MX2011004749A - Nuevos compuestos como ligandos del receptor de canabinoide. - Google Patents

Nuevos compuestos como ligandos del receptor de canabinoide.

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Derek W Nelson
Teodozyj Kolasa
Tongmei Li
Sridhar Peddi
Arturo Perez-Medrano
Xueqing Wang
Meena V Patel
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Abstract

La presente solicitud se refiere a isotiazolilideno que contiene compuestos de fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, y L son según lo definido en la especificación, a composiciones que comprenden tales compuestos, y a métodos para tratar las condiciones y trastornos utilizando tales compuestos y composiciones.

Description

NUEVOS COMPUESTOS COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR DE CANABINOIDE Referencia Cruzada a las Solicitudes Relacionadas Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Número de Serie 12/100,731 presentada el 10 de abril de 2008, que busca la prioridad de una Solicitud Provisional Norteamericana Número de Serie 60/923,951, presentada el 17 de abril de 2007. Además esta solicitud es una solicitud No Provisional de la Solicitud Provisional Norteamericana Número de Serie 61/111,041, presentada el 4 de noviembre de 2008. Todas estas solicitudes se incorporan en la presente por referencia, en su totalidad.
Campo de la Invención La presente solicitud se refiere a isotiazolilideno que contiene compuestos, composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos que utilizan tales compuestos y composiciones.
Antecedentes de la Invención (-)-A9-tetrahidrocanabinol (A9-THC por sus siglas en inglés), el constituyente psicoactivo principal de la marihuana, ejerce un intervalo amplio de efectos a través de sus interacciones con dos subtipos del receptor de canabinoide, CBÍ y CB2. Los receptores CBi se expresan altamente en el sistema nervioso central y a un grado menor en la periferia en una variedad de tejidos de sistemas cardiovasculares y gastrointestinales. Por el contrario, los receptores CB2 son expresados más abundantemente en órganos y células linfoides múltiples del sistema inmune, inlcuyendo células de bazo, timo, amígdalas, médula ósea, páncreas y mastocitos.
Los efectos psicotrópicos causados por A9-THC y otros agonistas no CB selectivos son mediados por los receptores de CBi. Estos efectos del receptor mediado con CB,, tal como euforia, sedación, hipotermia, catalepsia, y ansiedad, han limitado el desarrollo y utilidad clínica de agonistas de CB no selectivos. Los estudios recientes han demostrado que los moduladores CB2 son analgésicos en modelos preclínicos de dolor nociceptivo y neuropático sin causar efectos secundarios adversos asociados con la activación del receptor CB^ Por lo tanto, los compuestos cuyos receptores CB2 selectivamente etiquetados son un proceso atractivo para el desarrollo de analgésicos nuevos.
El dolor es el síntoma más común de enfermedad y dolencia más frecuente con los cuales los pacientes se presentan con los médicos. El dolor es segmentado comúnmente por la duración (aguda contra crónica), intensidad (media, moderada, y severa), y tipo (nociceptivo contra neuropático). El dolor nociceptivo es el tipo más conocido de dolor, y es causado por lesión de tejido detectada por nociceptores en el sitio de lesión. Después de lesión, el sitio se convierte en una fuente de dolor y delicadeza constante. Este dolor y delicadeza se consideran dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y delicadeza disminuyen gradualmente a medida que avanza el proceso y desaparecen cuando la curación es completada. Los ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluyen procedimientos quirúrgicos (dolor postoperatorio) y fracturas óseas. Aunque no puede haber daño permanente del nervio, dolor nociceptivo "crónico" resulta de algunas condiciones cuando el dolor se extiende más allá de seis meses. Ejemplos de dolor nociceptivo crónico incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, condiciones musculoesqueléticas (por ejemplo, dolor de espalda), dolor de cáncer, etc.
El dolor neuropático es definido por la International Association for the Study of Pain como "dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso". El dolor neuropático no se asocia con el estímulo nociceptivo, aunque el paso de impulsos nervios que se percibe últimamente como dolor por el cerebro es igual en dolor nociceptivo y neuropático. El término dolor neuropático comprende un amplio intervalo de síndromes de dolor de etiologías diferentes. Los tres tipos de dolor más comúnmente diagnosticados de naturaleza neuropática son neuropatía diabética, neuropatía de cáncer, y dolor por VIH. Además, el dolor neuropático es diagnosticado en pacientes con un amplio intervalo de otros trastornos, incluyendo neuralgia trigeminal, neuralgia poste-herpética, neuralgia traumática, fibromialgia, miembro fantasma, así como un número de otros trastornos de origen mal definido o desconocido.
El manejo del espectro de etiologías de dolor sigue siendo un problema de salud pública importante y los pacientes y los médicos están intentando estrategias mejoradas para manejar eficazmente el dolor. Ningunas de las terapias o fármacos actualmente disponibles tratan eficazmente todos los tipos de estados de dolor nociceptivo y neuropático. Los compuestos de la presente invención son nuevos moduladores del receptor CB2 que tienen utilidad en el tratamiento del dolor, incluyendo dolor nociceptivo y neuropático.
La localización de receptores CB2 en la superficie de las células inmunes sugiere un papel de estos receptores en la inmunomodulación e inflamación. Estudios recientes han demostrado que los ligandos del receptor CB2 tienen características ¡nmunomoduladoras y antiinflamatorias. Por lo tanto, los compuestos que interactúan con receptores CB2 ofrecen una farmacoterapia única para el tratamiento de trastornos inmunes e inflamatorios.
Breve Descripción de la Invención Proporcionados en la presente están los compuestos que son ligandos del receptor CB2 y composiciones y métodos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos que utilizan estos compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos.
Descritos en la presente son los compuestos de fórmula (I) (I), o sales, solvatos, profármacos farmacéuticamente aceptables, donde L es C = 0, C = S, S(0)2> o C = NCN; R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(CRaRb)m-OH, -(CRaRb)m-O(alquilo), -(CRaRb)m-CN, haloalquilo, G1, -NR21RZS, o -OR25; Rzs es alquilo, haloalquilo, G1a, -(CRaRb)m-G1a, -(CRaRb)n-ORz1, -(CRaR )n-N(Rz1)(Rz ), -(CRaRb)m-C(0)0(Rz1), -(CRaRb)m-C(0)RZ1, -(CRaRb)m-C(0)N(Rz1)(Rz ), -(CRaRb)m-S(0)2Rz , -(CRaRb)m-S(0)2N(Rz1)(Rz1), o -(CRaRb)m-CN; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, G1, -C(Rzb)=NO(Rz1), -0(RZa), -N(Rz1)(RZ2b), -(CRaRb)m-N3, -(CRaRb)m-CN, haloalquilo, -(CRaR )m-0(RZa), -(CRaRb)m-S(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)0(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)N(Rz1)(RZ2a), -(CRaRb)m-S02N(Rz1)(RZ2a), -(CRaRb)m-C(0)(Rzb), -(CRaRb)m-S02(Rzd), -S02(Rzd), -(CRaRb)m-C(Rz ) = NO(Rz1), -(CRaRb)m-N(Rz1)(RZ2b), o -(CRaBb)1n-G1 ; R3 es hidrógeno, alquilo, halógeno, -CN, -G2, haloalquilo, o -(CRaRb)m-G2; R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(CRaRb)n-CN , -(CRaRb)n-OH, -(CRaRb)n-0(alquilo), haloalquilo, G2, o -(CRaRb)m-G2; o R2 y R3, o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se unen, forman el anillo monocíclico de cinco, seis, o siete miembros que contiene cero o un doble enlace adicional, cero o un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, N, y N(H), cada anillo monocíclico es independiente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes (R21) seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, -0(R1a), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)(R a), -N(RZ3)(R3a), -N(R3a)C(0)R1a, -N(R3a)C(0)0(R1a), -N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a), -N(R3a)S(0)2(R2a), -N(R3a)S(0)2N(RZ3)(R3a), -S02(R2a), -C(0)N(RZ3)(R3a), -S(0)2N(RZ3)(R3a), -(CR1gR1h)u-G2, -(CR1gR1h)u-CN, -(CRl9R1h)u-0(R1a), y haloalquilo; dos átomos adyacentes o no adyacentes de cada uno del anillo monocíclico son ligados opcionalmente por un enlace de alquileno de uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono; y dos sustituyentes (R21) en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono, forman opcionalmente un anillo monocíclico de 3-6 miembros que contiene 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, y N (H); RZa, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CRcRd)p-O(alquil0), Q\ -(CRcRd)q-CN , o -(CRcRd)q-G1 ; Rzb, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1, o RZ1, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; RZ2a, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1, o RZ2b, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1, -C(0)RZc, -C(0)OR2c, -C(0)N(Rz1)(RZc), -S(0)2Rzd, -S(0)2N(Rz1)(RZc), o -(CRcRd)q-G1 , RZc, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1, o -(CReRf)r-G1 ; Rzd, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1, o -(CReRf)r-G1; G1 y G1a, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo, donde cada G1 y G1a está independiente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquenilo, hidroxialquenilo, halógeno, -CN, oxo, -G2, -N02, -C(R1a) = N-0(R1a), -OC(0)R1a, -OC(0)N(RZ3)(R3a) , -SR a, -S(0)2R2a, -S(0)2N(RZ3)(R3a), -C(0)R1a, -C(0)OR1a, -C(0)N(RZ3)(R3a), -L1-A1, -N(R3a)C(0)R a, -N (R3a)S(0)2R2a, -N(R3a)C(0)0(R1a), -N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a), -(CR gR1h)u-N02, -(CR1gR1h)u-OR1a, -(CR1gR1h)u-OC(0)R1a, -(CR 9R1h)u- OC(0)N(RZ3)(R3a), -(CR 9R1h)u-SR1a, -(CR 9R )u-S(0)2R2a, -(CR1gR1h)u-S(0)2N(RZ3)(R3a), -(CR1gR1h)u-C(0)R1a, -(CR1gR1h)u-C(0)OR1a, -(CR1gR h)u-C(0)N(RZ3)(R3a), -(CR1gR1h)u-N(RZ )(R3a), -(CR1gR h)u-N(R3a)C(0)R1a, -(CR1gR1h)u-N(R3a)S(0)2R2a, -(CR 9R h)u-N(R3a)C(0)0(R1a), -(CR1gR h)u-N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a), -(CR1gR1h)u-G2, -(CR1gR1h)u-CN, y haloalquilo; A1 es R1a, -(CR1gR1h)u-A2, -N(RZ3)C(0)R1a, -N(RZ3)C(0)OR2a, -N(RZ3)(R1a), o -N = C(RZ3)(R1a); A1 es -C(0)R-CN, -C( = NOR1a)R a, -N(R3a)C(0)R a, -N(R3a)C(0)OR2a, -N(R3a)S(0)2R2a, -N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a), -N(R3a)S(0)2N(RZ3)(R3a), o -L2-RZ6; Rzs es alcoxialquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, haloalcoxialquilo, G2, o -(CRkRx)v-G2; L y L2 son cada uno independientemente O o N(RZ3); Ria y R3a en cac|a ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquinilo, haloalquílo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, haloalcoxialquilo, G2, o -(CRkRx)v-G2; R2a, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo, haloalquílo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, haloalcoxialquilo, G2, o -(CRkRx)v-G2; G2, en cada ocurrencia, es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo, donde cada G2 está independiente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -G3, -(CR2gR2h)w-G3, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, oxo, -N02, -OR1b, -OC(0)R1 , -OC(0)N(RZ )(R3b), -SR1 , -S(0)2R2b, -S(0)2N(RZ )(R3b), -C(0)R1 , -C(0)OR1b, -C(0)N(RZ4)(R3b), -N(RZ )(R3b), -N(RZ )C(0)R1b, -N(RZ4)C(0)0(R1b), -N(RZ4)C(0)N(RZ4)(R3b), -(CR2gR2h)w-N02, -(CR2gR2h)w-OR1b, -(CR gR2h)w-OC(0)R1b, -(CR29R2h)w-OC(0)N(RZ )(R3b), -(CR2gR2h)w-SR b, -(CR2gR2h)w-S(0)2R2b, -(CR29R2h)wS(0)2N(RZ )(R3b), -(CR2gR2h)w-C(0)R1 , -(CR2gR2h)w-C(0)OR1b, -(CR2gR2h)w- C(0)N(RZ4)(R3b), -(CR2gR2h)w-N(RZ4)(R3b), -(CR2gR2h)w- N(RZ4)C(0)R b, -(CR29R2h)w-N(RZ )C(0)0(R1b), -(CR2gR2h)w-N(RZ4)C(0)N(RZ4)(R3b), -(CR2gR2h)w-CN, y haloalquilo; G3, en cada ocurrencia, es independientemente heterociclo monocíclico, heteroarilo monocíclico, o cicloalquilo monocíclico; donde cada ocurrencia de G3 está independiente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de-N(RZ4)(R3b), alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halo, oxo, CN, y OH; m, q, t, u, v, y w, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; n y p, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente 2, 3, 4 ó 5; pib y p3 en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo monocíclico, o -(CR2gR2h)w-cicloalquilo monocíclico; R2b, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo monocíclico, o -(CR2gR2h)w-cicloalquilo monocíclico; Ra, Rc, Rd, Re, Rf, R1g, R2g, R2h, Rk, y Rx, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; R1h, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, -OR1b, -N(RZ )(R3b) , -N(RZ4)C(0)R1b, -N(RZ )C(0)0(R1b), o -N(RZ )S(Q)2R1b; cada ocurrencia de Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, u OH; RZ3 y RZ4, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; y el cicloalquilo monocíclico, como un sustituyente o como parte de un sustituyente como se representa por R1b, R2b, y R3b, está no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, oxo, y alcoxi; a condición de que el compuesto es con excepción 4-metil-N-[(3Z)-1-fenil-1,4,5,6-tetrahidro-3H-ciclopenta[c]isotiazol-3-ilideno]bencensulfonamida; ?/-[(3?)-1 -ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-2, 1 -benzisotiazol-3(7/-)-ilideno]-4-metilbencensulfonamida; 4-metil-A/-[(3Z)-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2,1-benzisotiazol-3(1H)-ilideno]bencensulfonamida; y (5Z)-2,4-difenilisotiazol-5(2-/)-ilidencarbamato de etilo.
Otro aspecto se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente o sales, solvatos o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones pueden administrarse de acuerdo con los métodos descritos en la presente, normalmente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o prevención de condiciones y trastornos relacionados con el subtipo CB2 del receptor cannabinoide. Más particularmente, los métodos son útiles para tratar condiciones relacionadas con dolor por ejemplo, pero sin limitarse a, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor osteoartrítrico, dolor inflamatorio, dolor de cáncer, dolor de espalda baja, dolor postoperativo, y dolor de ojos; trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmunológico, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, trastornos cardiovasculares, o para proporcionar neuroprotección.
Además, en la presente se proporcionan los usos de los presentes compuestos o sales, solvatos o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad o condiciones descritas antes, solos o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, particularmente para el tratamiento del dolor tal como, pero sin limitarse a, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor osteoartrítrico, dolor inflamatorio, dolor de cáncer, dolor de espalda baja, dolor postoperativo, y dolor de ojos, o combinaciones se los mismos.
Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, y métodos para tratar o prevenir condiciones y trastornos administrando los compuestos o las composiciones de los mismos, se describen adicionalmente en la presente.
Estos y otros objetivos se describen en los siguientes párrafos. Estos objetivos no deben considerarse que reducen el alcance de la invención.
Descripción Detallada de la Invención Se describen compuestos de fórmula (I), donde R , R2, R3, R4, y L son como se define antes en la breve descripción y más adelante en la descripción detallada. También se describen composiciones que comprenden tales compuestos y métodos para tratar condiciones y trastornos que utilizan tales compuestos y composiciones.
En varias modalidades, los presentes compuestos pueden tener una o más variables que ocurren más de una vez en cualquier sustituyente o en los compuestos o cualquier otra fórmula de la presente. La definición de una variable en cada ocurrencia es independiente de su definición en otra ocurrencia. Además, las combinaciones de sustituyentes son permitidas solamente si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden aislarse de una mezcla de reacción, a Definición de Términos Como se utiliza en la especificación y reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los términos siguientes tienen el significado indicado: El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero sin limitarse a, etenilo, 2-propenilo (alilo), 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, but-1-enilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alcoxi," como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, como se define en la presente, anexado a la fracción molecular madre a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limita a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialquilo," como se utiliza en la presente, significa un grupo alcoxi, como se define, anexado a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define.
Los compuestos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limita a, rerc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.
El término "alquilo" como se utiliza en la presente, significa una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 3 átomos de carbono. Los compuestos representativos de alquilo incluyen, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo (1 -metilpropilo), iso-butilo, rere-butilo, n-pentilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2 ,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Los compuestos representativos de alquileno incluyen, pero no se limita a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - C H 2 C H 2 C H 2 C H 2~ i y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Los compuestos representativos de alquinilo incluyen, pero sin limitarse a acetilenilo (etinilo), 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término °"arilo" como se utiliza en la presente, significa fenilo o un arilo bicíclico. El arilo bicíclico es naftilo (que incluye naft-1-ilo), o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo monocíclico. Los compuestos representativos de los grupos arilo incluyen, pero no se limita a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo. El arilo bicíclico está unido a la fracción molecular madre a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del sistema del anillo bicíclico. Los grupos arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos.
El término "ciano" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CN.
El término "cianoalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ciano, como se define, anexado a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los compuestos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limita a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalqueno" como se utiliza en la presente, significa un cicloalquilo monocíclico, bicíclico, o tricíclico, o espirocíclico. El cicloalquilo monocíclico es un sistema del anillo carbocíclico que contiene tres a ocho átomos de carbono, cero heteroatomos y cero enlaces dobles. Ejemplos del anillo monocíclico sistemas incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, significa un cicloalquilo monocíclico que contiene tres a seis átomos de carbono, cero heteroátomos y cero enlaces dobles. Ejemplos de cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El cicloalquilo bicíclico es un monocíclico cicloalquilo fusionado a un anillo de cicloalquilo monocíclico, o un sistema de anillo monocíclico de enlace en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico se enlazan mediante un enlace de alquileno que contiene uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Los compuestos representativos de cicloalquilos biciclicos incluyen, pero no se limita a, biciclo[3.1.1 ]heptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo (que incluye biciclo[2.2.2]oct-1-il), biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.1 Jnonilo, y biciclo[4.2.1]nonilo. Los cicloalquilos tricíclicos son ejemplificado por un cicloalquilo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquilo bicíclico en el cual dos átomos de carbono no adyacente de los sistemas del anillo se enlazan mediante un enlace de alquileno de entre uno y cuatro átomos de carbono del cicloalquilo bicíclico anillo. Los compuestos representativos de tricíclico-anillo sistemas incluyen, pero no se limita a, triciclo[3.3.1.03 7]nonano (octahidro-2,5-metanpentaleno o noradamantano), y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). El cicloalquilo espirocíclico es ejemplificado por un anillo de cicloalquilo monocíclico donde dos de los sustituyentes en el mismo átomo de carbono del anillo, junto con el átomo de carbono, forman un cicloalquilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros. Un ejemplo de un cicloalquilo espirocíclico es espiro[2.5]octano. Los cicloalquilos monocíclico, bicíclico, tricíclico, y espirocíclicos pueden ser no sustituidos o sustituidos, y se unen a la fracción molecular madre a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillo.
El término "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" como se utiliza en la presente, significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico. El cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas del anillo de cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas del anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos enlaces dobles, y los sistemas del anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres enlaces dobles. Los compuestos representativos de grupos cicloalquenilo monocíclico incluyen, pero no se limita a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El cicloalquenilo bicíclico es un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico. El anillo de cicloalquenilo monocíclico o bicíclico puede contener uno o dos enlaces de alquileno, cada uno que consiste de uno, dos o tres átomos de carbono, cada uno enlazado dos átomos de carbono no adyacente del sistema de anillo. Los compuestos representativos de los grupos cicloalquenilo bicíclico incluyen, pero no se limita a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo y 1,6-dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monocíclico y bicíclico puede unirse a la fracción molecular madre a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo, y pueden ser no sustituidos o sustituidos.
El término "halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente, significa Cl, Br, I, o F.
El término "haloalcoxi" como se utiliza en la presente, significa por lo menos un halógeno, como se define, anexado a la fracción molecular madre a través de un grupo alcoxi, como se define en la presente. Los compuestos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limita a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi.
El término "haloalcoxialquilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo haloalcoxi, como se define, anexado a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los compuestos representativos de haloalcoxialquilo incluyen, pero no se limita a, clorometoximetilo y trifluorometoximetilo.
El término "haloalquilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, como se define, en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son sustituidos por halógeno. El término "haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, como se define, en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son sustituidos por halógeno. Los compuestos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limita a, clorometilo, fluorometilo, 2-fluoroetilo, 1 ,1 -difluoroetilo, 2,2-difiuoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1 ,1 -dimetiletilo, 2-fluoro-1 ,1-dimetiletilo, trifluorometilo, difluorometilo, 4-fluoro-4-metilpentilo, 4,4-difluoropentilo, 4-fluorobutilo, 3-fluoro-3-metilbutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se utiliza en la presente, significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico, o espirocíclico, que contiene por lo menos un heteroátomo. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres-, cuatro-, cinco-, seis-, o siete miembros que contiene por lo menos un heteroátomo independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace, y un heteroátomo seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos enlaces dobles y uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S. El anillo de siete miembros contiene cero, uno, dos, o tres enlaces dobles y uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S. Los compuestos representativos de heterociclos monocíclicos incluyen, pero no se limita a, azetidinilo (incluyendo azetidin-1-ilo), azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, dihidro-oxazolilo (por ejemplo 4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-2-ilo), 1 ,3-dioxanilo (incluyendo 1 ,3-dioxan-2-ilo), 1 ,3-dioxolanilo, dihidropiranilo (incluyendo 3,4- dihidro-2H-piran-6-ilo), 1 ,3-ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazaolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo (incluyendo morfolin-4-ilo), 4,5-dihidroisoxazolilo (incluyendo 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo), dihidro-oxazinilo (por ejemplo 5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-ilo), oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo (incluyendo pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-1 -ilo), tetrahidrofuranilo (incluyendo tetrahidrofuran-2-ilo), tetrahidropiranilo (incluyendo tetrahidro-2H-piran-4-ilo), tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolinsulfona), tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico, o un sistema de anillo heterociclo monocíclico de enlace en el cual dos átomos no adyacentes del anillo se enlazan mediante un enlace de alquileno que contiene uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Los compuestos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen, pero no se limita a, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, oxabiciclo[2.2.1 ]heptilo (incluyendo oxabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), y 2 , 3-d i h id ro- 1 H-indolilo. Heterociclo espirocíclico significa un heterociclo monocíclico donde dos de los sustituyentes en el mismo átomo de carbono forman un cicloalquilo monocíclico de 4-, 5-, ó 6 miembros, donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos alquilo. Un ejemplo de un espiroheterociclo es 5-oxaespiro[3,4]octano. Los Heterociclos tricíclicos son ejemplificado por un heterociclo biciclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo biciclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo biciclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo biciclico fusionado a un heterociclo monocíclico, o un heterociclo biciclico en el cual dos átomos no adyacente del anillo biciclico se enlazan mediante un enlace de alquileno que consiste de uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Ejemplos de heterociclos tricíclicos incluyen, pero no se limita a, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-metanciclopenta[b]furano, hexahidro-1 H-1 ,4-metanciclopenta[c]furano, aza-admantano tal como 1-azatriciclo[3.3.1.13 7]decano, y oxa-adamantano tal como 2-oxatriciclo[3.3.1.13 7]decano. Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, y espirocíclicos están conectados a la fracción molecular madre a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los anillos, y pueden ser no sustituidos o sustituidos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterociclos pueden opcionalmente oxidizarse y el átomo de nitrógenos puede opcionalmente quarternizarse.
El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos enlaces dobles. El anillo de cinco miembros puede contener uno heteroátomo seleccionado de O o S; o uno, dos, tres, o cuatro átomo de nitrógenos y opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre. El anillo de seis miembros contiene tres enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Los compuestos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limita a, furanilo (incluyendo furan-2-ilo), imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,3-oxazolilo, piridinilo (incluyendo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1 ,3-tiazolilo (incluyendo 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-2-il), tienilo (incluyendo tien-2-ilo), triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste de un heteroarilo monocíclico fusionado a un fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Los compuestos representativos de grupos heteroarilo bicíclico incluyen, pero sin limitarse a, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1 ,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo (incluyendo quinolin-8-ilo), tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos puede ser sustituidos o no sustituidos y están conectados a la fracción molecular madre a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los sistemas de anillo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre de los anillos heteroarilo pueden opcionalmente oxidizarse, y se contemplan dentro del alcance de la invención.
El término "heteroátomo" como se utiliza en la presente, significa un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
El término "hidroxialquilo" como se utiliza en la presente, significa por lo menos un grupo hidroxi, como se define en la presente, es anexado a la fracción molecular madre a través de un grupo alquileno, como se define en la presente. Los compuestos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limita a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 1-hidroxi-1 -metiletilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término "hidroxi" como se utiliza en la presente, significa un grupo -OH.
El término "oxo" como se utiliza en la presente, significa un grupo =0. b. Compuestos Los compuestos de Fórmula (I) son como se describe antes.
Los valores particulares de grupos variables en compuestos de fórmula (I) son como siguen. Tales valores pueden utilizarse en su caso con uno de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o modalidades definidos antes o más adelante.
Como se describe generalmente en la sección de Resumen para los compuestos de fórmula (I), R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, G , -C(Rzb) = NO(Rz1), -0(RZa), -N(Rz )(RZ2b), -(CRaRb)m-N3, -(CRaRb)m-CN, haloalquilo, -(CRaR )m-0(RZa), -(CRaRb)m-S(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)0(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)N(Rz1)(RZ2a), -(CRaRb)m-S02N(Rz1)(RZ a), -(CRaRb)m-C(0)(Rzb), -(CRaRb)m-S02(Rzd), -S02(Rzd), -(CRaRb)m-C(Rzb) = N0(R21), -(CRaRb)m-N(Rz1)(RZ2b), o -(CRaRb)m-G1, donde G1, Ra, Rb, m, RZa, Rzb, Rzd, RZ1, RZ2a, y RZ2b son como se describen en el Resumen y en las modalidades en la presente.
En ciertas modalidades de compuestos de Fórmula (I), R2 es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, n-butilo, n-pentilo, y similares), alquenilo (por ejemplo, alilo, vi n i lo , but-1-enilo, y similares), alquinilo, G , -C(Rzb) = NO(Rz1), -0(RZa), -N(Rz )(RZ b), -(CRaRb)m-N3> -(CRaRb)m-CN, haloalquilo (por ejemplo, 4-fluoro-4-metilpentilo, 4,4-difluoropentilo, 3-fiuoro-3-metilbutilo, 4,4,4-trifiuorobutilo, 4-fluorobutilo), -(CRaRb)m-0(RZa), -(CRaRb)m-C(0)0(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)(Rzb), -(CRaR )m- C(Rzb) = NO(Rz1), -(CRaRb)m-N(Rz1)(RZ2b), o -(CRaRb)m-G1 , donde G1, Ra, R , m, RZa, Rzb, RZ1, y RZ2b son como se describen en el Resumen y en las modalidades en la presente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, m es 1, 2, 3 ó 4. En otras modalidades, m es 1, 2 ó 3. En aún otras modalidades, m es 1 ó 2.
En ciertas modalidades de compuestos de fórmula (I), R2 es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, n-butilo, n-pentilo, y similares), alquenilo (por ejemplo, alilo, vinilo, but-1-enilo, y similares), alquinilo, -(CRaRb)m-CN, haloalquilo (por ejemplo, 4-fluoro-4-metilpentilo, 4,4-difluoropentilo, 3-fluoro-3-metilbutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 4-fluorobutilo), -(CRaRb)m-0(RZa), o -(CRaRb)m-G1 , donde G1, Ra, Rb, m, y RZa, son como se describen en la breve descripción y en las modalidades en la presente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, m es 1, 2, 3 ó 4. En otras modalidades, m es 1, 2 ó 3. En aún otras modalidades, m es 1 ó 2.
En ciertas modalidades de los compuestos de Fórmula (I), R2 es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, n-butilo, n-pentilo, y similares), alquenilo (por ejemplo, alilo, vinilo, but-1-enilo, y similares), alquinilo, o C1-6 haloalquilo (por ejemplo, 4-fluoro-4-metilpentilo, 4,4-difluoropentilo, 3-fluoro-3-metilbutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 4-fluorobutilo).
En ciertas modalidades, R2 es G1 donde G1 es como se describe en el Resumen. Los ejemplos de G1 incluyen, pero no se limita a, cicloalquilo (por ejemplo cicloalquilo monocíclico tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo) y heterociclo (por ejemplo heterociclo monocíclico tal como, pero sin limitarse a, tetrahidropiranilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe generalmente en la sección de la breve descripción. Ejemplos de los sustituyentes opcionales, cuando están presentes, incluyen, pero no se limita a, alquilo (por ejemplo metilo, etilo), oxo, y haloalquilo.
En ciertas modalidades, R2 es -(CRaRb)m-G1 donde m, G1, Ra, m, y Rb son como se describe en el Resumen. Ejemplos de G1 incluyen, pero no se limita a, arilo (por ejemplo fenilo), cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo 4,5-dihidroisoxazolilo, morfolinilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, tetrahidrofuranilo), heteroarilo (por ejemplo furanilo, 1 ,3-tiazolilo, tienilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe generalmente en la Sección de Resumen. Ejemplos de los sustituyentes opcionales, cuando están presentes, incluyen, pero no se limita a, alquilo (por ejemplo metilo, etilo), haloalquilo, y oxo. Ra y R son como se describen generalmente en la Sección de Resumen. Ejemplos de Ra incluyen, pero no se limita a, hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo). Ejemplos de Rb incluyen, pero no se limita a, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo), y OH.
En ciertas modalidades, R2 es -C(Rzb) = NO(Rz1), -(CRaRb)m- N3, -(CRaRb)m-CN, -(CRaRb)m-C(0)0(R2b), -(CRaRb)m-C(0)(Rzb) , o -(CRaRb)m-C(Rzb) = NO(Rz1), donde Ra, R , RZ1, Rzb, y m, son como se describe en el Resumen. Cada ocurrencia de Ra, Rb, Rzb, y R21 son, por ejemplo, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo).
En ciertas modalidades, R2 es -0(RZa) o -N(Rz1)(RZ2b) donde RZa, RZ1, y RZ2b son como se indica en el Resumen. Ejemplos de RZa incluyen, pero no se limita a, hidrógeno, alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, 1 -metilpropilo, isopropilo), haloalquilo (por ejemplo, 4-fluorobutilo), -(CRcRd)q-CN y donde Rc, Rd, q, G1 son como se indica en el Resumen. G1, por ejemplo, es fenilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido. Cada ocurrencia de Rc y Rd, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo). q es 1 ó 2. En ciertas modalidades, q es 1. RZ1, por ejemplo, es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo metilo). R 2b, por ejemplo, es -C(0)0(RZc) donde RZc es como se describe en el Resumen. RZc, por ejemplo, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo rere-butilo).
En ciertas modalidades, R2 es -(CRaRb)m-0(RZa) o -(CRaRb)m-N(Rz1)(RZ2b) donde m, Ra, Rb, RZa, RZ1, y RZ2b son como se describe en el Resumen y en las modalidades en la presente. En ciertas modalidades, RZa es hidrógeno, alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, 1 -metilpropilo, isopropilo), haloalquilo (por ejemplo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, pero sin limitarse a, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo), o -(CRcRd)q-G1 donde q, Rc, Rd, y G son como se describe en el Resumen y en las modalidades en la presente. G1, por ejemplo, es heterocíclo opcionaimente sustituido (por ejemplo heterocíclo monocíclico tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano) o fenilo opcionaimente sustituido. En ciertas modalidades, Cada ocurrencia de Ra, Rc, y Rd, son, por ejemplo, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo). Rb, en cada ocurrencia es, por ejemplo, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo), u OH. q es 1 ó 2. En ciertas modalidades, q es 1. RZ1 y RZ2 son, por ejemplo, independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo).
Como se describe generalmente antes en el Resumen, R3 es hidrógeno, alquilo, halógeno, -CN, -G2, haloalquilo, o -(CRaRb)m-G2. En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), haloalquilo, o un cicloalquilo opcionaimente sustituido (por ejemplo cicloalquilo monocíclico opcionaimente sustituido tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo opcionaimente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono). En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo).
Como se describe generalmente en el Resumen, R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(CRaRb)n-CN, -(CRaRb)n-OH, -(CRaRb)n-0(alquilo), haloalquilo, G2, o -(CRaRb)m-G2. En ciertas modalidades, R4 es alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, pero sin limitarse a, metilo, ferc-butilo, 1,1-dimetilpropilo), haloalquilo (por ejemplo 2-fluoro-1 , 1 -dimetiletilo, 2,2,2-trifluoro-1 , 1 -d i meti leti lo) , o G2 (por ejemplo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo opcionalmente sustituido o ciclobutilo opcionalmente sustituido, o heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, oxetanilo opcionalmente sustituido o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido). En ciertas modalidades, G2 es ciclopropilo o ciclobutilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo metilo).
En cada una de las modalidades descritas para R2, m, si están presentes, son como se describe en el Resumen. Por ejemplo, en ciertas modalidades, m es 1, 2, 3 ó 4. En otras modalidades, m es 1, 2 ó 3. En aún otras modalidades, m es 1 ó 2.
Como se describe generalmente en el Resumen, L es C = 0, C = S, S(0)2, o C = NCN.
En ciertas modalidades, L es C=0.
En ciertas modalidades, L es C = S.
En ciertas modalidades, L es S(0)2.
En ciertas modalidades, L es C = NCN Como se describe generalmente en el Resumen, R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(CRaRb)m-OH, -(CRaRb)m-0(alquilo), -(CRaRb)m-CN, haloalquilo, G1, -NRZ1RZ5, o -ORzs.
En ciertas modalidades, R1 es G1, -NRZ1R25, o -ORZ5 donde G1, RZ , y RZ5 son como se indica en el Resumen y en las modalidades en la presente.
En ciertas modalidades, R1 es -OR25 donde Rzs es como se describe en el Resumen. Por ejemplo, R25 es alquilo (por ejemplo neopentllo), haloalquilo (por ejemplo 2,2,2-tricloroetilo), o G1a, y G1a es como se indica en el Resumen. Por ejemplo, G1a es cicloalquilo opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, adamantilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, R1 es -NR 1R25 donde RZ1 y RZ5 son como se indica en el Resumen. Por ejemplo, RZ5 es G1a o -(CRaRb)m-C(0)N(Rz1)(Rz ) donde G a, Ra, Rb, m, y RZ son como se indica en el Resumen. Por ejemplo, cada ocurrencia de Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (por ejemplo metilo, etilo, ferc-butilo). RZ1, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno o alquilo (por ejemplo metilo, etilo, ferc-butilo). m, por ejemplo, es 1 ó 2. G1a, por ejemplo, es cicloalquilo opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, ciclohexilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes de los sustituyentes opcionales de G1a son alquilo, haloalquilo, y oxo.
En ciertas modalidades, R1 es G1 donde G es como se describe generalmente en la breve descripción. En aún otras modalidades, G1 es arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo), heteroarilo (por ejemplo quinolin-8-ilo), heterociclo (por ejemplo pirrolidinilo, oxabicíclo[2.2.1]heptilo, dihidropiranilo), o cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, noradamantilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe generalmente en la breve descripción y en las modalidades en la presente a continuación. En ciertas modalidades, R1 es G1, donde G1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe generalmente en la breve descripción y modalidades en la presente a continuación.
En ciertas modalidades, R1 es G1, donde G1 es heteroarilo, opcionalmente sustituido como se describe en la breve descripción y modalidades en la presente a continuación. En ciertas modalidades, R1 es quinolin-8-ilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R es G1, donde G1 es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, noradamantilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe en la breve descripción y modalidades en la presente a continuación.
En ciertas modalidades, R1 es G1, donde G1 es heterociclo, opcionalmente sustituido como se describe en la breve descripción. En ciertas modalidades, R1 es pirrolidinilo, dihidropiranilo, oxa-adamantilo, o oxabiciclo[2.2.1 ] hepti I o , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe en la breve descripción y en las modalidades en la presente a continuación.
En ciertas modalidades, los ejemplos de los sustituyentes opcionales de G1 cuando R1 es G incluyen, pero no se limita a: (a) , alquilo (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo), (b) . alquinilo (por ejemplo etinilo), (c) . halógeno (por ejemplo F, Cl, I), (d) . -CN, (e) . oxo; (f) . -C(R1a) = N-0(R1a) donde R1a es como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, cada ocurrencia de R1a es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo); (g) . L1-A1, donde L1 y A1 son como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, L1 es O y A1 es R1a, N(RZ3)(R1a), o -(CR1gR1h)u-A2, donde R a, RZ3, R1g, R1h, u, y A2 son como se describe en la breve descripción y modalidades en la presente. Por ejemplo, cuando L es O y A1 es N(RZ3)(R a), los ejemplos no limitantes incluyen aquéllos donde RZ3 es hidrógeno y R1a es alquilo (por ejemplo íerc-butilo, isopropilo). Para compuestos donde L1 es O y A1 es R1a entonces R1a, por ejemplo, es hidrógeno, alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo), haloalquilo (por ejemplo 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo), hidroxialquilo (por ejemplo 2-hidroxi-2-metilpropilo), o -(CRkRx)v-G2; donde Rk, R , v, y G2 son como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, Rk, Rx son, por ejemplo, cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo metilo), v, por ejemplo, es 1. G2, por ejemplo, es heterociclo opcionalmente sustituido (por ejemplo heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, pirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo), o heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, piridinilo, pirazinilo). Ejemplos de los sustituyentes opcionales de G2 incluyen, pero no se limita a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), oxo, halógeno, y haloalquilo. Para aquéllos donde A1 es -(CR1gR h)u-A2, entonces A2, por ejemplo, es CON(RZ3)(R3a) o CN, donde RZ3 y R3a son como se describe en la breve descripción. R g y R h son, por ejemplo, hidrógeno, u, por ejemplo, es 1. RZ3 y R3a para CON(RZ3)(R3a) incluyen, pero no se limita a, hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo). Otros ejemplos de compuestos incluyen, pero no se limita a, aquéllos donde el sustituyeme de R1 es L1-A1 donde L1 es N(RZ3), y A1 es como se describe en la breve descripción.
Otros ejemplos de compuestos incluyen, pero no se limita a, aquéllos donde el sustituyente de R1 es L -A1 donde L1 es N(RZ3) y A1 es R1a donde R23 y R1a son como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, RZ3 y R1a son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo); (h) . -S(0)2R2a donde R2a es como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, R2a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), (i) . -C(0)R1a donde R1a es como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, R1a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo), o G2 donde G2 es como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, G2 es fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido). Ejemplos de los sustituyentes opcionales de G2 incluyen, pero no se limita a, alquilo (por ejemplo metilo), halógeno (por ejemplo F, Cl), -OR1b (por ejemplo R1b es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), y haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo); (j). -C(0)OR a donde R1a es como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, R1a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, ferc-butilo), (k). -C(0)N(Rz3)(R3a) donde RZ3 y R3a son como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo). R , por ejemplo, es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo), alquinilo (por ejemplo prop-2-inilo), alcoxi (por ejemplo metoxi), haloalquilo (por ejemplo 2,2,2-trifluoroetilo), hidroxialquilo (por ejemplo 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo), alcoxialquilo (por ejemplo 2-metoxietilo) , G2, o -(CRkRx)v-G2; donde R\ R , v, y G2 son como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, Rk, R son, por ejemplo, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo metilo), v, por ejemplo, es 1. G2, por ejemplo, es fenilo, heteroarilo (por ejemplo heteroarilo monocíclico tal como, pero sin limitarse a, piridinilo), cicloalquilo (por ejemplo cicloalquilo monocíclico tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo) o heterociclo (por ejemplo heterociclo monocíclico tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo); cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe en la breve descripción, por ejemplo, opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, y haloalquilo; (I). -N(R3a)C(0)R a donde R3a y R1a son como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, R3a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), y R1a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), o G2 donde G2 es como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, G2 es fenilo o heterociclo (por ejemplo heterociclo monocíclico tal como, pero sin limitarse a, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe en la breve descripción y en la presente. Ejemplos del sustituyente opcional de G2 incluyen, pero no se limita a, alquilo, halógeno, haloalquilo, y OH; (m). haloalquilo (por ejemplo difluorometilo, 1,1-difluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo); (n). N(R3a)C(0)0(R a) donde R3a y R1a son como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, R3a es hidrógeno, y R1a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, rere-butilo); (o). N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a) donde R3a y RZ3 son como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, RZ3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), y R3a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), hidroxialquilo (por ejemplo 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo), o G2 donde G2 es como se describe en la breve descripción, por ejemplo, G2 es fenilo opcionalmente sustituido; y (p). G2; donde G2 es como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, G2 es fenilo, heterociclo (por ejemplo dihidro-1 ,3-oxazolilo, dihidro-1 ,3-oxazinilo), o heteroarilo (por ejemplo piridinilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe en la breve descripción. Ejemplos de los sustituyentes opcionales de G2 incluyen, pero no se limita a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), halógeno (por ejemplo F, Cl), haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo), y CN.
Se aprecia que la presente solicitud contempla compuestos de Fórmula (I) con combinaciones de las modalidades anteriores, incluyendo modalidades particulares, más particulares y preferidas.
Por consiguiente, uno aspecto se dirige a un grupo de compuestos de Fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), haloalquilo, o un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono); y R2 es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, n-butilo, n-pentilo, y similares), alquenilo (por ejemplo, alilo, vinilo, but-1-enilo, y similares), alquinilo, G1, -C(Rzb) = NO(Rz ), -0(R2a), -N(Rz1)(R22b), -(CRaRb)m-N3, -(CRaRb)m-CN, haloalquilo (por ejemplo, 4-fluoro-4-metilpentilo, 4,4-difluoropentilo, 3-fiuoro-3-metilbutilo, 4,4,4-trifiuorobutilo, 4-fluorobutilo), -(CRaRb)m-0(RZa), -(CRaRb)m-C(0)0(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)(Rzb), -(CRaRb)m-C(Rzb) = NO(Rz1), -(CRaRb)m-N(Rz )(RZ2b), o -(CRaRb)m-G1, donde G1, Rzb, RZ , RZa, RZ2 , Ra, Rb, y m son como se describen generalmente en la breve descripción y las secciones de la Descripción Detallada. Por ejemplo, en ciertas modalidades, m es 1, 2, 3 ó 4. En otras modalidades, m es 1, 2 ó 3. En aún otras modalidades, m es 1 ó 2. En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo).
Otro aspecto se dirige a un grupo de compuestos de Fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), haloalquilo, o un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono); y R2 es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, n-butilo, n-pentilo, y similares), alquenilo (por ejemplo, alilo, vinilo, but-1-enilo, y similares), alquinilo, -(CRaRb)m-CN, haloalquilo (por ejemplo, 4-fluoro-4-metilpentilo, 4,4-difluoropentilo, 3-fluoro-3-metilbutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 4-fluorobutilo), -(CRaRb)m-0(RZa), o -(CRaRb)m-G1, donde G1, Ra, Rb, m, y RZa, son como se describe en la breve descripción y las secciones de la Descripción Detallada. Por ejemplo, en ciertas modalidades, m es 1, 2, 3 ó 4. En otras modalidades, m es 1, 2 ó 3. En aún otras modalidades, m es 1 ó 2. En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo). Otro aspecto se dirige a un grupo de compuestos de Fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), haloalquilo, o un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono); y R2 es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isobutilo, n-butilo, n-pentilo, y similares), alquenilo (por ejemplo, alilo, vinilo, but-1-enilo, y similares) o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, 4-fluoro-4-metilpentilo, 4,4-difluoropentilo, 3-fluoro-3-metilbutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 4-fluorobutilo). En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo).
Aún otro aspecto se dirige a un grupo de compuestos de Fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), haloalquilo, o un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono); y R2 es G1 donde G es como se describe en la breve descripción y las secciones de la Descripción Detallada. Ejemplos de G1 incluyen, pero no se limita a, cicloalquilo (por ejemplo cicloalquilo monocíclico tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo) y heterociclo (por ejemplo heterociclo monocíclico tal como, pero sin limitarse a, tetrahidropiranilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe generalmente en la Sección de breve descripción. Ejemplos de los sustituyentes opcionales, cuando están presentes, incluyen, pero no se limita a, alquilo (por ejemplo metilo, etilo), oxo, y haloalquilo. En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo).
Todavía otro aspecto se dirige a un grupo de compuestos de Fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), haloalquilo, o un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono); y R2 es -(CRaRb)m-G1 donde G\ Ra, m, y Rb son como se describe en las secciones de la breve descripción y descripción detallada. Ejemplos de G1 incluyen, pero no se limita a, arilo (por ejemplo fenilo), cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo 4,5-dihidroisoxazolilo, morfolinilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, tetrahidrofuranilo), heteroarilo (por ejemplo furanilo, 1 ,3-tiazolilo, tienilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe generalmente en la sección de la breve descripción. Ejemplos de los sustituyentes opcionales, cuando están presentes, incluyen, pero no se limita a, alquilo (por ejemplo metilo, etilo), haloalquilo, y oxo. Ra y Rb son como se describen generalmente en la Sección de breve descripción. Ejemplos de Ra incluyen, pero no se limita a, hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo). Ejemplos de Rb incluyen, pero no se limita a, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo), y OH. En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo). En ciertas modalidades, m es 1 ó 2.
Un aspecto adicional se dirige a un grupo de compuestos de Fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), haloalquilo, o un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono); y R2 es -C(Rzb)=NO(Rz1), -(CRaRb)m-N3, -(CRaRb)m-CN, -(CRaR )m-C(0)0(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)(Rzb), o -(CRaRb)m-C(Rz ) = NO(Rz1), donde Rzb, Ra, Rb, RZ1, y m son como se describe en la breve descripción. Cada ocurrencia de Rz , Ra, Rb, y RZ1 son, por ejemplo, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo). En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo).
Un aspecto todavía adicional se dirige a un grupo de compuestos de Fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), haloalquilo, o un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono); y R2 es -0(RZa) o -N(Rz1)(RZ2b) donde RZa, RZ1, y RZ2b son como se indica en la breve descripción y la sección de la descripción detallada. Ejemplos de RZa incluyen, pero no se limita a, hidrógeno, alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, 1 -metilpropilo, isopropilo), haloalquilo (por ejemplo, 4-fluorobutilo), -(CRcRd)q-CN, and-(CRcRd)-G1 donde Rc, Rd, q, y G1 son como se indica en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada. G1, por ejemplo, es fenilo opcionalmente sustituido o pirrolidinilo opcionalmente sustituido. Cada ocurrencia de R° y Rd, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo). q es 1 ó 2. En ciertas modalidades, q es 1. RZ1, por ejemplo, es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo metilo). RZ2b, por ejemplo, es -C(0)0(RZc) donde RZc es como se describe en la breve descripción. RZc, por ejemplo, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo rere-butilo). En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo).
Todavía aún otro aspecto se dirige a un grupo de compuestos de Fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), haloalquilo, o un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono); y R2 es -(CRaRb)m-0(RZa) o -(CRaR )m-N(Rz1)(RZ2b) donde m, Ra, Rb, RZa, RZ1, y RZ2b son como se describe en la breve descripción y en las modalidades en la presente. En ciertas modalidades, RZa es hidrógeno, alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, 1 -metilpropilo, isopropilo), haloalquilo (por ejemplo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, pero sin limitarse a, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo), o -(CRcRd)q-G1 donde q, Rc, Rd, y G1 son como se describe en la breve descripción y in las secciones de la descripción detallada. G1, por ejemplo, es heterociclo opcionalmente sustituido (por ejemplo heterociclo monocíclico tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano) o fenilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, cada ocurrencia de Ra, Rc, y Rd, son, por ejemplo, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo). Rb, en cada ocurrencia es, por ejemplo, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo), u OH. q es 1 ó 2. En ciertas modalidades, q es 1. RZ1 y RZ2b son, por ejemplo, independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo). En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo). En ciertas modalidades, m es 1, 2, 3 ó 4.
Todavía otro grupo de compuestos de Fórmula (I) incluyen, pero no se limita a, aquéllos donde R2 y R3, junto con los átomos a los cuales se unen, forman el anillo monocíclico de cinco, seis, o siete miembros que contiene cero o un doble enlace adicional, cero o un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, N, y N(H), cada anillo monocíclico está independiente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (R21) seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, -0(R1a), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)(R1a), -N(RZ3)(R3a), -N(R3a)C(0)R1a, -N(R3a)C(0)0(R1a), -N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a), -N(R3a)S(0)2(R a), -N(R3a)S(0)2N(RZ3)(R3a), -S02(R2a), -C(0)N(RZ3)(R3a), -S(0)2N(RZ3)(R3a), -(CR1eR1h)u-G2, -(CR1gR1h)u-CN, -(CR1gR1h)u-0(R1a), y haloalquilo, dos átomos adyacentes o no adyacentes de cada anillo monocíclico están opcionalmente ligados mediante un enlace de alquileno de uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono; y dos sustituyentes (R2 ) en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono, forman opcionalmente un anillo monocíclico de 3-6 miembros que contiene 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionado de O, S, y N(H).
Aún otro grupo de compuestos de Fórmula (I) incluyen aquéllos donde R2 y R3, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo monocíclico de seis miembros que contiene cero o un doble enlace adicional, cero o uno N(H) en el anillo, cada anillo está independiente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (R2 ) seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, -0(R a), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)(R1a), -N(RZ3)(R3a), -N(R3a)C(0)R1a, -N(R3a)C(0)0(R1a), -N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a) , -N(R3a)S(0)2(R2a), -N(R3a)S(0)2N(R23)(R3a), -S02(R2a), -C(0)N(RZ3)(R3a), -S(0)2N(RZ3)(R3a), -(CRl9R1h)u-G2, -(CR1gR1h)u-CN, -(CR1gR1h)u-0(R1a), y haloalquilo; y dos sustituyentes (R21) en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono, forman opcionalmente un anillo monocíclico de 3-6 miembros que contiene 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionado de O, S, y N(H).
Aún otros ejemplos de un grupo de compuestos de Fórmula (I) incluyen, pero no se limita a, aquéllos donde R2 y R3, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo monocíclico de seis miembros como se describe en la presente antes, que tiene la fórmula (II) (H) donde G3 está ausente, CH2, N(H), O, o S; R2 es un sustituyente opcional en cualquiera de los átomos sustituible del anillo que contiene G3, y tiene valores como se describe en la presente antes, r es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y R1, R4, y L son como se describen generalmente en la breve descripción y en las modalidades anteriores y en la presente. En ciertas modalidades, G3 es N(H). En aún otras modalidades G3 es CH2. Ejemplos de R2 incluyen, pero no se limita a, alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, n-propilo), haloalquilo (por ejemplo haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, pero sin limitarse a, trifluorometilo), -C(0)0(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)OH, y oxo; y dos R2 en los mismos átomos de carbono, junto con el átomo de carbono, forman opcionalmente un anillo monocíclico de 3-6 miembros, opcionalmente conteniendo heteroátomos como se describe generalmente en la breve descripción. En ciertas modalidades, r es 0, 1, 2 ó 3. En otras modalidades, r es 0, 1, ó 2.
Dentro de cada grupo de compuestos de fórmula (I) o (II) como se describe en los párrafos precedentes, R1, R4, L, y los sustituyentes opcionales, cuando presente, estar como se describe generalmente en la sección sumaria y en las modalidades descritas arriba y la presente.
Por ejemplo, para cada grupo de compuestos de Fórmula (I) o (II) como se describe en la presente antes, los ejemplos de un subgrupo que incluye aquéllos donde R1 es G1, -NRZ1RZ5, o -ORZ5 donde G\ RZ1 y RZ5 son como se indica en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada.
Los ejemplos de otro subgrupo de compuestos de Fórmula (I) o (II) incluyen, pero no se limita a, aquéllos donde R1 es -ORZ5 y RZ5 es como se describe en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada. Por ejemplo, RZ5 es alquilo (por ejemplo neopentilo), haloalquilo (por ejemplo 2,2,2-tricloroetilo), o G a, y G1a es como se indica en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada. Por ejemplo, G1a es cicloalquilo opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, opcionalmente adamantilo sustituido.
Otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de Fórmula (I) o (II) incluyen, pero no se limita a, aquéllos donde R1 es -NRZ1RZ5, y RZ1 y R25 son como se indica en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada. Por ejemplo, RZ5 es G1a o -(CRaRb)m-C(0)N(Rz1)(Rz1) donde G1a, Ra, Rb, m, y RZ1 son como se indica en la breve descripción y la descripción detallada. Por ejemplo, cada ocurrencia de Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo). RZ , en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno o alquilo (por ejemplo metilo, etilo, ferc-butilo). m, por ejemplo, es 1 ó 2. G1a, por ejemplo, es cicloalquilo opcionalmente sustituido tal como, pero sin limitarse a, ciclohexilo opcionalmente sustituido, como se describe en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada.
Para cada grupo de compuestos de Fórmula (I) o (II) como se describe en la presente anteriormente, los ejemplos de un subgrupo incluyen aquéllos donde R es G1, y G es como se describe en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada. Por ejemplo, G1 es arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo), heteroarilo (por ejemplo quinolin-8-ilo), heterociclo (por ejemplo pirrolidinilo, oxabiciclo[2.2.1]heptilo, dihidropiranilo), o cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, noradamantilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe generalmente en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada.
Aún otros ejemplos de otro subgrupo de compuestos de Fórmula (I) o (II) incluyen aquéllos donde R1 es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe generalmente en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada.
Aún otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de Fórmula (I) o (II) incluye, pero no se limita a, aquéllos donde R1 es heteroarilo (por ejemplo quinolin-8-ilo), opcionalmente sustituido como se describe generalmente en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada. Aún otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de Fórmula (I) o (II) incluyen, pero no se limita a, aquéllos donde R1 es heterociclo (por ejemplo pirrolidinilo, oxabiciclo[2.2.1]heptilo, oxa-adamantilo, dihidropiranilo), opcionalmente sustituido como se describe generalmente en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada.
Aún otros ejemplos de un subgrupo de compuestos de Fórmula (I) o (II) incluyen, pero no se limita a, aquéllos donde R1 es cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, noradamantilo), opcionalmente sustituido como se describe generalmente en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada.
Dentro de cada grupo y subgrupo de compuestos de Fórmula (l)-(ll) como se describe en los in párrafos anteriores, L y R4 son como se describen generalmente en la Sección de breve descripción y en las modalidades descritas antes y en la presente.
Por ejemplo, R4 es alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, pero sin limitarse a, metilo, rere-butilo, 1 ,1 -dimetilpropilo), haloalquilo (por ejemplo 2-fluoro-1 , 1 -dimetiletilo, 2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetiletilo), o G2, donde G2 es como se describe en la breve descripción. Por ejemplo, G2 es cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo opcionalmente sustituido o ciclobutilo opcionalmente sustituido) o heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo oxetanilo opcionalmente sustituido o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido). En ciertas modalidades, G2 es ciclopropilo o ciclobutilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo metilo).
Compuestos incluidos en la presente son también aquéllos en los cuales R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R4 es alquilo, haloalquilo, o G2, y G2 es como se describe en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada.
Se desea que la presente solicitud también incluya aquéllos compuestos donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo, o un cicloalquilo opcionalmente sustituido; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, G1, -C(Rz ) = NO(Rz1), -0(Rza), -N(Rz1)(RZ2b), -(CRaRb)m-N3, -(CRaRb)m-CN, haloalquilo, -(CRaRb)m-0(RZa), -(CRaRb)m-C(0)0(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)(Rzb), -(CRaRb)m-C(Rzb) = NO(Rz1), -(CRaRb)m-N(Rz1)(RZ2b), o -(CRaRb)m-G1 ; R es G1, -NRZ1RZ5, -ORZ5; R4 es alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), haloalquilo, o G2; G1, Rzb, Rza, RZ1, RZ , Ra, Rb, m, Rzs, y G2 son como se describe en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada, y cualquier combinación de L como se describe antes. Por ejemplo, L es C = 0. En ciertas modalidades, L es C = S. En otras modalidades, L es S(0)2. En aún otras modalidades, L es C=NCN.
La presente solicitud también incluye aquéllos compuestos donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo, o un cicloalquilo opcionalmente sustituido; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, G1, -C(Rzb) = N0(Rz ), -0(Rza), -N(Rz1)(RZ2b), -(CRaRb)m-N3, -(CRaRb)m-CN, haloalquilo, -(CRaRb)m-0(RZa), -(CRaRb)m-C(0)0(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)(Rzb), -(CRaRb)m-C(Rzb) = NO(Rz1), -(CRaRb)m-N(Rz1)(RZ b), o -(CRaRb)m-G ; R1 es G1; R4 es alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), haloalquilo, o G2; y G1, Rzb, RZa, RZ1, RZ2b, Ra, Rb, m, y G2 son como se describe en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada, y cualquier combinación de L como se describe antes. Por ejemplo, L es C = 0. En ciertas modalidades, L es C = S. En otras modalidades, L es S(0)2. En aún otras modalidades, L es C = NCN.
Otros compuestos que se contemplan incluyen aquéllos donde R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(CRaRb)m-CN, haloalquilo, -(CRaRb)m-0(RZa) o R4 es alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), haloalquilo, o G2; R1 es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido; Ra, Rb, m, RZa, G1, y G2 son como se describe en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada, y cualquier combinación de L como se describe antes. Por ejemplo, L es C = 0. En ciertas modalidades, L es C = S. En otras modalidades, L es S(0)2. En aún otras modalidades, L es C = NCN.
Aún otros compuestos que se contemplan incluyen aquéllos donde R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(CRaRb)m-CN, haloalquilo, -(CRaRb)m-0(RZa) o -(CRaR )m-G1; R4 es alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), haloalquilo, o G2; R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido; Ra, Rb, m, RZa, G1, y G2 son como se describe en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada, y cualquier combinación de L como se describe antes. Por ejemplo, L es C = 0.
En ciertas modalidades, L es C = S. En otras modalidades, L es S(0)2. En aún otras modalidades, L es C = NCN.
Todavía otros compuestos que se desean incluyen aquéllos donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo monocíclico como se describe generalmente en la breve descripción y en las modalidades en la presente antes, R es G1, -NRZ1RZ5, -ORZ5; y R4 es alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), haloalquilo, o G2; RZ5, RZ , G1, y G2 son como se describe en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada, y cualquier combinación de L como se describe antes. Por ejemplo, L es C = 0. En ciertas modalidades, L es C = S. En otras modalidades, L es S(0)2. En aún otras modalidades, L es C = NCN. Todavía otros compuestos que se desean incluyen aquéllos donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo monocíclico como se describe generalmente en la breve descripción y en las modalidades en la presente antes, R1 es G1; y R4 es alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), haloalquilo, o G2; G1 y G2 son como se describe en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada, y cualquier combinación de L como se describe antes. Por ejemplo, L es C = 0. En ciertas modalidades, L es C = S. En otras modalidades, L es S(0)2. En aún otras modalidades, L es C = NCN.
Todavía otros compuestos que se desean incluyen aquéllos donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo monocíclico como se describe generalmente en la breve descripción y en las modalidades en la presente antes, R1 es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido; y R4 es alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), haloalquilo, o G2; G2 es como se describe en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada, y cualquier combinación de L como se describe antes. Por ejemplo, L es C = 0. En ciertas modalidades, L es C = S. En otras modalidades, L es S(0)2. En aún otras modalidades, L es C = NCN.
Todavía otros compuestos que se desean incluyen aquéllos donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo monocíclico como se describe generalmente en la breve descripción y en las modalidades en la presente antes, R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, y R4 es alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), haloalquilo, o G2 (por ejemplo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono); G2 es como se describe en la breve descripción y las secciones de la descripción detallada, y cualquier combinación de L como se describe antes. Por ejemplo, L es C = 0. En ciertas modalidades, L es C = S. En otras modalidades, L es S(0)2. En aún otras modalidades, L es C = NCN.
Los compuestos ejemplares incluyen, pero no se limita a, N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2- metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-(1 , 1 -dimetilpropil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-b ut i l-2-ciclob util isotiazo 1-5(2 H)- Miden o]-5-cl o ro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2,3-dimetilisotiazol-5(2H)-ilideno]hexahidro-2,5-metanpentaleno-3a(1H)-carboxamida; N-[(5Z)-4-butil-2-(l-metilciclobutil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-alil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(ciclopropilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2 -metoxibenzamida; N-[(3Z)-1-terc-butil-5-propil-4,5,6,7-tetrahidro-2,1-benzisotiazol-3(1 H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(3Z)-1-terc-butil-1,4,6,7-tetrahidro-3H-spiro[2,1-benzisotiazol-5,2'-[1,3]dioxolan]-3-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(2-hidroxietil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5 cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(2-metoxietil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5 cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(2-morfolin-4-iletil)isotiazol-5(2H)- ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[2-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-i I )eti I] ¡sotiazo 1-5(2 H)-M¡deno]-5-cloro-2-metox¡benza mida; N-[(5Z)-4-(2-azidoetil)-2-terc-butil¡sotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[3-(metoxiimino)prop¡l]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzam¡da; N -[(5Z)-4-(2-a mi noetil)-2-te rc-b útil isotiazo 1-5(2 H)-i lid e no]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[2-(dimetilamino)etil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-metilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(3-hidroxibutil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-but¡l-4-(2-cianoetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(2,3-dihidroxipropil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[(metoxiimino)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(1-hidroxi-2-metilpropil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida¡ N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(cianometil)¡sotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-[(1Z)-but-1-enil]-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-cloro-2-metox¡benzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-but¡lisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-ciano-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(2-etilciclopropil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-but¡l-4-(hidroximetil)isotiazol-5(2H)-il¡deno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(metoximetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(etox¡metil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(3-cianopropil)¡sotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metox¡benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[hidroxi(fenil)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzam¡da; N-[(5Z)-4-(azidomet¡l)-2-terc-but¡lisotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(2-ciclobutil-1 -hidroxietil)isotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-cloro-2-metox¡benzam¡da; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[ciclobutil(hidroxi)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-bencil-2-terc-butil¡sotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro- 2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(2-ciclobutiletM)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-isobut¡lisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(ciclobutilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-tetrahidro-2H-piran-4-ilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[hidroxi(1 ,3-tiazol-2-il)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2,5-dimetoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-fluoro-2-metoxibenzamida; -[(5Z)-4-buti l-2-terc-b util isotiazo 1-5(2 H)-i lid eno]-2-metoxi-5-metilbenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[hidroxi(tien-2-il)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-{(5Z)-2-terc-butil-5-[(5-cloro-2-metoxibenzoil)imino]-2,5-dihidroisotiazol-4-il}butanoato de metilo; 4-{(5Z)-2-terc-butil-5-[(5-ciano-2-metoxibenzoil)imino]-2,5-dihidroisotiazol-4-il}butanoato de metilo; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-fluorobenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(metilsulfonil)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[hidroxi(1 ,3-tiazol-4-il)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(2-furilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(2-fhrilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-ciano-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(tien-2-ilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-ciano-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(tien-2-ilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 5-amino-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-formil-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-[(metoxiimino)metil]benzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-(formilamino)-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5- [(h¡drox¡imino)metil]-2-metoxibenzamida; ácido 3-({[(5Z)-4-but¡l-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-il¡deno]amino}carbonil)-4-metoxibenzoico; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butil¡sot¡azol-5(2H)-Mideno]-5-yodo-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-but¡lisotiazol-5(2H)-il¡deno]-5-etinil-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-Mideno]-2-metoxi-5-(trifluorometoxi)benzamida¡ 5-acetil-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-(difluorometil)-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-(fluorometil)-2-metox¡benzam¡da; N-[(5Z)-2-terc-but¡l-4-(tetrah¡drofuran-2-ilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida¡ N-[(5Z)-4-but¡l-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-[(1Z)-N-hidroxiethan¡mido¡l]-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-(1 ,1-difluoroetil)-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(2-flirilmetil)isotiazol-5(2H)-¡lideno]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(2-flir¡lmetil)isot¡azol-5(2H)-¡l¡deno]-2-metoxi-5-(tr¡fluorometil)benzamida; N-[(5Z)-2-te rc-butil-4-(isopropoximetil)isotiazo 1-5(2 H )-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida; 3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]amino}carbonil)-4-metox¡benzoato de metilo; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4-oxopentil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4-oxopentil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4-oxopentil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida; N3-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-4-metoxiisofta lamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4-hidroxi-4-metilpentil)isotiazol-5(2H) ilideno]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4-hidroxi-4-metilpentil)isotiazol-5(2H) ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4-hidroxi-4-metilpentil)isotiazol-5(2H) ilideno]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-¡sopropil-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4-fluoro-4-metilpentil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(3-oxobutil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5- cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4,4-dif!uoropentil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(3-fluoro-3-metilbutil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4-fluoro-4-metilpentil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]metil}isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[(2-fluoroetoxi)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[(2,2-difluoroetoxi)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxilato de metilo; 3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-i!ideno]amino}carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxilato de metilo; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1-fenilciclohexancarboxamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1-(2-cloro-4-fluorofenil)ciclohexancarboxamida; ácido 3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H) ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilc¡clopentancarboxílico; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-oxociclopen tan carboxamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1-fenilciclopentan carboxamida; N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3, N3, 1, 2, 2-pen ta metilci cío pen tan o- 1,3-d i carboxamida; N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butil¡sotiazol-5(2H)-ilideno]-N3,1 ,2,2-tetrametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-il¡deno]-3-[(3,3-difluoroazetidin-1 -il)carbonil]-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1S,4R)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-4, 7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1 ]heptane-1 -carboxamida; (1 R,4S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1 ]heptano-1 -carboxamida ; 3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)pirrolidina-1 -carboxilato de etilo; ácido 3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H) ilideno]amino}carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxílico; 3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-il ideno]amino}carbonil)pirrolidi na- 1 -carboxilato de terc-butilo; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1-(3-cianopiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxamida; 4-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)biciclo[2.2.2]octano-1 -carboxilato d metilo; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-N' ciano-2-metoxibencencarboximidamida¡ N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibencencarbotioamida; N-[(3Z)-1-terc-butil-5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-2,1-benzisotiazo 1-3(1 H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; (3Z)-l-terc-butil-3-[(5-cloro-2-metoxibenzoil)imino]-1 ,4,6,7-tetra h id roisot¡azolo[4,3-c]pirid i n a- 5 (3 H) -carboxilato de terc-butilo N-[(3Z)-1 -terc-buti 1-4,5,6, 7-tetrah idroisotiazolo[4,3-c] piridi n-3(1H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibencensulfonamida; N -[(5Z)-4-but i l-2-terc-b útil isotiazo 1-5(2 H)-ilide no] nafta le no-1 -sulfonamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-(d i metí lamí no) nafta leño- 1 -sulfonamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]ciclohexanosulfonamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenojbencensulfonamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisot¡azol-5(2H)-ilideno]quinolina-8 sulfonamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butil¡sot¡azol-5(2H)-¡lideno]-2,3-diclorobencensulfonamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-i lid enojada manían o-1 -carboxamida; N-[(5Z)-4-but¡l-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]-N'-ciano-2 metoxi-5-(trifluorometil)bencencarboximidamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2,2-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piran-6-carboxam¡da; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-but¡lisotiazol-5(2H)-ilideno]-N'-ciano-2 etoxi-5-(trifluorometil)bencencarboximidamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metox¡-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-but¡l-4-(3-cianopropil)¡sotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-N'-c¡ano-2-metoxibencencarboximidam¡da; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-ciano-2-hidroxibenzamída; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-c¡ano-2-(2,2,2-trifluoroetox¡)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(3-cianoprop¡l)¡sotiazol-5(2H)-ilideno]-5-ciano-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2H)-ilideno]- 5-ciano-2-hidroxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetox¡)benzam¡da; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(3-cianoprop¡l)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-hidroxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(ciclopentilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(3-ciano-3-metilbut¡l)¡sotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-but¡l-4-(4-cianobutil)isotiazol-5(2H)-il¡deno]-5 cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-(2-fluoroetoxi)benzam¡da; 2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-clorobenzamida; 2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-clorobenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4,4,4-trifluorobutil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzam¡da; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-isobutil¡sotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro 2-(2-fluoroetoxi)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-ciano 2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-isobutil¡sotiazol-5(2H)-il¡deno]-2-etox¡-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-pentilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2 metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4-fluorobutil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4-fluorobutil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butil¡sotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetox¡]benzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetiletil)¡sot¡azol-5(2H)-il¡deno]-5-cloro-2-metoxibenzam¡da; N-[(5Z)-4-butil-2-(2-fluoro-1 ,1-dimetilet¡l)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzam¡da; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisot¡azol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-(cianometoxi)benzamida; N-[(5Z)-4-but¡l-2-(2-fluoro-1 , 1 -d¡met¡letil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-4-(benziloxi)-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metox¡benzamida¡ N-[(5Z)-2-terc-butil-4-hidroxiisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2 -metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(1-metiletoxi)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5 cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(1-metilpropoxi)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(4-fluorobutoxi)¡sotiazol-5(2H)-M¡deno] 5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(cianometoxi)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5 cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-{[(25)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}isotiazo 1-5(2 H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzam ida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; [(5Z)-2-terc-buti{-5-{[(5-cloro-2-metoxifenil)carbonil]imino}-3-metil-2,5-dihidro¡sot¡azol-4-il]carbamato de terc-butilo; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(1-hidroxietil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5 cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(1-etoxietil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-(1-metoxietil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5 cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-[1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-vinilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; ácido (1 R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H) ilideno]amino}carbonil)-3-hidroxi-1 ,2,2- trimetilciclopentancarboxílico; ácido (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-3-hidroxi-1 ,2,2-tri metí Iciclopentancarboxíl ico; (1 R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-il¡deno]amino}carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentanocarboxilato de metilo; (1 R,3S)-N3-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetilciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-3-(pirrolidin-1 - ilcarbonil)ciclopentanocarboxamida; ácido (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimeti Iciclopentancarboxíl ico; ácido (1 R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butil¡sotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxílico; (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentanocarboxilato de etilo; (1 R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentanocarboxilato de etilo; (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentanocarboxilato de metilo; (1R,3S)-3-(azetidin-1-ilcarbonil)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc- butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3,N3, 1 ,2,2-pentametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butUisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-[(3-hidroxiazetidin-1 -il)carbonil]-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; ácido (1 R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-il¡deno]amino}carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxilico; (1 R,3S)-N3-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N1 , 1 ,2,2-tetrametilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida; (1 R,3S)-N3-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]- 1 ,N1 , 1 ,2,2-pentametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N -[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3,1 ,2,2-tetrametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-[(3,3-difluoroazetidin-1 -il)carbonil]-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentanocarboxilato de metilo; (5Z)-4-butil-2-terc-bu til isotiazol-5(2H)-ilidencarba mato de neopentilo; (5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilidencarbamato de 2,2,2-tricloroetilo; (5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilidencarbamato de 1- adamantilo; N2-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-N1 ,3-dimetil-1-valinamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N'-(4-metilciclohexil)urea; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-iljmetoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N'-ciano-2-{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)bencencarboxi mida mida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-iljmetoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-{[(4R)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-[(l-metilpiperidin-2-il)metoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-isobutiMsotiazol-5(2H)-ilideno]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-(pirazin-2-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-(pirazin-2-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-2-terc-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]- N3-et¡l-1,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-but¡l-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-¡l¡deno]-1 ,2,2-trimetil-N3-propilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-(2-hidroxietil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentanocarboxilato de metilo; ácido (1 S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisot¡azol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxílico; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-isopropil-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-ciclobutil-1,2,2-trimetilciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1R,3S)-N -[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-ciclopropil-1,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3 )-N3-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N1, 1,2,2-tetrametilciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N3-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N 1 -etil-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N3-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N1-propilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N3-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N -(2-hidroxietil)-1,2,2-trimetilciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]- N3-(3-hidroxipropil)-1,2,2-trimetilciclopentano-1,3-dicarboxamicla; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2)2-trimetil-N3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]ciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentilcarbamato de metilo; (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentilcarbamato de etilo; (1R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-(4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-2-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1S,3R)-N -[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-1,2,2-tetrametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetil-N3-propilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-(2-metoxietil)-1,2,2-trimetilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida ; (1S,3R)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenoJ- 3- (3-hid roxi p ro pil)- 1 ,2, 2-trimetilciclopen ta no-1, 3-d icarboxa mida; (1S,3R)-3-(azetidin-1-ilcarbonil)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1S,3R)-N -[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3, N3, 1 ,2,2-pentametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-(4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-2-il)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxamida; (1S,3R)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-but¡lisotiazol-5(2H)-¡lideno]-N3-ciclobutil-1 ,2,2-trimetilciclopentano-l ,3-dica rboxam ¡da; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisot¡azol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N3-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]ciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N3-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N1-[(2S)-tetrah¡drofuran-2-ilmetil]ciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N -[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisot¡azol-5(2H)-ilideno]-N3-(2-hidroxiet¡l)-1,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dica rboxam id a; (1 R,3S)-N3-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]- 1 -eti I- 1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dica rboxam id a; (1 R,3S)-N3-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N1-(2-hidroxietil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dica rboxam id a; (1S,3R)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-(4)5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-1,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1S,3R)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-(4,5-dihidro-1 , 3-oxazo l-2-il) -2 ,2, 3-trimetil ciclope n tanca rboxam ida ; (1 R,3S)-N3-bencil-N -[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dica rboxam id a; (1R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N3-(piridin-2-ilmetil)ciclopentano-1 ,3-dica rboxam id a; (1R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetil-N3-(piridin-3-ilmetil)ciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N -[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]- 1 ,2,2-trimetil-N3-(piridin-4-ilmetil)ciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N -[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N3-prop-2-inilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida; (1 R,3S)-N -[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N3-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetil-N3-prop-2-inilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida; (1S,3R)-N -[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N3-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-metoxi-N3, 1 ,2,2-tetrametilciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-(5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-(5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil]pirrolidina-1 -carboxamida; (1 R,3S)-3-[(aminocarbonil)amino]-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 , 2, 2-t ri met i lciclopentan carboxamida; (1 R,3S)-3-[(aminocarbonil)amino]-N-[(5Z)-4-butil-2-terc- butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2,2,3-trimetilciclopentancarboxamida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2,2,3-trimetil-3- {[(metilamino)carbonil]amino}ciclopentanocarboxamida; (1R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-3-(morfoliN-4-ilcarbonil)ciclopentanocarboxamida; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N3-pirrolidin-1 -ilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida; N-[(1 S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2>3-trimetilciclopentil]morfolina-4-carboxamida; N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil]benzamida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-3- {[(metilamino)carbonil]amino}ciclopentanocarboxamida; (1 S,3R)-3-[(aminocarbonil)amino]-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1S,3R)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-3- {[(metilamino)carbonil]amino}ciclopentanocarboxamida; N-[(1 R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil]benzamida; (1 R, 3S)-3-(acet¡ lamino) -N-[(5Z)-4-buti l-2-terc-bu til isotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3 ({[(2-hidroxietil)amino]carbonil}amino)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3 [({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)amino]-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3 [({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)amino]-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida; N-[(1 S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil]-3,3-difluoroazetidina-1 -carboxamida; N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil]azetidina-1-carboxamida; (1R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-3- ({[metil(fenil)amino]carbonil}amino)ciclopentanocarboxamida; 3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)adamantano-1 -carboxilato de metilo; ácido 3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)adamantano-1 -carboxílico; y 2-[(terc-buti1 amino)oxi]-N-[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-(trifluorometil)benzamida.
Los compuestos de la presente solicitud pueden existir como estereoisómeros en donde, los centros asimétricos o quirales están presentes. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" usados en la presente son configuraciones como se define en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.
La presente solicitud contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos y éstos son específicamente incluidos dentro del alcance de esta solicitud. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente solicitud pueden prepararse sintéticamente de materias primas comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirales o por la preparación de mezclas racémicas seguidas por resolución la cual es bien conocida por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución son ejemplificados por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Los isómeros geométricos pueden existir en los presentes compuestos. Los isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono, un enlace doble carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterociclo se contemplan. Los sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono o un enlace carbono-nitrógeno se designan como que son de configuración Z o E y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterociclo se designan como que son de configuración cis o trans.
Los compuestos descritos en la presente pueden exhibir el fenómeno del tautomerismo.
Así, los dibujos formulados dentro de esta especificación pueden representar solamente una de las formas tautoméricas o estereoisoméricas posibles. Debe entenderse cualquier forma tautomérica o estereoisomérica, y se comprenden las mezclas de las mismas, y no deben limitarse simplemente a cualquier forma tautomérica o estereoisomérica utilizada dentro del nombramiento de los compuestos o dibujos formulados.
Los compuestos pueden existir en forma etiquetada con isótopos o enriquecida que contiene uno o más átomos que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más abundantemente encontrado en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radiactivos o no radiactivos. Los isótopos de átomos tal como hidrógeno, carbono, fosforado, azufre, flúor, cloro, e yodo incluyen, pero no se limita a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 32P, 35S, 18F, 36CI, y 125l. Los compuestos que contienen otros isótopos de éstos y/o otros átomos están dentro del alcance de esta solicitud.
En otra modalidad, los compuestos marcados con isótopos contienen deuterio (2H), tritio (3H) o isótopos 14C. Los compuestos marcados con isótopos pueden prepararse por métodos generales bien conocidos por el experto en la técnica. Tales compuestos marcados con isótopos pueden prepararse convenientemente realizando los procedimientos descritos en los Ejemplos y secciones de Esquemas sustituyendo un reactivo marcado con de isótopos fácilmente disponible para un reactivo no marcado. A veces, los compuestos pueden tratarse con reactivos marcados con isótopos para intercambiar un átomo normal por su isótopo, por ejemplo, hidrógeno para el deuterio puede intercambiarse por la acción de un ácido deutérico tal como D2S04ZD20. Además de los anterior, se describen procedimientos e intermediarios relevantes, por ejemplo, en Lizondo, J y colaboradores, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J y colaboradores, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B y colaboradores, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT W01997010223, WO2005099353, W01995007271, WO2006008754; Patentes Norteamericanas Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicaciones de Solicitud de Patentes Norteamericanas Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, los métodos se incorporan por este medio por referencia.
Los compuestos marcados con isótopos pueden utilizarse como estándares para determinar la eficacia de los ligandos CB2 en análisis de unión. El isótopo que contiene compuestos se ha utilizado en la búsqueda farmacéutica para investigar el destino metabolico in vivo de los compuestos mediante evaluación del mecanismo de acción y trayectoria metabólica del compuesto de madre marcado con no isótopo (Blake y colaboradores J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos seguros, terapéuticos efectivos, cualquiera debido a que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o debido a que los metabilitos producidos del compuesto madre llegan a ser tóxicos o carcinógenos (Foster y colaboradores, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato y colaboradores, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner y colaboradores, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Además, el isótopo no radioactivo que contiene fármacos, tal como fármacos deuterizados llamados "fármacos pesados," puede utilizarse para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la actividad de CB2. Incrementando la cantidad de un isótopo presente en un compuesto sobre su abundancia natural se llama enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% mol. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% del átomo normal con un isótopo pesado se ha efectuado y se ha mantenido por un período de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con efectos nocivos observados mínimos (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M y colaboradores, Am. J. Physiol. 1961 201:357). El reemplazo agudo tan alto como 15%-23% en fluidos humanos con deuterio se encontró que no causa toxicidad (Blagojevic N y colaboradores en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab.23: 251 (1997)).
El marcado con isótopos estable de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas tal como pKa y solubilidad de lípido. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco si la sustitución isotópica afecta una región implicada en una interacción de ligando-receptor. Mientras algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopos estable son diferentes de la de una no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción: debido a la masa creciente del isótopo pesado, cualquiera enlace que involucre el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y este átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática retardará las reacciones que potencialmente alteran el perfil o eficacia farmacocinética con relación al compuesto no istópico. c. Síntesis General Los compuestos descritos la presente cuando son preparados por procesos sintéticos o por procesos metabólicos se comprenden dentro del alcance de esta solicitud. La preparación de los compuestos por procesos metabólicos incluye los que ocurren en el cuerpo humano o animal {in vivo) o los procesos que ocurren in vitro.
Los compuestos pueden prepararse por una variedad de procesos bien conocidos para la preparación de compuestos de esta clase. Por ejemplo, los compuestos en donde los grupos L, L1, A1, m, q, r, u, G , G2, Ra, Rb, Rc, Rd, RZ1, RZ3, RZ5, RZ2b, RZa, R21, R , R1a, R19, R1h, R2, R a, R3, R3a, y R4 tienen los significados como se indica en la sección de resumen y en modalidades en la presente antes a menos que se indique de otra forma, pueden sintetizarse como se muestra en los Esquemas de Reacción 1-14.
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas de Reacción y los Ejemplos que siguen son: AIBN para azobisisobutironitrilo, DAST para sulfurtrifluoruro de (bis(metoxietil)amino; DMAP para 4-(dimetilamino)piridina, DMF para N5A/-dimetilformamida, DMSO para dimetilsulfóxido, EDCI para clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, EtOH para etanol, Et3N para trietilamina, Et20 para dietiléter, Et2Zn para dietilzinc, EtOAc para acetato de etilo, CHCI3 para cloroformo, CH2CI2 para diclorometano, HOBt para hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, KOtBu para ferc-butóxido de potasio, MeCN para acetonitrilo, MeOH para metanol, NMP para N-metilmorfolina, PdCI2(PPh3)2 para dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), PdCI2(dppf) para [1,1-bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaladio(ll), rt para temperatura ambiente, TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio, TMSI para yodotrimetilsilano, TFA para ácido trifluoroacético, y THF para tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula general (I) en donde L es C = 0 y R3 es hidrógeno pueden prepararse utilizando procedimientos generales como se ilustra en el Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 1 (1) (2) (3) Los compuestos de isotiazolilideno de estructura (3) pueden prepararse haciendo reaccionar una imina sustituida de estructura (1) con un isotiocianato de estructura (2) en un solvente tal como pero sin limitarse a tetrahidrofurano, dietiléter, acetonitrilo, diclorometano o cloroformo, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente, por un período entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 horas, seguida por el tratamiento con yodo o bromo, en una mezcla de piridina y metanol o etanol, y tratamiento subsiguiente con bicarbonato de sodio en diagnóstico diferencial.
Los isotiocianatos de estructura (2) puede sintetizarse tratando haluros ácidos de fórmula R1C(0)X1 en donde X1 es halógeno, con tiocianato de potasio en un solvente tal como tetrahidrofurano, acetona, o mezcla de los mismos, a temperatura ambiente. Los haluros ácidos pueden obtenerse de los ácidos correspondientes utilizando procedimientos generales conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, tratando con cloruro de tionilo en un solvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente usado.
Las iminas de estructura (1) pueden obtenerse por tratamiento de aldehidos de fórmula R2CH2CHO con aminas de fórmula R2CH2CHO con aminas de fórmula R NH2, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético, y opcionalmente en presencia de un agente de deshidratación tal como sulfato de magnesio, en un solvente tal como diclorometano. La reacción puede conducirse de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 60°C.
Similarmente, los compuestos de fórmula general (II) donde L es C = 0, y G está ausente, o seleccionado de CR10 R102, O, S, NC(0)0(alquilo) o N(R101), y R 0 y R102 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo, pueden prepararse de ¡minas de fórmula (4) (preparadas de tratar las cetonas correspondientes con aminas de fórmula R4NH2) utilizan los procedimientos generales descritos en el Esquema de Reacción 2 bajo condiciones análogas a aquellas en el Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 2 Los compuestos de fórmula general (I) en donde L es C = 0 pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema de Reacción 3.
Esquema de Reacción 3 Los aminoisotiazoles de estructura (6) pueden brominarse con bromo en solventes tal como benceno y/o ácido acético para proporcionar compuestos de fórmula (7). La acetilación de los compuestos de estructura (7) con haluros ácidos de fórmula R1COX1, en presencia de una base tal como trietilamina y en solventes tal como tetrahidrofurano o diclorometano proporcionan compuestos de estructura (8). Alternativamente, la transformación puede lograrse mediante el tratamiento de compuestos de estructura (7) con ácidos de fórmula R1COOH en presencia de un agente de acoplamiento, una base y opcionalmente un auxiliar de acoplamiento. Ejemplos de reactivos de acoplamiento incluyen, pero no se limita a, cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida soportado con polímero (PS-DCC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), y tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU). Ejemplos de auxiliares de acoplamiento incluyen pero no se limita a 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limita a, una base orgánica tal como N-metilmorfolina o diisopropiletilamina, o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio. La reacción de acoplamiento puede realizarse en un solvente tal como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida, o mezclas de los mismos, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C.
La alquilación de (8) con compuestos de fórmula R X2 en donde X2 es halógeno, triflato o tosilato, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidróxido de potasio o rerc-butóxido de potasio, y en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano o acetona, proporciona compuestos de estructura (9). El acoplamiento organometálico de (9) con un reactivo de zinc de fórmula R2ZnX3 en donde X3 es Br o Cl, en presencia de un catalizador de paladio tal como bis(tri-rerc-butilfosfina)paladio(0) produce compuestos de estructura (10). La conversión puede realizarse en un solvente tal como dimetilacetamida con calentamiento a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 120°C.
Los compuestos de fórmula general (I) en donde L es C = S pueden prepararse de compuestos de fórmula (I) en donde L es C = 0 tratando con el reactivo de Lawesson, en un solvente tal como tolueno, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C.
Los compuestos de fórmula general (I) en donde L es C = NCN pueden prepararse utilizan procedimiento general conforme al Esquema de Reacción 4 Esquema de Reacción 4 Los compuestos de estructura (11) pueden obtenerse de compuestos de estructura (10) por (a) tratamiento con reactivo de Lawesson, en un solvente tal como tolueno, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C, y (b) tratamiento del producto de la etapa (a) con acetato y cianamida de mercurio (II).
Los compuestos de fórmula general (I) en donde R2 es alquenilo o alquinilo pueden funcionalizarse al cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, alcoholes, ácidos y derivados de ácidos correspondiente, utilizando procedimientos análogos a los conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, vía [3 + 2] o [4 + 2] adiciones, ozonólisis, hidroboración, ciclopropanación, etc.
Esquema de Reacción 5 (12) (13) (14) (15) Los compuestos de fórmula (14) en donde R 1 es alquilo, alilo o bencilo pueden prepararse de compuestos de fórmula (12) y (13) utilizando las condiciones descritas antes en el Esquema de Reacción 1.
Los compuestos de fórmula (14) en donde R11 es alquilo (por ejemplo etilo), pueden convertirse a compuestos de fórmula (15) por la reacción con trimetilsililyoduro en un solvente tal como diclorometano o cloroformo a temperaturas de temperatura ambiente a aproximadamente 70°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula (14) en donde R1 es alquilo, por ejemplo etilo, pueden convertirse a compuestos de fórmula (15) mediante hidrólisis con base acuosa tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Cuando R1 es ferc-butilo, los compuestos de fórmula (14) pueden convertirse a (15) por la reacción con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Cuando R11 es bencilo, los compuestos de fórmula (14) pueden convertirse a (15) mediante hidrogenación sobre un catalizador de metal de transición adecuado como, por ejemplo, paladio en carbono.
Esquema de Reacción 6 Los compuestos de fórmula (15) pueden convertirse a compuestos de fórmula (16) utilizando las condiciones descritas antes para la conversión de compuestos (7) a compuestos (8). Los compuestos de fórmula (15) pueden convertirse a compuestos de fórmula (17) por la reacción con un reactivo R1S02CI en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina o dietilisopropilamina y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente a aproximadamente 50°C.
Esquema de Reacción 7 Los compuestos de fórmula (15) pueden transformarse a compuestos de fórmula (19) por la reacción con compuestos de fórmula (18) en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina en solventes tal como, pero sin limitarse a, etanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano o tolueno a temperaturas de las temperatura ambiente a aproximadamente 100°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula (15) pueden transformarse a compuestos de fórmula (19) a través de los compuestos de intermediario (20). Los compuestos de fórmula (15) pueden convertirse a compuestos de fórmula (20) por la reacción con dimetilcianocarbonimidoditioato en un solvente tal como, pero sin limitarse a, THF, dioxano, acetonitrilo, etc. en presencia de una base, como trietilamina, /V-metilmorfolina, NaH, etc. a temperaturas que van de temperatura ambiente a aproximadamente 50°C durante 8-24 horas. El intermediario (20) puede tratarse con un ácido borónico (HO)2B-R1 en presencia de carboxilatos de cobre (como acetato de cobre o 2-tiofencarboxilato de cobre comercialmente disponible), un trialq u ilfosf ito (por ejemplo, trietilfosfito) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) u otro catalizador de Pd(O) seleccionado en dimetoxietano (u otros solventes apróticos) a 80-100°C durante 12-24 horas para dar compuestos de fórmula (19). (21) (22) (23) Los compuestos de fórmula (21) pueden convertirse a compuestos de fórmula (22) por la reacción con un ácido tal como ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano o por la reacción con ácido clorhídrico. Los compuestos de fórmula (22) pueden convertirse a compuestos de fórmula (23) en donde R21 es alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(0)(R a), -S02(R2a), -C(0)N(RZ3)(R3a), -S(0)2N(RZ3)(R3a), -(CR1gR1h)u-G2, -(CR1gR1h)u-CN, -(CRl9R h)u-0(Rla), y haloalquilo por una variedad de transformaciones bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el sustituyente R21 puede añadirse vía el método de aminación reductiva bien conocido por reacción con un reactivo aldehido o cetona apropiado en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio. Otro método bien conocido para transformar (22) (23) es por alquilación con un reactivo de haluro, tosilato, mesilato o triflato adecuado. Los tipos de grupos R21 que puedan añadirse de este modo son alquilo, alquenilo, alquinilo, -(CR1gR1h)u-G2, -(CR1gR h)u-CN, -(CR1gR h)u-0(R1a), y haloalquilo. Pueden añadirse otros grupos R21 tal como -C(0)(R1a), -S02(R2a), -C(0)N(RZ3)(R3a) y -S(0)2N(RZ3)(R3a) por reacción con haluros de acilo, haluros de sulfonilo, haluros de carbamoílo o isocianatos apropiados utilizan las condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica.
Esquema de Reacción 9 (25) (24) (26) Los compuestos de fórmula (24) pueden convertirse a compuestos de fórmula (25) por transformaciones sintéticas estándares bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, (24) puede convertirse a aminas de fórmula (25) en donde RZ2b es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G o -(CR°Rd)q-G1 por el desplazamiento de haluro, mesilato o tosilato correspondiente derivado de (24) con una amina apropiada Rz1RZ2bNH. Los compuestos (24) pueden convertirse a compuestos de amina primarios (25) (RZ1 y RZ2 son cada uno hidrógeno) a través del desplazamiento de haluro, mesilato o tosilato correspondiente con un reactivo de azida y después una reducción del último utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El compuesto (25) en donde RZ1 y RZ2b con cada uno hidrógeno pueden convertirse a compuestos (25) en donde RZ o RZ2b son distintos de hidrógeno por transformaciones sintéticas estándares que involucran la reacción con compuestos de carbonilo (es decir, aminación reductiva), haluros de alquilo, haluros de acilo, haluros de sulfonilo, isocianatos y similares.
Los compuestos de fórmula (24) pueden convertirse a compuestos de fórmula (26) por métodos de eterificación estándares bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos (24) pueden hacerse reaccionar con agentes de alquilación RZa-X (X = halo, OMs, OTs, etc). Alternativamente, los compuestos (26) pueden prepararse mediante desplazamiento de haluro, mesilato o tosilato correspondiente derivados de (24) con un alcohol apropiado RZa-OH.
Esquema de Reacción 10 La reacción de compuestos de fórmula (15) con isocianatos en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, tolueno, dioxano, o dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C puede proporcionar compuestos de fórmula (27) en donde RZ1 es hidrógeno. Alternativamente, el tratamiento de compuestos de fórmula (15) con carbamilcloruros de fórmula CICONR2 R25 en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, tolueno, dioxano, o dimetilformamida, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C puede proporcionar compuestos de fórmula (27) en donde RZ es con excepción hidrógeno.
La reacción de compuestos de fórmula (15) con cloroformiatos o fluoroformiatos en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, tetrahidrofurano, o dimetilformamida, en presencia de una base por ejemplo, pero sin limitarse a, trietilamina, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C puede proporcionar compuestos de fórmula (28) en donde Rzs es como se define en la fórmula (I).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (27) pueden prepararse utilizan procedimientos generales como se muestra en el Esquema de Reacción 11.
Esquema de Reacción 11 (15) (29) (27) La reacción de compuestos de fórmula (15) con 4-nitrofenilcarbonocloridato en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano o diclorometano en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, diisopropiletilamina o trietilamina, aproximadamente la temperatura ambiente proporciona el intermediario (29). El intermediario (29) puede convertirse a (27) por la reacción con aminas de fórmula HNR2 R25 en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o dimetilformamida, a temperaturas de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C. Esta reacción puede facilitarse con irradiación de microonda.
Muchos otros métodos para la preparación de ureas se conocen en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en las siguientes referencias: Chem. Rev., 1972, 72, 457-496; J. Org. Chem., 1994, 59, 1937-38; Synthesis, 1996, 553-76; Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1987, 26, 894-95; J. Org. Chem., 2003, 68, 7289-97; J. Org. Chem., 1997, 62, 4155-58; Tet. Lett., 1995, 36, 2583-86; Tet. Lett., 1994, 35, 4055-58; Tet. Lett., 1997, 38, 5335-38; Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1995, 34, 2497-2500; Synlett., 1996, 507-08; Synlett, 1996, 502-03; Tet. Lett., 1983, 24, 4569-72; Synthesis, 1989, 423-425; J. Org. Chem., 1996, 61, 4175-79; Tet. Lett., 1998, 39, 7811-14; J. Org. Chem., 1998, 63, 4802-07; y J. Comb. Chem., 1999, 1, 163-172.
Los compuestos de fórmulas (30) y (31) pueden prepararse utilizan los métodos en el Esquema de Reacción 12.
Esquema de Reacción 12 Pueden hacerse reaccionar ( + )ácido canfórico (ácido (1 R,3S)-1 ,2 ,2-trimetM- 1 ,3-ciclopentanodicarboxílico) con pentacloruro de fósforo en un solvente tal como, pero sin limitarse a, hexano a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C para proporcionar un cloruro de ácido bis intermediario, que puede hacerse reaccionar secuencialmente con el compuesto (15), seguido por un alcohol HOR1a, en un solvente tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como trietilamina, para proporcionar una mezcla de (30) y (31). La mezcla de (30) y (31) puede separarse por cromatografía en gel de sílice. La secuencia anteriores puede también conducirse de ácido (-)alcanfórico utilizando las mismas condiciones para proporcionar productos análogos con las estereoquímicas opuestas.
Los compuestos de fórmulas (32) y (33) pueden prepararse de (30) utilizan los métodos del Esquema de Reacción 13.
Esquema de Reacción 13 Los compuestos de fórmula (30), en donde R1a es alquilo, pueden hacerse reaccionar con un hidróxido alcalino-metálico (por ejemplo, hidróxido de potasio) en solvente de alcohol acuoso (por ejemplo, agua-etanol) a temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C para proporcionar los compuestos del ácido carboxílico (32). Los compuestos de fórmula (32) pueden transformarse a compuestos de fórmula (33) por la reacción con una amina HNRZ3R3a (o sal de los mismos) en un solvente por ejemplo, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano o dimetilformamida en presencia de un reactivo tal como clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-n'-etilcarbodiimida (EDC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida soportado con polímero (PS-DCC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), en presencia o ausencia de un auxiliar de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a, hidrato de 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) o 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT). La reacción se conduce generalmente en presencia o ausencia de una base por ejemplo, pero sin limitarse a, N-metilmorfolina, trietilamina, o diisopropiletilamina. Los compuestos de fórmula (33) en donde R3a es hidroxialquilo pueden convertirse a las oxazolinas correspondientes mediante reacción con cloruro de para-toluensulfonilo, N,N- dimetilaminopiridina y trietilamina. Los compuestos de fórmula (32) pueden hacerse reaccionar bajo condiciones de reconfiguración tipo Curtius, bien conocidas por los expertos en la técnica, para proporcionar aminas, carbamatos, ureas, o amidas correspondientes de acuerdo con la elección de las condiciones de reacción.
Los compuestos de fórmula (31), en donde R1a es alquilo, pueden también hacerse reaccionar utilizando los métodos del Esquema de Reacción 13 para generar los ácidos carboxilicos y amidas correspondientes. Los compuestos del ácido carboxílico y amida derivados así de (31) pueden elaborarse adicionalmente como se describe en el párrafo precedente para proporcionar aminas, carbamatos, o oxazolinas de acuerdo con el compuesto y la elección de las condiciones de reacción.
Ciertos compuestos de fórmula (I) donde R1 es G1, G1 es fenilo y el fenilo se sustituye con un grupo -L1-A10, en donde A10 es A1 o un derivado o precursor químico de los mismos, están representado por la fórmula (35). (34) (35) Los compuestos de fórmula (35), en donde L, L1, R2, R3 y R4 son como se define antes en la fórmula (I); A10 es A1 o un derivado o precursor químico de los mismos, RG1 representa los sustituyentes opcionales de G como se define en la fórmula (I), y z es 0, 1, 2, 3 ó 4, pueden prepararse de compuestos de fórmula (34) mediante la reacción con un alcohol HO-A10 o una amina HN(RZ3)(A10) en presencia o ausencia de una base tal como, pero sin limitarse a, ferc-butóxido de potasio, rerc-butóxido de sodio, o trietilamina en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperaturas entre aproximadamente 0°C y 150°C. La reacción con HN(RZ3)(A10) puede facilitarse con irradiación de microondas.
Se apreciará que los Esquemas de Reacción sintéticos y ejemplos específicos como se ilustra en la sección de Ejemplos son ilustrativos y no deben leerse como que limita el alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas. Todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes de los métodos sintéticos y ejemplos específicos se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones de reacción y tiempos de reacción óptimos para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares utilizados y sustituyentes presentes en los reactivos usados. A menos que se especifique lo contrario, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos. Las reacciones pueden trabajarse a manera de practica, por ejemplo eliminando el solvente del residuo y purificado adicional de acuerdo con las metodologías conocidas generalmente en la técnica tal como, pero sin limitarse a, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se describa de otra manera, las materias primas y reactivos están comercialmente disponibles o pueden prepararse por un experto en la técnica de los materiales comercialmente disponibles utilizando los métodos descritos en la literatura química.
Los experimentos rutinarios, incluyendo manipulación apropiada de las condiciones de reacción, reactivo y secuencia de la ruta sintética, protección de cualquier funcionalidad química que puede no ser compatible con las condiciones de reacción, y desprotección en el punto adecuado en la secuencia de reacción del método se incluyen en el alcance de la invención. Los grupos de protección adecuados y métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizan tales grupos de protección adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica; ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts, Protecting Grupos in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. La síntesis de los compuestos puede lograrse por métodos análogos a los descritos en los Esquemas de Reacción sintéticos descritos antes y en los ejemplos específicos.
Las materias primas, si no están comercialmente disponibles, pueden prepararse por procedimientos seleccionados de técnicas químicas orgánicas estándares, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos, o técnicas que son análogas a los Esquemas de Reacción descritos antes o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos sintéticos.
Cuando una forma ópticamente activa de un compuesto se requiere, puede obtenerse por la realización de los procedimientos descritos en la presente usando una materia prima ópticamente activa (preparada, por ejemplo, por inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o por resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
Similarmente, cuando un isómero geométrico puro de un compuesto se requiere, puede obtenerse por la realización de uno de los procedimientos anteriores utilizando un isómero geométrico puro como una materia prima, o por resolución de una mezcla de isómeros geométricos del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar tal como separación cromatográfica.
Los siguientes ejemplos pueden utilizarse para los propósitos ilustrativos y no deben considerarse para reducir el alcance de la invención. d. Ejemplos Ejemplo 1 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida Ejemplo 1A /V-(ferc-butin-A/-hexilidenamina A t-butilamina (5.25 mi, 50.0 mmol) y MgS04 (2 g) en CH2CI2 (10 mi) a temperatura ambiente se agregó lentamente hexanal (6.0 mi, 50 mmol) bajo N2 a temperatura ambiente. La reacción llegó a ser exotérmica a media trayectoria a través de la adición para un baño de hielo se utilizó brevemente para controlar la velocidad de reacción y evitar la ebullición del disolvente o amina. Después de la adición se completó, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h, filtró a través de celite bajo una corriente de N2 y lavó con 20 mi de CH2CI2 seco. Se evaporó el solvente para dar a líquido de color amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.87-0.91 (m, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.45-1.55 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 7.59 (t, 1H).
Ejemplo 1 B Cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo Se calentaron ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (11.3 g, 60.56 mmol) y SOCI2 (9 mi, 123.7 mmol) en tolueno (20 mi) suavemente mientras ocurrió la evolución de gas vigorosa.
Se calentaron ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (11.3 g, mmol 60.56) y SOCI2 (9 mi, el mmol 123.7) en tolueno (20 mi) suavemente mientras que ocurrió la evolución de gas vigorosa. Después de que se hubiera disminuido la evolución de gas, se calentó la reacción para someterse a reflujo durante 1.5 h, enfrió y agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporaron los volátiles in vacuo y el material restante se trató con tolueno y evaporó (2x) para eliminar el exceso de SOCI2 para proporcionar un sólido de color blanco que se tomó directamente sobre la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.92 (s, 3H), 6.95(d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H).
Ejemplo 1 C Isotiocianato de 5-cloro-2-metoxibenzoilo Se mezclaron el producto del Ejemplo 1B (~60 mmol) y KSCN (5.83 g, 60 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 mi) y acetona anhidra (40 mi) y agitaron a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se diluyó la reacción con dietiléter (100 mi), filtró a través de celite y evaporaron los solventes in vacuo para proporcionar el compuesto de título. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3.95(s, 3H), 6.95(d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H).
Ejemplo 1 D A/-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida Se agregó al producto del Ejemplo 1a (1.90 g, 12.2 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente bajo N2 el producto del Ejemplo 1C (2.30 g, 10.1 mmol). Después 1h a temperatura ambiente, se trató la reacción con l2 (2.59 g, 10.2 mmol), metanol (30 mi) y piridina (3 mi) y agitaron durante 1 hora. La reacción entonces se dividió entre NaHC03/dietiléter saturado con agitación continuada durante la noche. Se diluyó la reacción además con saturado NaHC03/dietiléter, las capas separadas y la fase acuosa se extrajo de nuevo con dietiléter (2x). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. Se agregó tolueno/acetonitrilo y evaporó 2x para eliminar el exceso de piridina y H20. se cromatografió instantáneamente el crudo, eluyó con dietiléter:CH2CI2:hexano (7:3:3) para proporcionar 2.68 g del producto deseado con impurezas que fluyen hacia arriba y hacia abajo. Este material se disolvió en un mínimo de CH2CI2, se agregó hexano hasta que está ligeramente turbio y se deja reposar durante 4 horas. Se recolectó un sólido cristalino de color blanco y lavó con 1:1 CH2CI2:hexano enfriado para proporcionar 962.78 mg del compuesto de título. Se recristalizó el licor madre del metanol para proporcionar 555 mg del compuesto de título adicional. Se concentró el segundo licor madre a sequedad, disolvió en un mínimo de CH2CI2 y cromatografió instantáneamente sobre gel de sílice, eluyó con dietiléter: CH2CI2:hexano (7:1:3) para proporcionar 600 mg adicionales del compuesto de título. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.65(s, 9H), 1.67-1.77 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.95(s, 1H), 8.11 (d, 1H). MS (DCI/NH4+) m/z 381 (M + H) + . Análisis calculado para C19H25CIN202S: C, 59.91; H, 6.61; N, 7.35. Encontrado: C, 59.88; H, 6.67; N, 7.42.
Ejemplo 2 N-r(5Z)-4-butil-2-(1.1-dimetilpropil)isotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se agregó hexanal (0.123 ml, 1.0 mmol) gota a gota a t-amilamina (0.117 ml, 1.0 mmol) en dietiléter (1 ml) con MgS04 (240 mg) a 0°C. La reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente con agitación durante 1h, enfrió de nuevo a 0°C, trató con el Ejemplo 1C (230 mg, 1 mmol), agitó 1.5 h a 0°C, después trató con l2 (250 mg) y piridina (0.17 ml) y la reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Se enfrió rápidamente la reacción en NaHC03 saturado y extrajo con dietiléter (3x). Se secaron los extractos (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. La elución de cromatografía instantánea sobre gel de sílice (2x) con 33% de acetato de etilo/hexano y después 45% de acetato de etilo/hexano proporcionó 22 mg del compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.78 (t, 3H), 0.98 (t, 3H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.91 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.90 (s amplio, 1H), 8.12 (d, 1H). EM (DCI/NH4+) m/z 395(M + H) + .
Ejemplo 3 A/-f(5Z)-4-butil-2-c¡clobutilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en Ejemplo 2, sustituyendo t-amilamina con ciclobutilamina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.94 (t, 3H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.30-2.44 (m, 2H), 2.60 (m amplio, 2H), 2.65(dt, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.38 (t amplio, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H). LC/EM (APCT) m/z 379 (M + H)+.
Ejemplo 4 A/-r(5Z)-4-butil-2.3-dimetilisotiazol-5(2H)-ilideno1hexahidro-2.5- metanpentaleno-3a(1H)-carboxamida Ejemplo 4A Cloruro de hexahidro-2,5-metanpentaleno-3a(1 H)-carbonilo Se calentaron ácido 3-noradamantancarboxílico (4.99 g, 30.1 mmol) y SOCI2 (5 mi, 69 mmol) en tolueno (5 mi) a 65°C hasta que la evolución vigorosa de gas comenzó. Se eliminó el baño de calentamiento durante 5-10 minutos hasta que la evolución de gas se ha moderado. Calentando la reacción de nuevo a 65°C se reasumió durante 2 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se eliminaron los volátiles in vacuo y se agregó tolueno y evaporó (2x) para eliminar el SOCI2 en exceso. Se utilizó el cloruro de ácido crudo sin purificación adicional.
Ejemplo 4B /V-(4-bromo-3-metilisotiazol-5-inhexahidro-2,5-metanpentaleno- 3a(1H)-carboxamida Se agregó a una solución de 4-bromo-3-metilisotiazol-5- amina (preparada como se describe en J. Chem. Soc. 1963, p 2032) (1.93 g, 10.1 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) con trietilamina (1.7 mi, 12.2 mmol) a 0°C lentamente una solución del Ejemplo 4a (1.9 g, 10.3 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi). Se dejó entibiar la reacción a temperatura ambiente y agitó durante la noche. Se evaporó la reacción a sequedad, dividió entre H20/acetato de etilo y se extrajo el acuoso de nuevo (2x) con acetato de etilo. Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. La elución de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexano proporcionó 0.3 g del compuesto de título más 1.8 g del compuesto diacilado. El último se calentó a reflujo en metanol durante 3 h, enfrió, evaporó el solvente y cromatografió instantáneamente sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 0.99 g adicionales del compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.63-1.76 (m, 4H), 1.87-1.98 (m, 4H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.81 (t, 1H), 8.23 (s amplio, 1H).
Ejemplo 4C A/-f(5Z)-4-bromo-2.3-dimetilisotiazol-5(2H)-ilidenolhexah¡dro-2.5- metanpentaleno-3a(1 H)-carboxamida El producto del Ejemplo 4B (1.29 g, 3.79 mmol), K2C03 (0.85 g) e yodometano (1.2 mi, 5 equiv.) en una mezcla de acetonitrilo (10 mi), tetrahidrofurano (10 mi) y CH2CI2 (3 mi) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente, trataron con yodometano adicional (1.2 ml), calentaron a 65°C durante 3 h después agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó la reacción in vacuo, se dividió entre H20/CH2Cl2 y se extrajo el acuoso de nuevo (2x) con CH2CI2. Se secaron los extractos (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. Se eluyó la cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 35-40% EtOAc/hexano, seguido por 100% de acetato de etilo proporcionando 0.77 g del compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.61-1.66 (m, 4H), 1.91 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.72 (t, 1H), 3.60 (s, 3H). EM (DCI/NH3) m/z 355(M + H)\ Ejemplo 4D A/-r(5Z)-4-butil-2.3-dimetilisotiazol-5(2H)-ilideno1hexah¡dro-2.5- metanpentaleno-3a(1H)-carboxamida Una mezcla del producto del Ejemplo 4C (44 mg, 0.12 mmol), bis(tri-rerc-butilfosfina)paladio(0) (13 mg, 0.025 mmol) y 0.5 M de A/-bromuro de butilzinc/tetrahidrofurano (0.38 ml, 0.19 mmol) en dimetilacetamida (2 ml) se calentó a 80-100°C durante 24 h, enfrió, se enfrió rápidamente en H20 y extrajo con dietiléter (3x). Se filtraron los orgánicos a través de celite para diluir ligeramente la emulsión y evaporaron los solventes. El crudo se cromatografió instantáneamente sobre gel de sílice eluyendo con 15% de acetato de etilo/hexano a 25% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.94 (t, 3H), 1.28-1.40 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 6H), 1.82-1.92 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.67-2.77 (m, 3H), 3.53 (s, 3H). EM (DCI/NH4+) m/z 333 (M + H) + .
Ejemplo 5 N-f(5Z)-4-butil-2-(1-metilciclobutinisotia2ol-5(2H)-ilideno1-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se agregó a una solución de 1 -metilciclobutilamina (454 mg, 5.33 mmol) en CH2CI2 seco (1 mi) con MgS04 (250 mg) lentamente hexanal (655 µ?, 5.3 mmol). Se agitó la reacción bajo N2 durante 1 h, filtró a través de un filtro PFTE de 0.45 µ?t?, lavó con 0.5 mi de CH2CI2 seco, diluyó con 2 mi de tetrahidrofurano, y trató con el Ejemplo 1C (703 mg, 3.09 mmol) con agitación continua. Después de 1 h, se trató la reacción con l2 (750 mg), metanol (5 mi) y piridina (1 mi) y agitación continua a temperatura ambiente durante 1 h. Se dividió la reacción entre NaHC03/dietiléter saturado y agitó durante la noche. Se separaron las capas y extrajo el acuoso de nuevo con dietiléter. Se secaron los extractos orgánicos se combinaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. El crudo se cromatografió instantáneamente sobre gel de sílice, eluyó con dietiléter:CH2CI2:hexano (7:1:3) para proporcionar 88.9 mg del producto deseado con impureza ligera. Se cromatografió el producto una segunda ves utilizando un instrumento Analogix® IT280™ utilizando una columna SF15-12g, se eluyó el gradiente con acetato de etilo:hexano (0:100 a 50:50) durante 20 minutos para proporcionar 75 mg del compuesto de título. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, 3H), 1.39-1.49 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.12 (d, 1H). E (DCI/N H3) m/z 393 (M + H) + .
Ejemplo 6 A/-r(5Z)-4-alil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida Ejemplo 6A 2-metil-N-(pent-4-enilideno)propan-2-amina Se agregó a t-butilamina (5.28 ml, 50 mmol) en CH2CI2 (10 mi) con MgS04 (2.1 g) lentamente a 0°C bajo 4-pentenal de N2 (4.94 ml, 50 mmol). Después de que se completó la adición se agitó la reacción a 0°C durante 15 min, después se dejó entibiar a temperatura ambiente y agitó durante 2 horas. Se filtró la reacción a través de celite, lavó con 20 ml de CH2CI2 seco y evaporó el solvente a temperatura ambiente para proporcionar un líquido de color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.17 (s, 9H), 2.2-2.4 (m, 4H), 4.95-5.1 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 7.61 (t, 1H).
Ejemplo 6B A/-r(5Z)-4-alil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro-2- metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D, sustituyendo el Ejemplo 6a por el Ejemplo 1A. Se purificó el producto mediante cromatografía utilizando una Analogix® IT280™ sobre una columna SF40-115 g, se eluyó el gradiente con acetato de etilo:hexano (0:100 a 50:50 durante 20 minutos, después 10 minutos a 50:50) para proporcionar 1.1 g del material que contenía algunas pequeñas impurezas. Se cromatografió el producto una segunda ves sobre gel de sílice, eluyó con d¡et¡léter:CH2CI2:hexano (7:2:3). Se cristalizó el producto obtenido de dietiléter/hexano para proporcionar el compuesto de título. 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 1.65 (s, 9H), 3.62 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.16 (m, 2H), 6.0-6.15 (m, 1H) 6.92 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.15 (d, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 365(M + H) + .
Ejemplo 7 A/-í(5Z)-2-ferc-butil-4-r(3-metil-4.5-dihidroisoxazol-5- iDmet¡nisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida A una solución de acetaldoxima (95 µ?, 2.43 mmol) en CHCI3 (10 mi) bajo N2 se agregó A/-clorosuccinimida (323 mg, 2.43 mmol) y piridina (10 µ?). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se agregó el Ejemplo 6B (150 mg), seguido por trietilamina (340 µ?, 2.4 mmol) y la reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y se dividió. Se extrajo la capa acuosa de nuevo con CH2CI2 y secaron los extractos orgánicos se combinaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. El crudo se cromatografió utilizando el Analogix® IT280™ sobre un gradiente de columna SF15-12 g eluyendo con acetato de etilo:hexano (0:100 a 100:0 durante 25 minutos) para proporcionar 128 mg del compuesto de título. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.66 (s, 9H), 1.89 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.0-3.23 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.35(dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.20 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 422 ( + H) + .
Ejemplo 8 /V-f(5Z)-2-ferc-butil-4-(ciclopropilmetil)isotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se agregó a una solución de dimetoxietano (85 µ?, 0.82 mmol) en CH2CI2 seco (3 mi) bajo N2 a -10°C (EtOH/hielo) gota a gota una solución 1.0 M de Et2Zn/heptano (0.82 mi). Después de que completó la adición, se agregó diyodometano (0.13 mi, 1.6 mmol) gota a gota y se agitó la reacción 10 min a -10°C. Se trató la reacción después con el Ejemplo 6B (145 mg) en CH2CI2 (1 mi) y dejó entibiar a temperatura ambiente y agitó durante la noche (~16H). Se enfrió rápidamente la reacción en NH CI saturado y extrajo con una mezcla de EtOAc/Et20/CH2CI2 y después de nuevo con Et20. Se secaron los extractos (MgS04), filtraron a través de celite y concentraron. Se cromatografió el crudo con el gradiente de Analogix IT280™ eluyendo con EtOAc:hexano (0:100 a 50:50) para proporcionar 45 mg del compuesto de título. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.28 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.67 (3, 9H), 2.75(d, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.10 (d, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 379 (M + H) + .
Ejemplo 9 ?/-G(3?)-1 -ferc-butil-5-propil-4,5,6.7-tetrahidro-2,1 -benzisotíazol- 3(1H)-ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Se agregó a una solución de ferc-butilamina (366 mg, 5 mmol) en hexano anhidro (20 mi) a 0°C cloruro de titanio(IV) (133 mg, 0.5 mmol). Después de 5 min, se eliminó el baño de enfriamiento y se agregó 4-propilciclohexanona (140 mg, 1 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se filtró el sólido precipitado y lavó con etiléter anhidro. El filtrado y lavados se combinaron y concentraron bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en THF (20 mi) y trató con isotiocianato de 5-cloro-2-metoxibenzoilo (190 mg, 0.83 mmol) durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó yodo (211 mg, 0.83 mmol) seguido por la adición de MeOH (10 mi) y piridina (1 mi). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h adicionales y después se agregaron solución de bicarbonato de sodio saturado y etiléter. La mezcla se agitó durante 30 min, se separó la capa de éter y se extrajo la solución acuosa con etiléter. Se combinaron los extractos de éter, lavaron con salmuera, secaron con MgS04 anhidro y concentraron bajo presión reducida. Se evaporó el residuo dos veces con tolueno y acetonitrilo y después purificó mediante cromatografía (hexano-EtOAc 1:1) para proporcionar 70 mg del compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85-1.02 (m, 3H), 1.29-1.53 (m, 6H), 1.68 (s, 9H), 1.90-2.07 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 15.9, 10.2 Hz, 1H), 2.78-3.01 (m, 2H), 3.09-3.26 (m, 1H), 3.72-3.84 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.1 Hz, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 421 (M + H) + . Análisis calculado para C22H29CIN2O2S.0.1 H20: C, 62.50; H, 6.96; N, 6.63. Encontrado: C, 62.21; H, 6.99; N, 6.49.
Ejemplo 10 ?-\(3?\- -ferc-butil-1.4,6.7-tetrahidro-3H-espiroí2, 1 -benzisotiazol- 5,2'-ri,31dioxolanl-3-ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9 reemplazado 4-propilciclohexanona con 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.61-1.79 (m, 9H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.80-2.96 (m, 2H), 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.90-4.06 (m, 4H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.68-7.77 (m, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 437 (M + H) + .
Ejemplo 11 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-metoxietinisotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 11 A 4-(¿erc-butild ¡metí Isililoxpbuta nal Se agregó a CH2CI2 (150 mi) a -78°C cloruro de oxalilo (6.83 g, 53.8 mmol) y DMSO seco (8.41 g, 108 mmol), gota a gota. Después de 5 min, se agregó 4-(ferc-butildimetilsililoxi)butan-1 -ol (10 g, 48.9 mmol) en CH2CI2 (5 mi) gota a gota. Se agitó la mezcla por 30 min adicionales a -78°C, y se agregó Et3N (24.8 g, 245 mmol). Después se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Después de agitar durante 3 hrs, se agregaron 100 mi de agua. Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa tres veces con 100 mi de dietiléter. Se lavaron las fases orgánicas combinadas sucesivamente con 50 mi 1% de HCI acuoso, 50 mi de agua, 50 mi de 5% de NaHC03 acuoso y 50 mi de NaCI acuoso saturado. Se secó la capa orgánica sobre gS0 , y se eliminó el solvente bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto de título.
Ejemplo 11 B /N/-(4-(ferc-butildimetilsililoxi)butilideno)-2-metilpropan-!2-amina Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1A sustituyendo el Ejemplo 11A por hexanal.
Ejemplo 11 C A-í(5Z)-2--erc-butil-4-(2-(rferc-butiUdimetinsilinoxi)etinisotiazol- 5(2H)-ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 11B por 1A. EM (DCI/NH4+) m/z 483 (M + H) + .
Ejemplo 11 D N-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-hidroxietinisotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se trató el producto de 11C (6.0 g, 12.4 mmol) en THF (10 mi) con fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF)(14.9 mi, 14.9 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 hrs. Se diluyó la reacción con H20, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2X). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® I ntellif Iash280 ™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 2.5 g (55%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.68 (s, 9H) 3.04 (t, J = 5.19 Hz, 2H) 3.93 (s, 3H) 3.95 (t, J = 4.88 Hz, 2H) 6.92 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.00 (d, J = 2.75 Hz, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 369 (M + H) + .
Ejemplo 11 E V-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-metoxiet¡nisotiazol-5(2H)-¡l¡denol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se trató el producto de 11D (70 mg, 0.19 mmol) en THF (5 mi) con NaH (60%) (12 mg, 0.29 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 10 min, después se agregó a la mezcla yodometano (32.3 mg, 0.23 mmol). Se agitó la reacción por 30 min adicionales, se enfrió rápidamente con H20, y extrajo con EtOAc (2X). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 59 mg (81%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.66 (s, 9H) 3.10 (t, J = 6.10 Hz, 2H) 3.39 (s, 3H) 3.72 (t, J=6.10 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 6.92 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.34 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.12 (d, J=2.75 Hz, 1H); EM (DCI/NIV) m/z 383 (M + H) + .
Ejemplo 12 /V-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-morfolin-4-ilet¡n¡sotiazol-5(2H)-ilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida Se trató el producto de 11D (100 mg, 0.27 mmol) en CH2CI2 (10 mi) que contiene trietilamina (82 mg, 0.81 mmol) con cloruro de metansulfonilo (47 mg, 0.41 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 15 min a 0°C y se eliminó el solvente. Se disolvió el residuo en THF (10 mi), trató con morfolina (118 mg, 1.36 mmol) y carbonato de potasio (75 mg, 0.54 mmol) y sometió a reflujo durante 12 hrs. La la purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 µp? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/minutos proporcionó 62 mg (52%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.66 (s, 9H) 2.61-2.66 (m, 4H) 2.75-2.80 (m, 2H) 3.04 (t, J = 7.93, 7.32 Hz, 2H) 3.77 (t, J=4.58 Hz, 4H) 3.92 (s, 3H) 6.92 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.15(d, J = 2.75 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 438 (M + H)+.
Ejemplo 13 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-r2-(5.5-dimetil-1.3-dioxan-2-il)etiMisotiazol- 5(2H)-ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 13A /V-(4-(5.5-dimetil-1.3-dioxan-2-¡nbutilideno)-2-metilpro an-2- amina Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1a sustituyendo 4-(5,5-dimetil-1 ,3-dioxan-2-il)butanal por hexanal.
Ejemplo 13B A/-r(5Z)-2-terc-butil-4-r2-(5.5-dimetil-1 ,3-dioxan-2-il)etillisotiazol- 5(2H)-ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 13A por 1A. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.73 (s, 3H) 1.21 (s, 3H) 1.64 (s, 9H) 2.07-2.13 (m, 2H) 2.95 (t, J = 7.93 Hz, 2H) 3.53 (dd, J = 99.47, 11.29 Hz, 4H) 3.92 (s, 3H) 4.50 (t, J = 5.19 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.33 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.13 (d, J = 2.75 Hz, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 467 (M + H)\ Ejemplo 14 N -T(5Z)-4-(2-az id oetil)-2-terc-b útil isotiazo 1-5(2 H)-il idenol-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se trató el producto de 11D (209 mg, 0.57 mmol) en CH2CI2 (20 mi) que contiene trietilamina (172 mg, 1.7 mmol) con cloruro de metansulfonilo (97 mg, 0.85 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 20 min a 0°C, se eliminó el solvente, se disolvió el residuo en DMF (10 mi) y trató con azida de sodio (184 mg, 2.83 mmol). Se calentó la mezcla a 80°C durante 2 hrs, diluyó con H20 y extrajo con EtOAc (2x). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 120 mg (54%) del compuesto de título. 1H R N (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.67 (s, 9H) 3.10 (t, J = 6.71 Hz, 2H) 3.71 (t, J = 6.41 Hz, 2H) 3.93 (s, 3H) 6.93 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.11 (d, J = 2.75 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 394 (M + H) + .
Ejemplo 15 /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-r3-(metoxiimino)propillisotiazol-5(2H)- ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 15A (Z)-N-(2-ferc-butil-4-(3-oxo ropil)isotiazol-5(2H)-ilideno)-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se trató el Ejemplo 13B (620 mg, 1.33 mmol) en THF (2 mi) con 2N HCI (10 ml„ 20 mmol). Se calentó la mezcla a 60°C durante 12 hrs, enfrió a temperatura ambiente y extrajo con isopropanol/CH2CI2 (1:3)(2X). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 304 mg (60%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.66 (s, 9H) 3.02 (t, J = 6.41 Hz, 2H) 3.12 (t, J = 6.71 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 6.92 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.35 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.09 (d, J=2.75 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 381 (M + H) + .
Ejemplo 15B A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-f3-(metoxiimino)prop¡n¡sotiazol-5(2H)- ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Se trató el producto de 15A (26 mg, 0.07 mmol) en EtOH (2 mi) con clorhidrato de O-metilhidroxilamina (12 mg, 0.14 mmol) y acetato de sodio (6 mg, 0.07 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hr, se eliminó el solvente y purificó mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 5.5 mg (19%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.66 (s, 9H) 2.64-2.71 (m, 2H) 2.99-3.06 (m, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 6.93 (s, 1H) 7.35(dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.46 (t, J = 5.80 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.10 (d, J = 2.75 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 410 (M + H)+.
Ejemplo 16 A/-f(5Z)-2-rerc-butil-4-r2-(dimetilamino)etinisotiazol-5(2H)-ilideno1- 5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 16A A/-r(5Z)-4-(2-aminoetil)-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 14 (70 mg, 0.18 mmol) en EtOH (10 mi) con Pd/C (10 mg) bajo un balón de hidrógeno durante 3 hrs. Se filtró el Pd/C y lavó con EtOH. Se concentró el filtrado para proporcionar 60 mg (91%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.68 (s, 9H) 3.08 (dd, J = 5.80, 4.88 Hz, 2H) 3.27 (dd, J = 5.19 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 6.94 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.97 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H); E (DCI/NH4 + ) m/z 368 (M + H) + .
Ejemplo 16B A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-r2-(dimetilamino)etinisotiazol-5(2H)-ilideno1- 5-cloro-2-metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 16A (60 mg, 0.16 mmol) en CH2CI2 (10 mi) con paraformaldehído (60 mg) y bromoacetato de sodio (44 mg, 0.16 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 hrs. Diluyó con H20, se extrajo la mezcla con CH2CI2 (1x). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C 8 (25 mm x 100 mm, 7 µp? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/minutos para proporcionar 13 mg (20%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.66 (s, 9H) 2.59 (s, 6H) 3.03-3.10 (m, 2H) 3.12-3.19 (m, 2H) 3.93 (s, 3H) 6.93 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 8.85, 3.05 Hz, 1H) 8.13 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 8.17 (s, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 396 (M + H)\ Ejemplo 17 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-metilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro-2- metoxi enzamida Ejemplo 17A 2-metil-N-propilidenopropan-2-amina Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1a sustituyendo propionaldehído por hexanal.
Ejemplo 17B A/-r(5Z)-2-fe/-c-butil-4-metilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 17A por el ejemplo 1A. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.39 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 6.92 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.33 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.13 (d, J=2.75 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 339 (M + H)+.
Ejemplo 18 A/-f 5Z)-2-rerc-butil-4-(3-hidroxibutinisotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 15A (125 mg, 0.33 mmol) en THF (20 mi) con bromuro de metilmagnesio (3N) (220 µ?, 0.66 mmol) a -40°C. Se dejó entibiar la mezcla de reacción a -15°C durante 2 hrs y se enfrió rápidamente con NH4CI. Se extrajo la mezcla con CH2CI2 (2X). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 µ?t? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/minutos para proporcionar 29 mg (22%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.14 (d, J=6.41 Hz, 3H) 1.52-1.61 (m, IH) 1.67 (s, 9H) 1.70-1.81 (m, 1H) 2.72 (dt, j = 14.34, 4.27 Hz, 1H) 3.22-3.31 (m, 1H) 3.53-3.62 (m, 1H) 3.94 (s, 3H) 6.92 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.03 (d, J = 2.75 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 397 (M + H)+.
Ejemplo 19 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-cianoetil)isotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 15A (50 mg, 0.13 mmol) en NMP (1 mi) con clorhidrato de hidroxilamina (18 mg, 0.26 mmol). Se calentó la mezcla a 100°C en un reactor de microondas (300W, CEM Explorer®) durante 15 min. Se purificó la mezcla cruda mediante HPLC preparativa de fase inversa en una Columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.68 (s, 9H) 2.93 (t, J = 6.71 Hz, 2H) 3.14 (t, J = 7.02 Hz, 2H) 3.93 (s, 3H) 6.94 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.85, 3.05 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 8.11 (s, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 378 (M + H) + .
Ejemplo 20 /V-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(2.3-dihidroxipropinisotiazol-5(2H)-ilideno1- 5-cloro-2-metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 6B (160 mg, 0.44 mmol) en acetona (3 mi) y agua (0.5 mi) con N-óxido de 4-metimorfolina (154 mg, 1.32 mmol) y tetróxido de osmio (6 mg, 0.02 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 hrs, se enfrió rápidamente con Na2S203 acuoso saturado y extrajo dos veces con isopropanol/CH2CI2 (1:3). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa en una Columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: 0.1% de ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para proporcionar 67 mg (38%) del compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.68 (s, 9H) 3.02-3.07 (m, 2H) 3.53 (dd, J=4.60, 0.92 Hz, 2H) 3.90-3.93 (m, 2H) 3.93 (s, 3H) 6.93 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 7.99 (d, J = 2.76 Hz, 1H) 8.00 (s, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 399 (M + H) + .
Ejemplo 21 /V-^5Z)-2-ferc-butil-4-f(metoxiimino)metillisotia20l-5(2H)-ilidenol- 5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 21A A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-formilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 6B (200 mg, 0.55 mmol) en acetona (6 mi) y agua (3 mi) con tetróxido de osmio (5 mg, 0.02 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min, después se agregó a la mezcla peryodato de sodio (258 mg, 1.2 mmol) en porciones. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 12 hrs, se enfrió rápidamente con Na2S203 acuoso saturado y extrajo dos veces con ¡sopropanol/CH2CI2 (1:3). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS0 ), filtraron y evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 78 mg (40%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.69 (s, 9H) 3.96 (s, 3H) 6.97 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.43 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 8.30 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 8.67 (s, 1H) 10.46 (s, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 353 (M + H)+.
Ejemplo 21 B N-f(5Z)-2-terc-but¡l-4-r(metoxiimino)metillisotiazol-5(2H)-ilideno1- 5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15B sustituyendo el Ejemplo 21A por el Ejemplo 15A. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.70 (s, 9H) 3.94 (s, 3H) 3.95(s, 3H) 6.94 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.38 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 8.23 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.62 (s, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 382 (M + H) + .
Ejemplo 22 A/-K5Z)-2-ferc-butil-4-(1.3-dioxolan-2-ilmetinisotiazol-5(2H)- ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 22A 3-(1 ,3-dioxolan-2-il)propanal Se agregó a la solución de 2-(2-bromoetil)-1 ,3-dioxolano (10 g, 55.2 mmol) en THF (50 mi) magnesio (1.6 g, 66.3 mmol) y cantidad de traza de l2 como iniciador. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 hrs. Después enfriarse a -78°C, la mezcla se enfrió rápidamente con D F seco (1.39 g, 66.3 mmol) y mantuvo a -78°C durante 2 hrs. Después de la dilución con H20 se extrajo la mezcla de reacción con CH2CI2 (2X), seguido por destilación (45-55°C a 8 mm de Hg) para proporcionar 2 g (28%) del compuesto de título. EM (DCI/NH4 + ) m/z 131 (M + H) + .
Ejemplo 22B /V-(3-(1.3-d¡oxolan-2-il)propilideno)-2-metilpropan-2-amina Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1a sustituyendo el Ejemplo 22A por hexanal.
Ejemplo 22C A/-í(5Z)-2-ferc-butil-4-(1.3-dioxolan-2-ilmetil)isotiazol-5(2H)- ilidenoT-5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 22B por el Ejemplo 1a. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.66 (s, 9H) 3.23 (d, J=4.60 Hz, 2H) 3.87-4.05 (m, 4H) 3.92 (s, 3H) 5.21 (t, J=4.91 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 8.15 (d, J = 3.07 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 411 (M + H) + .
Ejemplo 23 /V-r(5Z)-2-rerc-butil-4-(1-h¡drox¡-2-metilprop¡nisotiazol-5(2H)- ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Se enfrió el producto del Ejemplo 21A (50 mg, 0.14 mmol) en THF (5 mi) a -40°C. Se agregó a la solución gota a gota bromuro de isopropilmagnesio (3 M) (94 µ?, 0.28 mmol). Se mantuvo la reacción a -40°C durante 30 min, se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado, y extrajo la mezcla con EtOAc (2x). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 µ?p tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para proporcionar 7.8 mg (14%) del compuesto de título. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.99 (d, J = 6.75 Hz, 6H) 1.67 (s, 9H) 2.11-2.26 (m, 1H) 3.96 (s, 3H) 4.59 (d, J = 6.44 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.39 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.10 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 397 (M + H) + .
Ejemplo 24 /V-f(5Z)-2-ferc-butil-4-(cianometil)isotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro- 2-metoxibenzamida Ejemplo 24A 4-oxobutanenitrilo Se trató 4,4-dietoxibutannitrilo (10 g, 63.6 mmol) en agua (100 mi) con ácido 4-metilbencenosulfónico (200 mg, 1.2 mmol) y sometió a reflujo durante 2 hrs. Se ajustó el pH a 7 y extrajo la mezcla con CH2CI2 (6X). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente para proporcionar el producto crudo.
Ejemplo 24B 4-(terc-butilimino)butannitrilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1a sustituyendo el Ejemplo 24A por hexanal.
Ejemplo 24C A/-r(5Z)-2-ferc-but¡l-4-(cianomet¡l)isotiazol-5(2H)-¡lideno1-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 24B por el Ejemplo 1A. 1H RMN (500 M Hz, CDCI3) d ppm 1.69 (s, 9H) 3.93 (s, 3H) 3.97 (s, 2H) 6.94 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.38 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 8.16 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 364 (M + H) + .
Ejemplo 25 N-r(5Z)-4-r(1Z)-but-1-en¡n-2-terc-butilisot¡azol-5(2H)-¡lidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 25A N-((Z)-hex-3-enilideno)-2-metilpropan-2-amina Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1A sustituyendo (Z)-hex-3-enal por hexanal.
Ejemplo 25B /V-yr5ZJ-4-r(1Z)-but-1-enill-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 25A por el ejemplo 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.12 (t, J = 7.67 Hz, 3H) 1.69 (s, 9H) 2.24-2.35 (m, 2H) 3.92 (s, 3H) 5.70 (dt, J = l 1.66, 7.06 Hz, 1H) 6.71 (dt, J = 11.66, 1.53 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.18 (d, J = 3.07 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 379 (M + H) + .
Ejemplo 26 A/-r(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-ciano-2- metoxibenzamida Ejemplo 26A 5-ciano-2-metoxibenzoato de metilo Se trató 3-bromo-4-metoxibenzonitrilo (10 g, 47 mmol) en MeOH (100 mi) con trietilamina (9.1 g, 12.5 mi, 90 mmol) y PdCI2(dppf)CH2CI2 (1.0 g). Se calentó la mezcla a 100°C bajo CO a 60 psi durante 4 hrs, después filtró y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 8.2 g (93%) del compuesto de título. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 3.92 (s, 3H) 3.98 (s, 3H) 7.06 (d, J = 8.54 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 2.14 Hz, 1H).
Ejemplo 26B Acido 5-ciano-2-metoxibenzoico Se agitó una mezcla del producto del Ejemplo 26A (6.1 g, 31.9 mmol) y monohidrato hidróxido de litio (5.36 g, 128 mmol) en THF (100 mi) y H20 (50 mi) a temperatura ambiente durante 3 hrs. Se ajustó el pH de reacción a 3 con 3N HCI, y se extrajo la mezcla dos veces con isopropanol/CH2CI2 (1:3). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y concentraron para proporcionar 5.6 g (99%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 4.15 (s, 3H) 7.17 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.86 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H) 8.47 (d, J=2.14 Hz, 1H).
Ejemplo 26C Cloruro de 5-ciano-2-metoxibenzoilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1B sustituyendo el Ejemplo 26B por ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico.
Ejemplo 26D Isotiocianato de 5-ciano-2-metoxibenzoilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1C sustituyendo el Ejemplo 26 C por el ejemplo 1B.
Ejemplo 26E A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-ciano-2- metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 26 D por el ejemplo 1C. H RMN (400 MHz, CDC ) d ppm 0.99 (t, J = 7.36 Hz, 3H) 1.39-1.49 (m, 2H) 1.66 (s, 9H) 1.68-1.76 (m, 2H) 2.83 (dd, J = 7.67 Hz, 2H) 3.99 (s, 3H) 7.04 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.68 (dd, J = 8.59, 2.15 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.46 (d, J = 2.15 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 372 (M + H)+.
Ejemplo 27 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-etilc¡clopropinisotiazol-5(2H)-¡lideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida Se agregó a una solución de CH2CI2 (10 mi) y 1,2-dimetoxietano (95 mg, 1.06 mmol) a -10°C, dietilzinc (130 mg, 1.06 mmol). Se agregó a esta solución gota a gota diyodometano (565 mg, 2.1 mmol). Después se completó la adición, se agitó la solución clara resultante durante 10 min a -10°C. Se agregó una solución del Ejemplo 25B (200 mg, 0.53 mmol) a la mezcla de reacción, la cual se dejó entibiar a temperatura ambiente y agitó durante la noche. Se enfrió rápidamente la reacción con NH4CI después acetona y extrajo con EtOAc (2X). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 159 mg (77%) del compuesto de título. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.59 (q, J = 5.52 Hz, 1H) 0.92 (t, J = 7.36, 6.44 Hz, 3H) 0.94-1.14 (m, 2H) 1.16-1.29 (m, 2H) 1.65 (s, 9H) 2.11-2.33 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 6.91 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.33 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 7.81 (s, 1H) 8.08 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 393 (M + H)+.
Ejemplo 28 A/-f(5Z)-2-f erc-bu ti l-4-(metoximetil )isotiazo 1-5(2 H)-i lid enol-5-cl oro- 2-metoxibenzamida Ejemplo 28A A/-r(5Z)-2-ferc-but¡l-4-(hidroximetil)isotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 21A (50 mg, 0.14 mmol) en THF (10 mi) con borohidruro de sodio (21 mg, 0.57 mmol) a -40°C durante 1 hr, se enfrió rápidamente con NH4CI saturado, extrajo con EtOAc (2X), secó sobre gS0 , filtró y concentró para proporcionar 50 mg del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.67 (s, 9H) 3.93 (s, 3H) 4.88 (s, 2H) 6.94 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.85, 3.05 Hz, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.08 (d, J = 2.75 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 355(M + H) + .
Ejemplo 28B /V-f(5Z)-2-ferc-but¡l-4-(metoximetil)isotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 11 E sustituyendo el Ejemplo 28A por el Ejemplo 11D. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.67 (s, 3H) 3.51 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.73 (s, 2H) 6.92 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 8.15 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 8.18 (s, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 369 (M + H) + .
Ejemplo 29 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(etoximetil)isot¡azol-5(2H)-ilidenoT-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 11E sustituyendo el Ejemplo 28a por el Ejemplo 11D e yodoetano por yodometano. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.30 (t, J = 7.02 Hz, 3H) 1.67 (s, 9H) 3.69 (q, J = 7.02 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 4.77 (s, 2H) 6.92 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 8.14 (d, J = 3.05 Hz, 1H) 8.19 (s, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 383 (M + H) + .
A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2H)-ilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 30A 6-oxohexanonitrilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 21A sustituyendo hept-6-enenitrilo por el Ejemplo 6B.
Ejemplo 30B 6-(ferc-butilimino)hexanonitrilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1A sustituyendo el Ejemplo 30A por hexanal.
Ejemplo 30C A/-f(5Z)-2-^erc-butil-4-(3-cianopropinisotiazol-5(2H)-ilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 30B por el Ejemplo 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.67 (s, 9H) 2.13-2.24 (m, 2H) 2.42 (t, J = 7.06 Hz, 2H) 2.98 (t, J = 7.36 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 6.92 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 8.01 (s, 1 H) 8.08 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 392 (M + H)\ Ejemplo 31 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-rh¡droxi(feni)metinisotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 23 sustituyendo bromuro de fenilmagnesio por bromuro de isopropilmagnesio. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.57 (s, 9H) 3.95 (s, 3H) 6.25(s, 1H) 6.96 (t, J=9.21 Hz, 1H) 7.30-7.46 (m, 4H) 7.50-7.56 (m, 2H) 8.18 (d, J = 2.76 Hz, 1H) 9.51 (s, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 431 (M + H)+.
Ejemplo 32 /V-r(5Z)-4-(azid o metí l)-2-ferc-b útil isotiazo 1-5(2 H)-¡l ¡den ol-5-clo ro- 2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14 sustituyendo el Ejemplo 28A por el Ejemplo 11D. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.67 (s, 9H) 3.93 (s, 3H) 4.65 (s, 2H) 6.93 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 8.12 (m, 1H) 8.20 (d, J=2.75 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 380 (M + H) + .
Ejemplo 33 /V-f(5Z)-2- erc-but¡l-4-(2-ciclobutil-1-hidroxietin¡sotiazol-5(2H)- ¡lideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Se agregó a (bromometil)ciclobutano (211 mg, 1.42 mmol) en THF (20 mi) magnesio (41.3 mg, 1.7 mmol), y iniciador de yodo (10 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 hrs, después enfrió a -40°C y agregó a una solución del Ejemplo 21a (100 mg, 0.28 mmol) en THF (20 mi). Se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado, y extrajo con EtOAc (2X). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 63 mg (53%) del compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.62-1.78 (m, 2H) 1.65(s, 9H) 1.76-1.94 (m, 2H) 1.97-2.18 (m, 4H) 2.47-2.59 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 4.88 (dd, J = 8.29, 6.14 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.90, 3.07 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.05 (d, J=2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 34 /V-r(5Z)-2-ferc-but¡l-4-fciclobutil(hidroxi)met¡llisotiazol-5(2H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 33 sustituyendo bromociclobutano por (bromometil)ciclobutano. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.65 (s, 9H) 1.82-2.01 (m, 4H) 2.08-2.20 (m, 2H) 2.80-2.92 (m, 1H) 3.94 (s, 3H) 4.85 (d, J = 7.67 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.59, 2.76 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.03 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 409 (M + H) + .
Ejemplo 35 /\H(5Z)-4-ben cil-2-ferc-b útil isotiazo 1-5(2 H ) - i I ¡den o1-5-cloro-2- metoxibenzamida El producto del Ejemplo 31 (20 mg, 0.05 mmol) en TFA (0.5 mi) se trató con trietilsilano (54 mg, 0.5 mmol). Se calentó la mezcla a 60°C durante 12 hrs, evaporó el solvente y purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa en una Columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo: 0.1% de ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para proporcionar 4.8 mg (25%) del compuesto de título. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.61 (s, 9H) 3.93 (s, 3H) 4.18 (s, 2H) 6.92 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.20-7.28 (m, 1H) 7.29-7.39 (m, 5H) 7.78 (s, 1H) 8.14 (d, J = 2.76 Hz, 1H)¡ EM (DCI/NH4+) m/z 415(M + H) + .
Ejemplo 36 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-ciclobutiletil)isotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 36A O-feniltiocarbonato de Q-(1 -í(5Z)-2-ferc-buti-5-f f(5-cloro-2- metoxifenihcarboniMimino)-2.5-dihidroisotiazol-4-¡H-2- ciclobutiletilo) Se trató el producto del Ejemplo 33 (32 mg, 0.07 mmol) en CH2CI2 (5 mi) que contiene piridina (17 mg, 0.2 mmol) gota a gota con carbonocloridotioato de O-fenilo (18 mg, 0.11 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hr, eliminó el solvente y purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® I ntell iflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 32 mg (81%) del compuesto de título. EM (DCI/NH4+) m/z 559 (M + H) + .
Ejemplo 36B /V-r(5Z)-2-fe-c-butil-4-(2-ciclobutiletinisotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 36 A (32 mg, 0.06 mmol) inmediatamente con 2 mi (0.03 mmol) de una solución madre de AIBN (12 mg (0.073 mmol en 5 mi de tolueno anhidro)) y tributilestaño (33.3 mg, 0.114 mmol), y se calentó la mezcla resultante a 85-90°C. Después de 30 min, se agregaron tributilestannano adicional (33.3 mg, 0.114 mmol) y solución madre de AIBN (1 mi). Se sometió la reacción a reflujo durante 30 min adicionales, concentró in vacuo y purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: 0.1% de ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para proporcionar 13.2 mg (57%) del compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.61-1.75 (m, 2H) 1.65 (s, 9H) 1.77-1.94 (m, 4H) 2.04-2.16 (m, 2H) 2.30-2.41 (m, 1H) 2.73 (dd, J = 7.67 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 6.91 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 8.90, 3.07 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.14 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4 + ) m/z 407 (M + H) + .
Ejemplo 37 A/-f(5Z)-2-f erc-bu ti l-4-isob útil isotiazo 1-5(2 H)-ilideno1-5-clo ro-2- metoxibenzamida Ejemplo 37A O-feniltiocarbonato de Q-1 -K5Z)-2-ferc-buti-5-(r(5-cloro-2- metoxifenincarbon¡l1imino)-2.5-dihidroisotiazol-4-¡n-2- metilpropilo) Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 36A sustituyendo el Ejemplo 23 por el Ejemplo 33. EM (DCI/NH4+) m/z 533 (M + H) + .
Ejemplo 37B A/-r(5Z)-2- erc-butil-4-isobut¡lisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro-2- metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 36B sustituyendo el Ejemplo 37A por el Ejemplo 36A. H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (d, J = 6.44 Hz, 6H) 1.66 (s, 9H) 2.05-2.19 (m, 1H) 2.70 (d, J = 7.06 Hz, 2H) 3.91 (s, 3H) 6.91 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.33 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 7.91 (s, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 381 (M + H) + .
Ejemplo 38 A/-f(5Z)-2- erc-butil-4-(ciclobutilmetihisotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 38A O-feniltiocarbonato de Q-(r(5Z)-2-ferc-butil-5-(f(5-cloro-2- metoxifeniDcarbon¡llimino)-2,5-dihidroisotiazol-4- ¡H(ciclobutil)metilo) Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 36A sustituyendo el Ejemplo 34 por el Ejemplo 33. EM (DCI/NH4+) m/z 545(M + H) + .
Ejemplo 38B A/-r(5Z)-2-rerc-butil-4-(ciclobut¡lmetinisotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 36B sustituyendo el Ejemplo 38a por el Ejemplo 36a. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.65 (s, 9H) 1.73-1.84 (m, 2H) 1.84-1.95 (m, 2H) 2.04-2.16 (m, 2H) 2.69-2.79 (m, 1H) 2.92 (d, J = 7.67 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 6.91 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 8.09 (d, J=2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 393 (M + H) + .
Ejemplo 39 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-tetrahidro-2H-piran-4-il¡sotiazol-5(2H)- il¡denol-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 39 A 2-metil-N-(2-(tetrahidro-2--piran-4-il)et¡lideno)propan-2-amina Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1A sustituyendo 2-(tetrahidro-2-/-piran-4-il)acetaldeh ido por hexanal.
Ejemplo 39B A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-tetrahidro-2H-piran-4-ilisotiazol-5(2H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 39A por el Ejemplo 1A. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.64-1.68 (s, 9H) 1.77 (qd, J = 13.12, 12.21, 4.27 Hz, 2H) 2.06 (dt, J = 12.82, 1.83 Hz, 2H) 3.36-3.45 (m, 1H) 3.65(td, J = l 1.90, 1.83 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 4.08 (dd, J = 11.29, 3.97 Hz, 2H) 6.92 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.08 (d, J = 3.05 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 409 (M + H) + .
Ejemplo 40 /V-r(5Z)-2-ferc-butil-4-rhidroxi(1.3-tiazol-2-il)metinisotiazol-5(2H)- ilidenoT-5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 23 sustituyendo tiazol-2-illitio por bromuro de isopropilmagnesio. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.82 (s, 9H) 4.19 (s, 3H) 6.83 (s, 1H) 7.09 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.40 (d, J = 3.36 Hz, 1H) 7.62 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.79-7.82 (m, 1H) 8.16 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 8.94 (s, 1H); EM (DCI/NH4 + ) m/z 438 (M + H) + .
Ejemplo 41 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butil¡sot¡azol-5(2H)-ilideno1-2,5- dimetoxibenzamida Se agitó una mezcla del producto del Ejemplo 110B (400 mg), ácido 2,5-dimetoxibenzoico (86 mg, 0.47 mmol), EDCI (181 mg, 0.94 mmol), HOBt (145 mg, 0.94 mmol) y DMAP (12 mg, 0.1 mmol) en piridina (10mL) a temperatura ambiente durante 1 hr. Se eliminó el solvente in vacuo, diluyó la mezcla con agua, y extrajo con EtOAc. Se secó el extracto orgánico (Na2S04), filtró y concentró. Se lavó el residuo con una pequeña cantidad de EtOAc y filtró para proporcionar 36 mg del compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (t, J = 7.36 Hz, 3H) 1.38-1.48 (m, 2H) 1.65 (s, 9H) 1.68-1.78 (m, 2H) 2.83 (dd, J = 7.67 Hz, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.89 (s, 3H) 6.93-6.94 (m, 1H) 6.95 (d, J = 3.07 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 2.76 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H); EM (ESI) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 42 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-fluoro-2- metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo ácido 5-fluoro-2-metoxibenzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,98 (t, J = 1.36 Hz, 3H) 1.37-1.48 (m, 2H) 1.62-1.67 (s, 9H) 1.67-1.77 (m, 2H) 2.82 (dd, J = 7.67 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 6.92 (dd, J = 8.90, 4.30 Hz, 1H) 7.05-7.11 (m, 1H) 7.88 (dd, J = 9.51, 3.38 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 365(M + H) + .
Ejemplo 43 A/-f(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-2-metoxi-5- metilbenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo ácido 2-metoxi-5-metilbenzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.36 Hz, 3H) 1.38-1.50 (m, 2H) 1.65 (s, 9H) 1.67-1.79 (m, 2H) 2.34 (s, 3H) 2.84 (dd, J = 7.98, 7.36 Hz, 2H) 3.90 (s, 3H) 6.88 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.18 (dd, J = 9.21, 2.46 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.93 (d, J = 2.45 Hz, 1H); EM (DCI/NIV) m/z 361(M + H) + .
Ejemplo 44 A/-r(5Z)-2-ferc-bulil-4-rhidroxi(tien-2-¡nmetinisotiazol-5(2H)- ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Se agregó a 2-bromotiofeno (444 mg, 2.72 mmol) en THF (10 mi) gota a gota ??-buti I litio (2.5M) (1.09 mi, 2.72 mmol) a -78°C. Se agitó la reacción a -78°C durante 15 min y trató con el Ejemplo 21A (240 mg, 0.68 mmol) en THF (1 mi). Se agitó la reacción a -78°C durante 1 hr, se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado y extrajo con EtOAc (2X). Se combinaron los orgánicos, secaron (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-75% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 93 mg (31%) del compuesto de título. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.62 (s, 9H) 3.94 (s, 3H) 6.36 (s, 1H) 6.94 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.01 (dd, J=4.91, 3.38 Hz, 1H) 7.09 (d, J = 3.38 Hz, 1H) 7.30 (dd, J=4.91, 1.23 Hz, 1H) 7.38 (dd, J = 8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1H) 8.07 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 437 (M + H) + .
Ejemplo 45 4- (5Z)-2-ferc-but¡l-5-f(5-cloro-2-metoxibenzoil)imino1-2,5- dihidroisotiazol-4-il)butanoato de metilo Ejemplo 45A 6-(ferc-butilimino)hexanoato de metilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1A sustituyendo 6-oxohexanoato de metilo por hexanal.
Ejemplo 45B 4- (5Z)-2-ferc-butil-5-r(5-cloro-2-metoxibenzoil)¡mino1-2,5- dihidroisotiazol-4-il)butanoato de metilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 45A por el Ejemplo 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.66 (s, 9H) 2.01-2.15 (m, 2H) 2.43 (t, J = 7.36 Hz, 2H) 2.87 (t, J = 7.98, 7.36 Hz, 2H) 3.68 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 6.92 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H); EM (DCI/NH4 + ) m/z 425(M + H) + .
Ejemplo 46 4-{(5Z)-2-ferc-butil-5-r(5-c¡ano-2-metoxibenzoil)imino1-2.5- dihidroisot¡azol-4-il)butanoato de metilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 45A por el Ejemplo 1A, y el Ejemplo 26D por el Ejemplo 1C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.67 (s, 9H) 2.04-2.14 (m, 2H) 2.43 (t, J = 7.36 Hz, 2H) 2.87 (dd, J = 7.36 Hz, 2H) 3.69 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 7.04 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J = 8.90, 2.45 Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.47 (d, J = 2.46 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 416 (M + H) + .
Ejemplo 47 A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro-2-(2.2.2- trifluoroetoxObenzamida Ejemplo 47A /v-í(5Z)-4-butM-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- fluorobenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. EM (DCI/NIV) m/z 369 (M + H) + .
Ejemplo 47B /V-r(5Z)-4-butil-2-fe-c-but¡lisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro-2-f2.2.2- trifluoroetoxQbenzamida Se agitó una mezcla del producto del Ejemplo 47A (101 mg, 0.27 mmol), trifluoroetanol (33 mg, 0.32 mmol) y ferc-butóxido de potasio (2 M) (340 µ?, 0.68 mmol) en THF (10 mi) a temperatura ambiente durante 12 hrs. Se diluyó la mezcla con agua, y extrajo con EtOAc. Se secó el extracto orgánico (Na2S04), filtró y concentró. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitr¡lo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para proporcionar 34 mg (28%) del compuesto de título. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (t, J = 7.36 Hz, 3H) 1.37-1.48 (m, 2H) 1.65-1.75 (m, 2H) 1.68 (s, 9H) 4.50 (q, J = 8.59 Hz, 2H) 7.05 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.11 (d, J=2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 449 (M + H)+.
Ejemplo 48 A/-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-2-metoxi-5- (metilsulfonil)benzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo ácido 2-metoxi-5-(metilsulfonil)benzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.36 Hz, 3H) 1.37-1.49 (m, 2H) 1.67 (s, 9H) 1.68-1.77 (m, 2H) 2.83 (dd, J = 7.67 Hz, 2H) 3.06 (s, 3H) 4.01 (s, 3H) 7.10 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.97 (dd, J = 8.59, 2.46 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.65 (d, J = 2.46 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 425(M + H) + .
Ejemplo 49 A/-r(5Z)-2-rerc-butil-4-rhidroxi(1.3-tiazol-4-¡nmet¡nisotiazol-5(2H)- ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzam¡da Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 44 sustituyendo 4-bromotiazol por 2-bromotiofeno. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.66 (s, 9H) 3.98 (s, 3H) 6.38 (s, 1H) 6.96 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.34 (d, J = 3.36 Hz, 1H) 7.40 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 3.05 Hz, 1H) 8.08 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 8.28 (s, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 438 (M + H) + .
Ejemplo 50 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-furilmetil)isotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro- 2-metoxibenzamida Ejemplo 50A 3-(furan-2-il)propan-1 -ol Se agregó a ácido 3-(furan-2-il)propanoico (1.4 g, 10 mmol) en THF (50 mi) gota a gota borano (IM) (20 mi, 20 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 hrs, se enfrió rápidamente con MeOH, y se concentró la mezcla. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® I ntell iflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 1.0 g (79%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.87-1.94 (m, 2H) 2.74 (t, J = 7.32 Hz, 2H) 3.69 (t, J = 6.10 Hz, 2H) 6.28 (dd, J = 3.05, 1.83 Hz, 1H) 7.30 (d, J=0.92 Hz, 1H).
Ejemplo 50B 3-(furan-2-il)propanal Se trató el producto del Ejemplo 50A (2.0 g, 15.9 mmol) en CH2CI2 (50 mi) con peryodinano de Dess-Martin (8.1 g, 19.2 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 hrs, se enfrió rápidamente con NaS203 saturado, y extrajo la mezcla con CH2CI2. Se lavó la capa de CH2CI2 con NaHC03 saturado, secó sobre MgS04, filtró y concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 1.44 g (73%) del compuesto de título. 1H RMN (500 M Hz, CDCI3) d ppm 2.80 (t, J = 8.24, 6.41 Hz, 2H) 2.98 (t, J = 7.32 Hz, 2H) 6.02 (d, J = 3.97 Hz, 1H) 6.19-6.36 (m, 1H) 7.28-7.33 (m, 1H) 9.82 (s, 1H).
Ejemplo 50C A/-(3-(furan-2-il)propilideno)-2-metilpropan-2-amina Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1A sustituyendo el Ejemplo 50B por hexanal.
Ejemplo 50D r(5Z)-2-ferc-butil-4-(furan-2-ilmetimsot¡azol-5(2H)- ilidenolcarbamato de etilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 50C por el Ejemplo 1A y carbonisotiocianatidato de o-etilo por el Ejemplo 1C. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.37 (t, J = 7.36 Hz, 3H) 1.58 (s, 9H) 4.04 (s, 2H) 4.29 (q, J = 7.06 Hz, 2H) 6.11 (d, J = 3.38 Hz, 1H) 6.31 (dd, J = 3.07, 1.84 Hz, 1H) 7.34 (d, J = 1.84 Hz, 1H) 7.76 (s, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 309 (M + H) + .
Ejemplo 50E 2-ferc-butil-4-(furan-2-ilmetil)isot¡azol-5(2H)-¡mina Se trató el producto del Ejemplo 50D (300 mg, 0.97 mmol) en cloroformo (20 mi) con TESI (389 mg, 1.95 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 65°C durante 12 hrs, diluyó con CH2CI2 se lavó el orgánico con H20, secó sobre MgS04, filtró y concentró para proporcionar el compuesto de título. EM (DCI/NH4+) m/z 237 (M + H) + .
Ejemplo 50F A/-r(5Z>-2-rerc-butil-4-(2-furilmetinisotiazol-5(2H)-il¡denol-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo el Ejemplo 51E por ejemplo HOB y ácido 5-cloro-2-metox¡benzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.64 (s, 9H) 3.92 (s, 3H) 4.21 (s, 2H) 6.17 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 6.34 (dd, J = 3.07, 1.84 Hz, 1H) 6.92 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 7.36 (d, J = 1.84 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.14 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 405(M + H) + .
Ejemplo 51 /N/-f(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-furilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno1-5-ciano- 2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo el Ejemplo 51E por el Ejemplo HOB y el Ejemplo 26B por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.65 (s, 9H) 3.99 (s, 3H) 4.21 (s, 2H) 6.17 (d, J = 3.07 Hz, 1H) 6.35 (dd, J = 3.07, 1.84 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.37 (d, J = 1.84 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J = 8.59, 2.15 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.48 (d, J = 2.15 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 396 (M + H) + .
N-r(5Z)-2-terc-butil-4-(1.3-tiazol-4-ilmetinisotiazol-5(2H)-ilidenol- 5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 52A O-feniltiocarbonato de Q-(f (5Z)-2-ferc-butil-5-fK5-cloro-2- metoxifenincarbonillimino)-2,5-dihidroisotiazol-4-il1(1.3-tiazol-4- iDmetilo) Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 36A sustituyendo el Ejemplo 49 por el Ejemplo 33. E (DCI/NH4+) m/z 574 (M + H) + .
Ejemplo 52B N-r(5Z^-2-terc-butil-4-M .3-tiazol-4-ilmet¡n¡sotiazol-5(2H)-ilidenol- 5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 36B sustituyendo el Ejemplo 52A por el Ejemplo 36A. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.65 (s, 9H) 3.93 (s, 3H) 4.58 (s, 2H) 6.93 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.24 (d, J = 3.36 Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 8.85, 3.05 Hz, 1H) 7.71 (d, J = 3.36 Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.23 (d, J=2.75 Hz, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 422 (M + H) + .
Ejemplo 53 A/-r(5Z^-2-rerc-butil-4-(tien-2-¡lmetinisotiazol-5(2H)-il¡denol-5- ciano-2-metoxibenzamida Ejemplo 53A 3-(tiofen-2-¡npropan-1 -ol Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50A sustituyendo ácido 3-(tiofen-2-il)propanoico por ácido 3-(furan-2-il)propanoico. EM (DCI/NH/) m/z 143 (M + H) + .
Ejemplo 53B 3-(tiofen-2-il)propanal Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50B sustituyendo el Ejemplo 53A por el Ejemplo 50A.
Ejemplo 53C 2-metil-N-(3-(tiofen-2-il)prop¡l¡deno)propan-2-amina Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1A sustituyendo el Ejemplo 53B por hexanal.
Ejemplo 53D f(5Z)-2-ferc-butil-4-(tiofen-2-ilmetil)isotiazol-5(2H)- ilidenollcarbamato de etilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 53C por el Ejemplo 1A y carbonisotiocianatidato de o-etilo por ejemplo ICEM (DCI/NH ) m/z 325(M + H) + .
Ejemplo 53E 2-ferc-butil-4-(tiofen-2-ilmetinisot¡azol-5(2HHmina Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50E sustituyendo el Ejemplo 53D por el Ejemplo 50D. EM (DCI/NH4+) m/z 253 (M + H) + .
Ejemplo 53F A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(tien-2-ilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno1-5- ciano-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo el Ejemplo 53D por el Ejemplo 110B y el Ejemplo 26B por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.64 (s, 9H) 4.00 (s, 3H) 4.39 (s, 2H) 6.95-6.99 (m, 2H) 7.05 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.18 (dd, J = 4.58, 2.14 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.52 (d, J = 2.14 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 412 (M + H) + .
Ejemplo 54 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(tien-2-ilmet¡n¡sotiazol-5(2H)-ilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo el Ejemplo 53E por el Ejemplo 110B y ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.62 (s, 9H) 3.93 (s, 3H) 4.39 (s amplio, 2H) 6.90-6.98 (m, 3H) 7.17 (dd, J=4.60, 2.15 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.18 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 421 (M + H) + .
Ejemplo 55 5-amino-N-r(5Z)-4-but¡l-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-¡lidenol-2- metoxibenzamida Ejemplo 55A 3-(r(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-Midenolcarbamoil)-4- metoxifenhcarbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título del Ejemplo 110B utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo ácido 5-(f erc-b u toxi carbón i lam i no)-2-metoxi benzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. EM (DCI/NH4+) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 55B 5-a mino- -f(5Z)-4-bu ti l-2-rerc-b útil isotiazo 1-5(2 H)-ilidenol-2 - metoxibenzamida El producto del Ejemplo 55A (71 mg, 0.15 mmol) se trató con TFA (1 mi) a temperatura ambiente durante 10 min, se eliminó el solvente y trató la mezcla con NaHC03 acuoso saturado, y extrajo con EtOAc (2X). Se secó la capa orgánica sobre MgS04l filtró y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intellifiash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 51 mg (92%) del compuesto de título. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.36-1.47 (m, 2H) 1.64 (s, 9H) 1.67-1.77 (m, 2H) 2.83 (dd, J = 7.93 Hz, 2H) 3.49 (s amplio, 2H) 3.87 (s, 3H) 6.76 (dd, J = 8.54, 3.05 Hz, 1H) 6.83 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H)¡ EM (DCI/NH4 + ) m/z 362 (M + H) + .
Ejemplo 56 A-r(5Z)-4-but¡l-2-^erc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno1-5-formil-2- metoxibenzamida Ejemplo 56 A A/-f(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-mdeno1-5-formil-2- hidroxibenzamida Se preparó el compuesto de título del Ejemplo 110B utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo ácido 5-formil-2-hidroxibenzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. EM (DCI/NH ) m/z 361 (M + H) + .
Ejemplo 56B A/-r(5Z)-4-but¡l-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-formil-2- metoxibenzamida Se trató una mezcla del Ejemplo 56A (350 mg, 0.97 mmol) y carbonato de cesio (375 mg, 1.94 mmol) en DMF (20 mi) con yodometano (165 mg, 1.17 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 hrs, diluyó con H20 y extrajo con EtOAc (2X). Se secó la capa orgánica sobre MgS04, filtró y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® I ntel Iiflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 246 mg (68%) del compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.99 (t, J = 7.36 Hz, 3H) 1.36-1.51 (m, 2H) 1.67 (s, 9H) 1.68-1.78 (m, 2H) 2.85 (dd, J = 7.67 Hz, 2H) 4.02 (s, 3H) 7.11 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.97 (dd, J = 8.59, 2.15 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.64 (d, J = 2.15 Hz, 1H) 9.96 (s, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 375(M + H) + .
A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-2-metoxi-5- f(metoxiimino)metinbenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15B sustituyendo el Ejemplo 56B por el Ejemplo 15A. 1H RMN (500 Hz, CDCI3) d ppm 0.99 (t, J = 7.63 Hz, 3H) 1.39-1.49 (m, 2H) 1.66 (s, 9H) 1.68-1.79 (m, 2H) 2.83 (dd, J = 7.63 Hz, 2H) 3.95 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 6.99 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.72 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.27 (d, J = 2.14 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 404 (M + H) + .
Ejemplo 58 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-(formilamino)- 2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 110B y ácido fórmico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.90-1.04 (m, 6H) 1.34-1.47 (m, 4H) 1.60-1.68 (m, 18H) 1.65-1.77 (m, 4H) 2.82 (t, J = 7.98 Hz, 4H) 3.89-3.96 (m, 6H) 6.91-7.02 (m, 2H) 7.09-7.16 (m, 1H) 7.20-7.33 (m, 1H) 7.86-8.01 (m, 4H) 8.31-8.38 (m, 1H) 8.52-8.60 (m, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 390 (M + H)+.
Ejemplo 59 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5- f(hidroxiim¡no)metil1-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15B sustituyendo el Ejemplo 56B por el Ejemplo 15A y clorhidrato de hidroxilamina por clorhidrato de O-metilhidroxilamina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.36 Hz, 3H) 1.38-1.48 (m, 2H) 1.65 (s, 9H) 1.67-1.77 (m, 2H) 2.83 (dd, J = 7.98 Hz, 2H) 3.96 (s, 3H) 7.00 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.15 (s, 1H) 7.69 (dd, J = 8.59, 2.15 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.14 (s, 1H) 8.29 (d, J = 2.15 Hz, 1H); EM (DCI/NH4 + ) m/z 390 (M + H)+.
Ejemplo 60 Ácido 3-(ff(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- i I ide ñola mino)carbon i l)-4-metoxi benzoico Se agregó hidróxido de sodio acuoso (6M) (85 µ?) gota a gota a una solución agitada de peróxido de hidrógeno de urea (223 mg, 2.4 mmol) y Ejemplo 56B (100 mg, 0.267 mmol) en MeOH (5 mi) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla después a 65°C durante 2 hrs, acidificó con HCI, y extrajo con CH2CI2/isopropanol (3:1). Se secó la capa orgánica sobre MgS0 , filtró y concentró. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 µ?? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para proporcionar 26 mg (25%) del compuesto de título. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.40-1.51 (m, 2H) 1.63-1.75 (m, 2H) 1.82 (s, 9H) 2.90 (dd, J = 8.29, 7.36 Hz, 2H) 4.17 (s, 3H) 7.16 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 8.29 (dd, J = 9.21, 2.15 Hz, 1H) 8.69 (d, J = 2.15 Hz, 3H) 8.71 (s, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 391 ( + H) + .
Ejemplo 61 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-vodo-2- metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título del Ejemplo 110B utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo ácido 5-yodo-2-metoxibenzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.99 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.38-1.50 (m, 2H) 1.65 (s, 9H) 1.67-1.77 (m, 2H) 2.83 (dd, J = 7.67 Hz, 2H) 3.90 (s, 3H) 6.75 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.65 (dd, J = 8.59, 2.15 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.40 (d, J = 2.45 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 473 (M + H) + .
Ejemplo 62 A/-f(5Z)-4-butil-2-ferc-but¡lisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-etinil-2- metoxibenzamida Ejemplo 62A A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-2-metox¡-5- Ktrimetilsilihetinillbenzamida Se calentó una mezcla del producto del Ejemplo 61 (330 mg, 0.7 mmol), etiniltrimetilsilano (206 mg, 2.1 mmol), PdCI2(PPh3)2 (49 mg, 0.07 mmol), trietilamina (201 mg, 2.1 mmol) y Cul (33 mg, 0.18 mmol) en DMF (5 mi) a 50°C durante 16 hrs, diluyó con H20 y extrajo con EtOAc (2X). Se secó la capa orgánica sobre MgS04, filtró y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intellifiash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 300 mg (97%) del compuesto de título. EM (DCI/NIV) m/z 443 (M + H) + .
Ejemplo 62B A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-etinil-2- metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 62A (300 mg, 0.68 mmol) en THF (10 mi) con TBAF (1M) (1.7 mi, 1.7 mmol), agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, diluyó con H20 y extrajo con EtOAc (2X). Se secó la capa orgánica sobre gS04, filtró y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 183 mg (73%) del compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.36 Hz, 3H) 1.36-1.50 (m, 2H) 1.65 (s, 9H) 1.67-1.77 (m, 2H) 2.83 (dd, J = 7.98 Hz, 2H) 2.99 (s, 1H) 3.94 (s, 3H) 6.93 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.52 (dd, J = 8.59, 2.15 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.28 (d, J = 2.15 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 371 (M + H)+.
Ejemplo 63 /V-r(5Z)-4-butil-2-rerc-butil¡sotiazol-5(2H)-ilidenoT-2-metox¡-5- (trifluorometoxi)benzamida Se preparó el compuesto de título del Ejemplo 110B utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo ácido 2-metoxi-5-(trifluorometoxi)benzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.67 Hz, 3H) 1.37-1.48 (m, 2H) 1.65 (s, 9H) 1.67-1.78 (m, 2H) 2.82 (t, J = 7.67 Hz, 2H) 3.93 (s, 3H) 6.96 (d, J = 9.21 Hz, 1H) 7.23 (d, J = 3.38 Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.03 (d, J=3.07 Hz, 1H); E (DCI/NH4+) m/z 431 (M + H) + .
Ejemplo 64 5-acetil-N-f(5Z)-4-but¡l-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-il¡denol-2- metoxibenzamida Ejemplo 64A 5-acetil-N-r(5Z)-4-butil-2-ferf-butilisotiazol-5(2H)-il¡denol-2- hidroxibenzamida Se preparó el compuesto de título del Ejemplo 110B utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo ácido 5-acetil-2-hidroxibenzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. EM (DCI/NH4+) m/z 375(M + H) + .
Ejemplo 64B 5-acetil-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5 2H)-ilideno1-2- metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 56B sustituyendo el Ejemplo 64A por el Ejemplo 56A. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.99 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.40-1.49 (m, 2H) 1.66 (s, 9H) 1.70-1.80 (m, 2H) 2.61 (s, 3H) 2.85(t, J = 7.63 Hz, 2H) 4.00 (s, 3H) 7.04 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.07 (dd, J = 8.54, 2.44 Hz, 1H) 8.75 (d, J = 2.44 Hz, 1H); E (DCI/NH4+) m/z 389 (M + H) + .
Ejemplo 65 A/-r(5Z)-4-butil-2- erc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5- (difluorometil)-2-metoxibenzamida Se disolvió el producto del Ejemplo 56B (140 mg, 0.37 mmol) en CH2CI2 (4 mi), trató con DAST (121 mg, 0.75 mmol) y una gota de MeOH para catalizar la reacción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 hrs, se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado y extrajo con CH2CI2 (2X). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 pm tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 1.63 Hz, 3H) 1.44 (m, 2H) 1.66 (s, 9H) 1.73 (m, 2H) 2.84 (t, J = 7.63 Hz, 2H) 3.96 (s, 3H) 6.66 (t, J = 56.76 Hz, 1H) 7.05 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 9.76 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.29 (s, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 397 (M + H)\ Ejemplo 66 A/-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-(fluorometil)- 2-metoxibenzamida Ejemplo 66A A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-(hidroximetin- 2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 28A sustituyendo el Ejemplo 56B por el Ejemplo 21A. EM (DCI/NH4+) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 66B A/-r 5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-(fluorometil)- 2-metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 66A (120 mg, 0.32 mmol) en CH2CI2 (10 mi) a -78°C con sulfurtrifluoruro de bis(metoxietil)amino (106 mg, 0.48 mmol). Se mantuvo la reacción a -78°C durante 1 hr, se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado y extrajo con CH2CI2 (2X). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intellifiash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 56 mg (46%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.99 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.38-1.48 (m, 2H) 1.65 (s, 9H) 1.68-1.76 (m, 2H) 2.84 (dd, J = 7.93 Hz, 2H) 3.95 (s, 3H) 5.31 (s, 1H) 5.41 (s, 1H) 7.01 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.45 (dt, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.18 (t, J = 2.14 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 379 (M + H) + .
Ejemplo 67 A/-r(5Z)-2-fe-c-butil-4-(tetrahidrofuran-2-ilmetinisotiazol-5(2H)- ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 67A Acido 3-(tetrahidrofuran-2-il)propanoico Se trató ácido (E)-3-(furan-2-il)acrílico (10 g, 72.4 mmol) con Pd/C (Ig) en MeOH (100 mi). Se calentó la mezcla a 60°C a 60 psi bajo H2 durante 12 hrs. Después filtrar el catalizador, se concentró el filtrado para proporcionar 9.8 g (93%) del compuesto de título. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.42-1.56 (m, 1H) 1.77-1.96 (m, 4H) 1.93-2.07 (m, 1H) 2.41-2.56 (m, 2H) 3.71-3.79 (m, 1H) 3.82-3.94 (m, 2H); EM (DCI/NH ) m/z 145(M + H) + .
Ejemplo 67B 3-(tetrahidrofuran-2-il)propan-1 -ol Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50A sustituyendo el Ejemplo 67A por ácido 3-(furan-2-il)propanoico. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.41-1.52 (m, 1H) 1.64-1.73 (m, 4H) 1.83-1.93 (m, 2H) 1.95-2.03 (m, 1 H) 3.37-3.44 (m, 1H) 3.61-3.71 (m, 2H) 3.71-3.78 (m, 1H) 3.80-3.86 (m, 1 H) 3.85-3.94 (m, 1H).
Ejemplo 67C 3-(tetrah id rofuran-2-¡ I) propanal Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50B sustituyendo el Ejemplo 67B por el Ejemplo 50A.
Ejemplo 67D 2-metil-N-(3-(tetrahidrofuran-2-il)propilideno)propan-2-amina Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1A sustituyendo el Ejemplo 67C por hexanal.
Ejemplo 67E A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(tetrahidrofuran-2-ilmet¡nisotiazol-5(2H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 67D por el Ejemplo 1A. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.46-1.59 (m, 1H) 1.81 (s, 9H) 1.79-1.88 (m, 1H) 1.88-2.02 (m, 1H) 2.06-2.23 (m, 1H) 2.98-3.15 (m, 1H) 3.26-3.47 (m, 1H) 3.68-3.85 (m, 2H) 4.10 (s, 3H) 4.13-4.20 (m, 1H) 7.08 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.62 (dd, J = 8.90, 2.45 Hz, 1H) 8.15 (d, J = 2.76 Hz, 1H) 9.17-9.29 (m, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 409 (M + H) + .
Ejemplo 68 /V-r(5Z)-4-but¡l-2-ferc-butilisot¡azol-5(2H)-ilideno1-5-f(1Z)-N- hidroxietanimidoin-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15B sustituyendo el Ejemplo 64B por el Ejemplo 15A y clorhidrato de hidroxilamina por clorhidrato de O-metilhidroxilamina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.36 Hz, 3H) 1.37-1.50 (m, 2H) 1.65 (s, 9H) 1.68-1.80 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 2.84 (dd, J = 7.67 Hz, 2H) 3.95 (s, 3H) 6.98 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.75 (dd, J = 8.90, 2.45 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.39 (d, J = 2.45 Hz, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 404 (M + H) + .
Ejemplo 69 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-(1.1- difluoroetil)-2-metoxibenzamida El producto del Ejemplo 64B (50 mg, 0.13 mmol) se trató con sulfurtrifluoruro de bis(metoxietil)amino (57 mg, 0.26 mmol). Se calentó la reacción a 85°C durante 16 hrs, enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado y extrajo con CH2CI2 (2X). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 12.1 mg (23%) del compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.39-1.51 (m, 2H) 1.65-1.75 (m, 2H) 1.80 (s, 9H) 1.95(t, J = 18.10 Hz, 3H) 2.92 (dd, J = 7.98 Hz, 2H) 4.14 (s, 3H) 7.17 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.80 (dd, J = 8.90, 2.45 Hz, 1H) 8.22 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.79-8.83 (m, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 389 (M + H) + .
Ejemplo 70 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-furilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno1-2-fluoro- 3-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo el Ejemplo 50E por el Ejemplo 110B y ácido 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico por ácido 2,5-d¡metoxibenzoico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.65 (s, 9H) 4.22 (s, 2H) 6.17 (d, J = 3.38 Hz, 1H) 6.31-6.35 (m, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.30 (t, J = 7.67 Hz, 1H) 7.69 (td, J = 6.14, 1.23 Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.44 (td, J = 7.98, 1.53 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 427 (M + H) + .
Ejemplo 71 A/-f(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-furilmetinisotiazol-5(2H)-ilideno1-2- metoxi-5-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo el Ejemplo 50E por el Ejemplo 110B y ácido 2-metoxi-5-(trifluorometil)benzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.64 (s, 9H) 3.98 (s, 3H) 4.21 (s, 2H) 6.18 (dd, J = 3.07, 0.92 Hz, 1H) 6.34 (dd, J = 3.07, 1.84 Hz, 1H) 7.06 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.35-7.37 (m, 1H) 7.65 (dd, J = 8.90, 2.46 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.43 (d, J = 2.15 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 439 (M + H) + .
Ejemplo 72 AH(5Z)-2-ferc-butil-4-(isopropoximetil)isotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 28A (50 mg, 0.14 mmol) en dioxano (5 mi) con NaH (60%) (7 mg, 0.17 mmol) agitó a temperatura ambiente durante 10 min y trató con metansulfonato de isopropilo (78 mg, 0.56 mmol). Se calentó la reacción a 85°C durante 12 hrs, enfrió rápidamente con H20, extrajo la mezcla con EtOAc (2X). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 5.2 mg (9%) del compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.22 (d, J = 6.14 Hz, 6H) 1.81 (s, 9H) 3.75-3.83 (m, 1H) 4.12 (s, 3H) 4.92 (s, 2H) 7.10 (d, J = 9.21 Hz, 1H) 7.63 (dd, J = 9.21, 2.76 Hz, 1 H) 8.18 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 9.28 (s, 1H); E (DCI/NH ) m/z 397 (M + H) + .
Ejemplo 73 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ílidenol-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo ácido 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.38-1.47 (m, 2H) 1.67 (s, 9H) 1.68-1.76 (m, 2H) 2.84 (dd, J = 7.63 Hz, 2H) 7.30 (t, J = 7.63 Hz, 1H) 7.69 (td, J = 7.63, 1.53 Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.43 (td, J = 8.24, 1.53 Hz, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 403 (M + H) + .
Ejemplo 74 3-((f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilidenolamino}carboni0-4-metoxibenzoato de metilo Se agregó el producto del Ejemplo 61 (199 mg, 0.42 mmol) en MeOH (5 mi) a PdCI2(dppf)CH2CI2 (Heraeus) (15.4 mg, 0.02 mmol) y Et3N (117 µ?, 0.84 mmol) en una botella de presión de 20 mi. Se presurizó la mezcla con CO (60 psi), y agitó 16 hr a 100°C. Se eliminó el solvente y purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 µ?t? tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso durante 8 minutos (10 minutos tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para proporcionar 15 mg (9%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.00 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.40-1.49 (m, 2H) 1.66 (s, 9H) 1.70-1.79 (m, 2H) 2.85(t, J = 7.63 Hz, 2H) 3.89 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 7.01 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1H) 8.09 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H) 8.80 (d, J=2.14 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 405 (M + H) + .
Ejemplo 75 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(4-oxopentil)isot¡azol-5(2H)-ilideno1-5-cloro- 2-metoxibenzamida Ejemplo 75A 6-oxoheptanal Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 21A sustituyendo 1 -metilciclohex-1 -eno por el Ejemplo 6B.
Ejemplo 75B 7-(ferc-butilimino)heptan-2-ona Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1A sustituyendo el Ejemplo 75A por hexanal.
Ejemplo 75C f (5Z)-2 -t erc-b ut i l-4-(4-oxo pe ntiPisotiazo 1-5(2 H)-iliden olea rba mato de etilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 75B por el Ejemplo 1A y carbonisotiocianatidato de o-etilo por el Ejemplo 1C. EM (DCI/NH4+) m/z 313 (M + H)+.
Ejemplo 75D 5-(2-terc-butil-5-imino-2,5-dihidroisotiazol-4-il)pentan-2-ona Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 110B sustituyendo el Ejemplo 75C por el Ejemplo 110A. EM (DCI/NH4+) m/z 241 (M + H) + .
Ejemplo 75E A/-r(5Z)-2-ferc- ut¡l-4-(4-oxopent¡nisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo el Ejemplo 75D por el Ejemplo 110B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.65 (s, 9H) 1.98-2.07 (m, 2H) 2.14 (s, 3H) 2.56 (t, J = 7.06 Hz, 2H) 2.83 (t, J = 7.98, 7.36 Hz, 2H) 3.91 (s, 3H) 6.92 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.11 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 409 (M + H) + .
Ejemplo 76 N-r(5Z)-2-ferc-but¡l-4-(4-oxopent¡nisotiazol-5(2H)-ilidenol-2- metoxi-5-(triflu prometí I) be nza mida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo el Ejemplo 75D por el Ejemplo 110B y ácido 2-metoxi-5-(trifluorometil)benzoico por ácido 5-cloro-2-metoxíbenzoico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.67 (s, 9H) 1.99-2.08 (m, 2H) 2.14 (s, 3H) 2.56 (t, J = 7.36 Hz, 2H) 2.84 (t, J = 7.67 Hz, 2H) 3.98 (s, 3H) 7.06 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.65 (dd, J = 8.90, 2.45 Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.40 (d, J = 2.45 Hz, 1H) EM (DCI/NH4+) m/z 443 ( + H) + .
Ejemplo 77 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(4-oxopentin¡sotíazol-5(2H)-il¡denol-2- fluoro-3-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo el Ejemplo 75D por el Ejemplo 110B y ácido 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico por ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.67 (s, 9H) 1.99-2.08 (m, 2H) 2.13 (s, 3H) 2.56 (t, J = 7.06 Hz, 2H) 2.85(t, J = 7.36 Hz, 2H) 7.30 (t, J = 7.67 Hz, 1H) 7.69 (td, J = 7.67, 1.84, 1.23 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.40 (td, J = 7.67, 1.53 Hz, 1H); EM (DCI/NH4 + ) m/z 431 (M + H) + .
Ejemplo 78 N3-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-4- metoxiisofta lamida Se trató el producto del Ejemplo 26E (110 mg, 0.3 mmol) con ácido sulfúrico concentrado (1 mi). Se calentó la mezcla a 40°C durante 1 hr, diluyó con H20, neutralizó con Na2C03 saturado, y extrajo con EtOAc (2X). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® I n te II if I ash 280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 107 mg (93%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.99 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.40-1.48 (m, 2H) 1.66 (s, 9H) 1.69-1.76 (m, 2H) 2.84 (dd, J = 7.63 Hz, 2H) 3.99 (s, 3H) 7.06 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.02 (dd, J = 8.85, 2.44 Hz, 1H) 8.51 (d, J = 2.44 Hz, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 390 (M + H) + .
Ejemplo 79 /V-r(5Z)-2-re c-butil-4-(4-hidroxi-4-metilpentil)isotiazol-5(2H)- ilideno1-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida Se agregó a la suspensión de cloruro de ce r i o ( 111 ) (86 mg, 0.35 mmol) en THF (3 mi) el producto del Ejemplo 77 (100 mg, 0.23 mmol) en THF (0.5 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1hr. Se enfrió la mezcla anterior a -40°C y se agregó bromuro de metilmagnesio (41.6 mg, 0.348 mmol) gota a gota. Se agitó la reacción durante 40 min a -40°C, se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado y extrajo con CH2CI2 (2X). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 57 mg (55%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.23 (s, 6H) 1.57-1.61 (m, 2H) 1.68 (s, 9H) 1.74 (s, 1H) 1.81-1.89 (m, 2H) 2.88 (t, J = 7.63 Hz, 2H) 7.30 (t, J = 7.93 Hz, 1H) 7.69 (t, J = 6.41 Hz, 1H) 8.01-8.04 (m, 1H) 8.39 (td, J = 7.93, 1.53 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 447 (M + H) + .
Ejemplo 80 N-r(5Z)-2-rerc-butil-4-(4-hidroxi-4-metilpentil)isotiazol-5(2H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzam¡da Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 79 sustituyendo el Ejemplo 75E por el Ejemplo 77. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.24 (s, 6H) 1.55-1.62 (m, 2H) 1.65 (s, 9H) 1.79-1.90 (m, 2H) 2.87 (t, J = 7.67 Hz, 2H) 3.91 (s, 3H) 6.91 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.33 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.09 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 425(M + H) + .
Ejemplo 81 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(4-hidroxi-4-metilpent¡l)isotiazol-5(2H)- ilideno1-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 79 sustituyendo el Ejemplo 76 por el Ejemplo 77. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.23 (s, 6H) 1.56-1.71 (m, 2H) 1.67 (s, 9H) 1.80-1.90 (m, 2H) 2.87 (t, J = 7.63 Hz, 2H) 3.97 (s, 3H) 7.05 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.64 (dd, J = 8.54, 2.14 Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.37 (d, J=2.44 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 459 (M + H) + .
Ejemplo 82 An(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-isopropil-2- metoxibenzamida Ejemplo 82A Acido 5-isoprop i l-2-metoxi benzoico Se disolvió 5-isopropil-2-metoxibenzaldehído (2.8 g, 15.7 mmol) en acetona (40 mi). Se agregó a esta solución ácido sulfámico (2.29 g, 23.57 mmol) y clorito de sodio (1.71 g, 18.85 mmol) en agua (40 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente en un matraz abierto durante 12 hrs. Se eliminó la acetona y extrajo la mezcla con Et20. Se secó la capa orgánica sobre MgS04, filtró y concentró para proporcionar el compuesto de título. EM (DCI/NH4+) m/z 212 (M + NH4) + .
Ejemplo 82B A/-r(5Z)-4-but¡l-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-isopropil-2- metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo el Ejemplo 82A por ácido 2,5-dimetoxibenzoico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.14 Hz, 3H) 1.26 (d, J = 7.14 Hz, 6H) 1.37-1.50 (m, 2H) 1.65 (s, 9H) 1.68-1.80 (m, 2H) 2.84 (dd, J = 7.54 Hz, 2H) 2.86-2.98 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 6.91 (d, J = 8.72 Hz, 1H) 7.25 (dd, J = 9.91, 2.78 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.99 (d, J = 2.78 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 389 (M + H)+.
Ejemplo 83 A/-r(5Z)-2-ferc-butM-4-(4-fluoro-4-rnetilpentil)isotiazol-5(2H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 80 (50 mg, 0.12 mmol) en CH2CI2 (4 mi) con DAST (38 mg, 0.24 mmol) a -78°C. Se agitó la mezcla a -78°C durante 1.5 hrs, se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado y extrajo con CH2CI2 (2X). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 29 mg (58%) del compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.38 (d, J = 21.48 Hz, 6H) 1.65 (s, 9H) 1.68-1.80 (m, 2H) 1.81-1.93 (m, 2H) 2.84 (t, J = 7.67 Hz, 2H) 3.91 (s, 3H) 6.91 (d, J = 8.90 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J = 8.59, 2.76 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.11 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4 + ) m/z 427 (M + H) + .
Ejemplo 84 A/-f(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-oxobut¡nisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro- 2-metoxibenzamida Ejemplo 84A 5-oxohexanal Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 21A sustituyendo 1 -metilciclabiertot-1 -eno por el Ejemplo 6B.
Ejemplo 84B 6-(ferc-butilimino)hexan-2-ona Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1A sustituyendo el Ejemplo 84A por hexanal.
Ejemplo 84C f (5Z)-2-ferc-but¡l-4-(3-oxobutil)isotiazol-5(2H)-ilideno1carbamato de etilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D sustituyendo el Ejemplo 84B por el Ejemplo 1A y carbonisotiocianatidato de o-etilo por el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.37 (t, J = 7.14 Hz, 3H) 1.60 (s, 9H) 2.09 (s, 3H) 2.88 (t, J=4.36, 3.17 Hz, 4H) 4.29 (q, J = 1AA Hz, 2H) 7.94 (s, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 299 (M + H) + .
Ejemplo 84D 4-(2-ferc-butil-5-imino-2.5-dihidro¡sotiazol-4-il)butan-2-ona Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 110B sustituyendo el Ejemplo 84C por el Ejemplo 110A. EM (DCI/NH4+) m/z 227 (M + H) + .
Ejemplo 84E A/-r(5Z)-2-ferc-but¡l-4-(3-oxobutil)isotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 41 sustituyendo el Ejemplo 84D por el Ejemplo 110B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.64 (s, 9H) 2.14 (s, 3H) 2.95-3.08 (m, 4H) 3.92 (s, 3H) 6.92 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 8.59, 2.76 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.09 (d, J = 2.76 Hz, 1H)¡ EM (DCI/NH4+) m/z 395(M + H) + .
Ejemplo 85 A/-r(5Z)-2-ferc-but¡l-4-f(2.2.2-trifluoroetoxi)metillisotiazol-5(2H)- M¡deno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 85A f (5Z)-2-ferc-butil-5-(r(5-cloro-2-metoxifenil)carbon¡ll¡mino)-2,5- dihidroisotiazol-4-inmetilmetansulfonato Se trató el producto del Ejemplo 28A (300 mg, 0.85 mmol) en CH2CI2 (10 mi) que contiene trietilamina (257 mg, 2.54 mmol) con cloruro de metansulfonilo (145 mg, 1.27 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla durante 30 min a 0°C, diluyó con agua y extrajo con CH2CI2 (2X). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto de título.
Ejemplo 85B A/-f(5Z)-2-ferc-but¡l-4-f(2.2.2-trifluoroetoxi)metinisotiazol-5(2H)- Mideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Se trató 2,2,2-trifluoroetanol (48 mg, 0.48 mmol) en DMF (2 mi) y THF (2.0 mi) con hidruro de sodio (23 mg, 0.58 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 10 min, trató con el Ejemplo 85A (80 mg, 0.19 mmol) en THF (0.5 mi), calentó a 85°C durante 1.5 hrs, diluyó con H20 y extrajo con EtOAc (2X).
Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de Hexano en acetato de etilo) para proporcionar 24 mg (29%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.68 (s, 9H) 3.93 (s, 3H) 4.05(q, J = 8.85 Hz, 2H) 4.94 (s, 2H) 6.93 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.85, 2.75 Hz, 1H) 8.12 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 8.19 (s, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 437 (M + H) + .
Ejemplo 86 A/-r(5Z)-2-ferc-but¡l-4-(4.4-difluorabiertot¡n¡sotiazol-5(2H)-ilidenol- 5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 69 sustituyendo el Ejemplo 75E por el Ejemplo 64B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.63 (t, J = 18.41 Hz, 3H) 1.65 (s, 9H) 1.91-2.01 (m, 4H) 2.87 (t, J = 7.36 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 6.92 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.10 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z431 (M + H) + .
Ejemplo 87 N-f(5Z)-2-terc-but¡l-4-(3-fluoro-3-metilbut¡l)¡sotiazol-5(2H)- ilideno]-5-cloro-2-metoxibenz amida Ejemplo 87A A/-f(5Z)-2-rerc-butil-4-(3-hidroxi-3-metilbutinisotiazol-5(2H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzam¡da Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 79 sustituyendo el Ejemplo 84E por el Ejemplo 75E. EM (DCI/NH ) m/z 411 (M + H)\ Ejemplo 87B N-f(5Z)-2-terc-butil-4-(3-fluoro-3-metilbut¡nisotiazol-5(2H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 83 sustituyendo el Ejemplo 87A por el Ejemplo 80. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.47 (d, J = 21.48 Hz, 6H) 1.65 (s, 9H) 2.02-2.14 (m, 2H) 2.90-2.97 (m, 2H) 3.92 (s, 3H) 6.92 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.16 (d, J=2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z413 (M + H) + .
Ejemplo 88 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(4-fluoro-4-met¡lpentin¡sotiazol-5(2H)- il¡deno1-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 83 sustituyendo el Ejemplo 81 por el Ejemplo 80. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.37 (d, J = 21.48 Hz, 6H) 1.66 (s, 9H) 1.67-1.78 (m, 2H) 1.83-1.94 (m, 2H) 2.84 (t, J = 7.98, 7.36 Hz, 2H) 3.97 (s, 3H) 7.05 (d, J = 8.29 Hz, 1H) 7.64 (dd, J = 7.98, 2.45 Hz, 1H) 7.96-7.99 (m, 1H) 8.40 (d, J = 2.45 Hz, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z461 (M + H) + .
A/-r(5Z)-2-rerc-butil-4-(r(2R)-tetrahidrofuran-2- Mmetoxi1metil)isotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida El compuesto de títulos se obtuvo del Ejemplo 85A utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 85B sustituyendo (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol por 2,2,2-trifluoroetanol. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.59-1.69 (m, 1H) 1.66 (s, 9H) 1.86-2.04 (m, 3H) 3.58-3.70 (m, 2H) 3.76-3.84 (m, 1H) 3.86-3.94 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 4.10-4.19 (m, 1H) 4.84 (s, 2H) 6.92 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.34 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1 H) 8.13 (d, J = 2.76 Hz, 1H) 8.24 (s, 1H); EM (DCI/NH/) m/z439 (M + H) + .
Ejemplo 90 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-r(2-fluoroetoxi)metinisotiazol-5(2H)-ilidenol- 5-cloro-2-metoxibenzamida El compuesto de títulos se obtuvo del Ejemplo 85A utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 85B sustituyendo 2-fluoroetanol por 2,2,2-trifluoroetanol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.67 (s, 9H) 3.82-3.95 (m, 2H) 3.92 (s, 3H) 4.62 (dt, J=47.56, 3.99 Hz, 2H) 4.86 (s, 2H) 6.92 (d, J=8.90 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 8.29, 2.76 Hz, 1H) 8.13 (d, J = 2.76 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1H); EM (DCI/NH/) m/z401 (M + H) + .
Ejemplo 91 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-r(2.2-difluoroetoxi)met¡nisot¡azol-5(2H)- M¡deno1-5-cloro-2-metoxibenzam¡da El compuesto de títulos se obtuvo del Ejemplo 85A utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 85B sustituyendo 2,2-difluoroetanol por 2,2,2-trifluoroetanol. H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.86 (td, J = 14.12, 3.99 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 4.88 (s, 2H) 5.95 (tt, J = 55.24, 4.30 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 8.12 (d, J = 2.76 Hz, 1H) 8.18 (s, 1H); EM (DCI/NH4+) m/z 419 (M + H) + .
Ejemplo 92 3-(m5Z)-4-butil-2-fe/-c-butilisotiazol-5(2m- ilideno1am¡no}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxilato de metilo Ejemplo 92A r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-¡l¡deno1carbamato de etilo Se agregó a una solución de hexanal (Aldrich, 20.0 g, 200 mmol) en acetonitrilo (20 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi, que contiene tamices moleculares (10 g) t-butilamina pura (Aldrich, 16.1 g, 220 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminaron los sólidos mediante filtración a vacío a través de a frita de vidrio y se concentró el licor mediante un evaporador giratorio para dar la imina cruda como un aceite de color amarillo pálido. Se disolvió la imina cruda en tetrahidrofurano anhidro (200 mi) que contiene piridina (Aldrich, 15.8 g, 200 mmol) y se agregó carbonisotiocianatidato de O-etilo (Aldrich, 15.7 g, 120 mmol) gota a gota. Se agitó mezcla de de color amarillo resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron metanol anhidro (100 mi) e yodo (Aldrich, 30.5 g, 120 mmol) para forman una suspensión de color marrón. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió rápidamente el exceso de yodo por la adición del metabisulfito de sodio sólido hasta que la mezcla cambió a un color amarillo. Se agregó solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 75 mi). Se secaron los extractos orgánicos se combinaron (MgS04), filtraron, y concentraron mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color marrón. Se purificó el producto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice: 25-95% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 31.6 g (56%) del compuesto de título. H RMN (DMSO-J6) d ppm 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H),1.55 (s, 9H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.10 (q. J = 7.1 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 285(M + H) + .
Ejemplo 92B 2-ferc-but¡l-4-butilisotiazol-5(2H)-imina Se agregaron a un matraz de fondo redondo de 250 mi, que contiene una barra de agitación magnética el producto del Ejemplo 92A (7.11 g, 25.0 mmol) y cloroformo (100 mi). Se agregó yodotrimetilsilano limpio (Aldrich, 6.25 g, 31.1 mmol). Se unió un condensador de flujo con entrada de nitrógeno y se aplicó un manto de calentamiento. Se calentó la mezcla de reacción de color amarillo a 60°C y agitó durante la noche. Después enfriarse a temperatura ambiente, se agregó solución bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 50^ mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgS04), filtraron y concentraron mediante el evaporador giratorio para dar un semisólido de color amarillo. Se purificó el producto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice: 30-90% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto de título. LC-EM (ESI + ) m/z 213 (M + H) + Ejemplo 92C 3-(U(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H^- ilideno1amino)carbonil)-2,2.3-trimetilciclopentancarboxilato de metilo Se agregaron a un frasco de centelleo de 20 mi que contiene una barra de agitación magnética el producto del Ejemplo 92B (637 mg, 3.00 mmol), ácido 3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxílico racémico (Maybridge, 771 mg, 3.60 mmol), y tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametilisouronio (TBTU, Bachem, 1.16 g, 3.60 mmol). Se agregó acetontirilo anhidro (8 mi) para formar la suspensión de color blanco. Se agregó la trietilamina limpia (Aldrich, 1.09 g, 10.8 mmol) vía una jeringa para formar una solución de color marrón claro. Se calentó el matraz de reacción a 60°C en un bloqueo mezclador y mezcló durante 2 horas. Se eliminaron los volátiles mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color marrón. Se purificó el producto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice: 2-20% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-J6) d ppm 0.50 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.73-1.87 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.70- 2.81 (m, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI+) m/z 409 (M + H) + . Análisis calculado para C22H36 2O3S: C, 64.67; H, 8.88; N , 6.86. Encontrado: C, 64.20; H, 8.71; N, 6.59.
Ejemplo 93 3-((r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ¡lidenolamino)carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxilato de metilo Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y 3-(metoxicarbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxílico racémico (Maybridge) utilizando el método descrito en el Ejemplo 92C para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.53 (S, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.23-1.40 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.71- 1.84 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 8.51 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 409 (M + H) + . Análisis calculado para C^HaeNzOaS: C, 64.67; H, 8.88; N, 6.86. Encontrado: C, 64.37; H, 8.67; N, 6.50.
Ejemplo 94 /V-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-1- fenilciclohexanocarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y ácido 1-fenilciclohexanocarboxílico (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 92C para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.77 (m, 21H), 2.61-2.69 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 8.51 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 399 (M + H)+. Análisis calculado para C24H34 2OS: C, 72.32; H, 8.60; N, 7.03. Encontrado: C, 72.24; H, 8.59; N, 7.10.
Ejemplo 95 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-1-(2-cloro- 4-fluorofenihciclohexancarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y ácido (2-cloro-4-fluorofenil)ciclohexancarboxílico (Acros) utilizando el método descrito en el Ejemplo 92C para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.06-1.18 (m, 2H), 1.33-1.53 (m, 8H), 1.56 (s, 9H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 451 (M + H) + . Análisis calculado para C24H32CIFN2OS: C, 63.91; H, 7.15; N, 6.21. Encontrado: C, 64.04; H, 7.08; N, 6.10.
Ejemplo 96 Ácido 3-m(5Z)-4-butil-2-fe/-c-butil¡sotiazol-5(2H)- ilideno1amino)carbon¡n-2.2,3-trimetilciclopentancarboxílico Se agregaron a un frasco de centelleo de 20 mi que contiene una barra de agitación magnética el producto del Ejemplo 92C (102 mg, 0.250 mmol) e hidróxido de potasio (84 mg, 1.50 mmol). Se agregaron etanol (1 mi) y agua (0.25 mi). Se calentó el frasco a 60°C y mezcló la reacción durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se ajustó el pH a ~1 mediante la adición de 1N de ácido clorhídrico. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 10 mi). Se secaron los extractos orgánicos se combinaron (MgS04), filtraron, y concentraron mediante el evaporador giratorio para proporcionar un sólido de color marrón claro. Se recristalizó el producto del acetato de etilo/hexanos para proporcionar 74 mg (75%) del compuesto de título. 1H RMN (D SO-d6) d ppm 0.63 (s amplio, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23-1.38 (m, 8H), 1.57-1.68 (m, ?2 ), 1.76-1.87 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.65-2.84 (m, 4H), 8.7 (s amplio, 1H), 11.7 (s amplio, 1H). EM (ESI + ) m/z 395(M + H)+.
Ejemplo 97 A/-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-3- oxociclopentancarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y ácido 3-oxociclopentancarboxílico (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 92C para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25-1.36 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.55-1.84 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.13-2.28 (m, 3H), 2.39-2.42 (m, 2H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.27-3.34 (m, 1H), 8.55 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 323 (M + H) + . Análisis calculado para Ci7H26N202S: C, 63.32; H, 8.13; N, 8.69. Encontrado: C, 63.19; H, 8.07; N , 8.66.
Ejemplo 98 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-1- fenilciclopentancarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y ácido 1-fenilciclopentancarboxílico (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 92C para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-de) d ppm 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23-1.35 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.54-1.69 (m, 6H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.61-2.66 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 385(M + H) + . Análisis calculado para C23H32N2OS¡ C, 71.83; H, 8.39; N, 7.28. Encontrado: C, 71.58; H, 8.21; N, 7.05.
Ejemplo 99 N1-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- N3,N3,1,2,2-pentametilciclopentano-1,3-dicarboxamida Se agregaron a un de frasco de centelleo de 20 mi el producto del Ejemplo 96 (118 mg, 0.300 mmol), clorhidrato dimetilamina (Aldrich, 36.7 mg, 0.450 mmol), y tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzo[d][1 ,2,3]tria-zol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilisouronio (TBTU, Bachem, 144 mg, 0.450 mmol). Se agregó acetonitrilo anhidro (3 mi) para formar la suspensión de color amarillo. Se agregó trietilamina limpia (Aldrich, 182 mg, 1.80 mmol) para formar la solución de color marrón claro. Se agitó la reacción a 25°C en un bloqueo mezclador durante 24 hr. Se eliminaron los volátiles mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color marrón. Se purificó el producto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice: 10-45% acetato de etilo en hexanos). El producto se recristalizo de los hexanos para proporcionar 67.0 mg (53%) del compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.49 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.28-1.33 (m, 2H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.70 (m, 3H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 1H), 8.49 (s., 1H). EM (ESI + ) m/z 422 (M + H) + . Análisis calculado para C23H39N302S: C, 65.52; H, 9.32; N, 9.97. Encontrado: C, 65.13; H, 9.22; N, 9.55.
Ejemplo 100 N1-r(5Z)-4-but¡l-2-ferc-but¡lisotiazol-5(2H)-ilideno1-N3.1.2.2- tetrametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 96 y clorhidrato de metilamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 99 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.47 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.26-1.33 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.68 (m, 3H), 1.95-2.07 (m, 1H), 2.57 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.60-2.67 (m, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 4.78 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 408 (M + H) + . Análisis calculado para C22H37 3O2S: C, 64.83; H, 9.15; N, 10.31. Encontrado: C, 64.55; H, 9.02; N, 10.29.
Ejemplo 101 N-r(5Z)-4-but¡l-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-3-í(3,3- difluoroazetidin-1 -il)carbonill-1.2, 2- trimetilciclooentancarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 96 y clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (Oakwood)) utilizando el método descrito en el Ejemplo 99 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.51 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.26-1.36 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 1H),1.57 (s, 9H), 1.57-1.78 (m, 3H), 1.93-2.07 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 4.14-4.37 (m, 2H), 4.41-4.52 (m, 1H), 4.73-4.86 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 470 (M + H) + . Análisis calculado para C24H37F2N3O2S: C, 61.38; H, 7.94; N, 8.95. Encontrado: C, 61.35; H, 7.84; N, 8.96.
Ejemplo 102 (1S,4R)-N-f(5Z)-4-butil-2-fe/-c-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- 4,7.7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclof2.2.11heptano-1 -carboxamida Se agregaron a un frasco de centelleo de 20 mi que contiene una barra de agitación magnética el producto del Ejemplo 92B (327 mg, 1.75 mmol) y cloruro del ácido (15)-(-)-canfánico (Aldrich, 474 mg, 2.19 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (12 mi). Se agregó trietilamina (797 mg, 7.88 mmol) vía la jeringa y se agitó la suspensión de color amarillo resultante a temperatura ambiente durante 24 h. Se eliminaron los volátiles mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color marrón. Se purificó el producto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice: 20-80% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 527 mg (77%) del compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.79 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.22-1.39 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.50-1.67 (m, 3H), 1.61-2.02 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 2H), 8.66 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 393 (M + H) + . Análisis calculado para C21H32 2O3S: C, 64.25; H, 8.22; N, 7.14. Encontrado: C, 64.04; H, 8.22; N, 7.01.
Ejemplo 103 (1 R.4S)-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butil¡sotiazol-5(2H)-il¡denol- 4, 7, 7-trimet i l-3-oxo-2-oxab ¡ciclo G2, 2, nheptano-1 -carboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y cloruro del ácido ( 7ft)-( + )-canfánico (Fluka) utilizando el método descrito en el Ejemplo 102 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.79 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.25-1.37 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.50-1.67 (m, 3H), 1.61-2.02 (m, 2H), 2.45-2.54 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 2H), 8.66 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 393 (M + H) + . Análisis calculado para C21H32N2O3S: C, 64.25; H, 8.22; N , 7.14. Encontrado: C, 64.16; H, 8.05; N , 7.03.
Ejemplo 104 3-(U(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilidenolamino)carbonil)pirrolid¡na-1 -carboxilato de etilo Ejemplo 104A 3-(r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1carbamoil)pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y ácido 1-(íerc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 92C para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 410 (M + H) + .
Ejemplo 104B /V-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1pirrolidina- 3-carboxamida Se agregaron a un frasco de centelleo de 20 mi que contiene una barra de agitación magnética el producto del Ejemplo 104A (143 mg, 0.350 mmol), diclorometano anhidro (5 mi), y ácido trifluoroacético (200 mg, 1.75 mmol). Se agitó la solución de color amarillo pálido a temperatura ambiente durante 4 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a ~9 por la adición de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 10 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04), filtraron, y concentraron mediante el evaporador giratorio para proporcionar el compuesto de título. El producto crudo se utilizó sin purificación para la siguiente etapa. EM (ESI + ) m/z 310 (M + H)+.
Ejemplo 104C 3-(U(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2l-n- ilideno1amino carbonil)pirrolidina-1 -carboxilato de etilo Se procesaron el producto del Ejemplo 104B y etilcloroformiato (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 102 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24-1.37 (m, 3H), 1.51-1.64 (m, 3H), 1.58 (s, 9H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.49-3.64 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H). (ESI + ) m/z 410 (M + H) + .
Ejemplo 105 Ácido 3-(fí(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- MidenoTamino)carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxílico Se procesó el producto del Ejemplo 93 utilizando el método descrito en el Ejemplo 96 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-de) d ppm 0.75 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.45-1.66 (m, 4H), 1.69 (S amplio, 9H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 2.78-2.92 (m, 3H), 9.1 (s amplio, 1H), 13.1 (s amplio, 1H). EM (ESI + ) m/z 395(M + H) + .
Ejemplo 106 3-(U(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1amino)carbonihpirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y ácido 1-(rerc-butoxicarbonil)p¡rrol¡dina-3-carboxílico (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 92C para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27-1.35 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.55-1.65 (m, 12H), 2.06-2.11 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 8.56 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 410 (M + H) + .
Ejemplo 107 A/-r(5Z)-4-butil-2-re/-c-butilisotiazol-5(2H ilidenol-1-(3- cianopiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxamida Se agregaron a un frasco de centelleo de 20 mi el producto del Ejemplo 104B (54.2 mg, 0.175 mmol), el 2-fluoronícotin-onitrilo (Aldrich, 32.1 mg, 0.263 mmol), y acetonitrilo anhidro (2 mi). Se agregó trietilamina limpia (53.1 mg, 0.525 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 60°C en un bloqueo mezclador calentado y mezcló durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminaron los volátiles mediante el evaporador giratorio. Se purificó el producto mediante cromatografía instantánea (gel de sílice: 20-65% acetato de etilo en hexanos) para dar 54.6 mg (76%) del compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.21-1.34 (m, 3H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.59-2.64 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.69-3.78 (m, 2H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 412 (M + H)\ Ejemplo 108 4-(U(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1amino)carbonihbiciclor2.2.2loctano-1 -carboxilato de metilo Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxílico (Oakwood) utilizando el método descrito en el Ejemplo 92C para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 12H), 2.61-2.66 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 8.49 (s, 1H). (ESI + ) m/z 407 (M + H) + . Análisis calculado para C22H34 2O3S: C, 64.99; H , 8.43; N, 6.89. Encontrado: C, 64.65; H, 8.24; N , 6.72.
Ejemplo 109 A/-r(5Z)-4-butil-2-feA-c-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-oxo-1- fenilpirrolidina-3-carboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y ácido 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico (Princeton Bio) utilizando el método descrito en el Ejemplo 92C para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.26-1.38 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.48 (s, 1H). (ESI + ) m/z 400 (M + H) + .
Ejemplo 110 /V-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-N'- ciano-2-metoxibencencarboximidamida Ejemplo 110A f(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1carbamato de etilo Se agregó a una solución del Ejemplo 1A (4.2 g, 27 mmol) en THF (100 mi) a temperatura ambiente bajo N2 carbonisotiocianatidato de O-etilo (3.55 g, 27 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora y se agregaron yodo (6.8 g, 27 mmol), MeOH (100 mi) y piridina (10 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en NaHC03/Et20 saturado y agitó durante 30 minutos. Se agregaron NaHC03 saturado adicional y Et20 y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con Et20 (2x) y se secaron los orgánicos combinados (MgS04) y concentraron in vacuo. Se agregaron tolueno y acetonitrilo y evaporaron para eliminar el agua y piridina. Se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía instantánea utilizando 0-100% de EtOAc en hexano como eluyente para dar 5.2 g del compuesto de título como un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27-1.47 (m, 5H), 1.54-1.73 (m, 11H), 2.59-2.74 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 285(M + H) + .
Ejemplo 110B 2-rerc-butil-4-butilisotiazol-5(2H)-imina Se trató una solución del Ejemplo 110A (3.95 g, 13.89 mmol) en cloroformo (35 mi) con TESI (2.65 mi, 19.5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 65°C durante 8 horas, enfrió a temperatura ambiente, enfrió rápidamente con agua y extrajo entre CH2CI2 y NaHC03 saturado, secó (MgS04) y concentró para dar el compuesto de título (2.45g, 83% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.84-1.02 (m, 3H), 1.30-1.51 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 11H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 11.68 (d, J=6.1 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 213 (M + H) + .
A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-N'- cianoimidotiocarbamato de metilo Se trató una mezcla del Ejemplo 110B (2.06 g, 9.71 mmol) y cianocarbonimidoditioato de dimetilo (1.36 g, 9.3 mmol) en THF (35 mi) con Et3N (0.98 g, 9.71 mmol) y agitó a 45°C durante 12 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía (hexano-EtOAc 1:1) para proporcionar 1.65 g, (55% de rendimiento) del compuesto de título. 1H RMN (300 M Hz-DMSO-d6) d ppm 1.31 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.82 (quinteto, J = 7 Hz, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.26 (m, 3H), 7.43 (s, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 339 (M + H) + .
Ejemplo 110D /V-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisot¡azol-5(2H)-ilideno1-5-cloro-N'- ciano-2-metoxibencencarboximidamida Se agregaron a una mezcla del Ejemplo 110C (0.67 g, 2.15 mol), ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico (1.046 g, 5.6 mmol), acetato de cobre(l) (0.794 g, 6.47 mmol) en dimetoxietano (35 mi) tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) 0.289 g, 0.315 mmol) y trietilfosfito (0.170 mg, 1.0 mmol) y se sometió a reflujo la mezcla durante 16 h. se concentró la mezcla después bajo presión reducida y cromatografió el residuo (hexano-EtOAc 1:1) para proporcionar 550 mg (62% de rendimiento) del compuesto de título. 1H RMN (300 M Hz, CDCI3) d ppm 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29-1.50 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 11H), 2.75-2.93 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 405(M + H) + . Análisis calculado para C20H25CIN4OS: C, 59.32; H, 6.22; N, 13.84. Encontrado: C, 59.10; H, 5.85; N , 13.27 Ejemplo 111 N-í(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- metoxibencencarbotioamida Se agregó a una solución del Ejemplo 1D (380 mg, 1 mmol) en tolueno (25 mi) P2S5 (220 mg, 1 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 82°C durante 75 minutos, concentró bajo presión reducida y purificó vía cromatografía en columna (Si02, 0-25% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto de título (0.14 g, 34% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 1.61-1.78 (m, 11H), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)\ Ejemplo 112 A/-ff3Z)-1-ferc-butil-5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-2.1- benzisotiazol-3(1 H)-ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 9, sustituyendo 4-(trifluorometil)ciclohexanona por 4-propilciclohexanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.74 (s, 9H), 1.78-2.03 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 2.40-2.63 (m, 1H), 2.74-2.99 (m, 2H), 3.16-3.47 (m, 2H), 3.84-3.97 (m, 3H), 6.84-7.04 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 447 (M + H) + . Análisis calculado para C20H22CIF3N2O2S: C, 53.75; H, 4.96; N, 6.27. Encontrado: C, 53.71; H, 4.81; N, 6.25.
Ejemplo 113 (3Z)- 1 -ferc-butil-3-r(5-cloro-2-metoxibenzoinimino1-1.4,6,7- tetrahidroisotiazolof4,3-c1piridina-5(3H)-carboxilato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 9, sustituyendo el 4-oxopiperidina-1 -carboxilato de rere-butilo comercialmente disponible por 4-propilciclohexanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.45-1.60 (m, 9H), 1.73 (s, 9H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 481 (M + H) + . Análisis calculado para C23H30CIN3O4S: C, 57.55; H, 6.30; N, 8.75. Encontrado: C, 57.41 ; H, 6.37; N, 8.64.
Ejemplo 114 ?-\(3?)- - ferc-butil-4.5.6.7-tetrahidro¡sotiazolof4,3-c1piridin- 3(1 H)-ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Se trató el Ejemplo 113 (800 mg, 1.66 mmol) en CH2CI2 (10 mi) con TFA (1.5 mi) y agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y dividió el residuo entre NaHC03/EtOAc saturado, se secaron los orgánicos (MgS04), filtraron y evaporó el solvente. Se cromatografió instantáneamente el crudo sobre gel de sílice, eluyendo con 0-20% de metanol en CH2CI2 para proporcionar 600 mg del compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.69 (s, 9H), 2.34-2.51 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 380 (M + H)\ Ejemplo 115 N-f(5Z)-4-but¡l-2-terc-but¡lisotiazol-5(2H)-¡lidenol-5-cloro-2- metoxibencensulfonamida Se trató el Ejemplo 110B (294 mg, 1.4 mmol) en CH2CI2 (20 mi) con trietilamina (0.193 mi, 1.4 mmol) y cloruro de 5-cloro-2-metoxibenceno-1 -sulfonilo comercialmente disponible (334 mg, 1.4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, se dividió entre CH2CI2 y NaHC03 saturado, secó (MgS04) y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea con 0-60% de EtOAc en hexano para dar el compuesto de título (320 mg, 55%) H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.11-1.29 (m, 2H), 1.32-1.52 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 2.29-2.43 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 417 (M + H) + .
Ejemplo 116 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenolnaftaleno- 1 -sulfonamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 115, sustituyendo cloruro de 5-cloro-2-metoxibenceno-1 -sulfonilo con cloruro de naftaleno-1-sulfonilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12-1.32 (m, 2H), 1.33-1.51 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 2.36-2.52 (m, 2H), 7.39-7.71 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 403 (M + H) + . Análisis calculado para C2iH26N202S2: C, 62.65; H, 6.51; N, 6.96. Encontrado: C, 62.45, H, 6.44, N, 6.91.
Ejemplo 117 /N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5- (dimetilamino)naftaleno-l-sulfonamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 115, sustituyendo cloruro de 5-cloro-2-metoxibenceno-1 -sulfonilo con cloruro de 5-(dimetilamino)naftaleno-l-sulfonilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.33-1.52 (m, 2H), I.52-1.64 (m, 9H), 2.36-2.53 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.58 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 446 (M + H) + . Análisis calculado para C23H3I 3O2S2: C, 61.99; H, 7.01; N, 9.43. Encontrado: C, 61.94; H, 7.04; N, 9.34.
Ejemplo 118 yy-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilidenolciclohexanosulfonamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 115, sustituyendo cloruro de 5-cloro-2-metoxibenceno-1 -sulfonilo con cloruro de ciclohexanosulfonilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.82-1.00 (m, 3H), 1.20-1.52 (m, 16H), 1.66-1.82 (m, 1H), 1.89-2.29 (m, 8H), 6.94 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 359 (M + H) + . Análisis calculado para C17H3o 202S2: C, 56.94; H, 8.43; N, 7.81. Encontrado: C, 56.55; H, 8.22; N, 7.49.
Ejemplo 119 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilidenolbencensulfonamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 115, sustituyendo cloruro de 5-cloro-2-metoxibenceno-1 -sulfonilo con cloruro de bencensulfonilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.87 (t, J = 1.3 Hz, 3H), 1.20-1.39 (m, 2H), 1.43-1.63 (m, 11H), 2.37-2.53 (m, 2H), 7.37-7.54 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 353 (M + H) + . Análisis calculado para C^H^ sOzSs: C, 57.92; H, 6.86; N, 7.95. Encontrado: C, 57.61; H, 6.82; N, 8.0; Ejemplo 120 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1auinolina-8- sulfonamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 115, sustituyendo cloruro de 5-cloro-2-metoxibenceno-1 -sulfonilo con cloruro de quinolina-8-sulfonilo. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.64-0.79 (m, 3H), 1.09-1.30 (m, 2H), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 9H), 2.37-2.52 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8 5, 4.1 Hz, 1H), 7.51-7.62 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 8.88 (dd, J=4.2, 1.9 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 404 (M + H) + . Análisis calculado para C2oH25N302S2: C, 59.52; H, 6.24; N, 10.41. Encontrado: C, 59.59; H, 6.35; N, 10.08.
Ejemplo 121 A/-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-2.2.3.3- tet ra meti Iciclo p ropa ncarboxa mida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 115, sustituyendo cloruro de 5-cloro-2-metoxibenceno-1 -sulfonilo con cloruro de 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarbonilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.88-1.05 (m, 3H), 1.19-1.28 (m, 6H), 1.31-1.50 (m, 8H), I.54-1.72 (m, 12H), 2.66-2.82 (m, 2H), 7.82 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 337 (M + H) + . Análisis calculado para C19H32N2OS: C, 67.81; H, 9.58; N, 8.32. Encontrado: C, 67.73; H, 9.59; N, 8.45.
Ejemplo 122 A/-r(5Z)-4-butil-2-(erc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-2.3- diclo roben ce nsulfonamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 115, sustituyendo cloruro de 5-cloro-2-metoxibenceno-1-sulfonilo con cloruro de 2,3-diclorobenceno-1-sulfonilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18-1.40 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 9H), 2.41-2.56 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.16 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 422 (M + H) + . Análisis calculado para C17H22N2CI202S2: C, 48.45; H, 5.26; N, 6.65. Encontrado: C, 48.67; H, 5.35; N, 6.56.
Ejemplo 123 A/-í(5Z)-4-butil-2-fe/-c-butilisotiazol-5(2H)- ilidenoladamantano-1 -carboxamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 115, sustituyendo cloruro de 5-cloro-2-metoxibenceno-1 -sulfonilo con 1-adamantanocarbonilcloruro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29-1.48 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 2.04 (s, 9H), 2.71-2.81 (m, 2H), 7.85 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 375(M + H) + . Análisis calculado para C22H34N2OS: C, 70.54; H, 9.15; N, 7.48. Encontrado: C, 70.51; H, 9.21; N, 8.06.
Ejemplo 124 /V-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-N '-cíanosme toxi-5-(trifluo rometiPben cenca rboximidamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 110D, sustituyendo ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico con ácido 2-metoxi-5-trifluorometilfenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31-1.51 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 11H), 2.75-2.91 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 439 (M + H) + . Análisis calculado para C21H25F3N4OS: C, 57.52; H, 5.75; N, 12.78. Encontrado: C, 57.44; H, 5.22; N, 12.84.
Ejemplo 125 /V-r(5Z)-4-butil-2-ferc-but¡lisotiazol-5(2H)-ilideno1-2,2- dimet¡l-4-oxo-3,4-dihidro-2 --piran-6-carboxamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 115, sustituyendo cloruro de 5-cloro-2-metoxibenceno-1 -sulfonilo con cloruro de 2,2-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2/-/-piran-6-carbonilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6) d ppm 0.88-0.98 (m, 3H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.38-1.46 (m, 6H), 1.55-1.70 (m, 11H), 2.57 (s, 2H), 2.65-2.77 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 8.73 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 365(M + H) + .
Ejemplo 126 /V-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butil¡sotiazol-5(2H)-ilidenoT-N'-ciano-2- etoxi-5-(trifluorometil)bencencarboximidamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 110D, sustituyendo ácido 2-metoxi-5-clorofenilborónico con ácido 2-etoxi-5-trifluorometilfenilborónico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33-1.46 (m, 2H), 1.46-1.55 (m, 3H), 1.60-1.78 (m, 11H), 2.74-2.92 (m, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).). EM (DCI/N H3) m/z 453 ( + H)+. Análisis calculado para C22H27F3 4OS: C, 58.39; H, 6.01; N, 12.38. Encontrado: C, 58.04; H, 5.84; N, 12.26.
Ejemplo 127 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-2-metoxi- 5-(trifluorometil)benzamida Se agregaron a una solución del Ejemplo 110B (1.0 g, 4.7 mmol) en THF (50 mi) ácido 2-metoxi-5-(trifluorometil)benzoico (1.1 g, 5.2 mmol, JRD Fluorochemicals Ltd), clorhidrato de ?/-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida (1.0 g, 5.2 mmol, Aldrich), 1 -hidroxibenzotriazol (0.8 g, 5.2 mmol, Aldrich) y trietilamina (2.0 mi, 14.3 mmol, Aldrich). Se agitó la mezcla a 60°C durante 12 hr. Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluyó con 1 M de NaHC03 acuoso (50 mi) y extrajo con acetato de etilo (2 X 50 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2S04), filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intellifiash280™ (Si02, 0-50% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1.23 g (63%) del compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17-1.45 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.64-1.73 (m, 2H), 2.64-2.80 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 415 (M + H) + ; Anal. Calculado C20H25F3N2O2S: C, 57.95; H, 6.08; N, 6.76. Encontrado: C, 57.82; H, 5.92; N, 7.07.
Ejemplo 128 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2l-n-ilideno1- 5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencencarboximidamida Ejemplo 128A r(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2H)- ilidenolcarbamato de etilo Se procesaron el Ejemplo 30A, 2-metilpropan-2-amina (Aldrich), carbonisotiocianatidato de O-etilo (Aldrich) e yodo (EMD chemicals) utilizando el método descrito en el Ejemplo 110A para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 296 (M + H) + .
Ejemplo 128B 4-(2-ferc-but¡l-5-imino-2,5-dihidroisotiazol-4-il)butanonitrilo Se procesaron el Ejemplo 128A e yodotrimetilsilano (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 224 (M + H) + .
Ejemplo 128C Clorhidrato 5-cloro-2-metoxibencimidato de etilo Se burbujeo una solución enfriada de 5-cloro-2-metoxibenzonitrilo (9.3 g, 0.056 mol, Maybridge) y etanol (16.2 mi, 0.28 mol) en CH2CI2 (40 mi) con gas de HCI a 0°C durante 30 min. Se mantuvo la mezcla de reacción en el refrigerador durante 5 días. Después se concentró la mezcla de reacción y trituró con dietiléter para eliminar el material de inicio sin reaccionar. Se secó el precipitado bajo presión reducida para obtener 7.1 g (51%) del compuesto de título. EM (ESI+) m/z 214 (M + H) + .
Ejemplo 128D 5-cloro-N-ciano-2-metoxibencimidato de etilo Se agregó una solución de 5-cloro-2-metoxibencimidato de etilo (1.3 g, 6.2 mmol, obtenida después de lavar el bicarbonato acuoso del Ejemplo 128C) en MeCN (2 mi) a una solución de monohidrato monobásico de fosfato sódico (3.4 g, 24.7 mmol), heptahidrato dibásico de fosfato sódico (3.3 g, 12.4 mmol) y cianamida (0.52 g, 12.4 mmol) en agua (20 mi). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche y después extrajo con diclorometano (3 x 15 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2S04), filtraron y concentraron. El residuo contuvo aproximadamente 30% del material de inicio. Se volvió a procesar el residuo con la mitad de las cantidades de los reactivos para conducir la reacción a la terminación y que produce 1.32 g (90%) del compuesto de título. EM (ESI+) m/z 239 (M + H) + .
Ejemplo 128E A/-AÍ5Z)-2-ferc-but¡l-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2H)-ilidenoT- 5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencencarboximidamida Se calentó una mezcla del Ejemplo 128B (0.2 g, 0.9 mmol, crudo), Ejemplo 128D (0.25 g, 1.0 mmol), y trietilamina (0.25 mi, 1.8 mmol) en etanol (1 mi) en un frasco de centelleo de 20 mi a 80°C durante 2 hr. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, concentró y después diluyó con NaHC03 saturado (10 mi). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 15 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2S04), filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar 115 mg (15%) del compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.67 (s, 9H), 1.83-2.07 (m, 2H), 2.49-2.58 (m, 2H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 416 (M + H) + ; Anal. Calculado C20H22CIN5OS: C, 57.75; H, 5.33; N, 16.84. Encontrado: C, 57.59; H, 5.13; N, 16.38.
Ejemplo 129 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisot¡azol-5(2H)-¡lidenoT-5-ciano-2- hidroxibenzamida Se obtuvo el compuesto de título como un subproducto del Ejemplo 130B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83-1.11 (m, 3H), 1.22-1.51 (m, 2H), 1.56-1.74 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 2.63-2.79 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 14.99 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 358 (M + H) + .
Ejemplo 130 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-ciano-2- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida Ejemplo 130A Ácido 5-ciano-2 -(2, 2, 2-trifluoroetoxi) benzoico Se agregó a una mezcla sometida a reflujo de acetona (20 mi), 5-ciano-2-hidroxibenzoato de metilo (2.0 g, 11.3 mmol, Astatech) y carbonato de potasio (3.1 g, 22.6 mmol) en un frasco sellado de 40 mi gota a gota trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (3.9 g, 16.9 mmol, TCI). Se agitó la mezcla a reflujo durante la noche y después concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en agua (50 mi) y diclorometano (50 mi). Se separaron las capas y extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 50 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2S04), filtraron y concentraron para proporcionar 1.8 g de 5-ciano-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metilo crudo que se suspendió en metanol/agua (1:1, 100 mi) y trató con una solución acuosa de 5N de hidróxido de sodio (2.8 mi, 13.9 mmol). Después de agitación a 40°C durante 16 h, se concentró la mezcla de reacción y después lavó con cloruro de metileno. Se acidificó la capa acuosa a pH ~2 con 2N de solución de HCI acuosa para precipitar el producto. Se filtró el precipitado y secó bajo presión reducida para proporcionar 1.1 g de una mezcla de producto del compuesto de título con ácido 5-ciano-2-hidroxibenzoico sin reaccionar (5:2 relación). EM (ESI + ) m/z 263 (M + NH4) + .
Ejemplo 130B A/-K5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2m-ilideno1-5-ciano-2- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida Se procesaron el Ejemplo 130A, Ejemplo 110B, clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida, 1-hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, 3H), 1.20-1.47 (m, 2H), 1.53-1.72 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 2.57-2.85 (m, 2H), 4.94 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 440 (M + H) + .
Ejemplo 131 A/-r(5Z)-2-ferc-but¡l-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2H)-il¡deno1- 5-ciano-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida Se procesaron el Ejemplo 128B, Ejemplo 130A, clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbod¡m¡da, 1-hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 (s, 9H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 2H), 4.94 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 451 (M + H) + ; Anal. Calculado C21H21F3N402S: C, 55.99; H, 4.70; N, 12.44. Encontrado: C, 56.15; H, 4.83; N, 12.25.
Ejemplo 132 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-cianopropinisotiazol-5(2H)-ilidenol- 5-ciano-2-hidroxibenzamida Se obtuvo el compuesto de título como subproducto para el Ejemplo 131. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.67 (s, 9H), 1.92-2.12 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.77-2.91 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 14.75 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 369 (M + H) + ; Anal. Calculado C19H2o 402S: C, 61.94; H, 5.47; N, 15.21. Encontrado: C, 61.49; H, 5.40; N, 14.87.
Ejemplo 133 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-c¡anopropil)isotiazol-5(2H)-ilidenol- 5-cloro-2-(2.2,2-trifluoroetoxi)benzamida Ejemplo 133A Ácido 5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico Se procesaron 5-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (Maybridge), carbonato de potasio, trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (TCI) y hidróxido de sodio comercialmente disponibles de acuerdo con el método del Ejemplo 130A para obtener el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 253 (M-H) + .
Ejemplo 133B A/-r(5Z)-2-rerc-butil-4-(3-cianopropil)isot¡azol-5(2H)-ilideno1- 5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida Se procesaron el Ejemplo 128B, Ejemplo 133A, clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida, 1- hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 (s, 9H), 1.90-2.14 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.76-2.91 (m, 2H), 4.79 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 460 (M + H) + ; Anal. Calculado C20H2ICIF3N3O2S: C, 52.23; H, 4.60; N, 9.14. Encontrado: C, 51.97; H, 4.32; N, 8.74.
Ejemplo 134 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-cianoprop¡n¡sotiazol-5(2m-ilidenol- 2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida Se procesaron el Ejemplo 128B, ácido 2-metoxi-5-(trifluorometil)benzoico (JRD fluorochemicals), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida, 1 - hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 (s, 9H), 1.92-2.07 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.79-3.95 (m, 3H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 426 (M + H)+; Anal. Calculado C2oH22F3N3C>2S: C, 56.46; H, 5.21; N, 9.88. Encontrado: C, 56.26; H, 5.15; N, 9.78.
Ejemplo 135 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- hidroxibenzamida Se procesaron el Ejemplo 110B, ácido 5-cloro-2-hidroxibenzoico (Aldrich), clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida, 1 -hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 0.85-1.02 (m, 3H), 1.26-1.49 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 2.64-2.81 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.92 (s, 1H); LCEM (ESI + ) m/z 367 (M + H) + .
Ejemplo 136 A/-r(5Z)-2- erc-butil-4-(ciclob¡ertot¡lmetihisotiazol-5(2H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 136A 3-ciclopentilp ropa nal Se agregaron a CH2CI2 (100 mi) a -78°C cloruro de oxalilo (4.1 mi, 46.8 mmol, Aldrich) y DMSO seco (5.5 mi, 78.0 mmol, Aldrich), gota a gota. Después de 5 min, se agregó 3-ciclopentilpropan-1 -ol (5.0 g, 39.0 mmol, Aldrich) en 5 mi de CH2CI2. Se agitó la mezcla durante 0.5 hr adicionales a -78°C, y se agregó trietilamina (27.2 mi, 195.0 mmol). Después se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente durante 0.5 hr. Después de agitar durante 3 hr, se agregaron 100 mi de agua. Se separaron las fases, y extrajo la fase acuosa con dietiléter (3 x 100 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados sucesivamente con 50 mi de 1% de HCI acuoso, 50 mi de agua, 50 mi de 5% de NaHC03 acuoso y 50 mi de NaCI acuoso saturado. Se secó la capa orgánica (MgS04), filtró y concentró para proporcionar 4.1 g (83%) del compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 144 (M + NH4) + .
Ejemplo 136B A-r(5Z)-2-ferc-b u ti l-4-(ciclopentil metí Disotiazo 1-5(2 H )- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Se procesaron el Ejemplo 136A, 2-metilpropan-2-amina (Aldrich), Ejemplo 1C e yodo utilizando el método descrito en el Ejemplo 110A para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13-1.36 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 2H), 1.53-1.71 (m, 2H), 1.62 (S, 9H), 2.17-2.38 (m, 1H), 2.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 407 (M + H) + ; Anal. Calculado C2iH27CIN202 S: C, 61.98; H, 6.69; N, 6.88. Encontrado: C, 61.55; H, 6.46; N, 6.88.
Ejemplo 137 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-ciano-3-metilbut¡l)isotiazol-5(2H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 137A 2,2-dimetil-6-oxohexanonitrilo Se agregó a una suspensión de óxido de trimetilamina (1.5 g, 19.6 mmol, Aldrich) en DMSO (10 mi) 6-bromo-2,2-dimetilhexanonitrilo (0.84 mi, 4.9 mmol, Aldrich). Después agitación a temperatura ambiente durante la noche, se enfrió rápidamente la mezcla de reacción con agua (10 mi) y extrajo con hexanos (4 x 10 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (20 mi), secaron (NaS04), filtraron y concentraron para proporcionar 0.65 g (80% puro) del compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 157 ( + NH4) + .
Ejemplo 137B /V-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-ciano-3-metilbutinisotiazol-5(2H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Se procesaron el Ejemplo 137A, 2-metilpropan-2-amina (Aldrich), Ejemplo 1C e yodo utilizando el método descrito en el Ejemplo 110A para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.39 (s, 6H), 1.62 (s, 9H), 1.88-2.06 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H); EM (ESI+) m/z 420 (M + H) + .
Ejemplo 138 /V-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(4-cianobutil)isot¡azol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 138A 7-oxoheptanonitrilo Se procesaron 7-bromoheptanonitrilo y óxido de trimetilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 137A para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 143 (M + NH4) + .
Ejemplo 138B A/-r(5Z)-2-fe/-c-butil-4-(4-cianobutihisotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se procesaron el Ejemplo 138A, 2-metilpropan-2-amina (Aldrich), Ejemplo 1C e yodo utilizando el método descrito en el Ejemplo 110A para proporcionar el compuesto de título. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.52-1.61 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.71-1.89 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 406 (M + H)+.
Ejemplo 139 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- (2-fluoroetoxi)benzamida Ejemplo 139A Ácido 5-cloro-2-(2-fluoroetoxi) benzoico Se obtuvo el compuesto de título del ácido 5-cloro-2-hidroxibenzoico (Aldrich) utilizando el método descrito en Journal of Labelled Compuestos & Radiopharmaceuticals (2001), 44(2), 127-139. EM (ESI + ) m/z 236 (M + NH4)+.
Ejemplo 139B A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-but¡l¡sotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- (2-fluoroetoxi)benzamida Se procesaron el Ejemplo 139A, Ejemplo 110B, clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida, 1-hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.80-1.00 (m, 3H), 1.16-1.43 (m, 2H), 1.52-1.72 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 2.62-2.84 (m, 2H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = SJ, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 413 (M + H) + ; Anal. Calculado C20H26CIFN2O2S: C, 58.17; H, 6.35; N, 6.78. Encontrado: C, 58.10; H , 6.24; N, 6.75.
Ejemplo 140 2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-bu ilisotiazol- 5(2H)-ilideno1-5-clorobenzamida Ejemplo 140A Ácido 2- (2 -amino-2-oxoetoxn-5-cl oro benzoico Se procesaron 5-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (Maybridge), carbonato de potasio, 2-cloroacetonitrilo (Aldrich) e hidróxido de sodio comercialmente disponibles de acuerdo con el método descrito por el Ejemplo 130A para obtener el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 248 (M + H20)+.
Ejemplo 140B 2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol- 5(2H)-ilideno1-5-clorobenzamida Se procesaron el Ejemplo 140A, Ejemplo 110B, clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida, 1-hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80-1.02 (m, 3H), 1.21-1.44 (m, 2H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 2.62-2.80 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.68 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 424 (M + H) + .
Ejemplo 141 2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(3- cianopropil)isotiazol-5(2H)-ilideno1-5-clorobenzamida Se procesaron el Ejemplo 140A, Ejemplo 128B, clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-/V-etilcarbodimida, 1-hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.63 (s, 9H), 1.91-2.09 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.77-2.91 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.73 (s, 1H); LC/EM (ESI + ) m/z 435(M + H)+.
Ejemplo 142 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(4.4.4-trifluorobutinisotiazol-5(2H)- ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 142A 6,6,6-trifluorohexanal Se procesaron 6-bromo-1 , 1 , 1 -trifluorohexano (Oakwood) y óxido de trimetilamina comercialmente disponibles utilizando el método descrito en el Ejemplo 137A para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 154 (M + NH4-H20) + .
Ejemplo 142B /V-r(5Z)-2-rerc-butil-4-(4.4.4-trifluorobutin¡sotiazol-5(2H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Se procesaron el Ejemplo 142A, 2-metilpropan-2-amina (Aldrich), Ejemplo 1C e yodo utilizando el método descrito en el Ejemplo 110A para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.62 (s, 9H), 1.81-2.06 (m, 2H), 2.19-2.43 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 435(M + H) + ; Anal. Calculado C19H22CIF3N202S: C, 52.47; H, 5.10; N, 6.44. Encontrado: C, 52.35; H, 5.02; N, 6.44.
Ejemplo 143 A/-f(5Z)-2-ferc-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno1-2- metoxi-5-(t rif lu orometi I) be nza mida Ejemplo 143A 4-metilpentanal Se procesaron 4-metilpentan-1 -ol, cloruro de oxalilo, DMSO, y trietilamina comercialmente disponible utilizando el método descrito en el Ejemplo 136A para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 100 (M + NH4-H20) + .
Ejemplo 143B í(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-metilprop¡nisotiazol-5(2H)- ilidenolcarbamato de etilo Se procesaron el Ejemplo 143 A, 2-metilpropan-2-amina (Aldrich), carbonisotiocianatidato de O-etilo (Aldrich) e yodo (EMD chemicals) utilizando el método descrito en el Ejemplo 110A para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 285(M + H) + .
Ejemplo 143 C 2-ferc-butil-4-isobutilisot¡azol-5(2H)-imina Se procesaron el Ejemplo 143B e yodotrimetilsilano (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI+) m/z 213 (M + H) + .
Ejemplo 143D A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-isobutil¡sotiazol-5(2H)-ilideno1-2- metoxi-5-(trifluorometihbenzamida Se procesaron el Ejemplo 143C, 2-metox¡-5-(trifluorometil)benzoico ácido (JRD fluorochemicals), clorhidrato efe /V-(3-dimetilaminopropil)-/V-etilcarbodimida, 1-hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.63 (s, 9H), 1.94-2.16 (m, 1H), 2.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 415(M + H) + ; Anal. Calculado C2oH25F3N202S: C, 57.95; H, 6.08; N, 6.76. Encontrado: C, 58.04; H, 6.09; N, 6.79.
Ejemplo 144 A/-r(5Z)-2-ferc-but¡l-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro- 2-(2-fluoroetoxi)benzamida Se procesaron el Ejemplo 143C, Ejemplo 139A, clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-/V-etilcarbodimida, 1-hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm T.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.63 (s, 9H), I.81-2.17 (m, 1H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16-4.29 (m, 1H), 4.31-4.45 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 4.75-4.87 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = SJ, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 413 (M + H) + ; Anal. Calculado C2oH26CIFN202S: C, 58.17; H, 6.35; N, 6.78. Encontrado: C, 58.21; H, 6.44; N , 6.80.
Ejemplo 145 A/-f(5Z)-2-ferc-butil-4-¡sobutilisot¡azol-5(2H)-ilidenol-5-ciano- 2-metoxibenzamida Se procesaron el Ejemplo 143C, Ejemplo 26B, clorhidrato de A/-(3-dimetilaminoprop¡l)-N-et¡ lea rbod ¡mida, 1 -hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.63 (s, 9H), 1.91-2.19 (m, 1H), 2.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 372 (M + H) + ; Anal. Calculado C^HzsNaC^S: C, 64.66; H, 6.78; N, 11.31. Encontrado: C, 64.64; H, 6.62; N, II.18.
Ejemplo 146 A/-r(5Z)-2-fe/-c-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno1-2-etoxi- 5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 146A 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoato de etilo Se agregó a una solución de cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoílo (5.0 g, 22.0 mmol) en THF (25 mi) Et3N (3.1 mi, 22.0 mmol) seguido por EtOH (1.3 mi, 22.0 mmol). Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y enfrió rápidamente con NH4CI saturado, acuoso (10 mi). Se separaron las capas y extrajo la capa acuosa con 3 X 10 mi de EtOAc y secaron los orgánicos combinados sobre Na2S04 anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía en columna (Si02, 60% de Hexanos en EtOAc) para dar el compuesto de título (4.8 g, 20.3 mmol, 92% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.23-7.34 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H).
Ejemplo 146B 2-etoxi-5-(tr¡f luorometiPbenzoato de etilo Se agregó a EtOH (2.5 mi, 42.7 mmol) en 25 mi KOt-Bu de THF (4.6 g, 40.6 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min después se agregó el Ejemplo 146A en 25 mi de THF vía una cánula. Se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente después se enfrió rápidamente con NH4CI saturado, acuoso. Se separaron las capas, extrajo la capa acuosa con 3 X 10 mi de EtOAc. Se secaron los orgánicos combinados sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación vía cromatografía en columna (Si02, 60% de Hexanos en EtOAc después 100% EtOAc) dio el compuesto de título. EM (DCI/NH3) m/z 263 (M + H) + .
Ejemplo 146C Ácido 2-etoxi-5-(trifluoromet i I) benzoico Se agregó a una solución del Ejemplo 146B (1.63 g, 6.2 mmol) en EtOH (50 mi) 40% de KOH acuoso (5.81 g, 31.1 mmol). Se dejó agitar la mezcla durante 1 h después concentró parcialmente bajo presión reducida. Se diluyó el material con 20 mi de EtOAc y acidificó la solución con 10% de HCI acuoso. Se separaron las capas y extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 X 20 mi). Se secaron los orgánicos combinados sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto de título (1.39 g, 5.94 mmol, 95% de rendimiento). EM (DCI/NH3) m/z 252 (M + NH4) + .
Ejemplo 146D N-\(5Z)-2-t erc-butil-4-isobu til isotiazo 1-5(2 H)-il ¡den o1-2 -etoxi- 5-(trifluorometil)benzamida Se procesaron el Ejemplo 143C, Ejemplo 146C, clorhidrato de A/-(3-imetilaminopropil)-N-etilcarbodimida, 1-hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.35(t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.94-2.19 (m, 1H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 429 (M + H) + ; Anal. Calculado C20H27F3N2O2S: C, 58.86; H, 6.35; N, 6.54. Encontrado: C, 59.01; H, 6.38; N, 6.58.
Ejemplo 147 AH(5Z)-2-ferc-butil-4-pentilisotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro-2- metoxibenzamida Se procesaron heptanal (Aldrich), 2-metilpropan-2-amina (Aldrich) comercialmente disponibles, Ejemplo 1C e yodo utilizando el método descrito en el Ejemplo 110A para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80-0.98 (m, 3H), 1.17-1.49 (m, 4H), 1.62 (s, 9H), 1.63-1.72 (m, 2H), 2.62-2.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H); EM (ESI+) m/z 395(M + H) + ; Anal. Calculado C2oH27CIN202S: C, 60.82; H, 6.89; N, 7.09. Encontrado: C, 60.67; H, 6.96; N, 7.03.
Ejemplo 148 A/-r(5Z)-2-rerc-butil-4-(4-fluorobut¡n¡sotiazol-5(2H)-ilidenol- 5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 148A 6-fluorohexanal Se procesaron, 1 -bromo-6-fluorohexano (Narchem) y óxido de trimetilamina comercialmente disponible utilizando el método descrito en el Ejemplo 137A para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 136 (M + NH4) + .
Ejemplo 148B f(5Z)-2-ferc-butil-4-(4-fluorobutin¡sotiazol-5(2H)- ilidenolcarbamato de etilo Se procesaron el Ejemplo 148 A, 2-metilpropan-2-amina (Aldrich), carbonisotiocianatidato de O-etilo (Aldrich) e yodo utilizando el método descrito en el Ejemplo 110A para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI+) m/z 303 (M + H) + .
Ejemplo 148C 2-ferc-butil-4-(4-fluorobutil)isotiazol-5(2H)-imina Se procesaron el Ejemplo 148B e yodotrimetilsilano (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI+) m/z 231 (M + H) + .
Ejemplo 148D A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(4-fluorobutil)isotiazol-5(2H)-ilidenoT- 5-cloro-2-metoxibenzamida Se procesaron el Ejemplo 148C, ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (Aldrich), clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida, 1 -hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.62 (s, 9H), 1.68-1.86 (m, 4H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.50-4.64 (m, 1H), 7.13 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 399 (M + H) + ; Anal. Calculado C19H24CIFN202S: C, 57.20; H , 6.06; N , 7.02. Encontrado: C, 57.12; H, 6.11; N, 7.06.
Ejemplo 149 /V-f(5Z)-2-ferc-butil-4-(4-fluorobut¡nisotiazol-5(2H)-ilideno1- 2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida Se procesaron el Ejemplo 148C, ácido 2-metoxi-5-(trifluorometil)benzoico (JRD Fluorochemicals Ltd), clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida, 1 - hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 (s, 9H), 1.66-1.87 (m, 4H), 2.75(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.51-4.67 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 433 (M + H) + ; Anal. Calculado C2oH24F4N202S: C, 55.54; H, 5.59; N, 6.48. Encontrado: C, 55.87; H, 5.61 ; N, 6.49.
Ejemplo 150 /V-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- r2-(dimetilamino)-2-oxoetox¡1benzamida Se agregó a una mezcla de 3-pentanona (10 mi), carbonato de potasio (0.28 g, 2.0 mmol) y el Ejemplo 135(0.25 g, 0.7 mmol) gota a gota 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0.25 g, 2.0 mmol, Fluka). Después se sometió a reflujo durante 36 hr, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, enfrió rápidamente con NaHC03 saturado (10 mi) y extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2S04), filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-50% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar 50 mg (16%) del compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33 (t, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.63-1.71 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 452 ( + H) + ; Anal. Calculado C22H30CIN3O3S: C, 58.46; H, 6.69; N, 9.30. Encontrado: C, 58.41; H, 6.83; N , 9.26.
Ejemplo 151 /V-r(5Z)-4-butil-2-(2.2.2-trifluoro-1.1 -dimetilet¡l)¡sotiazol- 5(2H)-ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 151 A r(5Z)-4-butil-2-(2.2.2-trifluoro-1.1 -dimetiletihisotiazol-5(2H)- ilidenolcarbamato de etilo Se procesaron hexanal (Aldrich), 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-amina (Chemcollect), carbonisotiocianatidato de O-etilo (Aldrich) e yodo comercialmente disponibles utilizando el método descrito en el Ejemplo 110A para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 339 (M + H) + .
Ejemplo 151 B 4-butil-2-(1 ,1 ,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)isot¡azol-5(2H)- imina Se procesaron el Ejemplo 151 A e yodotrimetilsilano (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI+) m/z 267 (M + H) + .
Ejemplo 151 C A/-r(5Z)-4-butil-2-(2.2,2-trifluoro-1.1 -dimetiletinisotiazol- S^HHIidenol-S-cloro^-metoxibenzamida Se procesaron el Ejemplo 151B, ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (Aldrich), clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodimida, 1 -hidroxibenzotriazol y trietilamina utilizando el método descrito en el Ejemplo 127 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.76-1.03 (m, 3H), 1.14-1.43 (m, 2H), 1.57-1.76 (m, 2H), 1.92 (s, 6H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 435(M + H) + ; Anal. Calculado C19H22CIF3 202S: C, 52.47; H, 5.10; N, 6.44. Encontrado: C, 52.71; H, 5.18; N, 6.50.
Ejemplo 152 A/-/Y5Z)-4-butil-2-(2-fluoro-1 , 1 -dimetiletinisotiazol-S^m- ilidenol^-metoxi-S- rifluorometiDbenzamida Ejemplo 152A 1 -fluoro-N-hexiliden-2-metilpropan-2-amina Se agregó a una suspensión de clorhidrato de 1-fluoro-2-metilpropan-2-amina (ABCR) (2 g, 15.7 mmol), sulfato de magnesio anhidro (3.77 g, 31.4 mmol) y carbonato de potasio (2.17 g, 15.68 mmol) en diclorometano (100 mi) gota a gota hexanal (1.93 mi, 15.7 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 h a temperatura ambiente, después filtró y concentró para obtener el compuesto de título como un líquido de color amarillo pálido.
Ejemplo 152B r(5Z)-4-butil-2-(2-fluoro-1.1 -dimetiletil)isotiazol-5(2H)- ilidenolcarbamato de etilo Se procesaron el Ejemplo 152A, carbonisotiocianatidato de O-etilo (Aldrich) e yodo utilizando el método descrito en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto de título. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® I ntelliflash280™ (Si02, 0-50% de acetato de etilo en Hexano) para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 303 (M + H) + .
Ejemplo 152C 4-butil-2-(1 -fluoro-2-metilpropan-2-il)isot¡azol-5(2H -¡mina Se procesaron el Ejemplo 152B e yodotrimetilsilano (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 110B para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 231 (M + H) + .
Eiemolo 152D /V-/Y5Z)-4-butil-2-(2-fluoro-1 , 1 -dimetiletinisotiazol-S^I-n- ilidenol^-metoxi-S- rifluorometinbenzamida Se agregaron a una solución del Ejemplo 152C (0.46 g, 2.0 mmol) en THF (10 mi) cloruro de 2-metoxi-5- (trifluorometil)benzoílo (0.52 g, 2.2 mmol, JRD Fluorochemicals Ltd) y trietilamina (0.84 mi, 6.0 mmol). Después de agitar a 60°C durante 14 hr, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, enfrió rápidamente con NaHC03 saturado (10 mi) y extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2S04), filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intellifiash280™ (Si02, 0-50% acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar 75 mg del compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.46 (m, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.65 (s, 6H), 2.63-2.83 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.60 (d, J=47.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = S.6, 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 433 (M + H) + ; Anal. Calculado C2oH24F4N202S: C, 55.54; H, 5.59; N, 6.48. Encontrado: C, 55.75; H, 5.23; N, 6.43.
Ejemplo 153 /V-r(5Z)-4-butil-2-ferc-but¡l¡sotiazol-5(2H)-il¡deno1-5-cloro-2- (cianometoxi)benzamida Se agregaron a una solución del Ejemplo 135(300 mg, 0.82 mmol) en THF/DMF (1:1, 4 mi) hidruro de sodio (39.2 mg, 0.98 mmol) y 2-bromoacetonitrilo (65 µ?, 0.98 mmol). Se agitó la reacción a 40°C durante 4 hrs y a 80°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, enfrió rápidamente con NaHC03 saturado (10 mi) y extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na2S04), filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® I ntel lif iash 280™ (Si02, 0-50% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar 15 mg del compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.48 (m, 2H), 1.53-1.77 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 2.62-2.82 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 406 (M + H) + ; Anal. Calculado C2oH24CIN302S: C, 59.17; H, 5.96; N, 10.35. Encontrado: C, .59.18; H, 5.78; N, 10.37.
Ejemplo 154 ilidenol-S-cloro^-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1D, sustituyendo el Ejemplo 152A por el Ejemplo 1A. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, gradiente 0-50% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (d, J=47.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H). EM (ESI + ) m/z 399 (M + H) + .
A/-r(5Z)-4-(benciloxi)-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9 reemplazado 4-propilciclohexanona con 2-(benciloxi)acetaldehído. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.58 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)¡ EM (DCI/NH3) m/z 431 (M + H) + . Análisis calculado para C22H23CIN2O3S: C, 61.32; H, 5.38; N, 6.50. Encontrado. C, 61.09; H, 5.43; N, 6.49.
Ejemplo 156 /V-r(5Z)-2-fe/-c-butil-4-(1-metiletoxi)isotiazol-5(2H)-¡lideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida Ejemplo 156A A/-f(5Z)-2-fe"c-butil-4-hidroxi¡sotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro- 2-metoxibenzamida Se trató una solución del Ejemplo 155 (500 mg, 1.16 mmol) en CH2CI2 (anhidro 20 mi) a 0°C con ácido tríflico (1741 mg, 11.6 mmol) durante 1 h. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio y se separó la capa orgánica, secó con MgS04 anhidro y concentró bajo presión reducida para proporcionar 400 mg del material crudo, el cual se utilizó directamente sin purificación en las siguientes reacciones. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.55-1.71 (m, 9H), 3.77-3.87 (m, 3H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 341 (M + H) + .
Ejemplo 156B N-r(5Z)-2-ferc-butil-4-M-metiletoxi)isotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se agitó una mezcla de producto de la Etapa 1 (70 mg, 0.2 mmol), 2-yodopropano (85 mg, 0,5 mmol) y carbonato de potasio (42 mg, 0.3 mmol) en DMF (10 mi) a 50°C durante 12 h. Después se vertió la mezcla en agua y extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato con agua, salmuera, secó con MgS04 y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía (hexano EtOAc 1:1) para proporcionar 49 mg del compuesto de título. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.61 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 4.62-4.89 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 383 (M + H)+. Análisis calculado para deHzsCINsOaS: C, 56.46; H, 6.05; N, 7.32. Encontrado: C, 57.13; H, 5.95; N, 6.93.
Ejemplo 157 A/-f(5Z)-2-ferc-butil-4-M -metilpropox¡)isot¡azol-5(2H - ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156B reemplazado 2-yodopropano con 2-yodobutano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.49-1.79 (m, 11H), 3.80 (s, 3H), 4.46-4.68 (m, J = 5.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 397 ( + H)+.
Ejemplo 158 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(4-fluorobutoxi)isotiazol-5(2H)-ilidenol- 5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156B reemplazado 2-yodopropano con 1- bromo-4-fluorobutano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.53-1.63 (m, 9H), 1.72-1.93 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 415(M + H) + .
Ejemplo 159 /V-r(5Z)-2-fe/"c-butil-4-(c¡anometoxi)isotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156B reemplazado 2-yodopropano con 2- bromoacetonitrilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.62 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 380 (M + H) + .
Ejemplo 160 /V-r(5Z)-2-ferc-but¡l-4-rr(2S)-5-oxopirrol¡din-2- il1metoxi)isotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156B reemplazado 2-yodopropano con 4-metilbencensulfonato de (S)-(5-oxopirrolidin-2-il)metilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.61 (s, 9H), 1.83-1.98 (m, 1H), 2.08-2.34 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 438 (M + H) + .
Ejemplo 161 A/-f(5Z)-2-ferc-but¡l-4-ir(2R)-5-oxopirrolidin-2- iHmetoxi)isotiazol-5(2H)-ilideno1-5-cloro-2-metox¡benzamida Se preparó el compuesto de título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 156B reemplazado 2-yodopropano con 4-metilbencenosulfonato de (R)-(5-oxopirrolidin-2-il)metilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54-1.65 (m, 9H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.06-2.32 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82-3.86 (m, J=5.6, 5.6 Hz, 1H), 3.95-4.07 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 438 (M + H) + .
Ejemplo 162 f(5Z)-2-ferc-buti(-5-fr(5-cloro-2-metoxifenil)carbonin¡mino>- 3-metil-2,5-dihidro¡sotiazol-4-incarbamato de ferc-butilo Ejemplo 162A (5Z)-2- erc-butif-5-(r(5-cloro-2-metoxifenil)carbon¡Himino)-3- metil-2,5-dihidroisotiazol-4-carboxilato de etilo Se agregaron a una solución de 3-oxobutanoato de etilo (1.3 g, 10 mmol) y 2-metilpropan-2-am¡na (0.73 g, 10 mmol) en tolueno (15 mi) sulfato de magnesio anhidro (3.0 g, 25 mmol) y Montmorillonita K10 (3.0 g, 10 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 45°C durante 14 h y después enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con etiléter anhidro, filtró y lavó con etiléter. Se combinaron el filtrado y lavados y concentraron bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en THF (60 mi), se agregó isotiocianato de 5-cloro-2-metoxibenzoílo (2.16 g, 9.5 mmol) y agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó yodo (2.4 g, 9.5 mmol) seguido por la adición de MeOH (100 mi) y piridina (10 mi). Se dejó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y después trató con acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio por 1 h adicional. Se separaron las capas y extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, lavaron con salmuera, secaron con MgS04 y concentraron bajo presión reducida. Se trituró el sólido con hexano-etiléter (1:1) para proporcionar 2.8 g del compuesto de título.1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.37 (t, 3H), 1.74 (s, 9H), 2.76 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.32 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 411 ( + H) + .
Ejemplo 162B Ácido (5Z)-2-ferc-butil-5-(r(5-cloro-2- metox¡fen¡l)carboniHimino)-3-metil-2,5-dihidroisotiazol-4- carboxílico Se agregó a una solución de producto del Ejemplo 162A (1.45 g, 3.5 mmol) en dioxano (7.5 mi) y etanol (15 mi) en 1N de NaOH (5 mi, 5 mmol) y agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó otra porción de 1N de NaOH (2.5 mi, 2.5 mmol) y continuó la reacción por 9 h adicionales. Se agregó agua (15 mi) y eliminaron los orgánicos bajo presión reducida. Se acidificó la solución a pH 4 y filtró el sólido, lavó con agua y secó bajo presión reducida para proporcionar 1.2 g del compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.74 (s, 9H), 2.85 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.8 Hz, 1H); E (DCI/NH3) m/z 383 (M + H)+.
Ejemplo 162C i(5Z)-2-ferc-butU-5-(r(5-cloro-2-metoxifenil)carbonil1imino)-3- metil-2.5-dihidroisotiazol-4-il)carbamato de /ere-butilo Se sometió una mezcla del Ejemplo 162B (784 mg, 2 mmol), trietilamina (0.57 mi, 4.1 mmol) y sometió a reflujo fosforazidato de difenilo (1.13 g, 4.1 mmol) en dioxano (10 mi) a 80°C durante 3 h. Se agregó íerc-butanol (30 mi) calentando a 80°C se continuó por otras 8 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. Se agregó agua y extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavó la capa de acetato con 10% de NaHC03, salmuera y concentró bajo presión reducida. La cromatografía (EtOAc-MeOH 9:1) proporcionó 10 mg del producto. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 (s, 9H), 1.68-1.76 (m, 9H), 2.50-2.54 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 454 (M + H) + .
Ejemplo 163 /V-r(5Z)-2-ferc-butil-4-M-hidroxietinisotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se trató el producto del Ejemplo 21 A (450 mg, 1.28 mmol) en THF (20 mi) gota a gota con bromuro de metilmagnesio (0.85 mi, 2.55 mmol) a -40°C. Se agitó la reacción a -40°C durante 1.5 hrs, se enfrió rápidamente con NH4CI saturado y extrajo la mezcla con EtOAc (2X). Se combinaron los orgánicos, secaron sobre MgSO, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 10-80% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 220 mg (47%) del compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.64 (d, J = 6.44 Hz, 3H) 1.67 (s, 9H) 3.70-3.78 (m, 1H) 3.93 (s, 3H) 5.19 (q, J = 6.44 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.59, 2.76 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.06 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH ) m/z 369 (M + H) + .
Ejemplo 164 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(1-etoxietil)isotiazol-5(2H)-ilidenol-5- cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 11E sustituyendo el Ejemplo 163 por el Ejemplo 11D e yodoetano por yodometano. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 1.24 (t, J = 7.02 Hz, 3H) 1.56 (d, J = 6.71 Hz, 3H) 1.67 (s, 9H) 3.47-3.56 (m, 1H) 3.58-3.66 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 5.09 (q, J=6.41 Hz, 1H) 6.92 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 8.54, 2.75 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 2.75 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H); Ejemplo 165 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-(1-metoxietinisotiazol-5(2H)-ilideno1-5- cloro-2-metoxibenzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 11E sustituyendo el Ejemplo 163 por el Ejemplo 11D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.56 (d, J = 6.44 Hz, 3H) 1.66 (s, 9H) 3.42 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 5.00 (q, J=6.44 Hz, 1H) 6.92 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.35 (ddd, J = 8.90, 2.76, 0.61 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.15 (s, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 383 (M + H) + .
Ejemplo 166 A/-f(5Z)-2-ferc-butil-4-ri-(2.2.2-trifluoroetoxi)etillisotiazol- 5(2H)-ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzam¡da Ejemplo 166A Metansulfonato de 1 -r(5Z)-2-ferc-butil-5-{r(5-cloro-1 - metoxifenil)carbonillimino)-2,5-dihidroisotiazol-4-illetilo Se enfrió una mezcla del producto del Ejemplo 163 (220 mg, 0.6 mmol) en CH2CI2 (20 mi) y trietilamina (181 mg, 1.8 mmol) a 0°C, y trató gota a gota con cloruro de metansulfonilo (102 mg, 0.9 mmol). Se agitó la reacción a 0°C durante 30 min., vertió en agua, y extrajo la mezcla con CH2CI2 (2X). Se combinaron los orgánicos, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto de título (234 mg, 88%). EM (DCI/NH3) m/z 383 (M-EM + 15)+.
Ejemplo 166B A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-M-(2.2.2-trifluoroetox¡)et¡llisotiazol- 5(2H)-ilideno1-5-cloro-2-metoxibenzamida Se trató 2,2,2-trífluoroetanol (39.3 mg, 0.39 mmol) en THF (2 mi) con NaH (60%)(19 mg, 0.47 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 min. Se agregó a la mezcla anterior el Ejemplo 166A (117 mg, 0.262 mmol) en THF (1 mi). Se calentó la mezcla a 80°C durante 12 hrs, vertió en agua, y extrajo la mezcla con EtOAc (2X). Se combinaron los orgánicos, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna utilizando una Analogix® Intelliflash280™ (Si02, 0-80% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 11 mg (9%) del compuesto de título. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.62 (d, J = 6.44 Hz, 3H) 1.67 (s, 9H) 3.75-3.86 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 3.99-4.10 (m, 1H) 5.27 (q, J = 6.75 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1H) 8.08 (d, J = 2.76 Hz, 1H) 8.19 (s, 1H) EM (DCI/NH3) m/z 451 (M + H) + .
Ejemplo 167 A/-r(5Z)-2-ferc-butil-4-vin¡lisotiazol-5(2H)-ilidenol-5-cloro-2- metoxibenzamida Se obtuvo el compuesto de título como un subproducto en la reacción para preparar el Ejemplo 166B (18 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1.67 (s, 9H) 3.94 (s, 3H) 5.35 (dd, J = 11.35, 1.53 Hz, 1H) 6.13 (dd, J = 17.80, 1.84 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 8.90 Hz, 1H) 6.97 (dd, J = 17.49, 11.05 Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 8.90, 2.76 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.22 (d, J = 2.76 Hz, 1H); EM (DCI/NH3) m/z 351 ( + H)+.
Ejemplo 168 Ácido (1R.3S)-3-gf(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilidenolamino>carbonil)-3-hidroxi-1 ,2,2- trimetilciclopentancarboxilico Se calentó una mezcla del producto del Ejemplo 102 (50.0 mg, 0.127 mmol) e hidróxido de potasio (71.5 mg, 1.27 mmol) en etanol (1 mi) y agua (0.2 mi) a 60°C durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, en HCI (acuoso) se agregó para ajustar el pH a ~1. Se extrajo la mezcla cón acetato de etilo. Se secó el extracto (MgS04), filtró, y concentró mediante el evaporador giratorio para dar un sólido de color blanco. La recristalización del sólido del acetato de etilo proporcionó 39.2 mg (75%) del compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.79 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s amplio, 3H), 1.18 (s amplio, 3H), 1.27-1.40 (m, 3H), 1.50-1.63 (m, 3H), 1.68 (s, 9H), 1.85(s amplio, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.91 (s amplio, 2H), 9.07 (s amplio, 1H), 12.10 (s amplio, 1H). EM (ESI + ) m/z 411 (M + H)\ Ejemplo 169 Ácido (1S,3R)-3-(ff(5Z)-4-butil-2-ferc-butil¡sotiazol-5(2H)- ilideno1amino>carbonil)-3-h¡drox¡-1 ,2,2- trimetilciclopentancarboxílico Se procesó el producto del Ejemplo 103 (200 mg, 0.509 mmol) utilizando el método descrito en el Ejemplo 168 para proporcionar el compuesto de título. H R N (D SO-d6) d 0.79 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s amplio, 3H), 1.18 (s amplio, 3H), 1.27-1.40 (m, 3H), 1.50-1.63 (m, 3H), 1.68 (s, 9H), 1.85(s amplio, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.91 (s amplio, 2H), 9.07 (s amplio, 1H), 12.10 (s amplio, 1H). EM (ESI + ) m/z 411 (M + H)\ Ejemplo 170 (1R.3S)-3-((r(5Z)4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1amino)carbonil)-1,2,2-trimetilciclopentancarboxilato de metilo Se calentó una mezcla de ácido ( + )-canfórico (Aldrich, 2.00 g, 10.0 mmol) y pentacloruro de fósforo (Aldrich, 4.16 g, 20.0 mmol) en hexano (75 mi) a reflujo y agitó durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción mediante el evaporador giratorio para dar aceite un de color amarillo pálido. Se agregó el cloruro de ácido bis crudo (474 mg, 2.00 mmol) a una mezcla del producto del Ejemplo 92B (425 mg, 2.00 mmol) y trietilamina (1.01 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 mi). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se agregó metanol anhidro (10 mi) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se concentró la mezcla mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color marrón. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 5-25% de etilacetato en hexanos) proporcionó 343 mg (42%) del compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.53 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.23-1.40 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 8.52 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 409 (M + H) + . Análisis calculado para C22H36N2O3S: C, 64.67; H, 8.88; N, 6.86. Encontrado: C, 64.52; H, 8.76; N, 6.84.
Ejemplo 171 M R.3S)-N3-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butil¡sot¡azol-5(2H)-ilidenol- 1 ,2.2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y el ácido ( + )-canfórico (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 170 salvo que el metanol usado para atrapar el intermediario se saturó con solución de amoníaco en lugar de metanol para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d 0.50 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23-1.44 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.71 (m, 3H), 1.93-2.06 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 394 (M + H) + . Análisis calculado para C2iH35N302S: C, 64.08; H, 8.96; N, 10.68. Encontrado: C, 64.26; H, 9.10; N, 10.65.
Ejemplo 172 (1S.3R)-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- 1 ,2,2-trimetil-3-(p¡rrolid¡n-1 - McarboniPciclopentanocarboxamida Ejemplo 172A Ácido (1 R.3S)-1.2.2-trimetil-3-(pirrolidina-1 - carbón ¡Pciclopentancarboxíl ico Se molieron ácido (+)-canfórico (Aldrich, 2.00 g, 10.0 mmol), cloruro de tosilo (Aldrich, 1.14 g, 6.00 mmol), y carbonato de potasio (6.22 g, 45.0 mmol) mediante mortero y mano de mortero durante 1 hora. Se lavó la pasta viscosa con diclorometano, y se concentró el enjuagado mediante el evaporador giratorio para dar un anhídrido intermediario como un sólido de color blanco. Se mezclaron este anhídrido crudo (356 mg, 1.00 mmol), pirrolidina (Aldrich 356 mg, 5.00 mmol), y acetonitrilo anhidro a temperatura ambiente durante 24 horas. Se ajustó el pH de la mezcla a ~1 por la adición de 1N de ácido clorhídrico, y extrajo la mezcla con diclorometano. Se secaron los extractos (MgS04), filtraron y concentraron mediante el evaporador giratorio para dar 238 mg (94%) del compuesto de título.
Ejemplo 172B (1S.3R)-N-r(5Z)-4-butil-2-fe-c-butil¡sotiazol-5(2H)-ilidenol- 1.2.2-trimetil-3-(p¡rrolidin-1 - ilcarboniDciclopentanocarboxamida Se procesaron el productos del Ejemplo 172A y Ejemplo 92B utilizando el método descrito en el Ejemplo 92C para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.54 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.26-1.36 (m, 3H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.69-1.87 (m, 4H), 1.94-2.07 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 1H), 3.20-3.37 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 448 (M + H)+. Análisis calculado para C25H4iN302S: C, 67.07; H, 9.23; N , 9.39. Encontrado: C, 66.64; H, 9.11 ; N, 9.33.
Ejemplo 173 Ácido MS.3R)-3-((r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxílico Se procesó el producto del Ejemplo 177 utilizando el método descrito en el Ejemplo 96 para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 395(M + H) + .
Ejemplo 174 Ácido (1R.3S)-3- r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- il¡deno1am¡no)carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxílico Se procesó el producto del Ejemplo 186 utilizando el método descrito en el Ejemplo 96 para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 395(M + H) + .
Ejemplo 175 (1S.3R)-3-((f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol- 5(2H)ilideno1amino)carbon¡n-2.2,3-trimetilciclopentancarboxilato de etilo Se calentó una mezcla de ácido (+)-canfórico (Aldrich, 2.00 g, 10.0 mmol) y pentacloruro de fósforo (Aldrich, 4.16 g, 20.0 mmol) en hexano (75 mi) a reflujo y agitó durante 24 horas. Después enfriarse a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color amarillo pálido. Se agregó el cloruro de ácido bis crudo (356 mg, 1.50 mmol) a una mezcla del producto del Ejemplo 92B (319 mg, 1.50 mmol) y trietilamina (455 g, 4.50 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 mi). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se agregó etanol anhidro (20 mi) y se agitó la mezcla resultante durante la noche. Se concentró la mezcla mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color marrón. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 5-25% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 327 mg (52%) del compuesto de título. 1H RMN (DMSO-de) d 0.51 (s, 3H), 0.90 (7.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.71-1.85 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 3.98-4.16 (m, 2H), 8.51 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 423 (M + H) + . Análisis calculado para C22H36 2O3S: C, 65.36; H, 9.06; N , 6.63. Encontrado: C, 65.02; H, 8.97; N, 6.49.
Ejemplo 176 (1S.3R)-3-(U(5Z)-4-but¡l-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ¡Mdeno1am¡no)carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxilato de etilo Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y el ácido (-)-canfórico (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 175 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.51 (s, 3H), 0.90 (7.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.71-1.85 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 3.98-4.16 (m, 2H), 8.51 (s, 1H).). EM (ESI + ) m/z 423 (M + H) + . Análisis calculado para C22H36N203S: C, 65.36; H, 9.06; N, 6.63. Encontrado: C, 65.02; H, 8.97; , 6.49.
Ejemplo 177 MS.3R)-3-m(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2l-n- ilideno1amino)carbonil)-2,2.3-trimetilciclopentancarboxilato de metilo Se calentó una mezcla de ácido (+)-canfórico (Aldrich, 2.00 g, 10.0 mmol) y pentacloruro de fósforo (Aldrich, 4.16 g, 20.0 mmol) en hexano (75 mi) a reflujo y agitaron durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color amarillo pálido. Se agregó el cloruro de ácido bis crudo (474 mg, 2.00 mmol) a una mezcla del producto del Ejemplo 92B (425 mg, 2.00 mmol) y trietilamina (1.01 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 mi). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se agregó metanol anhidro (10 mi) y se agitó la mezcla resultante durante la noche. Se concentró la mezcla mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color marrón. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 5-25% acetato de etilo en hexanos) proporcionó 331 mg (41%) del compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.50 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 8.51 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 409 (M + H)+. Análisis calculado para C22H36N2O3S: C, 64.67; H, 8.88; N, 6.86. Encontrado: C, 64.60; H, 8.63; N, 6.64.
Ejemplo 178 (1 R,3S)-3-(azetidin-1-ilcarbonin-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-1 ,2,2-trimetilciclopentanocarboxamida Se mezclaron clorhidrato de /V-(3-dimetilaminopropil)-n -etilcarbodiimida sólido (EDC) (Aldrich, 216 mg, 1.12 mmol), el producto del Ejemplo 173 (296 mg, 0.750 mmol), hidroxibenzotriazol (Aldrich, 152 mg, 1.12 mmol), clorhidrato de azetidina (Aldrich, 105 mg, 1.12 mmol), trietilamina (Aldrich, 152 mg, 1.50 mmol) y N , N-dimetilformamida anhidra (4 mi) juntos a temperatura ambiente. Se agregó agua para el enfriamiento rápido y extrajo la mezcla con diclorometano. Se secaron los extractos sobre sulfato de sodio y concentraron mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color marrón. La cromatografía instantánea (gel de sílice,: 20-75% acetato de etilo en hexanos) proporcionó 189 mg (58%) del compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.50 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.23-1.35 (m, 4H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 1H), 3.73-3.81 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 434 (M + H) + . Análisis calculado para C24H39N3O2S: C, 66.47; H, 9.06; N, 9.69. Encontrado: C, 66.60; H, 9.02; N , 9.47.
Ejemplo 179 (1 R,3S)-N -r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1- N3,N3,1,2,2-pentametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 173 y clorhidrato de dimetilamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.49 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.28-1.33 (m, 2H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.70 (m, 3H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 422 (M + H) + . Análisis calculado para C23H39N3O2S: C, 65.52; H, 9.32; N, 9.97. Encontrado: C, 65.26; H, 9.15; N, 9.88.
Ejemplo 180 (1 R.3S)-N-r(5Z)-4-butil-2-terc-but¡lisotiazol-5(2H)-ilidenol-3- f(3-hidroxiazetid¡n-1 -M)carboniH-1.2.2- trimetilciclopentancarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 173 y clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (Oakwood) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN d 0.49-0.50 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.24-1.46 (m, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.56-1.67 (m, 3H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 2H), 3.50-3.61 (m, 1H), 4.23-4.45 (m, 1H), 4.41 (s amplio, 1H), 3.83-4.09 (m, 2H), 3.50-3.61 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 450 (M + H) + . Ácido (1 R3S)-3-((r(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1amino)carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxílico Se procesó el producto del Ejemplo 170 utilizando el método descrito en el Ejemplo 96 para proporcionar el compuesto de título. E (ESI + ) m/z 395( + H) + .
Ejemplo 182 (1 R.3S)-N2-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- N1,1 ,2.2-tetrametilciclopentano-1 ,3- dicarboxamidatetrametilciclo entano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 181 y clorhidrato de metilamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (D SO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.26-1.42 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 1H), 2.24-2.45 (m, 2H), 2.54-2.56 (m, 3H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 408 (M + H) + . Análisis calculado para C22H37 3O2S: C, 64.83; H, 9.15; N, 10.31. Encontrado: C, 64.68; H, 9.18; N, 10.25.
Ejemplo 183 (1 R.3S)-N3-f(5Z)-4-butil-2--erc-butilisot¡azol-5(2H)-¡lideno1- N1,N .1.2.2-pentametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 181 y clorhidrato de dimetilamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.49 (s, 3?), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.26-1.33 (m, 2H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.70 (m, 3H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 422 (M + H) + . Análisis calculado para C23H39N3O2S: C, 65.52; H, 9.32; N, 9.97. Encontrado: C, 65.19; H, 9.18; N, 9.88.
Ejemplo 184 (1 R,3S)-N1-i(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- N3, 1 ,2 ,2-tetrametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida El producto del Ejemplo 173 y metilamina clorhidrato (Aldrich) se procesaron utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.47 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), I.22 (s, 3H), 1.26-1.33 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.68 (m, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.57 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.60-2.67 (m, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 4.78 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI+) m/z 408 (M + H)+. Análisis calculado para C22H37N302S: C, 64.83; H, 9.15; N, 10.31. Encontrado: C, 64.20; H, 9.03; N, 10.25.
Ejemplo 185 (1R.3S)-N-r(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-3- r(3,3-difluoroazetid¡n-1 -il)carbon¡n-1 ,2,2- trimetilciclopentancarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 173 y clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (Oakwood) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.51 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.26-1.36 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.78 (m, 3H), 1.93-2.05 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 4.14-4.37 (m, 2H), 4.41-4.53 (m, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H), 8.51 (s, 1H). (ESI + ) m/z 470 ( + H) + .
Ejemplo 186 (1R.3S)-3-((f(5Z)4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1amino}carbon ¡0-2,2, 3-trimetilciclopentanocarboxilato de metilo Se calentó una mezcla de ácido (-)-canfórico (Aldrich, 2.00 g, 10.0 mmol) y pentacloruro de fósforo (Aldrich, 4.16 g, 20.0 mmol) en hexano (75 mi) a reflujo y agitaron durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color amarillo pálido. Se agregó el cloruro de ácido bis crudo (474 mg, 2.00 mmol) a una mezcla del producto del Ejemplo 92B (425 mg, 2.00 mmol) y trietilamina (1.01 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 mi). Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se agregó metanol anhidro (10 mi) y agitó la mezcla resultante durante la noche. Se concentró la mezcla mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color marrón. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 5-25% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 212 mg (26%) del compuesto de título. H RMN (DMSO-de) d 0.50 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 8.51 (s, 1H). EM (ESI+) m/z 409 (M + H) + . Análisis calculado para C22H36 203S: C, 64.67; H, 8.88; N, 6.86. Encontrado: C, 64.63; H, 8.82; N, 6.71.
Ejemplo 187 (5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidencarbamato de neopentilo Se agitó Una mezcla del Ejemplo 110B (0.106 g, 0.5 mmol), trietilamina (0.073 mi, 0.5 mmol), y carbonoclorhidrato de neopentilo (0.074 mi, 0.5 mmol) en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente durante 18 hrs. Se concentró la mezcla de reacción in ' vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea de gradiente sobre gel de sílice (0 a 100% de acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto de título (145 mg, 89% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.89-1.08 (m, 12H), 1.28-1.52 (m, 2H), 1.53-1.71 (m, 12H), 2.59-2.78 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 327 (M + H) + . Análisis calculado para C17H3o 202S: C, 62.54; H, 9.26; N, 8.58. Encontrado: C, 61.92; H, 9.48; N, 7.10.
Ejemplo 188 (5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidencarbamato de 2,2,2-tricloroetilo Se preparó el compuesto de título del carbonoclorhidrato de 2,2,2-tricloroetilo y Ejemplo 110B utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 187 (117 mg, 16% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.49 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 9H), 2.64-2.78 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.84 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 388 (M + H) + . Análisis calculado para C, 43.37; H, 5.46; N, 7.22. Encontrado: C, 43.49; H, 5.53; N , 7.11.
Ejemplo 189 (5Z)-4-butil-2-ferc-butil¡sot¡azol-5(2H)-¡lidencarbamato de 1- adamantilo Se preparó el compuesto de título del 1-adamantano de carbonofluoruro y Ejemplo 110B utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 187 (187 mg, 79% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.86-1.02 (m, 3H), 1.33-1.47 (m, 2H), 1.52-1.77 (m, 17H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 2.61-2.75 (m, 2H), 7.75 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 391 (M + H) + . Análisis calculado para C22H34 2O2S: C, 67.65; H, 8.77; N, 7.17. Encontrado: C, 67.43; H, 8.94; N, 6.86.
Ejemplo 190 N2- r(5Z)4-butil-2-fe-c-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1amino)carbonin-N1 ,3-dimetil-1 -valinamida Ejemplo 190A f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisot¡azol-5(2H)-ilideno1carbamato de 4-nitrofenilo Se trató una mezcla del Ejemplo 110B (1.48 g, 7 mmol) y 4- nitrofenilcarbonoclorhidrato (1.41 g, 7 mmol) en diclorometano con trietilamina (0.78 g, 7.7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 hr, diluyó con CH2CI2 y lavó con agua, secó sobre MgS04 y concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (0-50% de acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto de título (1.8 g, 68% de rendimiento).
Ejemplo 190B N2-(n(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1amino)carbonM)-N1.3-dimetil-1-valinamida Se trató el Ejemplo 190A (120 mg, 0.3 mmol) en acetonitrilo (5 mi) con (S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamida comercialmente disponible (115 mg, 0.79 mmol). Se calentó la mezcla de reacción e irradiación de microondas a 100°C durante 60 min y después concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (50 a 100% de acetato de etilo en hexano) proporcionó el compuesto de título (105 mg, 86% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.81-0.98 (m, 12H), 1.22-1.39 (m, 2H), 1.44-1.51 (s, 9H), 1.51-1.63 (m, 2H), 2.40-2.54 (m, 2H), 2.57 (d, J=4.4 Hz, 3H), 4.00 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 382 (M + H) + . Análisis calculado para C19H34N402S: C, 59.09; H, 8.98; N, 14.51. Encontrado: C, 58.90; H, 9.21; N, 14.08.
Ejemplo 191 N-í(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-N'-(4- metilciclohexiDurea Se preparó el compuesto de título del 4-metilcíclohexano amina y Ejemplo 190A utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 190B (105 mg, 86% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80-1.01 (m, 6H), 1.10-1.90 (m, 21H), 2.42-2.58 (m, 2H), 3.22-3.38 (m, 2H), 6.84-7.06 (m, 1H), 8.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 352 (M + H) + . Análisis calculado para C19H33N3OS: C, 64.91; H, 9.46; N, 11.95. Encontrado: C, 64.29; H, 9.34; N, 11.43.
Ejemplo 192 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-2-fr(2S)-1- metil irrolidin-2-¡nmetoxil-5-(trifluorometil)benzamida Ejemplo 192A A/-í(5Z)-4-but¡l-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida Se trató el Ejemplo 110B (2 g, 9.42 mmol) en CH2CI2 (20 mi) con trietilamina (2.63 mi, 18.8 mmol) y cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoílo (2.13 g, 9.4 mmol) comercialmente disponible. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, se dividió entre CH2CI2 y NaHC03 saturado, secó (MgS04) y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando 0-60% de EtOAc en hexano para proporcionar el compuesto de título (2.83 g, 74%)-EM (DCI/NH3) m/z 403 (M + H)+.
A/-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-2-ff(2S)-1- metilpirrolidin-2-inmetoxi l-5-(trifluorometil)benzamida Se agregó a (S)-(1 -metilp¡rrolidin-2-¡l)metanol (0.23 mi, 2 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) 1 M de t-butóxido de potasio en THF (2 mi, 2 mmol) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se agregó el Ejemplo 192 A (402 mg, 1 mmol) y agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con EtOAc, lavó con NH4CI acuoso, agua, salmuera, secó con gS04 y eliminó el solvente. Se purificó el producto mediante cromatografía en gel de sílice (0-20% de MeOH/CH2CI2 (0.1% de NH4OH)) para proporcionar el compuesto de título (263 mg, 53% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31-1.51 (m, 2H), 1.56-1.88 (m, 14H), 1.98-2.14 (m, 1H), 2.18-2.36 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.72-2.92 (m, 3H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 498 (M + H) + . Análisis calculado para CasH^FaNsC^S: C, 60.34; H, 6.89; N, 8.44. Encontrado: C, 60.25; H, 6.77; N, 8.26.
Ejemplo 193 /V-r(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-N '-cían o-2- (r(2S)-1-metilpirrolidin-2-il1metoxi)-5- (trifluorometil)bencencarboxim id amida Ejemplo 193A Se agregaron a una mezcla del Ejemplo 110C (500 mg, 1.61 mmol), ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilborónico (871 mg, 2.6 mmol), acetato de cobre(l) (0.592 g, 4.83 mmol) en DME (35 mi) tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.22 g, 0.15 mmol) y fosfato de trietilo (0.132 mi, 0.47 mmol) y sometió la mezcla a reflujo durante 16 h. Después se concentró la mezcla bajo presión reducida y cromatografió el residuo sobre gel de sílice (hexano:EtOAc, 1:1) para proporcionar el compuesto de título (200 mg, 29% de rendimiento). EM (DCI/NH3) m/z 427 (M + H) + .
Ejemplo 193B A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-N'-ciano-2- U(2S)-1 -metilpirrolidin-2-inmetoxil-5- (trifluorometil)bencencarboximidamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 192B sustituyendo el Ejemplo 193A por el Ejemplo 192A. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d ppm 0.87-1.03 (m, 3H), 1.31-1.50 (m, 2H), 1.52-1.88 (m, 14H), 1.96-2.16 (m, 1H), 2.21-2.37 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.74-2.94 (m, 3H), 3.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 4.09-4.24 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59-7.70 (m, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 522 (M + H) + . Análisis calculado para C26H34F3N5OS: C, 59.86; H, 6.57; N, 13.43. Encontrado: C, 59.33; H, 6.44; N, 12.74.
Ejemplo 194 A/-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-2-(r(2S)-5- oxopirrolidin-2-inmetoxi l-5-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto de título del (S)-5-(hidroximetil)-pirrolidina-2-ona y Ejemplo 192A utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 192B (225 mg, 45% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33-1.54 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.70-1.87 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 1H), 4.12-4.27 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 498 (M + H)+. Análisis calculado para C24H30F3 3O3S: C, 57.93; H, 6.08; N, 8.45. Encontrado: C, 57.38; H, 6.02; N, 8.34.
Ejemplo 195 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-2-(f(4R)-2- oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-4-¡nmetoxi)-5-(tr¡fluorometinbenzamida Se preparó el compuesto de título del oxazolidinona de (R)-4-hidroximetilo y Ejemplo 192A utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 192B (45 mg, 10% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.90-1.06 (m, 3H), 1.33-1.52 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 11H), 2.84 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 2H), 3.94-4.22 (m, 2H), 4.29-4.47 (m, 2H), 4.53 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.64 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 499 (M + H) + . Análisis calculado para C23H27F3N3O4S: C, 55.41; H, 5.46; N, 8.43.
Encontrado: C, 55.32; H, 5.81; N, 8.25.
Ejemplo 196 A/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-but¡lisotiazol-5(2H)-ilideno1-2-f(1- metilpiperidin-2-il)metoxi1-5-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto de título del (1 -metilpiperidina)-2-ilmetanol y Ejemplo 192A utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 192B (310 mg, 81% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.52 (m, 4H), 1.64-1.85 (m, 14H), 1.92-2.06 (m, 1H), 2.07-2.25 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.40-2.57 (m, 1H), 2.72-2.93 (m, 3H), 3.96 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.88-8.04 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 512 (M + H)+. Análisis calculado para C26H36F3N302S: C, 61.03; H, 7.03; N, 8.21. Encontrado: C, 60.88; H, 6.73; N, 7.98.
Ejemplo 197 A/-r(5Z)-2-ferc-but¡l-4-¡sobutilisotiazol-5(2H)-ilidenol-2- (f(2S)-1 - metilpirrolidin-2-iHmetoxi)-5-(trifluorometil)benzam¡da Ejemplo 197A /V-f(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-metilprop¡nisotiazol-5(2H)-ilidenol- 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida Se trató el Ejemplo 143C (2 g, 9.42 mmol) en CH2CI2 (20 mi) con trietilamina (2.63 mi, 18.8 mmol) y cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoílo (2.13 g, 9.4 mmol) comercialmente disponible. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, dividió entre CH2CI2 y NaHC03 saturado, secó (MgS04) y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando 0-60% de EtOAc en hexano para proporcionar el compuesto de título (3.1 g, 82% de rendimiento). E (DCI/NH3) m/z 403 (M + H) + .
Ejemplo 197B A/-í(5Z)-2-ferc-butil-4-isobutilisot¡azol-5(2H)-ilidenol-2- (f(2S)-1 - metilpirrolidin-2-il1metoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto de título utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 192B sustituyendo el Ejemplo 192A con el Ejemplo 197A (290 mg, 78% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.96 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 6H), 1.63-1.86 (m, 12H), 1.95-2.21 (m, 2H), 2.19-2.37 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73-2.89 (m, 1H), 2.99-3.15 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 198 /S/-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-2-(pirazin- 2-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto de título del pirazin-2-il-metanol y Ejemplo 192A utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 192B (70 mg, 19% de rendimiento). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.27-1.50 (m, 2H), 1.61-1.80 (m, 11H), 2.75-2.97 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.77 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 9.15 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 493 (M + H) + . Análisis calculado para C24H27F3N402S: C, 58.52; H , 5.53; N, 11.37. Encontrado: C, 58.56; H, 5.42; N, 11.41.
Ejemplo 199 /V-r(5Z)-2-ferc-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilidenol-2-(pirazin-2- ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto de título del pirazin-2-il-metanol y Ejemplo 197A utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 192B (225 mg, 61% de rendimiento). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.88-1.01 (m, 6H), 1.69 (s, 9H), 1.98-2.21 (m, 1H), 2.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.49-8.59 (m, 2H), 9.13 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 493 (M + H)+. Análisis calculado para C24H27F3N4O2S: C, 58.52; H, 5.53; N, 11.37. Encontrado: C, 58.50; H, 5.40; N, 11.56.
Ejemplo 200 M-f(5Z)-2-ferc-but¡l-4-isobutilisotiazol-5(2H)-¡lidenoT-2-(pirid¡n-2- ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida Se preparó el compuesto de título del piridina-2-ilmetanol y Ejemplo 197A utilizando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 192B (313 mg, 64% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.78-0.92 (m, 6H), 1.55-1.72 (m, 9H), 1.93-2.14 (m, 1H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.25-7.45 (m, 2H), 7.64-7.92 (m, 3H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/z 492 (M + H) + . Análisis calculado para C25 H28F3N302S: C, 61.08; H , 5.74; N , 8.55. Encontrado: C, 60.94; H , 5.71 ; N, 8.52.
Ejemplo 201 (1 R.3S)-N1-rf5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-N3-etil- 1 ,2.2-trimetilciclopentano-1.3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 173 y clorhidrato de etilamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (2, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.26-1.44 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.70 (m, 3H), 1.96-2.09 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.94-3.19 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 422 (M + H) + . Análisis calculado para C23H39N3O2S: C, 65.52; H, 9.32; N, 9.97. Encontrado: C, 65.03; H, 9.26; N, 9.86.
Ejemplo 202 (1 R.3S)-N1-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-1.2,2- trimetil-N3-propilciclopen ta no-1, 3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 173 y clorhidrato de propilamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. H RMN 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.26-1.43 (m, 5H), 1.56 (s, 9H), 1.56-1.67 (m, 3H), 1.96-2.09 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 3H), 2.72-2.95 (m, 2H), 3.06-3.17 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 436 (M + H) + . Análisis calculado para C24H4iN302S: C, 66.16; H, 9.49; N, 9.65. Encontrado: C, 65.76; H, 9.51; N, 9.68.
Ejemplo 203 (1 R.3S)-N (5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2m-ilidenol-N3-(2- hidroxietil)-1.2,2-trimetilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida Se procesaron el producto del Ejemplo 173 y clorhidrato de etanolamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-de) d 0.47 (s, 3H), 0.90 (t. J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.26-1.48 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.71-2.82 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.14-2.25 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 2H), 4.62 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 438 (M + H) + .
Ejemplo 204 MS.3R)-3- r(5Z)-4-butil-2-fe-c-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1amino)carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxilato de metilo Se procesaron el producto del Ejemplo 92B y ácido (-)-canfórico (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 170 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.53 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.23-1.40 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 8.51 (s, 1H). (ESI + ) m/z 409 (M + H) + . Análisis calculado para C22H36N2O3S: C, 64.67; H, 8.88; N , 6.86. Encontrado: C, 64.52; H, 8.94; N, 6.70.
Ejemplo 205 Ácido (1S3R)-3-( r(5Z^4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilidenoTamino)carbonil)-1 ,2.2-trimetilciclopentancarboxilico Se procesó el producto del Ejemplo 204 utilizando el método descrito en el Ejemplo 96 para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 395(M + H) + .
Ejemplo 206 (1 R.3S)-N1-r(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- N3-isopropil-1,2,2-trimetilciclopentano-1.3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 173 e isopropilamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.02-1.05 (m, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.26-1.44 (m, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.56-1.67 (m, 3H), 1.95-2.08 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 1H), 7.39 (d J = 7.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). (ESI + ) m/z 436 (M + H) + . Análisis calculado para C24H41N2O3S: C, 66.16; H, 9.49; N , 9.65. Encontrado: C, 65.80; H, 9.54; N, 9.50.
Ejemplo 207 (1R.3S)-N -r(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- N3-ciclobutil-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 173 y clorhidrato de ciclobutilamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d 0.00 (s, 3H), 0.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.80-0.98 (m, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.11-1.21 (m, 5H), 1.32-1.57 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H). (ESI + ) m/z 448 (M + H) + . Análisis calculado para C25H41N3O2S: C, 67.07; H, 9.23; N, 9.39. Encontrado: C, 66.48; H, 9.40; N, 9.24.
Ejemplo 208 (1 R.3S N1-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2HMI¡deno1- N3-ciclopropil-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 173 y clorhidrato de ciclopropilamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.30-0.42 (m, 2H), 0.47 (s, 3H), 0.56-0.60 (m, 2H), 0.90 (7.3 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.23-1.44 (m, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.56-1.67 (m, 3H), 1.95-2.07 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 4H), 2.71-2.82 (m, 1H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). (ESI + ) m/z 434 (M + H) + . Análisis calculado para C24H39 3O2S: C, 66.47; H, 9.06; N, 9.69. Encontrado: C, 65.95; H, 9.13; N, 9.44.
Ejemplo 209 (1S.3R)-N3-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- N1 , 1 ,2,2-tetrametilciclo entano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 205 y clorhidrato de metilamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.26-1.42 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.24-2.45 (m, 2H), 2.54-2.56 (m, 3H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). (ESI + ) m/z 408 (M + H) + .
Ejemplo 210 nS.3R)-N3-f(5Z)-4-butil-2-ferc-but¡lisotiazol-5(2H)-ilidenol- N -etil-1 ,2.2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 205 y clorhidrato de etilamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.49 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.26-1.40 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.24-2.47 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.96-3.11 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). (ESI + ) m/z 422 (M + H) + .
Ejemplo 211 (1S,3R)-N3-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1- 1,2,2-trimetil-N1- ropilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 205 y clorhidrato de propilamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.50 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.28-1.43 (m, 5H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.25-2.47 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.96-3.03 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). (ESI + ) m/z 436 (M + H)+. Análisis calculado para C24H41N3O2S: C, 66.16; H, 9.49; N, 9.65. Encontrado: C, 65.94; H, 9.63; N, 9.44.
Ejemplo 212 MS.3R)-N3-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- N1-(2-hidroxietil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida Se procesaron el producto del Ejemplo 205 y clorhidrato de etanolamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H R N (DMSO-d6) d 0.49 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), I.26-1.42 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 1H), 2.25-2.47 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). (ESI + ) m/z 438 (M + H) + . Análisis calculado para C23H39N3O3S: C, 63.12; H, 8.98; N, 9.60. Encontrado: C, 62.89; H, 8.84; N, 9.72.
Ejemplo 213 (1R.3S)-N -r(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1- N3-(3-hidroxipropil-1 ,2,2-trimet¡lciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 173 y propanolamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.26-1.45 (m, 3H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). (ESI + ) m/z 452 (M + H) + . Análisis calculado para C24H4iN303S: C, 63.82; H, 9.15; N, 9.30. Encontrado: C, 63.12; H, 8.91; N, 9.25.
Ejemplo 214 (1 R,3S)-N1-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- 1.2.2-trimetil-N3-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetinciclopentano-1.3- dicarboxamida Se procesaron el producto del Ejemplo 173 y (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (Aldrich) utilizando el método descrito en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (D SO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26-1.52 (m, 5H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.74-1.89 (m, 3H), 1.95-2.08 (m, 1H), 2.62-2.83 (m, 4H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.22-3.33 (m, 2H), 3.56-3.84 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 8.50 (s, 1H). (ESI + ) m/z 478 (M + H)+. Análisis calculado para C26H43N3O3S: C, 65.37; H, 9.07; N, 8.80. Encontrado: C, 65.39; H, 8.91; N, 8.66.
Ejemplo 215 nS.3R)-3-(fr(5Z)-4-butil-2-ferc-butil¡sotiazol- 5(2H)ilidenolamino)carbonil)-2.2.3-trimetilciclopentilcarbamato de metilo Se agregaron a un matraz de fondo redondo de 100 mi, que contiene una barra de agitación magnética el Ejemplo 173 (1.18 g, 3.00 mmol), azida de difenilfosforilo (Aldrich, 90.8 mg, 3.30 mmol) tolueno anhidro (45 mi) y trietilamina (Aldrich, 1.25 mi, 9.00 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Después enfriarse, se eliminaron los volátiles mediante el evaporador giratorio para dar un líquido claro. Se disolvió el intermediario crudo (235 mg, 0.600 mmol) en metanol anhidro y agitó la mezcla durante la noche. Se eliminaron los volátiles mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color marrón claro. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 25-75% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 86 mg (34%) del compuesto de título. H RMN (DMSO-de) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.24-1.41 (m, 3H), 1.45-1.67 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.89-3.98 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 424 (M + H) + .
Ejemplo 216 MS.3Fn-3-m(5Z^-4-butil-2-fe/-c-but¡lisotiazol- 5(2H)ilideno1amino}carbonil)-2,2 ,3-trimetilciclopentilcarbamato de etilo Se preparó el compuesto de título como se describe en el Ejemplo 215 sustituyendo etanol por metanol. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.24-1.40 (m, 3H), 1.46-1.67 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.63-2.77 (m, 3H), 3.89-4.04 (m, 3H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.51 (s. 1H). EM (ESI + ) m/z 438 (M + H) + .
Ejemplo 217 nR.3S)-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-3- (4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-2-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida Se agregaron a un frasco de centelleo de 20 mi que contiene una barra de agitación magnética el Ejemplo 203 (219 mg, 0.500 mmol), cloruro de tosilo sólido (Aldrich, 105 mg, 0.550 mmol), y un cristal de dimetilaminopiridina (Aldrich). Se agregó tetrahidrofurano anhidro para formar una solución incolora, y se agregó trietilamina (Aldrich, 0.139 mi, 1.00 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (10 mi), y extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 10 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, filtraron, y concentraron mediante el evaporador giratorio para dar un sólido viscoso. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 40-100% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 134 mg (64%) del compuesto de título. H RMN (DMSO-de) d 0.51 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.68 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 420 (M + H) + . Análisis calculado para C23H37 3O2S: C, 65.83; H, 8.89; N, 10.01.
Encontrado: C, 65.52; H, 8.85; N, 9.93.
Ejemplo 218 (1S.3R)-N1-r(5Z)-4-but¡l-2-ferc-butil¡sotiazol-5(2H)-ilidenol- N3.1 ,2,2-tetrametilc¡clo entano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 174 y clorhidrato de metilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.47 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.26-1.45 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.68 (m, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.57 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.61-2.67 (m, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 7.48 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 408 (M + H) + . Análisis calculado para C22H37N3O2S: C, 64.83; H, 9.15; N, 10.31. Encontrado: C, 64.76; H, 9.29; N, 10.28.
Ejemplo 219 (1S.3R)-N1-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-¡l¡denol- 1 ,2.2-trimetil-N3-propilciclopentano-1.3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 174 y clorhidrato de propilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26-1.45 (m, 5H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 3H), 1.96-2.09 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 3.06-3.19 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 436 (M + H) + . Análisis calculado para C24H4i 302S: C, 66.16; H, 9.49; N, 9.65. Encontrado: C, 65.77; H, 9.60; N, 9.49.
Ejemplo 220 (1S.3R)-N1-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- N3-(2-metoxietil)-1 ,2 ,2-trimetilciclopentano-1 , 3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 174 y 2-metoxietilanamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.26-1.46 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 3H), 1.96-2.09 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.28-3.34 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 5.1, 5.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 452 (M + H) + . Análisis calculado para C, 63.82; H, 9.15; N, 9.30. Encontrado: C, 63.60; H, 9.35; N, 9.23.
Ejemplo 221 (1 S ,3R>-N1-r(5Z)-4-bu ti l-2-ferc-butil¡sotiazol-5(2H)-il¡d engira 3-(3-h id roxiprop i 1-1.2,2-trimetilciclopentano-1.3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 174 y 3-aminopropan-1 -ol (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.26-1.33 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 452 (M + H) + . Análisis calculado para C24H41N3O3S: C, 63.82; H, 9.15; N, 9.30. Encontrado: C, 63.96; H, 9.30; , 9.28.
Ejemplo 222 MS.3R^-3-(azetidin-1-ilcarbonin-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-1 ,2.2-tri metí Iciclopentanocarboxa mida Se procesaron el Ejemplo 174 y clorhidrato de azetidina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d 0.50 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.57 (s 9H), 1.57-1.68 (m, 3H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 2H), 3.73-3.81 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 434 ( + H) + .
Ejemplo 223 MS.3R)-N1-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisot¡azol-5(2H)-ilideno1- N3.N3,1.2.2-pentametilciclopentano-1,3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 174 y clorhidrato de dimetilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.49 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.27-1.46 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.70 (m, 3H), 1.96-2.10 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.33-3.38 (m, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 422 (M + H) + . Análisis calculado para C23H39N3O2S: C, 65.52; H, 9.32; N, 9.97. Encontrado: C, 65.46; H, 9.43; N, 9.98.
Ejemplo 224 (1 R.3S)-N-r(5Z)-4-butil-2-rerc-but¡lisot¡azol-5(2H)-ilidenol-3- (4,5-dihidro-1.3-oxazol-2-il)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxamida Se procesaron el Ejemplo 212, cloruro de tosilo (Aldrich), y trietilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 217 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.54 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.53-1.72 (m, 2H),1.74-1.85 (m, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.56-2.73 (m, 3H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 2H), 4.12-4.19 (m, 2H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 420 (M + H) + . Análisis calculado para C23H37 3O2S: C, 65.83; H, 8.89; N, 10.01. Encontrado: C, 65.49; H, 9.13; , 9.94.
Ejemplo 225 (1S.3R)-N1-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- N3-ciclobutil-1.2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 174 y clorhidrato de aminociclobutano (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d 0.46 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.26-1.44 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.69 (m, 5H), 1.78-2.06 (m, 3H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 3H), 2.71-2.82 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 448 (M + H) + . Análisis calculado para C25H4i 302S: C, 67.07; H, 9.23; N, 9.39. Encontrado: C, 67.24; H, 9.46; N, 9.34.
Ejemplo 226 (1R.3S)-N1-r(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- 1 ,2,2-tr¡metil-N3-f(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetiHciclopentano-1 ,3- dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 173 y (5)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.49 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.26-1.54 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 3H), 1.73-1.89 (m, 3H), 1.95-2.08 (m, 1H), 2.62-2.83 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.71-3.86 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). E (ESI + ) m/z 478 (M + H) + . Análisis calculado para C26H43N3O3S: C, 65.37; H, 9.07; N, 8.80. Encontrado: C, 65.67; H, 9.20; N, 8.83.
Ejemplo 227 (1S.3R)-N3-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- 1.2,2-trimetil-N1-r(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetillciclopentano-1 ,3- dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 205 y (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.50 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.25-1.43 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.50-1.66 (m, 3H), 1.72-1.84 (4H), 2.25-2.46 (m, 2H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.96-3.17 (m, 3H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 478 (M + H) + .
Ejemplo 228 (1S.3R)-N -f 5Z)-4-butil-2- erc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- N3-(2-hidroxietil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 174 y clorhidrato de 2-aminoetanol (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (D SO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26-1.45 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 2.57-1.67 (m, 3H), 1.96-2.09 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 3H), 2.71-2.82 (m, 1H), 3.00-3.11 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 4.6, 4.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.6, 4.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 438 (M + H) + .
Ejemplo 229 (1R.3S)-N3-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1- N 1 -etil-1 ,2.2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 181 y clorhidrato de etilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.50 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.23-1.41 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.82 (m, 3H), 2.24-2.44 (m, 2H), 2.59-2.72 (m, 2H), 2.95-3.11 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 422 (M + H) + .
Ejemplo 230 (1R.3S)-N3-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1- N1-(2-hidroxietil)-1.2.2-trimetilciclopentano-1.3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 181 y clorhidrato de 2-aminoetanol (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.50 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.26-1.43 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 1H), 2.25-2.47 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 438 (M + H) + . Análisis calculado para C23H39N3O3S: C, 63.12; H, 8.98; N, 9.60. Encontrado: C, 62.77; H, 9.10; N, 9.59.
Ejemplo 231 (1S.3R)-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-3-(4.5-dihidro-1.3-oxazol-2-il)-1,2,2-trimetilciclopentanocarboxamida Se procesaron el Ejemplo 228, cloruro de tosilo (Aldrich), y trietilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 217 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.51 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.65-3.71 (m, 2H), 4.12-4.18 (m, 2H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 420 (M + H) + . Análisis calculado para C23H37N3O2S: C, 65.83; H, 8.89; N, 10.01. Encontrado: C, 65.56; H, 8.83; N, 9.81.
Ejemplo 232 (1S.3R)-N-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-3- (4,5-dihidro-1.3-oxazol-2-il)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxamida Se procesaron el Ejemplo 230, cloruro de tosilo (Aldrich), y trietilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 217 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.54 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.51-2.73 (m, 3H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 2H), 4.12-4.19 (m, 2H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 420 (M + H) + . Análisis calculado para C23H37N3O2S: C, 65.83; H, 8.89; N, 10.01. Encontrado: C, 65.66; H, 8.96; N, 9.83.
Ejemplo 233 (1R.3S)-N3-bencil-N1-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilidenol-1,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 173 y bencilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de titulo. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.50 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.26-1.46 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.72 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.72-2.85 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 7.18-7.33 (m, 5H), 8.09 (dd, J = 5.9, 5.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 484 (M + H) + . Análisis calculado para C28H41N3O2S: C, 69.53; H, 8.54; N, 8.69. Encontrado: C, 69.19; H, 8.51; , 8.60.
Ejemplo 234 MR.3S)-N -í(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1- 1,2,2-trimetil-N3-(piridin-2-ilmetil)ciclopentano-1,3-d¡carboxamida Se procesaron el Ejemplo 173 y 2-aminometilpiridina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.50 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.26-1.47 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.78 (m, 3H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 4.27-4.34 (m, 1H), 4.40-4.47 (m, 1H), 122-126 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 5.9, 5.9 Hz, 1H), 8.47-8.49 (m, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 485(M + H) + . Análisis calculado para C27H40N4O2S: C, 66.91; H, 8.32; N, 11.56. Encontrado: C, 66.53; H , 8.17; N, 11.46.
Ejemplo 235 MR.3S)-N1-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- 1.2.2-trimetil-N3-(piridin-3-ilmetil)ciclopentano-1.3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 173 y 3-aminometilpiridina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.47 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26-1.46 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.78 (m, 3H), 1.98-2.11 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.70-2.84 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, IH), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 5.9, 5.9 Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H), 8.48-8.49 (m, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 485(M + H) + .
Ejemplo 236 (1R.3S)-N1-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1- 1 ,2,2-tr¡metil- 1-(piridin-4-¡lmetil)ciclopentano-1.3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 173 y 4-aminometilpiridina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.50 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26-1.48 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.78 (m, 3H), 1.99-2.11 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.73-2.85 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 5.9 Hz, 1H), 8.47-8.50 (m, 2H). 8.50 (s, 1H). E (ESI + ) m/z 485(M + H) + .
Ejemplo 237 (1 R,3S)-N1-f(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- 1.2.2-trimetil-N3-prop-2-inilciclopentano-1.3-d icarboxa mida Se procesaron el Ejemplo 173 y clorhidrato de propargilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.49 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26-1.46 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.73 (m, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.62-2.83 (m, 4H), 3.03 (s, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 432 (M + H) + . Análisis calculado para C24H37 3O2S: C, 66.78; H, 8.64; N, 9.74. Encontrado: C, 66.64, H, 8.74; N, 9.74.
Ejemplo 238 (1R.3S)-N1-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1- 1 ,2,2-tr¡metil-N3-(2,2,2-trifluoroetiDciclopentano-1 ,3- dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 173 y clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilanamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.26-1.48 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.78 (m, 3H), 1.97-2.10 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.72-2.85 (m, 2H), 3.62-3.79 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + . Análisis calculado para C23H36F3 302S: C, 58.08; H, 7.63; N, 8.83. Encontrado: C, 57.61; H, 7.66; N, 8.59.
Ejemplo 239 ( S.3R)-N1-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1- 1 ,2,2-trimetil-N3-prop-2-vnilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 174 y clorhidrato de propargilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26-1.46 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.72 (m, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.62-2.83 (m, 4H), 3.05-3.06 (m, 1H), 3.75-3.94 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 432 (M + H) + . Análisis calculado para C24H37N3O2S: C, 66.78; H, 8.64; N, 9.74. Encontrado: C, 66.79; H, 8.84; N, 9.67.
Ejemplo 240 (1S.3R)-N1-f(5Z)-4-butil-2-rerc-but¡lisotiazol-5(2H)-il¡denol- 1 ,2,2-trimetil-N3-(2.2,2-trifluoroetil)ciclopentano-1 ,3- dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 174 y clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilanamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.47 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.38-1.47 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.78 (m, 3H), 1.97-2.10 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.62-3.79 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 1H), 8.26 (t, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + . Análisis calculado para CzaHaeFaNaOzS: C, 58.08; H, 7.63; N, 8.83. Encontrado: C, 57.97; H, 7.85; N, 8.81.
Ejemplo 241 (1 R,3S)-N -r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- N3-metoxi-N3,1,2,2-tetrametilciclopentano-1,3-dicarboxamida Se procesaron el Ejemplo 173 y clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.52 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), I.23-1.36 (m, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H),1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.72-2.89 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 438 (M + H) + . Análisis calculado para C23H39N3O3S: C, 63.12; H, 8.98; N, 9.60. Encontrado: C, 63.47; H, 9.18; N, 9.56.
Ejemplo 242 (1S.3R)-N-r(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-3- (5.6-dihidro-4H-1.3-oxazin-2-il)-1.2.2- trimetilciclopentancarboxamida Se procesaron el Ejemplo 221, cloruro de tosilo (Aldrich), y trietilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 217 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.51 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.23-1.42 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.78 (m, 4H), 2.06-2.19 (m, 1H), 2.56-2.74 (m, 4H), 3.22-3.26 (m, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 434 (M + H) + .
Ejemplo 243 ( 1 R.3S)-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol-3- (5.6-dihidro-4H-1.3-oxazin-2-in-1.2.2- trimetilciclopentancarboxamida Se procesaron el Ejemplo 213, cloruro de tosilo (Aldrich), y trietilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 217 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.51 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.23-1.41 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.77 (m, 5H), 2.06-2.19 (m, 1H), 2.56-2.74 (m, 4H), 3.22-3.26 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), d 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 434 (M + H) + .
Ejemplo 244 A-r(1S.3R)-3-( [(5Z)-4-butil-2-ferc-but¡l¡sotiazol-5(2H)- f ilidenolamin olea rbonil) -2.2.3-trimetilciclopentillpirrolidina-1- carboxamida Se procesaron el Ejemplo 173, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y pirrolidina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d 0.52 (s, 3H), 0.90 (t/ J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.26-1.44 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 4H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.63- 2.73 (m, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 1H), 5.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 463 ( + H) + .
Ejemplo 245 (1 R.3S)-3-[(aminocarbonil)aminol-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-1 ,2,2-trimetilciclopentanocarboxamida Se procesaron el Ejemplo 173, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), e hidróxido de amonio (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.23-1.37 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.62-2.62 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 1H), 3.96-3.06 (m, 1H), 5.37 (s amplio, 2H), 5.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 409 (M + H) + .
Ejemplo 246 (1 R.3S)-3-rf aminocarbon ihamino1-N-r(5Z)-4-butil-2-fe re - butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-2,2,3-trimetilciclopentancarboxamida Se procesaron el Ejemplo 205, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), e hidróxido de amonio (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48-0.60 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.02-1.14 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.24-1.38 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.85-2.28 (m, 2H), 2.62-2.91 (m, 3H), 3.96-4.06 (m, 1H), 5.24-5.37 (m, 2H), 5.71-5.74 (m, 1H), 8.51 (s, 1H). EM (ESI+) m/z 409 (M + H) + . Análisis calculado para C2iH36N402S: C, 61.73; H, 8.88; N, 13.71. Encontrado: C, 61.13; H, 8.74; N, 13.86.
Ejemplo 247 M R¦3S)-N-r(5Z)-4-butil-2-fe/-c-butil¡sotiazol-5(2l-n-ilideno^- 2¦2¦3-trimetil-3- {f(metilamino)carbonil1amino)ciclopen ta noca rboxa mida Se procesaron el Ejemplo 205, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y clorhidrato de etilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d 0.47-0.59 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01-1.13 (m, 3H), 1.20-1.27 (m, 3H), 1.23- I.36 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.74 (m, 2H), 1.85-2.31 (m, 2H), 2.52-2.54 (m, 3H), 2.62-2.91 (m, 3H), 3.99-4.09 (m, 1H), 0. 5.60-5.64 (m, 2H), 8.50 (s, 1H). E (ESI + ) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 248 MR.3S)-N-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1- 1 ,2,2-trimetil-3-ímorfolin-4-ilcarbonil)ciclopenta noca rboxa mida Se procesaron el Ejemplo 173 y morfolina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.49 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.25-1.47 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.74 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.73-2.85 (m, 1H), 3.29-3.37 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 8H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 464 (M + H) + .
Ejemplo 249 (1 R.3S)-N1-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H'>-ilideno1- 1 ,2,2-trimetil-N3-pirrolidin-1 - ilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida Se procesaron el Ejemplo 173 y clorhidrato de pirrolidin-1 -amina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 178 para proporcionar el compuesto de título. 1H R N (DMSO-d6) d 0.49-0.54 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.26-1.44 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.70 (m, 7H), 1.94-2.06 (m, 1H), 2.55-2.80 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.71-2.89 (m, 5H), 8.08-8.47 (m, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 463 (M + H) + . Análisis calculado para C25H42N4O2SÍ C, 64.90; H, 9.15; N, 12.11. Encontrado: C, 64.43; H, 8.85; N, 12.37.
Ejemplo 250 A/-r(1S.3R)-3-(U(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1amino)carbonil)-2.2.3-trimetilciclopentiHmorfolina-4- carboxamida Se procesaron el Ejemplo 173, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y morfolina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d 0.51 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.24-1.43 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 3H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 3H), 3.15-3.28 (m, 4H), 3.49-3.52 (m, 4H), 4.14-4.22 (m, 1H), 5.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 479 (M + H) + . Análisis calculado para C25H42 403S: C, 62.73; H, 8.84; N, 11.70. Encontrado: C, 62.45; H, 8.25; N, 11.85.
Ejemplo 251 A/-rMS.3R)-3-(m5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1amino)carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil)benzamida Se agregaron a un matraz de fondo redondo de 100 mi, que contiene una barra de agitación magnética el Ejemplo 173 (1.18 g, 3.00 mmol), difenilfosforilazida (Aldrich, 908 mg, 3.30 mmol), y tolueno anhidro (45 mi). Se agregó trietilamina pura (Aldrich, 0.418 mi, 3.00 mmol) para formar una solución de color amarillo pálido. Se alentó la mezcla a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno y agitó durante 8 h. Después enfriarse, se agregó agua (30 mi) y extrajo la mezcla resultante con diclorometano (3 x 25 mi). Los extractos orgánicos se combinaron sobre sulfato de sodio y filtraron. Se eliminaron los volátiles mediante el evaporador giratorio. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 5-50% de etilacetato en hexanos) proporcionó el isocianato como un aceite incoloro.
Se agregaron a un frasco de 20 mi el isocianato (98 mg, 0.25 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (3 mi). Se enfrió el frasco en un baño con hielo y se agregó una solución de bromuro de fenilmagnesio (Aldrich, 1.00 M en tetrahidrofurano, 0.500 mi, 0.500 mmol) gota a gota. Después de la adición, se dejó la mezcla entibiar a temperatura ambiente y agitó durante la noche. Se agregó agua (10 mi) cuidadosamente. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 10 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, filtraron, y concentraron mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color marrón. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 30-90% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 43 mg (36%) del compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d 0.51 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25-1.37 (2H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 1H), 1.96-2.09 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 470 (M + H) + .
Ejemplo 252 (1 R.3S)-N-f(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- 1.2.2-trimetil-3- [(metilamino)carbonil1amino)ciclopentanocarboxamida Se procesaron el Ejemplo 173, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y clorhidrato de etilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.53 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 5.57-5.65 (m, 2H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 253 (1 S.3R)-3-f(aminocarbonil)aminol-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc- butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-1,2,2-trimetilciclopentancarboxamida Se procesaron el Ejemplo 174, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), e hidróxido de amonio (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. 1H R N (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 409 (M + H) + . Análisis calculado para C21H36N4O2S: C, 61.73; H, 8.88; N, 13.71. Encontrado: C, 61.34; H, 8.67; N, 13.88.
Ejemplo 254 (1S.3R)-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenol- 1.2.2-trimetil-3- (met ¡lamino) carbonillaminolciclopen ta no carboxa mida Se procesaron el Ejemplo 174, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y clorhidrato de etilamina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.54 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 5.58-5.65 (m, 2H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 255 ?/-G? R.3S)-3-üf(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisot¡azol-5(2H)- ilideno1amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil)benzam¡da Se procesaron el Ejemplo 174, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y bromuro de fenilmagnesio (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 251 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.61 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 470 (M + H) + .
Ejemplo 256 (1 R.3S)-3-(acetilam¡no)-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol- 5(2H)-ilideno1-1,2,2-trimetilciclopentancarboxamida Se procesaron el Ejemplo 173, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y metillitio (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 251 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.51 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.24-1.36 (m, 3H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.75-2.81 (m, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 408 (M + H) + .
Ejemplo 257 (1R.3S)-N-r(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-3- (f r(2-hidroxietil)amino1carbonil)amino)-1.2.2- trimetilciclopentancarboxamida Se procesaron el Ejemplo 173, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldric ), y 2-aminoetanol (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48-0.60 (m, 3H), 0.86-0.92 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.13-1.20 (m, 3H), 1.22-1.38 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.14-2.37 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.71-2.91 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.97-4.08 (m, 1H), 4.63-4.66 (m, 1H), 5.73-5.76 (m, 1H), 5.85-5.88 (m, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 453 (M + H) + . Análisis calculado para C23H40 4O3S: C, 61.03; H, 8.91; N, 12.38. Encontrado: C, 61.10; H, 9.07; N, 12.23.
Ejemplo 258 (1 R.3S)-N-r(5Z)-4-butil-2-fe/-c-butilisot¡azol-5(2H)-il¡denol-3- r( (2S)-2-hidroxipropil1amino}carbonil)aminol-1,2,2- trimetilciclopen ta noca rboxa mida Se procesaron el Ejemplo 173, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y (S)-1 -aminopropan-2-ol (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48-0.60 (m, 3H), 0.87-0.90 (m, 3H), 0.98-1.02 (m, 6H), 1.14-1.20 (m, 3H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.71-3.04 (m, 3H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.97-4.08 (m, 1H), 4.64-4.67 (m, 1H), 5.75-5.78 (m, 1H), 5.82-5.86 (m, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 467 (M + H)+.
Ejemplo 259 (1 R.3S)-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1-3- r((f(2R)-2-hidroxipropillamino)carbonil)aminol-1 ,2,2- tri meti lcicl opentan oca rboxa mida Se procesaron el Ejemplo 173, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y (R)-1 -aminopropan-2-ol (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.48-0.60 (m, 3H), 0.86-0.92 (m, 3H), 0.98-1.02 (m, 6H), 1.14-1.20 (m, 3H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.53-1.67 (m, 2H), 1.85-2.32 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.71-2.91 (m, 2H), 2.94-3.04 (s, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.65-4.67 (m, 1H), 5.75-5.79 (m, 1H), 5.83-5.87 (m, 1H), 8.49 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 467 (M + H) + .
Ejemplo 260 ?/-G? S3R)-3-((r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- il¡denolamino carbonil)-2,2.3-trimetilciclopent¡n-3- hidroxiazetidina-1 -ca rboxa mida Se procesaron el Ejemplo 173, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (Oakwood) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.50-0.65 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99-1.10 (m, 3H), 1.19-1.29 (m, 3H), 1.24-1.41 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.51-1.67 (m, 3H), 1.75-1.96 (m, 1H), 2.62-2.94 (m, 3H), 3.44-3.61 (m, 2H), 3.84-4.11 (m, 3H), 4.28-4.38 (m, 1H), 5.49-5.52 (m, 1H), 5.69-5.78 (m, 1H), 8.51-8.54 (m, 1H). EM (ESI + ) m/z 465(M + H) + . Análisis calculado para C2 H40N4O3S: C, 62.04; H, 8.68; N , 12.06. Encontrado: C, 61.76; H, 8.54; N, 11.94.
Ejemplo 261 A/-r(1S.3R)-3- r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotia2ol-5(2H)- ilideno1amino)carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil1-3,3- difluoroazetidina-1 -carboxamida Se procesaron el Ejemplo 173, azida de difenilfosforiló (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y clorhidrato de 3,3-difluroroazetidina (Oakwood) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.51 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), I.24-1.41 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.52-1.67 (m, 3H), 1.83-1.99 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 3H), 4.05-4.29 (m, 5H), 6.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 485(M + H) + . Análisis calculado para C24H38F2N4O2S: C, 59.48; H, 7.90; N, 11.56. Encontrado: C, 59.32; H, 8.18; N, 11.24.
Ejemplo 262 /V-f(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-il¡denol-2-(2- hidroxi-2-metilpro oxi)-5-(trifluorometil)benzamida Se trató el Ejemplo 192A (150 mg, 0.37 mmol) en THF (5 mi) con NaH (60% de dispersión) (44.7 mg, 1.12 mmol) y agitó durante 10 min. Se agregó a esta mezcla 2-metilpropano-1 ,2-diol (101 mg, 1.12 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (10 mi), y extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 40-100% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 61 mg (35%) del compuesto de título. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.34 (s, 6H) 1.38-1.49 (m, 2H) 1.58 (s, 2H) 2.71-3.05 (m, 2H) 4.02 (s, 2H) 5.09 (s, 1H) 7.04 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.48-7.76 (m, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.34 (s, 1H); EM (ESI + ) m/z 473 (M + H) + .
Ejemplo 263 A/-f(1S.3R)-3-(n(5Z)-4-butil-2-fe/-c-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1amino carbon¡n-2.2.3-trimetilciclopentinazetidina-1 - carboxamida Se procesaron el Ejemplo 173, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y clorhidrato de azetidina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.50-0.64 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99-1.10 (m, 3H), 1.19-1.31 (m, 3H), 1.24-1.41 (m, 3H), 1.50-1.67 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.75-1.96 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.62-2.93 (m, 3H), 3.66-3.82 (m, 4H), 3.99-4.11 (m, 1H), 5.63-5.69 (m, 1H), 8.49-8.54 (m, 1H). EM (ESI + ) m/z 449 (M + H) + .
Ejemplo 264 (1 R.3S)-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno1- 1,2,2-trimetil-3-(ffmetil(feni0am¡no1carbonil)amino) ciclo pe n ta noca rboxa mida Se procesaron el Ejemplo 173, azida de difenilfosforilo (Aldrich), trietilamina (Aldrich), y /V-metilanilina (Aldrich) como se describe en el Ejemplo 215 para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (D SO-de) d 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.47 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.24-1.40 (m, 3H), 1.43-1.53 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.92-2.04 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.12-4.21 (m, 1H), 5.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 8.47 (s, 1H). EM (ESI + ) m/z 499 (M + H) + . Análisis calculado para C28H42N4O2S: C, 67.43; H, 8.49; N, 11.23. Encontrado: C, 67.74; H, 8.52; N, 10.97.
Ejemplo 265 3-((r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1amino)carbonil)adamantano-1 -carboxilato de metilo Se agregaron a un matraz de fondo redondo de 250 mi, que contiene una barra de agitación magnética ácido 1,3-adamantanodicarboxílico (Aldrich, 2.02 g, 9.00 mol), pentacloruro de fósforo (3.75 g, 18.0 mmol), y hexano (75 mi). Se calentó la mezcla a reflujo bajo una atmósfera nitrógeno y sometió a reflujo durante la noche. Después enfriarse, se eliminaron los sólidos mediante filtración y eliminaron los volátiles mediante el evaporador giratorio para proporcionar el cloruro de diácido.
Se agregaron a un frasco de 20 mi que contiene una barra de agitación magnética el cloruro de diácido crudo (392 mg, 1.50 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (10 mi). Se agregó una solución del Ejemplo 92B (212 mg, 1.00 mmol) y trietilamina (0.836 mi, 6.00 mmol) en tetrahidrofurano seco gota a gota y lentamente para formar una suspensión de color naranja oscuro. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó metanol (10 mi) y agitó la mezcla durante unas 4 horas adicionales. Se agregó agua (15 mi) y extrajo la mezcla resultante con diclorometano (3 x 10 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron mediante el evaporador giratorio para dar un aceite de color marrón. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 5-25% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 119 mg (27%) del compuesto de título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.37 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.60-1.65 (m, 4H), 1.74-1.89 (m, 9H), 1.97 (s amplio, 2H), 2.10 (s amplio, 2H), 2.65(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 8.50 (s, 1H). E (ESI + ) m/z 433 (M + H) + . Análisis calculado para C24H36N2O3S: C, 66.63; H, 8.39; N, 6.48. Encontrado: C, 66.73; H, 8.49; N, 6.15.
Ejemplo 266 Ácido 3-ar(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2m- ilidenolamino)carbonil)adamantano-1 -carboxílico Se procesó el Ejemplo 265 como se describe en el Ejemplo 96 para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 419 (M + H)\ Ejemplo 267 2-f(ferc-butilamino)oxn-N-r(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)- ilideno1-5-(trifluorometil)benzamida Se trató el Ejemplo 192A (210 mg, 0.52 mmol) en THF (5 mi) con NaH (60% de dispersión) (42 mg, 1.04 mmol). Después 10 min, se enfrió la mezcla a 0°C y agregó /V-ferc-butilhidroxilamina (93 mg, 1.04 mmol). Se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente y agitó durante 4 horas. Se agregó agua (10 mi), y extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 10 mi). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. La purificación del residuo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 40-100% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 42 mg (17%) del compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.97 (t, J = 7.32 Hz, 3H) 1.22 (s, 9H) 1.39-1.46 (m, 2H) 1.67 (s, 9H) 1.67-1.74 (m, 2H) 2.75-2.96 (m, 2H) 5.79 (s, 1H) 7.57 (dd, J = 8.54, 1.83 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.34 (d, J = 1.83 Hz, 1H); E (ESI+) m/z 472 (M + H) + . e. Datos Biológicos (i) Métodos in w'fro--Ensayos de Unión al Radioligando CB2 y CB,: Los ensayos de unión al radioligando CB y CB2 descritos en la presente se utilizan para determinar la selectividad de los presentes compuestos para unir a CB2 con relación a receptores CB .
Las células HEK293 que expresan establemente receptores CB2 humanos se hicieron crecer hasta que se formó una monocapa confluente. Brevemente, las células se cosecharon y homogeneizaron en el amortiguador de TE (50 mM de Tris-HCI, 1 mM de MgCI2, y 1 mM de EDTA) utilizan un politrón por 2 x 10 segundo de impulsos en presencia de inhibidores de proteasa, seguido por centrifugación a 45,000 X g durante 20 minutos. La pelotilla de membrana final se volvió a homogeneizar en el amortiguador de almacenaje (50 mM de Tris-HCI, 1 mM de MgCI2, y 1 mM de EDTA y 10% de sucrosa) y congelamiento a -78°C hasta uso. Las reacciones de unión de saturación se iniciaron por la adición de preparación de membrana (concentración de proteína de 5 pg/pozo por CB2 humano) en pozos de una placa de pozo profundo que contiene ([3H]CP-55,940 (120 Ci/mmol, un agonista de CB no selectivo comercialmente disponible de Tocris) en amortiguador de ensayo (50 mM de Tris, 2.5 mM de EDTA, 5 mM de MgCI2, y 0.5 mg/ml de BSA libre de ácido graso, pH 7.4). Después de 90 minutos de incubación a 30°C, la reacción de unión se terminó por la adición de 300 µ?/???? del amortiguador de ensayo frío seguido por filtración a vacío rápida a través de placas de filtro de UniFilter-96 GF/C (pre-impregnadas en 1 mg/ml de BSA durante 2 horas). La actividad de unión se contó en un TopCount que utiliza Microscint-20. Los experimentos de saturación se condujeron con doce concentraciones de [3H]CP-55,940 que van de 0.01 a 8 nM. Los experimentos de competición se condujeron con 0.5 nM de [3H]CP-55,940 y cinco concentraciones de ligandos de desplazamiento seleccionados del intervalo de 0.01 nM a 10 µ?. La adición de 10 µ? de CP-55,940 no marcado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para determinar la unión no específica.
Las células HEK293 que expresaban establemente receptores CB2 de rata se hacen crecer hasta que se formó una monocapa confluente. Brevemente, las células se cosecharon y homogenizaron en el amortiguador de TE (50 mM de Tris-HCI, 1 mM de MgCI2, y 1 mM de EDTA) utilizando un politrón por 2 x 10 segundo de impulsos en presencia de inhibidores de proteasa, seguido por centrifugación a 45,000Xg durante 20 minutos. La pelotilla de membrana final se volvió a homogeneizar en amortiguador de almacenamiento (50 mM de Tris-HCI, 1 mM de MgCI2, y 1 mM de EDTA y 10% de sucrosa) y congelado a -78°C hasta uso. Las reacciones de unión de saturación se iniciaron mediante la adición de la preparación de membrana (concentración de proteína de 20 g/pozo para CB2 de rata) en pozos de una placa de pozo profundo que contiene [3H]CP-55,940 (120 Ci/mmol, un agonista CB no selectivo comercialmente disponible de Tocris) en amortiguador de ensayo (50 mM de Tris, 2.5 mM de EDTA, 5 mM de MgCI2, y 0.5 mg/m de BSA libre de ácido graso, pH 7.4). Después de 45 min de incubación a 30°C, la reacción de unión se terminó por la adición de 300 µ?/???? de ensayo de amortiguador frío seguido por filtración a vacío rápida a través de placas de filtro de UniFilter-96 GF/C (pre-impregnadas en 1 mg/ml de BSA durante 2 horas). La actividad de unión se contó en un TopCount utilizando Microscint-20. Los experimentos de saturación se condujeron con doce concentraciones de [3H]CP-55,940 que van de 0.01 a 8 nM. Los experimentos de competición se condujeron con 0.5 nM de [3H]CP-55,940 y cinco concentraciones de ligandos de desplazamiento seleccionados del intervalo de 0.01 nMa 10 µ?. La adición de 10 µ? de CP-55,940 no marcado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para determinar la unión no específica.
Las membranas CB, humanas de HEK293 se adquirieron de Perkin Elmer. La unión se inició por la adición de membranas (8-12 por pozo) en pozos (placa DeepWell de 96-pozos de Scienceware, VWR, West Chester, PA) que contienen [3H]CP-55,940 (120 Ci/mmol, Perkin Elmer, Boston, Ma) y un volumen suficiente de amortiguador de ensayo (50 mM de Tris, 2.5 mM de EDTA, 5 mM de MgCI2, y 0.5 mg/ml de BSA libre de ácido graso, pH 7.4) para unir el volumen total a 250 µ?. Después de la incubación (30°C durante 90 minutos), la unión se terminó por la adición de 300 µ? por pozo de amortiguador de ensayo frío y filtración al vacío rápida (FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA) a través de una placa de filtro de UniFilter-96 GF/C (Perkin Elmer, Boston, MA) (pre-impregnado en 0.3% de PEI por lo menos 3 horas), siguió por cinco lavados con amortiguador de ensayo frío. La actividad de unión se contó en el TopCount que utiliza Microscint-20 (ambos de Perkin Elmer, Boston, MA). Los experimentos de competición se condujeron con 1 nM de [3H]CP-55,940 y cinco concentraciones (1 nM a 10 µ?) de ligandos de desplazamiento. La adición de 10 µ? de CP-55,940 no marcados (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para determinar la unión no específica. Los compuestos probados se encontraron para unir a receptores CBi con K¡ de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 1000 veces mayor que la de los receptores CB2. Estos resultados demuestran que ciertos compuestos probaron preferiblemente la unión a receptores CB2 contra CBi, y son así ligandos selectivos para el receptor CB2.
Ensayos Funcionales de Ciclasa CB2 y CB1: Los ensayos funcionales de ciclasa se realizaron utilizando el kit de ensayo HitHunter™ cAMP de DiscoveRx (Fremont, CA) de acuerdo con el protocolo del vendedor. Brevemente, las células de HEK que expresan receptores CB2 o CB^ (rata o humano) se desprendieron utilizando amortiguador de disociación de célula (Invitrogen, Carlsbad, CA), dispersaron y colocaron en suspensión a 10,000 células por pozo en placas de 96 pozos antes del ensayo. Las suspensiones celulares se incubaron a 37°C durante 20 min con concentraciones variables de ligandos de prueba y o 10 µ? de CP 55,940-control positivo en presencia de una concentración fijada de forskolin (18 µ? para CB2 de rata y 37 µ? para CB de rata) en salina amortiguada con fosfato de Dulbescco (Invitrogen, Carlsbad, CA) complementada con albúmina de suero bovino (0.01% de concentración final). Las reacciones se terminaron por la adición de amortiguador de lisis y la luminiscencia se detectó después del procedimiento de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los valores de EC50 se calcularon utilizando el ajuste de curva de dosis-respuesta sigmoidal de Prism (GraphPad). Los compuestos probados son aproximadamente 100 veces a aproximadamente >10,000 veces más potente para activar receptores CB2 de rata contra CBi de rata en los ensayos de ciclasa descritos.
Tabla 1 Ejemplo CB2 humano CB2 de rata Ciclasa de CB2 (K¡, nM) (K¡, nM) de rata (EC50, nM) 1 16 1.5 0.72 3 410 11 5 30 2.2 6 210 16 2.4 7 370 8.8 2.7 8 4.0 1.1 1.0 9 0.9 0.42 10 190 42 11 29 12 2.3 12 14 26 2.4 0.71 15 107 15 1.1 18 86 4.3 2.7 19 44 7.1 0.57 22 67 6.2 0.24 23 14 2.7 0.89 25 51 1.6 1.7 26 14 1.0 0.23 27 240 23 emplo CB2 humano CB2 de rata Ciclasa de CB2 (K¡, nM) (K¡, nM) de rata (EC50, nM) 29 180 13 0.41 30 17 2.6 0.20 31 63 5.8 32 170 20 33 3.7 1.0 34 3.6 1.2 0.40 25 9.1 1.1 36 1.3 0.16 0.91 37 31 5.8 1.3 38 2.5 0.61 1.7 39 99 26 1.6 41 45 6.3 0.21 42 24 2.3 0.31 43 18 2.6 0.23 44 27 2.1 45 120 5.6 46 17 0.56 47 7.3 1.8 48 22 0.56 50 19 2.5 0.13 51 140 8.1 0.30 52 43 4.8 0.15 emplo CB2 humano CB2 de rata Ciclasa de CB2 (K¡, nM) (K¡, nM) de rata (EC50, nM) 53 59 2.6 54 17 1.0 56 11 1.2 0.076 57 190 18 59 54 3.3 0.12 61 7.6 0.51 62 27 3.1 63 33 3.4 64 14 0.63 0.050 65 9.3 1.6 0.052 66 103 12 67 32 3.0 3.7 68 59 8.3 0.022 69 18 1.6 0.043 70 34 4.2 71 28 1.9 0.36 72 19 7.4 0.054 74 27 2.5 0.095 75 31 4.0 0.29 76 24 2.2 0.13 80 74 8.5 0.046 81 45 2.6 0.061 Ejemplo CB2 humano CB2 de rata Ciclasa de CB2 (K¡, nM) (K¡, nM) de rata 82 160 15 83 12 0.79 0.073 84 42 2.7 0.88 85 17 3.5 0.42 86 4.4 0.64 0.12 87 12 0.74 0.15 89 190 7.9 90 280 27 91 45 12 92 0.20 0.25 0.45 94 4.8 1.1 0.25 95 7.5 2.3 96 20 27 1.4 98 10 4.8 99 56 42 4.8 100 10 9.9 0.99 105 19 107 0.11 108 180 13 110 3.0 1.6 0.12 112 0.24 0.30 0.21 115 53 33 116 50 45 2.4 Ejemplo CB2 humai CB2 de rata Ciclasa de CB2 (K¡, nM) (K¡, nM) de rata (EC50, nM) 118 119 5.1 119 33 121 0.52 0.33 122 11 1.9 123 0.17 0.13 124 2.3 0.027 125 1.0 2.6 126 1.2 0.076 127 0.43 0.16 1128 5.8 0.26 130 2.8 133 1.1 1.4 134 1.1 1.6 135 0.51 0.051 137 2.6 2.2 138 0.90 12.8 139 2.0 0.059 140 3.9 0.15 141 15 0.094 142 0.43 0.062 143 1.8 0.10 144 1.2 0.10 emplo CB2 humano CB2 de rata Ciclasa de CB2 (K¡, nM) (K¡, nM) de rata (ECso, nM) 145 58 6.1 0.078 146 24 3.1 0.29 147 10.6 0.15 0.062 148 7.6 0.24 0.11 149 8.3 0.15 0.23 151 9.1 0.40 0.072 152 5.1 0.79 0.071 153 13 2.1 0.061 154 5.7 0.32 0.065 158 48 6.1 0.046 162 120 47 170 10.4 1.7 0.043 171 9.0 5.8 0.19 173 107 77 3.5 174 62 33 3.4 175 3.8 1.5 0.54 176 16 7.0 1.1 177 0.16 0.10 0.15 178 170 46 179 160 67 180 260 37 181 160 15 Ejemplo CB2 humano CB2 de rata Ciclasa de CB2 (K¡, nM) (K¡, nM) de rata (EC50, nM) 182 350 327 183 210 40 184 6.5 3.2 0.41 185 113 49 186 1.7 1.4 0.38 187 38 8.2 189 39 5.3 190 2.4 2.4 191 15 1.8 0.51 192 46 18 3.4 193 37 97 2.7 194 170 41 195 16 7.6 1.4 196 18 28.8 2.4 197 260 156 198 250 111 200 470 391 201 180 3.5 203 70 3.9 204 0.6 0.34 205 21 11.7 208 200 11 Ejemplo CB2 humano CB2 de rata Ciclasa de CB2 (K¡, nM) (K¡, nM) de rata (EC50, nM) 209 12 7.3 0.44 210 36 49 0.19 211 270 111 212 180 257 6.2 213 140 45 214 130 83 215 69 91 216 160 299 217 0.7 0.73 0.16 218 53 29 1.1 219 204 159 222 170 70 5.7 223 92 62 5.8 224 38 20 225 290 423 226 250 132 231 51 11 232 45 18 234 320 142 235 320 258 237 23 18 238 23 14 Ejemplo CB2 humano CB2 de rata Ciclasa de CB2 (K¡, nM) (K¡, nM) de rata 239 72 70 240 100 156 2.5 241 20 24 243 41 14 244 42 150 245 32 35 9.6 246 150 38 247 41 40 249 110 325 250 48 75 251 60 60 252 6.2 18.8 253 160 45 254 84 107 255 25 69 256 19 28 260 190 361 261 54 44 262 6.0 4.4 263 33 77 264 11 33.0 265 0.32 0.07 267 19 1.0 ii) Datos in vivo: Animales Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho adultas (250-300 g de peso corporal, Charles River Laboratories, Portage, MI). El manejo del animal y protocolos experimentales se aprobaron por la Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) en Abbott Laboratories. Para todos los procedimientos quirúrgicos, los animales se mantuvieron bajo anestesia de halotano (4% para inducir, 2% para mantener), y los sitios de incisión se esterilizaron utilizando 10% de solución de povidona-yodo antes y después de cirugías.
Modelo de Incisión de Dolor Postoperatorio Se produjo un modelo de incisión de piel de dolor postoperatorio utilizando los procedimientos descritos en Brennan y colaboradores, 1996, Pain, 64, 493. Todas las ratas se anestesiaron con isofluorano liberado vía un cono de nariz. La incisión en la pata trasera derecha se realizó después de los procedimientos de esterilización. El aspecto plantar de la pata trasera izquierda se colocó a través de un orificio en un cortina de plástico estéril. Se hizo una incisión longitudinal de 1 cm a través de la piel y fascia del aspecto plantar de la pata trasera, iniciando 0.5 cm de borde próximo del talón y extendiéndose hacia los dedos del pie, el músculo plantar se elevó y una incisión longitudinalmente dejando intactos el origen muscular y puntos de inserción. Después se cierra la piel con dos suturas de colchón (5-0 nylon). Después de cirugía, los animales después se dejan recuperarse durante 2 horas, en las cuales la alodinia táctil se determinó en tiempo como se describe más adelante. Para evaluar los efectos antinociceptivos, a los animales se les administró el vehículo o compuesto de prueba i.p. 90 minutos seguido de la incisión de piel y se determinó la alodinia táctil 30 minutos después de la administración del compuesto.
Se midió la alodinia táctil utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describe en Chaplan, S.R., F.W. Bach, J. W. Porgrel, J.M. Chung y TX. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia en the rat paw, J. Neurosci. Métodos, 53, 55. Las ratas se colocaron en la jaula de plástico individual invertida (20 x 12.5 x 20 cm) en la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida y aclimatada a las cámaras de prueba durante 20 minutos. Se aplicados los filamentos de von Frey perpendicularmente por debajo de la jaula a través de aberturas en el piso de malla de alambre directamente a un área con 1-3 mm (inmediatamente adyacente) de la incisión, y después manteniendo en esta posición por aproximadamente 8 segundos con bastante fuerza para causar una curva ligera en el filamento. Las respuestas positivas incluyeron un comportamiento precipitado del retiro de la pata trasera del estímulo, o retroceso inmediatamente después del retiro del estímulo. Un umbral de retiro de 50% se determinó utilizando un procedimiento de arriba-abajo como se describe en Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441.
Ciertos compuestos probados mostraron un cambio estadísticamente significativo en estado latente del retiro de la pata contra un vehículo salino en menos de aproximadamente 300 micromoles/kg en el modelo de incisión de dolor postoperatorio, por ejemplo, por lo menos de aproximadamente 50 micromoles/kg en el modelo de incisión de dolor postoperatorio.
Modelo de Unión del Nervio Espinal de Dolor Neuropático: Un modelo de dolor neuropático inducido por ligadura del nervio espinal (modelo SNL) se produjo utilizando el procedimiento descrito originalmente en Kim, S. H. and J.M. Chung, 1992, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50, 355. Los nervios espinales izquierdos L5 y L6 de la rata se aislaron adyacentes a la columna vertebral y ligaron firmemente con una sutura de seda 5-0 distal al DRG, y se tomó cuidado para evitar lesión del nervio espinal L4. Las ratas Sham experimentaron el mismo procedimiento, pero sin la ligadura del nervio. Todos los animales se dejaron recuperar por lo menos una semana y no más que tres semanas antes de la valoración de la alodinia táctil.
La alodinia táctil se midió utilizan filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) como se describe en Chaplan, S.R., F.W. Bach, J. W. Porgrel, J.M. Chung and TX.
Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Métodos, 53, 55. Las ratas se colocaron en recipientes de plástico individuales invertidos (20 x 12.5 x 20 cm) en la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y aclimatada a las cámaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos de von Frey se presentaron perpendicularmente a la superficie plantar de la pata trasera seleccionada, y después mantuvieron en esta posición por aproximadamente 8 seg con bastante fuerza para causar una curva ligera en el filamento. Las respuestas positivas incluyeron un retiro brusco de la pata trasera del estímulo, o del comportamiento de retroceso inmediatamente después del retiro del estímulo. Un 50% de umbral de retiro se determinó utilizando un procedimiento de arriba-abajo como se describe en Dixon, W.J., 1980, Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 20, 441. Solamente ratas con una conteo umbral de línea base menor de 4.25 g se usaron en este estudio, y los animales que demostraban déficit de motor se excluyeron. Los umbrales de alodinia táctiles también se determinados en varios grupos control, incluyendo animales sin tratar, operación simulada, e infusión de solución salina así como en las patas contraiaterales de ratas con nervio dañado.
Un compuesto representativo mostró un cambio estadísticamente significativo en estado latente del retiro de pata contra un vehículo salino en menos de aproximadamente 50 micromoles/kg en el modelo de ligadura del nervio espinal de dolor neuropático.
Hipersensibilidad Mecánica Secundaria Inducida con Capsicina: Las ratas se dejaron aclimatar al cuarto de estudio durante 1 hora. Entonces se restringieron brevemente, y se administró capsicina a 10 en 10 µ? de vehículo (10% de etanol y ciclodextrina de 2-hidroxipropilo) mediante inyección intraplantar en el centro de la pata trasera derecha. La hiperalgia mecánica secundaria se midió en el talón lejos del sitio de la inyección a 180 min seguido por capsicina (Joshi y colaboradores 2006, Neuroscience 143, 587-596). Se inyectaron los compuestos (i.p.) 30 min antes de la prueba (150 min después de capsicina).
La alodinia táctil se midió como se describe anteriormente. Ciertos compuestos probados mostraron un cambio estadísticamente significativo en estado latente del retiro de pata contra un vehículo salino en menos de aproximadamente 300 micromoles/kg en el modelo de capsicina, por ejemplo, en menos de aproximadamente 50 micromoles/kg en el modelo de capsicina. Modelo de dolor Osteoartrítico de Articulación de Rodilla Inducido por MIA La osteoartritis del articulación de rodilla unilateral se indujo en las ratas por una sola inyección intraarticular (i. a) de monoyodoacetato de sodio (MIA, 3 mg en 0.05 mi de salina isotónica estéril) en la cavidad de articulación de rodilla derecha bajo anestesia de isoflurano ligera utilizan una aguja 26G. La dosis de la MIA (3 mg/ inyección i. a.) se seleccionó basada en los resultados obtenidos de estudios preliminares en donde un comportamiento de dolor óptimo se observó en esta dosis. La valoración del comportamiento de dolor de la fuerza de sujeción de la extremidad posterior se condujo registrando la fuerza de compresión máxima ejercida en la ubicación del ajuste de tensión de la extremidad posterior, en un sistema de medida de fuerza de sujeción comercialmente disponible (Columbus Instrumentos, Columbus, OH). Los datos de fuerza de sujeción se convirtieron a una fuerza de compresión acumulativa de extremidad posterior máxima (CFmax) (fuerza gramo)/kg de peso corporal para cada animal. Los efectos analgésicos de los compuestos de prueba se determinaron 20 días seguido de la inyección i. a. de MIA. El grupo control de vehículo para cada compuesto que se probó se asignó a 0% mientras que grupo sin tratar de la misma edad se asignó como 100% (normal).
El % de efectos para cada grupo de dosis entonces se expresó como el % de retorno a la normalidad comparado al grupo na'íve. Los compuestos se administraron oral (p.o.) o intraperitonealmente (i.p ). La valoración de los efectos analgésicos de los compuestos de prueba se hace normalmente en cualquier momento entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas que sigue a la administración oral. La valoración de los efectos analgésicos de los compuestos de prueba se hace normalmente en cualquier momento entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente 2 horas que sigue a la administración i.p. La selección de los puntos de tiempo preferidos para medir los efectos analgésicos de los compuestos de prueba se basa sobre la consideración de las características farmacocinéticas individuales de los compuestos de prueba en la rata. Los puntos de tiempo que se conocen o esperan para proporcionar concentraciones en plasma elevadas de compuestos de prueba se prefieren sobre los que se conocen o esperan para proporcionar concentraciones menores. La valoración de los efectos analgésicos de los compuestos de prueba puede hacerse después de una sola dosis o después de dosificación repetida de los compuestos de prueba en donde la frecuencia de dosificación es 1 a 2 veces diarias. La duración de tales dosis diarias repetidas puede durar por algún tiempo más de un día. Una duración normal de dosificación diaria repetida es aproximadamente 5 días a aproximadamente 12 días.
Los compuestos probados mostraron un cambio estadísticamente significativo en fuerza de sujeción de extremidad posterior contra un vehículo salino en menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, en menos de aproximadamente 50 micromoles/kg, en el modelo de MIA de dolor osteoartrítico que sigue de una administración de dosis simple. Cierto compuesto mostró un cambio estadísticamente significativo en fuerza de sujeción de extremidad posterior contra un vehículo salino en menos de aproximadamente 30 micromoles/kg en el modelo de MIA de dolor osteoartrítico que sigue a la administración diaria repetida por 5 a 12 días. f. Métodos para Utilizar los Compuestos Una modalidad proporciona métodos para tratar el dolor (por ejemplo, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor postoperatorio, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor de cáncer, dolor de espalda baja, dolor de ojos) en un mamífero (incluyendo el humano) en necesidad de tal tratamiento. Los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos como se describe en la presente, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, solos o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. El método adicionalmente comprende la administración de los presentes compuestos como una dosis simple. El método también comprende la administración repetida o crónica de los compuestos descritos en la presente durante un periodo de días, semanas, meses, o más. En ciertas modalidades, los métodos comprenden administrar al mamífero cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de los compuestos como se describe en la presente, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID), u otros analgésicos (por ejemplo, acetaminofeno, opiáceos), o combinaciones de los mismos, solos o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad proporciona métodos para tratar trastornos seleccionados del grupo que consiste de trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmunológico, trastornos respiratorios, y trastornos cardiovasculares en un mamífero en necesidad de tal tratamiento. El método comprende administrar al mamífero cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más compuestos descritos en la presente o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, solos o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Aún otra modalidad se relaciona con métodos para proporcionar neuroprotección en un mamífero en necesidad de tal tratamiento. Estos métodos comprenden administrar al mamífero cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más compuestos descritos en la presente o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, solos o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad proporciona métodos para incrementar la eficacia o potencia terapéutica de los compuestos descritos en la presente mediante administración repetida o crónica de los compuestos o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, o composiciones farmacéuticas de los mismos, durante días, semanas, o meses.
Además de los datos contenidos en la presente, varias líneas de evidencia soportan la aserción que los receptores CB2 desempeñan un papel en analgesia. HU-308 es uno de los primeros agonistas CB2 altamente selectivos identificados que provoca una respuesta antinociceptiva en el modelo de formalina de rata de dolor persistente (Hanus, L., y colaboradores, Proc. Nat. Acad. ScL, 1999, 96, 14228-14233). El ligando cannabiniode selectivo para CB2 AM-1241 exhibe eficacia analgésica robusta en modelos animales de dolor térmico agudo (Malan, T. P., y colaboradores., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M. M . , y colaboradores., Proc. Nat. Acad. ScL, 2005, 102(8), 3093-3098), dolor persistente (Hohmann, A. G., y colaboradores., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 446-453), dolor inflamatorio (Nackley, A. G., y colaboradores., Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. y colaboradores., Anesthesiology, 2003, 99, 955-60), y dolor neuropático (Ibrahim, M. M., y colaboradores., Proc. Nat. Acad. ScL, 2003, 100, 10529-10533). El GW405833 del agonista parcial selectivo para CB2, también conocido como L768242, es eficaz en modelos de roedor de neuropático, incisional, y dolor inflamatorio crónico y agudo (Valenzano, K. J., y colaboradores., Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672 and Clayton, N., y colaboradores., Pain, 2002, 96, 253-260).
La existencia potencial para moduladores CB2 de tener efectos ahorradores de opioides. Se ha documentado una sinergia entre los efectos analgésicos de la morfina y el ? -THC agonista de CB no selectivo (Cichewicz, D. L., Life Sci. 2004, 74, 1317-1324). Por lo tanto, los ligandos CB2 tienen efectos analgésicos aditivos o sinérgicos cuando se utilizan en combinación con dosis menores de morfina u otros opioides, proporcionando una estrategia para reducir los eventos de opioides adversos, tal como tolerancia, estreñimiento, y depresión respiratoria, sin sacrificar la eficacia analgésica.
Los receptores CB2 están presentes en los tejidos y tipos de célula asociados con funciones inmunes y el ARNm del receptor CB2 es expresado por las células B humanas, células asesinas naturales, monocitos, neutrófilos, y células T (Galiegue y colaboradores., Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61). Los estudios con ratones knockout CB2 han sugerido un papel para receptores CB2 en la modulación del sistema inmunológico (Buckley, N. E., y colaboradores., Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149). Aunque el desarrollo y diferenciación de la célula inmune son similares en animales knockout y tipo silvestre, los efectos inmunosupresivos de A9-THC están ausentes en ratones knockout del receptor CB2, proporcionando evidencia para la intervención de receptores CB2 en la inmunomodulación. Como tal, los moduladores CB2 selectivos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes que incluyen pero no se limitan a esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus sistémico, miastenia gravis, diabetes tipo I, síndrome de intestino irritable, psoriasis, artritis psoriática, y hepatitis; y trastornos relacionados inmunes que incluyen pero no se limitan a rechazo de tejido en trasplantes de órganos, enteropatía sensible al gluten (enfermedad celiaca), asma, enfermedad pulmonar obstructora crónica, enfisema, bronquitis, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, alergias, rinitis alérgica, dermatitis, y síndrome de Sjogren.
Las células microgliales se consideran ser las células inmunes del sistema nervioso central (SNS por sus siglas en inglés) donde regulan la iniciación y progresión de inmunorespuestas. La expresión del receptor CB2 en microglía es dependiente del estado inflamatorio con niveles mayores de CB2 en microglía cebadora, proliferación, y migración con relación a la microglía en reposo o completamente activada (Carlisle, S. J., y colaboradores. Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69). La neuroinflamación induce muchos cambios en la morfología de célula microglía y hay una sobrerregulación de receptores CB2 y otros componentes del sistema endocannabinoide. - La neuroinflamación ocurre en varias enfermedades neurodegenerativas, y se ha observado la inducción de receptores CB2 microgliales (Carrier, E. J., y colaboradores., Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665). Así, los ligandos CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de la neuroinflamación.
La esclerosis múltiple es una enfermedad inmune-mediada común del CNS en la cual la capacidad de las neuronas de conducir impulsos se deteriora a través de la desmielinación y daño axonal. La desmielinación ocurre como consecuencia de la inflamación crónica y lleva en última instancia a un intervalo amplio de síntomas clínicos que fluctúan imprevisiblemente y empeoren generalmente con la edad. Estos incluyen espasmos musculares dolorosos, temblores, ataxia, debilidad motora, disfunción del esfínter y dificultad para hablar (Pertwee, R. G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174). El receptor CB2 es altamente regulado en las células microglíales activadas durante la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Maresz, K., y colaboradores., J. Neurochem. 2005, 95, 437-445). La activación del receptor CB2 previene la selección de células inflamatorias tal como leucocitos en el SNC (Ni, X., y colaboradores., Múltiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164) y juegan un papel protector en la desmielinación experimental, progresiva (Arevalo-Martin, A.; y colaboradores., J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516), que son características críticas en el desarrollo de la esclerosis múltiple. Así, los moduladores del receptor CB2 pueden proporcionar un tratamiento único para las patologías de desmielinación.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo crónico que determina la forma más común de demencia senil. Estudios recientes han revelado que la expresión del receptor CB2 altamente regulada en microglía asociada a placa neurítica de cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (Benito, C, y colaboradores., J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141). In vitro, el tratamiento con el agonista JWH-133 de CB2 abrogó la activación microglíal inducida por ß-amiloide y neurotoxicidad, los efectos que pueden bloquearse por el antagonista SR144528 de CB2 (Ramírez, B. G., y colaboradores., J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913). Los moduladores de CB2 pueden poseer acciones antiinflamatorias y neuroprotectoras y así tener utilidad clínica en tratar la neuroinflamación y en proporcionar la neuroproteccion asociado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Los niveles incrementados de expresión del receptor CB2 epitelial se observan en tejido de enfermedad intestinal inflamatoria humana (Wright, K., y colaboradores., Gastroenterology, 2005, 129, 437-453). La activación de los receptores CB2 restableció el tránsito gastrointestinal normal después de que una inflamación endotóxica se indujo en ratas (Mathison, R., y colaboradores., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254). La activación del receptor CB2 en una línea celular epitelial colónica humana inhibió la liberación de la interleucina-8 inducida por TNF-a (IL-8) (Ihenetu, K. y colaboradores., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215). Quimiocinas liberadas del epitelio, tal como IL-8 quimioatrayente neutrófilo, super-regulado en la enfermedad inflamatoria intestinal (Warhurst, A. C, y colaboradores., Gut, 1998, 42, 208-213). Así, la administración de moduladores del receptor CB2 puede representar un nuevo proceso para el tratamiento de la inflamación y trastornos del aparato gastrointestinal que incluye pero no limita a la enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino irritable, diarrea secretora, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD).
La fibrosis hepática ocurre como respuesta a lesión del hígado crónica y lleva en última instancia a la cirrosis, que es un importante problema de salud en todo el mundo debido a las complicaciones de acompañamiento severas de la hipertensión portal, insuficiencia hepática, y carcinoma hepatocelular (Lotersztajn, S., y colaboradores., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628). Aunque los receptores CB2 no fueron detectables en el hígado humano normal, los receptores CB2 fueron especímenes de la biopsia del hígado expresados de pacientes con cirrosis. La activación de los receptores CB2 en miofibroblastos hepáticos cultivados produjo potentes efectos antifibrogénicos (Julien, B., y colaboradores., Gastroenterology, 2005, 128, 742-755). Además, los ratones knockout CB2 desarrollaron fibrosis del hígado mejorada después de la administración crónica del tetracloruro de carbono con relación al ratón tipo silvestre. La administración de moduladores del receptor CB2 puede representar un proceso único para el tratamiento de la fibrosis del hígado.
La tos es un síntoma dominante y persistente de muchas enfermedades pulmonares inflamatorias, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructora crónica, infecciones virales, y fibrosis pulmonar (Patel, H. J., y colaboradores., Brit. J. Pharmacol, 2003, 140, 261-268). Estudios recientes han proporcionado evidencia para la existencia de receptores CB2 neuronales en las vías respiratorias, y han demostrado un papel para la activación del receptor CB2 en la supresión de la tos (Patel, H. J., y colaboradores., Brit. J. Pharmacol, 2003, 140, 261-268 and Yoshihara, S., y colaboradores, Am. J. Respir. Crit. Care ed., 2004, 170, 941-946). Los ligandos cannabinoide exógenos y endógenos inhiben la activación de fibras C vía receptores CB2 y reducen las reacciones inflamatorias neurogénicas en tejidos de la vía respiratoria (Yoshihara, S., y colaboradores, J. Pharmacol. Sci. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S., y colaboradores, Allergy and Immunology, 2005, 138, 80-87). Así, los moduladores selectivos de CB2 pueden tener utilidad como agentes antitusivos para el tratamiento de la inflamación pulmonar, tos crónica, y una variedad de enfermedades inflamatorias de la vía respiratoria que incluyen pero no se limitan a asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y fibrosis pulmonar.
Hay una contribución genética sustancial a la densidad de masa ósea y el gen del receptor CB2 se asocia con la osteoporosis humana (Karsak, M., y colaboradores, Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396). Los osteoclastos y osteoblastos son en gran parte responsables de mantener la estructura y función del hueso a través de un proceso llamado remodelado, que involucran la resorción y síntesis del hueso (Boyle, W. J., y colaboradores, Nature, 2003, 423, 337-342). La expresión del receptor CB2 se ha detectado en osteoclastos y células precursoras osteoblásticas, y la administración de un agonista CB2 en ratones causó un incremento dependiente de dosis en la formación del hueso (Grotenhermen, F. and Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacother. , 2003, 4(12), 2367-2371). Los agonistas inversos de cannabinoide, incluyendo el agonista SR144528 inverso selectivo para CB2 se han mostrado para inhibir la actividad de los osteoclastos y pérdida ósea hueso inducida por ovariectomía inversa en ratones, que es un modelo para la osteoporosis posmenopáusica (Ralston, S. H., y colaboradores., Nature Medicine, 2005, 11, 774-779). Así, los moduladores CB2 pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de la osteoporosis, osteoartritis, y trastornos del hueso.
La aterosclerosís es una enfermedad inflamatoria crónica y es una causa principal de la enfermedad cardíaca y ataque al corazón. Los receptores CB2 se han detectado en placas ateroscleróticas de humano y ratón. La administración de dosis bajas de THC en ratones knockout de apolipoproteína E retardó la progresión de lesiones ateroscleróticas, y estos efectos se inhibieron por el antagonista SR144528 selectivo para CB2 (Steffens, S., y colaboradores., Nature, 2005, 434, 782-786). Así, los compuestos con actividad en el receptor CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de la aterosclerosis.
Los receptores CB2 se expresan en células malignas del sistema inmunológico y dirigen los receptores CB2 para inducir la apoptosis pueden constituir un proceso nuevo para tratar malignidades del sistema inmunológico. Los agonistas CB2 selectivos inducen la regresión de las gliomas malignas (Sánchez, C, y colaboradores., Cáncer Res., 2001, 61, 5784-5789), skin carcinomas (Casanova, M. L., y colaboradores., J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50), y linfomas (McKallip, R. J., y colaboradores., Blood, 2002, 15(2), 637-634). Así, los moduladores CB2 pueden tener utilidad como agentes anticáncer contra tumores de origen inmune.
La activación de receptores CB2 se ha demostrado para proteger el corazón contra los efectos deletéreos de la isquemia y reperfusión (Lepicier, P., y colaboradores., Brit. J. Pharm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J. -F., y colaboradores., Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D., y colaboradores., J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459). Así, los moduladores CB2 pueden tener utilidad para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad cardiovascular y desarrollo del infarto de miocardio.
Los niveles de dosificación reales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden variarse para obtener una cantidad de los compuestos activos que es efectiva para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, duración del tratamiento, severidad de la condición a tratarse y condición e historial médico anterior del paciente a tratarse. Sin embargo, está dentro de la habilidad de la técnica iniciar las dosis del compuesto en niveles menores que el requerido para alcanzar el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosificación hasta que se alcance el efecto deseado. En el tratamiento de ciertas condiciones médicas, la administración repetida o crónica de los compuestos descritos en la presente puede requerirse para alcanzar la respuesta terapéutica deseada. "Administración repetida o crónica" se refiere a la administración de los presentes compuestos diaria (es decir, diario) o intermitentemente (es decir, no diario) durante un período de días, semanas, meses, o más. En particular, el tratamiento de condiciones dolorosas crónicas puede requerir tal administración repetida o crónica de los presentes compuestos. Los presentes compuestos pueden hacerse más efectivos sobre la administración repetida o crónica tal que las dosis terapéuticamente efectiva en la administración repetida o crónica pueden ser menor que la dosis terapéuticamente efectiva de una sola administración.
Los compuestos descritos en la presente pueden también administrarse como composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una suficiente cantidad del compuesto para tratar trastornos, en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones será decidido por el médico de asistencia dentro del alcance del criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno a tratarse y la severidad del trastorno; actividad del compuesto específico utilizado; la composición específica utilizada; edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico utilizado; duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico utilizado; y como factores bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está bien dentro de la habilidad de la técnica iniciar dosis del compuesto en niveles menores de los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado.
Los compuestos pueden administrarse solos, o en combinación con uno o más otros compuestos descritos en la presente, o en combinación (es decir co-administrados) con uno o más agentes farmacéuticos adicionales. Por ejemplo, uno o más compuestos, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo acetaminofeno, opioides tal como morfina), o con uno o más fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAID), o combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de NSAID incluir, pero no se limitan a, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina y zomepirac. En ciertas modalidades, el fármaco antiinflamatorio no esferoidal (NSAID) es ibuprofeno. La terapia de combinación incluye la administración de una sola formulación de dosificación farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos descritos en la presente y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, así como la administración de los compuestos descritos en la presente y cada agente farmacéutico adicional, en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, pueden administrarse al paciente juntos, en una sola composición de dosificación oral que tiene una relación fija de cada ingrediente activo, tal como una tableta o cápsula; o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación orales separadas.
Donde se utilizan formulaciones de dosificación separadas, los compuestos descritos en la presente y uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden administrarse a esencialmente el mismo tiempo (por ejemplo, concurrentemente) o en tiempos separadamente alternados (por ejemplo, secuencialmente).
La dosis diaria total de los compuestos administrados a un humano u otro animal en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg en peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg en peso corporal. Las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.03 mg/kg en peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg en peso corporal. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en dosis múltiples con el objeto de la administración. Por lo tanto, las composiciones de dosis simple pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para componer la dosis diaria. Se entiende que la dosis diaria efectiva puede variar con la duración del tratamiento. g. Composiciones Farmacéuticas Además en la presente proporcionadas están las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en la presente o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos descritos en la presente, o sales, solvatos, o sales de solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo acetaminofeno), o en combinación con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID), o una combinación de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse a humanos y otros mamíferos oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como aerosol oral o nasal. El término "parenteralmente" como se utiliza la presente, se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intraarticular e infusión.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se utiliza la presente, significa un relleno no tóxico, sólido inerte, semisólido o liquido, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tal como, pero sin limitarse a, lactosa, glucosa y sucrosa; almidones por ejemplo, pero sin limitarse a, almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y su derivados tal como, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tal como, pero sin limitarse a, manteca de cacao y ceras para supositorios; aceite tal como, pero sin limitarse a, aceites de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal como propilenglicol; ésteres tal como, pero sin limitarse a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguantes tal como, pero sin limitarse a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatible no tóxico tal como, pero sin limitarse a, laurisulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes dulcificantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes pueden también estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tal como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tal como oleato de etilo) y las mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de revestimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden también contener adyuvantes tal como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. Puede también ser deseable incluir agentes isotónicos tal como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tal como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable retardar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse por el uso de una suspensión líquida del material cristalino o amorfo con solubilidad de agua pobre. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que, alternadamente, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrada es lograda disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite.
Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices de microencapsulado de la fármaco en polímeros biodegradables tal como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación del fármaco al polímero y la naturaleza del polímero particular utilizado, la velocidad de liberación del fármaco puede controlarse. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también son preparadas encerrando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del cuerpo.
Las formulaciones inyectables puede esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana o por incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con por lo menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o espesantes tal como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tal como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia; c) humectantes tal como glicerol; d) agentes desintegrantes tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, cierto carbonato de silicato y sódico; e) agentes retardantes de solución tal como parafina; f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternarios; g) agentes humectantes tal como alcohol cetílico, y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tal como arcilla de caolín y bentonita e i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede también comprender agentes amortiguantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden también utilizarse como rellenos en cápsulas de gelatina suave y dura rellenas utilizan los portadores tal como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tal como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden también ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos sola, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos para incorporar composiciones que pueden utilizarse incluyen sustancias y ceras poliméricas.
Los compuestos activos pueden también estar en la forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los portadores anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener espesantes inertes comúnmente usados en la técnica tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres del ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de espesantes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes tal como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensión, agentes dulcificantes, saborizantes y aromatizantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilados, ésteres de sorbitol y sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos con portadores no irritantes o portadores adecuados tal como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los presentes compuestos pueden también administrarse en la forma de Mposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico capaz de formar liposomas puede utilizarse. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de uno o más compuestos de interés, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y colinas de fosfatidilo (lecitinas) usados separadamente o juntos.
Los métodos para formar liposomas se conocen en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 y sec.
Las formas de dosificación para administración tópica incluyen polvos, aerosoles, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservadores, amortiguadores o propulsor necesarios que puedan requerirse. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos de ojos, polvos y soluciones también se contemplan.
Los compuestos pueden utilizarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales que están, dentro del alcance del criterio médico, adecuado para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin la toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares y sean correspondientes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y colaboradores describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 y sec). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, camforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietilansulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden quaternizarse con tales agentes como alquilhaluros inferiores tal como, pero sin limitarse a, cloruros de metilo, etilo, propilo, y butilo, bromuros e yoduros; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tal como, pero sin limitarse a, cloruros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros e yoduros; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Agua o productos solubles o disipables en aceite de tal modo son obtenidos. Los ejemplos de ácidos que pueden utilizarse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición básicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de compuestos haciendo reaccionar una fracción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero sin limitarse a, hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tal como, pero sin limitarse a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amoníaco y amina cuaternarios no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" como se utiliza la presente, representa los profármacos de los compuestos que están, dentro del alcance del criterio médico, adecuado para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin la toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, proporcionado con una relación beneficio/riesgo razonable, y efectiva para su uso deseado.
Se contemplan en la presente compuestos formados por medios sintéticos o formados por biotransformación in vivo de un profármaco.
Los compuestos pueden existir en formas sin solvatar así como formas solvatadas, Incluyendo formas hidratadas, tal como hemi-hidratos. En general, formas solvatadas, con los solventes farmacéuticamente aceptables tal como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas sin solvatar para los propósitos de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) (O, (I), o una sal, solvato, profármaco farmacéuticamente aceptable, o combinaciones de los mismos, en donde L es C = 0, C = S, S(0)2, o C = NCN; R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(CRaRb)m-OH, -(CRaRb)m-O(alquilo), -(CRaRb)m-CN, haloaiquilo, G1, -NRZ1RZ5, o -OR25; RZ5 es alquilo, haloaiquilo, G1a, -(CRaRb)m-G1a, -(CRaRb)N. ORz , -(CRaRb)w-N(Rz1)(Rz ), -(C RaRb)m-C(0)0(Rz1 ) , -(CRaRb)m-C(0)Rz1, -(CRaRb)m-C(0)N(Rz1)(Rz1), -(CRaRb)m-S(0)2Rz , -(CRaRb)m-S(0)2N(Rz1)(Rz1), o -(CRaRb)m-CN ; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, G1, -C(Rzb) = NO(Rz ), -0(RZa), -N(Rz )(RZ2b), -(CRaRb)m-N3, -(CRaRb)m-CN, haloaiquilo, -(CRaRb)m-0(RZa), -(CRaRb)m-S(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)0(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)N(Rz )(RZ2a), -(CRaRb)m-S02N(Rz1)(RZ2a), -(CRaRb)m-C(0)(Rzb), -(CRaRb)m-S02(Rzd), -S02(Rzd), -(CRaRb)m-C(Rzb) = NO(Rz1), -(CRaRb)m-N(Rz1)(RZ2b), o -(CRaR )m-G1 ; R3 es hidrógeno, alquilo, halógeno, -CN, -G2, haloaiquilo, o -(CRaRb)m-G2; R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(CRaRb)n-CN , -(CRaRb)n-OH, -(CRaRb)n-0(alquilo), haloaiquilo, G2, o -(CRaRb)m-G2; o R2 y R3, o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo monocíclico de cinco, seis, o siete miembros que contiene cero o un doble enlace adicional, cero o un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, N, y N(H), cada anillo monocíclico está independiente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (R21) seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, -0(R1a), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)(R1a), -N(RZ3)(R3a), -N(R3a)C(0)R1a, -N(R3a)C(0)0(R a), -N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a), -N(R3a)S(0)2(R2a), -N(R3a)S(0)2N(RZ3)(R3a), -S02(R2a), -C(0)N(RZ3)(R3a), -S(0)2N(RZ3)(R3a), -(CR1gR1h)u-G2, -(CR1gR )u-CN, -(CR1gR1h)u-0(R1a), y haloalquilo; dos átomos adyacentes o no adyacentes de cada uno del anillo monocíclico son ligados opcionalmente por un enlace de alquileno de uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono; y dos sustituyentes (R21) en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono, forman opcionalmente un anillo monocíclico de 3-6 miembros que contiene 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionado de O, S, y N(H); RZa, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CRcRd)p-0(alquilo), Q1, -(CRcRd)q-CN , o -(CRcRd)q-G1 ; Rzb, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1, o RZ1, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; RZ2a, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1, o RZ2b, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1, -C(0)RZc, -C(0)ORZc, -C(0)N(Rz1)(RZc), -S(0)2Rzd, -S(0)2N(R21)(RZC), o -(CRcRd)p-G1, RZc, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1, o Rzd, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1, o -(CReRf)t-G1 ; G1 y G a, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo, en donde cada G y G a está independientemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquenilo, hidroxialquenilo, halógeno, -CN, oxo, -G2, -N02, -C(R1a) = A/-0(R a), -OC(0)R a, -OC(0)N(RZ3)(R3a), -SR1a, -S(0)2R2a, -S(0)2N(RZ3)(R3a), -C(0)R1a, -C(0)OR1a, -C(0)N(RZ3)(R3a), -L -A1, -N(R3a)C(0)R1a, -N(R3a)S(0)2R2a, -N(R3a)C(0)0(R1a), -N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a), -(CR1gR1 )u-N02, -(CR1gR h)u-OR1a, -(CR gR1h)u-OC(0)R1a, -(CR1gR h)u- OC(0)N(RZ3)(R3a), -(CR1gR1h)u-SR1a, -(CRl9R1h)u-S(0)2R2a, -(CR1gR1h)u-S(0)2N(RZ3)(R3a), -(CR 9R1h)u-C(0)R a, -(CR1gR1h)u-C(0)OR1a, -(CR1gR h)u-C(0)N(RZ3)(R3a), -(CR1gR1h)u-N(RZ3)(R3a), -(CR1gR h)u-N(R3a)C(0)R1a, -(CR1gR h)u-N(R3a)S(0)2R2a, -(CRl9R1h)u-N(R3a)C(0)0(R1a), -(CR1gR1h)u-N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a), -(CRl9R1h)u-G2, -(CR1gR1h)u-CN, y haloalquilo; A1 es R1a, -(CR gR1h)u-A2, -N(RZ3)C(0)R1a, -N(RZ3)C(0)OR2a, -N(RZ3)(R1a), o -N = C(RZ3)(R1a); A 2 es -C(0)R1a, S(0)2R2a, CON(RZ3)(R3a), CSN(RZ3)(R3a), -S02N(RZ3)(R3a), -CN, -C( = NOR1a)R a, -N(R3a)C(0)R1a, -N(R3a)C(0)OR2a, -N(R3a)S(0)2R a, -N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a), -N(R3a)S(0)2N(RZ3)(R3a), o -L2-RZ6; RZ6 es alcoxia!quilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, haloalcoxialquilo, G2, o -(CRkRx)v-G2; L1 y L2 son cada uno independientemente O o N(RZ3); R1a y R3a, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, haloalcoxialquilo, G2, o -(CRkRx)v-G2; R a, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, haloalcoxialquilo, G2, o -(CRkRx)v-G2; G2, en cada ocurrencia, es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo, en donde cada G2 está independiente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -G3, -(CR 9R2h)w-G3, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, oxo, -N02, -OR1b, -OC(0)R1b, -OC(0)N(RZ4)(R3b), -SR1b, -S(0)2R2b, -S(0)2N(RZ4)(R3b), -C(0)R1b, -C(0)OR1b, -C(0)N(RZ )(R3b) , -N(RZ4)(R3b), -N(RZ4)C(0)R1b, -N(RZ )C(0)0(R1 ), -N(RZ4)C(0)N(RZ4)(R3b), -(CR29R2h)w-N02, -(CR2gR2h)w-OR1 , -(CR29R2h)w-OC(0)R1b, -(CR2gR2h)w-OC(0)N(RZ )(R3b), -(CR2gR2h)w-SR1b, -(CR29R2h)w-S(0)2R2b, -(CR29R2h)wS(0)2N(RZ4)(R3b), -(CR29R2h)w-C(0)R1b, -(CR29R2h)w-C(0)OR1b, -(CR2gR2h)w-C(0)N(RZ4)(R3b), -(CR2gR2h)w-N(RZ4)(R3b), -(CR2gR2h)w- N(RZ )C(0)R b, -(CR29R2h)w-N(R 4)C(0)0(R1b), -(CR2gR2h)w-N(RZ4)C(0)N(RZ4)(R3b), -(CR2gR h)w-CN, y haloalquilo; G3, en cada ocurrencia, es independientemente heterociclo monocíclico, heteroarilo monocíclico, o cicloalquilo monocíclico; en donde cada ocurrencia de G3 está independiente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -N(RZ )(R3b), alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halo, oxo, CN, y OH; m, q, t, u, v, y w, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; n y p, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente 2, 3, 4 ó 5; Rib y R3b en caC|a ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo monocíclico, o -(CR2gR h)w-cicloalquilo monocíclico; R2b, en cada ocurrencia, es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo monocíclico, o -(CR2gR2h)w-cicloalquilo monocíclico; Ra, Rc, Rd, Re, Rf, R g, R2g, R2h, Rk, y Rx, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; R1h, en cada ocurrencia, es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, -OR1b, -N(RZ4)(R3b), -N(RZ4)C(0)R1b, -N(RZ4)C(0)0(R1b), o -N(RZ )S(0)2R1b; cada ocurrencia de Rb es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloaquilo, u OH; pZ3 y pZ4 en cacja ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; y el cicloalquilo monocíclico, como un sustituyente o parte de un sustituyente como se representa por R1b, R2b, y R3b, está no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, oxo, y alcoxi; a condición de que el compuesto sea distinto de 4-metil-N-[(3Z)-1-fenil-1 ,4,5,6-tetrahidro-3H-ciclopenta[c]isotiazol-3-ilideno]bencensulfonamida; ?/-[(3?)-1 -ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-2, 1 -bencisotiazol-3(1H)-ilideno]-4-metilbencensulfonamida; 4-metil-N-[(3Z)-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2,1-bencisotiazol-3(1 H)-ilideno]bencensulfonamida; y (5Z)-2,4-difenil¡sotiazol-5(2H)-ilidencarbamato de etilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es G1, -NRZ RZ5, o -ORzs.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R2 es alquilo, alquinilo, alquenilo, G1, -C(Rzb) = NO(Rz1), -0(RZa), -N(Rz1)(RZ2b), -(CRaRb)m-N3, -(CRaRb)m-CN, haloalquilo, -(CRaR )m-0(RZa), -(CRaRb)m-C(0)0(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)(R2b), -(CRaRb)m-C(Rzb) = NO(Rz1), -(CRaRb)m-N(Rz1)(RZ2b), o -(C RaRb)m-G .
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R4 es alquilo, haloalquilo, o G2.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo, o cicloalquilo opcionalmente sustituido; y R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, G1, -C(Rzb) = NO(Rz ), -0(Rza), -N(Rz )(RZ2b), -(CRaRb)m-N3, -(CRaRb)m-CN, haloalquilo, -(CRaR )m-0(RZa), -(CRaR )m-C(0)0(Rzb), -(CRaRb)m-C(0)(Rzb), -(CRaRb)m-C(Rzb) = NO(Rz1), -(CRaRb)m-N(Rz1)(RZ2b), o -(CRaRb)m-G1.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R es G1, -NRZ1RZ5, o -ORZ5.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R4 es alquilo, haloalquilo, o G2.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es G1.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde L es C = 0.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde L es S(0)2.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde L es C = S.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde L es C = NCN.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R2 y R3, junto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo monocíclico de cinco, seis, o siete miembros que contiene cero o un doble enlace adicional, cero o uno heteroátomo seleccionado de O, S, N, y N(H), cada anillo monocíclico está independientemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes (R2 ) seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, -0(R1a), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)(R1a), -N(RZ3)(R3a), -N(R3a)C(0)R1a, -N(R3a)C(0)0(R1a), -N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a), -N(R3a)S(0)2(R2a), -N(R3a)S(0)2N(RZ3)(R3a), -S02(R2a), -C(0)N(RZ3)(R3a), -S(0)2N(RZ3)(R3a), -(CRl9R h)u-G2, -(CR1gR1h)u-CN, -(CRl9R1h)u-0(R1a), y haloalquilo, dos átomos adyacentes o no adyacentes de cada uno del anillo monocíclico son ligados opcionalmente por un enlace de alquileno de uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono; y dos sustituyentes (R21) en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono, forman opcionalmente un anillo monocíclico de 3-6 miembros que contiene 0, 1, 62 heteroátomos seleccionado de O, S, y N(H).
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es G1, -NRZ1RZ5, o -OR25; y R4 es alquilo, haloalquilo, o G2.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 es G1.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde L es C(O).
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene fórmula (II) (H) o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde G3 es CH2 o N(H); R21 es un sustituyente opcional en cualquier átomo sustituible del anillo que contiene G3, y es oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, -CN, -0(R1a), -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)(R a), -N(RZ3)(R3a), -N(R3a)C(0)R1a, -N(R3a)C(0)0(R a), -N(R3a)C(0)N(RZ3)(R3a), -N(R3a)S(0)2(R2a), -N(R3a)S(0)2N(RZ3)(R3a), -S02(R2a), -C(0)N(RZ3)(R3a), -S(0)2N(RZ3)(R3a), -(CR 9R1h)u-G2, -(CR sR1h)u-CN, -(CR gR1h)u-0(R1a), o haloalquilo; dos sustituyentes (R21) en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono, forma opcionalmente un anillo monocíclico de 3-6 miembros que contiene 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionado de O, S, o N(H); r es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R1, L, y R4 son como se indica en la reivindicación 1.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es G1, -NRZ1RZ5, o -ORZ5; y R4 es alquilo, haloalquilo, o G2.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es G1.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es C(O).
21. Un compuesto que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: /V-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-(1 , 1 -dimetilpropi isotiazol-S^HHIidenol-S-cloro^-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ciclobutilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2,3-dimetilisotiazol-5(2H)-ilideno]hexahidro-2,5-metanpentaleno-3a(1 H)-carboxamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-(1-metilciclobutil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-4-alil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-rerc-butil-4-[(3-metil-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(ciclopropilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(3Z)-1-terc-butil-5-propil-4,5,6,7-tetrahidro-2,1-bencisotiazo 1-3(1 H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(3Z)-1-íerc-butil-1 ,4,6,7-tetrahidro-3H-espiro[2, 1 -bencisotiazol-5,2'-[1 ,3]dioxolan]-3-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-hidroxietil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5- cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-metoxietil)isotiazol-5(2H)-Mideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-morfoli V-4-iletil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-[2-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-i l)eti I] isoti azo 1-5(2 H)- i lideno]-5-cloro-2-metox¡benza mida; A/-[(5Z)-4-(2-azidoet¡l)-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-íerc-butil-4-[3-(metoxiimino)propil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-4-(2-aminoetil)-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-íerc-but¡l-4-[2-(dimet¡lamino)et¡l]isot¡azol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-íe-c-butil-4-metilisotiazol-5(2H)-il¡deno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-hidroxibutil)isot¡azol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzam¡da; /V-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(2-cianoet¡l)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(2,3-dihidroxipropil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzam¡da¡ /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-[(metoxi¡mino)metil]¡sot¡azol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzam¡da; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-íe/-c-butil-4-(1-hidroxi-2-metilpropil)isotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(cianometil)isotiazol-5(2H)-¡l¡deno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-4-[(1Z)-but-1-enil]-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; V-[(5Z)-4-but¡l-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-c¡ano-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(2-etilciclopropil)isotiazol-5(2H)-il¡deno]-5-cloro-2-metox¡benzam¡da; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(h id roximetil)isotiazo 1-5(2 H)-il ideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(metoximetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-íerc-but¡l-4-(etoximetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-[hidroxi(fen¡l)metil]isot¡azol-5(2H)-il¡deno]-5-cloro-2-metoxibenzam¡da; A/-[(5Z)-4-(azid omet i l)-2-ferc-b útil isotiazo 1-5(2 H)-iliden o]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-ciclobutil-1-hidroxietil)isotiazol- 5(2H)-¡lideno]-5-cloro-2-metox¡benzamida; V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-[ciclobutil(hidroxi)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-4-bencil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(2-ciclobutiletil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-íerc-butil-4-isobutilisot¡azol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-fe c-butil-4-(ciclobutilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metox¡benzamida; V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-tetrahidro-2H-piran-4-ilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ferc-but¡l-4-[hidroxi(1 ,3-tiazol-2-il)metil]isot¡azol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2,5-dimetoxibenzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-fluoro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]-2-metoxi-5-metilbenzamida; /V-[(5Z)-2-íerc-butil-4-[hidroxi(t¡en-2-il)metil]¡sotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-{(5Z)-2-íerc-but¡l-5-[(5-cloro-2-metox¡benzoil)im¡no]-2,5-dihidroisotiazol-4-il}butanoato de metilo; 4- {(5Z)-2-ferc-butil-5-[(5-ciano-2-metoxibenzoil)imino]-2,5-dihidroisotiazol-4-il}butanoato de metilo; A/-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-fluorobenzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(metilsulfonil)benzamida¡ A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-[hidroxi(1 ,3-tiazol-4-il)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-fhrilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(2-fhrilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-ciano-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(1,3-tiazol-4-ilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(tien-2-ilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-ciano-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-fe/-c-butil-4-(tien-2-ilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 5- amino-N-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-ferc-bu til isotiazo 1-5(2 H)-i lideno]-5-formi 1-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi- 5-[(metox¡imino)metil]benzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-(form¡1amino)-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-but¡lisotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-[(hidroxiimino)metil]-2-metoxibenzamida; 3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbon¡l)-4-metoxibenzoico ácido; V-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotíazol-5(2H)-ilideno]-5-yodo-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-et¡n¡l-2-metoxibenzamida; /\/-[(5Z)-4-butil-2-fe/-c-butil¡sotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metox¡-5-(trifluorometoxi)benzamida; 5-acetil-N-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butil¡sot¡azol-5(2H)-il¡deno]-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-(d¡fluorometil)-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-terc-but¡l¡sotiazol-5(2H)-Mideno]-5-(fluorometil)-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metox¡benzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-[(1Z)-N-h¡droxietilanimidoil]-2-metox¡benzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-but¡lisotiazol-5(2H)-¡l¡deno]-5-(1 ,1-difluoroetil)-2-metox¡benzam¡da; A/-[(5Z)-2-ierc-butil-4-(2-fhrilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida; /V-[(5Z)-2-ie-c-butil-4-(2-fhrilmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(isopropoximetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-ierc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida; 3-({[(5Z)-4-butil-2-fe/"c-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-4-metoxibenzoato de metilo; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(4-oxapentil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-fe/-c-butil-4-(4-oxapentil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida; /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(4-oxapentil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-4-metoxiisoftalamida; A/-[(5Z)-2-ierc-butil-4-(4-hidroxi-4-metilpentil)isotiazol-5(2H) ilideno]-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida; /V-[(5Z)-2-ierc-butil-4-(4-hidroxi-4-metilpentil)isotiazol-5(2H) ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ierc-butil-4-(4-hidroxi-4-metilpentil)isotiazol-5(2H) ilideno]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ierc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5- isopropil-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-íe/-c-butil-4-(4-fluoro-4-metilpentil)isot¡azol-5(2H)-il¡deno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-oxobutil)isotiazol-5(2H)-il¡deno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-[(2,2,2-trifluoroetox¡)metil]isotiazol-5(2H)-il¡deno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(4,4-difluorapentil)isotiazol-5(2H)-il¡deno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(3-fluoro-3-metilbut¡l)isot¡azol-5(2H)-¡lideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ferc-but¡l-4-(4-fluoro-4-metilpentil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(tr¡fluorometil)benzamida¡ /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-{[(2R)-tetrahidrofuran-2-¡lmetox¡]metil}isotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; V-[(5Z)-2-íerc-butil-4-[(2-fluoroetoxi)metil]isot¡azol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-[(2,2-difluoroetoxi)metil]isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]amino}carbon¡l)-2,2,3-trimet¡lc¡clopentancarboxilato de metilo; 3-({[(5Z)-4-but¡l-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxilato de metilo; A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1-fenilciclohexan carboxamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1-(2-cloro-4-fluorofenil)ciclohexancarboxamida; ácido 3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H) ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxílico; N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-oxociclopentancarboxamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1-fenilciclopentancarboxamida; N1-[(5Z)-4-butil-2-íe/-c-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3, N3,1, 2, 2-pentametilciclopentan o- 1,3-di carboxamida; N1-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3,1 ,2,2-tetrametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-[(3,3-difluoroazetidin-1 -il)carbonil]-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1S,4R)-N-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-4, 7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2, 2, 1 ]heptan o-1 -carboxamida; (1R,4S)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-4, 7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2 ,2, 1 ]hepta no- 1 -carboxamida; 3-({[(5Z)-4-butil-2-re/-c-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)pirrolidina-1 -carboxilato de etilo; ácido 3-({[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H) ilideno]amino}carbonil)-1 ,2 ,2-trimetilciclopentancarboxílico; 3- ({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)pirrolidina-1 -carboxilato de rere-butilo; N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1-(3-cianopiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxamida; 4- ({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-i lideno]am i no}carbonil)biciclo[2,2,2]octano-1 -carboxilato de metilo; A/-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisot¡azol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencencarboximidamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibencencarbotioamida; A/-[(3Z)-1-ferc-butil-5-(trifluorometM)-4,5,6,7-tetrahidro-2,1-bencisotiazol-3(1 H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; (3Z)- 1 -ferc-butil-3-[(5-cloro-2-metoxi benzoi l)i mino]- 1 ,4, 6,7-tetrahidroisotiazolo[4,3-c]piridina-5(3H)-carboxilato de rere-butilo; ?/-[(3?)-1 -ferc-buti 1-4,5,6, 7-tetrahidroisotiazolo[4,3-c]pirid i n-3(1H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibencensulfonamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]naftaleno-1 -sulfonamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-(dimetilamino)naf talen o-1 -sulfonamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenojciclohexanosulfonamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]bencensulfonam¡da; /V-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]quinolina-8 sulfonamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2,2,3,3-tet ra meti le i el o p ropa ncarboxa mida; A/-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-¡l¡deno]-2,3-diclorobencensulfonamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-but¡lisotiazol-5(2H)-¡lideno]adamantano-1-carboxamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-il¡deno]-N,-ciano-2 metoxi-5-(trifluorometil)bencencarboximidamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-il¡deno]-2,2-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2--piran-6-carboxam¡da; A/-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N'-ciano-2 etoxi-5-(trifluorometil)bencencarboximidamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida; A/-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencencarbox¡midamida; A/-[(5Z)-4-but¡l-2-ferc-bu ti lisotiazo 1-5(2 H)-¡ lideno]-5-ciano-2-hidroxibenzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-ciano-2- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; A/-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-ciano-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; V-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2H)-¡l¡deno]-5-ciano-2-hidroxibenzamida; A/-[(5Z)-2-fe c-butil-4-(3-cianopropil)¡sotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; A/-[(5Z)-2-íe -c-butil-4-(3-cianopropil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(trifluoromet¡l)benzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisot¡azol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-hidroxibenzamida; /V-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(c¡clopent¡lmetil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metox¡benzamida; /S/-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(3-ciano-3-metilbutil)isot¡azol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-.erc-butil-4-(4-cianobutil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-(2-fluoroetoxi)benzamida; 2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-but¡lisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-clorobenzamida; 2-(2-amino-2-oxoetoxi)-N-[(5Z)-2-íerc-butil-4-(3-cianopropil)¡sotiazol-5(2H)-ilideno]-5-clorobenzamida; /V-[(5Z)-2-íe/-c-butM-4-(4,4,4-trifluorobutil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(trifluoromet¡l)benzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-but¡l-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-(2-fluoroetoxi)benzamida; A/-[(5Z)-2-fe'C-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-ciano 2-metoxibenzamida; yV-[(5Z)-2-íerc-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-etoxi-5-(trifluorometil)benzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-pentilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2 metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-íe-c-butil-4-(4-fluorobutil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(4-fluorobutil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-2-metox¡-5-(trifluorometil)benzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-¡l¡deno]-5-cloro-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]benzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetiletil)isotiazol-5(2H)-¡lideno]-5-cloro-2-metox¡benzamida; -[(5Z)-4-butil-2-(2-fluoro-1 , 1 -dimetiletil)isot¡azol-5(2H)-ilideno]-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-(cianometoxi)benzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-(2-fluoro-1 , 1 -dimetiletil)isot¡azol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-4-(benciloxi)-2-íerc-b útil i sotiazo 1-5(2 H)-ilideno]-5- cloro-2-metoxibenzamida; ?/-[(5?)-2 -ferc-butil-4-h id roxiisotiazo 1-5(2 H)-¡l ideno]-5-clo ro- 2- metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ierc-butil-4-(1-metiletoxi)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5 cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(1-metilpropoxi)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-ierc-butil-4-(4-fluorobutoxi)isotiazol-5(2H)-ilideno] 5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(cianometoxi)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5 cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ferc-butil-4-{[(25)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-{[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}isotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; [(5Z)-2-ferc-buti{-5-{[(5-cloro-2-metoxifenil)carbonil]imino}- 3- met¡l-2,5-dih¡droisot¡azol-4-il]carbamato de ferc-butilo; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-(1-hidroxietil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5 cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ierc-butil-4-(1-etoxietil)isotiazol-5(2H)-Mideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; /V-[(5Z)-2-ierc-butil-4-(1-metoxietil)isotiazol-5(2H)-ilideno]-5 cloro-2-metoxibenzamida; V-[(5Z)-2-ierc-butil-4-[l-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]isotiazol-5(2 H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenza mida; N-[(5Z)-2-ferc-butil-4-vinilisotiazol-5(2H)-ilideno]-5-cloro-2-metoxibenzamida; ácido (1 R,3S)-3-({[(5Z)-4-but¡l-2-ferc-butilisot¡azol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-3-hidroxi-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxílico; ácido (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-3-hidroxi-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxílico; (1 R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxilato de metilo; (1R,3S)-N3-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetilciclo entano-1,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-3-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)ciclopentanocarboxamida; ácido (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2>2,3-trimetilciclopentancarboxílico; ácido (1 R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-terc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxílico; (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxilato de etilo; (1R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxilato de etilo; (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxilato de metilo; (1 R,3S)-3-(azetildin-1-ilcarbon¡l)-N-[(5Z)-4-but¡l-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3,N3,1,2,2-pentametilciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-[(3-hidroxiazetild¡n-1-il)carbon¡l]-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; ácido (1 R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxílico; (1 R,3S)-N3-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N 1 , 1 ,2,2-tetrametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N3-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N1 ,N1 , 1 , 2, 2-pen ta metilciclopen tan o-1 ,3-dicarboxamida; (1R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3, 1 ,2,2-tetrametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-[(3,3-difluoroazetildin-1-il)carbonil]-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1 R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxilato de metilo; (5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilidencarbamato de neopentilo; (5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-¡lidencarbamato de 2,2,2-tricloroetilo; (5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilidencarbamato de 1-adamantilo; N2-({[(5Z)-4-butil-2-íerc-butil¡sot¡azol-5(2H)-ilideno]am¡no}carbon¡l)-N1,3-d¡metil-1-valinamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butil¡sot¡azol-5(2H)-ilideno]-N'-(4-metilciclohex¡l)urea; /V-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-iljmetoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; /V-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N'-ciano-2-{[(2S)-1 -metilpirrol¡din-2-¡l]metoxi}-5-(trifluorometil)bencencarboximidamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butil¡sotiazol-5(2H)-il¡deno]-2-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-iljmetoxi}-5-(trifluoromet¡l)benzamida; \/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butil¡sotiazol-5(2H)-il¡deno]-2-{[(4R)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]-2-[(1-metilpiperidin-2-il)metoxi]-5-(trifluorometil)benzamida; /V-[(5Z)-2-íerc-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-{[(2S)-1 - met¡lpirrolid¡n-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)benzamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]-2-(pirazin-2-¡lmetox¡)-5-(trifluorometil)benzamida; A/-[(5Z)-2-ferc-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2- (pirazin-2-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)ben2amida; A/-[(5Z)-2-ierc-butil-4-isobutilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-ierc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-etil-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-ierc-butilisotiazol-5(2H)-ilidenoJ-1 ,2,2-trimetil-N3-propilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N -[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-(2-hidroxietil)-1,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-iltdeno]amino}carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxilato de metilo; ácido (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxilico; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-isopropil-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-ierc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-ciclobutil-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-ierc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-ciclopropil-1 , 2, 2-trimetil ciclope n ta no-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N3-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N1 , 1 ,2,2-tetrametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N3-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N1-etil-1,2,2-trimetilciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N3-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]- 1,2,2-trimetil-N1-propilciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N3-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]- 1-(2-hidroxietil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida; (1 R,3S)-N -[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-(3-hidroxipropil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]ciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentilcarbamato de metilo; (1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentilcarbamato de etilo; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-Mideno]-3-(4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-2-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1S,3R)-N -[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-1 ,2,2-tetrametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N -[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetil-N3-propilciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N1-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-(2-metoxietil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida; (1S,3R)-N1-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-(3-hidroxipropil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida; (1S,3R)-3-(azetildin-1-ilcarbonil)-N-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1S,3R)-N1-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisot¡azol-5(2H)-¡lideno]-N3,N3, 1 ,2,2-pentametilciclopentano-1 , 3-d icarboxa mida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-(4,5-dih¡dro-1,3-oxazol-2-¡l)-2,2,3-tr¡metilc¡clopentancarboxamida; (1S,3R)-N -[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-ciclobutil-1 ,2,2-trimetilc¡clopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 , 2, 2-trimetil-N3-[(2S)-tetrah id rofu ra n-2-ilmetil]ciclopenta no- 1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N3-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-iÍmetil]ciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N1-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-(2-hidroxietil)-1,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N3-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N 1 -eti I- 1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N3-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-¡lideno]-N -(2-hidroxietil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-(4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-2-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1S,3R)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-2,2,3-trimetilciclopentancarboxamida; (1R,3S)-N3-bencil-N1-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetilciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]- 1 ,2,2-trimetil-N3-(piridin-2-ilmetil)ciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetil-N3-(piridin-3-ilmetil)ciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetil-N3-(piridin-4-ilmetil)ciclopentano-1,3-dicarboxamida; (1 R,3S)-N -[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetil-N3-prop-2-inilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N3-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N1-[(5Z)-4-butil-2-íe/-c-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N3-prop-2-inilciclopentano- ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N1-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-N3-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-N3-metoxi- 3, 1 ,2 ,2-tetrametilciclopentano-1 ,3-dicarboxamida; (1S,3R)-N-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-(5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3-(5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; A/-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil]pirrolidina-1 - carboxamida; (1 R,3S)-3-[(am¡nocarbonil)amino]-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 , 2, 2-trimetilciclopentan carboxamida; (1 R,3S)-3-[(aminocarbonil)am¡no]-N-[(5Z)-4-butM-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-iliden o] -2, 2, 3-trimetilciclopen tan carboxamida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2,2,3-trimetil-3- {[(metilamino)carbon¡l]amino}ciclopentanocarboxamida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-3-(morfoli/\/-4-ilcarbonil)ciclopentanocarboxamida; (1R,3S)-N1-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetil-N3-pirrolidin-1-ilciclopentano-1 ,3-d ¡carboxamida; A/-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil]morfolina-4-carboxamida; A/-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil]benzamida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimet¡l-3- {[(metilam¡no)carbonil]amino}ciclopentanocarboxamida; (1 S,3R)-3-[(aminocarbonil)amino]-N-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2, 2-trimetilciclopentan carboxamida; (1S,3R)-N-[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1 ,2,2-trimetil-3- {[(metilamino)carbonil]amino}ciclopentanocarboxamida; ?/-[(1 R,3S)-3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbon¡l)-2,2,3-trimet¡lc¡clopent¡l]benzam¡da; (1 R,3S)-3-(acetilamino)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-1,2,2-trimetilciclopentancarboxamida; (1R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3 ({[(2-hidroxietil)am¡no]carbonil}amino)-1 ,2,2-tri metí Iciclopentancarboxa mida; (1R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3 [({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)am¡no]-1 ,2,2-trimeti Iciclopentancarboxa mida; (1 R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-3 [({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}carbonil)amino]-1 ,2,2-tr i me ti Iciclopentancarboxa mida; A/-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida; /V-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil]-3,3-difluoroazetidina-1 -carboxamida; A/-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]-2-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-(trifluorometil)benzamida; /V-[(1S,3R)-3-({[(5Z)-4-butil-2-rerc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)-2,2,3-trimetilciclopentil]azetidina-1 -carboxamida; (1R,3S)-N-[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]- 1 ,2,2-trimetil-3- ({[metil(fenil)amino]carbonil}amino)ciclopentanocarboxamida; 3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)adamantano-1 -carboxilato de metilo; ácido 3-({[(5Z)-4-butil-2-ferc-butilisotiazol-5(2H)-ilideno]amino}carbonil)adamantano-1 -carboxílico; y 2-[(íerc-buti1 amino)oxi]-N-[(5Z)-4-butil-2-íerc-butilisotiazol-52/-/^-ilideno]-5-(trifluorometil)benzamida; o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
23. Un método para tratar dolor en un mamífero en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o solvato, o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos, enfermedades neurológicas, cánceres del sistema inmunológico, trastornos respiratorios, trastornos cardiovasculares y en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, solvato o sal de un solvato farmacéuticamente aceptable, de la misma.
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