ES2222919T3 - Compuestos sulfonilfenilpirazoles utiles como inhibidores de cox-2. - Google Patents
Compuestos sulfonilfenilpirazoles utiles como inhibidores de cox-2.Info
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- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula I abajo **(Fórmula)** en donde **(Fórmula)** uno de R 1 y R 2 se selecciona del grupo que se compone de: en donde R 7 se selecciona del grupo que se compone de alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino; X 4 se selecciona del grupo que se compone de -SO2-, -SO(NR 8 )-; R 8 se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo; R 9 se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno y halógeno, y el otro de R 1 y R 2 se selecciona del grupo que se compone de hidroxialquilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, (NHR 10 )-C(O)-alquil-, dimetilaminocarbonilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino-carbonilalquilo, arilo, heterocíclico, heterocíclico(alquilo), ciano, nitro, -Y-R 10 , -C(R 11 )(R 12 )-halógeno y -C(R 11 )(R 12 )-OH; Y se selecciona del grupo que se compone de -O-, -S-, -C(R 11 )(R 12 )-, -C(O)NR 14 -, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NR 14 C (O)-, y -N(R 13)-; R 10 se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterocíclico, y heterocíclico(alquilo).
Description
Compuestos sulfonilfenilpirazoles útiles como
inhibidores de COX-2.
La presente invención abarca nuevos compuestos de
sulfonilfenilpirazol útiles en el tratamiento de las enfermedades
mediadas por la ciclooxigenasa-2. Más
concretamente, esta invención tiene que ver con un método para
inhibir la biosíntesis de prostaglandinas, particularmente la
proteína prostaglandina endoperóxido H sintasa inducida
(PGHS-2, ciclooxigenasa-2,
COX-2).
Las prostaglandinas son sustancias sumamente
potentes que producen una amplia variedad de efectos biológicos, a
menudo en el intervalo de concentración nanomolar a picomolar. El
descubrimiento de dos formas de prostaglandina endoperóxido H
sintasa, que catalizan la oxidación del ácido araquidónico que
conduce a la biosíntesis de prostaglandinas, ha producido una
investigación renovada para delinear el papel de estas dos isozimas
en fisiología y patofisiología. Estas isoenzimas
PGHS-1 y PGHS-2 son más
frecuentemente mencionadas como ciclooxigenasa-1 o
COX-1 y ciclooxigenasa-2 o
COX-2. Estas isozimas han demostrado tener
diferente regulación genética y representan rutas de biosíntesis de
prostaglandinas claramente diferentes.
La ruta de la PGHS-1 o
COX-1 se expresa constituyentemente en la mayoría
de tipos de células. Esta es una importante enzima "para faenas
domésticas" en muchos tejidos, incluyendo el tracto
gastrointestinal (GI) y los riñones. Reacciona para producir
prostaglandinas que regulan los sucesos agudos en la homeóstasis
vascular, y también tiene el papel de mantener la función normal del
estómago y renal. La ruta de la PGHS-2 o
COX-2 implica un mecanismo de inducción que ha sido
vinculado a los fenómenos de inflamación, mitogénesis y ovulación.
La COX-2 es la isoforma inducible asociada con la
inflamación.
Los inhibidores de prostaglandinas proporcionan
terapia para el dolor, fiebre, e inflamación, y son terapias
útiles, por ejemplo, en el tratamiento de la artritis reumatoide y
osteoartritis. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE), tales como el ibuprofeno, naproxeno y fenamatos, inhiben
ambas isozimas. La inhibición de la enzima constitutiva
PGHS-1 produce efectos secundarios
gastrointestinales, incluyendo úlceras y desangramiento, e
incidencia de problemas renales con terapia crónica. Los inhibidores
de la isozima inducida PGHS-2 pueden proporcionar
actividad antiinflamatoria sin los efectos secundarios de los
inhibidores de la PGHS-1.
El problema de los efectos secundarios asociados
con la administración de AINES no ha sido completamente solucionado
en el pasado. Se han probado comprimidos con cubierta entérica y
coadministración con misoprostol, un derivado de las
prostaglandinas, en un intento de minimizar la toxicidad estomacal.
Sería provechoso proporcionar compuestos que sean inhibidores
selectivos de la isozima inducida PGHS-2.
La presente invención revela nuevos compuestos
que son inhibidores selectivos de la PGHS-2.
La presente invención revela compuestos de
sulfonilfenilpirazol que son inhibidores selectivos de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2).
Los compuestos de la presente invención son
seleccionados del grupo que tiene la fórmula I abajo
en
donde
uno de R^{1} y R^{2} se selecciona del grupo
que se compone de:
en
donde
R^{7} se selecciona del grupo que se compone de
alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino;
X^{4} se selecciona del grupo que se compone de
-SO_{2}-, -SO(NR^{8})-;
R^{8} se selecciona del grupo que se compone de
hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo;
R^{9} se selecciona del grupo que se compone de
hidrógeno y halógeno, y el otro de R^{1} y R^{2} se
selecciona del grupo que se compone de hidroxialquilo, halógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo,
(NHR^{10})-C(O)-alquil-,
dimetilaminocarbonilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo,
aminocarbonilalquilo, arilo, heterocíclico,
heterocíclico(alquilo), ciano, nitro,
-Y-R^{10},
-C(R^{11})(R^{12})-halógeno y
-C(R^{11})(R^{12})-OH;
Y se selecciona del grupo que se compone de -O-,
-S-, -C(R^{11})(R^{12})-, -C(O)NR^{14}-,
-C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NR^{14}C(O)-,
y -N(R^{13})-;
R^{10} se selecciona del grupo que se compone
de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterocíclico, y
heterocíclico(alquilo);
R^{11}, R^{12} y R^{13} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo,
heterocíclico, heterocíclico(alquilo) y ciano;
R^{14} se selecciona del grupo que se compone
de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
alcoxi, arilo, arilalquilo, heterocíclico,
heterocíclico(alquilo) y ciano;
X^{2} se selecciona del grupo que se compone de
-O-(CH_{2})_{n}- y -S-(CH_{2})_{n}-, en donde
n es 0, 1 ó 2;
X^{3} está ausente, o se selecciona del grupo
que se compone de -CH_{2}- y -C(R^{15})(R^{16})- en
donde R^{15} y R^{16} son seleccionados, independientemente,
del grupo que se compone de hidrógeno y alquilo;
R^{5} y R^{6} son seleccionados del grupo que
se compone de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocíclico, aril(alquilo
sustituido) y arilalquilo, o R^{5} y R^{6} son tomados
conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un
anillo de 5 a 7 miembros, aromático opcionalmente, y conteniendo
opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, y
sustituido opcionalmente con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo,
hidroxi, halógeno, oxo, haloalquilo, ciano y nitro;
siempre que cuando n es 2, entonces X^{3} está
ausente y R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente con el átomo al
cual están unidos forman un anillo benceno;
el enlace de rayas representa un doble enlace
opcional;
arilo es un sistema de anillos carbocíclico, mono
o bicíclico, que tiene uno o dos anillos aromáticos, en donde el
mismo arilo, o como parte de otro grupo, puede estar sustituido
opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del
grupo que se compone de alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi,
alcoxicarbonilo y carboxamido, o el arilo puede ser
tetrafluorofenilo o pentafluorofenilo;
heterocíclico es un anillo de 3 ó 4 miembros
conteniendo un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y
azufre, o un anillo de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo uno, dos o
tres átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno y uno de azufre, o
un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno, en donde el anillo de 5
miembros tiene 0-2 dobles enlaces y los anillos de 6
y 7 miembros tienen 0-3 dobles enlaces y en donde
los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, o
un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos
heterocíclicos está fusionado a un anillo de benceno o anillo de
ciclohexano u otro anillo heterocíclico como se definió antes, en
donde el mismo anillo heterocíclico, o como parte de otro grupo,
puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes
seleccionados, independientemente, de hidroxi, halo, oxo,
alquilimino C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino,
dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilo, cicloalquilo,
arilo, arilalquilo, -COOH, -SO_{3}H y alquilo
C_{1}-C_{6}, o los heterocíclicos conteniendo
nitrógeno pueden estar N-protegidos;
cicloalquilo es un sistema de anillos alifático
teniendo 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, en donde el
mismo cicloalquilo, o como parte de otro grupo, puede estar
sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados, independientemente, de alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi;
amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamido;
cicloalquenilo es un hidrocarburo cíclico
conteniendo de 3 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono, en donde el cicloalquenilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno a cinco sustituyentes
seleccionados, independientemente, de alquenilo, alcoxi,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi,
alquilcarboniloxialquilo, alquinilo,
-C(O)-NHR^{10}, dimetilaminocarbonilo,
-alquil-C(O)-NHR^{10},
dimetilaminocarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilo,
arilalcoxicarbonilalquilo, arilcarboniloxi, arilcarboniloxialquilo,
ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, halo, haloalcoxi,
haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NHR^{10}
y (NHR^{10})alquilo;
alquilo sustituido es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con 2, 3 ó 4
sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se
compone de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo,
alquilcarboniloxi, -C(O)-NHR^{10},
dimetilaminocarbonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilcarboniloxi,
ariloxicarbonilo, -CF_{3}, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi,
heterociclo, hidroxi, sulfamilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y
-NHR^{10};
o una sal, éster o profármaco de los mismos
farmacéuticamente admisibles.
La presente invención revela compuestos de
sulfonilfenilpirazol que son inhibidores de las ciclooxigenasas
(COX) y son inhibidores selectivos de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2).
Los compuestos de la presente invención se
seleccionan del grupo que tiene la fórmula I, como se definió
arriba.
En otra forma de realización de la presente
invención, se seleccionan compuestos del grupo que tienen la
fórmula I, en donde
R^{1} se selecciona del grupo que se compone
de:
En otra forma de realización de la presente
invención están compuestos que tienen la fórmula I en donde X^{2}
es oxígeno, R^{1} y R^{2} son como se definió antes, X^{3}
está ausente o es -CH_{2}-, y R^{5} y R^{6} forman un anillo
carbocíclico de 5 a 7 miembros, aromático o no aromático, estando
opcionalmente dicho anillo carbocíclico mono, di o trisustituido con
halógeno.
Otra forma de realización de la presente
invención son compuestos que tienen la fórmula I en donde X^{2}
es oxígeno, R^{1} y R^{2} son como se definió antes, X^{3}
está ausente o es -CH_{2}-, R^{5} y R^{6} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, alquilo,
ciano, y arilo.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen:
3-(4-Fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-pirazolo[1,5-a][3,1]-benzoxacina;
3-(4-Fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol;
3-(Terc-butil)-7-(4-fluorofenil)-6-(4-(aminosulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol;
7-(4-Fluorofenil)-3-metil-6-(4-(aminosulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carbonitrilo;
3-Etil-7-(4-fluorofenil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol;
3-Etil-7-(4-fluorofenil)-6-(4-(aminosulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol;
6-Cloro-3-(4-fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-pirazolo[1,5-a][3,1]benzoxacina;
3-(4-Fluorofenil)-2-(4-aminosulfonil)fenil)-5H-pirazolo[1,5-a][3,1]benzoxacina;
y
2,6-Bis(4-fluorofenil)-3-metil-7-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol;
o una sal, éster o profármaco de los mismos
farmacéuticamente admisibles.
Las abreviaturas que se han utilizado en las
formas de realización, descripciones del esquema y los ejemplos que
siguen son:
Los términos "alquilo inferior" o
"alquilo", como se utiliza aquí, se refieren a radicales
alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo de 1 a 6 átomos
de carbono, incluyendo, pero no se limitan a, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
2,2-dimetilpropilo, n-hexilo y
otros.
El término "alquilamino", como se utiliza
aquí, se refiere a R_{51}NH- en donde R_{51} es un grupo
alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino, y otros.
El término "dialquilamino", como se utiliza
aquí, se refiere a R_{56}R_{57}N- en donde R_{56} y R_{57}
son seleccionados, independientemente, de alquilo inferior, por
ejemplo, dietilamino, metilpropilamino, y otros.
El término "alquenilo", como se utiliza
aquí, se refiere a un grupo monovalente derivado de un
hidrocarburo, conteniendo al menos un doble enlace
carbono-carbono, mediante la eliminación de un único
átomo de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo,
vinil(etenilo), alil(propenilo), butenilo,
1-metil-2-buten-1-ilo
y otros.
El término "alquileno" significa un grupo
divalente derivado de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o
ramificada, mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno, por
ejemplo, metileno, 1,2-etileno,
1,1-etileno, 1,3-propileno,
2,2-dimetilpropileno, y otros.
El término "alcoxi", como se utiliza aquí,
se refiere a R_{41}O- en donde R_{41} es un grupo alquilo
inferior, como se definió antes. Los ejemplos de alcoxi incluyen,
pero no se limitan a, etoxi, terc-butoxi, y
otros.
El término "alcoxialquilo", como se utiliza
aquí, se refiere a un grupo alcoxi, como se definió anteriormente,
anexionado a un grupo alquilo como se definió previamente. Los
ejemplos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a,
metoximetilo, metoxietilo, isopropoximetilo, y otros.
El término "alquilcarbonilalquilo", como se
utiliza aquí, se refiere a R_{62}C(O)R_{63}- en
donde R_{62} es alquilo y R_{63} es un radical alquilo.
El término "alquinilo", como se utiliza
aquí, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono, y conteniendo
al menos un triple enlace carbono-carbono. Los
ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan
a, acetilenilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 3-butinilo,
2-pentinilo, 1-butinilo, y
otros.
Los ejemplos representativos de un grupo
-C(O)-NHR^{10}, como se definió aquí,
incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, etilaminocarbonilo,
bencilaminocarbonilo, y otros.
Los ejemplos representativos de un grupo
-alquil-C(O)-NHR^{10}
incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilmetilo,
2-(etilaminocarbonil)etilo,
3-(bencilaminocarbonil)propilo, y otros.
El término "aminocarbonilo", como se utiliza
aquí, se refiere a H_{2}N-C(O)-.
El término "aminocarbonilalquilo", como se
utiliza aquí, se refiere a
H_{2}N-C(O)R_{64}- en donde
R_{64} es alquilo como se definió aquí.
El término "arilo", como se utiliza aquí, se
refiere a un sistema de anillos carbocíclico, mono o bicíclico,
teniendo uno o más anillos aromáticos incluyendo, pero no se
limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, naftiridinilo,
indanilo, indenilo y otros. Los grupos arilo pueden estar no
sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados, independientemente, de alquilo inferior,
haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi,
alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, los grupos arilo sustituidos
incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.
El término "arilalquilo", como se utiliza
aquí, se refiere a un grupo arilo, como se definió previamente,
anexionado a un radical alquilo inferior, por ejemplo, bencilo y
otros.
El término "arilalquilamino", como se
utiliza aquí, se refiere a R_{55}NH- en donde R_{55} es un
grupo arilalquilo, por ejemplo, bencilamino y otros.
El término "arilamino", como se utiliza
aquí, se refiere a R_{53}NH- en donde R_{53} es un grupo arilo,
por ejemplo, anilino y otros.
El término "arilcarbonilalquilo", como se
utiliza aquí, se refiere a R_{54}C(O)R_{56}- en
donde R_{54} es un grupo arilo y R_{56} es alquileno.
El término "ciano", como se utiliza aquí, se
refiere a un grupo -CN.
El término "cicloalquenilo", como se utiliza
aquí, se refiere a un hidrocarburo cíclico conteniendo de 3 a 8
carbonos y conteniendo al menos un doble enlace
carbono-carbono formado por la eliminación de dos
hidrógenos. Los ejemplos representativos de cicloalquenilo
incluyen, pero no se limitan a, ciclohexeno,
1-ciclohexen-2-ilo,
3,3-dimetil-1-ciclohexeno,
ciclopenteno, ciclohepteno y otros.
Los grupos cicloalquenilo pueden estar
sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente, de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi,
alquilcarboniloxialquilo, alquinilo,
-C(O)-NHR^{10}, dimetilaminocarbonilo,
-alquil-C(O)-NHR^{10},
dimetilaminocarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilo,
arilalcoxicarbonilalquilo, arilcarboniloxi, arilcarboniloxialquilo,
ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, halo, haloalcoxi,
haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NHR^{10},
(NHR^{10})alquilo.
El término "cicloalquenilalquilo", como se
utiliza aquí, se refiere a un grupo cicloalquenilo, como se definió
aquí, anexionado a la porción molecular matriz mediante un grupo
alquilo, como se definió aquí. Los ejemplos representativos de
cicloalquenilalquilo incluyen, pero no se limitan a,
(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)metilo,
(1-ciclohexen-1-il)metilo,
2-(2-ciclohepten-1-il)etilo,
y otros.
El término "cicloalquilo", como se utiliza
aquí, se refiere a un sistema de anillos alifático teniendo 3 a 10
átomos de carbono y 1 a 3 anillos, incluyendo, pero no se limitan
a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, adamantilo,
y otros. Los grupos cicloalquilo pueden estar no sustituidos o
sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados,
independientemente, de alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo,
mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y
carboxamido.
El término "cicloalquilalquilo", como se
utiliza aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo anexionado a un
radical alquilo inferior, incluyendo, pero no se limita a,
ciclohexilmetilo.
El término "cicloalquilcarbonilalquilo",
como se utiliza aquí, se refiere a un
R_{57}C(O)R_{58}- en donde R_{57} es un grupo
cicloalquilo, como se definió aquí, y R_{58} es alquileno.
El término "diarilamino", como se utiliza
aquí, se refiere a R_{60}R_{61}N- en donde R_{60} y R_{61}
son ambos arilo, como se definió aquí.
El término "halógeno" o "halo", como se
utiliza aquí, se refiere a I, Br, Cl o F.
El término "haloalquilo", como se utiliza
aquí, se refiere a un radical alquilo inferior, como se definió
antes, portando al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo,
clorometilo, fluoroetilo o trifluorometilo, y otros.
Los términos "anillo heterocíclico" o
"heterocíclico" o "heterociclo", como se utiliza aquí, se
refiere a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros conteniendo un
heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un
anillo de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo uno, dos o tres átomos de
nitrógeno, un átomo de nitrógeno y uno de azufre, o un átomo de
nitrógeno y uno de oxígeno. El anillo de 5 miembros tiene
0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 y 7 miembros
tiene 0-3 dobles enlaces. Los heteroátomos de
nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El término
"heterocíclico" también incluye grupos bicíclicos en los que
cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado
a un anillo benceno o a un anillo ciclohexano u otro anillo
heterocíclico (por ejemplo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo,
tetrahidroquinolilo, benzofurilo o benzotienilo, y otros). Los
heterocíclicos incluyen: azetidinilo, pirrolilo, pirrolinilo,
pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, pirazinilo, piperazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo,
isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
furilo, tienilo y benzotienilo.
Los heterocíclicos pueden estar no sustituidos, o
monosustituidos o disustituidos con sustituyentes seleccionados,
independientemente, de hidroxi, halo, oxo (=O), alquilimino (R*N=
en donde R* es un grupo alquilo inferior), amino, alquilamino,
dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilo, cicloalquilo,
arilo, arilalquilo, -COOH, -SO_{3}H, y alquilo inferior. Además,
los heterociclos conteniendo nitrógeno pueden estar
N-protegidos.
El término "heterocíclico(alquilo)",
como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heterocíclico, como se
definió antes, anexionado a un radical alquilo inferior como se
definió arriba.
El término "heterocíclicocarbonilalquilo",
como se utiliza aquí, se refiere a un heterociclo, como se definió
aquí, anexionado a la porción molecular matriz mediante un
carbonilalquilo
(Heterociclo-C(O)R_{64}-), en donde
R_{64} es alquileno.
El término "hidroxialquilo", como se utiliza
aquí, se refiere a un grupo hidroxi, como se definió antes,
anexionado a la porción molécula matriz mediante un grupo alquilo,
como se definió aquí. Los ejemplos representativos de
hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-etil-4-hidroxiheptilo,
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo,
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo,
y otros.
El término "nitro", como se utiliza aquí, se
refiere a -NO_{2}.
El término "alquilo sustituido", como se
utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se definió aquí,
sustituido con 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados,
independientemente, de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo,
alquilcarboniloxi, -C(O)-NHR^{10},
dimetilaminocarbonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilcarboniloxi,
ariloxicarbonilo, -CF_{3}, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi,
heterociclo, hidroxi, sulfamilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, y
NHR^{10}, como se definió aquí. Los ejemplos representativos de
alquilo sustituido incluyen, pero no se limitan a,
3-ciano-1,1-difluoropropilo,
1,1-dicloro-3-cianopropilo,
1,1-bis(trifluorometil)-3-ciano-2-propilo,
y otros.
Los compuestos y procesos de la presente
invención serán mejor comprendidos en conexión con los siguientes
Esquemas sintéticos 1-3, los cuales ilustran los
métodos mediante los que se pueden preparar los compuestos de la
invención.
Los compuestos de la invención, que tienen la
fórmula I, se pueden preparar según el Esquema 1. Para compuestos
de fórmula I en donde X^{3} está ausente, X^{2} es
-O-(CH_{2})_{n}- o -S-(CH_{2})_{n}-, y n es 0,
los compuestos 7 y 17 pueden ser tratados con una cetona
alfa-halogenada, en presencia de CO_{3}K_{2} en
DMF o DMSO, a unos 50ºC, para proporcionar el derivado
3-alquilado 28. La puesta a reflujo de la solución
de compuesto 28 en una mezcla de tolueno-AcOH, en
presencia de ácido p-toluensulfónico o
p-toluensulfonato de piridinio, da los compuestos
deseados 29, los cuales son compuestos de fórmula I.
Alternativamente, los compuestos en los que n es en cambio 1, se
pueden preparar por reacción en primer lugar con derivados de
bromuro (o cloruro) de orto-bromo o
cloro-bencilo, en presencia de CO_{3}K_{2} en
DMF, a 50ºC, para proporcionar compuestos 30. Estos compuestos 30
pueden ser hechos reaccionar vía ciclación intramolecular de
Ullman, en presencia de Cu en piridina o ICu en DMF, para
proporcionar los compuestos deseados 31, los cuales son compuestos
de fórmula I.
R^{17} se selecciona de hidrógeno, alquilo,
hidroxi, halógeno, haloalquilo, ciano y nitro.
Alternativamente, como se describe en el Esquema
2, para preparar compuestos de fórmula I en donde X^{3} está
ausente, X^{2} es -O-(CH_{2})_{n}- o -S-
(CH_{2})_{n}-, y n es 2, los compuestos 7 y 17 se pueden
tratar con compuestos de bromuro (o cloruro) de
orto-bromo o cloro-bencilo, en
presencia de CO_{3}K_{2} en DMF, a unos 80ºC, para proporcionar
compuestos 32. La ciclación de compuestos 32 para dar compuestos 33
requiere un ácido fuerte tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico
o ácido metanosulfónico.
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
17, X = S
Según el Esquema 3, se pueden preparar compuestos
de la invención teniendo la fórmula I en donde X^{2} es
-O-
\hbox{(CH _{2} ) _{n} -} o
-S-(CH_{2})_{n}-, donde n es 1, y X^{3} es
C(R^{15})(R^{16}). Los compuestos 7 y 17 se pueden
tratar, a 50ºC, con el compuesto sustituido
1,4-dihalógeno 36, para dar los compuestos deseados
37.
Los compuestos y procesos de la presente
invención serán mejor comprendidos en conexión con los ejemplos
siguientes, los cuales son pretendidos como ilustración y no como
limitación del campo de aplicación de la invención.
Una solución de ácido
4-metiltiobenzoico (3'36 g, 20 mmol) y unas pocas
gotas de DMF en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml), a 0ºC, fue
tratada, gota a gota, con cloruro de oxalilo (4'4 ml, 50 mmol). La
mezcla fue agitada a 0ºC durante 6 horas. Luego, se concentró a
vacío la mezcla de reacción para proporcionar cloruro de
4-(metiltio)benzoílo bruto (rendimiento: 3'7 g;
\sim100%).
Se puso a reflujo una mezcla de ácido
2-(4-fluorofenil)acético (10'8 g, 70 mmol) y
SO_{4}H_{2} concentrado (1 ml) en etanol (150 ml) durante 8
horas. Luego, se concentró a vacío la mezcla de reacción, y el
residuo fue disuelto en éter etílico. La solución de éter fue
lavada con bicarbonato sódico al 10%, salmuera, desecada sobre
SO_{4}Mg, y concentrada a vacío para proporcionar el éster
etílico (rendimiento: 12'2 g; 96%).
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
de litio 1N (20 ml, 20 mmol), gota a gota, a una solución de
(4-fluorofenil)acetato de etilo preparada
según el método del Ejemplo 1A, (3'84 g, 20 mmol) en THF (20 ml) a
-78ºC. Después de 15 minutos, la mezcla fue tratada, gota a gota,
con una suspensión de cloruro de 4-(metiltio)benzoílo bruto
(3'7 g, 20 mmol) en THF (50 ml), y se agitó la mezcla resultante a
-78ºC durante 60 minutos. La reacción fue apagada con ClNH_{4}
saturado y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato fue
lavada con agua, salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg anhidro, y
concentrada a vacío. Se cromatografió el residuo (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}:acetato de etilo 19:1) para proporcionar el
producto deseado (rendimiento: 4'55 g; 69%). MS
(DCl-NH_{3}) m/z 333 (M+H)^{+}, 350
(M+NH_{4})^{+}; RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1'25 (m, 3H), 2'50 (s, 3H), 4'20 (m, 2H), 5'53
(s, 1H), 7'03 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'22 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'38 (m,
2H), 7'85 (d, J= 9 Hz,2H).
Se preparó una suspensión de virutas de magnesio
(2'4 g, 100 mmol) en éter dietílico anhidro (200 ml). Se añadieron
unas pocas gotas de
1-(bromometil)-4-fluorobenceno, y se
calentó la mezcla para iniciar la reacción. El restante
1-(bromometil)-4-fluorobenceno (6'4
ml, 50 mmol) en éter dietílico (50 ml fue añadido lentamente para
continuar siguiendo la suave ebullición. A la terminación de la
adición, la mezcla fue puesta a reflujo durante 2 horas y enfriada
a 0ºC. Se transfirió lentamente la mezcla, mediante cánula, a una
solución de 4-metiltiobenzonitrilo (7'46 g, 50
mmol). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y
agitó durante 14 horas. La mezcla fue apagada con ClNH_{4}
saturado. La capa de éter etílico fue lavada con agua, salmuera,
desecada sobre SO_{4}Mg anhidro, y concentrada a vacío. Se
purificó el residuo mediante cromatografía (gel de sílice,
hexanos:CH_{2}Cl_{2}:acetato de etilo 5:4:1) para proporcionar
la diaril cetona (rendimiento: 2'8 g; 22%). MS
(DCl-NH_{3}) m/z 261 (M+H)^{+}, 278
(M+NH_{4})^{+}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2'55 (s, 3H), 4'36 (s, 2H),
7'14 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'29 (m, 2H), 7'38 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'98
(d, J= 9 Hz, 2H).
Bis(trimetilsilil)amida de litio 1N
(3'9 ml, 3'9 mmol) en THF anhidro (10 ml) a -78ºC fue tratada, gota
a gota, con una solución de la diaril cetona preparada según el
método del Ejemplo 1B(i) (1'03 g, 3'9 mmol) en THF (25 ml).
La mezcla fue agitada a -78ºC durante 30 minutos y luego se añadió
cianoformiato de etilo (0'39 ml, 3'9 mmol). La mezcla de reacción
fue agitada a -78ºC durante 3 horas a temperatura ambiente. La
mezcla fue apagada con ClNH_{4} saturado y extraída con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con agua,
salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg anhidro, y concentrada a vacío.
Se purificó el residuo mediante cromatografía (gel de sílice,
hexanos:CH_{2}Cl_{2}:acetato de etilo 5:4:1) para proporcionar
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(metiltio)fenil)-3-oxopropanoato
de etilo (rendimiento: 1'1 g; 83%). MS
(DCl-NH_{3}) m/z 333 (M+H)^{+}, 350
(M+NH_{4})^{+}; RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1'25 (m, 3H), 2'50 (s, 3H), 4'20 (m, 2H), 5'53
(s, 1H), 7'03 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'22 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'38 (m, 2H),
7'85 (d, J= 9 Hz, 2H).
Una mezcla de
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(metiltio)fenil)-3-oxopropanoato
de etilo (1'33 g, 4 mmol), preparado según el método del Ejemplo
1A(ii), hidracina hidrato (0'25 ml, 4'2 mmol), y ácido
acético (0'25 ml, 4'2 mmol) en dioxano (50 ml), y agua (5 ml) fue
puesta a reflujo durante 24 horas y concentrada luego a vacío. Se
añadió agua al residuo, y el sólido fue filtrado y desecado a vacío
para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 1'15 g; 95%).
MS (DCl-NH_{3}) m/z 301 (M+H)^{+}, 318
(M+NH_{4})^{+}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2'47 (s, 3H), 7'12 (t, J= 9
Hz, 2H), 7'26 (m, 6H).
Una mezcla del
1H-pirazol-3-ol, preparado
según el método del Ejemplo 1C anterior (90 mg, 0'3 mmol),
1,3-dibromopropano (0'21 ml, 0'4 mmol) y
CO_{3}K_{2} anhidro (1'1 g, 0'8 mmol) en DMF (40 ml) fue puesta
a reflujo a 50ºC durante 7 horas. La mezcla fue vertida en agua y
extraída con acetato de etilo. Se eliminó el disolvente orgánico a
vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de
sílice, acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado
(rendimiento: 60 mg; 60%). MS (DCl-NH_{3}) m/z 341
(M+H)^{+}.
Una solución del derivado de
4-(metiltio)fenilo, preparado según el método del Ejemplo 1D
anterior (55 mg, 0'16 mmol), en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC, fue
tratada con ácido peracético al 32% (0'3 ml), y se agitó la mezcla a
0ºC durante 75 minutos. Después, la mezcla fue lavada con agua,
bicarbonato sódico saturado, salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg
anhidro, y concentrada a vacío. Se purificó el residuo mediante
cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar
el producto deseado (rendimiento: 35 mg; 59%). Punto de fusión:
198-200ºC; MS (DCl-NH_{3}) m/z 373
(M+H)^{+}, 390 (M+NH_{4})^{+};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 2'27 (m, 2H), 3'23 (s, 3H), 4'21 (t, J= 7 Hz, 2H), 4'38
(t, J= 7 Hz, 2H), 7'20 (m, 4H), 7'60 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'86 (d, J=
9 Hz, 2H). Análisis calculado para
C_{19}H_{17}FN_{2}O_{3}S\cdot0'5 H_{2}O: C, 59'83; H,
4'75; N, 7'34. Encontrado: C, 60'17; H, 4'72; N, 7'22.
Alternativamente, el compuesto deseado se
preparó según el método del Ejemplo 5D, partiendo de
4-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-5-(4-metilsulfonil)fenil)-pirazol
y sustituyendo el 1,2-dibromoetano por
1,3-dibromopropano (rendimiento: 150 mg; 81%). MS
(APCI+) m/z 373 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 371
(M-H)^{+}; RMN-^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2'27 (m, 2H), 3'23
(s, 3H), 4'20 (t, J= 7 Hz, 2H), 4'38 (d, J= 7 Hz, 2H), 7'20 (m,
4H), 7'60 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'87 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis
calculado para C_{19}H_{17}FN_{2}O_{3}S: C, 61'27; H, 4'60;
N, 7'52. Encontrado: C, 60'93; H, 4'48; N, 7'34.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 1, sustituyendo el 1,3-dibromopropano
por 1,4-dibromobutano (rendimiento: 145 mg; 75%).
Punto de fusión: 167-168ºC. MS
(DCl-NH_{3}) m/z 387 (M+H)^{+};
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1'98 (m,
2H), 2'13 (m, 2H), 3'07 (s, 3H), 4'12 (t, J= 7 Hz, 2H), 4'26 (t, J=
7 Hz, 2H), 7'05 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'20 (m, 2H), 7'65 (d, J= 9 Hz,
2H), 7'86 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado para
C_{20}H_{19}FN_{2}O_{3}S\cdot0'25 H_{2}O: C, 61'44; H,
5'02; N, 7'16: Encontrado: C, 61'64; H, 5'01; N, 7'08.
Alternativamente, el compuesto deseado se
preparó según el método del Ejemplo 5D, sustituyendo el
1,2-dibromoetano por
1,4-dibromobutano (rendimiento: 145 mg; 75%). MS
(DCl-NH_{3}) m/z 387 (M+H)^{+};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1'86 (m, 2H), 2'03 (m, 2H), 3'22 (s, 3H), 4'12 (t, J= 7 Hz,
2H), 4'30 (t, J= 7 Hz, 2H), 7'22 (m, 4H), 7'58 (d, J= 9 Hz, 2H),
7'85 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado para
C_{20}H_{19}FN_{2}O_{3}S: C, 62'16; H, 4'95; N, 7'24.
Encontrado: C, 61'87; H, 5'11; N, 7'09.
El producto deseado se preparó como se describe
en el Ejemplo 1, sustituyendo el 1,3-dibromopropano
por 1,2-dibromometilbenceno (rendimiento: 55 mg;
26%). MS (DCl-NH_{3}) m/z 435 (M+H)^{+};
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3'04 (s,
3H), 5'35 (s, 2H), 5'63 (s, 2H), 7'01 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'19 (m,
2H), 7'43 (m, 4H), 7'63 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'85 (d, J= 9 Hz, 2H).
Análisis calculado para C_{24}H_{19}FN_{2}O_{3}S\cdot1'5
H_{2}O: C, 62'46 H, 4'80; N, 6'06. Encontrado: C, 62'55; H, 4'39;
N, 5'72.
El compuesto deseado se preparó según el método
del Ejemplo 1, sustituyendo el 1,3-dibromopropano
por
1,4-dibromo-2-buteno
(rendimiento: 35 mg; 17%). MS (APCI+) m/z 385 (M+H)^{+};
(APCI-) m/z 383 (M-H)^{+}, 419
(M+Cl)
\hbox{ ^{-} ;} RMN-^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 3'11 (s, 3H), 4'20 (m, 2H), 4'90 (m, 2H),
5'60 (m, 1H), 6'10 (m, 1H), 6'92 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'12 (m, 2H),
7'47 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'98 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado
para C_{20}H_{17}FN_{2}O_{3}S\cdot0'25 H_{2}O: C, 61'76;
H, 4'53; N, 7'20. Encontrado: C, 61'70; H, 4'75; N, 6'56.
Una solución de
2-(4-fluorofenil)acetato de metilo (2'35 g,
14 mmol) en THF (15 ml), a -78ºC, fue tratada, gota a gota, con
bis(trimetilsilil)amida de litio 1N (14 ml, 14 mmol).
Después de 15 minutos, se añadió una suspensión de cloruro de
4-(metilsulfonil)benzoílo (3'3 g, 15 mmol) en THF (25 ml) en
porciones. Se agitó la mezcla de reacción durante 60 minutos a
-78ºC, y a 0º-5ºC durante 12 horas. La mezcla fue apagada con ácido
cítrico al 10%, el THF eliminado a vacío, y el residuo triturado
con hexanos para proporcionar el producto deseado en forma de un
sólido (rendimiento: 3'4 g; 69%). MS (DCl-NH_{3})
m/z 368 (M+H)^{+}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3'27 (s, 3H), 3'69 (s, 3H),
6'35 (s, 1H), 7'21 (m, 2H), 7'44 (m, 2H), 8'06 (d, J= 9 Hz, 2H),
8'25 (d, J= 9 Hz, 2H).
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 5A, sustituyendo el
2-(4-fluorofenil)acetato de metilo por
2-(4-fluorofenil)acetato de etilo
(rendimiento: 4'55 g; 69%).
Una mezcla del éster etílico (2'09 g, 5'74 mmol),
preparado según el método del Ejemplo 5B, hidracina hidrato (0'36
ml, 6 mmol), y ácido acético (0'36 ml, 6 mmol) en dioxano (100 ml),
y agua (10 ml) fue calentada a reflujo durante 24 horas. Se eliminó
el dioxano a vacío. El residuo fue lavado con agua (50 ml), y el
sólido filtrado y desecado a vacío para proporcionar el producto
deseado (rendimiento: 1'8 g; 95%). MS (DCl-NH_{3})
m/z 333 (M+H)^{+}, 350 (M+NH_{4})^{+};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3'26 (s, 3H), 7'17 (m, 2H), 7'27 (m, 2H), 7'57 (m, 2H),
7'93 (d, J= 9 Hz, 2H).
El
1H-pirazol-3-ol (83 mg, 0'25
mmol), preparado según el método del Ejemplo 5C, CO_{3}K_{2}
(138 mg, 1 mmol) y 1,2-dibromoetano en DMF (30 ml)
fueron puestos a reflujo a 50ºC durante 8 horas. La mezcla fue
fraccionada entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato fue
lavada con agua, salmuera, desecada con SO_{4}Mg anhidro, y
concentrada a vacío. Se cromatografió el residuo (gel de sílice,
acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado
(rendimiento: 80 mg; 92%). MS (DCl-NH_{3}) m/z 359
(M+H)^{+}, 376 (M+NH_{4})^{+};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3'03 (s, 3H), 4'42 (t, J= 7 Hz, 2H), 5'20 (t, J= 7 Hz,
2H), 7'20 (d, J= 9 Hz, 4H), 7'63 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'90 (d, J= 9
Hz, 2H). Análisis calculado para
C_{18}H_{15}FN_{2}O_{3}S\cdot0'25 H_{2}O: C, 59'57; H,
4'30; N, 7'71. Encontrado: C, 59'33; H, 4'35; N, 7'67.
Una mezcla del
1H-pirazol-3-ol (133 mg, 0'4
mmol), preparado según el método del Ejemplo 5C, y CO_{3}K_{2}
anhidro (69 mg, 0'5 mmol) en piridina (25 ml) fueron tratados con
1-bromo-2-(bromometil)benceno
(100 mg, 0'4 mmol) y polvo de cobre (20 mg). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 14 horas. Luego, la mezcla
fue vertida en ácido cítrico al 10% y extraída con acetato de
etilo. La capa de acetato fue lavada con agua, salmuera, desecada
sobre SO_{4}Mg anhidro, y concentrada a vacío. Se cromatografió el
residuo (gel de sílice, hexanos:acetato de etilo 3:2) para
proporcionar el producto deseado (rendimiento: 12 mg; 8%).
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3'24 (s, 3H), 5'52 (s, 2H), 7'30 (m, 5H), 7'43 (d, J= 8 Hz,
1H), 7'53 (m, 1H), 7'74 (t, J= 9 Hz, 3H), 7'96 (d, J= 9 Hz, 2H); MS
(APCI+Q1) m/z 421 (M+H)^{+}; (APCI-Q1) m/z
420 (M)^{+}. Análisis calculado para
C_{23}H_{17}FN_{2}O_{3}S: C, 65'70, 4'07 N, 6'66.
Encontrado: C, 65'08; H, 3'99; N, 6'47.
Una solución del derivado de
1H-pirazol-3-ol (200 mg, 0'6
mmol), preparado según el método del Ejemplo 5C, y CO_{3}K_{2}
(97 mg, 0'7 mmol) en DMF (25 ml) a 50ºC fue tratada, gota a gota,
con una solución de
1-bromo-2-(bromometil)benceno
(175 mg, 0'7 mmol) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla hasta que
desapareció la materia de partida (\sim40 minutos). La mezcla fue
tratada con CO_{3}K_{2} (200 mg, 1'5 mmol) y yoduro de cobre (I)
(ICu, 30 mg), calentada a 150ºC hasta que desapareció la materia de
partida, aproximadamente 2 horas. Luego, la mezcla de reacción fue
enfriada a temperatura ambiente, vertida en ácido cítrico al 10%, y
extraída con acetato de etilo. El extracto de acetato fue
concentrado a vacío, y se purificó el residuo para proporcionar el
producto deseado (rendimiento: 150 mg; 60%). MS (APCI+) m/z 421
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 420 (M^{+});
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3'26 (s, 3H), 5'51 (s, 2H), 7'30 (m, 5H), 7'43 (d, J= 8 Hz,
1H), 7'53 (m, 1H), 7'74 (t, J= 9 Hz, 3H), 7'95 (d, J= 9 Hz, 2H).
Análisis calculado para C_{23}H_{17}FN_{2}O_{3}S\cdot0'5
H_{2}O: C, 64'32; H, 4'22; N, 6'59. Encontrado: C, 64'25; H,
4'26; N, 6'25.
El producto deseado fue aislado, de la mezcla de
reacción del Ejemplo 6B, mediante cromatografía (rendimiento: 85
mg; 21%). MS (APCI+) m/z 671 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 705
(M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3'25 (s, 3H), 5'18 (s, 2H),
5'34 (s, 2H), 6'86 (m, 1H), 7'10 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'20 (m, 2H),
7'32 (m, 2H), 7'40 (m, 1H), 7'55 (d, J= 9 Hz, 3H), 7'66 (d, J= 9
Hz, 1H), 7'95 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado para
C_{30}H_{23}Br_{2}FN_{2}O_{3}S\cdot0'5 H_{2}O: C,
53'03; H, 3'56; N, 4'12. Encontrado: C, 53'12; H, 3'66; N,
3'74.
Una mezcla de
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-3-ol,
preparado según el método del Ejemplo 5C (332 mg, 1 mmol), y
CO_{3}K_{2} (138 mg, 1 mmol) en DMF (25 ml) a 40ºC fue tratada,
gota a gota, con una solución de bromometil
2-tienil cetona (204 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml). La
mezcla resultante fue agitada a 40ºC durante 1 hora, vertida luego
en ácido cítrico glacial al 10%, y extraída con acetato de etilo.
El extracto de acetato fue lavado con agua, salmuera, desecado
sobre SO_{4}Mg, y concentrado a vacío. Se cromatografió el
residuo (gel de sílice, hexanos:acetato de etilo 1:1) para
proporcionar el producto deseado (rendimiento: 50 mg; 9%). Punto de
fusión: 136-138ºC; MS (APCI+) m/z 581
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 579
(M-H)^{-}, 615 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3'22 (s, 3H), 5'45 (s, 2H), 5'62 (s, 2H), 7'14 (m, 2H),
7'26 (m, 4H), 7'55 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'95 (m, 3H), 8'06 (m, 3H).
Análisis calculado para
C_{28}H_{21}FN_{2}O_{5}S_{3}\cdot0'5 H_{2}O: C, 57'03;
H, 3'76; N, 4'75. Encontrado: C, 56'98; H, 3'82; N, 4'70.
Se aisló el producto monoalquilado de la mezcla
de reacción, preparada en el Ejemplo 20A, mediante cromatografía
(gel de sílice, hexanos:acetato de etilo 1:1)(rendimiento: 270 mg;
60%).
A una solución de
tetrahidro-4H-piran-4-ona
(100 mg, 1 mmol) en THF (30 ml) se añadió, gota a gota, una
solución de hidrotribromuro de pirrolidona (496 mg, 1 mmol) en THF
(10 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2
horas, y concentrada a vacío. Se añadieron acetato de etilo y agua
al residuo. La capa de acetato fue separada, lavada con agua,
CO_{3}HNa al 10%, salmuera, y desecada sobre SO_{4}Mg. Se
eliminó a vacío el acetato de etilo para proporcionar
3-bromo-tetrahidro-4H-pitan-4-ona
bruta (rendimiento: 150 mg; 84%).
Se preparó una mezcla de
1H-pirazol-3-ol, preparado
según el método del Ejemplo 5C (235 mg, 0'7 mmol), y
CO_{3}K_{2} (96 mg, 0'7 mmol) en DMF (25 ml), y se añadió al
compuesto de
3-bromo-tetrahidro-4H-piran-4-ona
(150 mg, 0'84 mmol) preparado según el método del Ejemplo 23A. Se
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 14 horas.
Se añadió ácido cítrico (10%) y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. La capa de acetato fue lavada con agua, salmuera, desecada
sobre SO_{4}Mg y concentrada a vacío para proporcionar el pirazol
bruto (rendimiento: 400 mg; 110%).
Una mezcla del derivado de pirazol (43 mg, 0'1
mmol), preparado según el método del Ejemplo 23B, CO_{3}K_{2}
(28 mg, 0'2 mmol) y yodoetano (0'02 ml, 0'2 mmol) en acetona (10
ml), fue puesta a reflujo durante 6 horas. La mezcla fue
concentrada a vacío y cromatografiada (gel de sílice, acetato de
etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 20 mg;
48%). Punto de fusión: 181-182ºC; MS (APCI+) m/z
459 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 493 (M+Cl)^{-},
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1'12 (t, J= 7 Hz, 3H), 2'44 (m, 1H), 2'90 (m, 1H), 3'30 (s,
3H), 3'61 (t, J= 12 Hz, 2H), 3'83 (q, J= 7 Hz, 2H), 4'18 (m, 1H),
4'47 (m, 1H), 5'40 (m, 1H), 7'13 (m, 4H), 7'62 (d, J= 9 Hz, 2H),
8'01 (d, J= 9 Hz, 2H).
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 20, sustituyendo la bromometil 2-tienil
cetona por la bromopinacolona (rendimiento: 140 mg; 44%). Punto de
fusión: 180-182ºC; MS (APCI+) m/z 529
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 527
(M-H)^{-}, 563 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 0'95 (s, 9H), 1'14 (s, 9H), 3'23 (s, 3H), 5'00(s,
2H), 5'22 (s, 2H), 7'10 (m, 2H), 7'22 (m, 2H), 7'49 (d, J= 9 Hz,
2H), 7'97 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado para
C_{28}H_{33}FN_{2}O_{5}S\cdot0'25 H_{2}O: C, 63'08; H,
6'33; N, 5'25. Encontrado: C, 62'95; H, 6'39; N, 5'14.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 5A, sustituyendo el
2-(4-fluorofenil)acetato de metilo por
2-fenilacetato de etilo (rendimiento: 3'12 g; 99%).
MS (APCI+) m/z 315 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 313
(M-H)^{-}, 349 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3'22 (s, 3H), 7'25 (m, 5H), 7'57 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'89
(d, J= 9 Hz, 2H).
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 25, sustituyendo el
4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsul-
fonil)fenil)-3-hidroxipirazol por 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-fenil-3-hidroxipirazol. MS (APCI+) m/z 413 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 411 (M-H)^{-}, 447 (M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1'17 (s, 9H), 3'22 (s, 3H), 5'24 (s, 2H), 7'33 (m, 5H), 7'58 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'94 (d, J= 9 Hz, 2H).
fonil)fenil)-3-hidroxipirazol por 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-fenil-3-hidroxipirazol. MS (APCI+) m/z 413 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 411 (M-H)^{-}, 447 (M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1'17 (s, 9H), 3'22 (s, 3H), 5'24 (s, 2H), 7'33 (m, 5H), 7'58 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'94 (d, J= 9 Hz, 2H).
Una mezcla de
3,3-dimetil-1-[(5-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-fenil-1H-pirazol-3-il)oxi]butan-2-ona
(145 mg, 0'35 mmol), preparada según el método del Ejemplo 32B,
ácido p-toluensulfónico hidrato (15 mg), y tamices
moleculares (4 g) en tolueno (35 ml) y ácido acético (5 ml), fue
puesta a reflujo durante 24 horas. La mezcla fue concentrada a
vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía (gel de
sílice, hexanos:acetato de etilo 1:1) para proporcionar el producto
deseado (rendimiento: 30 mg; 19%). Punto de fusión:
189-191ºC. MS (APCI+) m/z 455 (M+H)^{+};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1'22 (s, 9H), 2'48 (s, 3H), 3'28 (s, 3H), 5'37 (s, 2H),
7'23 (m, 5H), 7'60 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'90 (d, J= 9 Hz, 2H).
Análisis calculado para C_{24}H_{26}N_{2}O_{5}S\cdot0'5
H_{2}O: C, 62'18; H, 5'87; N, 6'04. Encontrado: C, 62'38; H, 5'81;
N, 5'83.
Una mezcla del derivado de
1H-pirazol-3-ol, preparado
según el método del Ejemplo 5C, (200 mg, 0'6 mmol) y
CO_{3}K_{2} (83 mg, 0'6 mmol) en DMF (30 ml) a 50ºC fue
tratada, gota a gota, con una solución de
4'-fluoro-2-bromoacetofenona
(130 mg, 0'6 mmol) en DMF (10 ml), y agitada a 50ºC durante 50
minutos. Luego, la mezcla fue vertida en agua y extraída con acetato
de etilo. La capa de acetato fue lavada con agua, salmuera,
desecada sobre SO_{4}Mg anhidro, y concentrada a vacío para
proporcionar el producto deseado (rendimiento: 280 mg; 99%). MS
(APCI+) m/z 469 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 467
(M-H)^{-}; RMN-^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3'23 (s, 3H), 5'64 (s,
2H), 7'22 (m, 2H), 7'39 (m, 4H), 7'60 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'95 (d, J=
9 Hz, 2H), 8'12 (m, 2H), 12'60 (s, 1H). Análisis calculado para
C_{24}H_{18}F_{2}N_{2}O_{4}S: C, 61'53; H, 3'87; N, 5'97.
Encontrado: C, 61'28; H, 4'28; N, 5'45.
Una mezcla del derivado
O-alquilado del Ejemplo 36A (47 mg, 0'1 mmol),
ácido p-toluensulfónico hidrato (19 mg, 0'1 mmol) en
tolueno (20 ml) y ácido acético (7 ml) fue puesta a reflujo durante
4 horas, utilizando una trampa Dean-Stark para
eliminar el agua. Luego, la mezcla fue concentrada a vacío, y se
disolvió el residuo en acetato de etilo. La solución de acetato fue
lavada con bicarbonato sódico (10%), salmuera, desecada sobre
SO_{4}Mg, y concentrada a vacío. Se cromatografió el residuo (gel
de sílice, hexanos:acetato de etilo 1:1) para proporcionar el
producto deseado (rendimiento: 40 mg; 89%). Punto de fusión:
200-202ºC; MS (APCI+) m/z 451 (M+H)^{+};
(APCI-) m/z 449 (M-H)^{-}, 485
(M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3'25 (s, 3H), 7'26 (t, J= 9
Hz, 2H), 7'45 (m, 4H), 7'80 (d, J= 9 Hz, 2H), 8'00 (d, J= 9 Hz,
2H), 8'30 (m, 2H), 8'83 (s, 1H). Análisis calculado para
C_{24}H_{16}F_{2}N_{2}O_{3}S\cdot0'5 H_{2}O: C, 62'73;
H, 3'72; N, 6'15. Encontrado: C, 62'62; H, 3'62; N, 5'68.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36A y 36B, sustituyendo la
4'-fluoro-2-bromoacetofenona
por 2-bromoacetofenona (rendimiento: 80 mg; 47%).
Punto de fusión: 151-154ºC; MS (APCI+) m/z 433
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 467 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3'27 (s, 3H), 7'30 (m, 2H), 7'41 (m, 2H), 7'52 (t, J= 9 Hz,
1H), 7'61 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'80 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'99 (d, J= 9
Hz, 2H), 8'24 (m, 2H), 8'85 (s, 1H). Análisis calculado para
C_{24}H_{17}FN_{2}O_{3}S\cdotH_{2}O: C, 63'99; H, 4'25;
N, 6'21. Encontrado: C, 64'02; H, 3'96; N, 5'41.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36A y 36B, sustituyendo el bromuro de
p-fluorofenacilo por el bromuro de desilo
(rendimiento: 80 mg; 31%). Punto de fusión:
228-229ºC; MS (APCI+) m/z 509 (M+H)^{+};
(APCI-) 507 (M-H)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3'24 (s, 3H), 7'30 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'48 (m, 5H), 7'61 (m,
5H), 7'76 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'85 (m, 2H), 7'95 (d, J= 9 Hz,
2H).
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36A y 36B, sustituyendo el bromuro de
p-fluorofenacilo por la adamantil bromometil cetona
(rendimiento: 190 mg; 77%). Punto de fusión:
128-131ºC; MS (APCI+) m/z 491 (M+H)^{+};
(APCI-) m/z 489 (M-H)^{-}; 525
(M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1'80 (m, 6H), 2'12 (m, 9H),
3'25 (s, 3H), 7'23 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'34 (m, 2H), 7'74 (d, J= 9
Hz, 2H), 7'95 (m, 3H).
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36A y 36B, sustituyendo la
4'-fluoro-2-bromoacetofenona
por la 1-bromopinacolona (rendimiento: 120 mg;
58%). Punto de fusión: 181-182ºC; MS (APCI+) m/z 413
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 413 (M)^{+}, 447
(M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1'47 (s, 9H), 3'24 (s, 3H),
7'23 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'36 (m, 2H), 7'74 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'95
(m, 3H). Análisis calculado para
C_{22}H_{21}FN_{2}O_{3}S\cdot0'5 H_{2}O: C, 62'69; H,
5'26; N, 6'64. Encontrado: C, 62'87; H, 4'96; N, 6'56.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36A y 36B, sustituyendo el bromuro de
p-fluorofenacilo por la
2-bromopropiofenona (rendimiento: 180 mg; 80%).
Punto de fusión: 234-236ºC; MS (APCI+) m/z 447
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 445
(M-H)^{-}; RMN-^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2'66 (s, 3H), 3'25 (s,
3H), 7'27 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'40 (m, 2H), 7'53 (m, 1H), 7'62 (t, J=
9 Hz, 2H), 7'77 (d, J= 9 Hz, 2H), 8'00 (m, 4H). Análisis calculado
para C_{25}H_{19}FN_{2}O_{3}S\cdot0'5 H_{2}O: C, 65'92;
H, 4'42; N, 6'14. Encontrado: C, 65'91; H, 4'61; N, 5'59.
A una mezcla de
1H-pirazol-3-ol (166 mg, 0'5
mmol), preparado según el método del Ejemplo 5C, y CO_{3}K_{2}
(69 mg, 0'5 mmol) en DMF (20 ml) a 50ºC se añadió, gota a gota, una
solución de 2-clorociclohexanona (0'059 ml, 0'5
mmol) en DMF (10 ml). La reacción fue mantenida a 50ºC durante las
siguientes 2 horas. Se añadió agua a la mezcla y fue extraída con
acetato de etilo. El extracto de acetato fue lavado con agua,
salmuera, desecado sobre SO_{4}Mg y concentrado a vacío. La
cromatografía en columna del residuo (gel de sílice, acetato de
etilo) proporcionó
2-{[4-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-3-il]oxi}ciclohexanona
(rendimiento: 150 mg; 73%).
Una mezcla del derivado de pirazol (100 mg, 0'21
mmol), preparado según el método del Ejemplo 42A, y tosilato de
piridinio (15 mg, 0'06 mmol) en tolueno (25 ml), y ácido acético
(10 ml) fue puesta a reflujo utilizando una trampa
Dean-Stark durante 72 horas. La mezcla fue
concentrada a vacío y el residuo cromatografiado (gel de sílice,
hexano:acetato de etilo 1:2) para proporcionar el producto deseado
(rendimiento: 70 mg; 83%). Punto de fusión:
183-184ºC; MS (APCI+) m/z 411 (M+H)^{+};
(APCI-) m/z 445 (M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1'89 (m, 4H), 2'75
(m, 4H), 3'25 (s, 3H), 7'23 (m, 2H), 7'37 (m, 2H), 7'72 (m, 2H),
7'96 (m, 2H). Análisis calculado para
C_{22}H_{19}FN_{2}O_{3}S: C, 64'37; H, 4'66; N, 6'82.
Encontrado: C, 64'27; H, 4'49; N, 6'51.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36A y 36B, sustituyendo el bromuro de
p-fluorofenacilo por la
1-cloro-1-(4-fluorofenil)acetona
(rendimiento: 150 mg; 76%). Punto de fusión:
257-259ºC; MS (APCI+) m/z 465 (M+H)^{+};
(APCI-) m/z 464 (M)^{+}, 499 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 2'66 (s, 3H), 3'25 (s, 3H), 7'28 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'43
(m, 4H), 7'80 (m, 4H), 7'97 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado
para C_{25}H_{18}F_{2}N_{2}O_{3}S\cdot0'25 H_{2}O: C,
64'02; H, 3'97; N, 5'97. Encontrado: C, 63'76; H, 3'76; N, 5'89.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36A y 36B, sustituyendo la
4'-fluoro-2-bromoacetofenona
por la
2-cloro-1-(2-tienil)propan-1-ona
(rendimiento: 93 mg; 68%). Punto de fusión:
240-241ºC; MS (APCI+) m/z 453 (M+H)^{+};
(APCI-) m/z 451 (M-H)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 2'70 (s, 3H), 3'24 (s, 3H), 7'30 (m, 3H), 7'40 (m, 2H),
7'78 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'86 (m, 1H), 7'96 (m, 3H). Análisis
calculado para C_{23}H_{17}FN_{2}O_{3}S_{2}: C, 61'04; H,
3'78; N, 6'19. Encontrado: C, 60'94; H, 3'85; N, 6'05.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36A y 36B, sustituyendo la
4'-fluoro-2-bromoacetofenona
por la
2-cloro-1-(5-cloro-2-tienil)propan-1-ona
(rendimiento: 30 mg; 53%). Punto de fusión:
222-223ºC; MS (APCI+) m/z 487 (M+H)^{+},
(APCI-) m/z 485 (M-H)^{-}, 521
(M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2'65 (s, 3H), 3'24 (s, 3H),
7'27 (m, 2H), 7'38 (m, 3H), 7'77 (m, 3H), 7'95 (m, 2H). Análisis
calculado para C_{23}H_{16}ClFN_{2}O_{3}S_{2}\cdot0'5
H_{2}O: C, 55'69; H, 3'45; N, 5'64. Encontrado: C, 55'58; H, 3'31;
N, 5'48.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36A y 36B, sustituyendo la
4'-fluoro-2-bromoacetofenona
por la
1-cloro-1-(3-trifluometilfenil)acetona
(rendimiento: 50 mg; 19%). Punto de fusión:
194-195ºC; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2'73 (s, 3H), 3'26 (s, 3H),
7'30 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'45 (m, 2H), 7'80 (m, 4H), 7'98 (m, 3H),
8'08 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 515 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 514
(M)^{+}, 549 (M+Cl)^{-}. Análisis calculado para
C_{26}H_{18}F_{4}N_{2}O_{3}S: C, 60'69; H, 3'52; N, 5'44.
Encontrado: C, 60'49; H, 3'49; N, 5'30.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36A y 36B, sustituyendo la
2-bromoacetofenona por la
4'-cloro-3'-metil-2-bromoacetofenona
(rendimiento: 200 mg; 74%). Punto de fusión:
202-205ºC; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2'4 (s, 3H), 3'27 (s, 3H),
7'30 (m, 2H), 7'41 (m, 2H), 7'62 (d, 1H), 7'8 (m, 2H), 7'99 (m,
2H), 8'15 (m, 2H), 8'9 (s, 1H); MS (DCl-NH_{3})
m/z 481 (M+H)^{+}, 498 (M+NH_{4})^{+}. Análisis
calculado para C_{25}H_{18}ClFN_{2}O_{3}S: C, 62'43; H,
3'77; N, 5'82. Encontrado: C, 62'90; H, 4'05; N, 5'82.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36A y 36B, sustituyendo la
4'-fluoro-2-bromoacetofenona
por la
2-bromo-3-butanona
(rendimiento: 155 mg; 55%). Punto de fusión:
158-160ºC; MS (DCl-NH_{3}) m/z
385 (M+H)^{+}, 402 (M+NH_{4})^{+};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 2'4 (s, 3H), 3'25 (s, 3H), 7'25 (m, 2H), 7'35 (m, 2H), 7'75
(d, 1H), 7'9 (m, 2H). Análisis calculado para
C_{20}H_{17}FN_{2}O_{3}S: C, 62'49; H, 4'46; N, 7'29.
Encontrado: C, 62'04; H, 4'82; N, 6'76.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36A y 36B, sustituyendo el bromuro de
p-fluorofenacilo por la
1-bromo-3-ciclohexilacetona
(rendimiento: 78 mg; 34%). Punto de fusión:
171-173ºC; MS (DCl-NH_{3}) m/z 453
(M+H)^{+}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1'05 (m, 6H), 1'65 (m, 5H),
2'7 (d, 2H), 3'25 (s, 3H), 7'23 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'34 (m, 2H), 7'74
(d, J= 9 Hz, 2H), 7'95 (m, 3H). Análisis calculado para
C_{25}H_{25}FN_{2}O_{3}S\cdot0'5 H_{2}O: C, 65'05; H,
5'67; N, 6'06. Encontrado: C, 65'31; H, 5'55; N, 5'74.
A una mezcla de
1H-pirazol-3-ol (250 mg, 0'75
mmol), preparado según el método del Ejemplo 5C, y CO_{3}K_{2}
(104 mg, 0'75 mmol) en DMF (30 ml) a 40ºC se añadió, gota a gota,
una solución de
3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona
(0'078 ml, 0'75 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla resultante se agitó
a 40ºC durante 3 horas. Luego, la mezcla fue vertida en agua y
extraída con acetato de etilo. La capa de acetato fue lavada con
agua, salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg anhidro y concentrada a
vacío. Se cromatografió el residuo (gel de sílice, hexano:acetato de
etilo 3:7) para proporcionar
1,1,1-trifluoro-3-{[4-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-3-il]oxi}acetona
(rendimiento: 80 mg; 24%).
Una mezcla del compuesto de pirazol (68 mg, 0'015
mmol), preparado según el método del Ejemplo 50A, en tolueno (10
ml) y ácido polifosfórico (2 gotas) fue puesta a reflujo durante 18
horas. La mezcla fue concentrada a vacío y el residuo se disolvió
en acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con bicarbonato al
10%, salmuera, desecada con SO_{4}Mg y concentrada a vacío. Se
cromatografió el residuo (gel de sílice, hexano:acetato de etilo
6:4) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 18 mg;
28%). Punto de fusión: 186-189ºC; MS (APCI+) m/z
425 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 423
(M-H)^{-}, 459 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3'25 (s, 3H), 7'29 (m, 2H), 7'4 (m, 2H), 7'73 (d, 2H),
7'95 (d, J= 9 Hz, 2H), 9'12 (s, 1H).
Una solución de derivado de
1H-pirazol-3-ol (332 mg, 1
mmol), preparado según el método del Ejemplo 5C, y CO_{3}K_{2}
(138 mg, 1 mmol) en DMF (25 ml) a 0ºC fue tratada, gota a gota, con
una solución de
2-cloro-3-oxobutanoato
de etilo (0'15 ml, 1 mmol) en DMF (10 ml), y la mezcla resultante
fue agitada a 0ºC durante 5 horas y a temperatura ambiente durante 4
horas. Luego, la mezcla fue tratada con ácido cítrico al 10% y
extraída con acetato de etilo. La capa de acetato fue lavada con
agua, salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada a vacío
para proporcionar 450 mg (98%) de producto
O-alquilado.
Se disolvió el intermedio
O-alquilado en tolueno (100 ml) y ácido acético (30
ml), y se trató con ácido p-toluensulfónico hidrato
(50 mg). Luego, la mezcla fue puesta a reflujo durante 10 horas,
utilizando una trampa Dean-Stark para eliminar el
agua. La materia orgánica volátil fue eliminada a vacío. Se
disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato
sódico al 10%. La purificación mediante cromatografía (gel de
sílice, hexano:acetato de etilo 1:1) proporcionó el producto
deseado (rendimiento: 400 mg; 90%). Punto de fusión:
203-204ºC; MS (APCI+) m/z 443 (M+H)^{+};
(APCI-) m/z 441 (M-H)^{-}, 477
(M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1'34 (t, J= 7 Hz, 3H), 2'73
(s, 3H), 3'26 (s, 3H), 4'38 (q, J= 7 Hz, 2H), 7'35 (m, 4H), 7'74
(d, J= 9 Hz, 2H), 7'95 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado para
C_{22}H_{19}FN_{2}O_{5}S\cdot0'5 H_{2}O: C, 58'52; H,
4'46; N, 6'20. Encontrado: C, 58'63; H, 4'21; N, 6'11.
Una solución de
3-[(4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oxi]tetrahidro-4H-piran-4-ona
(340 mg, 0'8 mmol), preparada según el método del Ejemplo 23B, en
etanol (120 ml), fue tratada con p-toluensulfonato
de piridinio (30 mg). La mezcla resultante fue puesta a reflujo a
75ºC durante 12 horas. Luego, la mezcla fue concentrada a vacío, y
se cromatografió el residuo (gel de sílice, hexanos:acetato de
etilo 1:2) para proporcionar 230 mg (63%) del intermedio amina
cíclico.
El intermedio amina, preparado según el método
del Ejemplo 52A, fue disuelto en tolueno (30 ml) y ácido acético (5
ml), y tratado con p-toluensulfonato de piridinio
(10 mg) a reflujo durante 6 horas. La mezcla fue concentrada a
vacío y purificada mediante cromatografía (gel de sílice,
hexanos:acetato de etilo 1:2) para proporcionar el producto deseado
(rendimiento: 100 mg; 31%). Punto de fusión:
200-201ºC; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2'98 (m, 2H), 3'25 (s, 3H),
4'03 (t, J= 6 Hz, 2H), 4'75 (s, 2H), 7'26 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'37
(m, 2H), 7'74 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'95 (d, J= 9 Hz, 2H); MS (APCI+)
m/z 413 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 447 (M+Cl)^{-}.
Análisis calculado para C_{21}H_{17}FN_{2}O_{4}S\cdot0'5
H_{2}O: C, 59'84; H, 4'30; N, 6'64. Encontrado: C, 60'02; H, 4'22;
N, 6'53.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 52, sustituyendo la
3-bromo-tetrahidro-4H-piran-4-ona
por la
3-bromo-tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona
(rendimiento: 50 mg; 26%). Punto de fusión:
178-180ºC; MS (APCI+) m/z 429 (M+H)^{+};
(APCI-) m/z 428 (M-H)^{-}, 463
(M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3'06 (m, 2H), 3'50 (m, 2H),
3'90 (s, 2H), 7'25 (m, 2H), 7'34 (m, 2H), 7'74 (d, J= 9 Hz, 2H),
7'95 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado para
C_{21}H_{17}FN_{2}O_{3}S_{2}\cdot0'75 H_{2}O: C,
57'06; H, 4'21; N, 6'33. Encontrado: C, 57'08; H, 4'09; N,
6'14.
Una solución del éster preparado según el método
del Ejemplo 51B (300 mg, 0'68 mmol) en dioxano (13 ml) y etanol (7
ml) fue tratada con hidróxido sódico 1N (1'4 ml, 1'4 mmol) y
agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (10
ml), y se eliminaron a vacío los orgánicos. La solución acuosa fue
acidulada con ácido cítrico al 10%, hasta pH 3, y se filtraron los
sólidos, se lavó con agua, y se desecó a vacío para proporcionar
277 mg (98%) de ácido.
Una mezcla de ácido preparado según el método del
Ejemplo 54A (190 mg, 0'46 mmol) y
N-hidroxisuccinimida (57 mg, 0'46 mmol) en THF (15
ml) fue tratada, gota a gota, con una solución de
diciclohexilcarbodiimida (DCC) (100 mg, 0'46 mmol) en THF (5 ml).
Se agitó la mezcla durante 5 horas. Apareció un precipitado,
diciclohexilurea. El precipitado fue eliminado por filtración y
tratado el filtrado con hidróxido amónico al 10% (15 ml), a 0ºC. Se
dejó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, y se
concentró a vacío. El residuo fue extraído con acetato de etilo
para proporcionar 200 mg (\sim100%) de amida bruta.
Una solución de amida preparada según el método
del Ejemplo 54B, en DMF (10 ml) a temperatura ambiente, fue tratada
con cloruro cianúrico (92 mg, 0'5 mmol) en una porción. La mezcla
fue agitada a 50ºC durante 20 minutos, y se añadió acetato de
etilo. La solución resultante fue lavada con agua, salmuera,
desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada a vacío. Se cromatografió
el residuo (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}:acetato de etilo 19:1)
para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 100 mg; 54%).
Punto de fusión: 236-238ºC; MS (APCI+) m/z 396
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 430 (M+Cl)
\hbox{ ^{-} ;}
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 2'65 (s, 3H), 3'28 (s, 3H), 7'29 (m, 2H), 7'37 (m, 2H),
7'75 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'98 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado
para C_{20}H_{14}FN_{3}O_{3}S\cdot0'25 H_{2}O: C,
60'06; H, 3'65; N, 10'50. Encontrado: C, 60'12; H, 3'51; N,
10'49.
Una suspensión de
4-carboxibencenosulfonamida (5'03 g, 25 mmol), en
solución 2M de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (30 ml, 60
mmol) a temperatura ambiente fue tratada, gota a gota, con DMF (2'1
ml, 26 mmol). La mezcla resultante fue puesta a reflujo a 40ºC
durante 12 horas. Se concentró a vacío la mezcla para proporcionar
el cloruro de ácido bruto, el cual fue utilizado directamente en la
etapa siguiente.
Una solución de
4-fluorofenilacetato de etilo (4'5 g, 25 mmol) en
THF (50 ml) a -78ºC fue tratada con LiNTMS_{2} 1N (26 ml, 26
mmol). Después de 20 minutos, se añadió en porciones el cloruro de
ácido preparado según el método del Ejemplo 55A, y se agitó la
mezcla de reacción durante 3 horas. Luego, la mezcla fue
concentrada a vacío, se añadió ácido cítrico al 10%, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato fue lavada con agua,
salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg anhidro, y concentrada a vacío.
La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
acetato de etilo) proporcionó el cetoéster deseado (rendimiento: 5
g; 50%). MS (APCI+) m/z 421 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 419
(M-H)^{-}, 455 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1'15 (t, J= 7 Hz, 3H), 2'90 (s, 3H), 3'14 (s, 3H), 4'14 (q,
J= 7 Hz, 2H), 6'25 (s, 1H), 7'20 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'43 (m, 2H),
7'90 (d, J= 9 Hz, 2H), 8'14 (d, J= 9 Hz, 2H), 8'23 (s, 1H).
Una mezcla del cetoéster (5 g, 12 mmol) preparado
según el método del Ejemplo 55B, hidracina hidrato (1'5 ml, 25
mmol), y ácido acético (1'8 ml, 30 mmol) en dioxano (120 ml) fue
puesta a reflujo durante 4 horas. Luego, la mezcla fue concentrada,
y se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera. La eliminación del acetato a vacío, y purificación del
residuo mediante cromatografía (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}-etanol 4:1) proporcionó el pirazol
deseado (rendimiento: 3'4 g; \sim85%). MS (APCI+) m/z 334
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 332
(M-H)^{-}, 368 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 7'15 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'35 (m, 2H), 7'40 (s, 2H), 7'49
(d, J= 9 Hz, 2H), 7'80 (d, J= 9 Hz, 2H).
Una solución del pirazol preparado según el
método del Ejemplo 55C (666 mg, 2 mmol), y CO_{3}K_{2} (276 mg,
2 mmol) en DMF (25 ml) a 50ºC, fue tratada, gota a gota, con
bromopinacolona (0'28 ml, 2 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla fue
agitada a 50ºC durante 30 minutos, y vertida en ácido cítrico al 10%
y extraída con acetato de etilo. El extracto fue concentrado a
vacío para proporcionar el pirazol O-alquilado
bruto(rendimiento: 758 mg; 57%). MS (APCI+) m/z 432
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 430
(M-H)^{-}, 466 (M+Cl)^{-}.
Una mezcla del derivado de pirazol
O-alquilado (216 mg, 0'5 mmol), preparado según el
método del Ejemplo 55D, ácido p-toluensulfónico
hidrato (30 mg) en ácido acético (20 ml), y tolueno (80 ml) fue
puesta a reflujo durante 4 horas, utilizando una trampa
Dean-Stark para eliminar el agua. Se eliminaron los
disolventes y se concentró el producto a vacío. El residuo fue
disuelto en acetato de etilo, lavado con agua, salmuera, desecado
sobre SO_{4}Mg, y concentrado a vacío. Se cromatografió el
residuo (gel de sílice, hexanos:acetato de etilo 1:1) para
proporcionar el producto deseado (rendimiento: 168 mg; 80%). Punto
de fusión: 196-200ºC; MS (APCI+) m/z 414
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 412
(M-H)^{-}, 448 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1'50 (s, 9H), 7'25 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'33 (m, 2H), 7'43
(s, 2H), 7'65 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'83 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'95 (s,
1H). Análisis calculado para
C_{21}H_{20}FN_{3}O_{3}S\cdot0'25 H_{2}O: C, 60'34; H,
4'94; N, 10'05. Encontrado: C, 60'47; H, 5'14; N, 9'45.
El producto deseado fue aislado de la mezcla de
reacción del Ejemplo 55D mediante cromatografía (rendimiento: 40
mg; 17%). Punto de fusión: 226-230ºC; MS (APCI+)
m/z 456 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 454
(M-H)^{-}; RMN-^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1'47 (s, 9H), 1'94 (s,
3H), 7'23 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'35 (m, 2H), 7'71 (d, J= 9 Hz, 2H),
7'92 (s+d, 3H), 12'11 (s ancho, 1H).
Una mezcla de
5-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-fenil-3-trimetilacetilmetoxipirazol
(100 mg, 0'24 mmol) preparado según el Ejemplo 32B, ácido
p-toluensulfónico hidrato (25 mg) en tolueno (40
ml), y ácido acético (15 ml), fue puesta a reflujo durante 12
horas, utilizando una trampa Dean-Stark para
eliminar agua. La mezcla de reacción fue concentrada a vacío y el
residuo cromatografiado (gel de sílice, hexano:acetato de etilo
1:1) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 97 mg;
99%). Punto de fusión: 187-180ºC; MS (APCI+) m/z 395
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 393
(M-H)^{-}, 429 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1'49 (s, 9H), 3'25 (s, 3H), 7'35 (m, 5H), 7'76 (d, J= 9
Hz, 2H), 7'95 (s+d, J= 9 Hz, 3H). Análisis calculado para
C_{22}H_{22}N_{2}O_{3}S\cdot0'5 H_{2}O: C, 65'48; H,
5'74; N, 6'94. Encontrado: C, 65'70; H, 5'69; N, 6'65.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 55E, sustituyendo la bromopinacolona por
4'-fluoro-2-bromoacetofenona
(rendimiento: 60 mg; 55%). Punto de fusión:
235-237ºC; MS (APCI+) m/z 452
(M+H)
\hbox{ ^{+} ;} (APCI-) m/z 450
(M-H)^{-}, 486 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 7'26 (t, J= 9Hz, 2H), 7'40 (m, 2H), 7'43 (s, 2H), 7'50 (d,
J= 9 Hz, 2H), 7'72 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'78 (d, J= 9Hz, 2H), 8'30 (m,
2H), 8'80 (s, 1H). Análisis calculado para
C_{23}H_{15}F_{2}N_{3}O_{3}S\cdot0'25 H_{2}O: C,
60'58; H, 3'42; N, 9'21. Encontrado: C, 60'62; H, 3'48; N,
8'86.
El éster N-hidroxisuccinimida de
5-carboxi-3-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b]oxazol,
preparado según el método del Ejemplo 54B (565 mg, 1'38 mmol), fue
tratado con clorhidrato de
N-metoxi-N-metilamina
(196 mg, 2 mmol), bicarbonato sódico (168 mg, 2 mmol) en agua (15
ml), y acetato de etilo (20 ml). Se continuó la reacción durante 8
horas a temperatura ambiente, y luego se separó y concentró a vacío.
El residuo fue purificado mediante cromatografía (gel de sílice,
acetato de etilo) para proporcionar la
N-metoxi-N-metilamida
(rendimiento: 570 mg; 92%). MS (APCI+) m/z 458 (M+H)^{+};
(APCI-) m/z 492 (M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2'68 (s, 3H), 3'25
(s, 3H), 3'29 (s, 3H), 7'97 (d, J= 9 Hz, 2H).
Una solución de la anterior
N-metoxi-N-metilamida
(275 mg, 0'6 mmol), preparada según el método del Ejemplo 58A, en
THF (50 ml) a temperatura ambiente, fue tratada, gota a gota, con
una solución 1M de bromuro de alilmagnesio (1'2 ml, 1'2 mmol), y se
dejó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego, la
mezcla fue apagada con una solución saturada de ClNH_{4} y
extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua,
salmuera, desecado sobre SO_{4}Mg, y concentrado a vacío. Se
cromatografió el residuo (gel de sílice, hexanos:acetato de etilo
1:1) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 90 mg;
34%). Punto de fusión: 197-199ºC; MS (APCI+) m/z
439 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 437
(M-H)^{-}, 473 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 2'00 (d-d, J= 1'5 y 7 Hz, 3H), 2'80 (s,
3H), 3'27 (s, 3H), 6'96 (d-d, J= 1'5 y 15 Hz, 1H),
7'22 (m, 1H), 7'30 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'41 (m, 2H), 7'75 (d, J= 9
Hz, 2H), 7'97 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado para
C_{23}H_{19}FN_{2}O_{4}S: C, 63'00; H, 4'36; N, 6'38.
Encontrado: C, 63'06; H, 4'62; N, 6'13.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 54C, sustituyendo el
4(-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazol
por el
5-(4-(aminosulfonil)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroxipirazol
preparado según el método del Ejemplo 55C (rendimiento: 35 mg; 13%).
Punto de fusión: 231-232ºC; MS (APCI+) m/z 397
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 395
(M-H)^{-}, 431 (M+Cl)^{-};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 2'65 (s, 3H), 7'30 (m, 4H), 7'47 (s, 2H), 7'67 (d, J= 9
Hz, 2H), 7'88 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado para
C_{19}H_{13}FN_{4}O_{3}S\cdot1'5 H_{2}O: C, 53'89; H,
3'80; N, 13'23. Encontrado: C, 53'82; H, 3'93; N, 11'38.
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36B, sustituyendo la 2-bromoacetofenona
por bromometil dioxolano (rendimiento: 25 mg; 10%). Punto de
fusión: 67-70ºC; MS (DCl-NH_{3})
m/z 357 (M+H)^{+}, m/z 374 (M+NH_{4})^{+};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 3'25 (s, 3H), 7'25 (m, 2H), 7'37 (m, 2H), 7'73 (d, J= 9
Hz, 2H), 7'95 (d, J= 9 Hz, 2H), 8'22 (d, J= 9 Hz, 1H), 8'49 (d, J=
9 Hz, 1H).
Se preparó el compuesto deseado según el método
del Ejemplo 36B, sustituyendo la 2-bromoacetofenona
por
1-bromo-2-butanona
(rendimiento: 295 mg; 64%). Punto de fusión:
177-179ºC; MS (DCl-NH_{3}) m/z 357
(M+H)^{+}, m/z 374 (M+NH_{4})^{+};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1'35 (t, J= 7 Hz, 3H), 2'85 (q, J= 7 Hz, 2H), 3'25 (s,
3H), 7'25 (m, 2H), 7'35 (m, 2H), 7'73 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'95 (d, J=
9 Hz, 2H), 8'9 (s, 1H). Análisis calculado para
C_{20}H_{17}FN_{2}O_{3}S: C, 62'49; H, 4'46; N, 7'29.
Encontrado: C, 62'28; H, 4'36; N, 6'95.
Una solución de
6-etil-3-(4-fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol
(113 mg, 0'29 mmol), preparado según el método del Ejemplo 61, y
di-t-butilazodicarboxilato (67 mg,
0'29 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC fue tratada, gota a gota, con una
solución 1N de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
(0'88 ml, 0'88 mmol) en THF. Se agitó la reacción durante 45 minutos
a -78ºC (o hasta que una TLC indicó la desaparición de la materia
de partida). La mezcla de reacción fue tratada con hidróxido sódico
1N (1'5 ml) y agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
añadió acetato sódico (0'63 g, 5'22 mmol), seguido por la adición
de hidroxilamina-ácido-O-sulfónico
(630 mg, 5'22 mmol) y agua (1'5 ml). La mezcla resultante fue
agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, y extraída con
acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua, salmuera,
desecado sobre SO_{4}Mg, y concentrado a vacío. Se purificó el
residuo mediante cromatografía (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}:metanol 95:5) para proporcionar el producto
deseado (rendimiento: 45 mg; 41%). Punto de fusión:
234-236ºC; MS (DCl-NH_{3}) m/z 386
(M+H)^{+}, m/z 403 (M+NH_{4})^{+};
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6})\delta 1'35 (t, J= 7 Hz, 3H),
2'85 (q, J= 7 Hz, 2H), 7'25 (m, 2H), 7'35 (m, 2H), 7'43 (s, 3H),
7'65 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'95 (d, J= 9 Hz, 2H), 8'0 (s, 1H). Análisis
calculado para C_{19}H_{16}FN_{3}O_{3}S\cdot0'25
H_{2}O: C, 58'28; H, 4'26; N, 10'77. Encontrado: C, 58'28; H,
4'34; N, 10'17.
Se preparó el producto deseado según el método
del Ejemplo 6B, sustituyendo el
1-bromo-2-(bromometil)benceno
por el cloruro de
2-cloro-6-fluorobencilo
(rendimiento: 150 mg; 55%). Punto de fusión:
186-187ºC; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3'26 (s, 3H), 5'61 (s, 2H),
7'30 (m, 4H), 7'44 (d, J= 9 Hz, 1H), 7'55 (t, J= 9 Hz, 1H), 7'74
(t, J= 9 Hz, 3H), 7'95 (d, J= 9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 455
(M+H)^{+}; (APCI-) m/z 454 (M)^{+}. Análisis
calculado para C_{23}H_{17}FN_{2}O_{3}S: C, 60'72; H, 3'54;
N, 6'15. Encontrado: C, 60'72; H, 3'54; N, 6'03.
Se preparó la materia deseada según el método del
Ejemplo 6B, sustituyendo el
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-5-ol
por
5-(4-aminosulfonilfenil)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroxipirazol
del Ejemplo 55C (rendimiento: 150 mg; 58%). Punto de fusión:
230-232ºC; MS (APCI+) m/z 422 (M+H)^{+};
(APCI-) m/z 456 (M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5'51 (s, 2H), 7'30
(m, 5H), 7'44 (m, 3H), 7'52 (t, J= 9 Hz, 1H), 7'63 (d, J= 9 Hz, 2H),
7'74 (d, J= 9 Hz, 1H), 7'82 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado
para C_{22}H_{16}FN_{3}O_{3}S\cdot0'25 H_{2}O: C, 62'03;
H, 3'90; N, 9'86. Encontrado: C, 62'03; H, 3'93; N, 9'77.
Se prepararon los productos según el método del
Ejemplo 66, sustituyendo el bromuro de
2-bromobencilo por cloruro de
2-cloro-6-fluorobencilo
(rendimiento: 70 mg; 26%). Punto de fusión:
254-256ºC; MS (APCI+) m/z 440 (M+H)^{+},
m/z 456 (M+H)^{+}; (APCI-) m/z 474 (M+Cl)^{-}, 490
(M+Cl)^{-}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 5'61 y 5'63 (2s, 2H), 7'30
(m, 4'5H), 7'44 (m, 2'5H), 7'57 (m, 1'5H), 7'63 (d, J= 9 Hz, 2H),
7'74 (d, J= 9 Hz, 0'5H), 7'83 (d, J= 9 Hz, 2H). Análisis calculado
para C_{22}H_{15}FClN_{3}O_{3}S: C, 57'96; H, 3'31; N,
9'21. Encontrado: C, 57'61; H, 3'39; N, 8'88.
Una solución de
2-bromobenzaldehído (1'85 g, 10 mmol) en THF (30 ml)
a -70ºC fue tratada con solución 3M de bromuro de etilmagnesio (3'5
ml, 10'5 mmol). Se calentó la mezcla fue calentada a temperatura
ambiente durante 6 horas, y se apagó con solución saturada de
ClNH_{4}. La mezcla fue extraída con éter etílico para
proporcionar el alcohol bruto (rendimiento: 2'2 g; \sim100%).
El alcohol preparado según el método del Ejemplo
72A, en piridina (30 ml) a 0ºC, fue tratado, gota a gota, con
cloruro de metanosulfonilo (0'9 ml, 11 mmol). Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue
vertida en un baño de hielo fundente y extraída con acetato de
etilo. El extracto de acetato fue lavado con ácido cítrico al 10%,
salmuera, desecado sobre SO_{4}Mg, y concentrado a vacío, para
proporcionar el mesilato bruto (rendimiento: 3 g; \sim100%).
Una solución de
4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-3-ol
(332 mg, 1 mmol) y CO_{3}K_{2} (138 mg, 1 mmol) en DMF (45 ml),
a 40-50ºC, fue tratada, gota a gota, con una
solución del mesilato preparado según el método del Ejemplo 72B
(300 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml), y agitada durante 30 minutos (hasta
que la materia de partida desapareció). Se añadió carbonato
potásico (CO_{3}K_{2}, 138 mg, 1 mmol), seguido por la adición
de ICu (25 mg). Se agitó la mezcla resultante a 150ºC durante 8
horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto fue lavado con agua, salmuera, desecado sobre SO_{4}Mg,
y concentrado a vacío. Se purificó el residuo mediante
cromatografía para proporcionar el producto deseado en forma de
espuma (rendimiento: 110 mg; 25%). RMN-^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0'96 (t, J= 7 Hz, 3H),
1'95 (m, 2H), 3'25 (s, 3H), 5'59 (t, J= 7 Hz, 1H), 7'30 (m, 5H),
7'42 (m, 1H), 7'53 (t, J= 9 Hz, 1H), 7'72 (d, J= 9 Hz, 2H), 7'78 (d,
J= 9 Hz, 1H), 7'93 (d, J= 9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 449
(M+H)^{+}. Análisis calculado para
C_{25}H_{21}FN_{2}O_{3}S: C, 66'94; H, 4'71; N, 6'24.
Encontrado: C, 66'64; H, 4'87; N, 6'06.
Una mezcla de ácido
2-(4-(metiltio)fenil)acético (10'8 g, 60 mmol) y ácido
sulfúrico concentrado (1 ml) en etanol (150 ml) fue puesta a
reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró a
vacío, y se disolvió el residuo en éter etílico. La solución de
éter fue lavada con bicarbonato sódico al 10%, salmuera, desecada
sobre SO_{4}Mg anhidro, y concentrada a vacío para proporcionar
el éster etílico (rendimiento: 12'1 g; 96%).
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
de litio 1N (25 ml, 25 mmol), gota a gota, a una solución de
2-(4-(metiltio)fenil)acetato de etilo (5'05 g, 24
mmol), preparado según el método del Ejemplo 73A, en THF (20 ml)
mantenido a -78ºC. Después de 15 minutos, la mezcla fue tratada,
gota a gota, con una solución de cloruro de
4-fluorobenzoílo (2'85 ml, 24 mmol) en THF (50 ml),
y se agitó la mezcla resultante a -78ºC durante 90 minutos. La
mezcla fue apagada con ClNH_{4} saturado y extraída con acetato
de etilo. La capa de acetato fue lavada con agua, salmuera,
desecada sobre SO_{4}Mg anhidro, y concentrada a vacío. Se
trituró el residuo con hexanos:éter (15:1) para proporcionar el
producto deseado (rendimiento: 7'25 g; 90%). MS
(DCl-NH_{3}) m/z 333 (M+H)^{+}, 350
(M+NH_{4})^{+}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO) \delta 1'18 (m, 3H), 2'45 (s, 3H), 4'15 (m, 2H), 6'15 (s,
1H), 7'23 (m, 2H), 7'35 (m, 4H), 7'85 (d, J= 9 Hz, 2H).
Una mezcla de
2-(4-metiltio)fenil-2-(4-fluorobenzoíl)acetato
de etilo (5'2 g, 15'6 mmol), hidracina hidrato (0'59 ml, 18'79
mmol), y ácido acético (1'07 ml, 18'8 mmol) en dioxano (75 ml) y
agua (5 ml) fue puesta a reflujo durante 24 horas, y concentrada
luego a vacío. Se añadió agua, y el sólido fue filtrado y desecado
a vacío para proporcionar el producto bruto (rendimiento: 4'7 g;
90%). MS (DCl-NH_{3}) m/z 301 (M+H)^{+},
318 (M+NH_{4})^{+}; RMN-^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2'45 (s, 3H), 7'26 (m,
6H), 7'35 (m, 2H).
Una mezcla del hidroxipirazol (400 mg, 1'3 mmol),
preparado según el método del Ejemplo 73C, y CO_{3}K_{2} (184
mg, 1'3 mmol) en DMF (25 ml) a 50ºC fue tratada, gota a gota, con
una solución de
4'-fluoro-2-bromoacetofenona
(290 mg, 1'3 mmol) en DMF (10 ml), y agitada a 50ºC durante 8
horas. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos de acetato fueron lavados con agua, salmuera,
desecados sobre SO_{4}Mg anhidro, y concentrados a vacío para
proporcionar el derivado O-alquilado bruto
(rendimiento: 280 mg; 99%).
Una mezcla del producto alquilado (568 mg, 1'3
mmol), preparado según el método del Ejemplo 73D, ácido
toluensulfónico hidrato (285 mg, 1'5 mmol) en tolueno (40 ml), y
ácido acético (20 ml), fue puesta a reflujo durante 4 horas,
utilizando una trampa Dean-Stark para eliminar el
agua. Se concentró la mezcla a vacío, y se disolvió el residuo en
acetato de etilo. La solución de acetato fue lavada con bicarbonato
sódico al 10%, salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada a
vacío. Se cromatografió el residuo (gel de sílice, hexanos:acetato
de etilo 1:1) para proporcionar el producto deseado (rendimiento:
225 mg; 55%). MS (DCl-NH_{3}) m/z 419
(M+H)^{+}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2'5 (s, 3H), 7'26 (t, J= 9
Hz, 6H), 7'45 (m, 2H), 7'5 (m, 2H), 8'3 (m, 2H), 8'8 (s, 1H).
Una solución del derivado de metiltio (200 mg,
0'48 mmol), preparado según el método del Ejemplo 73E, en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC, fue tratada con ácido peracético al
32% (0'22 ml) y agitada durante 4 horas. Luego, la mezcla fue
lavada con agua, bicarbonato sódico saturado, salmuera, desecada
sobre SO_{4}Mg anhidro, y concentrada a vacío. Se purificó el
residuo mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo)
para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 135 mg; 64%).
Punto de fusión: 289-291ºC; MS
(DCl-NH_{3}) m/z 451 (M+H)^{+}, m/z 468
(M+NH_{4})^{+}; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3'25 (s, 3H), 7'36 (t, J= 9
Hz, 2H), 7'45 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'6 (m, 4H), 7'9 (d, J= 9 Hz, 2H),
8'3 (t, J= 9 Hz, 2H), 8'85 (s, 1H). Análisis calculado para
C_{24}H_{16}F_{2}N_{2}O_{3}S\cdot0'5 H_{2}O: C, 62'73;
H, 3'72; N, 6'09. Encontrado: C, 62'55; H, 3'60; N, 5'72.
Se preparó el producto deseado según el método
del Ejemplo 73E, sustituyendo la
3-cloro-3-(4-fluorofenil)-2-propanona
por la
4'-fluoro-2-bromoacetofenona.
El producto tioéter resultante fue oxidado luego como se describe
en el Ejemplo 73F (rendimiento: 120 mg; 68%). Punto de fusión:
289-291ºC; RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2'65 (s, 3H), 3'22 (s, 3H),
7'36 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'45 (t, J= 9 Hz, 2H), 7'6 (m, 4H), 7'9 (d,
J= 9 Hz, 2H), 7'8 (m, 2H), 8'85 (s, 1H); MS
(DCl-NH_{3}) m/z 465 (M+H)^{+}, m/z 482
(M+NH_{4})^{+}. Análisis calculado para
C_{25}H_{18}F_{2}N_{2}O_{3}S\cdot0'5 H_{2}O: C,
63'41; H, 4'04; N, 5'91. Encontrado: C, 63'53; H, 4'04; N, 5'91.
Se preparó el producto deseado según el método
del Ejemplo 73D-73E, sustituyendo la
4'-fluoro-2-bromoacetofenona
por la
1-bromo-2-butanona.
Después, el producto tioéter resultante fue oxidado como se
describe en el Ejemplo 73F (rendimiento: 68 mg; 10%). Punto de
fusión: 205-208ºC; MS (DCl-NH_{3})
m/z 357 (M+H)^{+}, m/z 374 (M+NH_{4})^{+};
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 1'35 (t, J= 7 Hz, 3H), 2'85 (q, J= 7 Hz, 2H), 3'25 (s, 3H),
7'3 (m, 2H), 7'5 (m, 4H), 7'8 (d, J= 9 Hz, 2H), 8'04 (s, 1H).
Análisis calculado para C_{20}H_{17}FN_{2}O_{3}S: C, 62'49;
H, 4'46; N, 7'29. Encontrado: C, 62'28; H,4'36, 6'95.
Para administración oral, se suspendieron los
compuestos de ensayo, en el día de su uso, en polietilenglicol al
100% (PEG 400) con un equipo homogeneizador motorizado equipado con
una mano de mortero revestida de teflón (TRI-R
Instrument, Jamaica, NY).
Para comparar las respuestas medias de los grupos
de tratamiento, se aplicó el análisis de varianza. Se determinaron
los valores del porcentaje de inhibición comparando los valores
medios de los tratamientos individuales con la media del grupo de
control. Se utilizó regresión lineal para calcular los
IC_{50}'s/ED_{50}'s en ensayos apropiados.
Los reactivos EIA para la determinación de
prostaglandinas se compraron de Perseptive Diagnostics (Cambridge,
MA). Los niveles de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) en fluidos
de lavado por inyección fueron determinados después de que las
muestras fuesen secadas bajo nitrógeno y reconstituidas con tampón
de ensayo. Los niveles de prostaglandina E_{2} en ensayos
enzimáticos o medios de cultivo celular fueron medidos frente a
estándares preparados en el mismo ambiente. Los inmunoensayos
fueron conducidos como recomienda el fabricante. El EIA fue
conducido en placas de microtitulación de 96 pocillos (Nunc
Roskilde, Dinamarca), y se midió la densidad óptica utilizando un
lector de microplacas (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park,
CA).
La inhibición de la biosíntesis de
prostaglandinas in vitro fue evaluada utilizando ensayos
enzimáticos de Cox-1 (Cox-1
hu-r) y Cox-2
(Cox-2 hu-r) humanas recombinantes.
Los compuestos representativos, disueltos en DMSO (3'3% v/v),
fueron preincubados con microsomas de PGHS-1 o
PGHS-2 humana recombinante expresada en el sistema
de baculovirus/células Sf9 (Gierse, J. K., Hauser, S. D., Creely,
D. P., Koboldt, C., Rangwala, S. H., Isakson, P. C., y Seibert, K.,
Expression and selective inhibition of the constituitive and
inducible forms of cyclooxygenase, Biochem J. 1995, 305:
479), junto con los cofactores fenol (2 mM) y hematina (1 \muM)
durante 60 minutos antes de la adición de 10 \muM de ácido
araquidónico. Se dejó que la reacción pasara durante 2'5 minutos a
temperatura ambiente, antes de apagar con ClH y neutralización con
NaOH. Se determinó la producción de PGE_{2} mediante análisis
EIA, en presencia y ausencia de fármaco. El EIA fue conducido en
placas de microtitulación de 96 pocillos (Nunc Roskilde,
Dinamarca), y se midió la densidad óptica utilizando un lector de
microplacas (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA). Los
reactivos EIA para la determinación de prostaglandinas se compraron
de Perseptive Diagnostics (Cambridge, MA). Los niveles de
prostaglandina E_{2} fueron medidos frente a estándares preparados
en el mismo ambiente. Los inmunoensayos fueron conducidos como
recomienda el fabricante.
En la Tabla 1 se muestran los datos que ilustran
la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas in vitro
por compuestos de esta invención. Los compuestos están denominados
por el Número del Ejemplo. La Columna 2 muestra el porcentaje de
inhibición de Cox-1 al nivel de dosis micromolar
concreto, y la Columna 3 muestra el porcentaje de inhibición al
nivel de dosis nanomolar concreto. Los valores para la inhibición
de Cox-2 que están entre paréntesis indican valores
IC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células WISH amnióticas humanas,
hasta el 80% de confluencia, en placas de 48 pocillos. Después de
la eliminación del medio de cultivo y de dos lavados con Solución
Salina Equilibrada de Gey, se añadió 5 ng de
IL-1\beta/ml (UBI, Lake Placid, NY) a las células,
con o sin compuesto de ensayo en DMSO (0'01% v/v), en Medio sin
Suero Neuman-Tytell (GIBCO, Grand Island, NY).
Después de una incubación de 18 horas para permitir la máxima
inducción de PGHS-2, se eliminó el medio
acondicionado y se ensayó para el contenido de PGE_{2} mediante
análisis EIA, como se describió antes.
En la Tabla 2 se muestran los datos que ilustran
la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas in vitro
por compuestos de esta invención. Los valores de células WISH
indican el porcentaje de inhibición al nivel de dosis nanomolar
concreto.
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siguiente)
La inflamación pleural fue inducida en ratas
Sprague-Dawley macho adrenalectomizadas siguiendo
el método de Vinegar y col., Fed. Proc. 1976,
35, 2.447-2.456. Los animales fueron
dosificados oralmente con compuestos experimentales, 30 minutos
antes de la inyección intrapleural de lambda carragenina al 2%
(Sigma Chemical Co., St Louis, MO). Cuatro horas después, los
animales fueron sacrificados y las cavidades pleurales lavadas por
inyección con salino enfriado con hielo. Luego, el líquido del
lavado fue añadido a dos volúmenes de metanol enfriado con hielo
(66% de concentración final de metanol), para lisar las células y
precipitar la proteína. Se determinaron los eicosanoides mediante
EIA, como se describió antes.
En la Tabla 3 se muestran los datos que ilustran
la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas in vivo
por los compuestos de esta invención. Los valores reportados son el
porcentaje de inhibición a 10 miligramos por kg de peso
corporal.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que constan de compuestos de la presente
invención formulados junto con uno o más soportes no tóxicos
farmacéuticamente admisibles. Las composiciones farmacéuticas de la
presente invención constan de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la presente invención formulado conjuntamente con
uno o más soportes aceptables farmacéuticamente. Como se utiliza
aquí, el término "soporte aceptable farmacéuticamente"
significa un rellenante sólido, semisólido o líquido inerte no
tóxico, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de
formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que
pueden servir como soportes aceptables farmacéuticamente son
azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales
como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados
tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de
celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes
tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales
como aceite de cacahuete, aceite de algodón; aceite de cártamo;
aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja;
glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de
etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como
hidróxido magnésico e hidróxido alumínico; ácido algínico; agua sin
pirógenos; salino isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico, y
soluciones de tampón de fosfato, así como otros lubricantes
compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato sódico y estearato
magnésico, así como agentes colorantes, agentes de liberación,
agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y
perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar
presentes en la composición, según los procedimientos y criterios
conocidos por un especializado en la técnica. Las composiciones
farmacéuticas de esta invención se pueden administrar, a humanos o
otros animales, oralmente, rectalmente, parenteralmente,
intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente,
tópicamente (como mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente,
o como un pulverizador oral o nasal.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser potencialmente útiles en el tratamiento de estados de dolencia
o enfermedad graves tales como enfermedades inflamatorias,
dismenorrea, asma, parto prematuro, osteoporosis, y espondolitis
anquilosante. Current Drugs Ltd., ID Patent Fast Alert, AG16, 9 de
mayo de 1997.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de cánceres, y
en particular, el cáncer de colon. Proc. Natl. Acad. Sci., 94,
págs. 3.336-3.340, 1997.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles proporcionando una composición farmacéutica para inhibir
la biosíntesis de prostaglandinas, comprendiendo una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal,
éster, o profármaco farmacéuticamente admisibles del mismo, y un
soporte farmacéuticamente admisible.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden ser útiles proporcionando un método para inhibir la
biosíntesis de prostaglandinas, comprendiendo el administrar a un
mamífero, necesitado de tal tratamiento, de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal,
éster, o profármaco farmacéuticamente admisibles del mismo.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden ser útiles proporcionando un método para tratar el dolor,
fiebre, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, y cáncer,
comprendiendo el administrar a un mamífero, necesitado de tal
tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula I.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables
farmacéuticamente. Además de los compuestos activos, las formas de
dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes utilizados
frecuentemente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros
disolventes, agentes solubilizadores y emulsificantes tales como
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (tales
como, por ejemplo, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen,
oliva, ricino, sésamo y otros), glicerina, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos
grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes
inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes
tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de
suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Se pueden formular preparaciones inyectables
tales como, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas
inyectables estériles, según la técnica conocida, utilizando
agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión
apropiados. La preparación inyectable estéril puede ser también una
solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente
o disolvente no tóxico aceptable parenteralmente tal como, por
ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar están el
agua, la solución de Ringer, la solución de cloruro sódico isotónica
y otros. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles
fijos como medio disolvente o de suspensión. Con este fin, se puede
emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. Además, son utilizados ácidos grasos, tales como ácido
oleico, en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden
esterilizar mediante cualquier método conocido en la técnica tal
como, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de
retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en
forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o
dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de
su uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, es
deseable a menudo retardar la absorción del fármaco por inyección
subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el
uso de una suspensión líquida de materia cristalina o amorfa con
escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco
depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez,
puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina.
Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco
administrada parenteralmente se lleva a cabo disolviendo o
suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Se fabrican formas
de depósito inyectables formando matrices microencapsuladas del
fármaco en polímeros biodegradables tales como
polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la
proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero
concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación de
fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen
poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se
pueden preparar formulaciones inyectables de depósito entrampando
el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con
los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
soportes apropiados no irritantes tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera para supositorio, los cuales son sólidos
a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y,
por lo tanto, se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el
compuesto activo.
Las formas de dosificación sólida incluyen
cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales
formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla
habitualmente con al menos un excipiente o soporte inerte,
farmacéuticamente admisible, tal como, por ejemplo, citrato sódico o
fosfato dicálcico, y/o a) rellenantes o expansores tales como, por
ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido
silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo,
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona,
sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como, por ejemplo,
glicerol, d) agentes desintegrantes tales como, por ejemplo,
agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de
tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato sódico, e)
agentes retardadores de la solución tales como, por ejemplo,
parafina, f) aceleradores de la absorción tales como, por ejemplo,
compuestos de amonio cuaternario, g) agentes tensoactivos tales
como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo, h)
absorbentes tales como, por ejemplo, caolín y arcilla bentonítica,
y i) lubricantes tales como, por ejemplo, talco, estearato cálcico,
estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato
sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas,
comprimidos y píldoras, la forma de dosificación pueden constar
también de agentes tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar como rellenantes en cápsulas de gelatina dura o
blanda rellenas, utilizando excipientes tales como, por ejemplo,
lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso
molecular y otros por el estilo.
Los compuestos activos también pueden estar en
forma microencapsulada con uno o más excipientes como se apuntó
anteriormente. Las formas de dosificación sólida de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con
recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos,
recubrimientos controladores de liberación y otros recubrimientos
bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales
formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar
con al menos un diluyente inerte tal como, por ejemplo, sacarosa,
lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden constar
también, como práctica normal, de sustancias adicionales que no
sean diluyentes inertes, p. ej. lubricantes de compresión y otros
ayudantes de compresión tales como, por ejemplo, estearato
magnésico y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas,
comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden constar
también de agentes tamponadores. Pueden contener opcionalmente
agentes de opacidad y también pueden ser de una composición que
liberen el principio(s) activo(s) solamente, o
preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal,
opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones
intercaladoras que puedan ser utilizadas incluyen sustancias
polímeras y ceras.
Las formas de dosificación para administración
tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen
ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones,
pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se
mezcla en condiciones estériles con un soporte aceptable
farmacéuticamente y cualquier conservante o tampón necesario que se
puedan necesitar. También se contemplan la formulación oftálmica,
gotas para oídos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones, estando
dentro del campo de aplicación de esta invención.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden
contener, además de un compuesto activo de esta invención,
excipientes tales como, por ejemplo, grasas animales y vegetales,
aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de
celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico,
talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener,
además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como,
por ejemplo, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido alumínico,
silicatos cálcicos y polvo de poliamida, o mezclas de estas
sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente
propelentes normales tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
añadida de proporcionar liberación controlada de un compuesto al
cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden fabricar disolviendo
o dispensando el compuesto en un medio apropiado. También se pueden
utilizar intensificadores de absorción para aumentar el flujo del
compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada
proporcionando una membrana controladora de la velocidad o
dispersando el compuesto en una matriz o gel poliméricos.
Según los métodos de tratamiento de la presente
invención, un paciente, tal como un humano o mamífero, es tratado
administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de la invención en cantidades tales, y durante un
tiempo tal, necesarios para lograr el resultado deseado. Por
"cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la
invención se quiere decir una cantidad suficiente del compuesto
para proporcionar el alivio deseado, a una razonable relación
beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se
entenderá, sin embargo, que la costumbre de dosificación total de
los compuestos y composiciones de la invención presente serán
decididos por el médico asistente dentro del campo de aplicación
dentro del buen criterio médico. El nivel de dosis específica,
terapéuticamente eficaz para cualquier paciente concreto, dependerá
de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se va a
tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto
específico empleado; la composición específica empleada; la edad,
peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo
de administración, vía de administración, y velocidad de excreción
del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento;
fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto
específico empleado; y factores semejantes bien conocidos en las
técnicas médicas. La dosis diaria total de los compuestos de esta
invención, administrada a un humano u otro mamífero en dosis únicas
o divididas, puede variar de un individuo a otro. Un ejemplo de
cantidad de dosificación puede ser desde 0'00001 hasta unos 1.000
mg/kg de peso corporal y día o, más preferentemente, de unos 0'1 a
unos 100 mg/kg de peso corporal para administración oral, o 0'01 a
unos 10 mg/kg y día para administración parenteral. Las
composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades, o
submúltiplos de las mismas, para componer la dosis diaria.
La cantidad de principio activo que se puede
combinar con las materias soporte para producir una forma de dosis
única variarán dependiendo del huésped tratado y del modo de
administración concreto.
Los reactivos necesarios para la síntesis de los
compuestos de la invención están fácilmente disponibles a partir de
algunas fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co.
(Milwaukee, WI, EE.UU.); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO,
EE.UU.); y Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, EE.UU.); Alfa Aesar
(Ward Hill, MA 01835-9953); Eatsman Chemical
Company (Rochester, Nueva York 14652-3512);
Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087-9977);
Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New
Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauer (Waterbury, CT 06708). Los
compuestos que no estén comercialmente disponibles pueden ser
preparados empleando métodos conocidos de la bibliografía
química.
Claims (8)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I abajo
en
donde
uno de R^{1} y R^{2} se selecciona del grupo
que se compone de:
en
donde
R^{7} se selecciona del grupo que se compone de
alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino;
X^{4} se selecciona del grupo que se compone de
-SO_{2}-, -SO(NR^{8})-;
R^{8} se selecciona del grupo que se compone de
hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo;
R^{9} se selecciona del grupo que se compone de
hidrógeno y halógeno, y el otro de R^{1} y R^{2} se
selecciona del grupo que se compone de hidroxialquilo, halógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo,
(NHR^{10})-C(O)-alquil-,
dimetilaminocarbonilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo,
aminocarbonilalquilo, arilo, heterocíclico,
heterocíclico(alquilo), ciano, nitro,
-Y-R^{10},
-C(R^{11})(R^{12})-halógeno y
-C(R^{11})(R^{12})-OH;
Y se selecciona del grupo que se compone de -O-,
-S-, -C(R^{11})(R^{12})-, -C(O)NR^{14}-,
-C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NR^{14}C(O)-,
y -N(R^{13})-;
R^{10} se selecciona del grupo que se compone
de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterocíclico, y
heterocíclico(alquilo);
\newpage
R^{11}, R^{12} y R^{13} son seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo,
heterocíclico, heterocíclico(alquilo) y ciano;
R^{14} se selecciona del grupo que se compone
de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
alcoxi, arilo, arilalquilo, heterocíclico,
heterocíclico(alquilo) y ciano;
X^{2} se selecciona del grupo que se compone de
-O-(CH_{2})_{n}- y -S-(CH_{2})_{n}-, en donde
n es 0, 1 ó 2;
X^{3} está ausente, o se selecciona del grupo
que se compone de -CH_{2}- y -C(R^{15})(R^{16})- en
donde R^{15} y R^{16} son seleccionados, independientemente,
del grupo que se compone de hidrógeno y alquilo;
R^{5} y R^{6} son seleccionados del grupo que
se compone de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocíclico, aril(alquilo
sustituido) y arilalquilo, o R^{5} y R^{6} son tomados
conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un
anillo de 5 a 7 miembros, aromático opcionalmente, y conteniendo
opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, y
sustituido opcionalmente con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo,
hidroxi, halógeno, oxo, haloalquilo, ciano y nitro;
siempre que cuando n es 2, entonces X^{3} está
ausente y R^{5} y R^{6} tomados conjuntamente con el átomo al
cual están unidos forman un anillo benceno;
el enlace de rayas representa un doble enlace
opcional;
arilo es un sistema de anillos carbocíclico, mono
o bicíclico, que tiene uno o dos anillos aromáticos, en donde el
mismo arilo, o como parte de otro grupo, puede estar sustituido
opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del
grupo que se compone de alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi,
alcoxicarbonilo y carboxamido, o el arilo puede ser
tetrafluorofenilo o pentafluorofenilo;
heterocíclico es un anillo de 3 ó 4 miembros
conteniendo un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y
azufre, o un anillo de 5, 6 ó 7 miembros conteniendo uno, dos o
tres átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno y uno de azufre, o
un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno, en donde el anillo de 5
miembros tiene 0-2 dobles enlaces y los anillos de 6
y 7 miembros tienen 0-3 dobles enlaces y en donde
los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, o
un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos
heterocíclicos está fusionado a un anillo de benceno o anillo de
ciclohexano u otro anillo heterocíclico como se definió antes, en
donde el mismo anillo heterocíclico, o como parte de otro grupo,
puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes
seleccionados, independientemente, de hidroxi, halo, oxo,
alquilimino C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino,
dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilo, cicloalquilo,
arilo, arilalquilo, -COOH, -SO_{3}H y alquilo
C_{1}-C_{6}, o los heterocíclicos conteniendo
nitrógeno pueden estar N-protegidos;
cicloalquilo es un sistema de anillos alifático
teniendo 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, en donde el
mismo cicloalquilo, o como parte de otro grupo, puede estar
sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados, independientemente, de alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi;
amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamido;
cicloalquenilo es un hidrocarburo cíclico
conteniendo de 3 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono, en donde el cicloalquenilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno a cinco sustituyentes
seleccionados, independientemente, de alquenilo, alcoxi,
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi,
alquilcarboniloxialquilo, alquinilo,
-C(O)-NHR^{10}, dimetilaminocarbonilo,
-alquil-C(O)-NHR^{10},
dimetilaminocarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilo,
arilalcoxicarbonilalquilo, arilcarboniloxi, arilcarboniloxialquilo,
ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, halo, haloalcoxi,
haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NHR^{10}
y (NHR^{10})alquilo;
alquilo sustituido es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con 2, 3 ó 4
sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se
compone de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo,
alquilcarboniloxi, -C(O)-NHR^{10},
dimetilaminocarbonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilcarboniloxi,
ariloxicarbonilo, -CF_{3}, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi,
heterociclo, hidroxi, sulfamilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y
-NHR^{10};
o una sal, éster o profármaco del mismo
farmacéuticamente admisibles.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde
R^{1} se selecciona del grupo que se compone de
en donde R^{7}, X^{4} y R^{9} son como se
definió en la Reivindicación
1.
3. Un compuesto de la Reivindicación 2 en donde
X^{2} es oxígeno, X^{3} está ausente o es -CH_{2}-, y R^{5}
y R^{6} forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros,
aromático o no aromático, estando opcionalmente dicho anillo
carbocíclico mono, di o trisustituido con halógeno.
4. Un compuesto de la Reivindicación 2 en donde
X^{2} es oxígeno, X^{3} está ausente o es -CH_{2}-, R^{5} y
R^{6} son seleccionados, independientemente, del grupo que se
compone de hidrógeno, alquilo, ciano, y arilo.
5. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde
dicho compuesto se selecciona del grupo que se compone de:
3-(4-Fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-pirazolo[1,5-a][3,1]-benzoxacina;
3-(4-Fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[5,1-b][1,3]benzoxazol;
3-(Terc-butil)-7-(4-fluorofenil)-6-(4-(aminosulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol;
7-(4-Fluorofenil)-3-metil-6-(4-(aminosulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol-2-carbonitrilo;
3-Etil-7-(4-fluorofenil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol;
3-Etil-7-(4-fluorofenil)-6-(4-(aminosulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol;
6-Cloro-3-(4-fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-pirazolo[1,5-a][3,1]benzoxacina;
3-(4-Fluorofenil)-2-(4-(aminosulfonil)fenil)-5H-pirazolo[1,5-a][1,3]benzoxacina;
y
2,6-Bis(4-fluorofenil)-3-metil-7-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b][1,3]oxazol;
o una sal, éster o profármaco de los mismos
farmacéuticamente admisibles.
6. Una composición farmacéutica constando de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
Reivindicación 1, o una sal, éster o profármaco del mismo
farmacéuticamente admisibles, y un soporte farmacéuticamente
admisible.
7. Un compuesto de la Reivindicación 1, o una
sal, éster o profármaco del mismo farmacéuticamente admisibles,
para su uso como agente terapéutico.
8. El empleo de un compuesto de la Reivindicación
1 para fabricar un medicamento para tratar el dolor, fiebre,
inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, y cáncer, mediante
la administración a un mamífero, necesitado de tal tratamiento, de
una cantidad terapéuticamente eficaz.
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