-Tetrahidrocannabinol (A9-THC), el constituyente psicoactivo principal de la marihuana, ejerce un amplio rango de efectos a través de sus interacciones con dos subtipos del receptor de cannabinoide (CB), CB y CB2. Los receptores de CBi son altamente expresados en el sistema nervioso central y a un grado menor en la periferia en una variedad de tejidos de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. Por el contrario, los receptores de CB2 son expresados muy abundantemente en órganos linfoides múltiples y células del sistema inmunológico, incluyendo el bazo, el timo, las amígdalas, la médula ósea, el páncreas y los mastocitos.

Los efectos psicotrópicos causados por A9-THC y otros agonistas de CB no selectivos son mediados por los receptores de CB-|. Estos efectos mediados por el receptor de CBi, tal como euforia, sedación, hipotermia, catalepsia y ansiedad, han limitado el desarrollo y utilidad clínica de los agonistas de CB no selectivos. Estudios recientes han demostrado que moduladores de CB2 son analgésicos en modelos pre-clínicos de dolor nociceptivo y neuropático sin causar los efectos secundarios adversos asociados con la activación del receptor de C . Por lo tanto, compuestos que dirigen selectivamente receptores de CB2 son un enfoque atractivo para el desarrollo de analgésicos novedosos.

El dolor es el síntoma más común de la enfermedad y la queja más frecuente con los cuales los pacientes se presentan a los médicos. El dolor es comúnmente segmentado por duración (agudo vs. crónico), intensidad (leve, moderada y severa), y tipo (nociceptivo vs. neuropático). El dolor nociceptivo es el tipo de dolor más bien conocido, y es causado por lesión tisular detectado por nociceptores en el sitio de la lesión. Después de la lesión, el sitio llega a ser una fuente de dolor constante y sensibilidad. Este dolor y sensibilidad son considerados dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad disminuyen gradualmente según avanza la curación y desaparece cuando la curación está completa. Ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluye procedimientos quirúrgicos (dolor post-operatorio) y fracturas óseas. Aunque puede que no haya daño permanente del nervio, el dolor nociceptivo "crónico" resulta de algunas condiciones cuando el dolor se extiende más allá de seis meses. Ejemplos de dolor nociceptivo crónico incluye osteoartritis, artritis reumatoide y condiciones musculoesqueléticas (por ejemplo, dolor de espalda), dolor por cáncer, etc.

El dolor neuropático se define como "dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso" por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. El dolor neuropático no está asociado con la estimulación nociceptiva, aunque el paso del nervio impulsa que se perciba en última instancia como dolor por el cerebro, es lo mismo en tanto el dolor nociceptivo como neuropático. El término dolor neuropático abarca un amplio rango de síndromes de dolor de diversas etiologías. Los tres tipos de dolor más comúnmente diagnosticados de naturaleza neuropática son neuropatía diabética, neuropatía de cáncer, y dolor por VIH. Además, el dolor neuropático se diagnostica en pacientes con un amplio rango de otros trastornos, incluyendo neuralgia de trigémino, neuralgia post-herpético, neuralgia traumática, fibromialgia, miembro fantasma, así como una variedad de otros trastornos de origen mal definidos o desconocidos.

La gestión del espectro de etiologías del dolor sigue siendo un problema de salud público mayor y tanto los pacientes como los médicos están en búsqueda de mejorar las estrategias para gestionar eficazmente el dolor. Ninguna de las terapias o fármacos actualmente disponibles tratan todos los tipos de estados de dolor nociceptivo y neuropático. Los compuestos presentados en la presente son moduladores del receptor de CB2 novedosos que tienen utilidad en el tratamiento del dolor, incluyendo dolor nociceptivo y neuropático.

La ubicación de los receptores de CB2 en la superficie de células inmunes sugiere un papel para estos receptores en la inmunomodulación e inflamación. Estudios recientes han demostrado que ligandos del receptor de CB2 tienen propiedades inmunomoduladoras y anti-inflamatorias. Por lo tanto, los compuestos que interactúan con los receptores de CB2 ofrecen una farmacoterapia única para el tratamiento de los trastornos inmunes e inflamatorios.

Breve Descripción de la Invención Descritos en la presente son compuestos de la fórmula (I) (i). sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o sales solvatos, en donde L1 es O, S, S(O), S(0)2, o N(Rbx); en donde Rbx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(0)0(alquilo), cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; y A1 es -G a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c, -G1e, -(CR1aR b)q1-A2, -N(R )C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(Rb)C(0)N(R )(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq); o L y A1 juntos son N = N(RCX); en donde Rcx es alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rp es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, -C(0)ORd, -C(0)Rd, G1d, o -(CR1aR b)q3-G1d; Rq es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -N(Rb)(Rc), (CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR aR1b)q3-G1d; o Rp y Rq, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros, seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo monocíclico y heterociclo monocíclico, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, haloalquilo y halógeno; A2 es -C(0)Ra, -S(0)2Rd, -C(0)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc), -S(0)2N(Rb)(Rc), -C( = NORf)Ra, -CN, -N(Rc)C(0)Ra, N(R0)C(O)ORd, -N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)C(0)N(Rb)(Rc), N(Rc)S(0)2N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), -0-Rj, o -0-C(0)(alquilo); Ra y Rc, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q2-G1d; Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q2-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; Rd, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR aR1b)q2-A3, G1d o -(CR aR1b)q2-G1d; Rj es hidrógeno, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-A3, G1d, o -(CR aR1 )q2-G1d; A3 es C(0)Rh, -S(0)2Re, -C(0)N(Rh)2l -C(S)N(Rh)2, - S(0)2N(Rh)2, -C( = NORh)Rh, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)ORe, -N(Rh)S(0)2Re, -N(Rh)C(0)N(Rh)2, -N(Rh)S(0)2N(Rh)2, -CN, -ORh o -N(Rh)2; G1a, G b y G1c, en cada caso, son cada uno independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; G1e es cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo; en donde el anillo como se representa por G1a es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, = N-ORf, -CN, oxo, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR1d)q3- OC(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3- C(0)N(Rf)2> -(CR1cR d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1cR d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), (CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1cR1d)q3-CN; en donde los anillos como se representan por G1b y G1c son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de G d, -(CR1cR1d)q3-G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, =N-0Rf, -CN, oxo, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, (CR cR d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)N(Rf)2l -(CR1cR1d)q3-S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(0)Rf, (CR cR1 )q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3-C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR cR1d)q3-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1cR1d)q3-CN; en donde el anillo como se representa por G1e es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -(CR1cR1d)q3-G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, = N-0Rf, -CN, oxo, -0Rf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, - C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2l -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2> -(CR1cR1d)q3-ORf, (CR cR1d)q3-OC(0)Rf, -(CR cR1d)q3-OC(0)N(Rf)2, -(CR cR1d)q3-S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(0)Rf, (CR1cR1d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3-C(0)N(Rf)2> -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-N(Rf S(0)2Re, -(CR1cR d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1cR1d)q3-CN; G d, en cada caso, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno e hidroxi; Re y R', en cada caso, son cada uno independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR cR1d)q3-(cicloalqu¡lo monocíclico); Rf, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4, -(CR cR1d)q3-OR9, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); R9 y Rh, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C , cicloalquilo monocíclico, o -(CR cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); en donde el cicloalquilo monocíclico, como un sustituyente o parte de un sustituyente, de Rbx, Rb, Re, R\ Rf, Rg, y Rh, en cada caso, es independientemente insustituido, son sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C4l halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi C-\-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4; R2 es alquilo C2-Ci0, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-0-haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-0-G2a, -(CR aR2b)q4-0-(CR2cR2d)q5-G2a, -(CR2aR2b)q5-C(0)-Ra, -(CR2aR2b)q5-C( = N-ORe)Ra, -(CR2aR b)q5-S02-Rd, -(CR2aR2b)q5-G2b, -(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR aR2b)q4-OC(0)N(Rb)(Rc), o -(CR aR2b)q5-CN ; G a, en cada caso, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; G b es cicloalquilo, cicloalquenilo, tien-2-ilo, o tien-3-ilo; en donde los anillos como se representan por G2a y G2b son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -N02, -CN, halógeno, -ORh, -N(Rh)2, -C(0)Rh, -C(0)0(Rh), haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-ORh, -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, -(CR3aR3b)q6-C(0)Rh, o -(CR3aR3b)q6-C(0)0(Rh); o R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros que contiene cero, uno o dos enlaces dobles adicionales, que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno como átomos del anillo; dos átomos no adyacentes del anillo monocíclico son opcionalmente enlazados por un puente alquenileno de 2, 3, ó 4 átomos de carbono, u opcionalmente enlazados por un puente alquileno de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, el anillo monocíclico es insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono del anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, opcionalmente forman un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5, ó 6 miembros, en donde el anillo cicloalquilo monocíclico es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo; G3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo, cada uno de los cuales es independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C , alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, haloalquilo CrC4l =N-CN, =N-ORh, -CN, oxo, -ORh, -OC(0)Rh, -OC(0)N(Rh)2, -S(0)2R\ -S(0)2N(Rh)2, -C(0)Rh, -C(0)ORh, - C(0)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)S(0)2R\ N(Rh)C(0)0(R'), y -N(Rh)C(0)N(Rh)2; R1a, R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R d, R3a, y R3b, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C4l o haloalquilo Ci-C4; R1b, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo d-C , haloalquilo Ci-C , -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)ORe, o -N(Rh)S(0)2Re; R1g, en cada caso, es cada uno independientemente elegido del grupo que consiste de G1d, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4l halógeno, haloalquilo Ci-C4, -CN, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N (Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, (CR1cR1d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)N(Rf)2, -(CR cR1d)q3-S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(0)Rf, (CR1cR1d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3-C(0)N(Rf)2, -(CR1cR )q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1cR1d)q3-N(R )C(0)N(Rf)2, y -(CR cR1d)q3-CN; q1 y q2, en cada caso, son cada uno independientemente 1, 2, 3, ó 4; q3, en cada caso, es independientemente 1, 2 ó, 3; q4, en cada caso, es independientemente 2, 3, 4, ó 5; q5 y q6, en cada caso, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; y z es O, 1, 2, 3, 04; con la condición de que cuando L1 es N(Rbx) en donde Rb es hidrógeno, alquilo, o alcoxialquilo; y R2 es alquilo C2-C10, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-C(0)-Ra en donde Ra es heterociclo, -(C R2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc) en donde Rb y Rc son hidrógeno o alquilo, -(CR2aR2 )q5-CN, o -(CR2aR2b)q5-G2b en donde G2b es cicloalquilo; entonces A1 no es -(CR aR1b)qi-OH o heterociclo; y con la condición de que cuando L1 es S(0)2; y R2 es alquilo C2-C 0, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2 )q5-C(0)-Ra en donde Ra es heterociclo monocíclico, -(CR aR2b)q5-C(O)N(Rb)(R0) en donde Rb y R° son hidrógeno o alquilo, -(CR2aR2b)q5-CN, o -(CR2aR2 )q5-G2b en donde G2b es cicloalquilo; entonces A1 no es heterociclo, N(H)2, N(H)(alquilo), o N(alquilo)2.

Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (III) p>; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato de los mismos. En esta fórmula (III), R2v es halógeno, alquilsulfonato, haloalquilsulfonato, o arilsulfonato en donde la porción arilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos alquilo; R1g, en cada caso, es cada uno independientemente G1d, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, haloalquilo -CN, -ORf, -OC(0)R , -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR1d)q3- OC(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR d)q3-C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3- C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR cR1d)q3-N(R,)S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), (CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, o -(CR1cR1d)q3-CN; Re, en cada caso, es independientemente alquilo Ci-C , haloalquilo C-i-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rf, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C -C , haloalquilo Ci-C4, -(CR1cR1d)q3-OR9, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); R9, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo d-C4, haloalquilo C-i-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); R2 es alquilo C2-C10, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-0-Ra, -(CR2aR2b)q4-0-G2a, -(CR2aR2b)q4-0- (CR2cR2d)q5-G2a, -(CR aR2b)q5-C(0)-Ra, -(CR2aR2b)q5-C( = N-ORe)Ra, -(CR aR2b)q5-S02-Rd, -(CR2aR b)q5-G2a, -(CR2aR2b)q5-C(0)N(R )(Rc), -(CR2aR2b)q4-OC(0)N(Rb)(Rc), o -(CR aR2b)q5-CN; G2a, en cada caso, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; en donde cada uno de los anillos como se representan por G a es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; Ra y Rc, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-ORh, -(CR1aR1b)q2-N(Rh)2, G1d, o -(CR1aR1b)q2-G1d; Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1 d)q2-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; Rd, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-ORh, -(CR1aR b)q2-N(Rh)2, G1d, o -(CR1aR1b)q2-G1d; G d, en cada caso, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno e hidroxi; Rh, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C -C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico) en donde el cicloalquilo monocíclico, como un sustituyente o parte de un sustituyente, de Rb, Re, Rf, R9, y Rh, en cada caso, es independientemente insustituido, son sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4; q2, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, ó 4; R1a, R1b, R c, R1d, R2a, R2b, R2c, y R2d, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo C-¡-C4; q3, en cada caso, es independientemente 1, 2 ó, 3; q4, en cada caso, es independientemente 2, 3, 4, ó 5; q5, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; z es 0, 1 , 2, 3, ó 4; uno de ??, X2, X3, y X4 es N y los otros son CH; u es 0, 1 , 2, o 3; y cada Rx es un sustituyente opcional sobre cualquier átomos de carbono sustituible, y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo.

De preferencia, en un aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato de los mismos, en donde R2v es halógeno. En todavía otro aspecto, R2v es trifluorometansulfonato o p-toluensulfonato. Además, en otro aspecto, R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2a. En la fórmula (III), en un aspecto, X2 es N; y X3, y X4 son CH. En otro aspecto, X4 es N; y X,, X2, y X3 son CH. Además, en una modalidad, la fórmula (III) incluye compuestos donde: X2 es N; X-i, X3, y X4 son CH; R2 es haloalquilo, alquilo C2-C 0, o -(CR2aR b)q5-G2a; y R2v es halógeno.

Otro aspecto se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o sales de solvatos de los mismos, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones pueden administrarse de acuerdo con los métodos descritos en la presente, típicamente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o prevención de condiciones y trastornos relacionados con el subtipo CB2 del receptor de cannabinoide (CB). Más particularmente, los métodos son útiles para tratar condiciones relacionadas con el dolor, tal como, pero no limitados a, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor osteoartrítico, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor de espalda baja, dolor post-operatorio, y dolor en los ojos; trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmunológico, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, trastornos cardiovasculares, para proporcionar neuroprotección.

Además, proporcionado en la presente son los usos de los compuestos presentes o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o sales de solvatos de los mismos, en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad o condiciones descritas anteriormente, solos o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, particularmente para el tratamiento de dolor tal como, pero no limitado a, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor osteoartrítico, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor de espalda baja, dolor post-operatorio, y dolor en los ojos, o combinaciones de los mismos.

Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o sales de los solvatos de los mismos, y métodos para tratar o prevenir condiciones y trastornos mediante la administración de los compuestos o composiciones de los mismos, son además descritos en la presente.

Estos otros objetivos se describen además en los siguientes párrafos. Estos objetivos no deben considerarse para reducir el alcance de la invención.

Descripción Detallada de la Invención Compuestos de la fórmula (I) 0), en donde A1, L\ R1g, R2, R3, R4, y z son como se definieron anteriormente en el Sumario y se describen a continuación en la Descripción Detallada. Además, la invención también proporciona compuestos de la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato de los mismos también son descritos. En esta fórmula (III), R2v, R g, R2, Rx, X,, X2, X3, X4, u y z son como se definieron anteriormente en el Sumario y descritos a continuación en la Descripción Detallada. También se describen composiciones que comprenden tales compuestos y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando tales compuestos y composiciones.

En varias modalidades, compuestos descritos en la presente pueden contener variables que ocurren más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto descrito o cualesquiera otras fórmulas en la presente. La definición de una variable en cada caso es independiente de su definición en otros casos. Además, son permisibles combinaciones de variables solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden ser aislados de una mezcla de reacción. a. Definiciones Como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. El término "alquenilo C2-C4" significa un grupo alquenilo que contiene 2-4 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de alquenilo incluyen buta-2,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo y 3-decenilo.

El término "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono y contiene al menos un doble carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no están limitados a, -CH = CH- y -CH2CH = CH-.

El término "alcoxi" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, como se define en la presente, adjunto a la porción molecular original a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxi C1-C4" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo C1-C4, como se definió en la presente, adjunto con la porción molecular original a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.

El término "alcoxialquilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo alcoxi, como se define en la presente, adjunto a la porción molecular original a través de un grupo alquileno, como se define en la presente. Ejemplos no limitantes de alcoxialquilo incluyen ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo.

El término "alquilo" como se utiliza en la presente, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo Cx-Cy" significa un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que contiene átomos de carbono de x a y. Por ejemplo "alquilo C2-C10" significa un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que contiene 2 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo "alquilo C1-C4" significa un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.

El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de alquileno incluyen, pero no están limitados a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.

El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. El término "alquinilo C2-C4" significa un grupo alquinilo que contiene de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no están limitados a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propin¡lo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.

El término "arilo" como se utiliza en la presente, significa fenilo o un arilo bicíclico. El arilo bicíclico es naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo monocíclico. Ejemplos no limitantes de los grupos arilo incluyen dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo y tetrahidronaftalenilo. Los grupos arilo pueden ser insustituidos o sustituidos, y el arilo bicíclico está unido a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono sustituible contenido dentro del sistema de anillo bicíclico.

El término "cicloalquilo" o "cicloalcano" como se utiliza en la presente, significa un cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero enlaces dobles. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico fusionado a un anillo cicloalquilo monocíclico. Cicloalquilos tricíclicos son ejemplificados por un cicloalquilo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico. El anillo cicloalquilo monocíclico o bicíclico puede contener uno o dos puentes alquileno, cada uno consiste de uno, dos o tres átomos de carbono, cada uno enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos no limitantes de tales sistemas de anillo cicloalquilo en puente incluyen biciclo[3.1.1 jheptano, biciclo[2.2. ]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[3.3.1.03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). Los cicloalquilos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos pueden ser insustituidos o sustituidos, y están unidos a la porción molecular original a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillo.

El término "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" como se utiliza en la presente, significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico. El cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas de anillo de cuatro miembros tienen un enlace doble, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos enlaces dobles, y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres enlaces dobles. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo monocíclicos incluyen, pero no están limitados a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. El cicloalquenilo bicíclico es un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico. El anillo cicloalquenilo monocíclico o bicíclico puede contener uno o dos puentes alquileno, cada uno consiste de uno, dos o tres átomos de carbono, cada uno enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo bicíclicos incluyen, pero no están limitados a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1 ,6-dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monocíclico o bicíclico puede estar unido a la porción molecular original a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo, y pueden ser insustituidos o sustituidos.

El término "halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente, significa C I , Br, I o F.

El término "haloalquilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, como se define en la presente, en el cual se reemplazan uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno por halógeno. El término "haloalquilo C1-C4" significa un grupo alquilo C1-C4, como se define en la presente, en el cual se reemplazan uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno por halógeno. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, trifluorobutilo, (tales como, pero no limitados a, 4,4,4-trifluorobutilo), y trifluoropropilo (tal como, pero no limitado al mismo, 3,3,3-trifluoropropilo).

El término "haloalcoxi" como se utiliza en la presente, significa un grupo alcoxi, como se define en la presente, en el cual se reemplazan uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno por halógeno. El término "haloalcoxi C1-C4" como se utiliza en la presente, significa un grupo alcoxi C1-C4, como se define en la presente, en el cual se reemplazan uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno por halógeno. Ejemplos no limitantes de haloalcoxi incluyen 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifl uorometoxi y difluorometoxi.

El término "haloalcoxialquilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo haloalcoxi, como se define en la presente, adjunto a la porción molecular original a través de un grupo alquileno, como se define en la presente.

El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se utiliza en la presente, significa un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico o un heterociclo tricíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de O, N y S. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un enlace doble, y un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un enlace doble y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos enlaces dobles y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos, o tres enlaces dobles y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Ejemplos no limitantes de heterociclos monocíclicos incluyen azetidinilo (incluyendo, pero no limitado al mismo, azetidin-2-ilo), azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, ¡sotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo oxetanilo (incluyendo, pero no limitado al mismo, oxetan-2-ilo), piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo (incluyendo, pero no limitado al mismo, pirrolidin-1 - i I o , pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo), tetrahidrofuranilo (incluyendo, pero no limitado al mismo, tetrahidrofuran-3-ilo), tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina-sulfona), tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Ejemplos no limitantes de heterociclos bicíclicos incluyen benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo y 2 , 3-d i hid ro- 1 H-indolilo. Heterociclos tricíclicos son ejemplificados por un heterociclo bicíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Los heterociclos monocíclicos y bicíclicos pueden contener un puente alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono, o uno o dos puentes alquileno de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en donde cada puente enlaza dos átomos no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos no limitantes de tales heterociclos en puente incluyen octahidro-2,5-epoxipentaleno, azabiciclo[2.2.1 ]hepti lo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo), hexahidro-2H-2,5-metanociclopenta[b]furano, hexahidro-1H-1,4-metanociclo-penta[c]furano, aza-adamantano (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano), y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano). Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos y tri cíclicos pueden ser insustituidos o sustituidos, y están conectados a la porción molecular original a través de cualquier átomos de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituido contenido dentro de los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterociclos pueden opcionalmente oxidarse y los átomos de nitrógeno pueden opcionalmente cuaternizarse.

El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicícl ico . El heteroarilo monocíclico es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos enlaces dobles. El anillo de cinco miembros puede contener un heteroátomo seleccionado de O o S; o uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre. El anillo de seis miembros contiene tres enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no están limitados a, furanilo (incluyendo, pero no limitado al mismo, furan-2-ilo), imidazolilo (incluyendo, pero no limitado al mismo, 1 H-imidazol-1 -ilo), isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,3-oxazolilo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, p i r a z o I i I o , pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1 , 3-tiazolilo, tienilo (incluyendo, pero no limitado al mismo, tien-2-ilo, tien-3-ilo), triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste de un heteroarilo monocíclico fusionado a un fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1 ,3-benzotiazolilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirímidin-2-ilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monocíclícos y bicíclicos pueden ser sustituidos o insustituidos y están conectados a la porción molecular original a través de cualquier átomos de carbono sustituible o cualquier átomos de nitrógeno sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.

El término "heteroátomo" como se utiliza en la presente, significa un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.

El término "hidroxilo" o "hidroxi" significa un grupo -OH.

El término "oxo" como se utiliza en la presente, significa un grupo =0. b. Compuestos Compuestos de la fórmula (I) son como se describieron anteriormente.

Valores particulares de grupos variables en compuestos de la fórmula (I) son como sigue. Tales valores pueden utilizarse cuando sean apropiados con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en lo anterior o en adelante.

En ciertas modalidades, la funcionalidad -L1-A1 está situada en el átomo de carbono orto del anillo fenilo. De esta forma, una modalidad es dirigida a un grupo de compuestos de la fórmula (II) (?) en donde A1, L1, R1g, R2, R3, R4, y z son como se definieron anteriormente en el Sumario y las modalidades y combinaciones de las modalidades detalladas a continuación. 3 y R4 tienen valores como se describen generalmente en el Sumario.

Ciertas modalidades son dirigidas a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C -CA tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo, alquinilo, -N02, -CN, halógeno, -ORh, -N(Rh)2, -C(0)R\ -C(0)0(Rh), haloalquilo, -(CR3aR3 )q6-ORh, -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, -(CR3aR3b)q6-C(0)Rh, o -(CR3aR3b)q6-C(0)0(Rh). En otras modalidades, R3 y R4 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -C(0)0(Rh), o -(CR3aR3b)q6-ORh. En todavía otras modalidades, R3 y R4 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo). En estas modalidades, G3, R3a, R3b, q6, y Rh son como se describen en el Sumario y en la presente. R3a y R3b son¡ p0r ejemplo, cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 (tal como, pero no limitado a, metilo). q6, por ejemplo, es 1 ó 2. Rh, por ejemplo, es hidrógeno o alquilo C1-C4 (por ejemplo metilo). En ciertas modalidades, Rh es hidrógeno. En ciertas modalidades, G3 es a cicloalquilo monocíclico (por ejemplo, pero no limitado al mismo, ciclopropilo), opcionalmente sustituido como se describe en general en el Sumario. En ciertas modalidades, G3, por ejemplo, es 1 -metilciclopropilo. Ejemplos de compuestos de la fórmula (I) y (II) incluyen, pero no están limitados a, aquellos en donde R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo Ci-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo). En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno y R4 es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo). En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno y R4 es ter-butilo. En ciertas modalidades, R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno alquilo CrC4 (por ejemplo, metilo).

Ciertas modalidades son dirigidas a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros que contiene cero, uno o dos enlaces dobles adicionales, que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno como átomos del anillo; dos átomos no adyacentes del anillo monocíclico son opcionalmente enlazados por un puente alquenileno de 2, 3, ó 4 átomos de carbono, u opcionalmente enlazados por un puente alquileno de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, el anillo monocíclico es insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono del anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, opcionalmente forman un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5, ó 6 miembros, en donde el anillo cicloalquilo monocíclico es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo. Por ejemplo, R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo monocíclico de 6 miembros que contiene dos enlaces dobles adicionales y que contiene un átomo de nitrógeno dentro del anillo; el anillo monocíclico es insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo. De esta forma, una modalidad está dirigida a un grupo de compuestos de la fórmula (IA) (IA).

Ciertas modalidades son dirigidas a un grupo de compuestos de la fórmula (NA) (??).

Dentro del grupo de compuestos de la fórmula (IA) o (NA), uno de X1( X2, X3, y X es N y los otros son CH, u es 0, 1, 2, ó 3, cada R es un sustituyente opcional sobre cualquier átomo de carbono sustituible, y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; R2, R19, z, y A1 son como se describen en el Sumario y las modalidades en la presente a continuación. En ciertas modalidades de compuestos de la fórmula (IA) o (NA), X2 es N y X1( X3, y X4 son CH. En ciertas modalidades, X es N y X1f X2, y X3 son CH.

En ciertos grupos de compuestos de la fórmula (I), (IA), (II), o (NA), A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c, -G e, -(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(Rb)C(0)N(R )(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq); en donde A2, G1a, G , R1a, R1 , Ra, Rb, Rc, Rp, Rq, Rd, q1, G1c,y G1e, son como se describen en el Sumario y las modalidades en la presente a continuación.

Ciertas modalidades son dirigidas a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (II), (IA), o (NA) en donde A1 es - G1a-G1b, -(CR aR1b)q1-G1c, -G1e, -(CR aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(0)Ra, o -N(Rb)(Rc). En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula (I), (II), (IA), y (NA), A1 es -G1e, -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR aR1b)q1-A2, o -N(Rb)(Rc). En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula (I), (II), (IA), y (NA), A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -N(Rb)(Rc). En todavía otras modalidades, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2. En ciertas modalidades, A1 es -(CR1aR1 )q1-A2 o -N(Rb)(Rc). G1a, G1b, R1a, R1b, A2, Ra, Rb, Rc, q1, G1c, y G1e son como se describen en el Sumario y las modalidades en la presente a continuación.

Ciertas modalidades son dirigidas a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (II), (IA), o (HA) en donde A1 es -G1a-G1b; y G1a y G1b son como se describen en el Sumario y modalidades en la presente. Por ejemplo, G1a es a cicloalquilo monocíclico y G1b es un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico; o G1a es un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico y G1b es un cicloalquilo monocíclico, un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico; y cada uno de los anillos como se representan por G1a y G1b son independientemente insustituidos o sustituidos como se describe en general en el Sumario.

Ciertas modalidades son dirigidas a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (II), (IA), o (NA) en donde A1 es -(CR1aR -G1c; y R1a, R1b, q1, y G1c son como se describen en el Sumario y modalidades en la presente. Por ejemplo, R1a y R1b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-CA tal como, pero no limitado a, metilo. En ciertas modalidades, R1a y R1b son hidrógeno, q 1 , por ejemplo, es 1 ó 2. G1c, por ejemplo, es arilo (por ejemplo fenilo), heterociclo (por ejemplo heterociclo monocíclico tal como, pero no limitado a, azetidinilo, pirrolidinilo; piperidinilo; tetrahidrofuranilo; morfolinilo; piperazinilo; oxetanilo), o heteroarilo (por ejemplo heteroarilo monocíclico tal como, pero no limitado al mismo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo), cada uno de los cuales es independientemente insustituido o sustituido como se describe en el Sumario y en la presente a continuación.

En ciertas modalidades de compuestos de la fórmula (I), (II), (IA), A1 es G1e en donde G1e es como se describe en el Sumario y modalidades en la presente. Ejemplos de G1e incluyen, pero no están limitados a, cicloalquilo (por ejemplo cicloalquilo monocíclico tal como, pero no limitado a, ciclopropilo y ciclobutilo) y heterociclo (por ejemplo heterociclo monocíclico tal como, pero no limitado a azetidinilo, pirrolidinilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe en el Sumario y en la presente a continuación.

Ejemplos de los sustituyentes opcionales de G e y G1c, si están presentes, son como se describen en el Sumario, por ejemplo, include, pero no están limitados a, alquilo (por ejemplo alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo), halógeno, oxo, y haloalquilo.

Ciertas modalidades son dirigidas a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (II), (IA), o ( 11 A ) en donde A1 es -(CR1aR1 b)qi-A2, y R1a, R1b, q1, y A2 son como se describen en el Sumario y modalidades en la presente. A2, por ejemplo, es -C(0)N(Rb)(Rc), -N(Rc)C(0)Ra, -0-R\ o -0-C(0)(alquilo). En ciertas modalidades, A2 es -0-Rj. Rb, Rc, R\ y Ra son como se describen en el Sumario y en la presente. R1a, R1b, Rb, y Rc son, por ejemplo, cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (por ejemplo metilo). Ra, por ejemplo, es alquilo C1-C4 (por ejemplo metilo), q1, por ejemplo, es 1, 2, ó 3. R\ por ejemplo, es hidrógeno o haloalquilo C1-C4. En ciertas modalidades, Rj es hidrógeno.

Ciertas modalidades son dirigidas a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (II), (IA), o (NA) en donde A1 es -N(Rb)C(0)Ra, y Ra y Rb son como se describen en el Sumario y en la presente. Por ejemplo, R es hidrógeno o alquilo C1-C4 (por ejemplo metilo). Ra, por ejemplo, es G1d (por ejemplo heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero no limitado a, piridinilo opcionalmente sustituido).

Ciertas modalidades son dirigidas a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (II), (IA), o (HA) en donde A1 es -N(Rb)(Rc), y Rb y Rc son como se describen en el Sumario y en la presente. Por ejemplo, Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 (por ejemplo isopropilo, ter-butilo). En ciertas modalidades, A1 es -N(Rb)(R°) en donde Rb es hidrógeno y R° es alquilo C1-C4 (por ejemplo isopropilo, ter-butilo).

L1 tiene los valores establecidos en el Sumario. Por ejemplo, ciertas modalidades son dirigidas a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (II), (IA), o (NA) en donde L1 es O o N(Rbx) y Rbx es como se define en el Sumario y modalidades en la presente. Todavía ciertas modalidades son dirigidas a aquellos en donde L1 es O. Ciertas modalidades son dirigidas a aquellos en donde L1 es S. Modalidades adicionales están dirigidas a aquellos en donde L1 es N(Rb ) y Rbx es como se define en el Sumario y modalidades en la presente. Ciertas clases de compuestos de la fórmula (I), (II), (IA), o (NA) son aquellas en donde L1 es N(Rbx) y Rb es hidrógeno, alquilo (por ejemplo metilo), o -C(0)0(alquilo). En ciertas modalidades, L1 es NH.

En ciertas modalidades, L1 y A1 juntos son N = N(RCX) en donde Rc es como se establece en el Sumario y modalidades en la presente. Por ejemplo, ciertas clases de compuestos están dirigidas a aquellas en donde L1 y A1 juntos son N = N(RCX) y Rcx es alquilo (por ejemplo alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, ter-butilo).

R2 tien los valores como se describe en general en el Sumario. Ciertas modalidades son dirigidas a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (IA), (II), o (NA) en donde R2 es alquilo C2-C 0 (por ejemplo alquilo C3-C4 tal como pero no limitado a, isobutilo, n-butilo, n-propilo), alquenilo (por ejemplo but-2,3-dienilo), alquinilo (por ejemplo but-3-inilo), haloalquilo (por ejemplo 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo), (CR2aR2b)q4-0-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b. En ciertas modalidades, R2 es alquilo C2-C 0 (por ejemplo isobutilo, n-butilo, n-propilo, pero no limitado al mismo), haloalquilo (por ejemplo 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo), o (CR2aR2b)q5-G2 . En ciertas modalidades, R2 es alquilo C2-C10 (por ejemplo isobutilo, n-butilo, n-propilo, pero no limitado al mismo) o haloalquilo (por ejemplo 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo). En otras modalidades, R2 es -(CR2aR2b)q5-G2 . En todavía otras modalidades, R2 es alquilo C2-C10 (por ejemplo isobutilo, n-butilo, n-propilo, pero no limitado al mismo) o -(CR2aR )q5-G2 . En todas estas modalidades, R2a, R2b, q4, q5, y G2b son como se describen en el Sumario y en la presente. Por ejemplo, G2b es un anillo monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, tien-2-ilo, y tien-3-ilo. En ciertas modalidades, G es un cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pero no limitado al mismo). Cada uno de estos anillos de G2 es independientemente insustituido o sustituido como se describe en el Sumario y en la presente. Por ejemplo, cada uno puede ser insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo tal como, pero no limitado a, C^-CA (por ejemplo metilo), halógeno (por ejemplo F), haloalquilo, oxo, hidroxi, alcoxi (incluyendo, pero no limitado a OCH3), y haloalcoxi. R2a y R2b, por ejemplo, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 (por ejemplo metilo). En ciertas modalidades, R2a y R2b son hidrógeno. q4, por ejemplo, es 2 ó 3. q5, por ejemplo, es 1, 2, ó 3. En ciertas modalidades que tienen, R2 es -(CR2aR2b)q5-G2b, entonces R2a y R2b son hidrógeno y q5 es 1.

R1g y z tiene los valores como se describe en general en el Sumario. En ciertas modalidades de compuestos de la fórmula (I), (IA), (II), o (NA), R1g es alquilo C -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , halógeno, haloalquilo Ci-C , -CN, o -ORf en donde Rf es como se describe en el Sumario y en la presente. En ciertas modalidades, R1g es halógeno, haloalquilo C1-C4 (por ejemplo trifluorometilo), o -CN. En ciertas modalidades, z es 0, 1, ó 2. En todavía otras modalidades, z es 0 ó 1.

Se aprecia que la presente invención contempla compuestos de la fórmula (I), (II), (IA), y (HA) con combinaciones de las modalidades anteriores, incluyen en particular, más particular y modalidades preferidas.

Por consiguiente, un aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -C(0)ORh, o -(CR3aR3b)q6-ORh, y A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1 )q1-G1c, -G1e, -(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(0)Ra, o -N(Rb)(Rc). En ciertas modalidades, A1 es -G1e, -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -N(Rb)(Rc). En ciertas modalidades, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -N(Rb)(Rc). En todavía otras modalidades, A1 es -(CR1aR1b)q1-G c o -(CR aR1b)q1-A2. En ciertas modalidades, A1 es -(CR1aR1b)qi-A2 o -N(Rb)(Rc). G3, G1a, G1b, G1e, G1c, R1a, R1b, R3a, R3b, Ra, Rb, Rc, q1, q6, A2, y Rh son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades descritas en la presente anteriormente.

Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -C(0)ORh, o -(CR3aR3 )q6-ORh, y A1 es -G1a-G ; en donde G1a, G1 , R3a, R3b, G3, q6, y Rh son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades descritas en la presente anteriormente.

Todavía otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C-i-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -C(0)ORh, o -(CR3aR3b)q6-ORh, y A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c, en donde G3, R a, R1b, G1c, R3a, R3b, q1, q6, y Rh son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades específicas como se describe en la presente anteriormente.

Un aspecto adicional está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -C(0)OR\ O -(CR3aR3b)q6-ORh, y A1 es G1e, en donde G3, G1e, R3a, R3b, q6, y Rh son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades descritas en la presente anteriormente.

Todavía otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -C(0)ORh, o -(CR3aR3b)q6-ORh, y A1 es -(CR1aR1 )q1-A2, en donde G3, R1a, R1b, R3a, R3b, q1, q6, A2, y Rh son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades descritas en la presente anteriormente.

Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R y R4 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo Ci-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -C(0)ORh, o -(CR3aR3b)q6-ORh, y A1 es -N(Rb)C(0)Ra; en donde G3, R3a, R3b, Ra, Rb, q6, y Rh son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades como se describen en la presente anteriormente.

Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4 son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -C(0)ORh, o -(CR3aR3b)q6-ORh, y A1 es -N(Rb)(Rc); en donde G3, R3a, R3b, Rb, Rc, q6, y Rh son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades como se describen en la presente anteriormente.

Dentro de cada grupo de los compuestos descritos anteriormente, una modalidad particular incluye, pero no limitado a, aquellos en donde R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), o G3 en donde G3 es como se describe en el Sumario y modalidades en la presente anteriormente. En otras modalidades, R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo). En otra modalidad, R3 es hidrógeno y R4 es alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C4 tal como, pero no limitado a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo). En todavía otra modalidad, R3 es hidrógeno y R4 es ter-butilo. En todavía una modalidad adicional, R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno alquilo C1-C4 (por ejemplo metilo).

Un aspecto adicional está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo como se describe en el Sumario y en las modalidades como se describen en la presente anteriormente, y A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c, -G1e, -(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(0)Ra, o -N(Rb)(Rc). En ciertas modalidades, A1 es -G1e, -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)qi-A2, o -N(Rb)(Rc). En ciertas modalidades, A1 es -(CR aR1 b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -N(Rb)(Rc). En todavía otras modalidades, A1 es -(CR1aR1 )q1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2. En ciertas modalidades, A1 es -(CR1aR1b)q1-A2 o -N(Rb)(Rc). G1a, G1b, G1e, G1c, R1a, R1b, Ra, Rb, Rc, q1, y A2 son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades descritas en la presente anteriormente.

Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo como se describe en el Sumario y en las modalidades como se describen en la presente anteriormente, y A1 es -G1a-G b; en donde G1a y G1b, son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades específicas como se describen en la presente anteriormente.

Todavía otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo como se describe en el Sumario y en las modalidades descritas en la presente anteriormente, y A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c, en donde R1a, R1b, q1, y G1c son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades específicas como se describen en la presente anteriormente.

Un aspecto adicional está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo como se describe en el Sumario y en las modalidades como se describen en la presente anteriormente, y A1 es G1e en donde G1e es como se describe en general en el Sumario y en las modalidades como se describen en la presente anteriormente.

Todavía otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo como se describe en el Sumario y en las modalidades descritas en la presente anteriormente, y A1 es -(CR1aR1b)q1-A2, en donde R1a, R1b, q1, y A2 son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades como se describen en la presente anteriormente.

Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo como se describe en el Sumario y en las modalidades descritas en la presente anteriormente, y A1 es -N(Rb)C(0)Ra; en donde Ra y Rb son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades como se describen en la presente anteriormente.

Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo como se describe en el Sumario y en las modalidades descritas en la presente anteriormente, y A1 es -N(Rb)(R°); en donde Rb y Rc son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades como se describen en la presente anteriormente.

Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (IA) o (HA) en donde uno de ?1( X2, X3, y X4 es N, y los otros son CH, A1 es -G1a-G1b, -(CR aR1b)q1-G c, -G1e, -(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(0)Ra, o -N(Rb)(Rc); y R , u, z, G1a, G1b, G1c, G e, R1a, R b, Ra, Rb, Rc, q1, y A2, son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades como se describen en la presente anteriormente. Por ejemplo, u es 0 ó 1. En ciertas modalidades A1 es -G e, -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1 b)qi-A2, o -N(Rb)(Rc). En ciertas modalidades, A1 es - (CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2 o -N(Rb)(Rc). En todavía otras modalidades, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2. En ciertas modalidades, A1 es -(CR aR1b)q1-A2 o -N(Rb)(Rc). En ciertas modalidades, A1 es -(CR1aR b)q -G1c. En todavía otras modalidades, A1 es -(CR1aR -A2. En ciertas modalidades, A1 es -N(Rb)(Rc). G1e, G1c, R1a, R1b, R3a, R3 , Ra, Rb, Rc, q1, q6, A2, y Rh son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades descritas en la presente anteriormente.

Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (IA) o ( II A) en donde X2 es N, X,, X3l y X4 son CH, A1 es -G1a-G1b, -(CR aR b)q1-G1c, -G1e, -(CR1aR1b)q1-A2, N(Rb)C(0)Ra, o -N(Rb)(Rc); y Rx, u, z, G1a, G1b, G1c, G1e, R1a, R1b, Ra, R , Rc, q1, y A2, son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades como se describen en la presente anteriormente. Por ejemplo, u es 0 ó 1. En ciertas modalidades, A1 es -G e, -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR aR1b)q1-A2 o -N(Rb)(Rc). En ciertas modalidades, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)q1-A2, o -N(Rb)(Rc). En todavía otras modalidades, A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c o -(CR1aR -A2. En ciertas modalidades, A1 es -(CR1aR -A2 o -N(Rb)(Rc). En ciertas modalidades, A1 es -(CR aR1b)q -G c. En todavía otras modalidades, A1 es -(CR1aR1b)q1-A2. En ciertas modalidades, A1 es -N(Rb)(Rc). G1e, G1C, R1a, R1b, R3a, R3b, Ra, Rb, Rc, q 1 , q6, A2, y Rh son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades descritas en la presente anteriormente.

Otro aspecto está dirigido a un grupo de compuestos de la fórmula (IA) o ( 11 A) en donde X4 es N, X,, X2> y X3 son CH, A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)qi-G1c, -G1e, -(CR1aR1b)qi-A2, N(Rb)C(0)Ra, o -N(Rb)(Rc); y Rx, u, z, G1a, G1b, G1c, G1e, R1a, R1 , Ra, Rb, Rc, q1, y A2, son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades como se describen en la presente anteriormente. Por ejemplo, u es 0 ó 1. En ciertas modalidades, A1 es -G1e, -(CR1aR1b)q1-G1c, -(CR1aR1b)qi-A2, o -N(Rb)(Rc). En ciertas modalidades, A1 es -(CR1aR1b)p1-G1c, -(CR1aR b)q1-A2, o -N(Rb)(Rc). En todavía otras modalidades, A1 es -(CR1aR )qi-G c o -(CR1aR b)qi-A2. En ciertas modalidades, A1 es -(CR1aR1b)qi-A2 o -N(Rb)(Rc). En ciertas modalidades, A1 es -(CR1aR1b)qi-G c. En todavía otras modalidades, A1 es -(CR1aR1b)q1-A2. En ciertas modalidades, A1 es -N(Rb)(Rc). G1e, G1c, R a, R b, R3a, R3b, Ra, Rb, Rc, q1, q6, A2, y Rh son como se describen en general en el Sumario y en las modalidades descritas en la presente anteriormente.

Dentro de cada grupo de compuestos de la fórmula (I), (IA), (II), o (HA) como se describe en los párrafos precedentes, L1, z, R19, y R2 son como se describen en el Sumario y las modalidades en la presente.

De esta forma, dentro de cada grupo de compuestos de la fórmula (I), (II), (IA), o (HA) como se describe en la presente anteriormente, ejemplos de un subgrupo incluyen, pero no están limitados a, aquellos en donde R2 es alquilo C2-C10 (por ejemplo alquilo C3-C4 tal como, pero no limitado a, isobutilo, n-butilo, n-propilo), alquenilo (por ejemplo but-2,3-dienilo), alquinilo (por ejemplo but-3-inilo), haloalquilo (por ejemplo 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo), -(CR2aR2b)q -0-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b en donde R2a, R2b, q4, q5, y G2b son como se describen en el Sumario y las modalidades en la presente.

Otros ejemplos de un subgrupo incluyen, pero no están limitados a, aquellos en donde R2 es alquilo C2-C10 (por ejemplo alquilo C3-C tal como, pero no limitado a, isobutilo, n-butilo, n-propilo), haloalquilo (por ejemplo 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo), o -(CR2aR2b)q5-G2b en donde R2a, R2b, q5, y G2b son como se describen en el Sumario y las modalidades en la presente.

Todavía otros ejemplos de un subgrupo incluyen, pero no están limitados a, aquellos en donde R2 es alquilo C2-C 0 (por ejemplo alquilo C3-C4 tal como, pero no limitado a, isobutilo, n-butilo, n-propilo) o -(CR2aR2b)q5-G2b en donde R2a, R2 , q5, y G2b son como se describen en el Sumario y las modalidades en la presente.

Todavía otros ejemplos de un subgrupo incluyen, pero no están limitados a, aquellos en donde R2 es alquilo C2-Ci0 (por ejemplo alquilo C3-C tal como, pero no limitado a, isobutilo, n-butilo, n-propilo) o haloalquilo (por ejemplo 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo).

Ejemplos adicionales de un subgrupo incluyen, pero no están limitados a, aquellos en donde R2 es -(CR2aR2b)q5-G2b, y R a, R2b, q5, y G2b son como se describen en el Sumario y las modalidades en la presente.

Todavía ejemplos adicionales de un subgrupo incluyen, pero no están limitados a, aquellos en donde R2 es -(CH2)-G2b y G2b es como se describe en general en el Sumario y en las modalidades en la presente.

Para cada uno de los grupos y subgrupos anteriores de los compuestos descritos, G2b, por ejemplo, es un anillo monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, tien-2-ilo, y tien-3-ilo. En ciertas modalidades, G2b es un cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, pero no limitado al mismo). Cada uno de estos anillos ejemplares de G2b es independientemente insustituido o sustituido como se describe en el Sumario. Por ejemplo, cada uno puede ser insustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo tal como, pero no limitado a, C1-C4 (por ejemplo metilo), halógeno (por ejemplo F), haloalquilo, oxo, hidroxi, alcoxi (incluyendo, pero no limitado a OCH3), y haloalcoxi. R a y R2b son, por ejemplo, hidrógeno o alquilo C^-C4 (por ejemplo metilo).

Dentro de cada grupo y subgrupo de los compuestos descritos en la presente anteriormente, R1g y z tiene los valores como se describe en general en el Sumario y modalidades en la presente anteriormente. En ciertas modalidades, R1g es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, -CN, o -O en donde R es como se describe en el Sumario, y z es 0, 1, ó 2. En ciertas modalidades, R19 es halógeno, haloalquilo Ci-CA (por ejemplo trifluorometilo), o -CN, y z es 0 ó 1.

Dentro de cada grupo y subgrupo de los compuestos de fórmula (I), (II), (IA), o (NA) descritos en la presente anteriormente, L1 tiene los valores como se describen en general en el Sumario y modalidades en la presente anteriormente. En ciertas modalidades, L1 es N(Rbx) u O en donde Rb es como se describe en el Sumario y modalidades en la presente anteriormente. En ciertas modalidades, L1 es O. En otras modalidades, L1 es N(Rb ) en donde Rbx es como se describe en el Sumario y modalidades en la presente anteriormente.

Compuestos contemplados incluyen, pero no están limitados a, son aquellos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente G3, hidrógeno, o alquilo; L1 es O; A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2; y R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10> o -(CR2aR2b)p5-G2b.

Incluidos pero no limitados a, son también compuestos de la fórmula (I) o (II) en donde R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente G3, hidrógeno, o alquilo; L1 es O; A1 es -N(Rb)(Rc); y R2 es haloalquilo, alquilo C2-Ci0, o -(CR2aR2b)q5-G2b.

Otros compuestos ejemplares de la fórmula (I) o (II) incluyen, pero no están limitados a, aquellos en donde R3 y R4 son ¡guales o diferentes, y son cada uno independientemente G3, hidrógeno, o alquilo; L1 es N(Rbx), Rb es hidrógeno o alquilo; A1 es N(Rb)C(0)Ra; y R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2b.

Compuestos ejemplares de la fórmula (IA) o (NA) incluyen, pero no están limitados a, aquellos en donde L1 es N(R x); R es hidrógeno o alquilo; A1 es N(Rb)C(0)Ra; y R2 es haloalquilo, alquilo C2-Ci0, o -(CR2aR2b)q5-G b.

Otros compuestos ejemplares de la fórmula (IA) o (NA) incluyen, pero no están limitados a, aquellos en donde L1 es O; A1 es -(CR1aR1b)qi-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2; y R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2 )q5-G2 .

Ejemplos adicionales de compuestos de la fórmula (IA) o ( 11 A ) incluyen, pero no están limitados a, aquellos en donde L1 es O; A1 es -N(R )(Rc); y R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10 o -(CR2aR2b)q5-G b.

Para cada uno de los compuestos de fórmula (IA) o (HA) descritos en los dos párrafos anteriores, un subgrupo incluye aquellos en donde uno de Xt, X2, X3, y X4 es N, y los otros son CH. Otro subgrupo incluye aquellos en donde X2 es N, y Xi, X3, y X4 son CH. Todavía otro subgrupo incluye aquellos en donde X4 es N, y Xi, X2, y X3 son CH.

G3, R a, R1b, q1, R2a, R2b, q5, G2b, Rb, Rc, Rx, u, R1g, z, y A2 son como se definen en el Sumario y modalidades en la presente anteriormente.

Compuestos ejemplares incluyen, pero no están limitados a: 5-bromo-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2 - {[(2S)-1 - metilpirrolidin-2-il]metoxi}benzamida; 2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butilo-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-clorobenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutilo-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-furilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butilo-3-isobutilo-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(oxetan-2-ilmetoxi)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butilo-3-isobutilo-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil- , 3-tiazo 1-2(3 H)-i lid en]-2-[2-(1H-imidazol-1-il)etoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butilo-5-ter-butil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-¡sobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡liden]-2-{[(2S)-1-met¡lp¡rrol¡din-2-¡l]metoxi}benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(1-h¡droxiciclobutil)metil]-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡liden]-2-{[(2S)-1-metilp¡rrol¡din-2-il]metox¡}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobut¡l-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilazet¡d¡n-2-¡l]metoxi}-5-(trifluoromet¡l)benzam¡da; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡liden]-2-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxy}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(2S)-azetidin-2-Mmetoxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-t¡azol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(cicloprop¡lox¡)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-¡sobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-c¡ano-2-(ciclobutiloxi)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1 ,3-tiazol-2(3H )-¡liden]-5-ciano-2-(ciclobutilox¡)benzamida; acetato de 2-[2-({[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil- ,3-tiazol-2(3H)-il¡den]amino}carbonil)-4-(trifluoromet¡l)fenoxi]et¡lo; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-il¡den]-2-(2-hidroxietox¡)-5-(tr¡fluorometil)benzam¡da; N-[(2Z)-3-butil[1 ,3]tiazolo[4,5-c]pir¡din-2(3H)-iliden]-2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-(trifluorometil)benzam¡da; N-[(2Z)-3-butil[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-¡liden]-2-(2-hidroxi-2-met¡lpropox¡)-5-(trifluoromet¡l)benzam¡da; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-tiazol-2(3H)-Miden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-(ciclopropilmetil)-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[2-(acetilamino)etoxi]-N-[(2Z)-3-butil[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-(ciclobutilmetil)[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(2Z)-3-(4,4,4-trifluorobutil)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2- {[(2R)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-but-3-inil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-buta-2,3-dienil-5-ter-butil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-[(ter-butilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil[ ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2- {[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; (2Z)-3-butil-2-{[2-[(ter-butilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzoil]imino}-5-isopropil-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo; N-[(2Z)-1-butil[1 ,3]tiazolo[5,4-b]p¡rid¡n-2( 1 H)-iliden]-2-(2-h¡droxi-2-met¡lpropoxi)-5-(trifluoromet¡l)benzam¡da; N-[(2Z)-1-butil[1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2(1 H)-iliden]-2-{[(2S)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-[2-(piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida; y N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-t¡azol-2(3H)-¡liden]-2-(2-ison¡cotinoilhidraz¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da.

Compuestos de la presente solicitud pueden existir como estereoisómeros en donde, centros asimétricos o quirales están presentes. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente son configuraciones como se definen en las Recomendaciones de la IUPAC 1974 para la Sección E, Estereoquímica Fundamental, Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.

La presente solicitud contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos y estos son específicamente incluidos dentro del alcance de esta solicitud. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida comercial mente disponibles los cuales contienen centros asimétricos o quirales o por preparación de mezclas racémicas seguido por resolución que es bien conocido por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Estos métodos de resolución son ejemplificados por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales.

Isómeros geométricos pueden existir en los presentes compuestos. Son contemplados diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono, un enlace doble carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterociclo. Sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono o un enlace carbono-nitrógeno son designados que son de la configuración Z o E y sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterociclo son designados que son de la configuración cis o trans.

Compuestos descritos en la presente pueden presentar los fenómenos del tautomerismo.

De esta forma, los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas o estereoisoméricas. Es para ser entendido que la invención abarca cualquier forma tautomérica o estereoisomérica , y mezclas de las mismas, y no son para ser limitadas meramente para cualquier forma tautomérica o estereoisomérica utilizada dentro de los nombres de los compuestos o-dibujos de las fórmulas.

Compuestos de la invención pueden existir en forma marcada o enriquecida por isótopos que contienen uno o más átomos, que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrada más abundantemente por naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radioactivos o no radioactivos. Isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo incluyen, pero no están limitados a, 2H, 3H, 13C, C, 15N, 180, 32P, 35S, 18F, 36CI, y 1 5l. Compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.

En otra modalidad, los compuestos marcados con isótopos contienen isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 1 C. Los compuestos marcados con isótopos de esta invención pueden prepararse por los métodos generales bien conocidos para personas que tienen habilidad ordinaria en la técnica. Tales compuestos marcados con isótopos pueden prepararse convenientemente llevando a cabo los procedimientos descritos en las secciones de los Ejemplos y Esquemas al sustituir un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponibles para un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isótopos para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, hidrógeno por deuterio puede ser intercambiado por la acción de un ácido deutérico tal como D2S04/D20. Además de lo anterior, se describen procedimientos relevantes e intermediarios, por ejemplo, en Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J ef al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones del PCT W01997010223, WO2005099353 , W01995007271 , WO2006008754; Patentes de los Estados Unidos Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, los métodos se incorporan en la presente como referencia.

Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden utilizarse como estándares para determinar la efectividad de los ligandos CB2 en ensayos de enlace. Los compuestos que contienen isótopos han sido utilizados en búsqueda farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos por evaluación del mecanismo de acción y secuencia metabólica del compuesto original marcado sin isótopos (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos efectivos, seguros, ya sea debido a que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o debido a que los metabolitos producidos del compuesto original demuestran ser tóxicos o carcinogénicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. , 36(10):927-932 (1995); Kushner et al, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).

Además, pueden utilizarse fármacos que contienen isótopos no radioactivos, tales como fármacos deuterados llamados "fármacos duros" para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la actividad CB2. Aumentando la cantidad de un isótopo presente en un compuesto anterior, su abundancia natural es llamado enriquecimiento. Ejemplos de las cantidades de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% mol. El reemplazado de hasta aproximadamente 15% del átomo normal con un isótopo pesado ha sido afectado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con efectos adversos observados mínimos (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201:357). El reemplazo agudo de hasta un 15%-23% en fluidos humanos con deuterio no se encontró causa de toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

El marcador de isótopos estables de un fármaco puede alterar sus propiedades físico-químicas tales como pKa y solubilidad de lípidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región implicada en una interacción del ligando-receptor. Mientras que algunas propiedades físicas de una molécula marcada con isótopos estables son diferentes de aquellas de una no marcada, las propiedades químicas y biológicas son iguales, con una excepción: debido a que la masa aumentada del isótopo pesado, cualquier enlace que implica el isótopo pesado y otro átomo serán más fuertes que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática será lenta, las reacciones potencialmente alteran el perfil farmacocinético o eficacia con relación al compuesto no isotópico. c. Datos Biológicos (i ) Métodos In Vitro - Ensayos de Enlace o Unión de Los ensayos de unión de radioligandos CB y CB2 descritos en la presente son utilizados para determinar la selectividad de los compuestos de la presente solicitud para unir a los receptores de CB2 con relación a CB^ Las células HEK293 que expresan establemente receptores de CB2 de humano fueron creciendo hasta que se forma una monocapa confluente. Brevemente, las células fueron recolectadas y homogeneizadas en amortiguador TE (50 mM de Tris-HCI, 1 mM de MgCI2, y 1 mM de EDTA) utilizando un politrón por 2 X 10 segundos de explosiones en presencia de inhibidores de proteasa, seguido por centrifugación a 45,000 Xg durante 20 minutos. El gránulo de membrana final fue re-homogeneizado en amortiguador de almacenamiento (50 mM de Tris-HCI, 1 mM de MgCI2, y 1 mM de EDTA y 10% de sacarosa) y congelado a -78 °C hasta que se utiliza. Se iniciaron reacciones de unión de saturación por la adición de preparación de membrana (concentración de proteína de 5 pg/pozo para CB2 de humano) en pozos de una placa de pozo profundo que contiene [3H]CP 55,940 (120 Ci/mmol, un agonista CB no selectivo comercialmente disponible de Tocris) en un amortiguador de ensayo (50 mM de Tris, 2.5 mM de EDTA, 5 mM de MgCI2, y 0.5 mg/mL BSA libre de ácido graso, pH 7.4).

Después de 90 minutos de incubación a 30°C, la reacción de unión se terminó por la adición de 300 pL/pozo de amortiguador de ensayo frío seguido por filtración de vacío rápido a través de unas placas de filtro UniFilter-96 GF/C (pre-mojado en 1 mg/mL de BSA durante 2 horas). La actividad de enlace o unión se contó en un TopCount utilizando Microscint-20. Los experimentos de saturación fueron conducidos con doce concentraciones de [3H]CP 55,940 que varía de 0.01 a 8 nM. Los experimentos de competición fueron conducidos con 0.5 nM de [3H]CP 55,940 y cinco concentraciones (0.01 nM a 10 µ?) de ligandos desplazados. La adición de 10 µ? de CP 55,940 no marcados (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para valorar la unión no específica.

Las células HEK293 que expresan establemente receptores de CB2 de ratas fueron creciendo hasta que se forma una monocapa confluente. Brevemente, las células fueron recolectadas y homogeneizadas en amortiguador TE (50 mM de Tris-HCI, 1 mM de MgCI2, y 1 mM de EDTA) utilizando un politrón por 2 X 10 segundos de explosiones en presencia de inhibidores de proteasa, seguido por centrifugación a 45,000 Xg durante 20 minutos. El gránulo de membrana final fue re-homogeneizado en amortiguador de almacenamiento (50 mM de Tris-HCI, 1 mM de MgCI2, y 1 mM de EDTA y 10% de sacarosa) y congelado a -78 °C hasta que se utiliza. Se iniciaron reacciones de unión de saturación por la adición de preparación de membrana (concentración de proteína de 20 pg/pozo para CB2 de rata) en pozos de una placa de pozo profundo que contiene [3H]CP 55,940 (120 Ci/mmol, un agonista CB no selectivo comercialmente disponible de Tocris) en un amortiguador de ensayo (50 mM de Tris, 2.5 m de EDTA, 5 mM de MgCI2, y 0.5 mg/mL BSA libre de ácido graso, pH 7.4). Después de 45 minutos de incubación a 30°C, la reacción de unión se terminó por la adición de 300 pL/pozo de amortiguador de ensayo frío seguido por filtración de vacío rápido a través de unas placas de filtro UniFilter-96 GF/C (pre-mojado en 1 mg/mL de BSA durante 2 horas). La actividad de enlace se contó en un TopCount utilizando Microscint-20. Los experimentos de saturación fueron conducidos con doce concentraciones de [3H]CP 55,940 que varía de 0.01 a 8 nM. Los experimentos de competición fueron conducidos con 0.5 nM de [3H]CP 55,940 y cinco concentraciones de ligandos desplazados seleccionados del intervalo de 0.01 nM a 10 µ?. La adición de 10 µ? de CP 55,940 no marcado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para valorar la unión no específica.

Ciertos compuestos probados con el ensayo anterior tienen constantes de disociación de equilibrio (K¡) de menos de aproximadamente 1,000 nM, por ejemplo, menos de aproximadamente 400 nM, o menos de aproximadamente 200 nM, o menos de aproximadamente 100 nM.

Fueron adquiridas membranas de CBi de humano HEK293 de Perkin Elmer. Se inició la unión por la adición de membranas (8-12 pg por pozo) en pozos (placa de Pozos Profundos de 96 pozos Scienceware, VWR, West Chester, PA) que contiene [3H]CP 55,940 (120 Ci/mmol, Perkin Elmer, Boston, MA) y un volumen suficiente de amortiguador de ensayo (50 mM de Tris, 2.5 mM de EDTA, 5 mM de MgCI2, y 0.5 mg/mL de BSA libre de ácido graso, pH 7.4) para llevar el volumen total a 250 pL. Después de la incubación (30°C durante 90 minutos), se terminó la unión por la adición de 300 µ?_ por pozo de amortiguador de ensayo frío y filtración de vacío rápido (FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA) a través de una placa de filtro UníFilter-96 GF/C (Perkin Elmer, Boston, MA) (pre-mojado en 0.3% de PEI al menos 3 horas), seguido por cinco lavados con amortiguador de ensayo frío. La actividad de enlace se contó en el TopCount utilizando Microscint-20 (ambos de Perkin Elmer, Boston, MA). Los experimentos de competición fueron conducidos con 1 nM de [3H]CP 55,940 y cinco concentraciones (1 nM a 10 µ?) de ligandos desplazados. La adición de 10 µ? de CP 55,940 no marcado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para valorar la unión no específica. Los compuestos probados presentaron aproximadamente 10x - 1000x de afinidad de unión más débil para receptores de CB^ que para CB2. Estos resultados muestran que los compuestos de la presente solicitud de preferencia unen a los receptores CB2, por lo tanto son ligandos selectivos para el receptor CB2.

Ciclasa Los ensayos funcionales ciclasa fueron realizados utilizando el kit de ensayo HitHunter™ cAMP de DiscoveRx (Fremont, CA) de acuerdo con el protocolo del vendedor. Brevemente, células HEK que expresan los receptores CB2 o CBi (rata o humano) fueron separadas utilizando amortiguador de disociación de células (Invitrogen, Carlsbad, CA), dispersas y colocadas en suspensión a 10,000 células por pozo en placas de 96 pozos antes del ensayo. Se incubaron suspensiones de células a 37°C durante 20 minutos con concentraciones variables de ligandos de prueba y/o 10 µ? de CP 55,940-control positivo en presencia de una concentración fija de forskolina (18 µ? para CB2 de rata y 37 µ? para CB! de rata) en solución salina amortiguada con fosfato de Dulbescco (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con albúmina de suero bovino (0.01% de concentración final). Las reacciones se terminaron por la adición de amortiguador de lisis y se detectó luminiscencia siguiendo el procedimiento de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se calcularon valores de EC50 utilizando ajuste de la curva de respuesta de dosis sigmoidal de Prism (GraphPad). Compuestos probados son aproximadamente 100 veces a aproximadamente > 10,000 veces más potentes en la activación de receptores de CB2 de rata vs CB^ de rata en los ensayos de ciclasa descritos.

Tabla 1 Unión de CB2 de humano Unión de CB2 de rata Ciclasa de CB2 de rata Ejemplo (K¡, nM) (K¡, nM) (ECso, nM) 1 27 19 0.75 2 3.1 1.1 0.070 3 7.4 8.7 1.9 4 9.0 5.2 0.23 5 39 18 1.2 6 96 39 7 32 12 1.3 8 5.0 2.4 0.058 9 9.2 7.7 0.97 10 296 243 11 95 32 0.41 12 37 26 3.5 13 111 81 14 44 13 0.36 15 9.9 1.1 16 96 5.2 17 53 1.1 18 16 1.4 0.19 19 0.73 0.15 0.13 20 35 48 21 5.4 9.3 0.58 22 62 73 23 6.7 0.95 24 30 35 25 1.5 3.6 0.11 26 2.5 7.4 27 8.4 10 28 7.5 63 29 2.0 2.5 1.4 30 15 0.75 31 17 1.7 32 0.82 1.2 33 34 35 34 129 48 35 15 28 36 1.4 2.1 37 1.6 0.77 38 1.1 2.3 ¡i) Datos ln Vivo Animales Se utilizaron ratas macho adultas Sprague-Dawley (250-300 g de peso corporal, Charles River Laboratories, Portage, MI). Se aprobaron el manejo de animales y protocolos experimentales por el Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales (IACUC) en Abbott Laboratories. Para todos los procedimientos quirúrgicos, se mantuvieron animales bajo anestesia de isoflurano (4-5% para inducir, 1-3% para mantener), y los sitios de incisión fueron esterilizados utilizando una solución de povidona-yodo al 10% antes y después de las cirugías.

Modelo de Incisión de Dolor Postoperatorio Un modelo de incisión de piel de dolor postoperatorio puede producirse utilizando los procedimientos como se describió en Brennan et al., 1996, Pain, 64, 493. Todas las ratas son anestesiadas con isoflurano suministrado a través de un cono de la nariz. Se realizó incisión de la pata trasera derecha siguiendo los procedimientos de esterilización. La cara plantar de la pata trasera izquierda se colocó a través de un orificio en una cortina de plástico estéril. Se hizo una incisión longitudinal de 1 cm a través de la piel y la fascia de la cara plantar de la pata trasera, 0.5 cm de comienzo a partir del borde proximal del talón y se extiende hacia los dedos del pie, el músculo plantar se eleva y se hizo una incisión longitudinal dejando el origen del músculo y puntos de inserción intacta. La piel se cerró luego con dos suturas de colchonero (5-0 nylon). Después de la cirugía, se dejaron luego a los animales recuperar durante 2 horas, tiempo en el cual se valoró la alodinia táctil como se describe más adelante. Para evaluar los efectos anti-nociceptivos, son administrados los animales por vehículo i.p. (intraperitoneal) o compuesto de prueba 90 minutos después de la incisión de piel y se valoró la alodinia táctil 30 minutos después de la administración del compuesto.

La alodinia táctil puede medirse utilizando filamentos von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describe en Chaplan, S.R., F.W. Bach, J. . Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Evaluación cuantitativa de alodinia táctil en la pata de la rata (Quantitative assessment de tactile allodynia in the rat paw), J. Neurosci. Methods, 53,55. Las ratas pueden colocarse en jaulas de plástico individuales invertidas (20 x 12.5 x 20 cm) en la parte superior de una red de malla de alambre suspendida, y se aclimatan a las cámaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se aplican perpend ¡cularmente por debajo de la jaula a través de aberturas en el piso de malla de alambre directamente a un área dentro de 1-3 mm (inmediatamente adyacente) de la incisión, y luego se mantuvo en esta posición durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para provocar una ligera curvatura en el filamento. Respuestas positivas incluyen una retirada brusca de la pata trasera del estímulo, o comportamiento vacilante inmediatamente después de la remoción del estímulo. Un 50% de umbral de retirada puede determinarse utilizando un procedimiento de arriba-abajo (Dixon, W. J., 1980, análisis eficiente de observaciones experimentales (Efficient analysis de experimental observations), Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441 ).

Modelo de Ligadura del Nervio Espinal de Dolor Neuropático Se utilizó un modelo de dolor neuropático inducido por ligadura del nervio espinal (modelo SNL) como se describe originalmente por Kim y Chung (Kim, S.H. y J.M. Chung, 1992, Pain 50, 355) para probar los compuestos. Los nervios espinales L5 y L6 izquierdos de la rata fueron aislados adyacentes a la columna vertebral y estrechamente ligado con una sutura de seda distal 5-0 a la DRG, y se tuvo cuidado para evitar lesiones del nervio espinal L4. Ratas Sham se sometieron al mismo procedimiento, pero sin ligadura del nervio. Todos los animales se dejaron recuperar por al menos una semana y no más de tres semanas antes de la evaluación de la alodinia táctil.

La alodinia táctil se midió utilizando filamentos von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describe en Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.M. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Evaluación cuantitativa de alodinia táctil en la pata de la rata (Quantitative assessment de tactile allodynia in the rat paw), J. Neurosci. Methods, 53,55. Las ratas pueden colocarse en recipientes de plástico individuales invertidos (20 x 12.5 x 20 cm) en la parte superior de una red de malla de alambre suspendida, y se aclimatan a las cámaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey fueron presentados perpendicularmente a la superficie plantar de la pata trasera seleccionada, y luego se mantuvo en esta posición durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para provocar una ligera curvatura en el filamento. Respuestas positivas incluyen una retirada brusca de la pata trasera del estímulo, o comportamiento vacilante inmediatamente después de la remoción del estímulo. Un 50% de umbral de retirada se determinó utilizando un procedimiento de arriba-abajo (Dixon, W.J., 1980, análisis eficiente de observaciones experimentales (Efficient analysis de experimental observations), Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441). Únicamente ratas con una puntuación mínima de línea base de menos de 4.25 g fueron utilizadas en este estudio, y fueron excluidos animales que demostraron déficit motor. También fueron valorados umbrales de alodinia táctil en diversos grupos control, incluyendo animales infundidos sencillos, con operación simulada y solución salina así como en las patas contralaterales de ratas con nervios lesionados. Compuestos probados mostraron un cambio estáticamente significativo en latencia de retirada de la pata contra un vehículo de solución salina en menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, en menos de aproximadamente 100 micromoles/kg.

Hipersensibilidad mecánica secundaria inducida por capsaicina: Se dejaron aclimatar ratas en cuarto o sala de estudio durante 1 hora. Luego se restringieron brevemente, y se administró capsaicina a 10 pg en 10 pL de vehículo (10% de etanol y 2-hidroxipropil-ciclodextrina) por inyección intraplantar en el centro de la pata trasera derecha. Se midió la hiperalgesia mecánica secundaria en el talón de distancia del sitio de la inyección a 180 minutos después de la capsaicina (Joshi et al 2006, Neuroscience 143, 587-596). Fueron administrados compuestos (i.p. o p.o.) 30 minutos antes de la prueba (150 minutos post-capsaicina).

Se midió alodinia táctil como se describió anteriormente.

Los compuestos de prueba mostraron un cambio estáticamente significativo en latencia de retirada de la pata contra un vehículo de solución salina en menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, en menos de aproximadamente 100 micromoles/kg.

Modelo de Dolor Osteoartrítico de Articulación de la Rodilla Inducido por Yodoacetato de sodio Se indujo osteoartritis de la articulación de la rodilla unilateral en las ratas por una inyección (i. a.) intra-articular simple de yodoacetato de sodio (3 mg en 0.05 mL de solución salina isotónica estéril) en la cavidad de la articulación de la rodilla derecha bajo anestesia de isoflurano ligera utilizando una aguja 26G. La dosis del yodoacetato de sodio (inyección de 3 mg/i.a.) se seleccionó en base a los resultados obtenidos de los estudios preliminares en donde un comportamiento de dolor óptimo se observó en esta dosis. Se condujo una evaluación de comportamiento del dolor de la fuerza de agarre de las extremidades posteriores al registrar la fuerza de compresión máxima ejercida en el indicador de configuración de cepa de las extremidades posteriores, en un sistema de medición de fuerza de agarre comercialmente disponible (Columbus Instruments, Columbus, OH). Los datos de fuerza de agarre se convirtieron a una fuerza de compresión acumulativa de las extremidades posteriores (CFmax) (fuerza gramo)/kg de peso corporal para cada animal. Los efectos analgésicos de los compuestos de prueba se determinaron 20 días después de la inyección i. a. de yodoacetato de sodio. El grupo control de vehículo para cada compuesto que es probado fue asignado 0% mientras que el grupo sencillo de misma edad fue asignado 100% (normal). El efecto en % para cada grupo de dosis fue expresado luego como % de rendimiento comparado con normalidad con el grupo sencillo. Se administraron compuestos ya sea oralmente (p.o.) o intraperitonealmente (i.p.). La evaluación de los efectos analgésicos de los compuestos de prueba es típicamente hecha en cualquier momento entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas después de la administración oral. La evaluación de los efectos analgésicos de los compuestos de prueba es típicamente hecha en cualquier momento entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente 2 horas después de la administración i.p. La selección de los puntos de tiempo para medir los efectos analgésicos de los compuestos de prueba se basa en la consideración de las características farmacocinéticas individuales de los compuestos de prueba en la rata. Los puntos de tiempo que son conocidos o esperados para proporcionar concentraciones de plasma superiores de los compuestos de prueba fueron preferidos sobre aquellos conocidos o esperados para proporcionar concentraciones inferiores. La evaluación de los efectos analgésicos de los compuestos de prueba puede hacerse después de una dosis simple o después de la dosificación repetida de los compuestos de prueba en donde la frecuencia de dosificación es de 1 a 2 veces al día. La duración de tal dosificación al día puede perdurar durante algún tiempo mayor de un día. Una duración típica de dosificación diaria repetida es de aproximadamente 5 días a aproximadamente 12 días.

Compuestos de prueba mostraron un cambio estáticamente significativo en resistencia de fuerza de agarre de las extremidades posteriores contra un vehículo de solución salina a menos de aproximadamente 300 pmoles/kg en el modelo de dolor osteoartrítico inducido con yodoacetato después de una dosis simple, por ejemplo, a menos de aproximadamente 50 micromoles/kg en el modelo de dolor osteoartrítico inducido con yodoacetato después de una dosis simple. Un compuesto de prueba también mostró un cambio estáticamente significativo en resistencia de fuerza de agarre de las extremidades posteriores contre un vehículo de solución salina a menos de aproximadamente 30 pmoles/kg en el modelo de dolor osteoartrítico inducido con yodoacetato después de la administración diaria repetida durante 5 a 12 días, por ejemplo, a menos de aproximadamente 5 micromoles/kg en el modelo de dolor osteoartrítico inducido con yodoacetato después de la administración diaria repetida durante 5 a 12 días.

Modelo de Dolor Neuropático con Lesión de Constricción Crónica Un modelo de dolor neuropático inducido por lesión de constricción crónica (CCI) fue producido en ratas siguiendo el método de Bennett y Xie (Pain, 1988, 33:87). Siguiendo los procedimientos de esterilización y anestésico, se hizo una incisión de 1.5 cm dorsal a la pelvis, y el bíceps femoral y glúteo superficial (lado derecho) se separaron. El nervio ciático común derecho se expuso/aisló , y débilmente ligado por 4 ligaduras de intestino crómico (5-0) con <1 mm de espacio utilizando hemostáticos y pinzas. La herida se suturó (capa del músculo cerrado con suturas absorbibles de 6.0, y la piel herida cerrada con grapas o pegamento tisular. Los animales se dejaron recuperar sobre una placa de calentamiento y fueron devueltos a las jaulas de sus casas (ropa de cama blanda) cuando son capaces de caminar por su cuenta. La ligadura floja del nervio ciático en ratas dará lugar al desarrollo de dolor neuropático dentro de dos semanas. Los compuestos fueron probados en los animales dos o tres semanas post-cirugía.

En experimentos de estimulación táctil, se midió la alodinia táctil utilizando filamentos de von Frey calibrados. (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describió previamente. Las ratas se colocaron en recipientes de plástico individuales invertidos (20 x 12.5 x 20 cm) en la parte superior de una red de malla de alambre suspendida, y se aclimataron en las cámaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey con diferentes fuerzas de flexión (comenzando con el más bajo primero y luego aumentando progresivamente) fueron presentados perpendicularmente a la superficie plantar de la pata trasera seleccionada, y luego se mantuvo en esta posición durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para provocar una ligera curvatura en el filamento. Respuestas positivas incluyen una retirada brusca de la pata trasera del estímulo, o comportamiento vacilante inmediatamente después de la remoción del estímulo. Compuestos probados en el modelo CCI de dolor neuropático mostraron un cambio estáticamente significativo en latencia de retirada de la pata contra un vehículo de solución salina en menos de aproximadamente 300 micromoles/kg , por ejemplo, en menos de aproximadamente 100 micromoles/kg. d. Métodos para Utilizar los Compuestos Una modalidad proporciona métodos para tratar el dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor osteoartrítico, dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor de la espalda baja, dolor de los ojos) en un mamífero (incluyendo humano) que necesitan de tal tratamiento. Los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos como se describe en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o sales de solvatos de los mismos, solos o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. El método además comprende la administración de los presentes compuestos como una dosis simple. El método también comprende la administración repetida o crónica de los presentes compuestos durante un período de días, semanas, meses o más tiempo. En ciertas modalidades, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos como se describen en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptables, solvato, o sal de un solvato de los mismos, en combinación con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), u otros analgésicos (por ejemplo, acetaminofeno, ipioides), o combinaciones de los mismos.

Otra modalidad proporciona métodos para tratar trastornos seleccionados del grupo que consiste de trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmunológico, trastornos respiratorios, y trastornos cardiovasculares en un mamífero que necesita de tal tratamiento. El método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o sales de solvatos de los mismos, solos o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

Todavía otras modalidades se refieren a métodos para proporcionar neuroproteccion en un mamífero que necesita de tal tratamiento. Estos métodos comprenden administrar al mamífero cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más compuestos descritos en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o sales de solvatos de los mismos, solos o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

Otra modalidad proporciona un método para incrementar la efectividad terapéutica o potencia de los compuestos descritos en la presente mediante la administración repetida o crónica durante un período de días, semanas o meses.

Además de los datos contenidos en la presente, diversas líneas de soporte de evidencia la aserción de que los receptores CB2 juegan un papel en la analgesia. HU-308 es uno de los primeros agonistas CB2 altamente selectivos identificados que provocan una respuesta antinociceptiva en el modelo de rata de formalina de dolor persistente (Hanus, L., et al, Proc. Nat. Acad. ScL, 1999, 96, 14228-14233). El ligando AM-1241 de cannabinoide selectivo con CB2 presenta eficacia analgésica fuerte en modelos animal de dolor terminal agudo (Malan, T. P., et al., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. ScL, 2005, 102(8), 3093-3098), dolor persistente (Hohmann, A. G., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 446-453), dolor inflamatorio (Nackiey, A. G., et al., Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. et al., Anesthesiology, 2003, 99, 955-60), y dolor neuropático (Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. ScL, 2003, 100, 10529-10533). El agonista parcial selectivo con CB2 GW405833, también conocido como L768242, es eficaz en modelos roedores de dolor inflamatorio tanto agudo como crónico, neuropático, incisional (Valenzano, K. J., et al., Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672 y Clayton, N., et al., Pain, 2002, 96, 253-260).

El potencial existe para moduladores de CB2 que tienen efectos separadores de opioides. Se ha documentdo sinergia entre los efectos analgésicos de morfina y el agonista CB no selectivos ?9-??? (Cichewicz, D. L., Life Sci. 2004, 74, 1317-1324). Por lo tanto, ligandos CB2 tienen efectos aditivos o analgésicos sinérgicos cuando se utiliza en combinación con dosis inferiores de morfina u otros opioides, proporcionando una estrategia para reducir los casos de opioides adversos, tales como tolerancia, constipación y depresión respiratoria, sin sacrificar la eficacia analgésica.

Los receptores CB2 están presentes en tipos de células y tejidos asociados con funciones inmunes y el receptor CB2 mRNA se expresa por células B humanas, células asesinas naturales, monocitos, neutrófilos y células T (Galiegue et al., Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61). Estudios con ratones agénicos han sugerido un papel para los receptores CB2 en la modulación del sistema inmunológico (Buckley, N. E., et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149). Aunque el desarrollo de células inmunes y diferenciación son similares en animales agénicos y tipo silvestre, los efectos inmunosupresores de ?9-THC están ausentes en el receptor CB2 de ratones agónicos, proporcionando evidencia para la participación de los receptores CB2 en la ¡nmunomodulación. Como tales, los moduladores CB2 selectivos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes incluyendo pero no limitados a esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus sistémico, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome del colon irritable, psoriasis, artritis psoriática y hepatitis; y trastornos inmuno-relacionados incluyendo pero no limitados a rechazo de tejidos en trasplantes de órganos, enteropatía sensible al gluten (enfermedad celiaca), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo, alergias, rinitis alérgica, dermatitis y síndrome de Sjogren.

Células microgliales se consideran que son de células inmunes del sistema nervioso central (SNC) cuando regulan la iniciación y progresión de respuestas inmunes. La expresión del receptor CB2 en microglía es dependiente del estado inflamatorio con niveles superiores de CB2 encontrados en la cebada, proliferación y migración de la microglía con relación a la resistencia o microglías completamente activadas (Carlisle, S. J., et al. Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69). La neuroinflamación induce muchos cambios en la morfología de células de microglías y existe una estimulación de los receptores CB2 y otros componentes del sistema endocannabinoide. - La neuroinflamación ocurre en diversas enfermedades neurodegenerativas, y ha sido observada la inducción de los receptores CB2 microgliales. (Carrier, E. J., et al., Current Drug Targets- CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665). De esta forma, los ligandos CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de la neuroinflamación.

La esclerosis múltiple es una enfermedad inmune-medíada común del SNC en el cual la habilidad de las neuronas para conducir los impulsos llega a ser deteriorada a través de la desmielinización y daño axonal. La desmielinización ocurre como una consecuencia de la inflamación crónica y lleva finalmente a un amplio rango de síntomas clínicos que fluctúan ¡mpredeciblemente y generalmente empeoran con la edad. Estos incluyen espasmos musculares dolorosos, temblor, ataxia, debilidad motora, disfunción del esfínter, y dificultad para hablar (Pertwee, R. G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174). El receptor CB2 es estimulado en células microgliales activadas durante la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Maresz, K., et al., J. Neurochem. 2005, 95, 437-445). La activación del receptor CB2 impide el reclutamiento de células inflamatorias tales como leucocitos en el SNC (Ni, X., et al., Múltiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164) y juega un papel protector en la desmielinización progresiva, experimental (Arevalo-Martin, A.; et al., J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516), las cuales son características críticas en el desarrollo de esclerosis múltiple. De esta forma los moduladores del receptor CB2 pueden proporcionar un tratamiento único para patologías de desmielinización.

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo crónico que representan la mayoría de formas comunes de la demencia senil. Estudios recientes ha revelado que la expresión del receptor CB2 es estimulado en microglías asociadas con la placa neurítica de cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (Benito, C, et al., J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-1114 ). El tratamiento ¡n vitro con el agonista CB2 JWH- 33 abroga la activación de microgliales inducidos por ß-amiloides y neu rotoxicidad , efectos que pueden ser bloqueados por el agonista CB2 SR144528 (Ramírez, B. G., et al., J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913). Los moduladores CB2 pueden poseer ambas acciones anti- inflamatorias y neuroprotectoras y así tienen utilidad clínica en el tratamiento de la neuroinflamación y en proporcionar neuroprotección asociada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Niveles aumentados de la expresión del receptor CB2 epitelial son observados en tejidos humanos de la enfermedad inflamatoria intestinal (Wright, K., et al., Gastroenterology , 2005, 129, 437-453). La activación de los receptores CB2 re-establecida del tránsito gastrointestinal normal después la inflamación endotóxica se induce en ratas (Mathison, R., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254). La activación del receptor CB2 en una línea de célula humana epitelial colónica inhibe la liberación de interleucina-8 (IL-8) inducida por TNF-(Ihenetu, K. et al., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215). Las quimiocinas liberadas del epitelio, tales como neutrófilos quimioatrayentes IL-8, son estimuladas en la enfermedad inflamatoria intestinal (Warhurst, A. C, et al., Gut, 1998, 42, 208-213). De esta forma, la administración de los moduladores del receptor CB2 pueden representar un enfoque novedoso para el tratamiento de la inflamación y trastornos del tracto gastrointestinal pero no limitados a enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del colon irritable, diarrea secretora, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD).

La fibrosis hepática ocurre como una respuesta a una lesión hepática crónica y finalmente conduce a cirrosis, la cual es un importante problema de salud en todo el mundo debido a las complicaciones de acompañamiento severas de hipertensión portal, insuficiencia hepática, y carcinoma hepatocelular (Lotersztajn, S., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 2005, 45, 605-628). Aunque los receptores CB2 no fueron detectables en el hígado humano normal, los receptores CB2 fueron expresados en muestras de biopsia de hígado de pacientes con cirrosis. La activación de los receptores CB2 en miofibroblastos hepáticos cultivados produjo efectos antifibrogénicos potentes (Julien, B., et al., Gastroenterology, 2005, 128, 742-755). Además, ratones agénicos desarrollaron fibrosis de hígado aumentado después de la administración crónica de tetracloruro de carbono con relación a ratones tipo silvestre. La administración de moduladores del receptor CB2 puede representar un enfoque único para el tratamiento de fibrosis hepática.

La tos es un síntoma dominante y persistente de muchas enfermedades inflamatorias del pulmón, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infecciones virales y fibrosis pulmonar (Patel, H. J., et al., Brit. J. Pharmacol, 2003, 140, 261-268). Estudios recientes han proporcionado evidencia de la existencia de receptores CB2 neuronales en los vías respiratorias, y han demostrado un papel para la activación del receptor CB2 en la supresión de tos (Patel, H. J., et al, Brit. J.

Pharmacol, 2003, 140, 261-268 y Yoshihara, S., et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946). Ambos ligandos de cannabinoide exógeno y endógeno inhiben la activación de fibras C a través de receptores CB2 y reduce las reacciones inflamatorias neurogénicas en tejidos de las vías respiratorias (Yoshihara, S., et al, J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S., et al, Allergy y Immunology, 2005, 138, 80-87). De esta forma, los moduladores selectivos de CB2 pueden tener utilidad como agentes antitusivos para el tratamiento de la inflamación pulmonar, tos crónica, y una variedad de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias incluyendo pero no limitadas a asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis pulmonar.

Existe una contribución genética sustancial para la densidad de la masa ósea y el gen del receptor CB2 está asociado con osteoporosis humana (Karsak, M., et al., Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396). Osteoclastos y osteoblastos son en gran parte responsables para mantener la estructura y función ósea a través de un proceso llamado remodelación, el cual implica resorción y síntesis del hueso (Boyle, W. J., et al., Nature, 2003, 423, 337-342). La expresión del receptor CB2 ha sido detectada en células precursoras de osteoclastos y osteoblastos, y la administración de un agonista CB2 en ratones provocan un incremento dependiente de la dosis en la formación ósea (Grotenhermen , F. y Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacother., 2003, 4(12), 2367-2371). Agonistas inversos de cannabinoide, incluyendo el agonista inverso selectivo de CB2 SR144528, han sido mostrados para inhibir la actividad de osteoclasto y pérdida ósea inducida por ovariectomía inversa en ratones, que es un modelo de la osteoporosis post-menopáusico (Ralston, S. H., et al., Nature Medicine, 2005, 11, 774-779). De esta forma, los moduladores CB2 pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de osteoporosis, osteoartritis y trastornos óseos.

La arterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica y es la principal causa de enfermedades del corazón y derrame cerebral (apoplejía). Los receptores CB2 han sido detectados en ambas placas ateroscleróticas de humano y ratón. La administración en dosis bajas de THC en ratones agénicos de apolipoproteína E mostró la progresión de lesiones ateroscleróticas, y estos efectos fueron inhibidos por el antagonista selectivo CB2 SR144528 (Steffens, S., et al., Nature, 2005, 434, 782-786). De esta forma, compuestos con actividad en el receptor CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de aterosclerosis.

Receptores CB2 son expresados en células malignas del sistema inmune y que dirigen los receptores CB2 para inducir apoptosis pueden constituir un enfoque novedoso para el tratamiento de tumores malignos del sistema inmunológico. Agonistas CB2 selectivos inducen la regresión de gliomas malignos (Sánchez, C, et al., Cáncer Res., 2001, 61, 5784-5789), carcinomas de la piel (Casanova, M. L., et al., J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50), y linfomas (McKallip, R. J., et al., Blood, 2002, 15(2), 637-634). De esta forma, moduladores CB2 pueden tener utilidad como agentes anticáncer contra tumores de origen inmunológico.

La activación de los receptores CB2 han sido demostrados para proteger el corazón contra los efectos nocivos de isquemia y reperfusión (Lepicier, P., et al., Brit. J. Pharm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J.-F., et al, Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D., et al, J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459). De esta forma, los moduladores CB2 pueden tener utilidad para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad cardiovascular y el desarrollo de infarto al miocardio.

Niveles de dosificación actuales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden ser variadas para obtener una cantidad de los compuestos activos que son efectivos para lograr la respuesta terapéutica deseada de un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la duración del tratamiento, la severidad de la condición que es tratada, y la condición e historia médica anterior del paciente que va a ser tratado. Sin embargo, está dentro del experto en la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores que requieran lograr el efecto terapéutico deseado y para aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. En el tratamiento de ciertas condiciones médicas, la administración repetida o crónica de los compuestos puede ser requerida para lograr la respuesta terapéutica deseada. "Administración repetida o crónica" se refiere a la administración de los compuestos diarios (es decir, todos los días) o intermitentemente (es decir, no todos los días) durante un período de días, semanas, meses o más tiempo. En particular, el tratamiento de condiciones dolorosas crónicas se anticipa requerir tal administración repetida o crónica de compuestos descritos en la presente. Los compuestos pueden llegar a ser más efectivos con la administración repetida o crónica de tal manera que las dosis terapéuticamente efectivas en la administración repetida o crónica pueden ser inferiores que la dosis terapéuticamente efectiva de una administración simple.

Compuestos pueden también administrarse como una composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o sales de solvatos de los mismos, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, en una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones será decidido por el médico que lo atiende dentro del alcance del criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que es tratado y la severidad del trastorno; actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidental con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está bien dentro de la habilidad de la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores que se requieran para lograr el efecto terapéutico deseado y para aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.

Los compuestos pueden administrarse solos, o en combinación con uno o más compuestos distintos descritos en la presente, o en combinación (es decir, co-administrados) con uno o más agentes farmacéuticos adicionales. Por ejemplo, uno o más compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o sales de solvatos de los mismos, pueden ser administrados en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo, acetaminofeno, opioide tal como morfina), o con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), o combinaciones de los mismos. Ejemplos no limitantes de NSAIDs incluyen, pero no están limitados a, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofen, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin y zomepirac. En ciertas modalidades, el fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) es ibuprofeno. Terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica simple que contiene uno o más de los compuestos y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, así como la administración de los compuestos y cada agente farmacéutico adicional, en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, uno o más compuestos descritos en la presente y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, pueden administrarse al paciente conjuntamente, en una composición de dosificación oral simple que tiene una relación fija de cada ingrediente activo, tal como una tableta o cápsula; o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas.

Cuando se utilizan formulaciones de dosificación separadas, los compuestos y uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden administrarse esencialmente en el mismo tiempo (por ejemplo concurrentemente) o en tiempos separadamente escalonados (por ejemplo, secuencialmente).

Las dosis diarias totales de los compuestos administrados a un ser humano u otro animal varía de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, en el intervalo desde aproximadamente 0.03 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en dosis múltiples para propósitos de administración. Por consiguiente, las composiciones de dosis simples pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para compensar la dosis diaria. Es entendido que la dosis diaria efectiva puede variar con la duración del tratamiento. e. Composiciones Farmacéuticas Proporcionado además en la presente son composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos descritos en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o sales de solvatos de los mismos, formulados conjuntamente con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos descritos en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, o sales de solvatos de los mismos, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo, acetaminofeno), o en combinación con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), o una combinación de los mismos, formulados conjuntamente con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, por vía vaginal, por vía intraperitoneal, tópica (como por polvos, ungüentos o gotas), bucal o como un aerosol por vía oral o nasal. El término "parenteral" como se utiliza en la presente, se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular y por infusión.

El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, significa un relleno inerte sólido, semi-sólido o líquido, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero no limitados a, lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones tales como, pero no limitados a, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitados a, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta, gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitados a, manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como, pero no limitados a, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como un propilenglicol; ésteres tales como, pero no limitados a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de amortiguamiento tales como, pero no limitados a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de amortiguador con fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como, pero no limitados a, laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes aromatizantes, conservadores y antioxidantes pueden también estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.

Composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como polvos para reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de usarse. Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados, diluyentes, solventes o vehículos incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilengiicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. Puede mantenerse fluidez apropiada, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de tensioactivos o surfactantes.

Estas composiciones pueden también contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol , fenol, ácido sórbico y similares. Pueden también ser deseables para incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse a cabo por la inclusión de agentes que retardan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable alentar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede realizarse por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad de agua. La velocidad de absorción del fármaco depende luego de su velocidad de disolución el cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina.

Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado por vía parenteral se realiza al disolver o suspender el fármaco en un vehículo de aceite.

Formas inyectables de depósito se hacen al formar matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Formulaciones inyectables de depósito son también preparadas por el encierro del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene la bacteria o al incorporar agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otros medios inyectables estériles justo antes de usarse.

Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes que retardan la solución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede también comprender agentes de amortiguamiento.

Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina dura y blanda utilizando tales portadores como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de peso molecular alto y similares.

Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y capas tales como revestimiento entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden también ser de una combinación tal que liberan los ingredientes activos solamente, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una forma retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Los compuestos activos pueden también estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los portadores mencionados anteriormente.

Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes comúnmente usadas en la técnica tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos.

Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes aromatizantes.

Suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ásteres de sorbitán, celulosa microcristalina, hidróxido metálico de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.

Composiciones para la administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios que pueden ser preparados al mezclar los compuestos de esta invención con portadores no irritantes adecuados o portadores tales como manteca de cacao, poíietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

La presente invención puede también administrarse en la forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas son generalmente derivados de fosfolípidos u otras sustancias de lípidos. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multi-laminar están dispersos en un medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas puede utilizarse. Las composiciones presentes en la forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y colinas de fosfatidilo (lecitinas) utilizados por separado o juntos.

Métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.

Formas de dosificación para administración tópica incluyen polvos, aerosoles, ungüentos e inhaladores. El compuesto activo puede ser mezclado bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptables y cualesquier conservadores necesarios, amortiguadores o propelentes que pueden ser requeridos. Formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones son también contemplados como dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos pueden utilizarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que están, dentro del alcance del criterio del médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares y son conmensurados con una relación razonable de beneficio/riesgo.

Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos o por separado haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no están limitadas a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con tales agentes como haluros de alquilo inferior tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de a r i I a I q u i I o como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Productos solubles o dispersibles en agua o aceite son obtenidos así. Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.

Sales de adición básica pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos haciendo reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero no limitado a, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como, pero no limitadas a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y amoníaco cuaternario no tóxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.

Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. f. Síntesis General Los compuestos descritos en la presente cuando se preparan por procesos sintéticos o por procesos metabólicos están abarcados dentro del alcance de esta solicitud. La preparación de los compuestos por procesos metabólicos incluyen aquellos que ocurren o se presentan en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procesos que ocurren in vitro.

Los compuestos pueden prepararse por una variedad de procesos bien conocidos para la preparación de los compuestos de esta clase. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente en donde los grupos A1, L1, R2, R3, R4, R1g, y z tienen los significados establecidos en la sección del sumario a menos que se observe de otra manera, pueden ser sintetizados como se muestra en los Esquemas 1-6.

Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son: DMF para N, N-dimetilformamida, DIVISO para sulfóxido de dimetilo, EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol, Et3N para trietilamina, KOf-Bu para t-butóxido de potasio, MeOH para metanol y THF para tetrahidrofurano.

Esquema 1 W (2) (3) Como se muestra en el Esquema 1, compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo amina cuando se tratan con compuestos de la fórmula (2), en donde X es cloro o -OH bajo condiciones de acoplamiento conocidas para un experto en la técnica, proporciona compuestos de la fórmula (3). Condiciones típicas para la reacción de compuestos de la fórmula (2) en donde X es cloro y compuestos de la fórmula (1) incluyen pero no están limitados a agitar una mezcla sobre equimolar de los compuestos en un solvente tal como, pero no limitados a, cloroformo, diclorometano, THF, o mezcla de los mismos, en presencia de una base tal como, pero no limitado a, diisopropiletilamina, a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C por aproximadamente 8-24 horas. Condiciones de acoplamiento de ácido de compuestos de la fórmula (2) en donde X es -OH y compuestos de la fórmula (1), incluyen agitar una mezcla sobre equimolar de los compuestos en un solvente tal como, pero no limitado a, THF, N , N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, piridina, cloroformo, o mezcla de los mismos, con un reactivo de acoplamiento, opcionalmente junto con un auxiliar de acoplamiento, y en presencia o ausencia de una base. Reacciones típicas pueden llevarse a cabo a temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 65°C o pueden llevarse a cabo en un reactor de microondas para facilitar el acoplamiento. Ejemplos de reactivos de acoplamiento incluyen, pero no están limitados a, cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida soportado con polímero (PS-DCC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), y anhídrido cíclico de ácido 1 -propanfosfónico. Ejemplos no limitantes de auxiliar de acoplamiento incluyen 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT). Ejemplos adecuados de bases incluyen, pero no están limitados a, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina.

Esquema 2 (3) (0 Como se muestra en el Esquema 2, compuestos de la fórmula (3) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula general (I). Condiciones típicas incluyen, pero no están limitados a, el tratamiento de compuestos de la fórmula (3) con hidruro de sodio en DMF a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, seguido por la adición de reactivos tal como R2-Y en donde Y es cloro, bromo, yodo, mesilato o triflato. Alternativamente, la reacción de (3) con otras bases tal como hidróxido de potasio o ter-butóxido de potasio en una mezcla de THF y DMF, seguido por tratamiento con R2-Y también proporcionará compuestos de fórmula general (I). Compuestos (3) pueden también convertirse a compuestos de fórmula general (I) utilizando condiciones de transferencia de fase, por ejemplo, llevando a reflujo el compuesto (3) con compuestos de la fórmula R2-Y en tolueno en presencia de una base como carbonato de potasio y un agente de transferencia de fase tal como, pero no limitado a, yoduro de tetrabutilamonio, sulfato ácido de tetrabutilamonio, yoduro de tetraetilamonio y similares.

Esquema (1) (4) (2) (I) Alternativamente, compuestos de la fórmula general (I) pueden también prepararse de acuerdo con los métodos indicados en el Esquema 3. Compuestos de la fórmula (1) cuando se tratan con hidruro de sodio en DMF en aproximadamente 0°C, seguido por la adición de reactivos tal como R2-Y en donde Y es cloro, bromo, yodo, tosilato, mesilato, o triflato proporciona compuestos de la fórmula (4). Alternativamente, compuestos de la fórmula (1) pueden calentarse sin mezcla o en presencia de una cantidad mínima de solvente para facilitar el mezclado, con compuestos de la fórmula R2-Y para obtener compuestos de la fórmula (4). Los compuestos de la fórmula (4) pueden aislarse como una sal o una base libre. El tratamiento de compuestos de la fórmula (4) con compuestos de la fórmula (2), en donde X es cloro o -OH, bajo condiciones de acoplamiento indicados en el Esquema 1 genera compuestos de la fórmula (I).

Esquema 4 (¾ (6) (4) Compuestos de la fórmula (4) pueden prepararse de acuerdo con la secuencia indicada en el Esquema 4. Compuestos carbonilo (5) pueden hacerse reaccionar a aproximadamente la temperatura ambiente con compuestos amino (6) en un solvente tal como, pero no limitado a, acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o mezcla de los mismos, por aproximadamente 1-24 horas en presencia de un agente de deshidratación tal como, pero no limitado a, tamices moleculares 4Á, seguido por la adición de tiocianato de potasio y yodo con calentamiento a aproximadamente 50°C por aproximadamente 4-24 horas para proporcionar los compuestos (4).

Esquema 5 Compuestos de la fórmula (7) pueden prepararse de acuerdo con los métodos ilustrados en el Esquema 1-4. Compuestos de la fórmula (8) pueden prepararse de los compuestos de la fórmula (7) mediante la reacción con un alcohol o amina apropiados de la fórmula HL -A10 en donde L1 es O, N(H), o N(alquilo) con una base tal como, pero no limitado a, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio o hidruro de sodio en un solvente tal como, pero no limitado a, tetrahidrofurano o ?,?-dimetilformamida; en donde A10 es A1 o un derivado de A1 que contiene un grupo protector adecuado unido a un grupo funcional presente en A1. Para grupos A10 que contienen un grupo protector, tales grupos pueden ser removidos utilizando técnicas químicas que son bien conocidas para aquellos expertos en la técnica; ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.). John Wiley & Sons, NY (1999).

Después de la remoción de cualquier grupo protector, las moléculas pueden ser transformadas además a compuestos de la invención utilizando técnicas químicas estándar bien conocidas para aquellos expertos en la técnica tal como alquilación, acilación, aminación reductora, sulfonilación, oxidación, reducción y similares.

Esquema 6 Compuestos de la fórmula (13) en donde A10 es como se definió anteriormente pueden prepararse de acuerdo con la secuencia indicada en el Esquema 6. Compuestos de la fórmula (9) en donde X es cloro o -OH bajo condiciones de acoplamiento conocidas para un experto en la técnica pueden tratarse con tiocianato de potasio para proporcionar compuestos de la fórmula (10). Compuestos de la fórmula (10) en donde Y es Cl, Br, o I pueden tratarse con compuestos de la fórmula (11) (preparados, por ejemplo, por alquilación o aminación reductora de heteroarilaminas comercialmente disponibles bajo condiciones conocidas para un experto en la técnica) para proporcionar compuestos de la fórmula (12). Utilizando condiciones de reacción como se describe en el Esquema 5, compuestos de la fórmula (13) pueden prepararse de compuestos de la fórmula (12).

Ciertos compuestos de la fórmula (1) están disponibles de fuentes comerciales o pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en las siguientes referencias: Phosphorus, Sulfur y Silicon y the Related Elements, 181(7), 1665-1673 (2006); Revista de Chimie, 56(6), 659-662 (2005); Actes du Colloque Franco-Roumain de Chimie Appliquee, 3rd, Bacau, Romanía, Sept. 22-26, 117-120 (2004); Revista de Chimie, 55 (11), 889-893 (2004); Ger. Offen. 3533331; Monatshefte Fuer Chemie, 119(3), 333-9 (1988); Heterocycles, 26(3), 689-97 (1987).

Se apreciará que los esquemas sintéticos y ejemplos específicos como se ilustran en la sección de Ejemplos son ilustrativos y no son para ser leídos como limitantes del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los métodos sintéticos y ejemplos específicos están incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones.

Las condiciones de reacción óptimas y tiempos de reacción para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y sustituyentes presentes en los reactivos utilizados. A menos que se especifique de otra manera, solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser fácilmente seleccionados por un experto ordinario en la técnica. Se proporcionan procedimientos específicos en la sección de Ejemplos. Las reacciones pueden ser elaboradas de la manera convencional, por ejemplo por eliminación del solvente del residuo y se purifica además de acuerdo con las metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, pero no limitados a, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se describa de otra manera, los materiales de partida y reactivos son ya sea comercialmente disponibles o pueden prepararse por un experto en la técnica a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando métodos descritos en la literatura de la química.

Experimentos de rutina, incluyendo manipulación apropiada de las condiciones de reacción, reactivos y secuencia de la ruta sintética, protección de cualquier funcionalidad química qu,e pueden no ser compatibles con las condiciones de reacción, y desprotección en un punto adecuado en la secuencia de reacción del método son incluidos en el alcance de la invención. Grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica; ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.). John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. La síntesis de los compuestos de la invención puede realizarse por métodos análogos a aquellos descritos en los esquemas sintéticos descritos anteriormente y en los ejemplos específicos.

Materiales de partida, si no están comercial mente disponibles, pueden prepararse por procedimientos seleccionados de las técnicas químicas orgánicas estándar, técnicas que son análogos a la síntesis conocida, compuestos estructuralmente similares, o técnicas que son análogos a los esquemas descritos anteriormente o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos sintéticos.

Cuando una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención es requerida, puede obtenerse llevando a cabo uno de los procedimientos descritos en la presente utilizando un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, por inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o por resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).

De manera similar, cuando un isómero geométrico puro de un compuesto de la invención es requerido, puede obtenerse llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un isómero geométrico puro como un material de partida, o por resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar tal como separación cromatográfica. q. Ejemplos Ejemplo 1 5-bromo-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2- {[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il1metoxi}benzamida Ejemplo 1 A 5-ter-butil-3-isobutiltiazol-2(3H)-imina Una mezcla de 3,3-dimetilbutanal (14.5 mL, 115 mmol), 2-metilpropan-1 -amina (10.5 mL, 105 mmol) y 10 g de tamices moleculares 4Á (8-12 mallas de cuentas) en acetonitrilo (100 mL) se agitó a temperatura ambiente por 16 h. El material se filtró a través de Celita con acetonitrilo (50 mL adicionales) luego se agregó al filtrado tiocianato de potasio (13.5 g, 139 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C. Se agregó yodo (53.1 g, 209 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C por 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agitó con metabisulfito de sodio (200 mL de solución acuosa al 20%) por 1 h tiempo en el cual se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 15 ml_). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna (S¡02, 10% de MeOH/CH2CI2 luego 9:1:0.1 de CH2CI2:MeOH:NH4OH) para dar el compuesto del título (21.5 g, 101 mmol, 97 % de rendimiento). EM (DCI/NH3) m/z 213 (M + H) + .

Ejemplo 1 B cloruro de 5-bromo-2-fluorobenzoilo Una mezcla de ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (1.1 g, 5.2 mmol) en SOCI2 (11.8 g, 99 mmol) se calentó a 90°C y se agitó por 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con tolueno (5 mL) y se concentró bajo presión reducida. Esta dilución con tolueno y la concentración se pepitió dos veces adicionales para eliminar el exceso de SOCI2. El cloruro de ácido crudo se llevó a cabo sin purificación o caracterización.

Ejemplo 1 C 5-bromo-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metilpropil)-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenl-2-fluorobenzamida A una solución del producto del Ejemplo 1A (1.5 g, 4.9 mmol) en THF (30 mL) se agregó trietilamina (2.1 mL, 14.8 mmol) seguido por el Ejemplo 1B (-5.19 mmol). Esta mezcla se calentó a 50°C y se dejó agitar por 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se templó con NH CI acuoso, saturado (10 mL) y se diluyó con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mL). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna (Si02, 60% de hexanos en EtOAc) para dar el compuesto del título (1.8 g, 4.4 mmol, 90 % de rendimiento). EM (DCI/NH3) m/z 413, 415 (M + H) + .

Ejemplo 1 D 5-bromo-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-¡sobutil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2- ([(2S)-1-metilpirrolid¡n-2-il1metoxi)benzamida A una solución de (S)-(1 -metilpirrolidin-2-il)methanol (0.46 mL, 3.9 mmol) en THF (10 mL) at temperatura ambiente se agregó KOt-Bu (5.8 mL, 5.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se agregó el producto del Ejemplo 1C (0.80 g, 1.9 mmol) en 10 mL THF a través de una cánula. La mezcla se agitó por 2 h a temperatura ambiente luego se templó con NH CI acuoso, saturado (10 mL) y se diluyó con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 10 mL). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó vía cromatografía de columna (S¡02, 50% de hexanos/EtOAc luego 100% de EtOAc luego 9:1:0.1 de EtOAc:CH3OH:Et3N) para dar el compuesto del título (0.75 g, 1.5 mmol, 78% de rendimiento). EM (DCI/NH3) m/z 508, 510 (M + H) + .

Ejemplo 1 E (S.Z)-5-bromo-N-(5-ter-butil-3-isobutiltiazol-2(3H)-iliden)-2-((1- metilpirrolidin-2-il)metoxi)benzamida del ácido p- toluenesulfónico A una solución del producto del Ejemplo 1D (0.40 g, 0.79 mmol) en 3 rnL EtOAc se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.15 g, 0.79 mmol) en 1 mL de gotas de EtOAc. No se formó precipitado así que el material se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.39 g, 0.57 mmol, 72% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.98 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 2.06 - 2.20 (m, 3 H), 2.26 - 2.41 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 3.24 -3.35 (m, 2 H), 3.76 - 3.90 (m, 2 H), 4.04 - 4.23 (m, 2 H), 4.33 -4.47 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 3 H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 508, 510 (M + H) + . Análisis calculado para C24H34BrN302S«C7H803: C, 54.70; H, 6.22; N, 6.17. Encontrado: C, 54.86; H, 6.46; N, 6.16.

Ejemplo 2 2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-tiazol- 2(3H)-ilidenl-5-clorobenzamida Ejemplo 2A 5-ter-butiltiazol-2-amina A un matraz equipado con una trampa Dean-Stark se agregó 3,3-dimetilbutanal (Aldrich, 5.0 g, 50 mmol), pirrolidina (Aldrich, 4.4 ml_, 52 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (10 mg) en ciclohexano (70 mL). La mezcla se calentó a reflujo por 3 horas, el agua se eliminó y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en methanol (20 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó azufre (Aldrich, 1.6 g, 50 mmol) y una solution de cianamida (Aldrich, 2.1 g, 50 mmol) en methanol (5 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó por 12 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (Si02, 2% de metanol en CH2CI2) para producir el compuesto del título. EM (ESI + ) m/z 157 (M + H) + .

Ejemplo 2B cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo Una mezcla del ácido 5-cloro-2-metoxi benzoico (0.94 g, 5.0 mmol) y SOCI2 (10 mL) se calentó a reflujo y se dejó agitar por 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se diluyó con 10 mL de tolueno. Este material se concentró nuevamente bajo presión reducida y se diluyó nuevamente con 10 rnL de tolueno. Esta concentración y dilución se repitió nuevamente y el material crudo se llevó a cabo sin otra purificación o caracterización.

Ejemplo 2C N-(5-ter-butiltiazol-2-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida A una solución del Ejemplo 2A (0.94 g, 6.0 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se agregó el Ejemplo 2B (1.23 g, 6.0 mmol), trietilamina (2.4 mL, 18 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (7.5 mg, 0.06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C por 14 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-100 % de acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto del título. EM (ESI + ) m/z 325 (M + H)+.

Ejemplo 2D A/-f(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-5-cloro-2- metoxibenzamida Una mezcla del Ejemplo 2C (650 mg, 2 mmol), 1-yodobutano (920 mg, 5 mmol), carbonato de potasio (653 mg, 4 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (20 mg, 0.05 mmol), sulfato ácido de tetrabutilamonio (20 mg, 0.06 mmol) y yoduro de tetraetilamonio (20 mg, 0.07 mmol) en tolueno anhidro (60 mL) se llevó a reflujo por 15 h. La mezcla se lavó luego con agua, salmuera, se secó con gS0 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc-Hexane 1:1) para producir 650 mg del compuesto del título. EM (DCI/NH3) m/z 381 (M + H) + .

Ejemplo 2E N-í(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-tiazol-2( 3H)-iliden1-5-cloro-2- metoxibencencarbotioamida A una solución del Ejemplo 2D (1.4 g, 3.7 mmol) en tolueno (50 ml_) se agregó un reactivo de Lawesson's (1.6 g, 4 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo a 80°C por 30 minutes. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con una solution de NaHC03 al 10%, se lavó con salmuera, se secó con MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (2:1 Hexane-EtOAc) produjo el compuesto del título. EM (DCI/NH3) m/z 397 (M + H) + .

Ejemplo 2F N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-5-cloro-2- hidroxibencencarbotioamida A una solución del Ejemplo 2E (212 mg, 0.534 mmol) en CH2CI2 (20 ml_) a 0°C se agregó 1 M de BBr3 en CH2CI2 (1.6 mL, 1.6 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente por 3h. Se agregó bicarbonato de sodio saturado, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. EM (DCI/NH3) m/z 383 (M + H) + .

Ejemplo 2G 2-(2-(f(2Z -3-butil-5-ter-butil-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenlcarbamotioil)-4-clorofenoxi)acetamida El producto del Ejemplo 2F (202 mg, 0.53 mmol) y carbonato de potasio (148 mg, 1.1 mmol) se disolvieron en DMF (10 mL) y la mezcla resultante se trató con 2-bromoacetamida (74 mg, 1 mmol) for 72 h at 50°C. La mezcla se vertió luego en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano-EtOAc 1:2) para producir 60 mg del compuesto del título. EM (DCI/NH3) m/z 440 (M + H) + .

Ejemplo 2H 2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-tiazol- 2(3H)-il¡denl-5-clorobenzamida El producto del Ejemplo 2G (55 mg, 0.12 mmol) se disolvió en dioxane (30 mL) y la solución se trató con acetato de mercurio (40 mg, 0.126 mmol) y se calentó a reflujo por 48 h. La mezcla se concentró luego bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano-EtOAc 1:1) para producir 38 mg del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.20 - 1.41 (m, 11 H), 1.68 - 1.84 (m, 2 H), 4.13 - 4.21 (m, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 424 (M + H)+.

Ejemplo 3 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.¦3-tiazol-2(3H)-¡l^denl-2-(2- furilmetoxi)-5-(trifluoromet¡l)benzamida Ejemplo 3A Nf(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metilprop¡n-1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2- fluoro-5- rifluorometihbenzamida A una solución de Ejemplo 1A (1.6 g, 7.5 mmol) en 15 mL de tetrahidrofurano se agregó cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometilo)benzoilo (1.8 g, 7.5 mmol) seguido por trietilamina (3.2 mL, 22.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (2x), salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0% a 30% de acetato de etilo en hexano sobre 600 mL para producir el compuesto del título. (1.7 g, 4.2 mmol, 56% de rendimiento). RMN H (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.37 (s, 9 H), 2.24 - 2.38 (m, 1 H), 4.02 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 8.47 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 403.2 (M + H) + .

Ejemplo 3B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-(2- furilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida A una solución de furan-2-ilmetanol (0.7 g, 0.7 mmol) en tetrahidrofurano se agregó t-butóxido de potasio (0.7 ml_, 1 M en THF) y se agitó por 5 minutes. Se agregó el Ejemplo 3A (0.13 g, 0.31 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. Se agregó NH4CI saturado (0.5 ml_), la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml_), se lavó con agua (2x), salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílice utilizando un gradiente de 0% a 30% de acetato de etilo en hexano sobre 600 ml_ luego se hizo ¡socrático por 300 ml_ para producir el compuesto del título. (0.12 g, 0.25 mmol, 80% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.35 (s, 9 H), 2.13 - 2.40 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 6.34 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1 H), 6.41 - 6.45 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 481.2 (M + H) + . Análisis calculado para C24H27F3N203S: C, 59.99; H, 5.66; N, 5.83. Encontrado: C, 60.04; H, 5.77; N, 5.81.

Ejemplo 4 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-5-cloro-2- (oxetan-2-ilmetoxi)benzamida Ejemplo 4A N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metilprop¡n-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-5- cloro-2- fluorobenzamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3A sustituyendo cloruro de 5-cloro-2-fluorobenzoilo por cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo. (1.7 g, 4.6 mmol, 65% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (d, J = 6.74 Hz, 6 H), 1.36 (s, 9 H), 2.19 - 2.39 (m, 1 H), 4.01 (d, J = 7.14 Hz, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 7.05 (dd, J = 10.31 , 8.72 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.73, 3.97, 2.78 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 6.74, 2.78 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 369.2 (M + H)+.

Ejemplo 4B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H -ilidenl-5-cloro-2- (oxetan-2-ilmetoxi)benzamida A una solución de oxetan-2-ilmetanol (66 mg, 0.7 mmol) en 0.5 mL de tetrahidrofurano se agregó t-butóxido de potasio (0.7 mL, IM en THF) y se agitó por 5 minutes a temperatura ambiente. Se agregó el Ejemplo 4A (125 mg, 0.34 mmol) y la mezcla se agitó por 1.5 horas. Se agregó NH4CI saturado (0.5 mL), la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2x), salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en hexano sobre 600 mL luego se hizo ¡socrático por 300 mL para producir el compuesto del título. (130 mg, 0.30 mmol, 88% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDC ) d ppm 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.35 (s, 9 H), 2.20 - 2.34 (m, 1 H), 2.68- 2.84 (m, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 4.23 (m, 2 H), 4.64 (t, J = 7.7 Hz, 2 H ), 5.12 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1 H ). EM (DCI/NH3) m/z 437.2 (M + H) + . Análisis calculado para C22H29CIN2O3S: C, 60.47; H , 6.69; N , 6.41. Encontrado: C, 60.61; H, 6.92; N , 6.32.

Ejemplo 5 N-f(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-{K2S)-1 - metilpirrolidin-2-ilmetoxi}-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3B sustituyendo (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol por furan-2-ilmetanol. (120 mg, 0.24 mmol, 78% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (d, J=6.7 Hz, 6 H), 1.36 (s, 9 H), 1.65 - 1.80 (m, 3 H), 1.98 - 2.13 (m, 1 H), 2.22 - 2.36 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.74 - 2.85 (m, 1 H), 3.01 - 3.12 (m, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 3 H), 4.14 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.58 (ddd, J = 8.7, 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 498.3 (M + H) + . Análisis calculado para C25H34F3N302S: C, 60.34; H, 6.89; N, 8.44. Encontrado: C, 60.36; H, 6.93; N, 8.21.

Ejemplo 6 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-f2-(1H- imidazol-1-il)etoxi1-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3B sustituyendo 2-(1H-imidazol-1 -il)etanol por furan-2-ilmetanol. (120 mg, 0.24 mmol, 78% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) 1.38 (s, 9 H) 2.22-2.36 (m, 1 H) 3.98 (d, J = 7.5 Hz, 2 H) 4.29- 4.35 (m, 2 H) 4.39- 4.45 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.58 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 495.2 (M + H) + . Análisis calculado para C24H29F3N4O2S: C, 58.28; H, 5.91; N, 11.33. Encontrado: C, 58.39; H, 5.97; N, 10.98.

Ejemplo 7 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H)-¡l¡denl-2-(2- pirrol id in-1 - iletoxi )-5-(trifluorometil)benza mida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3B sustituyendo 2-(pirrolidin-1 -il)etanol por furan-2-ilmetanol. (120 mg, 0.24 mmol, 65% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 1.36 (s, 9 H) 1.70 - 1.90 (m, 4 H) 2.17 - 2.44 (m, 1 H) 2.58 - 2.82 (m, 4 H) 2.95 - 3.14 (m, 2 H) 3.97 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) 4.29 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H) 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 498.2 (M + H)+. Análisis calculado para C25H34F3N3O2S»0.7 H20: C, 58.94; H, 6.99; N, 8.25. Encontrado: C, 58.95; H, 6.64; N, 8.00.

Ejemplo 8 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2- (tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3B sustituyendo (tetrahidrofuran-3-il)metanol por furan-2-ilmetanol. (120 mg, 0.25 mmol, 80% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) 1.36 (s, 9 H) 1.70 -1.87 (m, 1 H) 2.01 - 2.18 (m, 1 H) 2.20 - 2.38 (m, 1 H) 2.73 - 2.96 (m, 1 H) 3.68 - 3.82 (m, 2 H) 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 3.97 (d, J = 7.5 Hz, 2 H) 4.00 - 4.12 (m, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.54 -7.64 (m, 1 H) 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 485.2 (M + H) + . Análisis calculado para C24H3I F3N203S: C, 59.49; H, 6.45; N, 5.78. Encontrado: C, 59.60; H, 6.59; N, 5.57.

Ejemplo 9 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-( r(2S)-1 - metilp¡rrol¡din-2-il1metoxi)-5-(trifluorometil)benzam¡da Ejemplo 9A N-r(2Z)-5-fert-butil-1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida Una mezcla de 5-ter-butiltiazol-2-amina (1.93 g, 12.3 mmol) y trietilamina (3.44 ml_, 2.46 mmol) en diclorometano (50 mL) se trató con cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (Alfa, 1.87 ml_,12.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtro, y se concentró. El residuo se purificó utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título (3 g, 71% de rendimiento). EM (DCI/NH3) m/z 347 (M + H) + .

Ejemplo 9B N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 9A (380 mg, 1 mmol), 4-bromobutano (226 mg, 1.6 mmol), carbonato de potasio (303 mg, 2.0 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (15 mg, 0.04 mmol), tetrabutylammonium hydrogensulfate (15 mg, 0.04 mmol) y yoduro de tetraetilamonio (15 mg, 0.06 mmol) en tolueno anhidro (50 mL) se llevó a reflujo por 15 h. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-60 % de acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto del título (200 mg, 50% de rendimiento).

Ejemplo 9C N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3-tiazol-2(3l-n-ilidenl-2-f ÍÍ2SM - metilpirrolidin-2-ilmetoxil-5-(trifluorometil)benzamida Una solución de (S)-(1 -metilpirrolidin-2-il)metanol (109 mg, 0.94 mmol) en THF (5 mL) se trató con 1 M de solución de t-butóxido de potasio (0.95 mL, 0.944 mmol) y se agitó por 15 min. Una solución del Ejemplo 9B (190 mg, 0.47 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y se agitó por 6 horas. La mezcla de reacción se templó con solution de NH4CI saturado, se concentró in vacuo, se dividió entre EtOAc y salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-15 % de metanol en diclorometano) para producir el compuesto del título (175 mg, 75% de rendimiento). RMN 1H (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.17 - 1.42 (m, 11 H), 1.49 - 1.83 (m, 5 H), 1.82 - 2.03 (m, 1 H), 2.17 (q, J = 8.7 Hz, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.54 - 2.67 (m, 1 H), 2.83 - 3.01 (m, 1 H), 3.92- 4.10 (m, 2 H), 4.14 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 498 (M + H) + . Análisis calculado para C2sH34F3N302S: C, 60.34; H, 6.99; N, 8.44. Encontrado: C, 60.27; H, 7.09; N, 8.40.

Ejemplo 10 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-{r(2S)-1 - metilpirrolidin-2-il1metoxi)benzamida Una solución del producto del Ejemplo 1D (0.36 g, 0.71 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se desgasificó tres veces con un reflujo de N2 cada vez. Se agregó Pd/C (0.015 g, 0.14 mmol), la mezcla se desgasificó nuevamente con un reflujo de N2 luego la mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 70 h luego se desgasificó tres veces con un reflujo de N2 cada vez. El material se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC (HPLC se realizó sobre un sistema Hitachi 7000 serie HPLC en condiciones básicas (10?90% de gradiente de CH3CN en amortiguador (0.1 M de NH4HCO3 acuoso, ajustado a pH 10 con NH4OH) durante 15 min) en una columna Waters Xterra RP18, 5 m, 250 X 4.6 mm (1 mL/min).) para dar el compuesto del título (0.23 g, 0.54 mmol, 76% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.35 (s, 9 H), 1.63 - 1.84 (m, 3 H), 2.01 - 2.08 (m, 1 H), 2.22 - 2.35 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 2.99 - 3.15 (m, 1 H), 3.07 (ninguno, 1 H), 3.88 - 3.94 (m, 1 H), 3.96 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 430 (M + H) + . Análisis calculado para C24H35N3O2S: Calculado: C, 67.10; H, 8.21; N, 9.78; Encontrado: C, 66.86; H, 8.10; N, 9.82.

Ejemplo 11 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(1-hidroxiciclobut¡nmetill-1 ,3-tiazol-2(3H )- ilidenl-2-{(2S)-1-metilpirrolid¡n-2-¡l1metox¡>-5- (trifluorometil)benzamida Ejemplo 11 A 1-((5-ter-butil-2-iminotiazol-3 (2H)-il)metilo)ciclobutanol Una mezcla de 1 -(aminometil)ciclobutanol (preparado de ciclobutanona como se describe en WO 2006/100208) (7.2 g, 71 mmol), 3,3-dimetilbutanal (9.8 mL, 78 mmol), tamices moleculares 4Á (10 g, 8-12 mallas de cuentas), tiocianato de potasio (9.2 g, 95 mmol) y yodo (18 g, 71 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se procesaron como se describe en Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título (5.5 g, 23 mmol, 32% de rendimiento). EM (DCI/NH3) miz 241 (M + H)+.

Ejemplo 11 B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-rM-hidroxiciclobut¡nmetill-1.3-tiazol-2(3H)- ilidenl-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida A una solución del producto del Ejemplo 11A (0.56 g, 2.3 mmol) en THF (10 mL) se agregó trietilamina (0.98 mL, 7.0 mmol) seguido por cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0.35 mL, 2.3 mmol). Esta mezcla se calentó a 50°C y se dejó agitar por 2 h luego se agitó a temperatura ambiente por 14 h. La mezcla se templó con NH4CI acuoso, saturado (10 mL) y se diluyó con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mL). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna (Si02, 60% de hexanos en EtOAc) para dar el compuesto del título (0.46 g, 1.1 mmol, 46% de rendimiento). EM (DCI/NH3) m/z 431 (M + H)+.

Ejemplo 11C N-r(2Z)-5-ter-butil-3-r(1-hidroxiciclobut¡nmetin-1 ,3-tiazol-2f3H)- iliden1-2-(r(2S)-1-metilpirrolidin-2-illmetoxil-5- (trifluorometil)benzamida A una solución de (S)-(1 -metilpirrolidin-2-il)metanol (0.14 mL, 1.2 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente se agregó 1.0 M de KOt-Bu/THF (1.8 mL, 1.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se agregó el producto del Ejemplo 11B (0.26 g, 0.60 mmol) en 5 mL THF a través de una cánula. La mezcla se agitó por 1 h a temperatura ambiente luego se templó con NH4CI acuoso, saturado (5 mL) y se diluyó con EtOAc (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mL). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 50% de hexanos/EtOAc luego 100% de EtOAc luego 9:1:0.1 de EtOAc/MeOH/Et3N) para dar el compuesto del título que se cristalizó bajo reposo en EtOAc y hexanos (-1:1) (0.25 g, 0.48 mmol, 76% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.37 (s, 9 H), 1.50 - 1.65 (m, 2 H), 1.64 - 1.88 (m, 4 H), 1.99 -2.16 (m, 4 H), 2.21 - 2.35 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.77 - 2.88 (m, 1 H), 3.02 - 3.14 (m, 1 H), 3.97 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1 H), 4.10-4.19 (m, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 5.72 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 526 (M + H) + . Análisis calculado para C26H34F3 303S: Cale: C, 59.41; H, 6.52; N, 7.99; Encontrado: C, 59.42; H, 6.52; N, 7.85.

Ejemplo 12 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-í f(2S)-1- metilazetidin-2-illmetoxil-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 12A N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metilprop¡n-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2- fluoro-5-(trifluorometil)benzamida A una solución del producto del Ejemplo 1A (2.1 g, 6.8 mmol) en THF (30 ml_) se agregó trietilamina (2.85 ml_, 20.5 mmol) seguido por cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (1.1 ml_, 7.2 mmol). Esta mezcla se calentó a 50°C y se dejó agitar por 16 h. La mezcla se templó con NH4CI acuoso, saturado (5 mL) y se diluyó con EtOAc (5 ml_). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mL). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04l se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna (Si02, 60% de hexanos en EtOAc) para dar el compuesto del título (2.4 g, 6.0 mmol, 87% de rendimiento). EM (DCI/NH3) m/z 403 (M + H) + .

Ejemplo 12B (2S^-2-(r2-(r(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metilpropin-1 ,3-tiazol-2(3H - iliden1carbamoil>-4-(tr¡fluorometil)fenoxi1met¡l}azetidin-1- carboxilato de ter-butilo A una solución de 2-(hidroximetil)azetidin-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo (disponible de Ace Synthesis, 0.55 g, 2.9 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se agregó KOt-Bu (0.66 g, 5.9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se agregó el producto del Ejemplo 12A (0.79 g, 2.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se templó con NH4CI acuoso, saturado (5 mL) y se diluyó con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mL). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía de columna (Si02, 50% de hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título todavía impuro (1.4 g) que se llevó a cabo sin otra purificación. EM (DCI/NH3) m/z 570 (M + H) + .

Ejemplo 12C N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3 H )-il idenl-2- { f(2S )- 1 - metilazet¡din-2-¡Mmetoxi}-5-(trifluorometil)benzamida Una solución del producto del Ejemplo 12B (0.45 g, 0.79 mmol) en formaldehído (2 mL, 72.6 mmol) y ácido fórmico (4 mL, 104 mmol) se calentó a 100°C y se dejó agitar por 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La mezcla se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 100% de CH2CI2 a 9:1:0.1 CH2C12:CH30H:NH40H). La amina libre se disolvió en EtOAc (1 mL) y se agregó ácido p-toluensulfónico-H20 (1 eq) en EtOAc (1 mL). La sal de ácido p-toluensulfónico del compuesto del título (0.25 g, 0.38 mmol, 48% de rendimiento) se aisló mediante filtración. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.98 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 6 H), 1.39 (s, 9 H), 2.27 - 2.34 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.55 - 2.76 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.98 - 4.18 (m, 3 H), 4.26 - 4.37 (m, 1 H), 4.50 (d, J = 3.4 Hz, 2 H), 4.73 - 4.80 (m, 1 H), 7.19 -7.26 (m, 3 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 484 (M + H)\ Análisis calculado para C24H32F3N3O2S.C7H8O3S.02H2O: Cale: C, 56.47; H, 6.18; N, 6.37; Encontrado: C, 56.19; H, 6.28; N, 6.38.

Ejemplo 13 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazo 1-2(3 H)-ilidenl-2-(f(3S)-1- metil irrolidin-3-il]oxU-5-(trifluorometil)benzamida A una solución de (S)-1 -metilo-3-pirrolidinol (0.15 mL, 1.491 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se agregó KOt-Bu (0.25 g, 2.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se agregó el producto del Ejemplo 12A (0.3 g, 0.75 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h luego se templó con NaHCÜ3 acuoso, saturado (5 mL) y se diluyó con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 mL). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía de columna (S¡02, 50% de hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.24 g, 0.50 mmol, 67% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.36 (s, 9 H), 2.00- 2.13 (m, 1 H), 2.24 - 2.42 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.54 -2.66 (m, 1 H), 2.70 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1 H ), 3.98 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.88 - 5.00 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 484 (M + H) + . Análisis calculado para C24H32F3N3O2S: Cale: C, 59.61; H, 6.67; N, 8.69; Encontrado: C, 59.23; H, 6.72; N, 8.59.

Ejemplo 14 2-r(2S)-azetidin-2-ilmetoxil-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3- tiazol-2(3H)-ilidenl-5-(trifluorometil)benzamida A una solución del producto del Ejemplo 12B (0.33 g, 0.58 mmol) en CH2CI2 (4 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2 ml_, 26 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 100% de CH2CI2 a 9:1:0.1 CH2C12:CH30H:NH40H). El material se disolvió en hexanos/EtOAc (1 mL/2 mL) y se agregó un equivalente de monohidrato de ácido p-toluensulfónico en 1 mL EtOAc. Se precipitaron los sólidos inmediatamente y la sal de ácido p-toluensulfónico del compuesto del título se aisló mediante filtración (0.13 g, 0.20 mmol, 35% de rendimiento). RMN H (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.99 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6 H), 1.39 (s, 9 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.58 - 2.80 (m, 2 H), 4.04 - 4.20 (m, 4 H), 4.35 - 4.42 (m, 1 H), 4.49 - 4.56 (m, 1 H), 4.86 - 4.95 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 3 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.68 - 7.71 (m, 2 H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 470 (M + H) + . Análisis calculado para C23H3oF3N302S» 1.5 C7H803S» 1 |2H20: Cale: C, 53.69; H, 5.97; N , 5.61; Encontrado: 53.38; H , 6.13; N, 5.91.

Ejemplo 15 N-r(2Z 5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-5-cloro-2- (ciclopropiloxi)benzamida Ejemplo 15 A 1 ácido 5-cloro-2-ciclopropoxi benzoico 5-Cloro-2-ciclopropoxibenzoato de metilo se obtuvo de metil-5-clorosalicilato como se describe por Maligres, P. E. et al. (J. Org. Chem., 2002, 67, 1093-1101). El éster metílico se hidrolizó con 40% de KOH acuoso en EtOH.

Ejemplo 15B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-5-cloro-2- (ciclopropiloxi)benzamida A una solución del Ejemplo 15A (0.65 g, 3.1 mmol) en diclorometano (1 ml_) se agregó cloruro de oxálilo (4.6 ml_, 2M en diclorometano), seguido por 20 µ?_ de dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 tiour. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trató con tolueno y se evaporó dos veces. El residuo (0.7 g, 3.1 mmol) se disolvió en THF (5 ml_), se agregó el Ejemplo 1A (0.65 g, 3.1 mmol) seguido por trietilamina (1.3 mL, 9.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hour, se agregó 100 mL de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de hexano a 50% de acetato de etilo en hexano sobre 500 mL luego se hizo ¡socrático por 300 mL para producir el compuesto del título. (0.89g, 2.2 mmol, 71% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.75 - 0.82 (m, 2 H), 0.82 - 0.91 (m, 2 H), 0.97 (d, J = 6.78 Hz, 6 H), 1.34 (s, 9 H), 2.19 - 2.39 (m, 1 H), 3.71 - 3.84 (m, 1 H), 3.97 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.90 - 7,97 (m, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 407.1 (M + H) + .

Ejemplo 16 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H ilidenl-5-cvano-2- (ciclobutiloxi)benzamida Ejemplo 16A 3-bromo-4-ciclobutoxibenzonitrilo Bromociclobutano (2.7 g, 20.2 mmol), 3-bromo-4-hidroxibenzonitrilo (2.0 g, 10.1 mmol), y K2C03 (2.8 g, 20.2 mmol) se mezclaron en 5 mL de dimetilformamida y se hicieron reaccionar a 60°C por 72 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS0 , se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía (S¡02) utilizando un gradiente de hexano a 30% de acetato de etilo en hexano sobre 500 mL para producir el compuesto del título. (2.2 g, 8.7 mmol, 86% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.69 -1.82 (m, 1 H), 1.87 - 2.00 (m, 1 H), 2.21 - 2.35 (m, 2 H), 2.45 -2.57 (m, 2 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 2.03 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 251.9 (M + H) + .

Ejemplo 16B 5-ciano-2-ciclobutoxibenzoato de metilo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (0.178 g, 0.218 mmol) se agregó al Ejemplo 16A (2.2 g, 8.73 mmol) en MeOH (20 mL) seguido por trietilamina (2.4 mL, 17.45 mmol). La mezcla se presurizó con monóxido de carbono (60 psi), y se agitó 3 horas a 100°C. La mezcla se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en hexano: acetato de etilo (1:1) y se filtró a través de un tapón de sílice. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el compuesto del título. (1.7g, 7.4 mmol, 84% de rendimiento).

RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.67 - 1.82 (m, 1 H), 1.86 - i 1.99 (m, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 2 H), 2.45 - 2.56 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 6.85 (d, J=8.73 Hz, 1 H), 7.68 i (dd, J = 8.72, 2.38 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 2.38 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 232.0 (M + H) + .

Ejemplo 16C ácido 5-ciano-2-ciclobutoxibenzoico Ejemplo 16B (0.45 g, 1.2 mmol) se disolvió en 6 mL de EtOH y se agregó 3 mL de LiOH 2N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla se diluyó con 5 mL de HCI 2N, se agregó acetato de etilo y la ¿apa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. (0.3 g, 1.4 ¡mmol, 71% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.77 - 1.90 (m, 1 H), 1.96 - 2.09 (m, 1 H), 2.27 - 2.41 (m, 2 H), 2.55 - 2.66 (m, 2 H), 4.94 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 8.73 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.73, 2.38 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 1.98 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 218.0 (M + H) + .

Ejemplo 16D N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-5-ciano-2- (ciclobutiloxi)benzamida Cloruro de oxalilo (1.7 mL, 2M en diclorometano) se agregó a una solución del Ejemplo 16C (0.25 g, 1.2 mmol) en 2 mL de diclorometano seguido por la adición de 10 L de dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hour. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trató con tolueno y se evaporó dos veces. El residuo (0.27 g, 1.1 mmol) se disolvió en 2 mL de THF, se agregó el Ejemplo 1A (0.24 g, 1.1 mmol) seguido por trietilamina (0.5 mL, 3.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hour. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04) se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía (Si02) utilizando un gradiente de hexano a 50% de acetato de etilo en hexano sobre 600 mL para producir el compuesto del título. (0.29 g, 0.71 mmol, 72% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (d, J = 6.74 Hz, 6 H), 1.36 (s, 9 H), 1.63 - 1.76 (m, 1 H), 1.81 - 1.94 (m, 1 H), 2.23 - 2.38 (m, 3 H), 2.43 - 2.55 (m, 2 H), 3.99 (d, J=7.54;Hz, 2 H), 4.71 -4.82 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.53, 2.18 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 2.38 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 412.2 (M + H) + . Análisis calculado para C23H29N3O2S: C, 67.12; H, 7.10; N, 10.21. Encontrado: C, 66.95; H, 7.42; N, 10.10.

Ejemplo 17 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(3.3.3-trifluoroprop¡n-1 ,3-tiazol-2(3H)- iliden1-5-ciano-2-(ciclobutiloxi)benzamida Ejemplo 17A 5-ter-butil-3-(3.3.3-trifluoropropilU¡azol-2Í3H)-im¡na Una mezcla de 3,3-dimetilbutanal (0.64 g, 6.0 mmol), clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropan-1 -amina (Oakwood) (0.9 g, 6.0 mmol), 2 g de tamices moleculares 4A (8-12 mallas de cuentas), y trietilamina (0.84 mL, 6.0 mmol) en 9 mL de acetonitrilo seco se agitó por 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celita y se lavó con 8 mL de acetonitrilo. Se agregó tiocianato de potasio (0.78 g, 8.0 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C. Se agregó yodo (1.5 g, 6.0 t mmol) y la reacción se agitó a 50°C por 6 horas. A la mezcla se agregó 10 mL de Na2S205 al 20%, y agitación continua por 30 minutes. La capa orgánica se separó, se secój con Na2S04, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante se utilizó sin otra purificación. RMN 1H (500 MHz, ACETONITRILO-D3) d ppm 1.30 (s, 9 H), 2.72 ;- 2.84 (m, 2 H), 4.28 (t, J = 6.87 Hz, 2 H), 6.92 (s, 1 H). EM (DC.I/NH3) m/z 253.0 (M + H) + . i Ejemplo 17B N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(3.3.3-trifluoroprop¡n- .3-tiazol-2(3H)- ilidenl-5-ciano-2-(ciclobutiloxi)benzamida i Cloruro de oxalilo (1.7 mL, 2M en diclorometano) se i agregó al Ejemplo 16C (0.25 g, 1.2 mmol) disuelto en 2 mL de diclorometano seguido por 10 pL de dimetijformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hour. El solvente i se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trató con I tolueno y se evaporó dos veces. El residuo (? 27 g, 1.1 mmol) se disolvió en 2 mL de THF, se agregó el Ejemplo 17A (0.29 g, 1.1 mmol) seguido por trietilamina (0.5 mL, ¡3.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 Íhora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agüa, salmuera, se i ¡ secó con MgS04, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión i reducida. El residuo se sometió a cromatografía (Si02) utilizando un gradiente de hexanos a 40% de acetato de etilo en hexanos sobre 500 mL luego se hizo ¡socrático ¡por 600 mL para í i producir el compuesto del título. (0.22 g, 0.49 mmol, 43% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.35 (s, 9 H), 2.70 - 2.89 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.36 (t, J = 6.94 Hz, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.73 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.72, 2.78 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2.78 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 421.1 (M + H) + . Análisis calculado para C22H24F3N302S 0.6 H20: C, 57.19; H, 5.49; N, 9.09. Encontrado: C, 57.19; H, 5.34; N, 9.01.

Ejemplo 18 acetato de 2-f2-({r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3H )- ilidenlamino>carbonil)-4-(trifluorometil)fenox¡1 etilo I t-Butóxido de potasio (1.2 mL, IM en THF) se agregó a acetato de 2-hidroxietilo (0.23 g, 1.3 mmol) disuelto en 1.2 mL de THF y la mezcla se agitó por 5 minutes a temperatura ambiente. Se agregó el Ejemplo 3A (0.25 g, 0.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregó EtOAc (50 mL) seguido por 2 mL de NH4CI saturado, esta mezcla se diluyó con agua, se transfirió a un embudo separatorio y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se diltró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía (Si02) utilizando un gradiente de hexano a 60% de EtOAc en hexano sobre 750 mL luego se hizo ¡socrático por 300 mL para producir el compuesto del título. (0.07g, 0.14 mmol, 23% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (d, J = 6.44 Hz, 6 H), 1.36 (s, 9 H), 2.07 (s, 3 H), 2.22 - I 2.36 (m, 1 H), 3.98 (d, J = 7.12 Hz, 2 H), 4.32 ;- 4.37 (m, 2 H), 4.44 - 4.49 (m, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 8.27 (d, J = 2.37 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 487.2 (M + H) + . Análisis calculado para C23H29F3N2O4S: C, 56.78; H, 6.01; N, 5.76. Encontrado: C, 56.85; H, 6.07; N, 5.66.

Ejemplo 19 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3-tiazol-2(3m-ilidenl-2-(2- hidroxietoxi)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se aisló del Ejemplo 18 como un subproducto. (0.03 g, 0.05 mmol, 8% de rendimiento). RMN 1H (300 M Hz, CDCI3) d ppm 0.98 (d, J = 6.78 Hz, 6 H) 1.36 (s, 9 H) 2.21 - 2.35 (m, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 4.01 (d, J = 7.46 Hz, 2 H) 4.32 - 4.36 (m, 2 H) 5.26 (s, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.11 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J = 8.82, 2.03 Hz, 1 H) 8.31 (d, J = 2.37 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 445.2 (M + H) + .

Ejemplo 20 N-r(2Z^-3-butilM¦Sltiazolo .S-clpiridin^fSm-ilidenl^-fS- hidroxi-S-metilbutoxO-S-nrifluorometinbenzamida Ejemplo 20A 2-fluoro-N-(tiazoloí4,5-clpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla de tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina (Milestone Pharm Tech USA lnc.)(1.35 g, 8.93 mmol), ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico (2.23 g, 10.72 mmol) y trietilamina (2.71 g, 26.8 mmol) en THF (30 mL) se trató en gotas con anhídrido i cíclico de ácido 1 -propanfosfónico (50 % en acetato de e ti I o ) ( 6.82 g, 10.72 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente por 12 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se trituró con Et20 y hexano para producir el compuesto del título (2.2 g, 72 %) como un sólido café. RMN 1H (500 MHz, ;DMSO-d6) d ppm 7.66 (t, J = 9.46 Hz, 1 H) 8.07 (m, 1 H) 8.12 (d, J = 4.88 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J = 6.10, 2.14 Hz, 1 H) 8.44 (d, J = 5.49 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H); EM (DCIZNH3) m/z 342 (M + l) + .

Ejemplo 20B N-r(2Z)-3-butilf1.31tiazolor4.5-clpiridin-2(3H)-iliden1-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida Una mezcla del producto del Ejemplo 20A (240 mg, 0.70 mmol), carbonato de potasio (195 mg, 1.41 mmol), sulfato ácido de tetrabutilamonio (7.2 mg, 0.02 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (7.8 mg, 0.02 mmol), yoduro de tetraetilamonio (5.4 mg, 0.02 mmol) y 1-yodobutano (241 µ L, 2.11 mmol) en tolueno (30 mL) se llevó a reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente; se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando; un Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50 % acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto del título (89 mg, 32 %). EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .

Ejemplo 20C N-r(2Z)-3-butiin .31tiazolor4.5-clpiridin-2(3H)-iliden1-2-(3- hidroxi-3-metilbutoxi)-5-(trifluorometil)bénzamida 3-Metilbutano-1 ,3-diol (42 mg, 0.4 mmol) en THF (1 mL) se trató con NaH (60%) (16 mg, 0.4 mmol) a temperatura ambiente i por 20 min. A la mezcla anterior, la cual se enfrió a 0-5°C, se agregó el producto del Ejemplo 20B (80 mg, 0 i 2 mmol) en THF (1 mL). Después de 20 minutos se templó la mezcla de reacción con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando un Analogix® I ntelliflash280 ™ (Si02, 0-100 % de acetato de etilo en hexanos) para producir 87 mg (90 %) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.04 (t, J = 7.32 Hz, 3 H) 1.36 (s, 6 H) 1.47 - 1.55 (m, 2 H) 1.88 -1.96 (m, 2 H) 2.13 (t, J = 5.80 Hz, 2 H) 4.35 (t, J = 5.80 Hz, 2 H) 4.54 (t, J = 7.63 Hz, 2 H) 5.12 (brs, 1 H) 7.11 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 5.19 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J = 8.54, 2.14'Hz, 1 H) 8.49 (d, J = 5.19 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H); E (ESI + ) m/z 482 (M + H) + .

Ejemplo 21 N-r(2Z)-3-butiin .31tiazolor4.5-clpiridin-2(3H)-ilidenl-2-(2- hidroxi-2-metil ropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 21 A i 2-metilpropano-1,2-diol A la suspensión de LiAIH4 (95 %) (2.03 g, 50.8 mmol) en THF (50 mL) se agregó en gotas 2-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (3 g, 25.4 mmol) en THF (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, se templó cuidadosamente con agua (2.5 mL), luego 15 % de NaOH (2.5 mL) y seguido por agua (7.5 mL). El precipitado se filtró a través de Celita, y se lavó con THF (20 mL). El filtrado se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-100 % de acetato de etilo en hexanos) para producir 1.56 g (68 %) del compuesto dél título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.03 (s, 6 H) 3.13 (d, J = 5.83 Hz, 2 H) 4.05 (s, 1 H) 4.45 (t, J = 5.83 Hz, 1 H).

Ejemplo 21 B N-r(2Z)-3-butiin .31t¡azolor4.5-clpiridin-2(3H)-ilidenl-2-(2- hidroxi-2-metil ropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida El producto del Ejemplo 21A (91 mg, 1.01 mmol) en THF (2 mL) se trató con NaH (60%) (40.3 mg, 1.01 mmol) a temperatura ambiente por 20 minutes. A la mezcla anterior se agregó el producto del Ejemplo 20B (200 mg, 0.5 mmol) en THF (2 mL). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se templó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando un Analogix® I nte 11 if I a s h 280™ (SiQ2, 0-100 % de acetato de etilo en hexanos) para producir 82.4 mg (35 %) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.04 (t, J = 7.63 Hz, 3 H) 1.38 (s, 6 H) 1.48 - 1.55 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4.54 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 4.62 (brs, 1 H) 7.08 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 7.66 (d, J = 4.58 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1 H) 8.51 (d, J = 5.19 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H); EM (ESI + ) m/z 468 (M + H) + .

Ejemplo 22 2-f(ter-butilamino)oxil-N-r(2Z)-3-but¡in .31tiazolor4.5-clpiridin- 2(3H)-ílidenl-5-(trifluorometihbenzamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 21B, sustituyendo N-ter-butilhidroxilamina por el Ejemplo 21A. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.04 (t, J = 7.32 Hz, 3 H) 1.24 (s, 6 H) 1.48 - 1.55 (m, 2 H) 1.88 - 1.96 (m, 2 H) 4.53 (t, J = 7.63 Hz, 2 H) 5.76 (brs, 1 H) 7.63 - 7.65 (m, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.86 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 8.49 (d, J = 3.05 Hz, 1 H) 8.50 (d, J = 5.19 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 467 (M + H) + . , Ejemplo 23 2-r(ter-butilamino)oxil-N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3-tiazol- 2(3H)-ilidenl-5-(trifluorometil)benzamida Acetato de N-(ter-butil)hidroxilamina en dietiléter comercialmente disponible se lavó con NaHC03 saturado, se I secó (MgS04), se filtró, y se concentró in vacuo par dar un sólido blanco de N-(ter-butil)hidroxilamina. Una solución de N-(ter-butil)hidroxilamina (300 mg, 2 mmol) en THF (8 mL) se trató con una solution de t-butóxido de potasio 1 M (1.5 mL, 1.5 mmol) y se agitó por 15 min. Se agregó el Ejemplo 9B (400 mg, 1 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 40°C por 18 horas. La mezcla de reacción se templó con agua, se concentró in vacuo, se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó utilizando un Analogix® Intelliflash280™ (SiQ2, 0-100 % de EtOAc en hexano) para producir el compuesto del título (250 mg, 54% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.04 - 1.19 (m, 9 H), 1.21 - 1.42 (m, 11 H), 1.65 -1.88 (m, 2 H), 4.17 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 15.9 Hz, 2 H), 7.63 - 7.85 (m, 2 H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z 472 (M + H) + . Análisis calculado para C23H32F3N3O2S: C, 58.58; H, 6.84; N, 8.91. Encontrado: C, 58.68; H, 6.96; N, 8.77. 1 Ejemplo 24 ! N-r(2Z)-3-(ciclopropilmet¡n-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl- 2-n(2S)-1-metilpirrolidin-2-illmetoxil-5- (trifluorometinbenzamida Ejemplo 24A (S)- 2-((1-metilpirrol¡din-2-inmetoxn-5- (trifluorometihbenzonitrilo I A una solución de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzonitrilo (8.0 g, 42.3 mmol, Aldrich) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregaron hidruro de sodio (1.9 g, 46.5 mmol) y (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol (5.5 mL, 46.5 mmol, Aldrich). Después de agitar a temperatura ambiente por 3 h, la mezcla de reacción se templó con NaHC03 saturado (30 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para producir 12.0 g (100%) del compuesto del título. LCMS (APCI + ) m/z 285 (M + H) + .

Ejemplo 24B ácido (S)-2-(M-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5- (trifluorometil)benzoico A una solución del Ejemplo 24A (12.0 g, 42 mmol) en etanol (50 mL) se agregó 15 mL de agua y luego se calentó a 40°C. Luego se agregó 50% hidróxido de sodio (7.8 mL, 148 mmol) a la mezcla de reacción anterior seguido por 50% peróxido de hidrógeno (7.3 mL, 127 mmol), que se agregó en 4 i porciones, cada porción de una hora de diferencia. La mezcla de reacción se calentó a 40°C por 4 horas más. La reacción se monitoreó por LC/EM. Después casi todo el nitrilo se convirtió a la amida, se agregó hidróxido de sodio (6.7 mL, 127 mmol) seguido por 10 mL de agua. Después de agitar a 80°C por 12 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta eliminar el etanol y se diluyó con 100 ml_ de agua. La solución resultante se lavó (2 X 25 ml_) con éter dietílico. La solución acuosa se neutralizó a pH 7 con HCI 6N y se concentró bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo se suspendió en diclorometano (100 mL), la solución se calentó a 60°C y se filtró; este proceso se repitió 3 veces. Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida y se hicieron azeotropas con tolueno para producir 10.2 g (80%) del compuesto del título. E (ESI + ) m/z 304 (M + H) + . 1 Ejemplo 24C ¡ N-r(2Z^-3-(ciclopropilmetin-4.5-dimetil-1.3-tiazol-2(3H)-il¡denl- 2-n(2S)-1-metilpirrolidin-2-illmetoxi)-5- (trifluorometil)benzamida Una mezcla de 4,5-dimetiltiazol-2-amina (0.30 g, 2.3 mmol, Aldrich) y (bromometil)ciclopropano (0.63 g, 4.7 mmol, Aldrich) se calentó a 85°C por 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trituró con éter para obtener el intermediario crudo, sal bromhidrato de (ciclopropilmetil)-4,5-dimetiltiazol-2(3H)-imina. A una solución del intermediario anterior en tetrahidrofurano (10 mL) se agregaron el Ejemplo 24B (0.71, 2.3 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida (0.54, 2.8 mmol, Aldrich), 1 -hidroxibenzotriazol (0.43 g, 2.8 mmol, Aldrich) y trietilamina (1.0 mL, 7.0 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 2 h, se enfrió y luego templó con NaHC03 saturado (10 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando un Analogix® Intellifiash280™ (Si02, 5-100% de trietilamina/MeOH/EtOAc (0.1/1/10) en hexanos) para producir 160 mg del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.32- 0.69 (m, 4 H), 1.14 - 1.40 (m, 1 H), 1.48 - 1.75 (m, 3 H), 1.78 - 2.00 (m, 1 H), 2.07 - 2.22 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.53 - 2.64 (m, 1 H), 2.86 - 2.97 (m, 1 H), 3.92 - 4.07 (m, 2 H), 4.11 (d, J = IA Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1 H),; 7.72 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); EM (ESI + ) m/z 468 (M + H) + .

Ejemplo 25 2-í2-(acetilamino)etoxil-N-r(2Z)-3-butiiri .31tiaz.olor4.5-clpi'ridin- 2(3H)-iliden1-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó comó se describe en Ejemplo 2 IB, sustituyendo N-(2-hidroxietil)acetamida por el Ejemplo 21A. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.05 (t, J = 7.48 Hz, 3 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 3.75 (q, J=4.98 Hz, 2 H) 4.28 (t, J = 5.03 Hz, 2 H) 4.47 - 4.74 (m, 2 H) 7.13 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.54 (d, J = 2.44 Hz, 2 H) 8.78 (s, 1 H)¡ EM (DCI/NH3) m/z 481 (M + H) + .

Ejemplo 26 N-r(2Z)-3-(ciclobutil metí ?p .31tiazolor4.5-clpiridin-2(3H)-ilidenl- 2-(2-hidroxi-2- metilpro oxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 26A (Z)-N-(3-(ciclobutilmetilUiazolor4.5-clpir¡din-2(3H)-il¡den 2- fluoro-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20B, sustituyendo (bromometil)ciclobutano por 1-yodobutano. EM (DCI/NH3) m/z 410 (M + H) + .

Ejemplo 26B ' N-F(2Z)-3-(ciclobutilmet¡nri ,31tiazolor4.5-clpiridin-2(3H)-ilidenl- 2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 21B, sustituyendo el Ejemplo 26A por el Ejemplo 20B. RMN 1H (500 Hz, CDCI3) d ppm 1.38 (s, 6 H) 1.95 - 2.04 (m, 4 H) 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.93 - 3.06 (m, 1 H) 4.04 (s, 2 H) 4.61 (d, J = 7.32 Hz, 2 H) 7.08 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 8.51 (d, 1 H) 8.55 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 480 (M + H) + .

Ejemplo 27 2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-rí2Z)-3 (4.4.4- trifluorobutihn .31tiazolor4.5-clpiridin-2(3H)-ilidenl-5- (trífluorometinbenzamida Ejemplo 27A (Z)-2-fluoro-N-(3-(4.4.4-tr¡fluorobut¡ntiazolor4.5-clPÍrid¡n-2(3H)- iliden)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en Ejemplo 20B, sustituyendo 4-bromo-1 , 1 , 1 -trifluorobutano por 1-yodobutano. EM (DCI/NH3) m/z 452 (M + H) + . 1 Ejemplo 27B 2-(2-hidroxi-2-metilpropoxn-N-r(2Z)-3-(4.4.4- tr¡fluorobutihri.31tiazolor4.5-clp¡ridin-2(3H)-ilidenl-5- (trifluorometihbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 21B, sustituyendo el Ejemplo 27A por el Ejemplo 20B. R N 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.38 (s, 6 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 2.32 (dd, J = 10.07, 7.93 Hz, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4.48 (t, 1 H) 4.62 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 7.08 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 7.63 - 7.77 (m, 2 H) 8.46 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 8.55 (d, J = 4.88 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 522 (M + H) + .

Ejemplo 28 N-r(2Z)-3-butilf1.31tiazolor4.5-clpiridin-2(3H)-ilidenl-2-(r(2R)-2- hidroxipropilloxi )-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20C, sustituyendo (R)-propan-l ,2-diol por 3-metilbutano-1 ,3-diol. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.31 (d, J = 6.41 Hz, 3 H) 1.44 - 1.59 (m, 3 H) 1.86 - 2.01 (m, 2 H) 3.89 (t, J = 8.70 Hz, 1 H) 4.26 - 4.40 (m, 2 H) 4.54 - 4.63 (m, 4 H) 7.13 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 7.70 - 7.82 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.55 (s, 2 H) 8.99 (s, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 454 (M + H) + .

Ejemplo 29 N-r(2Z)-3-butiiri .31tiazolor4.5-clpiridin-2(3H)-ilidenl-2-(r(2S)-2- hidroxipropil1oxi}-5-(trifluorometil)benzamida (S)-propano-l ,2-diol (52 mg, 0.68 mmol) en THF (1 mL) se trató con NaH (60% de dispersión; 27 mg, 0.68 mmol) a temperatura ambiente por 20 minutes. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó una solution del Ejemplo 20B (90 'mg, 0.23 mmol) en THF (1 mL). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó por 4 horas. La mezcla se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna utilizando un Analogix® Intellifiash280™ (Si02, 0-100 % de acetato de etilo en hexanos) para producir 19 mg (19%) del compuesto del i título. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.04 (t, J = 7.48 Hz, 3 H) 1.28 (d, J = 6.41 Hz, 3 H) 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.88 - 1.98 (m, 2 H) 3.87 (t, J = 8.85 Hz, 1 H) 4.21 - 4.31 (m, 1 H) 4.35 (dd, J = 9.15, 2.75 Hz, 1 H) 4.51 - 4.59 (m, 2 H) 7.12 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 2 H) 8.51 (d, J = l.83 Hz, 2 H) 8.75 (s, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 454 (M + H) + .

Ejemplo 30 2-r(ter-butilamino)oxil-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-but-3-inil-1.3-tiazol- 2(3H)-ilidenl-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 30A I ! N-r(2Z)-5-ter-butil-3-but-3-inil-1.3-tiazol-2(3HMIidenl-2-fluoro- 5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla de p-toluensulfonato de 3-(but-3-inil)-5-ter-but¡ltiazol-2(3H)-¡mina (preparada como se describe en US20080242654) (2.6 g, 6.83 mmol) y cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (1.55 g, 6.83 mmol) en CH2CI2 anhidro (30 ml_) se trató en gotas a 0°C con trietilaminá (1.91 mL, 1.38 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 14 horas. La mezcla se lavó luego con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice y se eluyó con hexano-EtOAc (2:1) para producir 2.5 g del compuesto del título. EM (DCI/NH3) m/z 399 (M + H) + .

Ejemplo 30B 2-r(ter-butilamino)oxi1-N-r(2Z)-5-ter-butil-3-but-3-inil-1.3-tiazol- 2(3H)-ilidenl-5-(trifluorometinbenzamida A una del producto del Ejemplo 30A (200 ¡mg, 0.5 mmol) y N-ter-butilhidroxilamina (45 mg, 0.5 mmol) en THF (20 mL) se agregó una solución de ter-butóxido de potasio 1N en THF (0.5 mL, 0.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó ácido acético para ajustar la acidez a pH5 y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con NaHCC>3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice y se eluyó con hexanos-Et20 (17:3) para producir 140 mg del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 (s, 9 H), 1.32 (s, 9 H), 2.66 - 2.79 (m, 2 H), 2.90 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.31 (d, J = 24.1 Hz, 2 H), 7.64 - 7.82 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 468 ( + H)+. Análisis calculado para C23H28F3N3O2S: C, 59.08 H, 6.04 N, 8.99. Encontrado: C, 59.09 H, 6.04 N, 8.85.

Ejemplo 31 N-r(2Z)-3-buta-2.3-dienil-5-ter-butil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2- l(ter-butilamino)oxi1-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se obtuvo como un subproducto de reacción del Ejemplo 30B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 (s, 9 H), 1.29 - 1.35 (m, 9 H), 4.75 - 4.85 (m, 2 H), 4.87 -4.96 (m, 2 H), 5.51 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.66 - 7.83 (m, 2 H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 468 (M + H) + .

Ejemplo 32 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3-tiazol-2(3H)-iliden1-2-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzámida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 21B, sustituyendo el Ejemplo 9B por el Ejemplo 20B.

RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.99 (t, J = 7.,32 Hz, 3 H) 1.34 (s, 6 H) 1.35 (s, 9 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.74 - 1.88 (m, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4.19 (t, J = 7.17 Hz, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 7.04 (d, i i J = 8.54 Hz, 1 H) 7.61 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H); EM (ESI) m/z 473 (M + H) + .

Ejemplo 33 N-r(2Z)-3-butiir3.1ltiazolor4.5-clpiridin-2(3H)-ilidenl-2-(r(2S)-1- metilpirrolidin-2-il1metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 21B, sustituyendo (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol por el Ejemplo 21A. RMN 1H (500 M Hz, CDCI3) d ppm 1.03 (t, J = 7.32 Hz, 3 H) 1.44 - 1.57 (m, 2 H) 1.79 (d, J = 6.10 Hz, 2 H) 1.88 - 1.94 (m, 3 H) 2.05 - 2.21 (m, 1 H) 2.30( - 2.40 (m, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 2.77 - 2.98 (m, 1 H) 3.14 (s, 1 H) 4.04 (dd, J = 8.54, 5.80 Hz, 1 H) 4.18 (s, 1 H) 4.43 - 4.63 (m, 2 H) 7.08 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 7.58 - 7.76 (m, 2 H) 8.41 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 8.50 (d, J = 5.19 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 493 (M + H) + .

Ejemplo 34 (2Z)-3-butil-2-(r2-r(ter-but¡lamino)oxil-5- (trifluorometihbenzoil1imino>-5-isopropil-2,3-dihidro-1,3-t¡azol- 4-carboxilato de metilo ¡ Ejemplo 34A 5-iso ropil-2-{f2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil1amino>-1.3- tiazol-4-carboxilato de metilo Una mezcla de 2-amino-5-isopropiltiazol-4-metil-carboxilato comercialmente disponible (1 g,i 4.99 mmol) y cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (1.31 g, 5 mmol) en CH2CI2 anhidro (25 ml_) se trató en gotas a 0°C con trietilamina (0.84 mL, 6 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 14 horas. La mezcla se lavó luego con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice y se eluyó con hexanos-EtOAc (1 1) para producir 1.8 g del compuesto del título. EM (DCI/NH3) m/z 391 (M + H) + .

Ejemplo 34B (2Z)-3-butil-2-(r2-fluoro-5-(trifluorometihbenzoill ¡mino 1-5- isopropil-2.3-dihidro-1.3-tiazol-4-carboxila.to de metilo Una mezcla del Ejemplo 34A (1.59 g, 4.07 mmol), carbonato de potasio (1.26 g, 8.15 mmol), 1-yodobutano (2.25 g, 12.22 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (15 mg, 0.04 mmol), sulfato ácido de tetrabutilamonio (15 mg, 0.04 mmol) y yoduro de tetraetilamonio (15 mg, 0.05 mmol) en tolueno (40 mL) y dioxane (10 mL) se calentó a reflujo por 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y sé concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice y se eluyó con hexanos-EtOAc (2:1) para producir 1.3 g del compuesto del título. EM (DCI/NH3) m/z 447 (M + H)+.

Ejemplo 34C (2Z)-3-butil-2-(f2-r(ter-butilam¡no)ox¡l-5- (trifluorometil)benzo¡l1¡minol-5- isopropil-2.3-dihidro-1.3-tiazol- 4-carbox¡lato de metilo A una mezcla del Ejemplo 34B (290 mg, 0.65 mmol) y N-ter-butilhidroxilamina (87 mg, 0.97 mmol) en THF (15 ml_) se agregó una solución de ter-butóxido de potasio 1N en THF (0.8 mL, 0.8 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó ácido acético para ajustar la acidez a pH 5 y luego la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice y se eluyó con hexanos-Et20 (2:1) para producir 35 mg del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.13 (s, 9 H), 1.21 - 1.37 (m, 8 H), 1.67 - 1.79 (m, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.90 - 3.95 (m, 3 H), 4.34 - 4.45 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.70 - 7.85 (m, 2 H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 516 (M + H) + . Análisis calculado para C24H32F3 304S: C, 55.91 H, 6.26 N, 8.15. Encontrado: C, 56.16 H, 6.29 N, 7.96.

Ejemplo 35 N-r(2Z)-1-butiin .3lt¡azolor5.4-blpiridin-2(1 H)-ilidenl-2-(2- hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 35A 2-fluoro-N-(tiazolor5,4-blpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20A, sustituyendo tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina por tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina. EM (DCI/NH3) m/z 342 (M + H) + .

Ejemplo 35B (Z)-N-f 1-butiltiazolof5.4-blpiridin-2(1 H)-iliden)-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20B, sustituyendo el Ejemplo 35A por el Ejemplo 20A. EM (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + .

Ejemplo 35C N-r(2Z)-1-butiin .3lt¡azolor5.4-blpiridin-2(1 H)-iliden1-2-(2- hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)bénzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 21B, sustituyendo el Ejemplo 35B por el Ejemplo 20B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 (t, J = 7.32 Hz, 3 H) 1.25 (s, 6 H) 1.34 - 1.46 (m, 2 H) 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 4.49 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 4.66 (s, 1 H) 7.35 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J = 8.24, 4.88 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 8.12 - 8.21 (m, 1 H) 8.29 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 8.47 - 8.55 (m, 1 H); EM (DCI/NH3) m/z 468 (M + H) + .

Ejemplo 36 N-f(2Z)-1-butiin .31tiazolor5.4-blpiridin-2(1 H MI idenl-2- i G (2S)-2- hidroxiprop¡noxi>-5-(trifluoromet¡nbenzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 20C, sustituyendo (S)-propano-l ,21-diol por 3-metilbutano-1 ,3-diol y sustituyendo el Ejemplo 35B por el Ejemplo 20B. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.03 (t, J = 7.48 Hz, 3 H) 1.28 (d, J = 6.41 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.78 -1.96 (m, 2 H) 3.87 (t, J = 9.00 Hz, 1 H) 4.22 - 4.32 (m, 1 H) 4.35 (dd, J = 9.15, 2.75 Hz, 1 H) 4.41 - 4.52 (m, 2 H) 4.85 (s, 1 H) 7.11 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J = 8.24, 4.88 Hz, 1 H) 7.55 -7.64 (m, 1 H) 7.70 (dd, J = 8.70, 2.29 Hz, 1 H) 8.41 - 8.63 (m, 2 H); EM (DCI/NHa) m/z 454 (M + H) + .

Ejemplo 37 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3-tiazol-2(3H -ilidenl-2-r2-(piridin-3- ilcarbonil)hidrazinol-5-(trifluorometil)benzamida A un frasco pequeño (vial) de 20 mL se agregaron el Ejemplo 9B (241 mg, 0.600 mmol), carbonato de potasio sólido (Aldrich, 166 mg, 1.20 mmol), y piridina (6 mL). Se agregó nicotinohidrazida sólida (Aldrich, 165 mg, 1.20 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 X 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron mediante un evaporador rotatorio para dar un aceite café. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 10-25% de acetato de etilo en hexanos) produjo 93.0 mg (30%) del compuesto del título. RMN (DMSO-d6) d 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 -1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.74 -1.84 (m, 2H), 4.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 10.7 (s, I 1H), 11.1 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 520 (M + H) + .

Eiemolo 38 N-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3-tiazol-2(3H)-ilidenl-2-(2- isonicotinoilhidrazino)-5-(trifluorometil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 37, sustituyendo isonicotinodrazida por nicotinodrazida. R N 1H (DMSO-d6) d 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.26 -1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.74 -1.84 (m, 2H), 4.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 10.67 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 520 (M + H)+. Análisis calculado para C25H26F3N5O2S: C, 58.02; H, 5.06; N, 13.53. Encontrado: C, 57.79; H, 5.43; N, 13.48.

Se entiende que la descripción detallada anterior y ejemplos acompañantes son meramente ilustrativos y no deben ser tomadas como limitaciones del alcance de la invención, que se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellas que se relacionan con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de los mismos.

N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(0)2RB, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)0(Re), -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1cR1d)q3-CN; q1 y q2, en cada caso, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 04; q3, en cada caso, es independientemente 1, 2 ó, 3; q4, en cada caso, es independientemente 2, 3, 4, ó 5; q5 y q6, en cada caso, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; y z es 0, 1 , 2, 3, ó 4; con la condición de que cuando L1 es N(Rb ) en donde Rb es hidrógeno, alquilo, o alcoxialquilo; y R2 es alquilo C2-Ci0, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-C(0)-Ra en donde Ra es heterociclo, -(CR2aR2 )q5-C(0)N(Rb)(Rc) en donde Rb y R° son hidrógeno o alquilo, -(CR2aR2b)q5-CN, o -(CR2aR2b)q5-G2b en donde G2b es cicloalquilo; entonces A1 no es -(CR aR1b)qi-OH o heterociclo; y con la condición de que cuando L1 es S(0)2; y R2 es alquilo C2-C10, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q5-C(0)-Ra en donde Ra es heterociclo monocíclico, -(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc) en donde Rb y Rc son hidrógeno o alquilo, -(CR2aR2b)q5-CN , o -(CR2aR2b)q5-G b en donde G2b es cicloalquilo;

Claims (29)

162 REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un i solvato del mismo, caracterizado porque L1 es O, S, S(O), S(0)2, o N(Rb ); en donde Rbx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(0)0(alquilo), cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; y A1 es -G a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c, -G1e, -(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)ORd, -N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N = C(Rp)(Rq); o L1 y A1 juntos son N = N(RCX); en donde Rcx es alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rp es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, -C(0)ORd, -C(0)Rd, G d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; Rq es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -N(Rb)(Rc), -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; o Rp y Rq, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros, seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo monocíclico y heterociclo 163 monocíclico, opcionalmente sustituido con 1!, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, haloalquilo y halógeno; A2 es -C(0)Ra, -S(0)2Rd, -C(0)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc), -S(0)2N(Rb)(Rc), -C( = NORf)Ra, -CN, -N(Rc)C(0)Ra, N(Rc)C(0)ORd, -N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)C(0)N(Rb)(Rc), N(Rc)S(0)2N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), -0-Rj, o -0-C(0)(alquilo); Ra y R°, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1 )q2-A3, G1d, o -(CR1aR b)q2-G1d; Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, -(CR cR d)q2-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; Rd, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-A3, G1d o -(CR1aR b)q2-G1d; R¡ es hidrógeno, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q2-G1d; A3 es C(0)R\ -S(0)2Re, -C(0)N(Rh)2l. -C(S)N(Rh)2, -S(0)2N(Rh)2, -C( = NORh)Rh, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)ORe, -N(Rh)S(0)2Re, -N(Rh)C(0)N(Rh)2, -N(Rh)S(0)2N(Rh)2, -CN, -ORh o -N(Rh)2; G1a, G1b y G1c, en cada caso, son cada uno independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; G1e es cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo; 164 en donde el anillo como se representa por G1a es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, =N-ORf, -CN, oxo, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(R )2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR d)q3- OC(0)N(Rf)2) -(CR1cR d)q3-S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(0)Rf, -(CR1cR d)q3-C(0)ORf, i -(CR1cR1d)q3- C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3f N(Rf)C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), (CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2) y -(CR1cR d)q3-CN; en donde los anillos como se representan por G1b y G c son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de G1d, -(CR1cR1d)q3-G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, =N-0Rf, -CN, oxo, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1^R1d)q3-ORf, (CR1cR1d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)N(R,)2, -(CR1cR1d)q3-S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cRí1d)q3-C(0)Rf, (CR cR d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3-C(0)N(Rf)2; -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3^N(Rf)S(0)2Re, - 165 (CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1cR1d)q3-CN; en donde el anillo como se representa por G1e es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo qúe consiste de -(CR cR d)q3-G1d, alquilo, alquenilo, alquiriilo, halógeno, haloalquilo, =N-CN, =N-0Rf, -CN, oxo, -0Rf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(R')2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(:Rf)S(0)2Re, N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-ORf, (CR1cR d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR d)q3-OC(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3- i S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(0)Rf, (CR1cR1d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3-C(0)N(Rf)2, -(CR cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR d)q3-N(Rf)C(0)Rf, -(CR cR d)q34N(Rf)S(0)2Re, -(CR cR d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, y -(CR1cR1d)q3-CN; G1d, en cada caso, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo m;onocíclico; cada i uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, hal!oalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno e hidroxi; Re y R', en cada caso, son cada uno independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o - 166 (CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rf, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C^-C4, haloalquilo C1-C4l -(CR1cR1d)q3-OR9, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); R9 y Rh, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C^-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); en donde el cicloalquilo monocíclico, como un sustituyente o parte de un sustituyente, de Rb\ Rb, Re, R\ Rf, R9, y Rh, en cada caso, es independientemente insustituido, son sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4; R2 es alquilo C2-C10, alquenilo, alquinilp, haloalquilo, - (CR2aR2b)q4-0-haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-0-G2a, -(CR2aR2b)q4-0-(CR2cR2d)q5-G2a, -(CR2aR2b)p5-C(0)-Ra, -(CR aR2b)q5-C( = N-ORe)Ra, -(CR2aR2b)q5-S02-Rd, -(CR aR2b)q5-G2b, -(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR2aR2b)q4-OC(0)N(Rb)(Rc), o -(CR aR2b)q5-CN; G2a, en cada caso, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; ' G2 es cicloalquilo, cicloalquenilo, tien-2-ilo, o tien-3-ilo; en donde los anillos como se representan por G2a y G2b i son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que 167 consiste de oxo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; R3 y R4 son ¡guales o diferentes, y son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -N02, -CN, halógeno, -ORh, -N(Rh)2, -C(0)Rh, -C(0)0(Rh), haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-ORh, -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2, -(CR3aR3b)q6-C(0)Rh, o -(CR3aR3b)q6-C(0)0(Rh); o R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros que contiene cero, uno o dos 'enlaces dobles i adicionales, que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno como átomos del anillo; dos átomos no adyacentes del anillo monocíclico son opcionalmente enlazados por un puente alquenileno de 2, 3, ó 4 átomos de carbono, u opcionalmente enlazados por un puente alquile no de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono, el anillo monocíclico es insustituido o sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono del anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, opcionalmente forman un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5, ó 6 miembros, en donde el anillo cicloalquilo monocíclico es opcionalmente sustituido con ? 2, 3, 4, 5, ó 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que 168 consiste de alquilo y haloalquilo; G3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo,! heterociclo, o heteroarilo, cada uno de los cuales es independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C , halógeno, haloalquilo C 1 -C4 , =N-CN, =N-ORh, -CN, oxo, -ORh, -OC(0)Rh, -OC(0)N(Rh)2, -S(0)2R¡, -S(0)2N(Rh)2, -C(0)Rh, -C(0)ORh, -C(0)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)S(0)2R¡, N(Rh)C(0)0(R¡), y -N(Rh)C(0)N(Rh)2; R1a, R c, R d, R2a, R2 , R2C, R2d, R3a, y R3b, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, o haloalquilo Ci-C ; R1b, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C , -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)ORe, o -N(Rh)S(0)2Re; R1s, en cada caso, es cada uno independientemente elegido del grupo que consiste de G1d, alquilo; Ci-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, haloalquilo Ci-C4, -CN, -ORf, -OC(0)R', -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)OR', -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(R')C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)p3-ORf, (CR1cR1d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR1d),3-OC(0)N(R')2, -(CR cR1d)q3-S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(0)Rf, (CR1cR1d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3-C(0)N(Rf)2, -(CR1cR d)q3- entonces A1 no es heterociclo, N(H)2, ¡N(H)(alquilo), o N(alqu¡lo)2- ¡

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque R2 es alquilo C2-C10, alquenilo, alquiniló, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-0-haloalquilo, o -(CR aR2b)q5-G2b.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiniló, halógeno, haloalquilo, -C(0)0(Rh), o -(CR3aR3 )q6-ORh. i

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros que contiene cero, uno o dos enlaces dobles adicionales, que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno como átomos del anillo; dos átomos no adyacentes del anillo monocíclico son opcionalmente enlazados por un puente alquenileno de 2, 3, ó 4 átomos de carbono, u opcionalmente enlazados por un puente alquileno de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, el anillo monocíclico es insustituido o I i sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste ele oxo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono del anillo monocíclico, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, opcionalmente forman un anillo cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5, ó 6 miembros, en donde el anillo cicloalquilo monocíclico es opcionalmente sustituido con 1* 2, 3, 4, 5, ó 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque ' L1 es N(Rbx) u O.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque L1 es N(Rbx) u O; y A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G1c, -G e, -(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(0)Ra, o -N(R )(Rc).

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente G3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -C(0)0(Rh), o -(CR3aR3b)q6-ORh. L1 es N(Rbx) u O; A1 es -G1a-G1 , -(CR1aR1b)q1-G1c, -G e, -(CR1aR b)q1-A2, -N(Rb)C(0)Ra, o -N(Rb)(Rc); y R2 es alquilo C2-Ci0, alquenilo, alquiniló, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-0-haloalquilo, o -(CR aR2b)q5-G .

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente G3, hidrógeno, o alquilo; L es O; A1 es -(CR1aR1b)q1-G1c o -(CR1aR1b)q1-A2; y1 R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2b.

9. El compuesto de conformidad con la ! reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque R3 y R4 son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente G3, hidrógeno, o alquilo; ¡ L1 es O; A1 es -N(Rb)(Rc); y R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR aR2b)q5-G2b.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque R3 y R4 son ¡guales o diferentes, y , son cada uno independientemente G3, hidrógeno, o alquilo; L1 es N(Rb ); Rbx es hidrógeno o alquilo; i A1 es -N(Rb)C(0)Ra; y R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2b.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IA) (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque uno de ?-? , X2, X3, y X es N y los otros soh CH; u es 0, 1, 2, ó 3; cada R es un sustituyente opcional sobre cualquier átomos de carbono sustituible, y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IA) (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque X2 es N; 1 i u es 0, 1, 2, ó 3; cada R* es un sustituyente opcional sobre cualquier átomos de carbono sustituible, y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene la fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque X4 es N; u es 0, 1 , 2, ó 3; cada Rx es un sustituyente opcional sobre cualquier átomos de carbono sustituible, y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo.

14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 y 13, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque L1 es N (Rbx) u O; y A1 es -G1a-G1b, -(CR1aR1b)q1-G c, -G1e, -(CR1aR1b)q1-A2, -N(Rb)C(0)Ra, o -N(Rb)(Rc).

15. El compuesto de conformidad con ¡la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque R2 es alquilo C2-Ci0, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR2aR2b)q4-0-haloalquilo, o -(CR2aR2b)q5-G2b. !

16. El compuesto de conformidad con ¡la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque L1 es O; A1 es -(CR1aR1b)q1-G c o -(CR1aR1b)q1-A2; y R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR aR2b)q5-G b.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque L1 es O; A1 es -N(Rb)(Rc); y R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2b.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 5-bromo-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolídin-2-il]metoxi}benzamida; 2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-[(2Z)-3-butil-5-tér-butilo-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-clorobenzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutilo-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-furilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butilo-3-isobutilo-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(oxetan-2-ilmetoxi)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butilo-3-isobutilo-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H )-iliden]-2-[2-(1 H-imida2ol-1-il)etox¡]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butilo-5-ter-butil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{(2S)- ? 1 - metí Ipirrol ¡di n-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)bei|iza mida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-1 ,3-tiazol- i 2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1 - metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5- (trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxy}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(2S)-azetidin-2-ilmetoxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil- 1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil- ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-cloro-2-(cicloprop¡loxi)benzamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-ciano-2-(ciclobutiloxi)benzamida; ¡ N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-ciano-2-(c¡clobutiloxi)benzamida; acetato de 2-[2-({[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4-(trifluorometil)fenoxi]et¡lo; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-113-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxietoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(2- hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-3-butil-5-ter+butil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-(ciclopropilmetil)-4,5-dimetil-1 , 3-tiazo 1-2(3 H )-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[2-(acetilamino)etoxi]-N-[(2Z)-3-butil[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-Miden]-5-(trifluorometM)benzamida; I N-[(2Z)-3-(ciclobutilmetil)[ ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzannida; 2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(2Z)-3-(4,4,4-trifluorobut¡l)[1 ,3]tiazolo[4,5-c]pirid¡n-2(3H)-ilidén]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3(H)-iliden]-2-{[(2R)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzamida; 2-[(ter-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-ter-butil-3;-but-3-inil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-buta-2,3-dienil-5-ter-butil- ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-[(ter-butilamino)oxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(2Z)-3-butil[1 ,3]t¡azolo[4,5-c]piridin-2(3H)-iliden]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; (2Z)-3-butil-2-{[2-[(ter-butilamino)oxi]-5- i (trifluorometil)benzo¡l]imino}-5-¡soprop¡l-2,3-d¡h¡!dro-1,3-t¡azol-4-carboxilato de metilo; '< N-[(2Z)-1-butil[1 ,3]tiazolo[5,4-b]pirid¡n-2(1 H)-iliden]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamrda; N-[(2Z)-1-butil[1 ,3]tiazolo[5,4-b]pir¡d¡n-2(1 H)-iliden]-2-{[(2S)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)benzámida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3-tiazol-2(3H)-il¡den]-2-[2- (piridin-3-ilcarbonil)hidrazino]-5-(trifluorometil)benzamida; y N-[(2Z)-3-but¡l-5-ter-butil-1 ,3-tiazol-2(3H)-¡liden]-2-(2-isonicot¡noilh¡draz¡no)-5-(tr¡fluorometil)benzam¡da. o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo,

19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

20. Un método para tratar el dolor en un mamífero que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la I reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo.

21. Un método para tratar trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmunológico, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, o trastornos cardiovasculares en un mamífero que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo.

22. Un método para proporcionar neu roprotección en un mamífero que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo.

23. Un compuesto de la fórmula (III) 0?); o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato de los mismos, caracterizado porque R2v es halógeno, alquilsulfonato, haloalquilsulfonato, o arilsulfonato en donde la porción arilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos alquilo; R1g, en cada caso, es cada uno independientemente G1d, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, -CN, -ORf, -OC(0)Rf, -OC(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2> -N(Rf)C(0)Rf, -N(Rf)S(0)2Re, -N(Rf)C(0)0(Re), -N(Rf)C(0)N(R )2> -(CR1cR d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(0)Rf, -(CR1cR1d)q3- OC(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rf)2, -(CR cR1d)q3-C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(0)ORf, -(CR1cR1d)q3- C(0)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(R,)C(0)R,p -(CR cR1d)q3-N(Rf)S(0)2Re, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)0(Re), (CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2, o -(CR1cR1d)q3-CN; Re, en cada caso, es independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR cR d)q3-(cicloalquilo monocíclico); Rf, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C4, -(CR1cR1d)q3-ORg, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico); R9, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3- (cicloalquilo monocíclico); R2 es alquilo C2-Ci0, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, - (CR2aR2b)q4-0-Ra, -(CR2aR2 )q4-0-G2a, -(CR2aR2b)q4-0- (CR2cR2d)q5-G2a, -(CR2aR2b)q5-C(0)-Ra, -(CR2aR2b)q5-C( = N-ORe)Ra, -(CR2aR2b)q5-S02-Rd, -(CR2aR b)q5-G2a, -(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR aR2b)q4-OC(0)N(Rb)(Rc), o -(CR2aR b)q5-CN ; G2a, en cada caso, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo; en donde cada uno de los anillos como se representan por G2a es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo; Ra y Rc, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-ORh, -(CR1aR1b)q2-N(Rh)2, G1d, o -(CR aR1b)q2-G1d; Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q2-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; Rd, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q2-OR\ -(CR aR1b)q2-N(Rh)2, G1d, o -(CR aR1b)q2-G1d; G d, en cada caso, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno e hidroxi; Rh, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR cR1d)q3-(ci cío alquil o monocíclico) en donde el cicloalquilo monocíclico, como un sustituyente o parte de un sustituyente, de Rb, Re, Rf, R9, y Rh, en cada caso, es independientemente insustituido, son sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi C†-C4, haloalcoxi CÍ-C4, y haloalquilo Ci-C*; q2, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, ó 4; R1a, R1b, R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, y R2d, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C4, o haloalquilo Ci-C4; q3, en cada caso, es independientemente 1, 2 ó, 3; q4, en cada caso, es independientemente 2, 3, 4, ó 5; q5, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; z es 0, 1, 2, 3, ó 4; uno de X1 p X2, X3, y X4 es N y los otros son CH; u es 0, 1, 2, o 3; y cada Rx es un sustituyente opcional sobre cualquier átomos de carbono sustituible, y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, y haloalquilo.

24. El compuesto de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 23 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque R2v es halógeno.

25. El compuesto de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 23 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque R2v es trifluorometansulfonato o p-toluensulfonato.

26. El compuesto de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 23 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque R2 es haloalquilo, alquilo C2-Ci0, o -(CR2aR2b)q5-G2a.

27. El compuesto de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 23 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque X2 es N; y X1t X3 y X4 son CH.

28. El compuesto de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 23 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque X4

29. El compuesto de la fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 23 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o sal de un solvato del mismo, caracterizado porque X2 es N; Xi, X3 y X4 son CH; R2 es haloalquilo, alquilo C2-C10, o -(CR2aR2b)q5-G2a; y R2v es halógeno.