TW201024291A - Novel compounds as cannabinoid receptor ligands - Google Patents

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TW201024291A
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Michael J Dart
Jennifer M Frost
Steven P Latshaw
Teodozyj Kolasa
Tong-Mei Li
Sridhar Peddi
Bo Liu
Meena Patel
Xue-Qing Wang
Derek W Nelson
William A Carroll
Arturo Perez-Medrano
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Abbott Lab
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Description

201024291 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 作為大麻類受體配位體之化合物，包含此種化合物之組 合物，及使用此種化合物與組合物治療症狀與病症之方法 係揭示於本文中。 本申請案係主張關於2008年12月16曰提出申請之美國專 利申請案序號6V122,959，與2009年7月9日提出申請之美國 專利申請案序號61/224,202之優先權，其係併於本文供參考。 【先前技術】 (-)-Δ9 -四氫大麻醇（Λ9 -THC)，大麻葉之主要精神活性成份 ，係經過其與兩種大麻類（CB)受體亞型CB丨與CB2之交互作 用，施加寬廣範圍之作用。CBl受體係高度地被表現於中樞 神經系統中，而在心血管與胃腸系統之多種組織之末梢中 達較小程度。比較上而言，CB2受體係最豐富地被表現於免 疫系統之多重淋巴樣器官與細胞中，包括脾臟、胸腺、扁 桃腺、骨髓、胰臟及肥大細胞。 因Δ9 -THC及其他非選擇性cb催動劑所造成之影響精神 作用，係藉由CB!受體所媒介。此等CBl受體所媒介之作用， 譬如欣快感、鎮靜作用、體溫過低、強直性昏厥及焦慮， 已限制非選擇性⑶催動劑之發展與臨床利用性。最近之研 究已証實CB，調制劑在感受傷害與神經病原性疼痛之臨言正 前模式中係為止痛性，而不會造成與CBi受體活化作用有關 聯之不利副作用。因此，選擇性地以CB2受體為標的之化合 物’係為關於發展新穎止痛劑之吸引人研究途徑。 145312 201024291 疼痛為疾病之最常見徵候，且為病患對醫師提出之最頻 繁訴苦:疼痛經常藉由延續時間（急性對慢性）、強度（溫和、 中等及嚴重)及類型(感受傷害對神經病原性)而被分段。感 ，傷害疼痛為最習知之—類型4係因組織傷害所造成， * *由知傷位置處之感受傷害體被檢出。在損傷後，該位置 /成現行疼痛與觸痛之來ι此疼痛與觸痛係被視為，急性" 感受傷害疼痛。當癒合發展時，此耗與觸痛係逐漸減少， •,而當癒合完成時即消失。急性感受傷害疼痛之實例包括手 =程序（手術後疼痛）與骨折。即使可能沒有永久性神經傷 但當疼痛延長超過六個月時，"慢性，，感受傷害疼痛會 節炎、風滿性關二X感:傷害疼痛之實例包括骨關 神經病原性疼痛係被：二 f痛)、癌症疼痛等。 、甬係被國際疼痛研究協會定義為"在神經 =，因原發性損害或機能障礙所引發或造成之疼痛;。 痛並未與感受傷害刺激有關聯，惟最終被腦 •=::::::脈:通過’在感受傷害與神經病原性 同病因學之廣範圍夜病原性疼痛一詞係涵蓋各種不 被认斷= 錢域。神經病純質之三種最常 被β斷之疼痛類型為糖尿 裡敢τ HIV疼痛。此外^ w 神經病、癌症神經病及 症之病人中二Γ:原性疼痛係在患有廣範圍其他病 經痛、外傷性神經广、二病症包括三又神經痛、疮療後神 良界定为本、'甬、纖維肌痛、幻想肢以及許多JL他不 良界疋或未知起源之病症。 吁夕其他不 且
處理疼痛病因學之範圍仍為一項主要大眾健㈣I 145312 201024291 2與臨床家兩者正在尋找經改良之策略，以有效地處理 疼痛。目前無可採用之療法或藥物有效地治療所有類 =#害與神經病原性疼痛狀態。本文所提出之化合物為 新賴CBd體調制劑，其在治療疼痛包括感受傷害與神 原性疼痛上具有利用性。 =Β2受體在免疫細胞表面上之位置，係指出此等受體在免 疫調制與發炎上之角色。最近之研究已証實CB2受體配位體 具=免疫調制與消炎性質。因此，會與CB2受體交互作用之 化合物係提供一種關於治療免疫與炎性病症之獨特藥療 法。 【發明内容】 本文中所揭示者為式①化合物 A1 /
(I)， 或藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽，其中 Ll 為 〇、S、S(O)、S(0)2 或 N(Rbx);其中 Rbx為氫、烷基' A燒基、燒氧烷基、_c(〇)〇(烷基）、單環狀環烷基、 _(<：RURld)q3-(單環狀環烷基）或鹵烷氧基烷基；且 A1 為-Gla-Glb、-(CRlaRlb)ql-Glc、-Gle、-(CRhR1、^、 -N(Rb)C(〇)Ra N _N(Rb)C(〇)〇Rd . _N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc) ^ -N(Rb)(Rc) 或-N=C(RP )(Rq );或 L1與A1 —起為N=N(RCX);其中Rcx為烷基、鹵烷基、 145312 201024291 -(CRlaRlb)q3-A3、Glc^-(CRlaRlb)q3-Gld ;
Rp 為氫、烷基、鹵烷基、-(CR1 aR1 b )q 3 -A3、-C(C〇〇Rd、-C(0；)Rd、 Gld 或 _(CRlaRlb)q3_Gld ;
Rq為氫、烷基、鹵烷基、-N(Rb)(Rc)、-(CRlaRib)q3_A3、Gid •或-(CRlaRlb)q3-Gld ;或 ， RP與Rq和彼等所連接之礙原子一起形成5-，6-，7-或8-員 環’選自單環狀環烷基與單環狀雜環所組成之組群，視情 _ 況被1’2,3,4或5個取代基取代’取代基獨立選自下列組成之 組群：酮基、烷基、！i烷基及函素； A2 為-C(0)Ra、-S(0)2 Rd、-C(0)N(Rb )(RC)、-C(S)N(Rb )(RC)、 -S(0)2N(Rb)(Rc)、-C(=NORf)Ra、-CN、-N(Rc)C(0)Ra、-N(Rc)C(0)0Rd 、-N(Rc)S(0)2Rd、-N(Rc)C(0)N(Rb)(Rc)、-N(Re)S(0)2N(Rb)(Rc)、 -N(Rb)(Rc)、-〇-Rj 或 _〇_c(〇)(烷基）；
Ra與Re ’在每一存在處，係各獨立為氫、烷基、^烷基、 -(CRlaRlb)q2-A3、G1(^-(CRlaRlb)q2-Gld ; φ Rb’在每一存在處’係獨立為氫、烷基、鹵烷基、烷氧 烷基、單環狀環烷基、-(CRlcRld)q2•(單環狀環烷基）或鹵烷 氧基烧基；
Rd，在每一存在處，係獨立為烷基、鹵烷基、-(CRlaRlb)q2-A3、Gld 或-(CRlaRlb)q2-Gld ; RJ為氫、鹵烷基、-(CRlaRlb)q2-A3、Gld 或·(CRhRibX^-GW ; A3 為 C(0)Rh、-S(0)2Re、-C(0)N(Rh)2、-C(S)N(Rh)2、-S(0)2N(Rh)2 、-C(=NORh)Rh、_N(Rh)C(〇)Rh、_N(Rh)c(〇)〇Re、_N(Rh)s(〇)2Re、 -N(Rh)C(0)N(Rh)2、-N(Rh)S(0)2N(Rh)2、-CN、-ORh 或-N(Rh)2 ; 145312 201024291 G 、G及Glc ’在每—存在處，係各獨立為環烷基、環 稀基、雜環、芳基或雜芳基； 〇16為環烷基、雜環或雜芳基； 其中如以G1 a表示之環係視情況被12,3,4或5個取代基取 代，取代基獨立選自下列組成之組群：烷基、烯基、炔基、 * i 素、鹵烧基、=N-CN、=N-〇Rf、-CN、酮基、-〇Rf、-〇C(0)Rf、 -0C(0)N(Rf)2、-S(0)2Re、_s(〇)2N(Rf)2、_c(〇)Rf、_c(〇)〇Rf、 -C(0)N(Rf)2' -N(Rf)2' -N(Rf)C(〇)Rf > -N(Rf)S(0)2Re' -N(Rf )C(0)0(Re) ' -N(Rf )C(0)N(Rf )2、-(CR1 c Ri d、3 _〇Rf、_(CRi c Rl d、3 _〇c(〇)Rf、參 -(CRlcRld)q3-0C(0)N(Rf)2 x -(CRlcR]d)q3-S(0)2Re > -(CR1 c R1 d )q 3- S(0)2N(Rf)2 ' -(CRlcRld)q3，c(0)Rf、_(CRlcRld)q3-C(0)0Rf、 -(CRlcRld)q3-C(0)N(Rf)2 ^ -(CRlcRld)q3-N(Rf)2 ' -(CR1 c R1 d )q 3-N(Rf )C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-N(Rf)S(0)2Re、-(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)-0(Re)、-(CR1 c R1 d )q 3 -N(Rf )C(0)N(Rf )2 及-(CR1 c R1 d )q 3 -CN ; 其中如以0115與01(：表示之環係各視情況被1，2, 3, 4或5個 取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：G1 d、 -(CRlcRld)q3-Gld、烷基、烯基'炔基、鹵素、鹵烷基、=N-CN、 =N-ORf、-CN、酮基、-ORf、-0C(0)Rf、-〇C(0)N(Rf)2、-S(0)2Re、 -S(0)2N(Rf)2、-C(0)Rf、-C(0)0Rf、-C(0)N(Rf)2、-N(Rf)2、 *
-N(Rf)C(0)Rf、-N(Rf)S(0)2Re、-N(Rf)C(0)0(Re)、-N(Rf)C(0)N(Rf)2、 J -(CRlcRld)q3-〇Rf ' -(CRlcRld)q3-0C(0)Rf > -(CRlcRld)q3-0C(0)-N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-S(0)2Re、-(CRlcRld)q3-S(0)2N(Rf)2、 -(CRlcRld)q3-C(〇)Rf ' -(CRlcRld)q3-C(0)0Rf、-(CR1 c R1 d )q 3-C(0)N(Rf)2 ' -(CRlcRld)q3-N(Rf)2 ' -(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)Rf ' 145312 -8- 201024291 -(CR1 c R1 d )q 3 -N(Rf )S(0)2 Re 、 -(CR1 c R1 d )q 3 -N(Rf )C(0)0(Re)、 -(CR1 c R1 d )q 3 -N(Rf )C(0)N(Rf )2 及-(CR1 c R1 d )q 3 -CN ; 其中如以G1 e表示之環係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取 代，取代基獨立選自下列組成之組群：-(CRlcRld)q3-Gld、 烷基、烯基、炔基、鹵素 '鹵烷基、=N-CN、=N-ORf、-CN、 酮基、-ORf、_0C(0)Rf、_OC(0)N(Rf)2、-S(0)2Re、-S(0)2N(Rf)2、 -C(0)Rf、-C(0)0Rf、-C(0)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(0)Rf、 -N(Rf)S(0)2Re、-N(Rf)C(0)0(Re)、-N(Rf)C(0)N(Rf)2、-(CRleRld)q3-〇Rf、-(CRlcRld)q3-0C(0)Rf、_(CRlcRld)q3-〇C(0)N(Rf)2、 -(CRlcRld)q3-S(0)2Re ^ -(CRlcRid)q3.s(〇)2N(Rf)2 . .(CR^R^)q3. C(0)Rf、_(CRlcRld)q3-C(0)0Rf、-(CRlcRld)q3-C(0)N(Rf)2 、 -(CRlcRld)q3-N(Rf)2、_(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-N(Rf)S(0)2Re、-(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)0(Re)、-(CRlcRld)q3-N(Rf)-C(0)N(Rf )2 及-(CR1 c R1 d )q 3 -CN ;
Gld ’在每一存在處，係獨立為單環狀雜環、單環狀雜芳 基、苯基、單環狀環烷基或單環狀環烯基；其每一個係視 情況被1，2, 3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成 之組群：-N(Rh)2、-CN、酮基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵 烧氧基、齒素及羥基； 1^與把，在每一存在處，係各獨立為Ci_c4烷基、Ci_c4. 烷基、單環狀環烷基或-(CRuRld)q3_(單環狀環烷基）；
Rf，在每一存在處，係獨立為氫、Ci _C4烷基、鹵烷 基、-(CRlcRld)qr〇Rg、單環狀環烷基或-(cRlcRld)q3_(單環狀 環烷基）； 145312 201024291 矽與妒’在每一存在處，係各獨立為氫、cvq烧基、Cl-c4 i烷基、單環狀環烷基或-(CRleRu)q3_(單環狀環烷基）；其 中R ，R，R，R，Rf，Rg及Rh之單環狀環烷基作為取代基或 取代基之-部份，在每-存在處，係獨立為未經取代，被 1’ 2, 3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組 群：Q-C4烧基、i素、酮基、羥基、〇1必烷氧基、c「C4 鹵烷氧基及C】-C4 _烷基； - R2為C2-C1〇烷基、烯基、炔基、_烷基、_(CR2aR2b)q4〇_ 鹵燒基、-(CR2aR2b)q4_aG2a、o 、 φ -(CR2aR2b)q5-C(0)-Ra、-(CR2aR2b)q5_c(=N-〇Re)Ra、-(CR2aR2b)q5-S02-Rd、_(CR2aR2b)q5-G2b、_(CR2aR2b)q5_c(〇)N(Rb)(RC)、 -(CR2 a R2 b )q 4 -0C(0)N(Rb )(Re )或 _(CR2 a r2、5 _CN ; G2a，在每一存在處，係獨立為環烷基、環烯基、雜環、 芳基或雜芳基； G2 b為環烧基、環烯基、p塞吩_2_基或ρ塞吩各基； 其中如以023與G2b表示之環係各視情況被丨，2, 3, 4或5個 取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：酮基 '院 Q 基' il素、羥基、烷氧基、齒烷氧基及Λ烷基； R3與R4為相同或不同，且各獨立為G3、氫、烷基、烯基、 - 炔基、-Ν02、-CN、i 素、-〇Rh、_N(Rh )2、-C(0)Rh、-C(0)0(Rh)、 , 鹵烷基、-(CR3aR3b)q6-〇Rh、-(CR3aR3b)q6_N(Rh)2、_(CR3aR3b)q6_ C(〇)Rh 或-(CR3 a R3 b )q 6 -C(0)0(Rh );或 R3與R4和彼等所連接之碳原子一起形成4_，5_，6_或7_員單 環狀環，其含有零、一或兩個其他雙鍵，視情況含有一或 145312 •10- 201024291 兩個氮原子作為環原子；單環狀環之兩個非相鄰原子係視 情況藉由2,3或4個碳原子之伸稀基橋基連結，或視情況藉 由1，2’3或4個碳原子之伸烷基橋基連結，單環狀環係為未 經取代，或被1，2,3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自下 列組成之組群：酮基、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷 氧基及鹵烷基；在該單環狀環之相同碳原子上之兩個取代 基和彼等所連接之碳原子一起，視情況形成3_, 4_，5-或6員 • 單環狀環烷基環，其中單環狀環烷基環係視情況被丨，2,3,4, 5或6個獨立選自烷基與_烷基所組成之組群之取代基取 代； G3為環烷基、環烯基、芳基、雜環或雜芳基，其每一個 係獨立為未經取代，或被i，2,3或4個取代基取代，取代基 獨立選自下列組成之組群：Ci_C4烷基、C2_c4烯基、q q 炔基、鹵素、Ci -C4 _ 烧基、=N-CN、=N-ORh、-CN、網基、 -〇Rh、-0C(0)Rh、-0C(0)N(Rh)2、-S(〇)2Ri、_s(〇)2N(Rh)2、-C(0)Rh、 _ _C(0)0Rh、-C(〇)N(Rh )2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(0)Rh、-N(Rh )8(0)2^、 •N(Rh)C(0)〇(Ri)及-N(Rh)C(0)N(Rh)2 ; ，在每一存在處， 係各獨立為氫、鹵素、Q-C4烷基或(^-(^鹵烷基；
Rlb ’在每一存在處，係獨立為氫、鹵素、q-q烷基、 Ci-C4 鹵烷基、-〇Rh、-N(Rh)2、-N(Rh)C(0)Rh、-N(Rh)C(0)0Re 或 -N(Rh)S(〇)2Re ； R1 g ’在每一存在處，係各獨立選自下列組成之組群： Gld、q-Ci烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、_素、cvq鹵烷 145312 -11- 201024291 基、-CN、-ORf、-0C(0)Rf、-0C(0)N(Rf)2、-S(0)2Re、-S(0)2N(Rf)2、 -C(0)Rf、-C(0)0Rf、-C(0)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(0)Rf、 -N(Rf)S(0)2Re、-N(Rf)C(0)0(Re)、-N(Rf)C(0)N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-ORf、-(CRlcRld)q3-0C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-0C(0)N(Rf)2 、 -(CRlcRld)q3-S(0)2Re、-(CRlcRld)q3-S(0)2N(Rf)2、-(CRleRld)q3-C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-C(0)0Rf、-(CRlcRld)q3-C(0)N(Rf)2、 -(CRlcRld)q3-N(Rf)2'-(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-N(Rf)S(0)2Re、-(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)0(Re)、-(CRlcRld)q3-N(Rf)-C(0)N(Rf )2 及-(CR1 c R1 d )q 3 -CN ; ql與q2，在每一存在處，係各獨立為12,344; q3，在每一存在處’係獨立為i，2或3; q4 ’在每一存在處，係獨立為2, 3, 4或5 ; q5與q6 ’在每一存在處，係各獨立為或6;且 z 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; 其附帶條件是，當 L為N(Rbx)，其中Rbx為氫、烷基或烷氧烷基；及 R為C2-C10烷基、烯基、炔基、鹵烷基，_(CR2aR2b)q5_ 與^ 為氫或烷基，-(CR2aR2b)q5_CN，或 _(CR2aR2%G2b，其 中G2b為環烷基時； 則A1不為-(CRlaRlb)qi-〇H或雜環； 且其另一附帶條件是，當 L1 為 S(〇)2 ;及 、鹵烷基，-(CR2aR2b)q5-C(0)- R為Q -Ci 〇烧基、稀基、快基 201024291 二’其中Ra為單環狀雜環’ _(CR2aR2b)q5_c⑼N(Rb)(Re)，其中 R4RC 為氫或燒基，-(CR2aR2b)q5-CN，或-(CR2aR2b)q5_G2b， 其中G2b為環烷基時； 則A1不為雜環、N(H)2、N(H)(烷基）4N(烷基h。 另一方面係關於醫藥組合物，其包含治療上有效量之一 或多種本文中所4之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或溶劑合物之鹽，且併用一或多種藥學上可接受之載 劑此種組合物可根據本文中所述之方法投予，典型上作 為關於治療或預防與大麻類(CB)受體亞型CB2有關聯症狀 與病症之治療服用法之一部份。更特定言之，此方法可用 於治療與疼痛有關聯之症狀，譬如但不限於慢性疼痛、神 、:病原性H感受傷害疼痛、骨關節炎疼痛、炎性疼痛、 癌症疼痛、下背痛、手術後疼痛及眼睛疼痛；炎性病症、 免疫病症、神經病症、免疫系統之癌症、呼吸道病症、肥 胖、糖尿病、心血管病症，或用於提供神經保護。 再者本文中所k供者為本發明化合物或其藥學上可接 受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽於藥劑製造上之用途， =藥劑係用於治療上述疾病或症狀，單獨或併用一或多種 藥予上可接爻之載劑，特別是用於治療疼痛，譬如但不限 於慢性疼痛、神經病原性疼痛、感受傷害疼痛、骨關節炎 疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、下背痛、手術後疼痛及眼睛 疼痛或其組合。 該化合物，包含該化合物之組合物，其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽，及藉由投予該化合物或其 145312 -13- 201024291 組合物以治療或預防症狀與病症之方法，係進一步描述於 本文中。 此等及其他目的係進一步描述於下文段落中。此等目的 不應被認為是縮小本發明之範圍。 詳細說明 本發明係揭示式（I)化合物 A1 /
(I)， 其中A1 ’ L1，R1 g，R2，R3，R4及z均如上文在發明内容中及下文 在詳細說明中所定義。亦揭示包含此種化合物之組合物， 及使用此種化合物與組合物治療症狀與病症之方法。 在不同具體實施例中’本文中所述之化合物可含有變 數，其係在任何取代基中或在所述之化合物或本文任何其 他化學式中出現超過一次。變數在每一存在處之定義係與 其在另一存在處之定義無關。再者，變數之組合係只有在 Θ 此種組合會造成安定化合物下才可允許。安定化合物為可 自反應混合物單離之化合物。 a.定義 當使用於本專利說明書及隨文所附之請求項中時，除非 有相反之指定’否則下列術語係具有所指示之意義： 於本文中使用之，，烯基”一詞，係意謂直鏈或分枝狀烴鏈， 含有2至個碳’且含有至少一個碳-碳雙鍵。_c4稀基” 145312 •14· 201024291 一祠係意謂含有2-4個碳原子之烯基。烯基之非限制性實例 包括丁 -2,3-二烯基、乙烯基、厶丙烯基、2_甲基_2_丙烯基、 3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基' 2-曱基庚烯基 及3-癸烯基。 "伸婦基”一詞係意謂衍生自2至4個碳原子之直鏈或分 枝鏈烴之二價基團，且含有至少一個碳_碳雙鍵。伸烯基之 代表性實例包括但不限於_CH=CH_與_CH2 CH=CH_。 於本文中使用之"烷氧基"一詞’係意謂如本文定義之烷 基’經過氧原子附加至母分子部份基團。於本文中使用之 "q-C4烷氧基”一詞，係意謂如本文定義2Ci_C4烷基，經過 氧原子附加至母分子部份基團。烷氧基之代表性實例包括 但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2_丙氧基、丁氧基、 第三-丁氧基、戊氧基及己氧基。 於本文中使用之”烷氧烷基"一詞’係意謂如本文定義之 烷氧基，經過如本文定義之伸烷基附加至母分子部份基團。 烷氧烷基之非限制性實例包括第三_丁氧基曱基、2乙氧基 乙基、2-甲氧基乙基及曱氧基甲基。 於本文中使用之，，烷基，，一詞，係意謂含有丨至川個碳原 子之直鏈或分枝狀飽和烴鏈。”Cx-Cy烷基"一詞係意謂含有 X至y個奴原子之直鍵或分枝鍵飽和煙。例如〇烧基" 係意謂含有2至10個碳原子之直鏈或分枝鏈飽和烴。例如， Q -C4炫基係意s胃含有1至4個碳原子之直鏈或分枝鏈飽 和烴。烷基之實例包括但不限於曱基、乙基、正丙基、異 丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、 145312 •15- 201024291 異戊基、新戊基、正-己基、3-曱基己基、2,2-二甲基戊基、 2,3-一甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基及正_癸基。 "伸烷基” 一詞係意謂衍生自1至1〇個碳原子，例如1至4 個碳原子之直鏈或分枝狀飽和烴鏈之二價基團。伸烷基之 實例包括但不限於-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2ai2_、 -CH2 CH2 CH2 CH2 -及-CH2 CH(CH3 )CH2 -。 於本文中使用之"炔基"一詞’係意謂含有2至1〇個碳原 - 子’且含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分枝鏈烴基。” C2_C4 块基”一詞係意謂含有2至4個碳原子之炔基。炔基之代表 ⑩ 性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基、3 丁炔 基、2-戊炔基及1_ 丁炔基。 於本文中使用之"芳基"一詞，係意謂苯基或雙環狀芳基。 雙環狀芳基為莕基，或經稠合至單環狀環烷基之苯基，或 經稠合至單環狀環稀基之苯基。芳基之非限制性實例包括 二氫茚基、茚基、莕基、二氫蓁基及四氫莕基。芳基可為 未經取代或經取代，且雙環狀芳基係經過被包含在雙環狀 環系統内之任何可取代碳原子連接至母分子部份基團。 鬱 於本文中使用之"環烷基"或"環烷"術語，係意謂單環 狀、雙環狀或三環狀環烷基。單環狀環烷基為碳環狀環系 - 統，含有三至八個碳原子、零個雜原子及零個雙鍵。單環 — 狀環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基及環辛基。雙環狀環烷基為經稠合至單環狀環烷基 環之單環狀環烷基。三環狀環烷基之實例為經稠合至單環 狀環烷基之雙環狀環烷基。單環狀或雙環狀環烷基環可含 145312 -16· 201024291 有或兩個伸烧基橋基，各包含一、二或三個碳原子，各 連結此環系統之兩個非相鄰碳原子。此種經橋接環烷基環 系統之非限制性實例包括雙環并[3 U]庚烷、雙環并[221] 庚烧、雙環并[2.2.2]辛烧、雙環并[3 2 2]壬烧、雙環并[3.31] •壬烷、雙環并[4.2.υ壬烷、三環并[33丄〇3,7]壬烷（八氳_2,5甲 ，烷基雙伍圜或去甲金剛烷）及三環并[3.3.1.13,7]癸烷（金剛 烷）。單環狀、雙環狀及三環狀環烷基可為未經取代或經取 • 代，且係經過被包含在此環系統内之任何可取代原子連接 至母分子部份基團。 於本文中使用之"環烯基”或”環烯"術語係意謂單環狀 或雙環狀烴環系統。單環狀環稀基具有四、五、六、七或 八個碳原子，與零個雜原子。四_員環系統具有一個雙鍵， 五-或六-員環系統具有一或兩個雙鍵，而七-或八-員環系統 具有一、二或三個雙鍵。單環狀環烯基之代表性實例包括 仁不限於％ 丁稀基、環戊稀基、環己烯基、環庚燦基及環 鲁 辛烯基。雙環狀環烯基為經稠合至單環狀環烷基之單環狀 環烯基，或經稠合至單環狀環烯基之單環狀環烯基。單環 狀或雙環狀環烯基環可含有一或兩個伸烧基橋基，各包含 一、二或三個個碳原子，各連結此環系統之兩個非相鄰碳 原子。雙環狀環稀基之代表性實例包括但不限於4,5,6 7_四氯 補省、八氫莕基及1>6•二氫.雙伍圜。$環狀與雙環狀環稀 基可經過被包含在此環系統内之任何可取代原子連接至母 分子部份基團，且可為未經取代或經取代。 於本文中使用之"函基"或，，函素"術語，係意謂『玢 145312 -17- 201024291 或F。 於本文中使用之’’鹵烷基，，一詞，係意謂如本文定義之烷 基，其中一、一、二、四、五或六個氫原子係被鹵素置換。 q -C：4鹵烷基”一詞係意謂如本文定義之c〗烷基，其中 一、二、三、四、五或六個氫原子係被_素置換。函烷基 之代表性實例包括但不限於氯基曱基、2_氟基乙基、2,2,2_ 二I乙基、二氟曱基、二氟甲基、五氟乙基、2_氣基_3敗基 戊基、三氟丁基（譬如但不限於4,4，冬三氟丁基）及三氟丙基 (譬如但不限於3,3,3-三氟丙基）。 於本文中使用之，，齒烷氧基，’一詞，係意謂如本文定義之 院氧基’其中-、—、二、四、五或六個氫原子係被鹵素 置換。於本文中使用之” Cl_C4齒烷氧基，，一詞係意謂如本文 定義之CA烷氧基，其中一、二、三、四、五或六個氫原 :係被齒素置換。画烷氧基之非限制性實例包括2氟基乙 氧基、2,2’2-三氟乙氧基、三氟曱氧基及二氟甲氧基。 於本文中使用之”齒烧氧基烧基”一詞係意謂如土本文定義 之i烧氧基’經過如本文定義之伸燒基附加至母體部份基 團0 於本文中使用之"雜環"或"雜環族"術語，係意謂 雜環、雙環狀雜環或三環狀雜環。單環狀雜環為三，四，五·， 六-，七-或八員環’含有至少一個雜原+，獨立選自下列組 成之組群：Ο、N及S。三_或四-員環含有零或一個雙鍵， 與一個雜原子，選自下列組成之組群：〇、N及$。五員環 含有零或-個雙鍵，與一、二或三個雜原子1自下列： U5312 -18· 201024291 成之組群：〇、N及s。六-員環含有零、一或兩個雙鍵，與 一、二或三個雜原子，選自下列組成之組群：〇、N及s。 七-與八-員環含有零、一、二或三個雙鍵，與一、二或三 個雜原子’選自下列組成之組群：Ο、N及S。單環狀雜環 非限制（·生實例包括一氮四園基（包括但不受限一氮四園 ' 2基）—氮七圜烷基、氮丙啶基、二氮七圜烷基、13_二 乳陸園基、二氧伍圜基、二硫伍圜基、1，3-二硫陸園 • 基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、 ^二氫噚唑基、異四氫啰唑基、嗎福啉基、吟二唑啉 m坐唆基、L坐基、四氫吟嗤基、環氧丙烧基（包括 ^不限，環氧丙烧_2_基）、六氫㈣基、六氫錢基”底味 二一虱吡唑基、四氫吡唑基、二氫吡咯基、四氫吡咯基（包 =旦不心四氫心从、四氫切絲、四氫㈣_3_ =四風^基（包括但不限於四氫吱喃_3基）、四氯㈣ 坐四氫喧吩基”塞二竭”塞二^定基、 ·=::)、硫代嗎福琳基、U_二氧化—(硫代 至3 f代㈣基及三硫陸園基。雙環狀雜環為稠合 雜環，或經至單環狀環狀環燒基之單環狀 環狀計。 之早環狀雜環，或經稠合至單 狀雜環。雙環狀雜環之非 基、笨并一基，二氣苯并㈣i J 口主本基之雙環狀 之雙環狀雜環，或經稠…2稠5至早環狀環烧基 稠合至早裱狀環烯基之雙環狀雜環， 145312 -19- 201024291 或=稍合單環狀雜環之雙環狀雜環。單環狀與雙環狀雜環 可含有二、三或四個碳原子之伸烯基橋基，或…或斗個 碳原子之-或兩個伸烷基橋基，或其組合，其中各橋基係 連結此環系統之兩個非相鄰原子。此種經橋接雜環之非限 制性實例包括八氫_2,5_環氧基雙伍園、氮雙環并[2.2 基 (包括2-氮雙環并[2.21]庚·2基）、六氫_2H 2,5_甲烧環戍并问 呋。南六、氫-1H-1，4-甲院環戊并附„南、氮_金剛烧（ι氮三環 并[3.3.1.1 ’ ]癸烷）及氧_金剛烷（2氧三環并[my 癸烷）。 單ί衣狀、雙環狀及三環狀雜環可為未經取代或經取代，且 係經過被包含在此等環内之任何可取代碳原子或任何可取 代氮原子連接至母分子部份基團。在雜環中之氮與硫雜原 子可視情況被氧化，且氮原子可視情況被四級化。 ❹ 於本文中使用之"雜芳基"一詞，係意謂單環狀雜芳基或 雙環狀雜芳基。單環狀雜芳基為五·或六員環。五員環含 ^兩個雙鍵:五員環可含有一個選自0或S之雜原子；或 一、一'三或四個氮原子’及視情況選用之一個氧或一個 二原子。六-員環含有三個雙鍵與-、二、三或四個氮原子。 早環狀雜芳基之代表性實例包括但不限於吱喃基（包括但 :限於吱喃-2·基）“米唾基（包括但不限於出咪心基卜異 噚唑基、異嘧唑基、噚二唑基、u十坐基”比啶基⑼如 吼咬-4-基”比咬-2-基m基）、。答啡基、嘲絲”比呼 基”比嗤基”比略基、四唾基、遠二唾基、u令坐基、口塞 吩基(包括但不限於，塞吩_2_基”塞吩各基）、三唾基及三, 基。雙環狀雜芳基包括經稠合至苯基之單環狀雜芳基，或 145312 -20-
201024291 狀早環狀環炫基之單環狀雜芳基，或經稠合至單環 狀辰烯基之單環狀雜芳基，或經祠合至單環狀雜芳基之單 每狀雜芳基，或經稍合至單環狀雜環之單環狀雜芳基。雔 %狀：芳基之非限制性實例包括笨并吱锋基、苯并喧： ^苯并十坐基、笨并㈣基、苯并吟二唾基、6,7•二氯〇 本并嚜唑基、咪唑并陶吡啶基、啕唑基、♦朵基、異巧 嗓基、異4料、料基、心㈣嗤基、如林基”塞哇 并[5,4规咬絲、遠唾并[5,4__咬2基及5，0，7細氨峻啉 -5-基。單環狀與雙環狀雜芳基可為經取代或未經取代，且 係經過被包含在此環系統内之任何可取代碳原子或任何可 取代氮原子連接至母分子部份基團。 於本文中使用之"雜原子"一詞，係意謂氮、氧或硫原子。 "羥基”或”經”術語，係意謂_〇Η基團。 於本文中使用之，，酮基”一詞，係意謂=〇基團。 b.化合物 式（I)化合物係如上述。 可變基團在式（I)化合物中之特定意義係如下。此種意義 可在適當情況下與前文或後文所定義之任何其他意義、定 義、請求項或具體實施例一起使用。 在某些具體實施例中，-L1 -A1官能基係位在苯環之鄰位碳 原子上。因此’一項具體實施例係針對式（π)化合物之組群 145312 -21· /1 201024291
(II) 其中入1，1^1，1112，1^，炉，114及2均如上文在發明内容及下文所 詳述之具體實施例與該具體實施例之組合中所定義。 R3與R4具有如一般性地於發明内容中所描述之意義。 某些具體實施例係針對式⑴或（II)化合物之組群，其中R3 與R4各獨立為G3、氫、烧基（例如C! -C4烧基’譬如但不限 於甲基、乙基、異丙基、第三-丁基）、稀基、炔基、_N〇2、 -CN、鹵素、_ORh、_N(Rh)2、_c(〇)Rh、_c(〇)〇(Rh)、齒烷基、 、_(CR3aR3b)q6_N(Rh)2、_(CR3aR3b)q6_c(〇)Rh^^ -(CR3aR3b)q0_c(〇)〇(Rh)。在其他具體實施例中，R3與R4各獨 立為G3、氫、烷基（例如Ci_C4烷基，譬如但不限於曱基、 乙基、異丙基、第三_丁基）、稀基、快基、函素、齒燒基、 -C(0)0(Rh)或_(CR3aR3b)q6_〇Rh。在又其他具體實施例中，圮
與R4各獨立為G3、氫或烷基(例如Ci_c4烷基，譬如但不限 於甲基、乙基、異丙基、第三丁基）。在此等具體實施例 中’G，R'R3b，q6&Rh均如發明内容與本文中所述。例如， ，、R各獨立為氫或Ci_C4烧基（譬如但不限於甲基）。例 q6為1或2。例如’ Rh為氫或烧基（例如▼基）。在 某-具體實施例中’ Rh為氫。在某些具體實施例中，〇 單環狀環烷基（例如但不限 " 民於環丙基），視情況如一般性地 於發明内容中所述經取将—甘 代。在某些具體實施例中，例如G3 145312 •22- 201024291 為i-曱基環丙基。式（i)與（π)化合物之實例包括但不限於其 中R3與R4為相同或不同，且各獨立為氫或烷基（例如Cl _C4 烧基，譬如但不限於甲基、乙基、異丙基、第三_丁基）者。 在某些具體實施例中，R3為氫，且R4為烷基（例如q-Ct烷基， 譬如但不限於甲基、乙基、異丙基、第三-丁基）。在某些 具體實施例中，R3為氫，且R4為第三_ 丁基。在某些具體實 施例中’ R3與R4為相同或不同，且各為q-C：4烷基（例如甲 基）。 某些具體實施例係針對式（I)或（II)化合物之組群，其中R3 與R4和彼等所連接之碳原子一起形成4-，5-，6-或7-員單環狀 J展’其含有零、一或兩個其他雙鍵，視情況含有一或兩個 氮原子作為環原子；單環狀環之兩個非相鄰原子係視情況 藉由2,3或4個碳原子之伸烯基橋基連結，或視情況藉由^之 3或4個碳原子之伸烷基橋基連結，單環狀環係為未經取 代或被1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選自下列組 • 成之組群：酮基、烷基、由素、羥基、烷氡基、i烷氧基 及鹵烷基；在該單環狀環之相同碳原子上之兩個取代基和 彼等所連接之碳原子一起，視情況形成3_，4_，5或6員單環 狀環烷基環，其中單環狀環烷基環係視情況被 個獨立選自烷基與幽烷基所組成之組群之取代基取代。例 如R與R和彼等所連接之碳原子一起形成6_員單環狀環， 其含有兩個其他雙鍵，且含有—個氮原子在環内；單環狀 環係為未經取代，或被或5個取代基取代，取代基獨 立選自下列組成之組群：酮基、烧基、函素、羥基、烧氧 145312 -23- 201024291 基、_烷氧基及ifi烷基。因此，一項具體實施例係針對式 (IA)化合物之組群
某些具體實施例係針對式（ΠΑ)化合物之組群 A1
在式（IA)或（IIA)化合物之組群内，之一為N， 而其他為CH ’ u為0，1，2或3 ’各Rx為任何可取代碳原子上 之選用取代基，且係獨立選自下列組成之組群：烷基、鹵 素、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及鹵烷基；R2，RU，z及A1均 如發明内容與下文具體實施例中所述。在式（IA)或（IIA)化合 物之某些具體實施例中，X2為N，且X〗、χ3及χ4為CH。在 某些具體實施例中，X4為Ν，且又丨、χ2及χ3為CH。 在式（I)、（ΙΑ)、（II)或（ΠΑ)化合物之某些組群中，a]為 -G1 a -G1 b > -(CR1 a R1 b )q ! -G1 c' -G1 e ' -(CR1 a R1 b )q! -A2 ' -N(Rb )C(0)Ra 、-N(Rb)C(0)ORd、-N(Rb)C(0)N(Rb)(Rc)、-N(Rb)(Rc)或 -N=C(RP)(R<1);其中 A^GiG'Rh’R'Ra’Rb RC RP Rq Rd q^ 145312 •24- 201024291
Glc& Gle均如發明内容與下文具體實施例中所述。 某些具體實施例係針對式①、（H)、（IA)或（ΙΪΑ)化合物之 組群，其中 A1 a-Gla-Glb、-(CRiaRib)tii_Gic、_Gie、_(CRlaRlb)ql_ A2、-N(Rb)C(0)nN(Rb)(RC)。在式①、（n)、（IA)及（IIA)化 合物之某些具體實施例中，A1為-Gle、-(CRlaRlb)qi_Glc、
-(CR aRlb)q1_A^_N(Rb)(RC)。在式（I)、（II)、（ΙΑ)及（IIA)化合 物之某些具體實施例中，A1為_(CRl aRl b)q 1 _〇1 c、_(CRl aRl b)q 1 _ A或-N(Rb)(Rc)。在又其他具體實施例中，八1為_((：1^{11、1_ G c或-(〇Ιΐ3Ι^)£ΐ1_Α2。在某些具體實施例中，Al為 -(CRaRlb)ql-A2 或-N(Rb)(Rc)。（}la，Glb，Rla Rib A2，Ra，Rb，Re ql，Glc及Gle均如發明内容與下文具體實施例中所述。 某些具體實施例係針對式①、（π)、（IA)或（ΠΑ)化合物之 組群，其中且Gla與Glb均如本文發明内容與 具體實施例中所述。例如’ Gla為單環狀環烧基，及Glb為 單環狀雜環或單環狀雜芳基；或6、單環狀雜環或單環狀 雜芳基’及Glb為單環狀環烧基、$環狀雜環或單環狀雜芳 基，且如以G與G b表示之各環係獨立為未經取代，或如 一般性地於發明内容中所述經取代。 某些具體實施例係針對式①、（Π)、_或_化合物之 組群，其中^為仰〜^-心且心^^及心均如本 文發明内容與具體實施例中所述。例如，Rl a與r1 b各獨立 為氫或㈣烧基’譬如但不限於甲基。在某些具體實施例 中’RMRlb為氫。例如，或2。例如，Glc為芳基（例 如苯基）、雜環（例如單環狀雜環，譬如但不限於一氮四圜 145312 • 25- 201024291 基、四氫吡咯基；六氫吡啶基；四氫呋喃基；嗎福啉基; 六氫吡呼基；環氧丙烷基）或雜芳基（例如單環狀雜芳基， 譬如但不限㈣絲、料基、㈣基、⑼基、❹基、 咬喃基）’其每-個係獨立為未經取代，或如發明内容與下 文中所述經取代。 ' 在式（I)、（II)、（IA)化合物之某些具體實施例中，…為Gie，- 其中心係如本文發明内容與具體實施例中所揭示。心之 . 實例包括但不限於環烷基（例如單環狀環烷基，譬如但不限 於環丙基與環丁基）與雜環（例如單環狀雜環，譬如但不限❹ 於-氮四園基、四氫,卜各基），其每一個係視情況如發明内 容與下文中所述經取代。 W與…，若存在，則其選用取代基之實例均如發明内 容中所述，包括但不限於例如烷基(例如Μ烷基，譬如 但不限於甲基）、函素、酮基及齒烷基。
某些具體實施例係針對式①、（11)、㈤或_化合物之 組群，其中 Αι為-(CR〜%_A2’且Rla，Rlb，qiAA、4 文發明内容與具體實施例中所述。例如，A2為_c(〇)N(Rb)(Rc) G 、-N(RC)C(〇)Ra、-〇_Rj或-〇_c(〇)(燒基）。在某些具體實施例中， a2為-⑽。Ra均如發明内容與本文中所揭示。例 . 如’ Rla，Rlb，Rb及RC各獨立為氫或Ci_C4烧基（例如甲基例 如，^1Cl-C：4烷基（例如甲基）。例如，0為12或3。例如， 见為氫或(:心纽基。在某些具體實施例中，Rj為氮。 某些具體實施例係針對式（I)、（II)、（IA)或（IIA)化合物之 組群’其中AU-聯b)C(〇)Ra，且R$Rb均如發明内容與本 145312 -26- 201024291 文中所述。例如，Rb為氮或烧基（例如甲基）。例如， 把為心（例如視情況經取代之單環狀雜芳基，譬如但不限 於視情況經取代之吡啶基）。 . #些具體實施例係針對式①、（II)、（IA)或(IIA)化合物之 組群、，其中A1為娜b)(RC)，且妒與把均如發明内容與本文 .巾所述例如，Rb#RC各獨立為氫或CVQ燒基（例如異丙基、 )在某些具體實施例中，A1為-N(Rb )(rc ),其中 • Rb為氫’且R1Ci-c4燒基（例如異丙基、第三叮基）。、 L1具有如發明内容中所提出之意義。例如，某些具體實 施例係針對式(Ι)、（π)、（IA)或(ΠΑ)化合物之㈣，其中^ 2 〇或N(R ) ’且Rbx係如本文發明内容與具體實施例中所 疋義又某些具體實施例係針對其巾L1為〇者。某些具體 ^ fe例係針對其中Ll為s者。進—步具體實施例係針對其中 L為N(R )，且Rbx係如本文發明内容與具體實施例中所定 義者。某也種雄g夕/了、 /ττ —裡類之式（1)、（ID、（ΙΑ)或（ΙΙΑ)化合物為其中Ll • 為 N(Rb x)，且 R為風、烷基（例如甲基）4_c(0)0(烧基）者。 在某些具體實施例中，L1為NH。 /在某些具體實施例中，L1與起為N=N(Rex),其中RCX #如本文發明内容與具體實施例中所提出。例如，某些種 ^之化σ物係針對其中L%Al—起為N哪“），為烧 (Ή如(^(：4燒基，譬如但不限於第三_丁基）者。 具有如一般性地於發明内容令所描述之意義。某些具 體=施例係針對式①、（ΙΑ)、（π)或陶化合物之組群，其 中R為。-。。烷基(例如C3_Q烷基，譬如但不限於異丁基、 145312 -27· 201024291 正-丁基、正-丙基）、烯基（例如丁 _2,3_二烯基）、炔基（例如 丁 -3-块基）、鹵烷基（例如3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基）、 -(CR2aR2b)q4_〇__ 烷基或 _(CR2aR2b)q5_G2b。在某些具體實施 例中，R2為C：2 〇烷基（例如異丁基、正_丁基、正丙基，但 不受其所限）、鹵烷基（例如3,3,3_三氟丙基、4,4,4三氟丁基） 或-(CR2aR2b)q5_G2b。在某些具體實施例中，圮為C2_Ci〇烷基 (例如異丁基、正-丁基 '正-丙基，但不受其所限）或_烷基 (例如3,3’3-三氟丙基、4,4,4_三說丁基）。在其他具體實施例 鲁 中，R2為-(CR2aR2b)q5_G2b。在又其他具體實施例中，r2為 C2_C10烷基（例如異丁基、正_丁基、正丙基但不受其所 限）或-(CR2aR2b)q5-G2b。在所有此等具體實施例中，R2a，R2b q4，q5及G2b均如發明内容與本文中所述。例如，G2b為視情 況經取代之單環狀環’選自下列組成之組群：環燒基、環 烯基、噻吩-2-基及嘧吩各基。在某些具體實施例中，。^為 視If况經取代之單環狀環烧基（例如環丙基、環丁基 '環戊 基’但不受其所限）。G2b之各此等環係獨立為未經取代， 或如發明内容與本文中所述經取代。例如，每—個 經取代’或被1或2個選自縣之基團取代取代基^ :限於㈣例如甲基)、函素(例如F)、函院基、鋼 :烷氧基（包括但不限於〇CH3)及齒炫氧基。例如R2a ;、Rb各獨立為氫或Cl_C4烧基(例如甲基”在體 例中，R2a與R2b 、體實施 3。在某些具體眘Γ例如，q4為2或3。例如，q5為w或 與R2b為氫，且q5為卜 W，則R2a 145312 -28- 201024291 RU與z具有如一般性地於發明内容中所描述之音義。在 式①、（IA)、（Π)或_化合物之某些具體實施例中‘，^為 CA炫基、c2_c4稀基、c2_c4炔基、齒素、Ci A函烧基、. 或-0Rf，其中約系如發明内容與本文中所揭*。在某些且體 實施例中，W為齒素々C,由燒基（例如三氟甲基）或謂。 在某些具體實施例中’ z為〇, ！或2。在又其他具體實施例 中，Z為0或1。 藝應日月瞭的S ’本發明係意欲涵蓋式①' (π)、⑽及_ 化合物，具有上述具體實施例之組合，包括特定、更特定 及較佳具體實施例。 因此’ 一方面係針對式①或（11)化合物之組群，其中R3與 R4各獨立為G3、氫、烷基（例如Ci_C4烷基，譬如但不限於 曱基、乙基、異丙基、第三-丁基）、烯基、炔基、鹵素、 鹵烷基、-C(〇)〇Rh 或 _(CR3aR3b)q6_〇Rh，且 Al 為 _Gla_Glb、 -(CRhR'pG1。、_Gle、-(CRiaRlb)qi_A2、_N(Rb)cm^ ❹ _N(Rb)(RC)。在某些具體實施例中，A1 為-Gle、-(CRlaRib)qi_Glc 、-(CRl aRl b)q 1-A2或-N(Rb)(Rc)。在某些具體實施例中，Al為 _(CRlaRlbV_Glc、-(CRlaRlb)ql-A2 或-N(Rb)(Rc)。在又其他具 體實施例中，A1 為 _(CRlaRlb)qi_Glc 或 _(CRlaRlb)qi_A2。在某 些具體實施例中，A1為-(CRlaRlb)ql-A2 或-N(Rb)(Rc)。G3，Gla, G1 b ’ G1 e，G1 c，Rl a，Rl b，r3 a，r3 b，Ra，Rb，RC，qi，q6, A2 及 Rh 均如一 般性地在發明内容中及在上述具體實施例中所述。 另一方面係針對式（I)或（II)化合物之組群，其中R3與R4各 獨立為G3、氫、烷基（例如q -C4烷基’譬如但不限於甲基、 145312 -29- 201024291 乙基、異丙基、第三-丁基）、稀基、炔基、鹵素、鹵燒基、 -C(0)0Rh 或-(CR3aR3b)q6_ORh，且 Αι 為 _Gla_Gib ;其中 Gla，Glb R3a, R3b，G3, q6及Rh均如一般性地在發明内容中及在上述具 體實施例中所述。 又另一方面係針對式（I)或（II)化合物之組群，其中R3與R4 各獨立為G3、氫 '烧基（例如q -Cl烧基，譬如但不限於甲 基、乙基、異丙基、第三-丁基）、烯基、炔基、鹵素、_ ' 烷基、-C(0)0Rh 或-(CR3 a R3 b )q 6 -ORh，且 A1 為-(CRU R] b )q i _Gl c , 其中 03，尺13，1111\〇1(：，113'11315,9146及1111均如一般性地在發 _ 明内容中及在如上述之特殊具體實施例中所述。 進一步方面係針對式（I)或（Π)化合物之組群，其中R3與R4 各獨立為G3、虱、烧基（例如q -CI4烧基，譬如但不限於甲 基、乙基、異丙基、第三-丁基）、烯基、炔基、鹵素、鹵 烷基、-C(0)0Rh 或-(CR3aR3b)q6-〇Rh，且 A1 為 Gle，其中G3，Gie， R3a，R3b，q6及Rh均如一般性地在發明内容中及在上述具體 實施例中所述。 又另一方面係針對式（I)或（Π)化合物之組群，其中R3與R4 ® 各獨立為G3、風、烧基（例如C! -C4烧基，譬如但不限於甲 基、乙基、異丙基、第三-丁基）、稀基、炔基、鹵素、_ - 烷基、-C(0)ORh 或 _(CR3 a R3 b )q 6 _0Rh，且 A1 為 _(CRl a Rl b )q 1 _八2， 其中G3, Rh，Rib，R3a，R3b，ql，q6. A2及Rh均如一般性地在發明 内容中及在上述具體實施例中所述。 另一方面係針對式（I)或（Π)化合物之組群，其中R3與R4各 獨立為G3、氫、烷基（例如q-C4烷基，譬如但不限於曱基、 145312 -30- 201024291 乙基、異丙基、第三-丁基）、稀基、炔基、鹵素'鹵烧基、 -C(0)ORh 或-(CR3 a R3 b )q 6 -ORh，且 A1 為-N(Rb )C(0)Ra;其中 G3，R3 a, R3 b，Ra，Rb，q6及Rh均如一般性地在發明内容中及在如上述 之具體實施例中所述。 另一方面係針對式⑴或（II)化合物之組群，其中R3與R4各 獨立為G3、氫、烧基（例如q -C4院基，譬如但不限於曱基、
乙基、異丙基、第二·丁基）、稀基、炔基、齒素、鹵院基、 -C(0)0Rh 或-(CR3 a R3 b )q 6 -ORh，且 A1 為 _N(Rb )(RC );其中 G3，r3 a R3b，Rb，Rc，q6及Rh均如一般性地在發明内容中及在如上述 之具體實施例中所述。 在上述化合物之各組群内，特定具體實施例包括但不限 於以下者，其中R3與R4為相同或不同，且各獨立為氫、燒 基（例如Q-C4烷基，譬如但不限於曱基、乙基、異丙基、 第三-丁基）或G3，其中G3係如上文發明内容與具體實施例 中所揭示。在其他具體實施例中，尺3與尺4為相同或不同， 且各獨立為氫或燒基（例如Ci _C4貌基，譬如但不限於甲 基、乙基 '異丙基、第三_丁基）。於另—項具體實施例中， R3為虱，且R4為燒基（例如CiQ院基，譬如但不限於^基、 乙基、異丙某、笛—丁甘 苐二-丁基）。於又另一項具體實施例中， R為4虱’且R為第三_ 丁基。於又進一步具體實施例中，r3 與R為相同或不同，且各4Ci_q烧基（例如甲幻。 進步方面係針對式①或⑼化合物之組群，其中盘 Π::連接之碳原子-起形成如在發明内容中及在：上 述八體實施例中所述之環，且A〗為 145312 -31- 201024291 G G (CR Rl b 1 _A2、-N(Rb )c(〇)Ra 或-N(Rb )(RC)。在某 些具體實施例中，A1 為·Gl e、_(CRl a R1 b )q i _G1 e、_(CR1 a R1 b ^ 或-N(Rb)(RC)。在某些具體實施例中，a1為仰i aRi % i二c、 -(CR’b)ql_A2或娜b)(RC)。在又其他具體實施例中^為 -(CR“Rib)ql_Gu或·(α^1%·Α2。在某些具體實施例中， Α1 為-(CRlaRl%-A2或-N(Rb)(Rc)。G'G'g'g'r'ru
Ra，Rb，Re，q 1及A2均如__般性地在發明内容中及在上述具體 實施例中所述。 ' 另一方面係針對式①或（11)化合物之組群，其中r3與Μ和 ❹ 彼等所連接之碳原+一起形成如在發明内$中及在如上述 具體實施例中所述之環，且A1為-Gla-Glb ;其中Gu與Glb均 如一般性地在|明内容中及在如上述之特殊具體實施例中 所述。 又另方面係針對式（I)或（II)化合物之組群，其中R3與R4 和彼等所連接之碳原子一起形成如在發明内容中及在上述 具體實施例中所述之環，且A1為_(CRl aRl b)q i _G〗C，其中
R b’ ql及GlC均如一般性地在發明内容中及在如上述之特 殊具體實施例中所述。 進一步方面係針對式（1)或（π)化合物之組群，其中r3與r4 和彼等所連接之碳原子一起形成如在發明内容中及在如上 述具體實施例中所述之環，且八1為（}1£；，其中Gle係如一般 性地在發明内容中及在如上述之具體實施例中所述。 又另一方面係針對式（I)或（II)化合物之組群，其中R3與R4 和彼等所連接之碳原子一起形成如在發明内容中及在上述 145312 •32- 201024291 具體實施例中所述之環，且A1為_(CRlaRlb)qi A2，其中Ria R〗b，ql& A2均如一般性地在發明内容中及在如上述之具體’ 實施例中所述。 另一方面係針對式①或（Π)化合物之組群，其中Μ與r4和 • 彼等所連接之碳原子一起形成如在發明内容中及在上述具 . 體實施例中所述之環，且Ai為-N(Rb)C(0)Ra;其中^與妒^ 如-般性地在發明内容中及在如上述之具體實施例中所 述。 ❹ 另一方面係針對式（I)或（Π)化合物之組群，其中尺3與圮和 彼等所連接之碳原子一起形成如在發明内容中及在上述具 體實施例中所述之環，且Αι為_N(Rb)(RC);其中妒與Rc均如 一般性地在發明内容中及在如上述之具體實施例中所述。 另一方面係針對式（IA)或（IIA)化合物之組群，其中& & x3及 X4之一為 N ’ 而其他為 CH，A1 為 _G1 a_Glb、_(CRl aRlb)
GlC、_Gle、-(CRlaRlb)qi-A2、-N(Rb)C(0)Ra或-N(Rb)(Rc);且尺\ φ U’ Z，Gla’ Glb’ GlC，GU，Rla，Rlb，Ra，Rb，Rc，ql 及 A2均如一般性 地在發明内容中及在如上述之具體實施例中所述。例如，u 為〇或1。在某些具體實施例中，A1為-Gle、-(CRlaRlb)ql_Gu、 -(CRlaRlb)ql-A2或-N(Rb)(Rc)。在某些具體實施例中，Al為 <CKlaKlb)ql-Gle、-(CRlaRlb)ql_A2 或-N(Rb)(Rc)。在又其他具 些具體實施例中’ A1為-(匚1^1^)(11_八2或_风111))(11(：)。在某些 具體實施例中，A1為。在又其他具體實施 例中’ A1為_(CRlaRib)ql_A2。在某些具體實施例中，a1為 145312 -33- 201024291 -N(Rb)(Rc)。Gle’Glc，Rla，Rlb，R3a，R3b，Ra，Rb，Rc，qi，q6A^Rh 均如一般性地在發明内容中及在上述具體實施例中所述。 另一方面係針對式（IA)或（ΠΑ)化合物之組群，其中X2為 N，Xi、x3 及 χ4 為 CH，Aq_Gia_Glb、_(CRlaRlb)qi_Gic、Gie、 -(CR1 a Rl b )q i _A2、_N(Rb )c(〇)Ra 或 _N(Rb )(RC 且 Rx，u，z，Gi a，0 b
G' Ru，Rlb，Ra，Rb，Re，ql及如—般性地在發明内 容中及在如上述之具體實施例中所述。例如，U為〇或i。 在某些具體實施例中，A1為-Gle、-(CRlaR〗b)ql_Glc ' -(CRhRib)ql_A2或_N(Rb)(RC)。在某些具體實施例中，^為 -(CRhRib)ql_Glc、_(CRlaRlbv_KN(Rb)(Re卜在又其他具 體實施例中，Αι 為-(CRiaRib)qi_GiKCRlaRlbXji_A2。在某 些具體實施例中，八1為_((^炽113)(11_八2或_叫妒)呎）。在某些 具體實施例中，AKCRlaRlb)qi_Glc。在又其他具體實施 例中，A】為-(CRlaRlb)ql_A2。在某些具體實施例中，…為 -N(Rb)(RC)。Gle，Glc,Rla，Rlb，R3a，R3b Ra，Rb，RC qi，q6，AiRh 均如一般性地在發明内容中及在上述具體實施例中 所述。
另一方面係針對式（IA)或（ΠΑ)化合物之組群，其中&為 Ν，X]、Χ2 及 χ3 為 ch，Α1 為-G1 a -G1 b、-(CR1 a Ri b) _〇ι c、_〇i e、 q i -(CR1 a R1 b )q 】_A2、-N(Rb )c(〇)Ra 或 _N(Rb )(RC );且 RX，u，z, Gi a，Gi b G ，G ，R ,尺1\1^，{^，1^，口1及八2均如一般性地在發明内 容中及在如上述之具體實施例中所述。例如，11為〇或1。 在某些具體實施例中，A1為_Gie、_(CRlaRlb) i Glc、 -(CRhRib)ql_A2或_N(Rb)(RC)。在某些具體實施例中q，Ai為 -(CRhRib)ql_Glc、_(CRiaRlb)qi-A2 或難b)(Rc)。在又其他具 U5312 -34- 201024291 體實施例中，八1為-(〇^111\1-〇1<:或-(〇^1111))£11-八2。在某 些具體實施例中，A1為-(CR1 aR1 b)q ! -A2或-N(Rb)(Rc)。在某些 具體實施例中，A1為-(CRlaRlb)ql-Gle。在又其他具體實施 例中，A1為-(CRlaRlb)ql-A2。在某些具體實施例中，Αι為 -N(Rb)(Rc)。Gle，Glc，Rla，Rlb，R3a，R3b，Ra，Rb，Rc，ql，q6，A2&Rh 均如一般性地在發明内容中及在上述具體實施例中所述。 在如前述段落中所述之式（I)、（ΙΑ)、（II)或（ΠΑ)化合物之 各組群内’ Ι；，ζ，ΙΙ^及R2均如本文發明内容與具體實施例中 所述。 因此’在如上文所述之式⑴、（ΙΙ)、（ΙΑ)或（ΠΑ)化合物之 各組群内，亞組之實例包括但不限於以下者，其中R2為 A 〇烧基（例如C3 -C；4烧基，譬如但不限於異丁基、正丁 基、正-丙基）、烯基（例如丁 _2,3_二烯基）、炔基（例如丁各 块基）、画烷基（例如3,3,3-三氟丙基、4,4,4_三氟丁基）、 -(CR2aR2b)q4_〇_鹵烷基或乂CR2aR2b^5_G2b，其中R2a，R2b，q4,q5 及G2b均如本文發明内容與具體實施例中所述。 亞組之其他實例包括但不限於以下者，其中r2為C2_Ci〇 烷基（例如CVC4烷基，譬如但不限於異丁基、正丁基、正_ 丙基）、函烷基（例如3,3,3-三氟丙基、4,4,4_三氟丁基）或 -(CR2aR2b)q5-G2b ’ 其中 R2a，R2b，q5&G2b均如本文發明内容 與具體實施例中所述。 亞組之又其他實例包括但不限於以下者，其中R2為C2_Cw 烷基（例如Cs-C4烷基，譬如但不限於異丁基、正丁基、正_ 丙基）或-(CR2f )q5-G2b，其中…，，的及㈣句如本文發 145312 -35- 201024291 明内容與具體實施例中所述。 亞組之又其他實例包括但不限於其中r2%-Ci〇燒基（例 如c3-c4烷基，譬如但不限於異丁基、正-丁基、正丙基)或 歯烷基（例如3,3,3-三氟丙基、4,4,4_三氟丁基）者。 亞組之其他實例包括但不限於其中R2為_(cR2aR2b)q5_ 且R ’R ’q5及Gb均如本文發明内容與具體實施例中 所述者。 亞組之又進-步實例包括但不限於其中r2為成耻& b， m 且W係如—般性地在發明内容中及在本文具體實施例中 所述者。 對於所述化合物之各上述組群與亞組，例如G2b為視情況 經取代之單環狀環，選自下列組成之組群：環院基、環烯 基、嘧吩-2-基及嘧吩-3_基。在某些具體實施例中，G2b為視 情況經取代之單環狀環烷基（例如環丙基、環丁基但不受 其所限）。妒之各此等舉例之環係獨立為未經取代，^ 發明内容中所述經取代。例如，每一個可為未經取代，或 被1或2個選自烷基之基團取代，取代基譬如但不限於 _ Q-C：4(例如甲基）、鹵素（例如F)、鹵烷基、胴基、羥基、烷 氧基（包括但不限於OCH3)及鹵烷氧基。R2a與R2b係為例2 氫或烷基（例如曱基）。 在上述化合物之各組群與亞組内，尺4與2具有如一般性 地於上文發明内容與具體實施例中所描述之意義。在某此 具體實施例中，Rkaq-C4烷基、CVC4烯基、C2_C4炔基： 鹵素、Ci -C：4鹵烷基、-CN或-〇Rf，其中Rf係如發明内容中所 145312 •36- 201024291 揭示’且z為0，U2。在某些具體實施财，R1^齒素、 CrC4齒烧基（例如三氟甲基）或·，且冗為〇或卜
在上述式①、（II)、（IA)或(ΠΑ)化合物之各組群與亞组内， L1具有如-般性地於上文發明内容與具體實施财所描述 之意義。在某些具體實施例中，。為聰^或〇，其中W 係如上文發明内容與具體實施例中所I在某些具體實施 例中，Li為〇。在其他具體實施例中，以為叫於。，其中Rbx 係如上文發明内容與具體實施例中所述。 八 意欲涵蓋之化合物包括但不限於具有式①或贝）者，其中 R3與R4為相同或不同，且各獨立為G3、氫或烷基，^為〇; Ai 為-(CRlaRlb)ql_Glc 或 _(CRlaRlb)qi_A2 ;及 r2 為 _ 院基、’ C2_C1〇烷基或-(CR2aR2b)q5_G2b。 亦包括但不限於式①或叨化合物，其中圮與R4為相同或 不同，且各獨立為G3、氫或烷基；Li為〇;八丨為叫妒乂^); 及R2為鹵烷基、C2-C10烷基或-(CR2aR2b) G2b。 Ή j 其他舉例之式（I)或（II)化合物包括但不限於以下者，其中 R3與R4為相同或不同’且各獨立為G3、氫或烧基·，Li為 N(Rb。，Rbx為氫或烷基；AisN(Rb)c(〇)Ra ;及^2為齒烧某、 C2_C1〇烷基或-(CR2aR2b)q5_G2b。 舉例之式（IA)或（ΠΑ)化合物包括但不限於以下者，其中Ll 為N(Rbx); Rbx為氫或烷基；A1為N(Rb)c(〇)Ra ;及Rl為齒烧基、 C2-C1()烷基或-(CR2aR2b)q5-G2b。 其他舉例之式（IA)或（ΠΑ)化合物包括但不限於以下者，其 中 L1 為 〇; Αι 為-(CRBRib)ql-Glc 或-(CRlaRib)qi_A2 •，及 r2 為鹵 145312 -37- 201024291 烷基、C2-C1()烷基或-(CR2aR2b)q5-G2b。 式（ΙΑ)或（IIA)化合物之其他實例包括但不限於以下者，其 中L1為〇; AU-N(Rb)(RC);及圮為南烷基、C2_Ci〇烧基或 -(CR2aR2b)q5_G2b。 對於上文兩個段落中所述之各式（IA)或（IIA)化合物，—個 亞組包括其中X〗，X2，X3及X4之一為N，而其他為CH者。其 他亞組包括其中X2為N，且Xi、Xs及&為CH者。又另—個 - 亞組包括其中X4為N，且X〗、X2及χ3為CH者。 G3，Rla，Rlb，ql，R2a，R2b，q5，G2b，Rb 鲁 上文發明内容與具體實施例中所定義。 舉例之化合物包括但不限於： 5-漠-N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞 p塞哇-2(3H)_ 基]-2-{[(2S)-l-甲基四氫吡咯_2-基]甲氧基}苯曱醯胺； 2-(2-胺基-2-酮乙氧基）-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三-丁基-1,3-亞噻 唑-2(3H)-基]-5-氣苯曱酿胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-(2-唉喃 基曱氧基)-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； ® N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5-氣基 ~2-(環氧丙烷-2-基甲氧基）苯甲醯胺； - N-[(2Z)-5-第三-丁基 _3_異丁基-1，3-亞噻唑-2(3H)-基]-2-{[(2S)-l- - 甲基四氫吡咯-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基）苯曱醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基 _3_異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-[2-(1Η-咪唑-1-基）乙氧基]_5-(三氟甲基）苯曱醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-(2-四氫 145312 -38· 201024291 巧匕洛-1-基乙氧基三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基_3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-(四氫 呋喃-3-基甲氧基)_5·(三氟曱基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-3-丁基第三-丁基-u-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-{[(2S)-l-曱 基四氫吡咯-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基 _3_異丁基 亞嘧唑-2(3H)-基]-2-{[(2S)-l- 甲基四氫吡咯_2_基]甲氧基丨苯甲醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基_3-[(1-羥基環丁基）甲基]-1,3-亞嘧唑 -2(3H)-基]-2-{[(2S)-l-甲基四氫吡咯-2-基]甲氧基}_5-(三氟甲基） 苯曱醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-{[(2S)-l-甲基一氮四圜-2-基]曱氧基}-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-{[(3S)-l-甲基四氫吡咯-3-基]氧基卜5-(三氟曱基）苯甲醯胺； 2-[(2S)-一氮四圜-2-基曱氧基]-N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基 -1,3-亞噻唑-2(3H)-基]-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1,3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5-氣基 -2-(環丙基氧基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-i，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5-氰基 -2-(環丁基氧基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-(3,3,3-三說丙基）-1,3-亞 p塞。坐-2(3H)-基]-5-氰基-2-(環丁基氧基）苯曱醯胺； 醋酸2-[2-({[(2Z)-5-第三-丁基_3_異丁基-u·亞嘧唑_2(3H)-基] 胺基}幾基）-4-(三氟甲基）笨氧基]乙醋； 145312 -39- 201024291 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-i，3_亞嘍唑 _2(3H)_基]_2_(2_羥乙 氧基）-5-(三氟曱基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-3-丁基[1，3]嘧》坐并[4,5_c]亞峨咬 _2(3H)基]_2_(3 經基-3_ 甲基丁氧基）-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-3-丁基[1，3]嘧唑并[4,5-c]亞吡啶 _2(3H)-基]-2-(2-羥基-2- 曱基丙氧基)-5-(三氟甲基）苯曱醯胺； 2-[(第三-丁基胺基）氧基]_n_[(2z)_3 丁基[丨，扑塞唑并[4 5糾亞 峨啶-2(3H)-基]-5-(三氟甲基）苯曱醯胺； 2-[(第三-丁基胺基）氧基]_n_[(2z)_3_丁基_5第三丁基-u-亞 _ 塞吐-2(3H)-基]-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-3-(環丙基甲基）_4,5_二甲基 _ι，3_ 亞嘧唑 _2(3H)-基]-2- {[(2S)-1-曱基四氫吡咯_2-基]甲氧基卜5-(三氟甲基）苯甲醯胺； 2-[2-(乙醯胺基）乙氧基；|_n_[(2Z)-3-丁基[1，3>塞唑并[4,5-c]亞吡 啶-2(3H)-基]-5-(三氟曱基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-3-(環丁基甲基）[ι，3]嘧唑并[4,5-c]亞吡啶-2(3H)-基]-2- (2-經基-2-曱基丙氧基）_5_(三氟曱基）笨甲醯胺； 2-(2-羥基-2-甲基丙氧基）·ν_[(2Ζ)-3-(4,4,4-三氟丁基）[1，3]嘧唑 ® 并[4,5-c]亞吡啶-2(3Η)-基]-5-(三氟甲基）苯曱醯胺； N-[(2Z)-3-丁基[1，3]嘧唑并[4,5-c]亞吡啶-2(3H)-基]-2-{[(2R)-2-羥 ’ 丙基]氧基}-5-(三氟甲基）苯曱醯胺； N-[(2Z)-3-丁基[1，3]嶁唑并[4,5-c]亞毗啶-2(3H)-基]-2-{[(2S)-2-羥 丙基]氧基卜5-(三氟甲基）苯曱醯胺； 2-[(第三-丁基胺基）氧基]_Ν_[(2Ζ)_5_第三-丁基_3_丁 _3_炔基 -1，3-亞嘧唑-2(3Η)-基]-5-(三氟曱基）苯甲醯胺； 145312 -40- 201024291 N-[(2Z)-3- 丁 -2,3-二烯基-5-第三-丁基-i，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-[(第三-丁基胺基）氡基]_5_(三氟曱基）苯曱醯胺； N-[(2Z)-3-丁基-5-第三-丁基·1，3-亞嘧唑 _2(3H)_基]-2-(2-羥基-2-甲基丙乳基）-5-(三I曱基）苯曱酿胺； N-[(2Z)-3-丁基[1，3]嘧唑并[4,5-c]亞吡啶 _2(3H)_基]-2-{[(2S)-l-甲 基四氫被咯-2-基]曱氧基}-5-(三氟曱基）苯曱醯胺； (2Z)-3-丁基_2-{[2-[(第三-丁基胺基）氧基]_5_(三氟甲基）苯曱 醯基]亞胺基}-5-異丙基-2,3-二氫-1，3-喳唑_4-羧酸甲酯； N-[(2Z)-1-丁基[ι，3]Ρ塞唑并[5，州亞吡啶 _2(111)_基]_2_(2_羥基 _2_ 曱基丙氧基)-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-1-丁基[ι，3]遠唑并[5,4七]亞吡啶_2(邱_基]_2_⑩s)_2_羥 丙基]氧基卜5-(三氟曱基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-3-丁基-5-第三-丁基〈，、亞p塞唑_2(3H)基]_2_[2七比啶各 基幾基）肼基]-5-(三氟甲基）苯甲醯胺；及 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三-丁基―:^亞^坐部办基]_2(2異終驗 醯基胼基）-5-(三氟甲基）苯甲醯胺。 本申請案之化合物可以立體異構物存在，其中有不對稱 或對掌中心存在。此等立體異構物為"R”或"S"，依環繞對 掌f生炭原子之取代基組態而定。於本文中使用之與"s" 術語，係為如IUPAC 1974關於段落以本立體化學之建議， PUfe Appl· Chem·’ 1976, 45 : 13_3〇 中所定義之組態。 本申請案係意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物，且此 等係特別地被包含在本申請案之範圍内。立體異構物包括 對掌異構物與非對映異構物，及對掌異構物或非對映異構 145312 •41- 201024291 物匕口物。個別立體異構物可以合成方弋劁白 之含有不對稱或對掌中心之起…成：式製自市購可得 解析方、、項技藝者所習知之解析。此等 輔助劑益例為⑴對掌異構物混合物之連接至對掌性 1自Γ結晶或層析分離所形成之非對映異構物混合 自輔助劑釋出光學上純之產物 物混合物在對掌性層析管柱上之直接分離。構 構物可存在於本發明化合物中。各種幾何異構物 及』4，其係由於環繞碳_碳雙鍵、碳_氮雙鍵、環烧基 =雜環基之取代基配置所造成，係意欲被涵蓋在内。環繞 碟碳雙鍵或碳-氮鍵之取代基係被稱為具有Ζ或Ε組態，而 環繞環烧基或雜環之取代基係被料具有順式或反式组 態。 ’ 於本文中所揭示之化合物可顯示互變異構現象。 因此，在本專利說明書内之化學式附圖，可僅表示可能 互變異構或立體異構形式之一。應明瞭的是，本發明係涵 蓋任何互變異構或立體異構形式及其混合物，而並非僅只 疋受限於化合物或化學式附圖之命名内所使用之任一種互 變異構或立體異構形式。 c·生物數據 ⑴活體外方法_ CB2與CBi放射配位體結合檢測： 利用本文中所述之匸丑1與〇32放射配位體結合檢測，以確 疋本申請案之化合物對於結合至CB2相對於CBi受體之選擇 性。 145312 •42- 201024291 使安定地表現人類CB2受體之HEK293細胞生長，直到形成 匯合單層為止。簡言之，採集細胞，並在TE緩衝劑（50 mM Tris-HCl，1 mM MgCl2及1 mM EDTA)中，於蛋白酶抑制劑存在 下，使用polytron均化，歷經2 X 10秒爆裂，接著在45,000Xg 下離心分離20分鐘。使最後細胞膜丸粒在儲存缓衝劑（50 mM Tris-HCl,lmMMgCl2與ImMEDTA及10%蔗糖）中再均化，並在 -78°C下冷凍直到使用。引發飽和結合反應，其方式是添加 細胞膜製劑（對於人類CB2，蛋白質濃度為5微克/井）至深井 板之井中，該井中含有[3H]CP 55,940 (120 Ci/毫莫耳，可市購 得自Tocris之非選擇性CB催動劑）在檢測緩衝液（50 mM Tris， 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2及0.5毫克/毫升不含脂肪酸BSA，pH 7.4)中。在30°C下培養90分鐘後，結合反應係藉由添加300 微升/井之冷檢測緩衝液，接著快速真空過濾經過UniFilter-96 GF/C濾板（預先浸泡於1毫克/毫升BSA中，歷經2小時）’而 被終止。結合活性係在TopCount中，使用Microscint-20計數。 飽和實驗係以範圍為0.01至8 nM之十二種濃度之[3H]CP 55,940進行。競爭實驗係以0.5 nM [3H]CP 55,940與五種濃度 (0.01 nM至10 μΜ)之置換配位體進行。10 //M未標識之CP 55,940 (Tocris, Ellisville，Μ0)之添加，係用以評估非專一性結合。
使安定地表現大白鼠CB2受體之HEK293細胞生長’直到形 成匯合單層為止。簡言之，採集細胞，並在TE緩衝劑（50mM Tris-HCl，1 mM MgCl2及1 mM EDTA)中，於蛋白酶抑制劑存在 下，使用polytron均化，歷經2 X 10秒爆裂，接著在45,000Xg 下離心分離20分鐘。使最後細胞膜丸粒在儲存緩衝劑（50 mM 145312 -43· 201024291
Tris-HCl，1 mMMgCl2與1 mMEDTA及10%蔗糖）中再均化，並在 -78°C下冷凍直到使用。引發飽和結合反應，其方式是添加 細胞膜製劑（對於大白鼠CB2，蛋白質濃度為20微克/井）至 深井板之井中，該井中含有（[3H]CP55,940 (120 Ci/毫莫耳，可 市購得自Tocris之非選擇性CB催動劑）在檢測緩衝液（50 mM Tris，2.5 mM EDTA，5 mM MgCl2及0.5毫克/毫升不含脂肪酸BSA， pH 7.4)中。在30°C下培養45分鐘後，結合反應係藉由添加300 微升/井之冷檢測緩衝液，接著快速真空過濾經過UniFilter-96 GF/C濾板（預先浸泡於1毫克/毫升BSA中，歷經2小時），而 Θ 被終止。結合活性係在TopCount中，使用Microscint-20計數。 飽和實驗係以範圍為0.01至8 nM之十二種濃度之[3H]CP 55,940進行。競爭實驗係以0·5 nM [3H]CP 55,940與選自範圍為 0.01 nM至10 //M之五種濃度之置換配位體進行。10 未標 識之CP 55,940 (Tocris, Ellisville，MO)之添加，係用以評估非專一 性結合。 以上述檢測所測試之某些化合物具有平衡解離常數（Κ〇 低於約1,000 nM，例如低於約400 nM，或低於約200 nM，或 低於約100 nM。 HEK293人類CBi細胞膜係購自Perkin Elmer。結合係藉由添· 加細胞膜（每井8-12微克）至含有[3H]CP 55,940 (120 Ci/毫莫耳， ·
Perkin Elmer, Boston, MA)與足夠體積之檢測緩衝液（50 mM Tris， 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2及0.5毫克/毫升不含脂肪酸BSA, pH 7.4)之井（Science ware 96-井 Deep Well 板，VWR, West Chester, PA)中， 以使總體積來到250微升而被引發。在培養（30°C，歷經90 145312 201024291 分鐘）後，結合係藉由添加每井300微升之冷檢測緩衝液， 及快速真空過濾、（FilterMate細胞採集器，Perkin Elmer, Boston, ΜΑ)經過 UniFilter-96 GF/C 滤板（Perkin Elmer, Boston, ΜΑ)(預先浸 泡於0.3% PEI中至少3小時），接著為以冷檢測緩衝液之五次 洗滌，而被終止。結合活性係在TopCount中，使用Microscint-20 計數（均得自Perkin Elmer, Boston, ΜΑ)。競爭實驗係以1 nM [3H]CP 55,940與五種濃度（1 nM至10 _)之置換配位體進行。 10 //M 未標識之 CP 55,940 (Tocris，Ellisville，MO)之添加，係用以 評估非專一性結合。所測試之化合物顯示對於CBi受體比對 於CB2之約10χ - ΙΟΟΟχ較弱結合親和力。此等結果顯示本申請 案之化合物較佳係結合至CB2受體，因此係為CB2受體之選 擇性配位體。 活髏外方法--〇82與€81環化酶功能性檢測： 環化酶功能性檢測係使用得自DiscoveRx (Fremont, CA)之 HitHunterTMcAMP檢測套件，根據賣方擬案進行。簡言之， 將會表現CB2或CBi受體（大白鼠或人類）之HEK細胞使用細 胞解離緩衝劑（Invitrogen, Carlsbad, CA)脫離，分散，並於檢測 之前，在每井10,000個細胞下，於96井板中，放置在懸浮液 中。將細胞懸浮液在37°C下，於固定濃度之弗斯科林(forskolin) (對於大白鼠CB2為18 ，而對於大白鼠CBi為37 /zM)存在 下，在經補充牛血清白蛋白（0.01%最後濃度）之Dulbescco氏磷 酸鹽緩衝之鹽水(Invitrogen，Carlsbad, CA)中，與可變濃度之待 測配位體及/或10 _ CP 55,940-正對照組一起培養20分鐘。藉 由添加溶胞緩衝劑使反應終止，且發光係按照根據製造者 145312 •45- 201024291 說明書之程序偵測。EC50值係使用吻合自Prism(GraphPad)之S 形劑量-回應曲線計算而得。所測試之化合物在所述之環化 酶檢測中，對於活化大白鼠CB2對大白鼠CBi受體，為約100 倍至約>10,000倍更有效。 表1 實例 人類CB2結合 大白鼠CB2結合 大白鼠CB2環化酶 (Ki; nM) (Ki, nM) (EC5〇, nM) 1 27 19 0.75 2 3.1 1.1 0.070 3 7.4 8.7 1.9 4 9.0 5.2 0.23 5 39 18 1.2 6 96 39 7 32 12 1.3 8 5.0 2.4 0.058 9 9.2 7.7 0.97 10 296 243 11 95 32 0.41 12 37 26 3.5 13 111 81 14 44 13 0.36 15 9.9 1.1 16 96 5.2 17 53 1.1 18 16 1.4 0.19 19 0.73 0.15 0.13 20 35 48 21 5.4 9.3 0.58 22 62 73 23 6.7 0.95 24 30 35 25 1.5 3.6 0.11 26 2.5 7.4 27 8.4 10 145312 -46- 201024291 63 2.5 0.75 1.7 1.2 35 48 28 2.1 0.77 2.3 28 75 1.4 29 2.0 3〇 15 31 Π 32 0.82 33 34 34 129 35 15 36 1.4 37 1.6 38 1.1
ϋ)活體内數據：動物 使用成年雄性史泊格多利（sprague_Dawley)大白鼠（25〇 3⑻ 克體重，查理士河(CharlesRiver)實驗室，p〇rtage，MI)。動物處 理與實驗擬案係經位於Abbott實驗室之公共動物照顧與利 用委員會（IACUC)核准。關於所有手術程序，動物係被保持 在異弗烷（isoflurane)麻醉劑（4-5%用以引致，；μ3%用以保持） 下，且切口位置係在手術之前與之後，使用1〇%波威酮 (povidone)-碘溶液消毒。 手術後疼痛之切開模式 手树後疼痛之皮膚切開模式可使用如Brennan等人，1996, pajn 64,493中所述之程序產生。所有大白鼠係以經由鼻錐所傳輸 之異弗烷（isoflurane)麻醉。右後足掌切開係在滅菌程序之後 進行。將左後足掌之足底方向經過孔洞放置在無菌塑膠布 幔中。1-公分縱向切口係經過後足掌足底方向之皮膚與筋 膜製成’從距腳跟之近端邊緣0.5公分起始，並延伸朝向腳 趾，將足底肌肉提高，並以縱向方式切開，留下肌肉起源 與插入點完整。然後，將皮膚以兩條空氣墊縫合線（5_〇尼龍） 145312 -47- 201024291 閉合。於手術後，係接著允許動物恢復2小時，此時按下文 所述，評估觸覺感覺異常。為評估抗感受傷害作用，係在 皮膚切開後90分鐘，將動物以腹膜腔内方式投予媒劑或待 測化合物，並在化合物投藥後30分鐘，評估觸覺感覺異常。 觸覺感覺異常可使用經校準之von Frey纖絲（Stoelting，Wood Dale，IL)，按 Chaplan，S.R·，F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M. Chung 及 T.L. Yaksh, 1994,在大白鼠足掌中觸覺感覺異常之定量評估，J. Neurosci. Methods, 53, 55中戶斤述度量。可將大白鼠放置在倒置 之個別塑膠籠子（20 X 12.5 X 20公分）中，在懸掛之金屬絲網格 柵上方，並對試驗室適應20分鐘。將von Frey纖絲垂直地從 籠子下方經過金屬絲網地板中之開孔直接施用至切口之 1-3毫米（緊鄰）内之區域，然後保持在此位置上，歷經大約 8秒，使用足夠力，以造成纖絲中之輕微彎曲。正面回應包 括後足掌自刺激之突然縮回，或緊接於移除刺激後之畏縮 行為。50%縮回閥值可使用上下程序（Dixon, W.J.，1980,實驗觀 察之有效分析，Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441)測定。 神經病原性疼痛之脊髓神經連接模式 如最初由 Kim 與 Chung (Kim，S.H 與 J.M. Chung, 1992，Pain 50, 355)所述之脊髓神經連接所引致（SNL模式）神經病原性疼 痛之模式係用以測試化合物。大白鼠之左邊L5與L6脊髓神 經係被隔離鄰近脊柱，且以5-0絲縫合線緊密地遠距連接至 DRG，並小心以避免L4脊髓神經之損傷。模擬大白鼠係接 受相同程序，但未進行神經連接。在評估觸覺感覺異常之 前，允許所有動物恢復，歷經至少一週，而不超過三週。 145312 -48- 201024291 觸覺感覺異常係使用經校準之von Frey纖絲（Stoelting，Wood Dale，IL)，按 Chaplan，S.R.，F.W. Bach, J.W. Pogrel，J.M. Chung 及 T.L. Yaksh, 1994,在大白鼠足掌中觸覺感覺異常之定量評估，J. Neurosci. Methods, 53, 55中所述度量。將大白鼠放置在倒置之 個別塑膠容器（20 X 12.5 X 20公分）中，在懸掛之金屬絲網格柵 上方，並對試驗室適應20分鐘。von Frey纖絲係垂直地呈現 至經選擇後足掌之足底表面，然後在此位置保持大約8秒， 使用足夠力，以造成纖絲中之輕微彎曲。正面回應包括後 足掌自刺激之突然縮回，或緊接於移除刺激後之畏縮行為。 50%縮回閥值係使用上下程序測定（Dixon, W.J., 1980,實驗觀 察之有效分析，Ann. Rev, Pharmacol. Toxicol. 20,441)。於此項研究 中僅使用具有基線閥值評分低於4.25克之大白鼠，並排除展 現運動神經不足之動物。觸覺感覺異常閥值亦在數個對照 組中評估，包括純真、模擬操作及鹽水灌注之動物，以及 在神經受傷害大白鼠之對侧足掌中。所測試之化合物，於 足掌縮回潛伏期對鹽水媒劑中，在低於約300微莫耳/公斤 下，例如在低於約100微莫耳/公斤下，係顯示統計學上顯 著改變。 辣椒素-所引致之續發性機械過敏性： 允許大白鼠對研究室適應1小時。然後，使其短暫地受 約束，並在10微克下，於10微升媒劑（10%乙醇與2-羥丙基環 糊精）中，藉由足底内注入右後足掌之中心而投予辣椒素。 續發性機械性痛覺過敏係在辣椒素之後，於180分鐘下，在 遠離注射位置之腳跟處度量（Joshi等人2006, Neuroscience 143, 145312 • 49· 201024291 ㈣分鐘（辣椒素後㈣ 内或口服）化合物。 丁（趿膜腔 觸覺感覺異常係按上述度量。所测試之化合 =伏期對鹽水媒針，在低於約·微莫二^ 變。在低於約⑽微莫耳/公斤下，係顯示統計學上顯著改 納碟基醋酸鹽·所引致之膝關節骨關節炎疼痛模式 ❹ 単邊膝關節骨關節炎係在大白鼠中，於輕微里弗燒 (__e)麻醉劑下，使用26 射蛾基醋酸納（3臺存⑽以 ㈣注 曰酸_毫克’在_毫升無菌等渗鹽水中）至 2節腔中而被引致。納碘基醋酸鹽之劑量㈣克心注 得自初步研究之結果為基礎經選擇，其中最適宜疼 =行為係在此劑量下發現。後肢抓地力之疼痛行為評估俜 ^市購可得之抓地力度量系統（Q)lumbus —，咖一㈣ ，藉由記錄被施加於後肢應變儀裝置上之最高壓縮力而 進行。使抓地力數據針對每隻動物轉化成最高後肢累積塵 縮力（CF醜）（克力）/公斤體重。待測化合物之止痛作用係在 认注射硤基醋酸納之後20天測定。關於各被測試化合物之 ，劑對照組係被指定為0%’然而年齡相當純真組群係被指 疋為100% (正常）。關於各劑量組之％作用係接著以回復至 常態之％表示，相較於純真組群。化合物係以經口方式㈣ 或以腹膜腔内方式（i.p.)投予。待測化合物之止痛作用之坪 估典型上係於口服投藥後，在約丨小時與約5小時間之任何 時間施行。待測化合物之止痛作用之評估典型上係於腹膜 145312 -50- 201024291 ^投f後’在約G.5小時與約2小時間之任何時間施行。 去曰；Γ里待測化合物之止痛作用之較佳時間點選擇，係以 y彳化13物在大白鼠中之個別藥物動力學特徵為基 已头或預期會提供待測化合物之較高血漿濃度之時間 '占係優於已知或預期會提供較低濃度者。待測化合物之 止痛作用之評估可在單—劑量之後，或在㈣化合物之重 複服^後施行，其中服藥頻率為每日⑴次。此種重複每
—f之延續時間可持續大於__天之任何時間。重複每曰 服藥之典型延續時間為約5天至約12天。 所測試之化合物，於後肢抓地力強度對鹽水媒劑中，在 2於約30G微莫耳/公斤τ，於块基醋酸鹽所引致之骨關節 人疼痛核式中’在單—劑量之後，係顯示統計學上顯著改 變典例如在低於約50微莫耳/公斤下，於碘基醋酸鹽所引致 月關節夂疼痛模式中，在單一劑量之後。所測試之化合 物’於後肢抓地力強度對鹽水媒劑中，在低於約％微莫耳/ 公斤下，於碘基醋酸鹽所引致之骨關節炎疼痛模式中，在 重複每日投藥5至12天之後，亦顯示統計學上顯著改變，例 如在低於約5微莫耳/公斤下，於碘基醋酸鹽所引致之骨關 喊k疼痛模式中’在重複每日投藥5至12天之後。 神經病原性疼痛之慢性挾縮損傷模式 慢性挾縮損傷所引致(CCI)神經病原性疼痛之模式係在大 白鼠中，按照Bennett與Xie (Pain, 1988, 33 : 87)之方法產生。在 滅菌與麻醉程序之後，於背側至骨盆施行15公分切開術， 並分離股二頭肌與臀肌表面（右側）。使右共同坐骨神經外 145312 •51· 201024291 露/單離，並藉由4個鉻腸（5-0)缚線，以^毫米間距，使用 止血鉗與鑷子鬆散地連接。將傷口縫合（肌肉層以6.0可吸 收縫合線閉合），而皮膚以傷口夾或組織膠閉合。使動物在 溫熱板上恢復，並於能夠獨自行走動時返回其原本籠子（柔 軟墊草）。在大白鼠中坐骨神經之鬆散連接會在兩週内導致 神經病原性疼痛之發展。化合物係於手術後二或三週，在 動物中測試。 在觸覺刺激實驗中’觸覺感覺異常係使用如前文所述之 經校準 von Frey 纖絲（Stoelting，w〇〇d Dale，IL)度量。 置在倒置之個別塑膠容器（20χ12·5χ2〇公分）中，在懸掛之金 屬絲網格柵上方’並對試驗室適應2〇分鐘。具有不同彎曲 力（以最低第-種開始，然後漸進地增加）之爾~纖絲係 垂直地呈現至經選擇德足堂夕β虎生π , 忠伴佼疋軍之足底表面，然後在此位置保 持大約8秒，使用足夠力，以造成纖絲中之輕微彎曲。正面 回應包括後足掌自刺激之^m ,, 手曰利啟之大然縮回，或緊接於移除刺激後 之畏縮行為。所測試之彳卜人私t v.,,
口物於神經病原性疼痛之CCI 模式中’於足掌縮回潛伏期對鹽水媒财，在低於約微 莫耳/公斤下，例如低於約100微莫耳/公斤下，係顯示統計 學上顯著改變。 d·使用化合物之方法 -項具體實施例係提供在需要治療之哺乳動物（包括夕 ㈣中’治療耗（例如炎性疼痛、慢性疼痛、神經病原十 疼痛、感受傷害疼痛、骨關節炎疼痛、手術後疼痛、❸ 疼痛、下背痛、眼睛疼痛）之方法。此方法包括對該哺乳, 145312 201024291 物技予治療上有效量之一或多種如本文中所述之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽，單獨 或併用一或多種藥學上可接受之載劑。此方法進一步包括 本發明化合物以單一劑量之投藥。此方法亦包含本發明化 合物之重複或慢性投藥，歷經數天、數週、數個月或較久 之期間。在某些具體實施例中，此方法包括對該哺乳動物 投予治療上有效量之任何如本文中所述之化合物，或其藥
予上可接嗳之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽，且併用一或 多種非類固醇消炎藥物(NS夠或其他止痛劑(例如乙醯胺 吩(acetaminophen)、類阿片）或其組合。 具體實施例係提供在需要治療之哺乳動物中 乃一項 一^- — I /D m 病症之方法，該病症選自下列組成之組群：炎性病症」 疫病症n病症、免疫系統之癌症、呼吸道病症及心』 管病症。此方法包括對該哺乳動物投予治療上有效量之_ 或多種本文中所述之化合物，或其藥學上可接受^ 劑合物或溶劑合物之鹽’單獨或併用—或多種藥學：可与 受之載劑。 又另-項具體實施例係關於在需要治療之 供神經保護之方法。此算方法勺 中長1 上有效旦之對該哺乳動物投予治療 有效里之-或多種本文中所述之化合物，或其藥學上可 又之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽，單獨或 種藥學上可接受之載劑。 或多 本文中所述化合物之治療 重複或慢性投藥，歷經數 另一項具體實施例係提供增加 有效性或功效之方法，其方式是 145312 -53- 201024291 天、數週或數個月之期間。 除了此處所包含之數據以外，數條証據係支持cb2受體在 止痛上扮演一項角色之主張。HU-308為經確認之第一種高 度選擇性CB2催動劑之一，其會在持續性疼痛之大白鼠福馬 林模式中誘出抗感受傷害劑回應（Hanus，L.等人，Proc. Nat.
Acad. Sci.，1999, 96, 14228-14233)。CB2-選擇性配位體 AM-1241 係 在急性熱疼痛（Malan，T. P.等人，Pain，2001，93, 239-245 ; Ibrahim，Μ. M.等人，Proc. Nat. Acad. Sci.，2005,102⑻，3093-3098)、持續性疼痛 (Hohmann，A. G.等人，J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308,446-453)、炎 ® 性疼痛（Nackley，A. G.等人，神經科學，2003,119,747-757; Quartilho， A.等人，Anesthesiology, 2003，99，955-60)及神經病原性疼痛 (Ibrahim, Μ. Μ.等人，Proc. Nat. Acad· Sci., 2003，100，10529-10533)之 動物模式中，顯示強效止痛劑功效。CB2-選擇性部份催動 劑GW405833，亦稱為L768242，係在神經病原性、切開及慢 性與急性炎性疼痛兩者之齧齒動物模式中有效（Valenzano， K.J.等人，Neuropharmacology，2005,48, 658-672，與 Clayton, N.等人，
Pain，2002,96, 253-260)。 CB2調制劑具有類阿片節制性作用之可能性存在。於嗎啡 與非選擇性CB催動劑△P-THC之止痛作用間之增效作用已 _ 被記載（Cichewicz，D.L.，Life Sci. 2004, 74, 1317-1324)。因此，當與 . 較低劑量之嗎啡或其他類阿片合併使用時，CB2配位體具有 加成或增效止痛作用，這提供關於減少不利類阿片事件之 策略，譬如耐藥性、便秘及呼吸抑鬱，而不會犧牲止痛功 效0 145312 •54- 201024291 CB2又體係存在於與免疫功能有關聯之組織與細胞類型 =’且CB2受體mRNA係藉纟人類6細胞、天然殺傷細胞、 單細胞、嗜中性白血球及τ細胞表現（Galiegue等人’此^ mochem·，1995, 232, 54_61)。以％被剔除老鼠之研究已指出關 ' 於⑶2受體在調制免疫系統上之一項角色（Buckley，N.E.等人，
Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149)。雖然免疫細胞發展與分化 係在剔除與野生型動物中為類似，但△9_THC之免疫壓抑作 • 用係不存在於C®2受體被剔除之老鼠中，這提供關於cB2受 體涉及免疫調制之証據。因此，選擇性CB2調制劑可用於治 療自身免疫疾病，包括但不限於多發性硬化、風濕性關節 炎、系統性狼瘡、重症肌無力、第〗型糖尿病、刺激性腸徵 候襄、牛皮癬、牛皮癬關節炎及肝炎；與免疫相關病症， 包括但不限於器官移植物中之組織排斥、楚蛋白敏感性腸 病（腹腔疾病）、氣喘、慢性阻塞肺病、氣腫、枝氣管炎、 急性呼吸困難徵候簇、過敏反應、過敏性鼻炎、皮炎及 ❿ Sjogren氏徵候簇。 微神經膠質細胞係被認為是中柩神經系統（CNS)之免疫 細胞，其係於此處調節免疫回應之引發與前進。於微神經 膠質上之CB2受體表現係依賴炎性狀態，相對於靜止或完全 活化之微神經膠質，具有較高含量之CB2，被發現於經引 動、增生及潛移之微神經膠質中（CarMe，s ：r等人，Int
Imrmmopharmacol.，2002, 2, 69)。神經發炎會在微神經膠質細胞 形態學中引致許多變化，且有内大麻類系統之CB2受體及其 他成份之向上調節。神經發炎係發生在數種神經變性疾病 145312 -55- 201024291 中，且微神經膠質CB2受體之誘發已被發現(Carrier, E.J.等人， 現行藥物標的-CNS與神經病症，2005, 4, 657-665)。因此，CB2 配位體可於臨床上用於治療神經發炎。 多發性硬化為CNS之常見免疫所媒介之疾病，其中神經 元傳導脈衝之能力，經過髓鞘脫失與轴索傷害，變得減弱。 髓鞘脫失係因慢性發炎之結果而發生，且最終會導致寬廣 範圍之臨床徵候，其係不可預測地波動，且通常係隨著年 齡而變得更壞。其包括疼痛肌肉痙攣、震顫、失調、運動 神經虛弱、括約肌機能障礙及說話困難（Pertwee，R.G.， ®
Pharmacol. Ther. 2002, 95,165-174)。CB2 受體係在實驗性自身免疫 腦脊髓炎（EAE)期間，於經活化之微神經膠質細胞上被向上 調節（Maresz, K.等人，J. Neurochem. 2005,95,437-445)。CB2 受體活 化作用係防止炎性細胞譬如白血球之添補至CNS中（Ni，X. 等人，多發性硬化，2004, 10, 158-164)，且在實驗、進行性髓鞘 脫失上扮演一項保護性角色（Arevalo-Martin，A.等人，J. Neurosci.， 2003, 23(7), 2511-2516)，其在多發性硬化之發展上係為重要特 ❿ 徵。因此，CB2受體調制劑可提供髓鞘脫失病理學疾病之獨 特治療。 阿耳滋海默氏病為構成最常見年長癡呆症形式之慢性神 經變性病症。最近之研究已顯現出cb2受體表現係在來自阿 - 耳滋海默氏病之病患腦部之神經斑點有關聯微神經膠質中 被向上調節（Benito, C.等人，J. Neurosci·，2003, 23(35)，11136-11141)。 於活體外，以CB2催動劑JWH-133之治療，會消除/3-澱粉狀 蛋白所引致之微神經膠質活化作用與神經毒性，此等作用 145312 •56- 201024291 可被 CB2 拮抗劑 SR144528 阻斷（Ramirez, B.G.等人，J. Neurosci. 2005, 25(8)，1904-1913)。CB2調制劑可具有消炎與神經保護作用 兩者，且因此在治療神經發炎，及在提供與阿耳滋海默氏 病之發展有關聯之神經保護上，具有臨床利用性。 增加程度之上皮CB2受體表現係在人類炎性腸疾病組織 中被發現（Wright，K.等人，胃腸病學，2005, 129, 437-453)。CB2受 體之活化作用係在内毒素發炎於大白鼠中被引致之後，再 建立正常胃腸運送（Mathison，R.等人，Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254)。在人類結腸上皮細胞系中之CB2受體活化作用， 會抑制TNF- α所引致之間白血球活素-8 (IL-8)釋出（Ihenetu，K. 等人，Eur. J· Pharmacol. 2003,458, 207-215)。自上皮釋出之化學細 胞活素，譬如嗜中性白血球化學吸引劑IL-8，係在炎性腸 疾病中被向上調節（Warhurst，A.C.等人，Gut, 1998,42, 208-213)。因 此，CB2受體調制劑之投藥係表示關於治療發炎與胃腸道病 症之一種新穎處理方式，該胃腸道病症包括但不限於炎性 腸疾病、刺激性腸徵候簇、分泌腹瀉、潰瘍性結腸炎、克 隆氏病及胃與食管回流疾病（GERD)。 肝纖維變性係因對慢性肝臟損傷之回應而發生，且最終 會導致肝硬化，其係為一項主要全世界健康問題，此係由 於門靜脈性高血壓、肝衰竭及肝細胞癌之嚴重伴隨併發症 所致（Lotersztajn，S.等人，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.，2005，45, 605-628)。雖然CB2受體在正常人類肝臟中不可測得，但CB2 受體係被表現於來自患有肝硬化之病患之肝臟活體組織檢 法試樣中。CB2受體在經培養之肝肌成纖維細胞中之活化作 145312 •57- 201024291 用，會產生有效抗纖維發生作用（Julien, Β·等人，胃腸病學， 2005,128, 742-755)。此外，CB2被剔除之老鼠，在四氣化碳之 慢性投藥後，相對於野生型老鼠，會發展經增強之肝纖維 變性。CB2受體調制劑之投藥可表示關於治療肝纖維變性之 一種獨特處理方式。 咳嗽為許多炎性肺病之主要且持久病徵’包括氣喘、慢 性阻塞肺病、病毒感染及肺纖維變性（Patel，H.J.等人，Brit. J. Pharmacol.，2003, 140, 261-268)。最近之研究已提供關於神經元 cb2受體在氣道中存在之証據，且已証實cb2受體活化作用 在咳漱抑制中之一項角色（Patel, H.J.等人，Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268，與 Yoshihara，S.等人，Am. J· Respir. Crit. Care Med” 2004, 170, 941-946)。外源與内源大麻類配位體兩者係抑制C-纖維經由CB2受體之活化作用，及降低在氣道組織中之神經 性炎性反應（Yoshihara, S.等人，J. Pharmacol. Sci. 2005,98(1)，77-82 ;
Yoshihara, S.等人，過敏反應與免疫學，2005,138, 80-87)。因此， CB2-選擇性調制劑可具有作為鎮咳劑之利用性，以治療肺 發炎、慢性咳嗽，及多種氣道炎性疾病，包括但不限於氣 喘、慢性阻塞肺病及肺纖維變性。 對骨頭質量密度有實質基因貢獻，且〇丑2受體基因係與人 . 類骨質疏鬆症有關聯（Karsak，M.等人，人類分子遺傳學，2005， ' 14(22)，3389-3396)。破骨細胞與骨胚細胞主要係負責保持骨頭 結構與功能經過一種稱為改造之過程，其係涉及骨頭之耗 損與合成（Boyle，W.J.等人，Nature, 2003,423, 337-342)。CB2 受體表 現已在破骨細胞與骨胚細胞先質細胞上被檢出，而CB2催動 145312 -58· 201024291 劑在老鼠中之投藥會在骨質形成上造成劑量依賴性增加 (Grotenhermen, F.與 Muller-Vahl，K·，Expert Opin. Pharmacother.，2003, 4(12),2367-2371)。大麻類逆催動劑，包括CB2-選擇性逆催動 劑SR144528，已被証實會在老鼠中抑制破骨細胞活性，及逆 轉卵巢切除術所引致之骨質耗損，其係為斷經後骨質疏鬆 症之模式（Ralston, S.H.等人，Nature Medicine, 2005, 11，774-779)。因 此，CB2調制劑可用於治療與預防骨質疏鬆症、骨關節炎及 骨質病症。 動脈粥瘤硬化為慢性炎性疾病，且為心臟疾病與中風之 主要原因。CB2受體已在人類與老鼠動脈粥瘤硬化斑兩者中 被檢出。在載脂蛋白E被剔除之老鼠中，低劑量THC之投藥 係減緩動脈粥瘤硬化性損傷之進展，且此等作用係被CB2-選擇性拮抗劑 SR144528 抑制（Steffens，S.等人，Nature，2005, 434, 782-786)。因此，對CB2受體具有活性之化合物可於臨床上 用於治療動脈粥瘤硬化。 CB2受體係被表現於免疫系統之惡性細胞上，而以CB2受 體作為標的以引致細胞凋零可構成治療免疫系統之惡性病 症之一種新穎處理方式。選擇性CB2催動劑會引致惡性神經 膠質瘤（Sanchez, C.等人，Cancer Res.，2001, 61，5784-5789)、皮膚癌 瘤（Casanova, M.L.等人，J. Clin. Invest·，2003，111，43-50)及淋巴瘤 (McKallip，R.J.等人，Blood, 2002,15(2)，637-634)之退化。因此，CB2 調制劑可具有作為抗癌劑之利用性，以抵抗免疫起源之腫 瘤。 cb2受體之活化作用已被証實會保護心臟，抵抗絕血與再 145312 -59- 201024291 灌注之有害作用（Lepicier，R 等人，Brit. J. Pharm. 2003,139, 805-815; Bouchard, J.-F.等人，Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C.D.等人，j Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459)。因此，eh調制劑可具有治療或 預防心血管疾病及發展心肌梗塞之利用性。 活性成份在醫藥組合物中之實際劑量程度可以改變，以 致能夠獲得對特定病患有效達成所要治療回應之活性化合 物量，組合物及投藥模式。經選擇之劑量程度係依特定化 合物之活性、投藥途徑、治療之延續時間、被治療症狀之 嚴重性，及被治療病患之症狀與先前醫療病歷而定。但是， 在低於達成所要治療效果所需要之程度下起動化合物之劑 量，且逐漸增加劑量直到達成所要之作用為止，係在此^ 技藝之技術範圍内。在某些醫療症狀之治療上，可能需要 化合物之重複或慢性投藥，以達成所要之治療回應。"重複 或慢性投藥’，係指每日（意即每天）或間歇性地（意即並非每 天)二予化合物，歷經數天、數週、數個月或較久之期間。 特定言之’預期慢性疼痛症狀之治療係需要本文中所述化 合物之此種重複或慢性投藥。此等化合物可在重複或慢性 投藥時變得更有效，以致在重複或慢性投藥上之治療上有 效劑量可低於來自單-投藥之治療上有效劑量。 此化合物亦可以醫藥組合物投予，該組合物包含吾人感 ::之化合物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑 口 ”之鹽’且併用一或多種藥學上可接受之載劑。化合物 s 、有效量措辭，係意謂該化合物在可應用於任何 醫療處理之合理利益/風 λ L險比之下冶療病症之足夠量。但 145312 •60· 201024291 是，應明瞭的是，此等化合物與組合物之總每日用量係在 安全可靠醫療判斷之範圍内，由負責醫師決定。對任何特 定病患之特定治療上有效劑量程度係依多種因素而定，包 括被治療之病症與病症之嚴重性；所採用特定化合物之活 性；所採用之特定組合物；病患之年齡、體重、一般健康 狀態、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所採用特定化 合物之排泄速率；治療之延續時間；在組合中所使用或與 所採用特定化合物一致之藥物；及醫學技藝上所習知之類 似因素。例如，在低於達成所要治療效果所需要之程度下 起動化合物之劑量，且逐漸增加劑量直到達成所要之作用 為止，係良好地在此項技藝之技術範圍内。 此化合物可單獨投藥，或併用一或多種本文中所述之其 他化合物，或與一或多種其他藥劑合併（意即共同投藥）。 例如，一或多種化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或溶劑合物之鹽可與一或多種止痛劑（例如乙醯胺吩 (acetaminophen)，類阿片，譬如嗎啡）或與一或多種非類固醇 消炎藥物（NSAID)或其組合一起合併投藥。NSAID之非限制 實例包括但不限於阿斯匹靈 '二可吩拿克（diclofenac)、二氟 新諾（diflusinal)、依托多拉克（etodolac)、聯苯丁酮酸、菲諾丙 吩（fenoprofen)、氟吩尼索（flufenisal)、氟雙丙吩、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、θ 丨 p朵美薩辛（indomethacin)、酮基丙吩(ketoprofen)、 酮洛拉克（ketorolac)、甲氯滅酸、曱滅酸、美氧胺（meloxicam)、 那布美東（nabumetone)、那丙新（naproxen)、尼美沙利得 (nimesulide)、石肖基氣雙丙吩、歐沙p井（olsalazine)、咢普羅辛 145312 -61 - 201024291 (oxaprozin)、苯基保泰松(phenylbutazone)、吡氧胺（piroxicam>、 硫酸沙**井（sulfasalazine)、沙林達克（sulindac)、四苯酿峨略乙酸 (tolmetin)及周美皮克(zomepirac)。在某些具體實施例中，非類 固醇消炎藥物（NSAID)為異丁苯丙酸(ibuprofen)。組合療法包 括投予單一醫藥劑量配方，其含有一或多種化合物，與— 或多種其他藥劑’以及投予此化合物及各其他藥劑，在其 自有個別醫藥劑量配方中。例如，一或多種本文中所述之 化合物與一或多種其他藥劑可以具有固定比例之各活性成 份之單一 口服劑量組合物’譬如片劑或膠囊，一起投予病 患；或各藥劑可以個別口服劑量配方投予。 在使用個別劑量配方之情況下，此化合物與一或多種其 他藥劑可於基本上同時（例如共同地）或在個別交錯時間下 (例如相繼地）投予。
時間改變。 e.醫藥組合物
合物之鹽，與一或多種藥學上可接受 其包含一或多種本文中 之鹽、溶劑合物或溶劑 受之載劑一起調配。 145312 -62· 201024291 另一方面係提供醫藥組合物’其包含一或多種文中所述 之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物 之鹽，及一或多種藥學上可接受之載劑，單獨或併用一或 多種止痛劑（例如乙醯胺吩（acetaminophen)，或併用一咬多種 非類固醇消炎藥物（NSAID)或其組合，與一或多種藥學上可 接受之載劑一起調配。 此醫藥組合物可以經口方式、直腸方式、非經腸方式、 • 腦池内方式、陰道内方式、腹膜腔内方式、局部方式（譬如 藉由粉末、軟膏或滴劑）、面頰方式’或以口腔或鼻噴霧劑， 投予人類及其他哺乳動物。於本文中使用之”以非經腸方式·, 一詞係指投藥模式，其包括靜脈内、肌内、腹膜腔内、胸 骨内、皮下及關節内注射與灌注。 於本文中使用之，，藥學上可接受之載劑"一詞，係意謂無 毒性惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、包膠物質， 或任何型式之調配助劑。可充作藥學上可接受载劑之物質 • 之一些實例為糖類，譬如但不限於乳糖、葡萄糖及蔗糖； 澱粉，譬如但不限於玉米澱粉與馬鈐薯澱粉；纖維素及其 衍生物，譬如但不限於羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖 維素醋酸酯；粉末狀西黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；賦 形劑，譬如但不限於可可豆脂與栓劑蠟類；油類，譬如但 不限於花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、撖欖油、玉米 油及大豆油；二醇類，譬如丙二醇；酯類，譬如但不限於 油酸乙酯與月桂酸乙酯；瓊脂；缓衝劑，譬如但不限於氫 氧化鎂與氫氧化鋁；海藻酸；不含熱原水；等滲鹽水丨林 145312 -63- 201024291 格氏溶液；乙醇，及璘酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒性可 相容潤滑劑，譬如但不限於月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以 及著色劑、離型劑、塗覆劑’增甜、橋味及芳香劑，防腐 劑及抗氧化劑，亦可存在於組合物中，根據配方設計師 之判斷。 供非經腸注射之醫藥組合物係包括藥學上可接受之無菌' 水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，以及㈣ 、 將使用之前供重配成無菌可注射㈣或分散液之無_ 末適备水性與非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例，_ 包括水、乙醇、多兀醇(譬如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）、 植物油(譬如橄欖油）、可注射有機醋類(譬如油酸乙醋)或 ’、適田犯口物。可保持適當流動#，例如利用塗覆物質， 譬如印璘脂，在分散液之情況中，藉由維持所需要之粒子 大小，及利用界面活性劑。 此等、·且口物亦可含有佐劑，譬如防腐劑、潤濕劑、乳化 劑及分散劑。防止微生物之作用，可藉由加入各種抗細菌 劑與抗真菌劑而確保，例如對經基苯甲酸醋類、氣丁醇、® 紛、花楸酸等。亦可能期望加入等滲劑，譬如糖類、氣化 納等。可注射醫藥形式之長期吸收，可藉由加入會延遲口及， 收之作用齊i而產生，譬如單硬脂酸紹谬。 在-些情況中，為延長藥物之作用，一般期望減緩來自 皮下或肌内注射之藥物之吸收。這可利用具有不良水溶解 度之結晶性或非晶質物質之液體懸浮液達成。於是，藥物 之吸收速率係依其溶解速率而定，其依次可依 晶體大I與 145312 ► 64 · 201024291 結晶形式而定。或者，以非經腸方式投予藥物形式之延遲 吸收’係經由使藥物溶解或懸浮於油媒劑中而達成。 可注射積貯形式係經由形成藥物在生物可降解聚合體 (譬如聚内交酯-聚乙交酯）中之微膠囊基質而製成。依藥物 對聚合體之比例及所採用特定聚合體之性質而定’藥物釋 出之速率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實例包括 聚（原酸酯類）與聚（酐類卜積貯可注射配方亦經由使藥物捕 獲在可與身體組織相容之微脂粒或微乳化液中而製成。 可注射配方可經滅菌，例如經過留住細菌之濾器過濾或 藉由在無鮞固體組合物形式中摻入滅菌劑，其可在即將使 用之前，溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射媒質中。 供口服投藥之固體劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、粉末 及顆粒。在此種固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰 1·生藥學上可接嗳之賦形劑或載劑混合，譬如檸檬酸鈉或磷 酸二鈣，及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，譬如羧甲基纖維素、 海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖及阿拉伯膠； c)保濕劑，譬如甘油；d)崩解劑，譬如瓊脂、碳酸鈣、馬 鈐薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解 阻滯劑，譬如石蠟；f)吸收加速劑，譬如四級銨化合物； 幻潤濕劑，譬如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，譬 如高嶺土與膨土；及i)潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣、硬 知酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在 膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。 145312 -65- 201024291 類似型式之固體組合物亦可被採用作為軟與硬充填明膠 膠囊中之填料’使用載劑’譬如乳糖或牛奶糖，以及高分 子量聚乙二醇等。
片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型，可被製 成具有塗層與殼層’譬如腸溶性塗層，及醫藥調配技藝上 所習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一 種組合物，以致使其只在於或優先在於腸道之某一部份中， 視情況以延遲方式釋出活性成份。可使用之包埋組合物之 實例包括聚合物質與躐類。 活性化合物亦可呈微包覆形式，若適當則伴隨著一或多 種上文所提及之載劑。 供口服投藥用之液體劑型包括藥學上可接受之乳化液 溶液、懸浮液、糖聚及触劑。除了活性化合物以外，液 劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，例如水或 他溶劑，促溶劑與乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙酿 醋酸乙醋、爷醇、苯曱酸B旨、丙二醇、1，3·丁二醇、二曰
基甲醯胺、油類(特別是棉籽、落花生 '玉米 '胚芽、撖欖 萬麻及芝麻油類)、甘油、四氫呋„南甲醇、聚乙二醇及花4 聚糖之脂肪酸酯類，以及其混合物。 除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，^ 潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、續味及芳香劑。= 懸浮液，除了活性化合物以外，可含有懸浮劑，例如； 氧基化異硬脂基醇、聚氧化乙稀花楸醇與花楸㈣_、 晶性纖維素、偏氫氧仙、膨土、_、西黃㈣膠及； 145312 -66- 201024291 混合物。 供直腸或陰道投藥用之組合物，較佳為栓劑，其可經由 將本發明化合物與適當無刺激性載劑，譬如可可豆脂、聚 乙二醇或栓劑蠟混合而製成，其在室溫下為固體’但在體 • 溫下為液體，因此在直腸或陰道腔穴中熔解，並釋出活性 • 化合物。 本發明化合物亦可以微脂粒形式投藥。正如此項技藝中 • 丨已知，微脂粒—般係衍生自麟脂或其他脂質物質。微脂 粒係藉由被分散在水性媒質中之單_或多層狀水合液晶形 成。旎夠形成微脂粒之任何無毒性生理學上可接受且可生 物代謝之脂質’肖可使用。呈微脂粒形式之本發明組合物， 除了本發明化合物以外’可含有安定劑、防腐劑、賦形劑 等。較佳脂質為個別或-起使用之天然與合成鱗脂與碟脂 酿膽驗（卵鱗脂）。 形成微脂粒之方法係為此項技藝中已知。參閱，例如 • Prescott編著，細胞生物學之方法，第XIV卷，大學出版社，
New York，N.Y· (1976),第 33 頁及其後文。 ’ 供局部投藥用之劑型，包括粉末、喷霧劑、軟膏及吸藥。 活性化合物可於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑，及 任何所需要之防腐劑、緩衝劑或可能需要之推進劑混合。 眼用配方、眼用軟膏、粉末及溶液，亦意欲被涵蓋在本發 明之範圍内。 此化&物了以衍生自無機或有機酸之藥學上可接受鹽之 形式使用。藥學上可接受鹽”之措辭，係意謂其係在安全 145312 -67- 201024291 可靠醫學判斷之範圍内’適用於與人類及低等動物之組織 接觸而無不當毒性、刺激、過敏性回應等，且係伴隨著合 理利益/風險比之鹽。 藥學上可接受之鹽係為此項技藝中所習知。例如，s M.
Berge等人係詳細地在（醫藥科學期刊，1977, 66 : 1及其後文） 中描述藥學上可接受之鹽。此等鹽可在化合物之最後單離 與純化期間當場製成，或個別地經由使自由態鹼官能基與 適田有機酸反應而製成。代表性酸加成鹽包括但不限於醋 酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯 參 甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽 '樟 腦飧酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸 鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽、2-羥基乙烧礦酸鹽（異硫績酸鹽）、乳酸鹽、蘋果酸鹽、 順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草 酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、 苦未酸鹽、二曱基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、 硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、重碳酸鹽、對_曱苯磺酸鹽 ® 及十一烷酸鹽。而且，鹼性含氮基團可以作用劑四級化， 該作用劑譬如低碳燒基鹵化物，譬如但不限於甲基、乙基、 - 丙基及丁基氣化物、溴化物及峨化物；二烧基硫酸鹽，例 . 如一曱基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；長鏈画化物， 譬如但不限於癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氣化物、 /臭化物及蛾化物；芳烧基鹵化物，例如苄基與苯乙基溴化 物及其他。於是獲得水或油可溶性或可分散性產物。可採 145312 •68- 201024291 用以形成藥學上可接受酸加成鹽之酸類，其實例包括無機 酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸及鱗酸，與有機酸類，學 如醋酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲笨磺酸、琥抬酸 及檸檬酸。 鹼性加成鹽可在化合物之最後單離與純化期間，經由使 含羧酸部份基團’與適當驗，譬如但不限於藥學上可接受 金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，或與氨或有 機一級、二級或三級胺反應而當場製成。藥學上可接受之 鹽包括但不限於以驗金屬或驗土金屬為基礎之陽離子，馨 如但不限於鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽等，及無毒性四級 氨與胺陽離子’包括銨、四曱基銨、四乙基銨、曱胺、二 曱胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用於形 成驗加成鹽之代表性有機胺類，包括乙二胺、乙醇胺、二 乙醇胺、六氫ρ比咬、六氫P比啡等。 此化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在，包括 水合形式，譬如半水合物。一般而言，溶劑化合形式，伴 隨著藥學上可接受之溶劑，譬如其中尤其是水與乙醇，對 本發明之目的而言，係相當於未溶劑化合形式。 f· 一般合成 當藉由合成方法或藉由代謝過程製備時之本文中所述化 δ物係被/函蓋於本申請案之範圍内。該化合物藉由代謝過 程之製備係包括發生在人類或動物身體（活體内）或於活體 外發生之過程中者。 該化合物可藉由關於製備此種類化合物所習知之多種方 145312 -69- 201024291 法製成。例如，本文中所述之化合物，其中基團Al，Li R2，R3 R4’R4及z均具有如發明内容段落中所提出之意義，除非另 有指明’可如圖式K中所示合成。 已被使用於下文圖式與實例之說明文中之縮寫係為： 磨為顧·二甲基甲酿胺，DMS〇為二甲亞職，__ _ 乙酯，EtOH為乙醇，為三乙胺，K〇t_Bu為第三丁醇鉀， Me0H為甲醇’及THF為四氫呋喃。
如圖式1中所示，含有胺基之式⑴化合物，當以其中X 為氯基或-OH之式（2)化合物，在熟諳此藝者所已知之偶合 條件下處理時，係提供式⑶化合物。關於其中X為氯基之 式⑵化合物與式⑴化合物之反應之典型條件，包括但不限 於將該化合物之約等莫耳混合物，在溶劑中，譬如但不限 修 於氣仿、二氣甲烷、THF或其混合物，於鹼存在下，譬如 但不限於二異丙基乙胺，在範圍從約〇。(：至約3(TC之溫度下 攪拌約8-24小時。其中X為_〇H之式⑵化合物與式⑴化合物 之酸偶合條件，包括將此等化合物之約等莫耳混合物，在 溶劑中’譬如但不限於THF、n，N-二甲基乙醯胺、N，N_二甲 基曱醯胺、吡啶、氣仿或其混合物，並於鹼存在或不存在 下’與偶合試劑一起攪拌，視情況伴隨著偶合辅助劑。典 145312 -70, 201024291 型反應可在範圍從約0°C至約65t之溫度下進行，或可於微 波反應器中進行，以促進偶合。偶合試劑之實例包括但不 限於雙（2-酮基-3-四氫嘮唑基）氯化次膦醯（Β〇ρα)、二環己 基碳化二亞胺（DCC)、聚合體所承載之丨，3_二環己基碳化二 亞胺（PS-DCC)、六氟填酸0-(7-氮苯并三。坐_ι_基）_ν，ν，ν·，Ν'-四甲 基錁（HATU)、〇-苯并三唑+基_Ν，Ν，Ν’，Ν，_四甲基四氟硼酸錁 (TBTU)及1-丙燒膦酸環酐。偶合辅助劑之非限制性實例包括 1-羥基-7-氮苯并三唑（Η0ΑΤ)與μ羥基苯并三唑水合物 (ΗΟΒΤ)。驗之適當實例包括但不限於Ν_甲基嗎福啉與二異 丙基乙胺。
圖式2
如圖式2中所示，式⑶化合物可被轉化成通式①化合物。 典型條件包括但不限於式⑶化合物以氫化鈉，在DMF中， 於範圍從約(TC至約環境溫度之溫度下之處理，接著為試劑 譬如R2-Y之添加，其中γ為氣基、溴基 '碘基、甲烷磺酸 鹽或三氟甲烷磺酸鹽。或者，⑶與其他鹼，譬如氫氧化鉀 或第三_丁醇鉀，在THF與DMF之混合物中之反應，接著為 以R2-Y之處理，亦將提供通式①化合物。化合物⑶亦可使 用相轉移條件被轉化成通式①化合物，例如經由使化合物 ⑶與式R2-Y化合物，在曱苯中，於鹼例如碳酸舒與相轉移 145312 •71- 201024291 劑譬如但不限於碘化四丁基銨、氫硫酸四丁基銨、碘 乙胺等存在下回流。 四
NH, 圖式3 >=NH N R2
(2) (I) R3' -s. R3八4 ⑴ 、或者’通式(I)化合物亦可根據圖式3中所概述之方法製 成+式⑴化合物，當以氫化鈉，於DMF中，在約〇。匸下處理， 接：添加試劑譬如R'Y時，其中且¥為氣基、溴基、：基、 甲4續酸鹽、甲糾酸鹽或三氣甲料酸鹽，係提供式⑷ 化合物。或者’式⑴化合物可不含溶劑加熱，或於 在下’以促進與式R2_Y化合物之混合，以獲得式 各。物。式⑷化合物可被單離成鹽或自由態鹼。式⑷ ^物以式(2)化合*，其中X為氣基或_〇H，在*圖式w 述之偶合條件下處理，係產生式(I)化合物。 圖式4 + h2n-r2 R3·
s
)=NH J Ο ⑹ ⑷ 合^^合物可根據圖式0所概述之順序製成。幾基化 Μ喃、=室溫下，在溶劑中，譬如但不限於乙猜、四 。U或其混合物，於脫水劑存在下，譬如但 篩’與胺基化合物⑹反應約1·24小時，接著 145312 -72· 201024291 添加硫基氰酸鉀與碘，並在約5(rc下加熱約4 24小時，以提 供化合物（4)。 圖式5
式⑺化合物可根據圖式W中所示之方法製成。式⑻化合 物可製自式⑺化合物，其方式是與適當式hl1_a]()醇或胺， 其中L為〇 N(H)或N(烧基），及驗，譬如但不限於第三丁 醇納、第三-丁醇斜錢化納，在溶劑譬如但不限於四氮咬 喃或N，N_二甲基f醯胺中反應；其中α1(^α^α1之衍生物， ^含有經連接至存在於〇之官能基之適#保護基。對於 含有保護基之基HAIG,此種基團可使用熟諸此藝者所習知 之化學技術移除；其實例可參閱了.（}比6116與1)界1^，化學合成 上之保護基（第3版）,J〇hnWiley&Sons，NY⑽9)。在移除任何 保護基之後’分子可使用熟諳此藝者所習知之標準化學技 術，譬如烧基化作用、酿化作用、還原胺化作用、磺酿化 作用、氧化作用 '還原作用f，被進一步轉變成本發明化 合物。 145312 -73- 201024291
式（13)化合物，其中A1Q係如上文定義，可根據圖式6中所 概述之順序製成。式⑼化合物，其中X為氣基或-OH，在熟 諳此藝者所已知之偶合條件下，可以硫氰酸鉀處理，以提 供式（10)化合物。式（10)化合物，其中Y為C1、Br或I，可以 式（11)化合物（例如藉由市購可得之雜芳基胺類，在熟諳此 藝者所已知條件下之烷基化作用或還原胺化作用所製成） _ 處理，以提供式（12)化合物。利用如圖式5中所述之反應條 件，式（13)化合物可製自式（12)化合物。 某些式（1)化合物可得自商業來源，或可根據下列參考資 料中所述之方法製成：磷、硫及矽與相關元素，181⑺，1665-1673 (2006) ； Revista de Chimie, 56(6), 659-662 (2005) ； Actes du Colloque Franco-Roumain de Chimie Appliquee,第 3 版，Bacau，Romania, 9 月 22-26 日，117-120 (2004); RevistadeChimie，55 (11)，889-893 (2004); Ger.
Offen. 3533331 ； Monatshefte Fuer Chemie, 119(3), 333-9 (1988)； 145312 -74- 201024291
Heterocycles，26(3)，689-97 (1987)。 係ί::!是，如實例段落中所示之合成圖式與特殊實例 係為說明性，而不應被解讀為限制本發明之範圍，因其係 於隨文所附之請求項中。合成方法與特殊實例之所 4方式、修正及等效事項係被包含在請求項之範圍内。 ☆關於各個別步驟之最適宜反應條件與反應時間，可依所 m特疋反應物及存在於所使用反應物中之取代基而改 。除非另有指明’否則溶劑、溫度及其他反應條件可容 =由-般熟諸此藝者所選擇。特定程序係提供於實例段 4反應物可以时式處理，例如藉由使溶劑自殘留 =脫除，及進—步根據此項技藝中—般6知之方法純化， 譬如但不限於結晶化作 ^ 乍用、4餾、卒取、研製及層析。除 ¥另有說明’否則起始物f與試劑係為市購可得，或可藉 =熟諸此藝者自市構可得之物質，使用化學文獻中所述之 方法製成。 者J 丁實驗術’包括反應條件、試劑及合成途徑順序之適 :喿作T此不會與反應條件相容之任何化學官能基之保 及在此方法之反應順序中，於適㈣點下之去除保護， 、=包含在本發明之範圍内。適當保護基及關於使用此種 ^虽保護基以保護與去除保護不同取代基之方法，係為熟 -者所S知，其實例可參閱T. G職e與p伽8,化學合成 呆蒦基（第3版），施Wiley & Sons，NY (1999)，其係以全文 :於本文供參考。本發明化合物之合成可藉由類似上述合 成圖式中及特殊實财所述之方法達成。 145312 -75- 201024291 起始物質’若不能市購取得，則可藉由選自以下之程序 製成’標準有機化學技術，類似已知於結構上類似化合物 之合成之技術，或類似上述圖式之技術，或合成實例段落 中所述之程序。 當需要本發明化合物之光學活性形式時其可以下述方 式獲得，使用光學活性起始物質（例如藉由適當反應步驟之 不對稱誘發而製成）’進行本文中所述程序之一，或使用標 準程序（譬如層析分離、再結晶作用或酵素解析），經由化 合物或中間物之立體異構物混合物之解析。 儀 同樣地，當需要本發明化合物之純幾何異構物時，其可 以下述方式獲得，使用純幾何異構物作為起始物質，進行 上述程序之一，或使用標準程序，譬如層析分離，經由化 合物或中間物之幾何異構物混合物之解析。 【實施方式】 g·實例 實例1 5-溪-Ν·[(2Ζ)-5-第三-丁基-3-異丁基-l，3-亞嘧唑-2(3H)- 魯 基]-2-{[(2S)-l·甲基四氫吡咯_2·基]甲氧基}苯甲醯胺
實例1A 5·第三-丁基-3-異丁基嘍唑_2(3H)-5&胺 將3,3-二甲基丁醛（14.5毫升，115毫莫耳）、2_甲基丙小胺 (10.5毫升’ 1〇5毫莫耳）及1〇克4入分子篩（8_12網目珠粒）在乙 腈（100毫升）中之混合物’於環境溫度下攪拌16小時。使此 物質經過碎藻土’以乙腈（另外50毫升）過滤’然後，將硫 145312 •76· 201024291 基氰酸鉀（13.5克’ 139毫莫耳）添加至濾液中，並使混合物 溫熱至50°C。添加碘（53.1克，209毫莫耳），且將混合物在5〇 C下攪拌16小時。使混合物冷卻至環境溫度，接著與偏亞 硫酸氫鈉（200毫升20%水溶液）一起攪拌丨小時，此時分離液 層。將水層以EtOAc(3X15毫升）萃取。使合併之有機物質以 NasSO4脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質藉 管柱層析純化（Si〇2 ’ 10% Me〇H/CH2Cl2，接著 *9:1:0.1CH2Cl2: MeOH: NH4〇H)，而得標題化合物（215克，仙毫莫耳，97% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)+。
實例IB 氣化5·溴基-2-氟苯甲醢 使5-溴基-2-氟笨甲酸（11克，5 2毫莫耳）在s〇cl2(u 8克’ "毫莫耳）中之混合物溫熱至9(TC，並攪拌2小時。使混合 物冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮。將殘留物以曱苯（5 毫升）稀釋，並在減壓下濃縮。將其以甲苯稀釋，且濃縮係 重複另外兩次，以移除過量SOC12。使粗製氣化醯繼續進行 無需純化或特徵鑒定。
實例1C 5 /臭-Ν-[(2Ζ)-5·第二-丁基_3·(2·甲基丙基w，}亞違嗤·2卿·基]_2_ 氟基苯甲醯胺 於產物實例1Α (1.5克，4.9毫莫耳）在THF (3〇毫升）中之溶 液内添加二乙胺（2.1毫升，14.8毫莫耳），接著為實例1B (519毫莫耳）。使此混合物溫熱至50°C，並將其攪拌16小 時使混合物冷部至環境溫度，然後以飽和水溶液（1〇 145312 -77- 201024291 毫升）使反應淬滅，且以EtOAc (10毫升）稀釋。分離液層， 並將水層以EtOAc (3 X 5毫升）萃取。使合併之有機物質以無 水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質 藉管柱層析純化（Si02，60%己烷在EtOAc中），而得標題化合 物（1.8 克，4.4 毫莫耳，90% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 413, 415 (M+H)+ 〇
實例ID 5-溴-Ν·[(2Ζ)-5·第三丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-{[(2S)-l-甲基四氩吡咯_2·基]曱氧基}苯甲醯胺 於（S)-(l-甲基四氫吡咯-2-基）甲醇（0.46毫升，3.9毫莫耳）在 THF (10毫升）中之溶液内，在環境溫度下，添加KOt-Bu (5.8 毫升，5.8毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌20分鐘， 接著，經由套管添加10毫升THF中之實例1C之產物（0.80克， 1.9毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌2小時，然後以飽 和NH4C1水溶液（10毫升）使反應淬滅，並以EtOAc (10毫升） 稀釋。分離液層，且將水層以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。使合 併之有機物質以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。使粗製物質經由管柱層析純化（Si02，50%己烷/EtOAc ，接著為 100% EtOAc，然後為 9:1:0.1 EtOAc : CH3 OH : Et3N)， 而得標題化合物（0.75克，1.5毫莫耳，78%產率）。MS (DCI/NH3) m/z 508, 510 (M+H)+ °
實例IE (S，Z)-5-溴-N-(5-第三-丁基·3_異丁基亞嘧唑-2(3H)-基）-2-((1-甲基 四氩吡咯-2·基）甲氧基）苯甲醢胺對-甲苯磺酸 145312 •78- 201024291 於實例ID之產物（0.40克，0.79毫莫耳）在3毫升EtOAc中之 溶液内’逐滴添加1毫升EtOAc中之對-甲苯磺酸單-水合物 (0.15克’ 0.79毫莫耳）。無沉澱物形成，故使此物質在減壓 下濃縮’以獲得標題化合物（0.39克，0.57毫莫耳，72%產率）。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) <5 ppm 0.98 (dd, J=6.5, 2.6 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.06-2.20 (m, 3H), 2.26-2.41 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.76-3.90 (m, 2H), 4.04-4.23 (m, 2H), 4.33-4.47 (m, 2H), 7.14 (d, 1=9.1 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.61 (dd, 1=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2H)，8.16 (d, J=2.4 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 508, 510 (M+H)+。對(：24Η34ΒΓΝ3023·(：7ίί803 之分析計算值：C，547〇; Η，6·22; N，6.17。實測值：C，54.86 ; H，6.46; N，6.16。 實例2 2-(2·胺基-2_酮乙氧基）-Ν·[(2Ζ)-3·丁基-5·第三-丁基-Μ.亞p塞唾
_2(3H)·基]-5-氣苯曱醢胺 實例2A 5-第三-丁基嘧唑-2-胺 於裝有Dean-Stark集氣瓶之燒瓶中，添加環己燒（7〇毫升） 中之3’3-二甲基丁醛（Aldrich ’ 5.0克，50毫莫耳）、四氫吡洛 (Aldrich ’ 4.4毫升，52毫莫耳）及對-曱笨磺酸單水合物（1〇毫 克）。將混合物加熱至回流，歷經3小時，移除水，並使有 機相在減壓下濃縮。使殘留物溶於甲醇（2〇毫升）中，且冷 卻至0C。添加甲醇（5毫升）中之硫(Aldrich，1.6克，50毫莫 耳）與氰胺溶液(Aldrich，2.1克，50毫莫耳）。使反應混合物 溫熱至環境溫度，攪拌12小時，及在減壓下濃縮。將殘留 145312 -79- 201024291 物藉管柱層析純化（Si〇2，2%甲醇在CH2C12中），而得標題化 合物。MS (ESI+) m/z 157 (M+H)+。
實例2B 氣化5-氣基-2-甲氧苯曱酿 使5-氣基-2-曱氧基苯甲酸(0.94克’ 5.0毫莫耳）與s〇Cl2(l〇 毫升）之混合物溫熱至回流，並將其攪拌2小時。使混合物 冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮，且以10毫升甲苯稀釋。 · 使此物質再一次於減壓下濃縮，並再一次以1〇毫升曱笨稀 釋。將此濃縮與稀釋再一次重複，且使粗製物質繼續進行，❿ 無需進一步純化或特徵鑒定。
實例2C N-(5-第三-丁基嘍唑_2-基)-5-氣基-2-甲氧基苯甲醢胺 於實例2A (0.94克’ 6.0毫莫耳）在四氫呋喃（4〇毫升）中之溶 液内，添加實例2B (1.23克，6.0毫莫耳）、三乙胺（2·4毫升， 18毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（7·5毫克，〇 〇6毫莫耳）。將反 應混合物在60°C下攪拌14小時，然後冷卻至環境溫度，以 飽和NaHC〇3水溶液（2〇毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（3 χ 3〇毫 Θ 升）萃取。使合併之有機萃液以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析純化，使用 Intelliflash280TM(SiO2 ’ 0-100%醋酸乙酯在己烧中），而得標題 化合物。MS (ESI+) m/z 325 (M+H)+。
實例2D Ν-[(2Ζ)-3·丁基-5-第三·丁基4,3.亞禮峻_2(3Η)·基]·5_氣基_2_甲氧 基苯甲醯胺 145312 -80- 201024291
使實例2C (650毫克，2毫莫耳）、1_蛾基丁烷(92〇毫克，5 毫莫耳）、碳酸鉀（653毫克’ 4毫莫耳）、碘化四丁基銨（2〇 毫克，0.05毫莫耳）、氫硫酸四丁基銨（2〇毫克，〇.06毫莫耳） 及埃化四乙胺（20毫克，0.07毫莫耳）在無水甲苯(6〇毫升）中 之混合物回流15小時。然後’將混合物以水、鹽水洗務， 以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物 於矽膠上層析（EtOAc-己烷1:1) ’而得650毫克標題化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+。
實例2E N_[(2Z)-3-丁基-5-第三-丁基_1，3-亞遠嗤·2(3Η)_基]-5-氣基-2-甲氧 基苯碳硫酿胺 於實例2D (1.4克’ 3.7笔莫耳）在曱苯(5〇毫升）中之溶液内， 添加Lawesson氏試劑（1.6克，4毫莫耳），並使混合物在8〇°c 下回流30分鐘。於冷卻至室溫後，將混合物以EtOAc稀釋， 以10% NaHC〇3溶液洗滌，以鹽水洗滌，以無水MgS04脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化（2:1 己烷-EtOAc)，提供標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+。
實例2F N-[(2Z)-3-丁基-5-第三·丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)·基]-5-氣基·2·羥基 苯碳硫醯胺 於實例2Ε (212毫克，0.534毫莫耳）在CH2C12(20毫升）中之 溶液内，在〇°C下，添加CH2Cl2中之lMBBr3(1.6毫升，1.6毫 莫耳），並使反應物溫熱至室溫，歷經3小時。添加飽和碳 酸氫鈉，分離有機層，以鹽水洗滌，以無水MgS04脫水乾燥， 145312 -81 - 201024291 過滤’及在減壓下濃縮’以提供標題化合物。MS (DCI/NH3 ) _ 383 (M+H)+。
實例2G 2-(2-{[(2Ζ)-3·丁基-5·第三-丁基-l，3-亞嘧唑_2(3H)-基]胺甲基硫代 酸基}-4-氣苯氧基）乙醢胺 使得自實例2F之產物（202毫克’ 〇·53毫莫耳）與礙酸卸（148 毫克’ 1.1毫莫耳）溶於DMF(l〇毫升）中，並於知它下，將所 形成之混合物以2-溴乙醯胺（74毫克，1毫莫耳）處理72小時。 然後，將混合物倒入水中，且以醋酸乙酯萃取。將有機層 〇 以水、鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。使殘留物藉矽膠層析純化（己烷-EtOAc 1:2)，而得60毫 克標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H)+。
實例2H 2-(2-胺基-2-酮乙氧基）-Ν·[(2Ζ)-3-丁基-5-第三-丁基·ι，3·亞,塞唑 -2(3H)-基]-5-氣苯甲酿胺 使得自實例2G之產物（55毫克，0.12毫莫耳）溶於二氧陸圜 (30毫升）中，並將溶液以醋酸汞（40毫克，0.126毫莫耳）處理， 響 且加熱至回流，歷經48小時。然後於減壓下濃縮混合物， 並使殘留物藉矽膠層析純化（己烷-EtOAc 1:1)，而得38毫克 ’ 標題化合物。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm 0.93 (t，J=7.3 Hz, 3H), 1.20-1.41 (m, 11H), 1.68-1.84 (m, 2H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.92 (d，J=2.7 Hz, 1H), 8.20 (s，1H); MS (DCI/NH3) m/z 424 (M+H)+。 實例3 145312 -82- 201024291 N-[(2Z)-5-第二-丁基-3-異丁基-1，3-亞 p塞嗅 _2(3H)-基]-2·(2-吱味基
曱氧基)-5-(三氟甲基）苯甲醯胺 實例3A N-[(2Z)-5-第三-丁基_3-(2-甲基丙基).1，3_亞p塞嗤_2(3H)-基]·2·象基 -5-(三氟曱基）苯曱酿胺 • 於實例1A (1.6克’ 7.5毫莫耳）在15毫升四氫p矢鳴中之溶液 内，添加氣化2-氟基-5-(三氟曱基）苯曱醯（18克，7 5毫莫耳）， $ 接著為三乙胺（3.2毫升，22,6毫莫耳），並將混合物於環境溫 度下攪拌3小時。以醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋反應物，以水 (2x)、鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。使殘留物於矽膠上層析，使用0%至3〇%醋酸乙酯在己 烷中之梯度液，歷經600毫升，而得標題化合物（1.7克，4.2 毫莫耳，56% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) ά ppm 0.99 (d，J=6.4 Hz, 6H), 1.37 (s, 9H), 2.24-2.38 (m, 1H), 4.02 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H),
7.18-7.25 (m，1H), 7.61-7.69 (m，1H)，8.47 (dd, J=7.0, 2.5 Hz，1H)。MS φ (DCI/NH3 )m/z 403.2 (M+H)+。
實例3B N-[(2Z)-5.第三丁基-3-異丁基·1，3·亞嘧唑-2(3H)-基]-2·(2·味喃基 甲氧基)-5-(三氟甲基）苯甲醯胺 於呋喃-2-基曱醇（0.7克，0.7毫莫耳）在四氫呋喃中之溶液 内，添加第三，丁酵鉀（0.7毫升，1M，在THF中），並攪拌5 分鐘。添加實例3A(0.13克，0.31毫莫耳），且將反應物於環 境溫度下攪拌1.5小時。添加飽和NH4C1 (0.5毫升），將混合 物以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，以水（2x)、鹽水洗滌，以MgS04 145312 •83· 201024291 脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上層 析，使用0%至30%醋酸乙酯在己烷中之梯度液，歷經6〇〇毫 升’接著為恒定組成，歷經300毫升，而得標題化合物（〇12 克 ’ 0.25 毫莫耳，80% 產率）。1 η NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 0.95 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.35 (s, 9H), 2.13-2.40 (m, 1H), 3.95 (d, J=7.5 Hz, 2H), . 5.21 (s, 2H), 6.34 (dd, J=3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.41-6.45 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.53-7.62 (m, 1H), 8.29 (d, J=2.4 Hz, 1H)。MS (DCI/NH3) m/z 481.2 (M+H)+。對 C24H27F3N2〇3S 之分析計算值：c，59.99 ; H，5.66 ; N，5.83。實· 測值：C，60.04 ; Η, 5.77 ; N，5.81。 實例4 Ν-[(2Ζ)-5·第三·丁基·3·異丁基-i，3-亞嘧唑_2(3H)_基]-5-氣基-2-(環
氧丙烷-2-基曱氧基）苯甲醢胺 實例4A Ν-[(2Ζ)·5-第三·丁基-3·(2-甲基丙基)·ι，3-亞嘧唑_2(3H)_基]-5·氣基 •2-氣基苯甲酿胺 標題化合物係根據實例3A中所述之程序，以氣化5-氣基 -2-氟苯曱醯取代氣化2-氟基-5-(三氟甲基）苯曱醯而製成（17 克，4.6 毫莫耳，65% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13)占 ppm 0.98 (d, J=6.74 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 2.19-2.39 (m, 1H), 4.01 (d, J=7.14 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.05 (dd, J=10.31, 8.72 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=8.73, 3.97, 2.78
Hz, 1H), 8.10 (dd，J=6.74, 2.78 Hz，1H)。MS (DCI/NH3) m/z 369.2 (M+H)+。
實例4B 145312 -84- 201024291 Ν-[(2Ζ)·5-第二丁基 _3_異丁基 _1>3_亞嘧唑 _2(3H)_基]5•氣基 _2_(環 氧丙烧-2-基甲氧基）苯甲酸胺 於環氧丙烷-2-基曱醇（66毫克，〇.7毫莫耳）在〇 5毫升四氫 吱喃中之溶液内，添加第三_ 丁酵卸（〇 7毫升，1M，在 中），並於環境溫度下攪拌5分鐘。添加實例4A (125毫克， 0.34毫莫耳），且將混合物攪拌丨5小時。添加飽和C1 (〇 5 毫升），將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水（2χ)、鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽 膠上層析’使用〇%至5〇%醋酸乙酯在己烷中之梯度液，歷 經600毫升’接著為恒定組成，歷經3〇〇毫升，而得標題化 合物（130 毫克 ’ 〇.3〇 毫莫耳 ’ 88% 產率）。1H NMR (300 MHz， CDC13) δ ppm 0.97 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.35 (s, 9H), 2.20-2.34 (m, 1H), 2.68-2.84 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.64 (t, J=7.7 Hz, 2H), 5.12 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d，J=2.8 Hz, 1H)。MS (DCI/NH3) m/z 437.2 (M+H)+。對 C22H29C1N203S之分析計算值：C，60.47; Η，6·69; Ν，6·41。實 測值：C, 60.61 ; Η, 6·92 ; Ν，6.32。 實例5 Ν·[(2Ζ)·5·第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑·2(3Η)·基]·2_{[(28)-1·甲 基四氫吡咯-2-基]甲氧基}-5-(三氟曱基）苯甲醢胺 標題化合物係根據實例3Β中所述之程序，以（S)-(l-甲基四 氫吡咯-2-基）曱醇取代呋喃-2-基曱醇而製成（120毫克，0.24毫 莫耳，78% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 0.97 (d，J=6.7 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.65-1.80 (m, 3H), 1.98-2.13 (m, 1H), 2.22-2.36 (m, 145312 -85- 201024291 2H), 2.47 (s, 3H), 2.74-2.85 (m, 1H), 3.01-3.12 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 3H), 4.14 (dd, J=9.1, 5.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=8.7, 2.4, 0.8 Hz, 1H)，8.19 (d，J=2.0 Hz, 1H)。MS (DCI/NH3) m/z 498.3 (M+H)+。對 C25H34F3N302S 之分析計算值：C，60.34; H,6.89; N, 8.44。實測值：c，60.36 ; H，6.93 ; N, 8.21。 實例6 N-[(2Z)-5-第三-丁基 _3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)·基]-2-[2-(lH-咪 唑·1·基）乙氧基]-5·(三氟曱基）苯甲醯胺 標題化合物係根據實例3Β中所述之程序，以2-(1Η-咪唑-1-基）乙醇取代呋喃-2-基甲醇而製成（120毫克，0.24毫莫耳， 78% 產率）。1 H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 0.98 (d，J=6.7 Ηζ，6Η) 1.38 (s, 9H) 2.22-2.36 (m, 1H) 3.98 (d, J=7.5 Hz, 2H) 4.29-4.35 (m, 2H) 4.39-4.45 (m, 2H) 6.63 (s, 1H) 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.58 (dd，J=8.1，2.2 Hz, 1H) 7.67 (s，1H) 8.29 (d，J=2.4 Hz，1H)。MS (DCI/NH3) m/z 495.2 (M+H)+。對 C2 4 H2 9 F3 N4 02 S 之分析計算值： C，58.28 ; H，5.91 ; N，11.33。實測值：C，58.39 ; H，5.97 ; N，10.98。 實例7 N-[(2Z)-5-第三·丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)·基]-2-(2-四氫吡 咯-1-基乙氧基）-5-(三氟曱基）苯甲醯胺 標題化合物係根據實例3B中所述之程序，以2-(四氫吡咯 -1-基）乙醇取代呋喃-2-基曱醇而製成（12〇毫克，0.24毫莫耳， 65% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 0.97 (d，J=6.8 Hz，6H) 1.36 (s, 9H) 1.70-1.90 (m, 4H) 2.17-2.44 (m, 1H) 2.58-2.82 (m, 4H) 2.95-3.14 (m, 2H) 3.97 (d, J=7.1 Hz, 2H) 4.29 (t, J=6.4 Hz, 2H) 6.60 (s, 1H) 7.05 (d, 201024291 J=8.5 Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H) 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1H) MS (DCI/NH3) m/z 498.2 (M+H)+。對 C2 5 H3 4 F3 N3 02 S · 0.7 H2 O 之分析 計算值：C, 58.94 ; H，6.99 ; N，8.25。實測值：C，58.95 ; H, 6.64 ; N，8.00。 實例8 Ν-[(2Ζ)-5·第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)_基]-2-(四氫呋喃 -3·基甲氧基)-5·(三氟甲基）苯甲醢胺 標題化合物係根據實例3B中所述之程序，以（四氫吱喃-3-基）曱醇取代呋喃-2-基甲醇而製成（120毫克，0.25毫莫耳， 80% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13) <5 ppm 0.97 (d，J=6.8 Hz, 6H) 1.36 (s, 9H) 1.70-1.87 (m, 1H) 2.01-2.18 (m, 1H) 2.20-2.38 (m, 1H) 2.73-2.96 (m, 1H) 3.68-3.82 (m, 2H) 3.83-3.93 (m, 2H) 3.97 (d, J=7.5 Hz, 2H) 4.00-4.12 (m, 2H) 6.60 (s, 1H) 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.54-7.64 (m, 1H) 8.21 (d, J=2,4 Hz, 1H)。MS (DCI/NH3) m/z 485.2 (M+H)+。對 C2 4 H3 i F3 N2 03 S 之分析計算值：C, 59.49 ; H，6.45 ; N，5.78。實測值：C, 59.60 ; H, 6.59 ; N, 5.57。 實例9 Ν·[(2Ζ)-3·丁基-5·第三-丁基·ι，3_亞 p塞唑 _2(3H)_基]-2-{[(2S)-l-甲基 四氫吡咯-2-基]甲氧基}-5·(三氟甲基）苯甲醢胺 實例9Α Ν·[(2Ζ)·5-第三·丁基_1，3·亞嘧唑·2(3Η)-基]·2·氟基·5·(三氟甲基） 苯曱醯胺 將5-第三-丁基嘍唑-2-胺（1.93克，12.3毫莫耳）與三乙胺 (3.44毫升，2.46毫莫耳）在二氯甲烷（50毫升）中之混合物， 145312 •87- 201024291 以氣化2-氟基-5-(三氟甲基）笨甲醯（Alfa ’丨87毫升，12 3毫莫 耳）處理’並於室溫下攪拌6小時。將反應混合物以鹽水洗 滌’脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。將殘留物使用Anal〇gix® Intelliflash280TM純化（Si〇2 ’ 〇_5〇%醋酸乙酯在己烷中），而得標 題化合物（3 克 ’ 71% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+H)+。
實例9B N-[(2Z)-3-丁基-5-第三·丁基·:^亞。塞唑_2(3Η)·基]·2_氟基·5_(三氟 甲基）苯曱醢胺 將實例9Α(380毫克，1毫莫耳）、4_溴基丁烷(226毫克，丨6 φ 毫莫耳）、碳酸鉀（303毫克’ 2.0毫莫耳）、碘化四丁基銨（15 毫克，0.04毫莫耳）、氫硫酸四丁基銨（15毫克，〇 〇4毫莫耳） 及碘化四乙胺（15毫克，〇.〇6毫莫耳）在無水甲苯(5〇毫升）中 之混合物回流15小時。然後，使混合物冷卻至室溫，以水、 鹽水洗滌，以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 將殘留物利用 Anal〇gix®Intelliflash280TM 純化（Si〇2，〇_6〇% 醋酸 乙Sa在己烧中），而得標題化合物（2〇〇毫克，產率）。 實例9C ® Ν-[(2Ζ)-3·丁基-5-第三丁基-1，3-亞嘧唑.2(3H)·基]-2-{[(2S)-l-甲基 四氫峨咯-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基）苯甲醯胺 將（S)-(l-甲基四氫吡咯_2_基）曱醇（109毫克，〇94毫莫耳）在 THF (5毫升）中之溶液，以第二-丁醇鉀之1M溶液（0.95毫升， 0.944毫莫耳）處理，並攪拌15分鐘。將實例9b(i9〇毫克，〇47 毫莫耳）之溶液添加至反應混合物中，且攪拌6小時。以飽 和NH4C1溶液使反應混合物淬滅，在真空中濃縮，於Et〇Ac 145312 -88- 201024291 與鹽水之間作分液處理，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。 將殘留物使用 Analogix®Intelliflash280TM 純化（Si02，0-15% 曱醇 在二氯甲烷中），而得標題化合物（175毫克，75%產率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.17-1.42 (m, 11H), 1.49-1.83 (m, 5H), 1.82-2.03 (m, 1H), 2.17 (q, J=8.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.54-2.67 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 1H), 3.92-4.10 (m, 2H), 4.14 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.72 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d，J=2.0 Hz, 1H)。MS (DCI/NH3) m/z 498 (M+H)+。對 C25H34F3N302S 之分析計算值：C，60.34; Η，6·99; Ν，8·44。實 測值：C, 60.27 ; Η，7.09 ; Ν，8.40。 實例1〇 Ν-[(2Ζ)-5-第三丁基-3-異丁基-1,3-亞，塞唑-2(3Η)-基]_2-{[(2S)-l-甲 基四氮吡咯-2-基]曱氧基}苯甲醯胺 使實例1D之產物（0.36克，0.71毫莫耳）在醋酸乙酯（10毫 升）中之溶液每次以N2逆沖洗脫氣三次，添加Pd/C (0.015克， 0.14毫莫耳），使混合物再一次以N2逆沖洗脫氣，然後，將 混合物置於氫（氣瓶）大氣下。將混合物於環境溫度下攪拌 70小時，接著每次以N2逆沖洗脫氣三次，使此物質經過矽 藻土過濾，並使濾液在減壓下濃縮。使粗製物質經由HPLC 純化（HPLC係於Hitachi 7000系列HPLC系統上，在鹼性條件 (CH3CN在緩衝劑（0.1MNH4HCO3水溶液，以NH4OH調整至pH 10)中之10—90%梯度液，歷經15分鐘）中，於Waters Xterra RP18，5m，250 X 4.6毫米管柱（1毫升/分鐘）上進行），而得 標題化合物（0.23克，0.54毫莫耳，76%產率）。1H NMR (300 MHz， 145312 -89- 201024291 CDC13) δ ppm 0.95 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.63-1.84 (m, 3H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.69-2.82 (m, 1H), 2.99-3.15 (m，1H), 3.07 (無，1H)，3.88-3.94 (m, 1H)，3.96 (d，J=7.5 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.87 (dd, J=8.1,1.7 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3)m/z430 (M+H)+。對C24H35N302S 之分析計算值：計 算值：C, 67.10 ; H，8.21 ; N, 9.78 ;實測值：C, 66.86 ; Η, 8.10 ; N，9.82。 實例11 N-[(2Z)_5-第三丁基-3·[(1-羥基環丁基）甲基].Μ.亞嘧唑·2(3Η)· ❿ 基]-2-{[(2S)-l-甲基四氫吡咯-2-基]甲氧基}_5·(三氟甲基)苯甲醯胺
實例11A 1-((5-第三-丁基-2·亞胺基嘍唑_3(2H)_基）甲基）環丁醇 1-(胺基甲基）環丁醇（製自環丁酮，如WO 2006/100208中所 述者）(7.2克’ 71毫莫耳）、3,3-二甲基丁醛(9.8毫升，78毫莫 耳）、4人分子篩（1〇克，8-12網目珠粒）、硫基氰酸鉀（9.2克， 95毫莫耳）及碘（18克，71毫莫耳）在乙腈（1〇〇毫升）中之混合 物係按實例1A中所述進行，以提供標題化合物（5 5克，23 ® 毫莫耳，32% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+。
實例11B Ν·[(2Ζ)-5-第三-丁基·3-[(1-經基環丁基）甲基亞嘧唑_2(3H). 基]-2-氟基-5-(三氟甲基）苯曱醜胺 於實例11A之產物（0.56克，2.3毫莫耳）在THF (10毫升）中之 溶液内’添加三乙胺（0.98毫升，7.〇毫莫耳），接著為氣化2_ 氟基-5-(三氟甲基）苯甲醯（0.35毫升，2 3毫莫耳）。使此混合 145312 •90- 201024291 物溫熱至50°C，並將其攪拌2小時，然後於環境溫度下攪拌 14小時。以飽和NH4 C1水溶液（10毫升）使混合物淬滅，且以 EtOAc (10毫升）稀釋。分離液層，並將水層以EtOAc (3 X 5毫 升）萃取。使合併之有機物質以無水Na2S04脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化（Si02，60% 己烷在EtOAc中），而得標題化合物（0.46克，1.1毫莫耳，46% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 431 (M+H)+。 實例lie
N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-[(l-羥基環丁基）甲基]-1,3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-{[(2S)-l-甲基四氫吡咯-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯曱醯胺 於（S)-(l-甲基四氫吡咯-2-基）曱醇（0.14毫升，1.2毫莫耳）在 THF (5毫升）中之溶液内，在環境溫度下，添加1.0M KOt-Bu/ THF (1.8毫升，1.8毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌20 分鐘，然後，經由套管添加5毫升THF中之實例11B之產物 (0.26克，0.60毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌1小時， 接著，以飽和NH4C1水溶液（5毫升）使反應淬滅，並以EtOAc (5毫升）稀釋。分離液層，且將水層以EtOAc (3 X 5毫升）萃取。 使合併之有機物質以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減 壓下濃縮。使粗製物質經由管柱層析純化（Si02，50%己烷 /EtOAc ,然後為 100% EtOAc，接著為 9:1:0.1 EtOAc/MeOH/Et3N)， 而得標題化合物，其會在靜置時，於EtOAc與己烷（〜1:1)中 結晶（0.25 克，0.48 毫莫耳，76% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.64-1.88 (m, 4H), 1.99-2.16 (m, 4H), 2.21-2.35 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.77-2.88 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 1H), 145312 -91- 201024291 3.97 (dd, J=9.3, 6.5 Hz, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=9.1, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 526 (M+H)+ 〇 對 C26H34F3N303S 之分析計算值：計算值：C，59.41 ; H，6.52 ; N，7.99 ;實測值： C，59.42 ; H，6.52 ; N，7.85。 實例12 Ν·[(2Ζ)·5-第三丁基-3-異丁基·1，3·亞嘧唑-2(3H)-基]-2-{[(28)·1-甲 基一氮四園-2-基]甲氧基}_5·(三氟甲基）苯甲酿胺 實例12Α Ν-[(2Ζ)-5_第三-丁基-3-(2-甲基丙基)-1,3-亞邊唑-2(3Η)-基]-2-說基 •5-(三氟甲基）苯曱醢胺 於實例1Α之產物（2.1克，6.8毫莫耳）在THF (30毫升）中之 溶液内，添加三乙胺（2.85毫升’ 20.5毫莫耳），接著為氣化 2-氟基-5-(三氟曱基）苯曱醯（U毫升，7.2毫莫耳）。使此混合 物溫熱至50 C，並將其搜掉16小時。以飽和NH4 C1水溶液（5 毫升）使混合物淬滅，且以EtOAc (5毫升）稀釋。分離液層， 並將水層以EtO Ac (3X5毫升）萃取。使合併之有機物質以 NazSO4脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質藉 管柱層析純化（Si〇2，60%己烷在EtOAc中），而得標題化合物 (2.4 克，6.0 毫莫耳，87% 產率）。MS (DCI/NH3) m/z 403 (M+H)+。
實例12B (2S)-2-{[2-{[(2Z)-5·第三-丁基 _3·(2·曱基丙基)_13_亞喳唑·2(班)· 基]胺甲醢基ΗΚ三氟甲基）苯氧基]甲基}一氮四園小羧酸第 三丁酯 145312 •92· 201024291 於（S)-2-(羥甲基）一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯（可得自Ace Synthesis，0.55克，2.9毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内， 在環境溫度下，添加KOt-Bu (0,66克，5.9毫莫耳）。將混合物 於壞境溫度下授摔20分鐘，接著添加實例12A之產物（0.79 克，2.0毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌1小時，然後 以飽和NHjCl水溶液（5毫升）使反應淬滅，且以Et〇Ac (1〇毫 升）稀釋。分離液層，並將水層以EtO Ac (3 X 5毫升）萃取。使 合併之有機物質以無水NaaSO4脫水乾燥，過濾，在減壓下 濃縮’及經由管柱層析純化（Si〇2，50%己烷/EtOAc)，以提供 仍然不純標題化合物（1.4克），使其繼續進行無需進一步純 化。MS(DCI/NH3)m/z570(M+H)+。
實例12C N-[(2Z)-5-第三-丁基 _3_異丁基 _ι，3·亞嘍唑·2(3Η)_ 基]-2-{[(2S)-l-曱 基一氮四圜-2-基]甲氧基}-5·(三氟甲基）苯甲醯胺 使實例12B之產物（0.45克，0.79毫莫耳）在甲醛(2毫升，72.6 毫莫耳）與甲酸(4毫升’ 1〇4毫莫耳）中之溶液溫熱至i〇〇°c， 並將其攪拌2小時，接著冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮。 使混合物經由管柱層析純化（Si〇2，1〇〇% CH2C12至9:1:〇 i CH2C12 : 〇Ή3〇Η : NH40H)。使自由態胺溶於 Et0Ac (1 毫升） 中’並添加EtOAc (1毫升）中之對-甲苯磺酸_h2 〇 〇當量）。經 由過濾單離標題化合物之對_曱苯磺酸鹽（〇 25克，〇 38毫莫 耳 ’ 48% 產率）。1 η NMR (300 MHz，CD3 OD) δ ppm 0.98 (dd，J=6.6, 2.2 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.55-2.76 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.98-4.18 (m, 3H), 4.26-4.37 (m, 1H), 4.50 (d, J=3.4 Hz, 2H), 145312 -93- 201024291 4.73-4.80 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.79 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z484 (M+H)+。對 C24H32F3N302S · C7H803S · 0·2Η2Ο 之分析計 算值：計算值：C，56.47 ; H，6.18 ; N, 6.37 ;實測值：C, 56.19 ; H，6.28 ; N，6.38。 實例13 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1,3-亞毺唑-2(3H)-基]-2_{[(3S)-1·甲 基四氫吡咯-3-基]氧基}_5·(三氟甲基）苯甲醯胺 於（S)-l-甲基-3-四氫吡咯醇（0.15毫升，1.491毫莫耳）在THF ❿ (10毫升）中之溶液内，在環境溫度下，添加KOt_Bu (0.25克， 2.2毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌2〇分鐘，接著添 加實例12A之產物（03克，0.75毫莫耳）。將混合物於環境溫 度下攪拌16小時，然後，以飽和NaHC03水溶液(5毫升）使反 應淬滅’並以EtOAc (10毫升）稀釋。分離液層，且將水層以 Et0Ac (3 X 5毫升）萃取。使合併之有機物質以無水Na2s〇4脫 水乾燥’過滤，在減壓下濃縮，及經由管柱層析純化（Si〇2， 50%己烷/EtOAc) ’以提供標題化合物（0.24克，0.50毫莫耳， _ 67% 產率）。1H NMR (300 MHz，CDC13 ) δ ppm 0.97 (d，J=6.3 Hz，6H), 1.36 (s, 9H), 2.00-2.13 (m, 1H), 2.24-2.42 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.54-2.66 ’ (m, 1H), 2.70 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.04 (dd J=10.3, 5.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.88-5.00 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 484 (M+H)+。對 C2 4 H3 2 F3 N3 〇2 S 之分析計 算值：計算值：C，59.61 ; H，6.67 ; N，8.69 ;實測值：c，59.23 ; 145312 •94- 201024291 H，6.72 ; N，8.59。 實例14 2-[(2S)_—氮四園·2·基甲氧基]_N_[(2Z>S•第三_丁基·3•異丁基 _1，3·亞喳唑-2(3H)-基]!(三氟甲基）苯甲醢胺 於實例12B之產物（ο.%克，〇.58毫莫耳）在〇12〇(2(4毫升） 中之溶液内，添加三氟醋酸（2毫升，26毫莫耳）。將此混合 物於環境溫度下攪拌2小時，接著在減壓下濃縮，及經由管 柱層析純化（Si02，1〇0% CH2a2 至 CH2a2 : CH3〇H : NH4〇H)。使此物質溶於己烷/EtOAcu毫升/2毫升）中並添 加1毫升EtOAc中之一當量對-甲苯磺酸單水合物。固體立即 沉氣，且經由過滤單離標題化合物之對甲苯續酸鹽（〇 u 克 ’ 0.20 毫莫耳 ’ 35% 產率）。1H NMR (300 MHz, CD3 OD) 6 ppm 0.99 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.58-2.80 (m, 2H), 4.04-4.20 (m, 4H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.49-4.56 (m, 1H), 4.86-4.95 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.79 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 470 (M+H)+。對 C2 3 H3 〇 F3 N3 02 S · 1.5 C7 H8 03 S · 1.2H2 〇 之分析 計算值：計算值：C, 53.69 ; H, 5.97 ; N，5.61 ;實測值：53.38 ; Η, 6·13 ; N，5.91。
實例IS Ν-[(2Ζ)·5-第三·丁基-3-異丁基-l，3·亞嘧唑·2(3Η)_基]-5-氣基-2-(環
丙基氧基）苯甲醯胺 實例15A 5·氣基-2·環丙氧基苯甲酸 -95- 145312 201024291 5-氣基-2-環丙氧基苯甲酸甲酯係得自5氣基柳酸甲酯，如 由 Maligres，P. E.等人(J. 〇rg. Chem” 2002, 67,1093-1101)所述。使曱 酯以40% KOH水溶液在EtOH中水解。
實例15B Ν-[(2Ζ)·5-第三-丁基·3.異丁基_1，3_亞嘧唑_2(3H).基]·5-氣基_2(環 丙基氧基）苯甲醯胺 於實例15Α(0·65克，3.1毫莫耳）在二氣甲烷（1毫升）中之溶 液内’添加亂化草酿(4.6毫升，2Μ，在二氣甲烧中），接著 為20微升二甲基曱醯胺。將混合物於環境溫度下攪拌1小 ⑩ 時。於減壓下移除溶劑，並將殘留物以甲笨處理，且蒸發 兩次。使殘留物（0.7克，3.1毫莫耳）溶於THF (5毫升）中，添 加實例1Α (0.65克’ 3.1毫莫耳）’接著為三乙胺（丨3毫升，9 2 毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌丨小時，添加1〇〇毫升 醋酸乙酯’並將有機相以水、鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘留物使用己烷至己烷中 之50%醋酸乙酯之梯度液層析，歷經5〇〇毫升，然後為恒定 組成，歷經300毫升，而得標題化合物（0.89克，2.2毫莫耳’❿ 71% 產率）。4 NMR (300 MHz, CDC13) <5 ppm 0.75-0.82 (m，2H)， 0.82-0.91 (m，2H)，0.97 (d，J=6.78 Hz，6H)，1.34 (s，9H)，2.19-2.39 (m，1H), 3.71-3.84 (m, 1H), 3.97 (d, J=7.46 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.27-7.39 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 1H)。MS (DCI/NH3)m/z 407.1 (M+H)+。 實例16 Ν-[(2Ζ)-5·第三-丁基-3·異丁基-l，3-亞 p塞唑-2(3H)-基]-5-氰基-2-(環 丁基氧基）苯甲醢胺 145312 •96- 201024291
實例16A 3-溴基-4-環丁氧基苯甲腈 將溴基環丁烷(2.7克，20.2毫莫耳）、3_溴基斗羥基苯甲腈 (2.0克，10.1毫莫耳）及k2C03(2.8克，20.2毫莫耳）在5毫升二 甲基甲醢胺中混合’並於6〇。〇下反應72小時。將混合物以 醋酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及在減壓下移除溶劑。將殘留物使用己烷至己烧中之3〇% 醋酸乙酯之梯度液層析（Si〇2 )，歷經500毫升，而得標題化 合物（2.2 克 ’ 8.7 毫莫耳，86% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.69-1.82 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.21-2.35 (m, 2H), 2.45-2.57 (m, 2H), 4.69-4.79 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.48, 2.03
Hz，1H)，7.82 (d，J=2.03 Hz, 1H)。MS (DCI/NH3) m/z 251.9 (M+H)+。
實例16B 5-氟基-2_環丁氧基苯甲酸甲酯 將[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀(Π) (0.178克， ^ 0.218毫莫耳）添加至MeOH (20毫升）中之實例16Α (2.2克，8.73
毫莫耳）内’接著為三乙胺（2.4毫升，17.45毫莫耳）。將混合 物以一氧化碳（60 psi)加壓’並於l〇(TC下攪拌3小時。過慮混 合物’及在減壓下移除溶劑。使殘留物溶於己烧：醋酸乙 酯（1:1)中’並經過矽膠填充柱過濾。於減壓下移除溶劑， 而得標題化合物（1.7克，7.4毫莫耳，84%產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 1.67-1.82 (m, 1H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.71-4.81 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.73 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1H)，8.09 (d, J=2.38 Hz, 1H)。MS 145312 •97- 201024291 (DCI/NH3) m/z 232.0 (M+H)+ °
實例16C 5-氣基-2-環丁氧基苯甲酸 使實例16B (0.45克’ 1.2毫莫耳）溶於6毫升EtOH中，並添 加3毫升2N LiOH，且將混合物於環境溫度下攪拌6小時。將 混合物以5毫升2N HC1稀釋，添加醋酸乙酯，並將有機層以 水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下移除溶劑（〇 3 克 ’ 1.4 毫莫耳 ’ 71% 產率）。4 NMR (300 MHz，CDOy <5 ppm 1.77-1.90 (m, 1H), 1.96-2.09 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 2H), 2.55-2.66 (m, 2H), ® 4.94 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.73 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.73, 2.38 Hz, 1H), 8.47 (d，J=1.98 Hz, 1H)。MS (DCI/NH3) m/z 218.0 (M+H)+。
實例16D N-[(2Z)-5-第三-丁基_3·異丁基_ι，3·亞噻唑_2(3H)基]_5氰基_2·(環 丁基氧基）苯甲酿胺 將氯化草醢（L7毫升，2M，在二氣甲烷中）添加至實例16(： (0.25克，1.2毫莫耳）在2毫升二氣甲烷中之溶液内，接著添 加10微升二曱基甲醯胺，並將混合物於環境溫度下攪拌丨Θ 小時。於減壓下移除溶劑，且將殘留物以甲苯處理，及蒸 發兩次。使殘留物（0.27克，L1毫莫耳）溶於2毫升THF中， · 添加實例1Α(〇·24克，U毫莫耳），接著為三乙胺（〇5毫升， . 3.4毫莫耳）’並將混合物於環境溫度下攪拌1小時。將混合 物以醋酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘留物使用己烷至己烷中 之50%醋酸乙酯之梯度液層析（Si〇2)，歷經6〇〇毫升，而得標 145312 -98- 201024291 題化合物（0.29克，0.71毫莫耳’ 72%產率）。1 η NMR (300 MHz， CDC13) δ ppm 0.98 (d, J=6.74 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.81-1.94 (m, 1H), 2.23-2.38 (m, 3H), 2.43-2.55 (m, 2H), 3.99 (d, J=7.54 Hz, 2H), 4.71-4.82 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.72 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.53, 2.18 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.38 Hz, 1H) 〇 MS (DCI/NH3) m/z 412.2 (M+H)+。對 C23H29N302S 之分析計算值：C，67.12; H，7.1〇; N， 10.21。實測值：c, 66.95 ; H，7.42; N，l〇.l〇。 實例17
N-[(2Z)-5-第三-丁基·3-(3,3,3·三氟丙基）-1，3-亞 p塞唑 _2(3H).基]·5· 氰基-2-(環丁基氧基）苯甲醢胺 實例17A 第三-丁基-3·(3,3,3-三氟丙基)p塞嗤-2(3H)-亞胺 將3,3-二甲基丁醛（0.64克，6.0毫莫耳）、3,3,3_三氟丙小胺 鹽酸鹽（Oakwood) (0.9克，6.0毫莫耳）、2克4人(8-12網目珠粒） 分子篩及三乙胺（0.84毫升’ 6.0毫莫耳）在9毫升無水乙腈中 之混合物，於環境溫度下攪拌20小時。使混合物經過發藻 土過濾’並以8毫升乙腈洗滌。添加硫基氰酸鉀（〇 78克，8 〇 毫莫耳），且使混合物溫熱至5CTC。添加碘（1.5克，6.0毫莫 耳），並將反應物在50°C下攪拌6小時。於混合物中，添加 1〇毫升20% NaaSsO5，且持續攪拌30分鐘。分離有機層，以 NadO4脫水乾燥’過濾，及在減壓下移除溶劑。使用所形 成之固體無需進一步純化。iHNMRGOOMHz，乙腈-D3)占 1.30 (s，9H)，2.72-2.84 (m, 2H)，4.28 (t，J：=6.87 Hz, 2H)，6.92 (s，1H)。Ms (DCI/NH3) m/z 253.0 (M+H)+ ° 145312 -99- 201024291
實例17B N-[(2Z)-S·第三-丁基·3_(3,3,3_三氟丙基）#亞嘧唑_2(3H)_基]& 氰基_2·(環丁基氧基）苯甲醯胺 將氣化草醯（1.7毫升，2Μ，在二氣甲烷中）添加至已溶於 2毫升二氣甲烷中之實例16c (〇 25克，1 2毫莫耳）内，接著 為10微升二甲基甲醯胺，並將混合物於環境溫度下攪拌ι 小時。於減壓下移除溶劑，且將殘留物以甲苯處理，及蒸 發兩-人。使殘留物（〇·27克’ l，i毫莫耳）溶於2毫升中， 添加實例17A (0.29克，1.1毫莫耳），接著為三乙胺（〇5毫升，籲 3.4毫莫耳），並將混合物於環境溫度下攪拌ι小時。以醋酸 乙酯稀釋混合物，以水、鹽水洗滌，以河85〇4脫水乾燥，過 濾、’及在減壓下移除溶劑。將殘留物使用己烷至己烷中之 4〇%醋酸乙酯之梯度液層析（Si〇2)，歷經500毫升，然後為恒 定組成’歷經600毫升，而得標題化合物（0.22克，〇·49毫莫 耳 ’ 43% 產率卜 ι η NMR (3〇〇 MHz，CDCl3) 5 ppm i 35 (s，9Η)，2 7〇_ 2.89 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.36 (t, J=6.94 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.73 Hz，1H)，7.35 (dcU=8.72, 2.78 Hz，1H), 7.98 (d, J=2.78 Hz，1H)。MS ⑩ (DCI/NH3) m/z 421.1 (M+H)+。對 C2 2 H2 4 F3 N3 02 S · 0·6 H2 O 之分析 計算值：C，57.19 ; H，5.49 ; N, 9.09。實測值：C，57.19 ; H，5·34 ; N，9.01。 實例18 2-Ρ-({[(2Ζ)·5-第三-丁基·3_異丁基4,3-亞嘍唑-2(3Η)·基]胺基}幾 基)-4-(三氟曱基）苯氧基]醋酸乙酯 將第三-丁醇鉀（12毫升，1M，在THF中）添加至已溶於1.2 145312 … 201024291 毫升TOT中之醋酸2-羥乙酯(0.23克，u毫莫物，並將混 合物於環境溫度下授拌5分鐘。添加實例3A(〇25克，〇6毫 莫耳）’且將混合物於環境溫度下攪拌3小時。添加Et〇Ac(5〇 毫升），接著為2毫升飽和，將此混合物以水稀釋， 轉移至分液漏斗，及分離液相。將有機層以水、鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘留物 使用己烷至己烷中之60% EtOAc之梯度液層析（Si〇2)，歷經 750毫升’然後為恒定組成，歷經3〇〇毫升，而得標題化合 物（0.07 克，0.14 毫莫耳，23% 產率）。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.98 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 2.22-2.36 (m, 1H), 3.98 (d, J=7.12 Hz, 2H), 4.32-4.37 (m, 2H), 4.44-4.49 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.07 (d，J=8.48 Hz，1H)，7.58-7.63 (m, 1H)，8.27 (d，J=2.37 Hz, 1H)。MS (DCI/NH3) m/z 487.2 (M+H)+。對 C2 3 H2 9 F3 N2 04 S 之分析計算值： C, 56.78 ; Η, 6.01 ; N, 5.76。實測值：C，56.85 ; H，6.07 ; N，5.66。 實例19 N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘍唑-2(3H)-基]-2-(2-羥乙氧 基)-5-(三氟甲基）苯甲醯胺 標題化合物係自實例18單離成副產物（0.03克，0.05毫莫 耳，8%產率）。iHNMRGOOMH^CDCls) 5 ppm0.98(d，J=6.78Hz， 6H) 1.36 (s, 9H) 2.21-2.35 (m, 1H) 3.91 (s, 2H) 4.01 (d, J=7.46 Hz, 2H) 4.32-4.36 (m, 2H) 5.26 (s, 1H) 6.63 (s, 1H) 7.11 (d, J=8.48 Hz, 1H) 7.63 (dd, J=8.82, 2.03 Hz, 1H) 8.31 (d, J=2.37 Hz, 1H) ° MS (DCI/NH3) m/z 445.2 (M+H)+ 〇 實例20 145312 201024291 N-[(2Z)-3-丁基[1，3>塞唑并[4,5-c]亞吡啶·2(3Η)·基]-2-(3-羥基-3-甲 基丁氧基)-5·(三氟甲基）苯甲醯胺 實例20Α 2-氟-Ν-0*塞唑并[4,5-c>比啶-2-基)-5-(三氟曱基）苯甲醯胺 將 π塞唑并[4,5-c]吡啶-2-胺（Milestone Pharm Tech USA 公司）（1.35 克，8.93毫莫耳）、2-氟基-5-(三氟甲基）苯甲酸(2.23克，10.72 毫莫耳）及三乙胺（2.71克，26.8毫莫耳）在THF (30毫升）中之 混合物，以1-丙烷膦酸環酐（50%，在醋酸乙酯中）（6.82克， 10.72毫莫耳）逐滴處理。將混合物於室溫下攪拌12小時。以 _ a〇Ac稀釋反應混合物，並以飽和NaHC03洗滌。使有機層脫 水乾燥（Na2 S04)，過濾，及濃縮。將殘留物以段2 〇與己烷研 製’而得標題化合物（2.2克’ 72%)，為褐色固體。1 η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 (t, J=9.46 Hz, 1H) 8.07 (m, 1H) 8.12 (d, J=4.88 Hz, 1H) 8.26 (dd, J=6.10, 2.14 Hz, 1H) 8.44 (d, J=5.49 Hz, 1H) 9.07 (s，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+l)+。
實例20B N-^Z}·3·丁基[1，3>塞唑并[4,5_c]亞吡啶·2(3Η)_基]_2_ 氣基·5·(三氟 ® 甲基）苯甲醢胺 使得自實例20Α之產物（240毫克，0.70毫莫耳）、碳酸卸（195 毫克，1.41毫莫耳）、氫硫酸四丁基銨（7.2毫克，〇.〇2毫莫耳）、 破化四丁基録（7.8毫克，0.02毫莫耳）、填化四乙胺（5.4毫克， 0.02毫莫耳）及1_碘基丁烷(241微升2.11毫莫耳）在甲苯（30毫 升）中之混合物回流12小時。使反應混合物冷卻至環境溫 度，以EtOAc稀釋，並以飽和NaHC03洗蘇。使有機層脫水乾 145312 -102- 201024291 燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。將殘留物藉管柱層析，使用 Analogix® Intelliflash280TM 純化（Si02，0-50% 醋酸乙酯在己烷中）， 而得標題化合物（89 毫克，32%)。MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+。
實例20C Ν·[(2Ζ)·3-丁基[1，3>塞唑并[4,5-c]亞吡啶-2(3H)·基]-2-(3-羥基-3_ 甲 基丁氧基）-5-(三氟甲基）苯曱醯胺 將THF (1毫升）中之3-曱基丁烷-1,3-二醇（42毫克，0.4毫莫 耳）以NaH (60%) (16毫克，0.4毫莫耳），在室溫下處理20分鐘。 於上述已冷卻至0-5°C之混合物中，添加THF (1毫升）中之得 自實例20B之產物（80毫克，0.2毫莫耳）。20分鐘後，以飽和 NaHC03水溶液（20毫升）使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯（2 X 30毫升）萃取。使合併之有機萃液以無水Na2S04脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析，使用Analogix® Intelliflash280TM純化（Si02，0-100%醋酸乙酯在己烷中），而得 87 毫克（90%)標題化合物。1H NMR (500 MHz，CDC13) <5 ppm 1.04 φ (t, J=7.32 Hz, 3H) 1.36 (s, 6H) 1.47-1.55 (m, 2H) 1.88-1.96 (m, 2H) 2.13 (t, J=5.80 Hz, 2H) 4.35 (t, J=5.80 Hz, 2H) 4.54 (t, J=7.63 Hz, 2H) 5.12 (brs, 1H) 7.11 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.61 (d, J=5.19 Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1H) 8.49 (d, J=5.19 Hz, 1H) 8.68 (s, 1H) 8.72 (s, 1H) ； MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+ 〇 實例21
Ν-[(2Ζ)-3·丁基[1，3M 唑并[4,5-c]亞吡啶-2(3H)-基]-2-(2-羥基·2·甲 基丙氧基)-5-(三氟甲基）苯甲醢胺 實例21A 145312 -103- 201024291 2·甲基丙烧-1,2-二醇 於LiAlH4(95%) (2.03克，50.8毫莫耳）在THF (50毫升）中之懸 浮液内’逐滴添加THF (10毫升）中之2-羥基-2-曱基丙酸曱酯 (3克，25.4毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌12小時，以水 (2.5毫升），然後以15% NaOH (2.5毫升），接著以水（7.5毫升） ， 小心地使反應淬滅。使沉澱物經過矽藻土過濾，並以THF (20 毫升）洗蘇。使濾液以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減 壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析，使用Analogix® Intelliflash280TM 純化（Si02 ’ 0-100%醋酸乙酯在己烷中），而得1.56克（68%)標 _ 題化合物。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 6H) 3.13 (d， J=5.83 Hz，2H) 4.05 (s，1H) 4.45 (t，J=5.83 Hz, 1H)。
實例21B Ν·[(2Ζ)·3-丁基[1，扑塞唑并[43-c]亞吡啶·2(3Η)·基]-2_(2·羥基-2-甲 基丙氧基)-5-(三氟甲基）苯甲酸胺 將THF (2毫升）中之得自實例21A之產物（91毫克，1.01毫莫 耳）以NaH (60%) (40.3毫克，1.01毫莫耳），在室溫下處理20分 鐘。於上述混合物中，添加THF (2毫升）中之得自實例20B 之產物（200毫克，0.5毫莫耳）。4小時後，以飽和NaHC03水 溶液（20毫升）使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使 合併之有機萃液以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓 · 下濃縮。將殘留物藉管柱層析，使用Analogix® Intelliflash280T M 純化（Si〇2，0-100%醋酸乙酯在己烷中），而得82.4毫克（35%) 標題化合物。1H NMR (500 MHz, CDC13) <5 ppm 1.04 (t，J=7.63 Hz, 3H) 1.38 (s, 6H) 1.48-1.55 (m, 2H) 1.89-1.97 (m, 2H) 4.03 (s, 2H) 4.54 (t, 145312 201024291 J=7.32 Hz, 2H) 4.62 (brs, 1H) 7.08 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.66 (d, J=4.58 Hz, 1H) 7.70 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1H) 8.51 (d, J=5.19 Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) ; MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+。 實例22 2-[(第三-丁基胺基）氧基]-N-[(2Z)-3-丁基[1，3>塞唑并[4,5-c]亞吡 啶-2(3H)-基]-5-(三氟甲基）苯甲醯胺 標題化合物係使用如實例21B中所述之程序，以N-第三-丁基羥胺取代實例21A而製成。1H NMR (500 MHz，CDC13) (5 ppm 1.04 (t, J=7.32 Hz, 3H) 1.24 (s, 6H) 1.48-1.55 (m, 2H) 1.88-1.96 (m, 2H) 4.53 (t, J=7.63 Hz, 2H) 5.76 (brs, 1H) 7.63-7.65 (m, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.86 (d, J=8.85 Hz, 1H) 8.49 (d, J=3.05 Hz, 1H) 8.50 (d, J=5.19 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 467 (M+H)+。 實例23 2-[(第三·丁基胺基）氧基]-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三-丁基-1，3-亞嘧 唑-2(3H)-基]-5-(三氟甲基）苯甲醯胺 將乙醚中之市購可得之N-(第三-丁基）羥胺醋酸鹽以飽和 NaHC03洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮， 而得白色固體N-(第三-丁基）羥胺。將N-(第三-丁基）羥胺（300 毫克，2毫莫耳）在THF (8毫升）中之溶液以第三-丁醇鉀之 1M溶液（1.5毫升，1.5毫莫耳）處理，並攪拌15分鐘。將實例 9B (400毫克，1毫莫耳）添加至反應混合物中，且於40°C下 攪拌18小時。以水使反應混合物淬滅，在真空中濃縮，溶 於EtOAc中，以鹽水洗務，脫水乾燥（MgS04)，過渡，及滚 縮。將殘留物使用 Analogix®Intelliflash280TM 純化（Si02，0-100% 145312 -105- 201024291
EtOAc在己烧中），而得標題化合物（250毫克，54%產率）。 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.04-1.19 (m, 9H), 1.21-1.42 (m, 11H), 1.65-1.88 (m, 2H), 4.17 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.30 (d，J=15.9 Hz, 2H)，7.63-7.85 (m，2H), 8.05 (d，J=2.4 Hz, 1H)。MS (DCI/ NH3) m/z 472 (M+H)+。對 C23H32F3N302S 之分析計算值：C， 58.58 ; H，6.84 ; N，8·91。實測值：c, 58.68 ; Η, 6.96 ; N，8.77。 實例24 N-[(2Z)-3-(環丙基曱基）·4,5-二曱基-l，3-亞嘧唑-2(3H)-基].2· {[(2S)-1-曱基四氩吡咯-2-基]甲氧基}.5.(三氟甲基）苯曱醯胺 ❿
實例24A ⑻-2-((1-甲基四氫吡咯_2_基）甲氧基)·5_(三氟甲基）苯曱腈 於2-氟基-5-(三氟甲基）苯甲腈(8·〇克，42 3毫莫耳，Aldrich) 在四氫咬喃（50毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（19克，46 5 毫莫耳）與（S)-(l-曱基四氫吡咯冬基）甲酵（5 5毫升，恥5毫莫 耳’ Aldrich)。在室溫下攪拌3小時後，以飽和NaHC〇3 (3〇毫 升）使反應混合物淬滅。以醋酸乙酯（3 χ 3〇毫升）萃取水層。 將合併之有機層以鹽水（5〇毫升）洗滌，脫水乾燥（Nad%) , 〇 過濾，及在減壓下濃縮，而得12〇克（1〇〇%)標題化合物。lcms (APCI+)m/Z285 (M+H)+ 〇 ,
實例24B ⑻-2-((1-甲基四氫吡咯-2_基）甲氧基)_s_(三氟甲基）苯甲酸 於實例24A (12.0克，42毫莫耳）在乙醇（5〇毫升）中之溶液 内’添加15毫升水，接著溫熱至肌。然後’將寫氮氧化 納（7.8毫升，148毫莫耳）添加至上述反應混合物中接著為 145312 -106- 201024291 50%過氧化氫（7.3毫升，127毫莫耳），將其以4份添加，每份 一小時間隔。將反應混合物於恥亡下再加熱4小時。反應係 藉LC/MS監測。使幾乎所有腈轉化成醯胺後，添加氫氧化鈉 (6.7毫升，127毫莫耳），接著為1〇毫升水。於8〇c>c下授拌12 小時後，使反應混合物在減壓下濃縮，以移除乙醇，並以 100毫升水稀釋。將所形成之溶液以乙_洗務（2 X μ毫升）。 以6NHC1使水溶液中和至pH7，及在減壓下濃縮至乾涸。使 殘留物懸浮於二氯曱烧（1〇〇毫升）中，將溶液加熱至6〇〇C， 並過慮，重複此方法3次。使合併之遽液在減壓下濃縮，且 與甲苯共沸’而得10.2克（80%)標題化合物。]yiS (ESI+) m/z 304 (M+H)+ 〇
實例24C Ν-[(2Ζ)-3·(環丙基甲基)-4,5·二甲基 _1，3·亞 ρ塞吐-2(3Η)-基]-2- {[(2S)-1·曱基四氫ρ比洛·2·基]甲氧基}·5-(三氟甲基）苯甲酿胺 將4,5-二甲基嘧唑-2-胺（0.30克，2.3毫莫耳，Aldrich)與（溪基 甲基）環丙院(0.63克，4.7毫莫耳，Aldrich)之混合物在85°C下 加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以醚研製，以 獲得粗製中間物（環丙基曱基）-4,5-二曱基p塞唾-2(3H)-亞胺之 氫溴酸鹽。於上述中間物在四氫吱喃中之溶液（1〇毫升） 内，添加實例24B (0.71克，2.3毫莫耳）、N-(3-二曱胺基丙基）_N_ 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.54克，2.8毫莫耳，Aldrich)、1-羥 基笨并三唾（0.43克，2.8毫莫耳，Aldrich)及三乙胺（1.〇毫升， 7.0毫莫耳，Aldrich)。將反應混合物在80°C下攪拌2小時，冷 卻’然後，以飽和NaHCOg (1〇毫升）使反應淬滅。將水層以 145312 •107- 201024291 醋酸乙酯（3 χ 20毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物藉管柱層析， 使用 Analogix®Intelliflash280TM 純化（Si02，5-100% 三乙胺 /MeOH/ EtOAc (0.1/1/10)在己烷中），而得160毫克標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.32-0.69 (m, 4H), 1.14-1.40 (m, 1H), 1.48- 1.75 (m, 3H), 1.78-2.00 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.53-2.64 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 2H), 4.11 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d，J=2.4 Hz, 1H) ; MS (ESI+) m7z 468 (M+H)+。 實例25 2-[2-(乙醯胺基）乙氧基]-Ν-[(2Ζ)·3·丁基[1，3>塞唑并[4,5-c]亞吡啶 -2(3H)·基]-5-(三氟甲基）苯甲醯胺 標題化合物係按實例21B中所述，以N-(2-羥乙基）乙醯胺取 代實例 21A 而製成。1 H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm 1.05 (t，J=7.48
Hz, 3H) 1.49-1.58 (m, 2H) 1.87-2.02 (m, 2H) 2.15 (s, 3H) 3.75 (q, J=4.98 Hz, 2H) 4.28 (t, J=5.03 Hz, 2H) 4.47-4.74 (m, 2H) 7.13 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.73 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.54 (d, J=2.44 Hz, 2H) 8.78 (s, 1H)； MS (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)+。 實例26 N-[(2Z)-3-(環丁 基曱基）[l，3l·塞唑并[4,5-c]亞吡啶 _2(3H)_基]-2-(2-羥基-2_甲基丙氧基)-5-(三氟甲基）苯甲醢胺
實例26A (Ζ)·Ν-(3-(環丁基甲基 >塞唑并[43-c]亞吡啶-2(3H)·基)-2-氟基 -5-(三氟甲基）苯甲醢胺 145312 •108- 201024291 標題化合物係按實例20B中所述，以（漠基曱基）環丁烷取 代 1-碘基丁烷而製成。MS (DCI/NH3) m/z 410 (M+H)+。
實例26B Ν·[(2Ζ)_3·(環丁 基甲基）[1，3如塞唑并[4,5-c]亞吡啶·2(3Η)_基]·2-(2-經基·2·甲基丙氧基)·5·(三氟甲基）苯甲醯胺
標題化合物係按實例21B中所述，以實例26A取代實例 20B 而製成。1 H NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm 1.38 (s，6H) 1.95-2.04 (m, 4H) 2.09-2.19 (m, 2H) 2.93-3.06 (m, 1H) 4.04 (s, 2H) 4.61 (d, J=7.32 Hz, 2H) 7.08 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.67-7.74 (m, 2H) 8.51 (d, 1H) 8.55 (d, J=2.14 Hz, 1H) 8.74 (s，1H) ; MS (ESI) m/z 480 (M+H)+。 實例27 2-(2-羥基_2_甲基丙氧基)_Ν_[(2Ζ)-3·(4,4,4-三氟丁基）[1,3}塞唑并 [4,5-c]亞吡啶·2(3Η)·基]-5-(三氟甲基）苯甲醢胺
實例27A (Ζ)-2·氟-N-(3-(4,4,4-三氟丁 基 >塞唑并[4,5-c]亞吡啶-2(3H)· 基)-5·(三氟甲基）苯甲醯胺 標題化合物係按實例20Β中所述，以4-溴基-1,1,1-三氟丁烷 取代 1-碘基丁烷而製成。MS (DCI/NH3) m/z 452 (Μ+Η)+ 〇 實例27Β 2-(2-羥基-2-曱基丙氧基)·Ν_[(2Ζ)·3-(4,4,4-三氟丁基）[1，3>塞唑并 [4,5-c]亞吡啶_2(3Η)_基]-5·(三氟甲基）苯曱醯胺 標題化合物係按實例21Β中所述，以實例27Α取代實例 20Β 而製成。1 H NMR (500 MHz, CDC13) <5 ppm 1.38 (s, 6Η) 2.18-2.27 (m, 2H) 2.32 (dd, J=l〇.〇7, 7.93 Hz, 2H) 4.03 (s, 2H) 4.48 (t, 1H) 4.62 (t, 145312 -109- 201024291 J=7.32 Hz, 2H) 7.08 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.63-7.77 (m, 2H) 8.46 (d, J=1.83 Hz，1H) 8.55 (d, J=4.88 Hz，1H) 8.73 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z 522 (M+H)+。 實例28 N-[(2Z)-3-丁基[1，3>塞唑并[4,5-c]亞吡啶-2(3H)-基]-2-{[(2R)-2-羥丙 基]氧基}_5-(三氟甲基）苯甲醯胺 標題化合物係按實例20C中所述，以（R)-丙烷-1,2-二醇取代 3-甲基丁烷-1,3-二醇而製成。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.31 (d, J=6.41 Hz, 3H) 1.44-1.59 (m, 3H) 1.86-2.01 (m, 2H) 3.89 (t, J=8.70 Hz, 1H) 4.26-4.40 (m, 2H) 4.54-4.63 (m, 4H) 7.13 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.70-7.82 (m, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.55 (s, 2H) 8.99 (s, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)+。 實例29 N-[(2Z)-3-丁基[1，3>塞唑并[4,5-c]亞吡啶-2(3H)-基]-2-{[(2S)-2-羥丙 基]氧基}-心(三氟曱基）苯甲醯胺 將THF (1毫升）中之（S)-丙烷-1，2-二醇（52毫克，0.68毫莫耳） 以NaH (60%分散液；27毫克，0.68毫莫耳），在室溫下處理 20分鐘。使混合物冷卻至0°C，並添加實例20B (90毫克，0.23 毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液。使混合物溫熱至室溫，且 攪拌4小時。將混合物以飽和NaHC03水溶液（20毫升）稀釋， 並以醋酸乙酯（2 X 30毫升）萃取。使合併之有機萃液以無水 Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物藉管柱層析， 使用 Analogix®Intelliflash280TM 純化（Si02，0-100% 醋酸乙酯在己 烷中），而得19毫克（19%)標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.04 (t, J=7.48 Hz, 3H) 1.28 (d, J=6.41 Hz, 3H) 1.47-1.59 145312 -110· 201024291 (m, 2H) 1.88-1.98 (m, 2H) 3.87 (t, J=8.85 Hz, 1H) 4.21-4.31 (m, 1H) 4.35 (dd, J=9.15, 2.75 Hz, 1H) 4.51-4.59 (m, 2H) 7.12 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.72 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 2H) 8.51 (d, J=1.83 Hz, 2H) 8.75 (s, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z454(M+H)+。 實例30 2·[(第三丁基胺基）氧基]-Ν·[(2Ζ)-5·第三·丁基-3_丁 -3-炔基-1,3-亞嘧唑_2(3H)-基]_5-(三氟曱基）苯甲醯胺
實例30A Ν_[(2Ζ)·5-第三丁基-3-丁 -3_炔基-1,3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-氟基 5-(三氟甲基）苯甲醢胺 將3-(丁 -3-块基）-5-第三-丁基嘧唑-2(3H>-亞胺對-甲苯磺酸鹽 (按US20080242654中所述製成）（2·6克’ 6.83毫莫耳）與氣化2-氟基-5-(三氟曱基）苯甲醯（1.55克，6.83毫莫耳）在無水CH2C12 (30毫升）中之混合物，於〇°c下，以三乙胺（ι·9ΐ毫升，1.38 毫莫耳）逐滴處理。使混合物溫熱至室溫，並攪拌14小時。 然後’將混合物以水、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，且以己烷 -EtOAc (2:1)溶離，而得 2.5 克標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+。
實例30B 2-[(第三-丁基胺基）氧基]·Ν_[(2Ζ)·5·第三丁基·3·丁 -3-炔基·1，3-亞蟓唑·2(3Η)-基]-5-(三氟甲基）苯曱醯胺 於得自實例30Α之產物（200毫克，0.5毫莫耳）與Ν-第三•丁 基羥胺(45毫克’ 0.5毫莫耳）在THF (20毫升）中之混合物内， 145312 201024291 添加第三-丁醇鉀在THF中之IN溶液（〇·5毫升，0.5毫莫耳）， 並將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時。添加醋酸，以調 整酸度至pH 5 ’且使混合物在減壓下濃縮。將殘留物以飽 和NaHC〇3水溶液處理，並以醋酸乙酯萃取。將醋酸鹽萃液 以鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化’並以己烷_段2 〇 (17:3)溶離，而得 140 毫克標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1 · 12 (s， 9H), 1.32 (s, 9H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.90 (t, J=2.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J=24.1 Hz, 2H), 7.64-7.82 (m, 2H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 468 (M+H)+。對 c2 3 H2 8 F3 N3 02 S 之分析計算值： C，59.08 Η, 6_04 N，8.99。實測值：C, 59.09 H，6.04 N, 8.85。 實例31 N-[(2Z)-3-丁 -2,3·二稀基-5-第三-丁基-1，3·亞嘧嗤 _2(3H).基]-2-[(第 三·丁基胺基）氧基]-5-(三氟甲基）苯甲酿胺 標題化合物係以得自實例30B之反應之副產物獲得。1 Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppml.12 (s, 9H), 1.29-1.35 (m, 9H), 4.75- 4.85 (m, 2H), 4.87-4.96 (m, 2H), 5.51 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.66-7.83 (m, 2H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H) ； MS (DCI/NH3) m/z 468 (M+H)+。 實例32 Ν·[(2Ζ)-3-丁基-5-第三丁基·ι，3_亞嘧唑-2(3H)·基]-2-(2-經基-2-甲 基丙氧基)-5-(三氟甲基）苯甲醢胺 標題化合物係按實例21B中所述，以實例9B取代實例20B 而製成。1 H NMR (500 MHz, CDC13) <5 ppm 0.99 (t, J=7.32 Hz，3H) 1.34 145312 •112- 201024291 (s, 6H) 1.35 (s, 9H) 1.36-1.46 (m, 2H) 1.74-1.88 (m, 2H) 4.03 (s, 2H) 4.19 (t, J=7.17 Hz, 2H) 6.65 (s, 1H) 7.04 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.61 (d, J=7.93 Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z 473 (M+H)+。 實例33 Ν-[(2Ζ)·3-丁基[1，3>塞唑并[4,5-c]亞吡啶·2(3Η)·基]-2-{[(2S)-l·甲基 四氫吡咯-2-基]甲氧基}-5·(三氟甲基）苯甲醢胺 標題化合物係按實例21B中所述，以（S)-(l-甲基四氫吡吟 Φ-2-基）甲醇取代實例21A而製成。1H NMR (500 MHz, CDC13) <5 ppm 1.03 (t, J=7.32 Hz, 3H) 1.44-1.57 (m, 2H) 1.79 (d, J=6.10 Hz, 2H) 1.88-1.94 (m，3H) 2.05-2.21 (m，1H) 2.30-2.40 (m，1H) 2.55 (s，3H) 2.77-2.98 (m, 1H) 3.14 (s, 1H) 4.04 (dd, J=8.54, 5.80 Hz, 1H) 4.18 (s, 1H) 4.43-4.63 (m, 2H) 7.08 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.58-7.76 (m, 2H) 8.41 (d, J=2.14 Hz, 1H) 8.50 (d, J=5.19 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 493 (M+H)+。 實例34 (2Z)-3-丁基·2_{[2·[(第三-丁基胺基）氡基]·5·(三氟甲基）苯曱醢 φ 基]亞胺基}·5·異丙基_2,3-二氩-13+塞唑-4-羧酸甲酯
實例34A 5_異丙基·2·{[2-氟基_5-(三氟甲基）苯甲醢基]胺基卜塞唑_4_ 羧酸甲酯 將市購可得之2-胺基-5-異丙基p塞唾_4-缓酸曱酯（1克，4.99 毫莫耳）與氯化2-氟基·5-(三氟曱基）苯曱醯（131克，5毫莫耳） 在…水CH2 (¾ (25毫升）中之混合物，於〇。匚下，以三乙胺（〇 84 毫升6毫莫耳）逐滴處理。使混合物溫熱至室溫，並攪拌 14小時。然後，將混合物以水 '鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 145312 •113- 201024291 燥，過濾’及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化， 且以己院-EtOAc (1:1)溶離，而得ι·8克標題化合物。MS (DCI/ NH3)m/z391 (M+H)+ 〇
實例34B (2Ζ)-3· 丁基-2-{[2-氟基-5-(三氟甲基）苯甲醯基]亞胺基}_5·異丙 基-2,3-二氫·1，3^|唑-4-羧酸甲酯 將實例34Α(1·59克’ 4.07毫莫耳）、碳酸鉀（1.26克，8.15毫 莫耳）、1-碰基丁院（2.25克’ 12.22毫莫耳）、峨化四丁基銨（15 毫克，0Ό4毫莫耳）、氫硫酸四丁基銨（15毫克，〇 〇4毫莫耳） ® 及碘化四乙胺（15毫克，0.05毫莫耳）在曱苯(4〇毫升）與二氧 陸困（10毫升）中之混合物’於回流下加熱16小時。在冷卻 至室溫後’將混合物以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，並以 己烧-EtOAc (2:1)溶離’而得ι·3克標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+。
實例34C (2Z)-3-丁基-2·{[2·[(第三-丁基胺基）氧基]_5(三氟甲基）苯甲醯 基]亞胺基}·5-異丙基-2,3-二氫-1，3·ρ塞唑-4-羧酸甲酯 於THF (15毫升）中之得自實例34Β之混合物（29〇毫克，〇的 毫莫耳）與Ν-第三-丁基羥胺（87毫克，〇 97毫莫耳）内，添加 第三-丁醇鉀在THF中之1Ν溶液(0.8毫升，〇 8毫莫耳），並將 所形成之混合物於室溫下攪拌丨小時。添加醋酸，以調整酸 度至pH 5，接著使混合物在減壓下濃縮。將殘留物以飽和 NaHC〇3水溶液處理，且以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯萃液 145312 201024291 以鹽水洗務’以]^§5〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化，並以己烷_段2〇 (2:1)溶離，而得 35 毫克標題化合物。1H NMR (3〇〇 MHz，DMS〇 d6)占 ppm 〇 91 化 J=7.3 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.21-1.37 (m, 8H), 1.67-1.79 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 3H), 4.34-4.45 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 2H), 8.18 (d，J=2.0 Hz，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 516 (M+H)+。對 C24H32F3N304S 之分析計算值：C，55·91 H，6.26 N，8.15。實測 值：C，56.16H，6.29N，7.96。 實例35 Ν·[(2Ζ)-1·丁基[ι，3>塞唑并[5,4.b]亞吡啶 _2(1H).基]-2_(2_羥基 _2-甲 基丙氧基)·5·(三氟甲基）苯曱醯胺 實例35Α 2-氟-Ν-(ρ塞唑并[5,4-b她啶-2-基)-5-(三氟甲基）苯甲醢胺 標題化合物係按實例20A中所述，以v塞唑并[5,4-b]吡啶-2-胺取代嘍唑并[4,5-c]吡啶-2-胺而製成。MS (DCI/NH3) m/z 342 (M+H)+ 〇
實例35B (Z)-N-(l-丁基嘧唑并[5,4_b]亞吡啶_2(1Η)-基)-2-象基-5·(三氟甲 基）苯甲醯胺 標題化合物係按實例20Β中所述，以實例35Α取代實例 20Α 而製成。MS (DCI/NH3) m/z 398 (Μ+Η)+ 〇
實例35C Ν·[(2Ζ)-1-丁基[l，3]u塞唾并[5,4-b]亞 **比咬-2(1H)·基]-2-(2-經基-2·甲 基丙氧基）-5-(三氟甲基）苯甲醜胺 145312 201024291 標題化合物係按實例21B中所述，以實例35B取代實例 20B 而製成。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.94 (t，J=7.32 Hz, 3H) 1.25 (s, 6H) 1.34-1.46 (m, 2H) 1.72-1.85 (m, 2H) 3.91 (s, 2H) 4.49 (t, J=7.32 Hz, 2H) 4.66 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.59 (dd, J=8.24, 4.88 Hz, 1H) 7.84 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1H) 8.12-8.21 (m, 1H) 8.29 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.47-8.55 (m，1H) ; MS (DCI/NH3) m/z 468 (M+H)+。 實例36 N-[(2Z)-1-丁基[1，3>塞唑并[5,4-b]亞吡啶-2(1H)·基]-2-{[(2S)-2-羥丙 基]氧基}-5-(三氟甲基）苯曱醯胺 ® 標題化合物係按實例20C中所述，以⑸-丙烷-1,2-二醇取代 3-甲基丁烷-1,3-二醇’並以實例35Β取代實例20Β而製成。1 Η NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 (t, J=7.48 Hz, 3H) 1.28 (d, J=6.41 Hz, 3H) 1.42-1.53 (m, 2H) 1.78-1.96 (m, 2H) 3.87 (t, J=9.00 Hz, 1H) 4.22-4.32 (m, 1H) 4.35 (dd, J=9.15, 2.75 Hz, 1H) 4.41-4.52 (m, 2H) 4.85 (s, 1H) 7.11 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.39 (dd, J=8.24,4.88 Hz, 1H) 7.55-7.64 (m, 1H) 7.70 (dd,
J=8.70, 2.29 Hz, 1H) 8.41-8.63 (m，2H); MS (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)+。 實例37 N-[(2Z)-3-丁基-5·第三·丁基·1，3·亞嘧唑·2(3Η)_基]·2.[2-〇»比啶 _3_基 羰基)胼基]-5·(三氟甲基）苯甲醯胺 於20毫升小玻瓶中’添加實例9B (241毫克，0.600毫莫耳）、 固體碳酸鉀（Aldrich ’ 166毫克，1.20毫莫耳）及吡啶（6毫升）。 添加固體菸鹼醯肼（Aldrich，165毫克，1.20毫莫耳），並將所 形成之槳·液在80C下授摔過夜。於冷卻至室溫後，添加水（1〇 宅升）’且以一亂曱烧（3 X 10毫升）萃取混合物。使合併之有 145312 -116- 201024291 機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及藉迴轉式蒸發器濃縮， 而得褐色油。急驟式層析（石夕膠，10-25% gf酸乙酯在己炫 中），獲得 93.0 毫克（30%)標題化合物。1H NMR (DMSO-d6) <5 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.29-1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.74-1.84 (m, 2H), 4.23 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.0 Hz, 2H), 10.7 (s, 1H)，ll.l (s，ih)。MS (ESI+) m/z 520 (M+H)+。 Λ 實例38 Ν-[(2Ζ)·3-丁基-5-第三丁基以-亞嘧唑.2(3H)-基]-2-(2-異菸鹼醯 基肼基)-5·(三氟甲基）苯甲醢胺 標題化合物係按實例37中所述，以異菸鹼醯肼取代菸鹼 醯肼而製成。1H NMR (DMSO-d6) 5 0.90 (t，J=7.3 Hz，3H)，1.26-1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.74-1.84 (m, 2H), 4.23 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J=6.0 Hz, 2H), 10.67 (s, 1H), 11.09 (s, • 1H); MS (ESI+) 111/2 520 (M+H)+。對 C2 5 H2 6 F3 N5 〇2 S 之分析計算 值.C，58.02; H，5.06; N，13.53。實測值：q 57.79; H，5·43; N，13 48。 應明瞭的是，前文詳細說明與隨文所附之實例僅只是說 月例而已並非欲被作為本發明範圍之限制，該範圍僅藉 由隨文所附之請求項及其等效事物所定義。對所揭示具體 實施例之各種改變與修正，係為熟諳此藝者所顯而易見。 此種改變與修正，包括但不限於關於本發明之化學結構、 取代基、衍生物、中間物、合成、配方及/或使用方法，可 在未偏離其精神與範圍下施行。 145312 -117-

Claims (1)

  1. 201024291 七、申請專利範圍： 1. 一種根據式（I)之化合物， A1 /
    (I)， 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽，其中 L1為Ο、s、S(o)、S(0)2 或 N(Rbx);其中 Rbx為氫、烷基、 鹵烷基、烷氧烷基、-C(0)0(烷基）、單環狀環烷基、 -(CRlcRld)q3-(單環狀環烷基）或鹵烷氧基烷基；且 A1 為-Gla-Glb、-(CRlaRlb)ql-Glc、_Gle、_(CRlaRlb)ql_A2、 -N(Rb)C(0)Ra ' -N(Rb)C(0)0Rd ' -N(Rb )C(〇)N(Rb )(R<=) . _N(Rb)(Rc) 或-N=C(RP)(Rq);或 L1與A1 —起為N=N(RCX);其中Rex為烷基、鹵烷基、 -(CRlaRlb)q3-A3、Gld或-(CRlaRlb)q3-G1(1 ; Φ Rp 為氫、烷基、i 烷基、-(CR1 a R1 b )q 3 -A3、-C(0)0Rd、-C(0)Rd 、Gld4-(CRlaRlb)q3-Gld ; Rq為氫、烷基、鹵烷基、-N(Rb)(Rc)、-(CRhRbX^-A3、 〇1<1或-(〇1121111}){13-〇1(1 ;或 Rp與RQ和彼等所連接之碳原子一起形成5-，6-，7-或8-員 環’選自單環狀環烷基與單環狀雜環所組成之組群，視情 況被1，2, 3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自下列組成 之組群：酮基、院基、齒烧基及齒素； A2 為-C(0)Ra、-S(0)2Rd、-C(0)N(Rb)(Rc)、-C(S)N(Rb)(RC)、 145312 201024291 -S(0)2 N(Rb )(RC)、-C^NORf )Ra、-CN、-N(RC )C(0)Ra、-N(RC )C(0)0Rd 、-N(Re)S(0)2Rd、-N(Rc)C(0)N(Rb)(Rc)、_N(Re)S(〇)2N(Rb)(Rc)、 -N(Rb)(Rc)、-〇-Rj 或-〇_c(〇)(烷基）； …與！^，在每一存在處，係各獨立為氫、烷基、鹵烷基、 -(CRlaRlb)q2-A3、Glc^-(CRlaRlb)q2-Gld ; Rb，在每一存在處，係獨立為氫、烷基、鹵烷基、烷氧 烷基、單環狀環烷基、-(CRiCRid)q2_(單環狀環烷基）或齒烷 氧基烷基； Rd’在每一存在處，係獨立為烷基、_烷基、_(CRlaRlb)£i2_ ❿ A3、Gld4-(CRlaRlb)q2-Gld ; Rj 為氫、鹵烧基、-(CR1 aR1 b)q2-A3、G1 d 或-(CR1 aR1 b)q2-G1 d ; A3 為 C(0)Rh、-S(0)2Re、-C(〇)N(Rh)2、-C(S)N(Rh)2、-S(0)2N(Rh)2 、-C(=N0Rh)Rh、_N(Rh)C(0)Rh、-N(Rh)C(0)0Re、-N(Rh)S(0)2Re、 -N(Rh)C(0)N(Rh)2、-N(Rh)S(0)2N(Rh)2、-CN、-ORh 或-N(Rh)2 ; Gla、Glb及Glc ’在每一存在處，係各獨立為環烷基、 環烯基、雜環、芳基或雜芳基； 〇16為環烷基、雜環或雜芳基； ❹ 其中如以G1 a表示之環係視情況被丨，2, 3, 4或5個取代基 取代’取代基獨立選自下列組成之組群：烷基 '烯基、炔 ' 基、_ 素、i 烷基、=N-CN、=N-ORf、-CN、酮基、-ORf、 -0C(0)Rf、-〇C(0)N(Rf)2、-S(〇)2Re、_s(〇)2N(Rf)2、-C(0)Rf、 -C(0)0Rf、-C(0)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(0)Rf、-N(Rf)S(0)2Re、 -N(Rf)C(0)〇(Re)、-N(Rf)C(〇)N(Rf)2、-(CRleRld)q3-0Rf、 -(CR1 c R1 d )q 3 -0C(0)Rf' -(CR1 c R1 d )q 3 -0C(0)N(Rf )2 ' -(CR1 c R1 d )q 3 - 145312 201024291 S(0)2Re、-(CRlcRld)q3-S(0)2N(Rf)2、_(CRlcRld)q3-C(0)Rf、 -(CRlcRld)q3-C(〇)〇Rf、-(CRlcRld)q3-C(0)N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-N(Rf)2、-(CRlcRlcl)q3-N(Rf)C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-N(Rf)S(0)2Re、 -(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)0(Re)、_(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)N(Rf)2 及 -(CRlcRld)q3-CN ; 其中如以611?與01£:表示之環係各視情況被i，2,3,4或5個 取代基取代’取代基獨立選自下列組成之組群：G1 d、 -(CR1 c R1 d )q 3 -G1 d、烧基、浠基、炔基、鹵素、鹵烧基、=N-CN、 =N-ORf、-CN、酮基、-ORf、-〇C(0)Rf、-〇C(0)N(Rf)2、-S(0)2Re、 -S(0)2N(Rf)2、-C(0)Rf、-C(0)0Rf、-C(0)N(Rf)2、-N(Rf)2、 -N(Rf)C(0)Rf、-N(Rf)S(0)2Re、-N(Rf)C(0)0(Re)、-N(Rf)C(0)N(Rf)2 、-(CRlcRld)q3-0Rf、-(CRlcRld)q3-0C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-0C(0)N(Rf)2 ' -(CRlcRld)q3-S(0)2Re ^ -(CR1 cRld)q3-S(0)2N(Rf)2 > -(CRlcRld)q3-C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-C(0)0Rf、-(CRlcRld)q3-C(0)N(Rf)2、_(CRlcRld)q3-N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)Rf、 -(CR1 c R1 d )q 3 -N(Rf )S(0)2 Re、-(CR1 c R1 d )q 3 -N(Rf )C(0)0(Re)、 -(CR1 c R1 d )q 3 -N(Rf )C(0)N(Rf )2 及-(CR1 c R1 d )q 3 -CN ; 其中如以Gle表示之環係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基 取代，取代基獨立選自下列組成之組群·· -(CRlcRld)q3-Gld、 烷基.、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、=N-CN、=N-ORf、-CN、 酮基、-ORf、-0C(0)Rf、-0C(0)N(Rf)2、-S(0)2Re、-S(0)2N(Rf)2、 -C(0)Rf、-C(0)ORf、-C(0)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(0)Rf、 -N(Rf)S(0)2Re、-N(Rf)C(0)0(Re)、-N(Rf)C(0)N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-ORf、-(CRlcRld)q3-0C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-0C(0)N(Rf)2、 145312 201024291 -(CRlcRld)q3-S(0)2Re、-(CRlcRld)q3-S(0)2N(Rf)2、·(CRicy'r C(0)Rf、-(CRkRid^-c^oRf、_(CRlCRld)£i3_c(〇)N(Rf)2、 -(CRleRld)q3-N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)Rf、_(CRiCRid)qr N(Rf)S(0)2Re' -(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)0(Re) > -(CR1 cRid)q3_N(Rf). C(0)N(Rf )2 及-(CR1 c R1 d )q 3 -CN ; Gld，在每一存在處，係獨立為單環狀雜環、單環狀雜 ^基、笨基 '單環狀環烧基或單環狀環浠基；其每一個係 視情況被1’2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組 成之組群：-N(Rh)2、_CN、酮基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鰺 鹵烧氧基、鹵素及羥基； Re與Ri ’在每一存在處 係各獨立為C丨-C4烷基、q -C4 鹵烧基、卩環狀環院基或-(CRkRld)q3_(單環狀環烧基）; 係獨立為氫、C]-C4烷基、Cl-C4鹵 、單環狀環烷基或_(CRlcRld)q3_(單 環狀環烷基）； Rf ’在每一存在處，yj 烷基、-(CRlcRld)q3-〇Rg、
    U1 -A齒烧氧基及Q -c4商炫基； 鹵烷基、-(CR2aR2l^ 4_〇_ R2為C2 -C! 〇烧基、浠基、炔基、 145312 •4· 201024291 鹵烷基、-(CR2aR2b)q4_〇_G2a、_(CR2aR2b)q4CKCR2cR2d)q” 〇2a , -(CR2aR2b)q5_C(〇)-Ra > -(CR2aR2b)q5_C(=N_〇Re)Ra % -(CR2aR2b)q5-S〇2-Rd , -(CR2aR2b)q5-G2b ^ -(CR2 a R2 b )q 5-C(O)- N(Rb )(Re )、_(CR2 a r2 b )q 4 _〇c(〇)N(Rb )(Re )或 _(cr2 a r2 b ^CN ; • G2a，在每一存在處’係獨立為環烷基、環烯基、雜環、 -芳基或雜芳基； G2b為環烷基、環烯基、嘧吩_2_基或噻吩_3基； 瞻其中如以G2a與〇以表示之環係各視情況被u 2, 3, 4或5個 取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：酮基、烷 基、_素、羥基、烷氧基、齒烷氧基及鹵烷基； R3與R4為相同或不同，且各獨立為G3、氫、烷基、烯基、 炔基、-N02、-CN、鹵素、_ORh、_N(Rh)2、_c(〇)Rh、_c(〇)〇(Rh)、 鹵烧基、-(CR3aR3b)q6-〇Rh、_(CR3aR3b)q6_N(Rh)2、_(CR3aR3b)qp C(〇)Rh 或-(CRh R3 b )q 6 _c(〇)〇(Rh);或 q R3與R4和彼等所連接之碳原子一起形成4_，5_，6或7員 Φ 單％狀環，其含有零、一或兩個其他雙鍵，視情況含有一 或兩個氮原子作為環原子；單環狀環之兩個非相鄰原子係 視情況藉由2,3或4個碳原子之伸烯基橋基連結，或視情況 藉由1，2’3或4個碳原子之伸烷基橋基連結，單環狀環係為 未經取代，或被1，2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選 自下列組成之組群：酮基、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、 南烷氧基及南烷基;在該單環狀環之相同碳原子上之兩個 取代基和彼等所連接之碳原子一起，視情況形成3_，4_，5_ 或6-員單環狀環院基環，其中單環狀環燒基環係視情況被 145312 -5- 201024291 1，2, 3’4’5或6個獨立選自烷基與鹵烷基所組成之組群之取 代基取代； G3為環烷基、環烯基、芳基、雜環或雜芳基其每一 個係獨立為未經取代，或被L 2, 3或4個取代基取代，取代 基獨立選自下列組成之組群：Ci烷基、C2_q烯基、C2_c4 炔基、鹵素、Ci -C4鹵烷基、=N-CN、=N-ORh、-CN、酮基、 _ORh、-0C(0)Rh、-〇C(〇)N(Rh )2、-S(0)2 圮、-S(0)2 N(Rh )2、-C(0)Rh、 -C(0)0Rh ' -C(0)N(Rh)2 > -N(Rh)2 ' -N(Rh)C(0)Rh > -N(Rh )S(0)2 R* ' -N(Rh)C(0)0(Ri^-N(Rh)C(0)N(Rh)2; 鲁 Rla，Rlc’ Rld，R2a，R2b，R2c，R2d，尺33與11313，在每一存在 處，係各獨立為氫、鹵素、q -C4烷基或q -C4鹵烷基； Rlb ’在每一存在處，係獨立為氫、鹵素、Cl_c4烷基、 (VC4 鹵烷基、-〇Rh、_N(Rh)2、-N(Rh)C(0)Rh、-N(Rh)C(0)0Re 或-N(Rh)S(0)2Re ; Rlg，在每一存在處’係各獨立為Gld、C丨-C4烷基、C2-C4 烯基、C2 -C4 炔基、鹵素、q -C4 鹵烧基 ' -CN、-ORf、-0C(0)Rf、 -OC(0)N(Rf)2、-S(0)2Re、-S(0)2N(Rf)2、-C(0)Rf、-C(0)ORf、❹ -C(0)N(Rf)2、-N(Rf)2、-N(Rf)C(0)Rf、-N(Rf)S(0)2Re、-N(Rf)C(0)-0(Re )、-N(Rf )C(0)N(Rf )2、-(CR1 c R1 d )q 3 -〇Rf、-(CR1 c R1 d )q 3 -〇C(0)Rf 、-(CRlcRld)q3-0C(0)N(Rf)2 、 -(CRlcRld)q3-S(0)2Re 、 - -(CRlcRld)q3-S(0)2N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-C(0)Rf、-(CRlcRld)q3-C(0)0Rf、-(CRlcRld)q3-C(0)N(Rf)2、-(CRlcRld)q3-N(Rf)2、 -(CR1 c R1 d )q 3 -N(Rf )C(0)Rf 、 -(CR1 c R1 d )q 3 -N(Rf )S(0)2 Re 、 -(CRlcRld)q3-N(Rf)C(0)0(Re)、-(01111(1)£13-风1^)(：(0)风1^)2或 145312 -6- 201024291 -(CRlcRld)q3-CN； ql與q2，在每一存在處，係各獨立為 矽，在每一存在處，係獨立為1，2或3; 垆’在每一存在處，係獨立為2,3,4或5; q5與q6，在每一存在處，係各獨立為或6;足 2為〇，1，2,3 或4; · 其附帶條件是，當 L為N(R ) ’其中Rbx為氫、院基或燒氧院基；及 R為c2-c10烷基、烯基、炔基、函烷基，_(CR2aR2b) C(〇)_R，其中妒為雜環，-(CR2aR2b)q5-C(0)N(Rb)(Rc)，其中 Rb 與 RC 為氫或烷基，_(CR2aR2b){j5_CN，或 _(CR2aR2b)q5G2b， 其中G2b為環烷基時； 則A1不為-(CRl aR1 b)q 1 -OH或雜環； 且其另一附帶條件是，當 L1 為 S(0)2 ;及 R2為C2-C10烷基、烯基、炔基、鹵烷基，_(CR2aR2b)q5_ C(〇)-Ra，其中把為單環狀雜環，_(CR2aR2b)q5_c(〇)N(Rb)(RC)， 其中 Rl^RC 為氫或烷基，-(CR2aR2b)q5-CN，或-(CR2aR2b)q5-G2b，其中G2b為環烷基時； 則A1不為雜環、n(H)2、N(H)(烷基）或N(烷基）2。 2·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 溶劑合物之鹽，其中 R2為C2-C1〇烷基、烯基、炔基、鹵烷基、_(CR2aR2b)q4_〇_ 鹵烷基或 _(CR2aR2b)q5_G2b。 145312 -7- 201024291 3. 如請求項丨之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 溶劑合物之鹽，其中 一 R3與R4為相同或不同，且各獨立為G3、氫、烷基、烯基、 炔基、鹵素、鹵烷基、。 4. 如請求項丨之化合物或其藥學上可接受之鹽、q溶劑合物或 溶劑合物之鹽，其中 R3與R4和彼等所連接之碳原子一起形成4_, 5, 6或'員 單環狀環，其含有冑、一或兩個其他雙鍵，視情況含有— 或兩個氮原子作為環原子；單環狀環之兩個非相鄰原子係 視情況藉由2,3或4個碳原子之伸烯基橋基連結，或視情況 藉由1，2,3或4個碳原子之伸烷基橋基連結，單環狀環係為 未、差取代，或被丨，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基獨立選 自下列組成之組群：酮基、烷基、鹵素、羥基、烷氧基、 齒烷氧基及_烷基；在該單環狀環之相同碳原子上之兩個 取代基和彼等所連接之碳原子一起，視情況形成3_，4_， 或6·員單環狀環烷基環，其中單環狀環烷基環係視情況被 込2’]，4’5或6個獨立選自烷基與產烷基所組成組群之取代 基取代。 5. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 溶劑合物之鹽，其中 L1 為 N(Rbx)或 〇。 6. 如吻求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 溶劑合物之鹽，其中 L1為 N(Rbx)或 〇 ;且 145312 201024291 A 為-Gla-Glb、_(CRlaRlb)qi Glc、-心、-(cRiaRlb)q「A2、 -N(Rb)C(〇)I^_N(Rb)(RC)。 7. 如喷求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 溶劑合物之鹽，其中 R與R4為相同或不同，且各獨立為G3、氳、烷基、烯基' 炔基、鹵素、鹵烷基、-C(〇)〇(Rh)或 _(CR3aR3b)q6〇Rh ; L1為 N(Rbx)或 〇;
    A1 為-G…Gib、_(CRiaRib)ql_Glc、_Gle、_(CRlaRlb)qi_A2 ^ -N(Rb )C(〇)Ra 或 _N(Rb )(RC);及 R為C2-C10烧基、烯基、炔基、鹵燒基、-(CR2aR2b)q4-0-鹵烷基或-(CRhRhX^-G21»。 8. 如叫求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 溶劑合物之鹽，其中 R3與R4為相同或不同’且各獨立為G3、氫或烧基； L1 為 〇 ; ❹ 八1為_(〇11$11))(}1_(^或_(〇1131111>)£11_八2;及 R2為鹵烷基、C2-C10烷基或-(CR2aR2b\5_G2b。 9.如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 溶劑合物之鹽，其中 R3與R4為相同或不同’且各獨立為G3、氫或院基； L1為 〇 ; A1 為-N(Rb)(Rc);及 R2為鹵烷基、C2-C10烷基或-(CR2aR2b)q5_G2b。 10.如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽 '溶劑合物或 145312 -9- 201024291 溶劑合物之鹽，其中 r3與R4為相同或不同，且各獨立為G3、氫或烷基； L1 為 N(Rbx); Rb x為氫或烧基； A1 為-N(Rb)C(0)Ra ;及 R2 為鹵烷基、C2-C10 烷基或-(CR2aR2b)q5-G2b。 U.如請求項1之化合物，其具有式（IA)
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽，其中 Χι，Χ2，Χ3及X4之一為N，而其他為CH; u 為 0，1，2 或 3 ; 各Rx為任何可取代碳原子上之選用取代基，且係獨立選 自下列組成之組群：烷基、函素、羥基、烷氧基、鹵烷氧 基及i烷基。 12.如請求項1之化合物，其具有式（IA) 145312 -10- /1 201024291
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽，其中 X2 為 N ; Χι、X3 及 X4 為 CH ; u 為 〇，1，2 或 3 ; 各Rx為任何可取代碳原子上之選用取代基，且係獨立選 自下列組成之組群：烷基、齒素、羥基、烷氧基、齒烷氧 基及豳烷基。 13.如請求項【之化合物，其具有式(IA) A1 /
    X4 為 N ; Χι、X2 及 X3 為 CH; u 為 〇, 1, 2 或 3 ; 145312 201024291 各Rx為任何可取代碳原子上之選用取代基且係獨立選 自下列組成之組群：烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷氧 基及鹵烧基。 14. 如請求項η、12及13中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽，其中 L1 為 N(Rbx)或 〇;且 A1 為-Gla-Glb、-(CRlaRlb)ql-Glc、_Gle、-(CRlaRlb)ql_A2、 -N(Rb )C(0)Ra 或-N(Rb )(RC)。 15. 如請求項14之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 溶劑合物之鹽，其中 R2為C2-C1〇烧基、稀基、炔基、鹵烧基、_(CR2aR2b)q4_〇_ 鹵烷基或-(CR2aR2b)q5-G2b。 16. 如請求項14之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 溶劑合物之鹽，其中 L1 為 〇 ; A1 為 _(CRlaRlb)ql-Glc4_(CRlaRlb)ql-A2 ;且 R2為鹵烷基、C2-Cl0烷基或-(CR2aR2b)q5-G2b。 17. 如請求項14之化合物或其藥學上可接受之鹽 '溶劑合物或 溶劑合物之鹽，其中 L1 為 〇 ; A1 為-N(Rb)(Rc);且 R2為鹵烷基、C2-Cl0烧基或 _(CR2aR2b)q5-G2b。 18. 如請求項1之化合物，其係選自下列組成之組群： 5-溴-N-[(2Z)-5-第三-丁基 _3_異丁基-U-亞嘧唑-2(3H)-基]-2- 145312 •12· 201024291 {[(2S)-1-甲基四氫吡咯_2_基]曱氧基丨苯甲醯胺； 2-(2-胺基-2-酮乙氧基）-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三-丁基-1,3-亞嘧 唑-2(3H)-基]-5-氣苯甲醯胺； N-[(2z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-(2-呋 喃基甲氧基）-5-(三氟甲基）苯曱醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5-氣基 _2-(環氧丙烷-2-基甲氧基）苯甲醯胺； _ N-[(2Z)-5-第三-丁基各異丁基 _1，3_亞噻唑-2(3H)-基]-2-{[(2S)- 1-甲基四氫吡咯-2-基]甲氧基}-5-(三氟曱基）笨曱醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1,3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-[2-(1Η-咪唑-1-基）乙氧基]-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基 _1,3_亞嘧唑-2(3H)-基]-2-(2-四 氫吡咯-1-基乙氧基）-5-(三氟曱基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-i，3-亞嘍唑-2(3H)-基]-2-(四氫 呋喃-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； Φ N-[(2z)-3-丁基-5-第三-丁基-U-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-{[(2S)-l- 甲基四氫吡咯-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-{[(2S)-1-曱基四氫吡咯-2-基]甲氧基}苯甲醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基羥基環丁基）甲基亞嘧唑 -2(3H)-基]-2-{[(2S)-l-甲基四氫吡咯_2_基]甲氧基卜5_(三氟甲基） 苯甲醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基 4,3_亞嘍唑 _2(3H)_基]_2_|[(2S)_ 1-甲基一氮四圜-2-基]甲氧基卜5-(三氟曱基）苯甲醯胺； 145312 -13- 201024291 N-[(2Z)-5-第三-丁基 _3-異丁基-u亞嘧唑 _2(3H)_基]-2-{[(3S)- 1-甲基四氫吡咯-3-基]氧基}-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； 2-[(2S)氮四圜-2-基曱氧基]·N_[(2Z)_5_第三-丁基_3_異丁 基-U-亞嘍唑_2(3H)_基]_5_(三氟甲基）苯甲醯胺； Ν-[(2Ζ)·5-第三-丁基-3-異丁基_丨，3_亞嘧唑_2(3H)_基]_5_氣基 、 -2-(環丙基氧基）苯曱醯胺； N_[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5-氰基 -2-(環丁基氧基）苯曱醯胺； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-(3,3,3-三氟丙基）-1,3-亞嘧唾-2(3H)-镰 基]-5-氰基-2-(環丁基氧基）苯甲醯胺； 醋酸 2-[2-({[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基] 胺基}羰基）-4-(三氟甲基）苯氧基]乙酯； N-[(2Z)-5-第三-丁基-3-異丁基-1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-(2-羥 乙氧基）-5-(三氟曱基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-3-丁基[1，3]嘍唑并[4,5-c]亞吡啶-2(3H)-基]-2-(3-羥基 -3-甲基丁氧基）-5-(三氟曱基）苯曱醯胺； N-[(2Z)-3-丁基[1，3>塞唑并[4,5-c]亞吡啶-2(3H)-基]-2-(2-羥基 -2-甲基丙氧基）-5-(三氟甲基）苯曱醯胺； 2-[(第三-丁基胺基）氧基]-N-[(2Z)-3-丁基[1，3]嘧唑并[4,5-c]亞 ^ 吡啶·2(3Η)_基]-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； ’ 2-[(第三-丁基胺基）氧基]-N-[(2Z)-3-丁基-5-第三-丁基-1，3-亞 嘍唑-2(3H)-基]-5-(三氟曱基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-3-(環丙基曱基）-4,5-二甲基-1,3-亞嘧唑-2(3H)-基]-2-{[(2S)-1-甲基四氫吡咯-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； 145312 • 14- 201024291 2-[2-(乙醯胺基）乙氧基]_N-[(2Z)-3-丁基[1，3]嘧唑并[4,5-c]亞 吡啶-2(3H)-基]-5-(三氟甲基）苯曱酿胺； N-[(2Z)-3-(環丁基甲基）[1,3]嘧唑并[4,5-c]亞吡啶-2(3H>基]-ΙΟ 經基 -2-甲基 丙氧基 )-5-(三氟 曱基）苯甲 醯胺； I 2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-[(2Z)-3-(4,4,4-三氟丁基氾，3]嘧唑 并[4,5-c]亞吡啶-2(3H)-基]-5-(三氟甲基）苯甲酿胺； N-[(2Z)-3-丁基[1，3]嘧唑并[4,5-c]亞吡啶-2(3H)-基]-2-{[(2R)-2- 經丙基]氧基}-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-3-丁基[1，3]嘧唑并[4,5-c]亞吡啶-2(3H)-基]-2-{[(2S)-2- 羥丙基]氧基}-5-(三氟曱基）苯甲醯胺； 2-[(第三-丁基胺基）氧基]_N_[(2Z)_5第三丁基_3 丁 _3炔基 -1，3-亞嘧唑-2(3H)-基]-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-3-丁 -2,3-二烯基-5-第三-丁基 4,3-亞噻。坐 _2(3H)_ 基]-2-[(第三-丁基胺基）氧基]_5_(三氟甲基）苯甲醯胺； N-[(2Z)-3-丁基-5-第三-丁基 亞，塞唑 _2(3H)_基]_2_(2_羥基 魯 -2-曱基丙氧基）_5-(三氟曱基）苯甲酿胺； N-[(2Z)-3-丁基[1，3>塞唑并[4,5-c]亞吡啶 _2(3H)_ 基] 甲基四氫吡咯-2-基]曱氧基卜5_(三氟甲基）苯曱醯胺； (2Z)-3-丁基-2-{[2-[(第三-丁基胺基）氧基]_5 (三氟甲基）苯甲 醯基]亞胺基}-5-異丙基-2,3-二氫_ι，3_ρ塞嗤冰羧酸甲酯； Ν-[(2Ζ)-1-丁基[1，3]噻嗤并[5 4_b]亞吡啶 _2(1Η)基]_2_(2 經基 -2-曱基丙氧基）-5-(三氟甲基）笨甲醯胺； N-[(2Z)-1-丁基[1，3]嘍唾并[5,4七]亞 p比唆 _2(1H)基]_2_{[(2S)_2_ 經丙基]氧基}-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； 145312 ‘15· 201024291 N-[(2Z)-3-丁基-5-第三-丁基·ι，3_亞嘍唑_2(邱_基]_2_[2七比啶 -3-基羰基)肼基]-5-(三氣曱基）苯甲醯胺；及 N-[(2Z)-3-丁基 _5_第三-丁基·ι，3_亞嘧唑 _2__基異菸 驗醯基肼基）-5-(三氟甲基）苯甲醯胺； 或其樂學上可接受之鹽'溶劑合物或溶劑合物之鹽。 19. 一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如請求項^之式 (I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物之 鹽，且併用藥學上可接受之載劑。 20. 種如清求項1之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽、溶 馨 劑合物或溶劑合物之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在 哺乳動物中治療疼痛。 21. —種如請求項！之式①化合物或其藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或溶劑合物之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在 哺乳動物中治療炎性病症、免疫病症、神經病症、免疫系 統之癌症、呼吸道病症、肥胖、糖尿病或心血管病症。 22. —種如請求項！之式①化合物或其藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或溶劑合物之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在雜 哺乳動物中提供神經保護。 145312 -16- 201024291 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    145312
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