ES2919280T3 - Derivados de 2-{[2-(feniloximetil)piridin-5-il]oxi}-etanamina y compuestos relacionados como pesticidas, por ejemplo para la protección de plantas - Google Patents

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Kerstin Ilg
Sebastian Horstmann
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Ulrich Görgens
Daniela Portz
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Abstract

La invención se relaciona con los compuestos de fórmula (i), en el que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R7, R8 y R9 tienen los significados mencionados anteriormente, y con métodos y productos intermedios para la producción y uso de los mismos. Para controlar las plagas de animales, en particular los insectos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 2-{[2-(feniloximetil)piridin-5-il]oxi}-etanamina y compuestos relacionados como pesticidas, por ejemplo para la protección de plantas
La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos, procedimientos y productos intermedios para su fabricación y su uso para combatir plagas animales, especialmente insectos.
Los derivados de heterociclos con propiedades fungicidas ya se han descrito en la bibliografía, por ejemplo en el documento W O2014/179144.
Los derivados de heterociclos con propiedades farmacéuticas ya se han descrito en la bibliografía, por ejemplo los documentos WO2005/082089, W O2008073929, WO2009/145360.
Los documentos WO2008/073936 y W O2008/073461 describen compuestos de carboxamida con propiedades farmacéuticas, que pueden modular la actividad de los canales iónicos en un mamífero.
El documento WO2003/064386 divulga derivados de 5-fenil-2-(4-piperazino-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol como pesticidas e insecticidas.
Los plaguicidas modernos tienen que cumplir muchos requisitos, por ejemplo en cuanto a nivel, duración y amplitud de su acción y posible uso. Desempeñan un papel las cuestiones de toxicidad, de capacidad de combinación con otros principios activos o coadyuvantes de formulación, así como la cuestión del esfuerzo, que tiene que ser operado para la síntesis de un principio activo. También pueden producirse resistencias. Solo por todas estas razones, la búsqueda de nuevos plaguicidas no puede considerarse completa, y existe una necesidad constante de nuevos compuestos que tengan propiedades mejoradas, al menos en relación con aspectos individuales, en comparación con los compuestos conocidos.
El objetivo de la presente invención era proporcionar compuestos, mediante los cuales se amplíe el espectro de plaguicidas bajo diversos aspectos.
El objetivo se consigue, así como otros objetivos no mencionados explícitamente, que pueden derivarse o deducirse de los contextos discutidos en el presente documento, mediante nuevos compuestos de fórmula (I),
Figure imgf000002_0001
en la que (configuración 1)
Z representa naftilo, dibenzo[b,d]furanilo, dibenzo[b,d]tiofenilo dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfanilo, haloalquil (C1-C4)-sulfanilo, cicloalquilo (C3-C6) o representa un fenilo de fórmula subestructural (II),
Figure imgf000002_0002
y el fenilo sustituido de fórmula subestructural (II) puede llevar dado el caso hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados del grupo de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfanilo, cicloalquilo (C3-C6) o halocicloalquilo (C3-C6),
Y representa O,
A1 representa N o -CR1,
A2 representa N o -CR2,
A3 representa N o -CR3,
A4 representa N o -CR4,
a este respecto al menos uno y como máximo dos de los átomos Ai , A2, A3 o A4 en el anillo aromático representa N,
X representa oxígeno o -NR6,
R1, R2, R3 y R4 en cada caso independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), W-mono-alquil (Ci -C4)-amino, W-mono-cicloalquil (C3-C6)-amino, W,W-di-alquil (Ci -C4)-amino, W,W-di-cicloalquil (C3-C6)-amino, W,W-cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-amino, W-alcanoil (Ci -C4)-amino, W-cicloalcanoil (C3-C6)-amino, W-alcanoil (Ci -C4)-W-alquil (Ci -C4)-amino, W-cicloalcanoil (C3-C6)-W-alquil (Ci -C4)-amino, W-cicloalcanoil (C3-C6)-W-cicloalquil (C3-C6)-amino, W-alcanoil (C1-C4)-W-cicloalquil (C3-C6)-amino, alcoxi (Ci -C4)-carbonilo, cicloalcoxi (C3-C6)-carbonilo, alcanoílo (C1-C4), cicloalcanoílo (C3-C6), alquil (Ci -C4)-sulfanilo, alquil (Ci -C4)-sulfinilo, alquil (Ci -C4)-sulfonilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfanilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sufonilo, W-alquil (Ci -C4)-aminocarbonilo, W-cicloalquil (C3-C6)-aminocarbonilo, W,W-di-alquil (Ci -C4)-aminocarbonilo, W,W-di-cicloalquil (C3-C6)-aminocarbonilo, W,W-cicloalquil (C3-C6)-alquil (Ci -C4)-aminocarbonilo, -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -CH=N-O-[cicloalquilo (C3-C6)], -C[alquil (Ci -C4)]=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[cicloalquil (C3-C6)]=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil (Ci -C4)]=N-O-[cicloalquilo (C3-C6)], -C[cicloalquil (C3-C6)]=N-O-[cicloalquilo (C3-C6)] cada uno de ellos dado el caso sustituido,
R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcanoílo (C1-C3) dado el caso sustituidos, R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcanoílo (C1-C4) dado el caso sustituidos o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) dado el caso sustituidos o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R8 representa hidrógeno o representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6) dado el caso sustituidos o junto con R6 o R7 está cerrado para dar un anillo que está formado por de 1 a 3 grupos CH2 o junto con R9 está cerrado para dar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que en el caso de un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede contener otros heteroátomos y dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4) cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno,
R9 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), W-mono-alquil (C1-C4)-amino, W,W-di-alquil (C1-C4)-amino, alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), alquil (C1-C4)-carbonilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo cada uno de ellos dado el caso sustituido, para el caso de que R7 represente hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) dado el caso sustituidos o para el caso de que R7 con R8 forme un anillo de 5 o 6 miembros, o
R9 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), W-mono-alquil (C1-C4)-amino, W,W-di-alquil (C1-C4)-amino, alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C4), alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo cada uno de ellos dado el caso sustituido, para el caso de que R7 forme un anillo de 4 miembros junto con R8, o
R8 y R9 representan un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que en el caso de un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede contener otros heteroátomos y dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4) cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno,
R10 representa halógeno, nitro, ciano, -SF5 o representa fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfanilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sufonilo, -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil (C1-C4)]=NO-[alquilo (C1-C4)] dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro, -SF5, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalquenilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), haloalqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-Ca), halocicloalcoxi (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), halocicloalquilo (C3-C6), alquil (Ci -C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, haloalquil (C1-C4)-sulfonilo, haloalquil (C1-C4)-sulfanilo, haloalquil (C1-C4)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfanilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sufonilo, arilo C6, C10, C14, ariloxi C6, C10, C14, bencilo, benciloxi, benciltio, aril C6-, C10-, C14-tio, aril C6-, C10-, C14-amino, bencilamino, heterociclilo, trialquilsililo,
R11 representa hidrógeno, halógeno, ciano o nitro o representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil (C1-C4)]=N-O-[alquilo (C1-C4)] cada uno de ellos dado el caso sustituido,
así como
sales, complejos metálicos, A/-óxidos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I).
con la condición de que se excluya el compuesto 1-[4-(6-{2-[3-(clorometil)fenil]etil}piridin-3-il)piperazin-1-il]etanona.
El compuesto excluido se describió específicamente en el documento WO2009145360 como un producto intermedio para la producción de un compuesto farmacéuticamente activo.
Los compuestos según la invención se definen generalmente por la fórmula (I). Los sustituyentes o rangos preferidos de los radicales enumerados en las fórmulas mencionadas anteriormente y a continuación se explican a continuación: Configuración 2:
R1, R2, R3 y R4 en cada caso independientemente entre sí representan preferentemente un sustituyente seleccionado del grupo de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, o un alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), alcoxi (C1-C4)-carbonilo, cicloalcoxi (C3-C6)-carbonilo, N-mono-alquil (C1-C4)-amino, N,N-di-alquil (C1-C4)-amino, alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfanilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfonilo cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halocicloalquilo (C3-C6),
R5 representa preferentemente hidrógeno o (C1-C4)-alquilo, cicloalquilo (C3-C4), alcanoílo (C1-C3) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno,
R6 representa preferentemente hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4), alcanoílo (C1-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R7 representa preferentemente hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R8 representa preferentemente hidrógeno o representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, nitro o ciano o un cierre de anillo junto con R6 o R7 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2 o un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros junto con R9, que en el caso de un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede contener otros heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4),
R9 representa preferentemente alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C4), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), alquil (C1-C4)-carbonilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro o cicloalquilo (C3-C6), para el caso de que R7 represente hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno o para el caso de que R7 con R8 forme un anillo de 5 o 6 miembros, o R9 representa preferentemente alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C4), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C4), alquil (01-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro o cicloalquilo (C3-C6), para el caso de que R7 forme un anillo de 4 miembros junto con R8, o R8 y R9 representan preferentemente un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que en el caso de un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede contener otros heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4),
R10 representa preferentemente halógeno o representa fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), alquil (Ci -C4)-sulfanilo, alquil (Ci -C4)-sulfinilo, alquil (Ci -C4)-sulfonilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfanilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sufonilo, -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil (Ci -C4)]=N-O-[alquilo (C1-C4)] dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halocicloalquilo (C3-C6),
R11 representa preferentemente hidrógeno, halógeno, ciano o nitro o representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquilo (C3-C5), -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil (C1-C4)]=N-O-[alquilo (C1-C4)] dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6).
Los sustituyentes no mencionados en la configuración 2 se definen como en la configuración 1.
Configuración 3:
al menos uno de los átomos A3 o A4 en el anillo aromático representa de manera especialmente preferente nitrógeno,
R1, R2, R3 y R4 en cada caso independientemente entre sí representan de manera especialmente preferente un sustituyente seleccionado del grupo de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), haloalquenilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halocicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo o alquil (C1-C4)-sulfonilo,
R6 representa de manera especialmente preferente hidrógeno, alquilo (C1-C4) o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R7 representa de manera especialmente preferente hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4) o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R8 representa de manera especialmente preferente hidrógeno o representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno o un cierre de anillo junto con R6 o R7 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2 o un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros junto con R9, que está formado de 3 a 5 grupos CH2 y que dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4),
R9 representa de manera especialmente preferente alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonilo cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro o cicloalquilo (C3-C6), para el caso de que R7 represente hidrógeno o represente alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4) o para el caso de que R7 con R8 forme un anillo de 5 o 6 miembros, o
R9 representa de manera especialmente preferente alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4), alcoxi (C1-C4) cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro o cicloalquilo (C3-C6), para el caso de que R7 forme un anillo de 4 miembros junto con R8, o
R8 y R9 representan de manera especialmente preferente un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que está formado de 3 a 5 grupos CH2 y que dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4).
R10 representa de manera especialmente preferente halógeno o representa fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halocicloalquilo (C3-C6) o representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfanilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sufonilo, -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil (C1-C4)]=N-O-[alquilo (C1-C4)] dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro,
R11 representa de manera especialmente preferente hidrógeno, halógeno, ciano o nitro o representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquilo (C3-C5) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano o cicloalquilo (C3-C6).
Los sustituyentes no mencionados en la configuración 3 se definen como en la configuración 1 o la configuración 2. Configuración 4:
Z representa en particular preferentemente naftilo dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), o representa dibenzo[b,d]furanilo o dibenzo[b,d]tiofenilo no sustituido o representa fenilo sustituido de fórmula subestructural (II),
R1, R2, R3 y R4 representan en particular preferentemente un sustituyente seleccionado del grupo de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o alquil (C1-C4)-sulfanilo,
R6 representa en particular preferentemente hidrógeno, alquilo (C1-C3) o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 2 grupos CH2,
R7 representa en particular preferentemente hidrógeno o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R8 representa en particular preferentemente hidrógeno o representa alquilo (C1-C4) dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno o un cierre de anillo junto con R6 que está formado por de 1 a 2 grupos CH2 o un cierre de anillo junto con R7 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2 o un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros junto con R9 que está formado de 3 a 5 grupos CH2 y que dado el caso está monoo polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4),
R9 representa en particular preferentemente alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6) cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano o cicloalquilo (C3-C6), o R8 y R9 representan en particular preferentemente un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que está formado de 3 a 5 grupos CH2 y que dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4),
R10 representa en particular preferentemente halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) o representa fenilo dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o haloalcoxi (C1-C4),
R11 representa en particular preferentemente hidrógeno, halógeno, nitro o ciano o representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5) o alcoxi (C1-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno. Los sustituyentes no mencionados en la configuración 5 se definen como en la configuración 1, configuración 2 o configuración 3.
Configuración 5:
Z representa de manera enfatizada un naftilo de fórmula subestructural (III):
Figure imgf000006_0001
o representa dibenzo[b,d]furanilo o dibenzo[b,d]tiofenilo no sustituido o representa fenilo sustituido de fórmula subestructural (II).
R1 representa de manera enfatizada hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C1-C4),
R2 representa de manera enfatizada hidrógeno, halógeno o haloalquilo (C1-C4),
R3 representa de manera enfatizada hidrógeno, halógeno, alcoxi (C1-C4) o alquil (C1-C4)-sulfanilo,
R4 representa de manera enfatizada hidrógeno o halógeno,
R6 representa de manera enfatizada hidrógeno, o representa un cierre de anillo de piperazina con R8,
R7 representa de manera enfatizada hidrógeno o representa un cierre de anillo de pirrolidina con R8,
R8 representa de manera enfatizada hidrógeno, alquilo (C1-C4) o representa un cierre de anillo de piperazina junto con R6 o representa un cierre de anillo de pirrolidina junto con R7 o representa un cierre de anillo de piperidina junto con R9,
R9 representa de manera enfatizada alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno o ciano, o
R8 y R9 representan de manera enfatizada un cierre de anillo de piperidina,
R10 representa de manera enfatizada halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) o representa un fenilo de fórmula subestructural (IV):
Figure imgf000007_0001
R11 representa de manera enfatizada hidrógeno o halógeno o representa alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno,
R12, R13 y R14 en cada caso independientemente entre sí representan de manera enfatizada hidrógeno o halógeno, R15 representa de manera enfatizada hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o haloalcoxi (C1-C4).
Los sustituyentes no mencionados en la configuración 5 se definen como en la configuración 1, configuración 2, configuración 3 o configuración 4.
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que Z tiene los significados descritos en la configuración (1) y
en la que Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados descritos anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (2) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que Z tiene los significados descritos en la configuración (2) y
en la que Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados descritos anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que Z tiene los significados descritos en la configuración (3) y
en la que Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados descritos anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que Z tiene los significados descritos en la configuración (4) y
en la que Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados descritos anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que Z tiene los significados descritos en la configuración (5) y
en la que Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados descritos anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración (4).
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que Y tiene los significados descritos en la configuración (1) y
en la que Z, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (2) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que Y tiene los significados descritos en la configuración (2) y
en la que Z, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que A3 y A4 tienen los significados descritos en la configuración (1) y
en la que Z, Y, A1, A2, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10y R11 tienen los en particular los significados descritos en la configuración (2) o configuración (3) o configuración (4) o configuración
(5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que A3 y A4 tienen los significados descritos en la configuración (3) y
en la que Z, Y, A1, A2, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10y R11 tienen los en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (4) o configuración
(5).
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados descritos en la configuración (1) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R particular los significados descritos en la configuración (2) o configuración (3) o configuración (4) o configuración
(5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados descritos en la configuración (2) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (3) o configuración (4) o configuración
(5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados descritos en la configuración (3) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (4) o configuración
(5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados descritos en la configuración (4) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración
(5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados descritos en la configuración (5) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración
(4).
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que X tiene los significados descritos en la configuración (1) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados descritos anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (2) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que X tiene los significados descritos en la configuración (3) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados descritos anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (4) o configuración (5).
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R6 tiene los significados descritos en la configuración (1) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (2) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R6 tiene los significados descritos en la configuración (2) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R6 tiene los significados descritos en la configuración (3) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R6 tiene los significados descritos en la configuración (5) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración (4).
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R7 tiene los significados descritos en la configuración (1) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (2) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R7 tiene los significados descritos en la configuración (2) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R7 tiene los significados descritos en la configuración (3) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R7 tiene los significados descritos en la configuración (4) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R7 tiene los significados descritos en la configuración (5) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración (4).
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R8 tiene los significados descritos en la configuración (1) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (2) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R8 tiene los significados descritos en la configuración (2) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R8 tiene los significados descritos en la configuración (3) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R8 tiene los significados descritos en la configuración (4) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R8 tiene los significados descritos en la configuración (5) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración (4).
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R9 tiene los significados descritos en la configuración (1) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (2) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R9 tiene los significados descritos en la configuración (2) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (3) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R9 tiene los significados descritos en la configuración (3) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (4) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R9 tiene los significados descritos en la configuración (4) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R9 tiene los significados descritos en la configuración (5) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración (4).
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R10 y R11 tienen los significados descritos en la configuración (1) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen los significados descritos anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (2) o configuración (3) o configuración (4) o configuración
(5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R10 y R11 tienen los significados descritos en la configuración (2) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen los significados descritos anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (3) o configuración (4) o configuración
(5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R10 y R11 tienen los significados descritos en la configuración (3) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen los significados descritos anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (4) o configuración
(5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R10 y R11 tienen los significados descritos en la configuración (4) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen los significados descritos anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración (5).
En otra forma de realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
en la que R10 y R11 tienen los significados descritos en la configuración (5) y
en la que Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen los significados descritos anteriormente, en particular los significados descritos en la configuración (1) o configuración (2) o configuración (3) o configuración (4).
Definiciones
El experto es consciente de que, a menos que no se indique expresamente, las expresiones "uno", "una" o "un" como se usa en esta solicitud, según el caso, puede ser "uno/una/un (1)", "uno/una/un (1) o más" o "al menos uno/una/un (1)".
Para todas las estructuras descritas en el presente documento como sistemas y grupos cíclicos se aplica que los átomos adyacentes no pueden ser -O-O- ni -O-S-.
Las estructuras con un número variable de átomos de carbono posibles (átomos de C) pueden designarse en la presente solicitud como estructuras Cumite inferior de átomos de C-Clímite superior de átomos de c (estructuras Clí-Cls), para que se definan así con más detalle. Ejemplo: un grupo alquilo puede constar de 3 a 10 átomos de C y entonces corresponde a alquilo C3-C10. Las estructuras de anillo de átomos de C y heteroátomos pueden denominarse estructuras de "Li a Ls miembros". Un ejemplo de una estructura de anillo de 6 miembros es tolueno (una estructura de anillo de 6 miembros, que está sustituida con un grupo metilo).
Si un término colectivo representa un sustituyente, por ejemplo alquilo Clí-Cls, en el extremo de un sustituyente compuesto como por ejemplo en el caso de cicloalquil Cu-CLs-alquilo Clí-Cls, entonces el componente inicial del sustituyente compuesto, por ejemplo el cicloalquilo Clí-Cls, puede estar mono- o bien polisustituido, de manera igual o distinta e independientemente entre sí con el último sustituyente, alquilo Clí-Cls. Todos los términos colectivos utilizados en esta solicitud para grupos químicos, sistemas cíclicos y grupos cíclicos se pueden definir agregando "Clí-Cls" o "de Li a Ls miembro(s)" con más detalle. A menos que no se defina de otro modo, la definición de términos colectivos también se aplica a estos términos colectivos en sustituyentes compuestos. Ejemplo: La definición de alquilo Clí-Cls también se aplica a alquilo Clí-Cls como parte de un sustituyente compuesto como por ejemplo cicloalquil CLiCLs-alquilo Clí-Cls.
Se utilizaron términos colectivos en las definiciones de los símbolos dadas en las fórmulas anteriores, que son generalmente representativos de los siguientes sustituyentes:
Halógeno se refiere a los elementos del 7° grupo principal, preferentemente flúor, cloro, bromo y yodo, más preferentemente flúor, cloro y bromo y aún más preferentemente flúor y cloro.
Ejemplos de heteroátomos son N, O, S, P, B, Si. Preferiblemente, el término heteroátomo se refiere a N, S y O.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, "alquilo", solo o como parte de un grupo químico, significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, preferentemente con 1 a 6 átomos de carbono, tal como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,3-dimetilbutilo, 1,4-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etilbutilo y 2-etilbutilo. También se prefieren los alquilos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, como entre otros metilo, etilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo o t-butilo. A menos que se defina lo contrario en otra parte, "alquenilo", solo o como parte de un grupo químico, significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, preferentemente con 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace, como por ejemplo vinilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil 4-pentenilo, 1,1 -dimetil-2-butenilo, 1,1 -dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo. También se prefieren los alquenilos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, tal como, entre otros, 2-propenilo, 2-butenilo o 1-metil-2- propenilo.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, "alquinilo", solo o como parte de un grupo químico, significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, preferentemente con 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple tal como por ejemplo 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-3- butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1 -metil-2-butinilo, 1,1 -dimetil-2-propinilo, 1 -etil-2-propinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1 -metil-2-pentinilo, 1 -metil-3-pentinilo, 1 -metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1,1 -dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 1 -etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo, 1 -etil-1 -metil-2-propinilo y 2,5-hexadiinilo. También se prefieren los alquinilos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tal como, entre otros, etinilo, 2-propinilo o 2-butinil-2-propenilo.
A menos que se defina de otro modo en otra parte, "cicloalquilo", solo o como parte de un grupo químico, representa hidrocarburos mono-, bi- o tricíclicos, preferentemente con 3 a 10 carbonos como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo [2.2.2] octilo o adamantilo. También se prefieren los cicloalquilos que tienen 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, tal como entre otros ciclopropilo o ciclobutilo. A menos que se defina de otro modo en otra parte, "alquilcicloalquilo" representa alquilcicloalquilo mono-, bi- o tricíclico, preferentemente que tiene de 4 a 10 o de 4 a 7 átomos de carbono, como por ejemplo metilciclopropilo, etilciclopropilo, isopropilciclobutilo, 3-metilciclopentilo y 4-metil-ciclohexilo. También se prefieren alquilcicloalquilos que tienen 4, 5 o 7 átomos de carbono, como etilciclopropilo o el 4-metil-ciclohexilo, entre otros.
A menos que se defina de otro modo en otra parte, "hidroxialquilo" representa alcohol de cadena lineal o ramificado, preferentemente con 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, s-butanol y t-butanol. También se prefieren los grupos hidroxialquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
A menos que se defina de otro modo, "alcoxi" representa O-alquilo de cadena lineal o ramificada, preferentemente con 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, s-butoxi y t-butoxi. Además se prefieren grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. A menos que se defina de otro modo en otra parte, "alquilsulfanilo" representa S-alquilo de cadena lineal o ramificada, preferentemente con 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, s-butiltio y t-butiltio. Además se prefieren grupos alquilsulfanilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
A menos que se defina de otro modo en otra parte, "alquilsulfinilo" representa alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada, preferentemente con 1 a 6 átomos de carbono tal como por ejemplo metilsulfinilo, etilsulfinilo, npropilsulfinilo, iso-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, s-butilsulfinilo y t-butilsulfinilo. Además se prefieren grupos alquilsulfinilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
A menos que se defina de otro modo en otra parte, "alquilsulfonilo" representa alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada, preferentemente con 1 a 6 átomos de carbono tal como por ejemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo, npropilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, s-butilsulfonilo y t-butilsulfonilo. Además se prefieren grupos alquilsulfonilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, "alquilcarbonilo" representa alquil-C(=O) de cadena lineal o ramificada, preferentemente con 2 a 7 átomos de carbono, como metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropil-carbonilo, s-butilcarbonilo y t-butilcarbonilo. Además se prefieren los alquilcarbonilos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, "alcoxicarbonilo", solo o como parte de un grupo químico, representa alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada, preferentemente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono en la parte alcoxi, como por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo.
A menos que se defina de otro modo en otra parte, "alquilaminocarbonilo" representa alquilaminocarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquilo, como por ejemplo metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, sbutilamino-carbonilo y t-butilaminocarbonilo. Los grupos alquilaminocarbonilo de acuerdo con la invención pueden estar sustituidos con uno o más restos iguales o diferentes.
A menos que se defina de otro modo en otra parte, "N,N-dialquilamino-carbonilo" representa N,N-dialquilaminocarbonilo de cadena lineal o ramificado con preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquilo, como por ejemplo N,N-dimetilamino-carbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N,N-di(n-propilamino)-carbonilo, N,N-di-(isopropilamino)-carbonilo y N,N-di-(s-butilamino)-carbonilo.
A menos que se defina de otro modo en otra parte, "NN-dialquilamino" representa NN-dialquilamino de cadena lineal
0 ramificado que tiene preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquilo, como por ejemplo W,W-dimetilamino-1, NN-dietilamino-, N,N-di(n-propilamino)-, NN-di-Osopropilamino)- y N,N-di-(sbutilamino)-. A menos que se defina lo contrario en otra parte, "alcanoílo" o también "alquilcarbonilo" representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que lleva un átomo de oxígeno con doble enlace en la posición 1 y está unido a través de la posición 1. Por ejemplo se mencionan: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, i-butirilo, pivaloílo, n-hexanoílo.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, "arilo" representa un sistema aromático mono-, bi- o policíclico con preferentemente 6 a 14, en particular de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo, como por ejemplo fenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo, preferentemente fenilo. Además, arilo también representa sistemas policíclicos, como tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, fluorenilo, bifenilo, donde el sitio de unión está en el sistema aromático.
Ejemplos de arilos sustituidos representan los arilalquilos, que igualmente pueden estar sustituidos con uno o más, residuos iguales o diferentes en la parte alquilo C1-C4 y/o arilo C6-C14. Ejemplos de tales arilalquilos incluyen entre otros bencilo y 1 -feniletilo.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, "heterociclo", "anillo heterocíclico" o "sistema de anillo heterocíclico" representa un sistema de anillo carbocíclico que tiene al menos un anillo, en el que al menos un átomo de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo, preferentemente por un heteroátomo del grupo de N, O, S, P, B, Si, Se y que es saturado, insaturado o heteroaromático y a este respecto puede estar sustituido o no sustituido, donde el sitio de unión está ubicado en un átomo de anillo. A menos que se defina lo contrario, el anillo heterocíclico contiene preferentemente de 3 a 9 átomos de anillo, en particular de 3 a 6 átomos de anillo, y uno o más, preferentemente de
1 a 4, en particular 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo heterocíclico, preferentemente del grupo de N, O y S, donde sin embargo dos átomos de oxígeno no deben estar directamente adyacentes. Los anillos heterocíclicos no suelen contener más de 4 átomos de nitrógeno, y/o no más de 2 átomos de oxígeno y/o no más de 2 átomos de azufre. Si el resto heterociclilo o el anillo heterocíclico está dado el caso sustituido, puede estar este condensado con otros anillos carbocíclicos o heterocíclicos. En el caso de heterociclilo dado el caso sustituido se comprenden de acuerdo con la invención también sistemas policíclicos, tal como por ejemplo 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo o 1-aza-biciclo[2.2.1]heptilo.
En el caso de heterociclilo dado el caso sustituido se comprenden de acuerdo con la invención también sistemas espirocíclicos, tal como por ejemplo 1-oxa-5-aza-espiro[2.3]hexilo.
Grupos heterociclilo de acuerdo con la invención son por ejemplo piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, dioxolanilo, dioxolilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, oxetanilo, oxiranilo, azetidinilo, aziridinilo, oxazetidinilo, oxaziridinilo, oxazepanilo, oxazinanilo, azepanilo, oxopirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, oxomorfolinilo, oxopiperazinilo y oxepanilo.
El término grupos/sustituyentes "dado el caso sustituidos", como un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, arilo, fenilo, bencilo, heterociclilo y heteroarilo sustituido, significan, por ejemplo, un resto sustituido derivado de la estructura base no sustituida, donde los sustituyentes, por ejemplo, un (1) sustituyente o más sustituyentes, preferentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7, se seleccionan de un grupo que consiste en amino, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, isociano, mercapto, isotiocianato, carboxi C1-C4, carbonamida, SF5, aminosulfonilo, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C5-C6, alquinilo C2-C4, N-mono-alquil
C-i-C4-amino, N,N-di-C1-C4-alquilamino, N-alcanoil C-i-C4-amino, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, alquiniloxi C2-C4, cicloalcoxi C3-C4, cicloalqueniloxi C5-C6, alcoxi C1-C4-carbonilo, alqueniloxi C2-C4-carbonilo, alquiniloxi C2-C4-carbonilo, ariloxi Ce-, C10-, C14-carbonilo, alcanoílo C1-C4, alquenil C2-C4-carbonilo, alquinil C2-C4-carbonilo, aril Ce-,
C10-, C14-carbonilo, alquil C1-C4-sulfanilo, cicloalquil C3-C4-sulfanilo, alquil C1-C4-tio, alquenil C2-C4-tio, cicloalquenil C5-C6-tio, alquinil C2-C4-tio, alquil C1-C4-sulfenilo y alquil C1-C4-sulfinilo, donde ambos enantiómeros del grupo alquil C1-C4-sulfinilo estám comprendidos, alquil C1-C4-sulfonilo, N-mono-alquil C1-C4-aminosulfonilo, N,N-di-alquil C1-C4-aminosulfonilo, alquil C1-C4-fosfinilo, alquil C1-C4-fosfonilo, donde para alquil C1-C4-fosfinilo o alquil C1-C4-fosfonilo están comprendidos ambos enantiómeros, N-alquil C1-C4-aminocarbonilo, N,N-di-alquil C1-C4-amino-carbonilo, N-alcanoil C1-C4-amino-carbonilo, N-alcanoil C1-C4-N-alquil C1-C4-aminocarbonilo, -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil
(C1-C4)]=N-O-[alquilo (C1-C4)], arilo C6, C10, C14, ariloxi C6, C10, C14, bencilo, benciloxi, benciltio, aril C6-, aril C6-, C10-, C14-amino, bencilamino, heterociclilo y trialquilsililo, sustituyentes unidos a un doble enlace como alquilideno C1-C4 (por ejemplo, metilideno o etilideno), un grupo oxo, un grupo imino así como un grupo imino sustituido. Cuando dos o más restos forman uno o más anillos, entonces estos pueden ser carbocíclicos, heterocíclicos, saturados, parcialmente saturados, insaturados, por ejemplo, también aromáticos y además pueden estar sustituidos.
Los sustituyentes mencionados a modo de ejemplo ("primer nivel de sustituyentes"), si contienen componentes que contienen hidrocarburos, pueden estar sustituidos dado el caso adicionalmente allí ("segundo nivel de sustituyente"), por ejemplo con uno o más de los sustituyentes seleccionados en cada caso independientemente entre sí de halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, isociano, azido, acilamino, un grupo oxo y un grupo imino. Preferiblemente se comprenden por el término grupo "dado el caso sustituido" solo uno o dos planos de sustituyentes.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, los grupos químicos sustituidos con halógeno (como por ejemplo alquilo, cicloalquilo o alcoxi) están sustituidos una o más veces con halógeno hasta el máximo número posible de sustituyentes. Estos grupos también se denominan grupos halo (como, por ejemplo haloalquilo). En el caso de sustitución múltiple con halógeno, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes y pueden estar todos unidos a uno o más átomos de carbono. A este respecto halógeno representa en particular flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente representa flúor, cloro o bromo y de manera especialmente preferente representa flúor. En particular, los grupos sustituidos con halógeno son monohalocicloalquilo como 1 -fluoro-ciclopropilo, 2-fluoro-ciclopropilo o 1-fluoro-ciclobutilo, monohaloalquilo como 2-cloro-etilo, 2-fluoro-etilo, 1 -cloro-etilo, 1 -fluoro-etilo, clorometilo, o fluorometilo; perhaloalquilo como triclorometilo o trifluorometilo o CF2CF3, polihaloalquilo como difluorometilo, 2-fluoro-2-cloro-etilo, diclorometilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, o 2,2,2-trifluoroetilo. Otros ejemplos de haloalquilos son triclorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, clorometilo, bromometilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo y pentafluoro-t-butilo. Se prefieren los haloalquilos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y de 1 a 9, preferentemente de 1 a 5 átomos de halógeno iguales o diferentes, que se seleccionan de flúor, cloro o bromo. Particularmente preferidos son los haloalquilos que tienen 1 o 2 átomos de carbono y 1 a 5 átomos de halógeno idénticos o diferentes, que se seleccionan de flúor o cloro, como, entre otros, difluorometilo, trifluorometilo o 2,2-difluoroetilo. Otros ejemplos de compuestos sustituidos con halógeno son haloalcoxi como OCF3, OCHF2, OCH2F, OCF2CF3, OCH2CF3, OCH2CHF2 y OCH2CH2Cl, haloalquilsulfanilos como difluorometiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, clorodifluorometiltio, 1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 1,1,2,2-tetrafluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio o 2-cloro-1,1,2-trifluoroetiltio, haloalquilsulfinilos tal como difluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfinilo, triclorometilsulfinilo, clorodifluorometilsulfinilo, 1-fluoroetilsulfinilo, 2-fluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo y 2-cloro-1,1,2-trifluoroetilsulfinilo, haloalquilsulfinilos tal como difluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfinilo, triclorometilsulfinilo, clorodifluorometilsulfinilo, 1-fluoroetilsulfinilo, 2-fluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo y 2-cloro-1,1,2-trifluoroetilsulfinilo, grupos haloalquilsulfonilo tal como difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, triclorometilsulfonilo, clorodifluorometilsulfonilo, 1-fluoroetilsulfonilo, 2-fluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo y 2-cloro-1,1,2-trifluoroetilsulfonilo.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, en el caso de restos con átomos de C se prefieren aquellos que tienen de 1 a 4 átomos de C, en particular 1 o 2 átomos de C. Se prefieren por regla general sustituyentes del grupo de halógeno, por ejemplo, flúor y cloro, alquilo (C1-C4), preferentemente metilo o etilo, haloalquilo (C1-C4), preferentemente trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), preferentemente metoxi o etoxi, haloalcoxi (C1-C4), nitro y ciano. Se prefieren especialmente a este respecto los sustituyentes metilo, metoxi, flúor y cloro.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, amino sustituido, como amino mono o disustituido, significa un resto del grupo de restos amino sustituidos, que, por ejemplo, están W-sustituidos con uno o dos restos iguales o diferentes del grupo de alquilo, hidroxi, amino, alcoxi, acilo y arilo; preferentemente N-mono- y W,W-dialquilamino, (por ejemplo metilamino, etilamino, W,W-dimetilamino, W,W-dietilamino, W,W-di-n-propilamino, W,W-diisopropilamino o N,N-dibutilamino), grupos W-mono- o W,W-dialcoxialquilamino (por ejemplo, W-metoximetilamino, W-metoxietilamino, W,W di-(metoximetil)-amino o W,W-di-(metoxietil)-amino), W-mono- y W,W-diarilamino, tal como anilinas dado el caso sustituidas, acilamino, W,W-diacilamino, W-alquil-W-arilamino, W-alquil-W-acilamino así como W-heterociclos saturados;
a este respecto se prefieren los restos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; arilo es a este respecto preferentemente fenilo o fenilo sustituido; para acilo se aplica a este respecto la definición mencionada a continuación, preferentemente alcanoílo (C1-C4). Lo correspondiente se aplica al hidroxilamino o hidrazino sustituido.
El amino sustituido también incluye compuestos de amonio cuaternario (sales) que tienen cuatro sustituyentes orgánicos en el átomo de nitrógeno.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, el fenilo opcionalmente sustituido es preferentemente fenilo, que no está sustituido o está sustituido o una o más veces, preferentemente hasta tres veces con restos iguales o diferentes del grupo de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C-i-C4-alcoxi C1-C4, alcoxi C-i-C4-alquilo C1-C C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4-sulfanilo, haloalquilsulfanilo C1-C4, ciano, isociano y nitro, por ejemplo o-, m- y ptolilo, dimetilfenilos, 2-, 3- y 4-clorofenilo, 2-, 3- y 4-fluorofenilo, 2-, 3- y 4-trifluorometil- y -triclorometilfenilo, 2,4-, 3,5-,
2 ,5 -y 2,3-diclorofenilo, o-, m -y p-metoxifenilo, 4-heptafluorofenilo.
A menos que se defina lo contrario en otra parte, el cicloalquilo sustituido es preferentemente cicloalquilo que no está sustituido o está sustituido o una o más veces, preferentemente hasta tres veces con restos iguales o diferentes del grupo de halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, haloalquilo
C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, en particular está sustituido con uno o dos restos alquilo C1-C4.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden aparecer en formas de realización preferentes. Las formas de realización individuales descritas en el presente documento se pueden combinar a este respecto entre sí. No están comprendidas aquellas combinaciones que contradicen las leyes de la naturaleza y que, por lo tanto, el experto habría excluido sobre la base de su conocimiento especializado. Por ejemplo, se excluyen las estructuras de anillo con tres o más átomos de O adyacentes.
Isómeros
Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes como isómeros geométricos y/u ópticamente activos o mezclas de isómeros correspondientes en diversas composiciones. Ejemplos de estos estereoisómeros son enantiómeros, diastereómeros, Atropisómeros o isómeros geométricos. Por lo tanto, la invención comprende tanto los estereoisómeros puros como cualquier mezcla de estos isómeros.
Procedimientos y Usos
La invención también se refiere a un procedimiento para la lucha contra plagas animales, en el que se dejan actuar los compuestos de fórmula (I) sobre plagas animales y/o su hábitat. Se da preferencia a la lucha contra las plagas animales en la agricultura y la silvicultura y en la protección de los materiales. Esto excluye preferentemente los procedimientos para el tratamiento quirúrgico o terapéutico del cuerpo humano o animal y los procedimientos de diagnóstico, que se llevan a cabo en el cuerpo humano o animal.
La invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) como pesticidas, en particular productos fitosanitarios.
En el contexto de la presente solicitud, el término pesticida incluye en cada caso siempre también el término producto fitosanitario.
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados en caso de buena compatibilidad con las plantas, toxicidad favorable para los animales de sangre caliente y buena compatibilidad ambiental para proteger las plantas y los órganos de las plantas de los factores de estrés bióticos y abióticos, para aumentar el rendimiento de los cultivos, mejorar la calidad de la cosecha y combatir las plagas animales, en particular insectos, arácnidos, helmintos, en particular nematodos, y moluscos, que aparecen en la agricultura, en horticultura, en la ganadería, en acuicultura, en los bosques, en jardines e instalaciones de ocio, en la protección de productos y materiales almacenados, así como en el sector de la higiene.
En el contexto de la presente solicitud de patente, el término "higiene" debe entenderse de tal manera que con ello se quieren decir todas y cada una de las medidas, reglamentos y modos de procedimiento cuyo objetivo es impedir enfermedades, en particular enfermedades infecciosas, y que sirven para proteger la salud humana y animal y/o proteger el medio ambiente, y/o mantener la limpieza. De acuerdo con la invención, esto incluye en particular medidas para la limpieza, desinfección y esterilización de, por ejemplo, materiales textiles o superficies duras, en particular superficies de vidrio, madera, cemento, porcelana, cerámica, plástico o también metal(es), para asegurar que estos estén libres de plagas higiénicas y/o sus excrementos. Preferiblemente están excluidos del alcance de la invención en este sentido los reglamentos de tratamiento quirúrgicos o terapéuticos, que han de usarse en el cuerpo humano o los cuerpos animales y reglamentos de diagnóstico que se realizan en el cuerpo humano o en los cuerpos de animales.
El término "sector sanitario" abarca todas las áreas campos técnicos y aplicaciones industriales, en los que estas medidas, reglamentos y modos de procedimiento de higiene son importantes, por ejemplo con respecto a la higiene en las cocinas, panaderías, aeropuertos, baños, piscinas, grandes almacenes, hoteles, hospitales, estables, tenencias de animales, etc.
Por lo tanto, el término "plaga sanitaria" debe entenderse como una o más plagas animales cuya presencia en el sector de la higiene es problemática, en particular por razones de salud. Por lo tanto, es un objetivo principal evitar o minimizar la presencia y/o exposición a plagas higiénicas en el sector sanitario. Esto se puede lograr en particular mediante el uso de un pesticida, que se puede utilizar tanto para prevenir una infestación como para prevenir una infestación que ya está presente. También pueden usarse preparaciones que previenen o reducen la exposición a plagas. Las plagas sanitarias incluyen, por ejemplo, los organismos mencionados a continuación.
El término "protección sanitaria" cubre, por lo tanto, todas las acciones con las que se mantienen y/o mejoran estas medidas, reglamentos y modos de procedimiento de higiene.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar preferentemente como pesticidas. Son eficaces contra especies normalmente sensibles y resistentes y contra todas o algunas etapas de desarrollo. A las plagas mencionadas anteriormente pertenecen:
plagas del filo Arthropoda, en particular de la clase de Arachnida, por ejemplo Acarus spp., por ejemplo Acarus siro, Aceria kuko, Aceria Sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., por ejemplo Aculus fockeui, Aculus schlechtendali, Amblyomma spp., Amphitetranychus viennensis, Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., por ejemplo Brevipalpus phoenicis, Bryobia graminum, Bryobia praetiosa, Centruroides spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Dermacentor spp., Eotetranychus spp., por ejemplo Eotetranychus hicoriae, Epitrimerus piri, Eutetranychus spp., por ejemplo Eutetranyus banksi, Eriophyes spp., por ejemplo Eriophyes piri, Glycyphagus domesticus, Halotydeus destructor, Hemitarsonemus spp., por ejemplo Hemitarsonemus latus (=Polyphagotarsonemus latus), Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus spp., Loxosceles spp., Neutrombicula autumnalis, Nuphersa spp., Oligonychus spp., por ejemplo Oligonychus coffeae, Oligonychus coniferarum, Oligonychus ilicis, Oligonychus indicus, Oligonychus mangiferus, Oligonychus pratensis, Oligonychus punicae, Oligonychus yothersi, Ornithodorus spp., Ornithonyssus spp., Panonychus spp., por ejemplo Panonychus citri (= Metatetranyus citri), Panonychus ulmi (= Metatetranychus ulmi), Phyllocoptruta oleivora, Platytetranychus multidigituli, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Steneotarsonemus spp., Steneotarsonemus spinki, Tarsonemus spp., por ejemplo Tarsonemus confusus, Tarsonemus pallidus, Tetranychus spp., por ejemplo Tetranychus canadensis, Tetranychus cinnabarinus, Tetranychus turkestani, Tetranychus urticae, Thrombicula alfreddugesi, Vaejovis spp., Vasates lycopersici;
de la clase de los Chilopoda por ejemplo Geophilus spp., Scutigera spp.;
del orden o de la clase de los Collembola por ejemplo Onychiurus armatus; Sminthurus viridis;
de la clase de Diplopoda por ejemplo Blaniulus guttulatus;
de la clase de Insecta, por ejemplo del orden de Blattodea por ejemplo Blatta orientalis, Blatella asahinai, Blattella germanica, Leucophaea maderae, Loboptera decipiens, Neostylopyga rhombifolia, Panclora spp., Parcoblatta spp., Periplaneta spp., por ejemplo Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Pycnoscelus surinamensis, Supella longipalpa;
del orden de los Coleoptera por ejemplo Acalymma vittatum, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Aethina tumida, Agelastica alni, Agrilus spp., por ejemplo Agrilus planipennis, Agrilus coxalis, Agrilus bilineatus, Agrilus anxius, Agriotes spp., por ejemplo Agriotes linneatus, Agriotes mancus, Alphitobius diaperinus, Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., por ejemplo Anoplophora glabripennis, Anthonomus spp., por ejemplo Anthonomus grandis, Anthrenus spp., Apión spp., Apogonia spp., Atomaria spp., por ejemplo Atomaria linearis, Attagenus spp., Baris caerulescens, Bruchidius obtectus, Bruchus spp., por ejemplo Bruchus pisorum, Bruchus rufimanus, Cassida spp., Cerotoma trifurcata, Ceutorrhynchus spp., por ejemplo Ceutorrhynchus assimilis, Ceutorrhynchus quadridens, Ceutorrhynchus rapae, Chaetocnema spp., por ejemplo Chaetocnema confinis, Chaetocnema denticulata, Quetocnema ectypa, Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., por ejemplo Cosmopolites sordidus, Costilytra zealandica, Ctenicera spp., Curculio spp., por ejemplo Curculio caryae, Curculio caryatripes, Curculio obtusus, Curculio sayi, Cryptolestes ferrugineus, Criptolestes pusillus, Cryptorhynchus lapathi, Cryptorhynchus mangiferae, Cilindrocopturus spp., Cilindrocopturus adspersus, Cylindrocopturus furnissi, Dendroctonus spp., por ejemplo Dendroctonus ponderosae, Dermestes spp., Diabrotica spp., por ejemplo Diabrotica balteata, Diabrotica barberi, Diabrotica undecimpunctata howardi, Diabrotica undecimpunctata undecimpunctata, Diabrotica virgifera virgifera, Diabrotica virgifera zeae, Dichocrocis spp., Dicladispa armigera, Diloboderus spp., Epicaerus spp., Epilachna spp., por ejemplo Epilachna borealis, Epilachna varivestis, Epitrix spp., por ejemplo Epitrix cucumeris, Epitrix fuscula, Epitrix hirtipennis, Epitrix subcrinita, Epitrix tuberis, Faustinus spp., Gibbium psylloides, Gnathocerus cornutus, Hellula undalis, Heteronychus arator, Heteronyx spp., Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypomeces squamosus, Hypothenemus spp., por ejemplo Hypothenemus hampei, Hypothenemus obscurus, Hypothenemus pubescens, Lachnosterna consanguinea, Lasioderma serricorne, Latheticus oryzae, Lathridius spp., Lema spp., Leptinotarsa decemlineata, Leucoptera spp., por ejemplo Leucoptera coffeella, Limonius ectypus, Lissorhoptrus oryzophilus, Listronotus (=Hyperodes) spp., Lixus spp., Luperodes spp., Luperomorpha xanthodera, Lyctus spp., Megacileno spp., por ejemplo Megacyllene robiniae, Megascelis spp., Melanotus spp., por ejemplo Melanotus longulus oregonensis, Meligethes aeneus, Melolontha spp., por ejemplo Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Necrobia spp., Neogalerucella spp., Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Oryzaphagus oryzae, Otierhynchus spp., por ejemplo Otiorhynchus cribricollis, Otiorhynchus ligustici, Otiorhynchus ovatus, Otiorhynchus rugosostriarus, Otiorhynchus sulcatus, Oulema spp., por ejemplo Oulema melanopus, Oulema oryzae, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Phyllophaga helleri, Phyllotreta spp., por ejemplo Phyllotreta armoraciae, Phyllotreta pusilla, Phyllotreta ramosa, Phyllotreta striolata, Popillia japonica, Premnotrypes spp., Prostephanus truncatus, Psylliodes spp., por ejemplo Psylliodes affinis, Psylliodes chrysocephala, Psylliodes punctulata, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Rhynchophorus spp., Rhynchophorus ferrugineus, Rhynchophorus palmarum, Scolytus spp., por ejemplo Scolytus multistriatus, Sinoxylon perforans, Sitophilus spp., por ejemplo Sitophilus granarius, Sitophilus linearis, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Sphenophorus spp., Stegobium paniceum, Sternechus spp., por ejemplo Sternechus paludatus, Symphyletes spp., Tanymecus spp., por ejemplo Tanymecus dilaticollis, Tanimecus indicus, Tanymecus palliatus, Tenebrio molitor, Tenebrioides mauretanicus, Tribolium spp., por ejemplo Tribolium audax, Tribolium castaneum, Tribolium confusum, Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp., por ejemplo Zabrus tenebrioides;
del orden de los Dermaptera por ejemplo Anisolabis maritime, Forficula auricularia, Labidura riparia;
del orden de los Diptera por ejemplo Aedes spp., por ejemplo Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes sticticus, Aedes vexans, Agromyza spp., por ejemplo Agromyza frontella, Agromyza parvicornis, Anastrepha spp., Anopheles spp., por ejemplo Anopheles quadrimaculatus, Anopheles gambiae, Asphondylia spp., Bactrocera spp., por ejemplo Bactrocera cucurbitae, Bactrocera dorsalis, Bactrocera oleae, Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Calliphora vicina, Ceratitis capitata, Chironomus spp., Chrysomya spp., Chrysops spp., Chrysozona pluvialis, Cochliomya spp., Contarinia spp., por ejemplo Contarinia johnsoni, Contarinia nasturtii, Contarinia pirivora, Contarinia schulzi, Contarinia sorghicola, Contarinia tritici, Cordylobia antropophaga, Cricotopus sylvestris, Culex spp., por ejemplo Culex pipiens, Culex quinquefasciatus, Culicoides spp., Culiseta spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dasineura spp., por ejemplo Dasineura brassicae, Delia spp., por ejemplo Delia antiqua, Delia coarctata, Delia florelega, Delia platura, Delia radicum, Dermatobia hominis, Drosophila spp., por ejemplo Drosphila melanogaster, Drosophila suzukii, Echinocnemus spp., Euleia heraclei, Fannia spp., Gasterophilus spp., Glossina spp., Hematopota spp., Hydrelia spp., Hydrelia griseola, Hylemya spp., Hippobosca spp., Hipoderma spp., Liriomyza spp., por ejemplo Liriomyza brassicae, Liriomyza huidobrensis, Liriomyza sativae, Lucilia spp., por ejemplo Lucilia cuprina, Lutzomyia spp., Mansonia spp., Musca spp., por ejemplo Musca domestica, Musca domestica vicina, Oestrus spp., Oscinella frit, Paratanytarsus spp., Paralauterborniella subcincta, Pegomya o Pegomyia spp., por ejemplo Pegomya betae, Pegomya hyosciami, Pegomya rubivora, Phlebotomus spp., Phorbia spp., Phormia spp., Piophila casei, Platyparea poeciloptera, Prodiplosis spp., Psila rosae, Ragoletis spp., por ejemplo Ragoletis cingulata, Ragoletis completa, Ragoletis fausta, Rhagoletis indifferens, Rhagoletis mendax, Ragoletis pomonella, Sarcophaga spp., Simulium spp., por ejemplo Simulium meridionale, Stomoxys spp., Tabanus spp., Tetanops spp., Tipula spp., por ejemplo Tipula paludosa, Tipula simplex, Toxotrypana curvicauda;
del orden de los Hemiptera por ejemplo Acizzia acaciaebaileyanae, Acizzia dodonaeae, Acizzia uncatoides, Acrida turrita, Acyrthosipon spp., por ejemplo Acyrthosiphon pisum, Acrogonia spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurocanthus spp., Aleyrodes proletella, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus floccosus, Allocaridara malayensis, Amrasca spp., por ejemplo Amrasca bigutulla, Amrasca devastans, Anuraphis cardui, Aonidiella spp., por ejemplo Aonidiella aurantii, Aonidiella citrina, Aonidiella inornata, Aphanostigma piri, Aphis spp., por ejemplo Aphis citricola, Aphis craccivora, Aphis fabae, Aphis forbesi, Aphis glycines, Aphis gossypii, Aphis hederae, Aphis illinoisensis, Aphis middletoni, Aphis nasturtii, Aphis nerii, Aphis pomi, Aphis spiraecola, Aphis viburniphila, Arboridia apicalis, Arytai nilla spp., Aspidiella spp., Aspidiotus spp., por ejemplo Aspidiotus nerii, Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia tabaci, Blastopsylla occidentalis, Boreioglicaspis melaleucae, Brachycaudus helichrysi, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp., por ejemplo Cacopsylla pyricola, Calligypona marginata, Capulinia spp., Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastos spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chondracris rosea, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus aonidum, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., por ejemplo Coccus hesperidum, Coccus longulus, Coccus pseudomagliarum, Coccus viridis, Cryptomyzus ribis, Cryptoneossa spp., Ctenarytaina spp., Dalbulus spp., Dialeurodes chittendeni, Dialeurodes citri, Diaphorina citri, Diaspis spp., Diuraphis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., por ejemplo Dysaphis apiifolia, Dysaphis plantaginea, Dysaphis tulipae, Dysmicoccus spp., Empoasca spp., por ejemplo Empoasca abrupta, Empoasca fabae, Empoasca maligna, Empoasca solana, Empoasca stevensi, Eriosoma spp., por ejemplo Eriosoma americanum, Eriosoma lanigerum, Eriosoma pyricola, Erythroneura spp., Eucalyptolyma spp., Euphyllura spp., Euscelis bilobatus, Ferrisia spp., Fiorinia spp., Furcaspis oceanica, Geococcus coffeae, Glycaspis spp., Heteropsylla cubana, Heteropsylla spinulosa, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Hyalopterus pruni, Icerya spp., por ejemplo Icerya purchasi, Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., por ejemplo Lecanium corni (= Parthenolecanium corni), Lepidosaphes spp., por ejemplo Lepidosaphes ulmi, Lipaphis erysimi, Lopholeucaspis japonica, Lycorma delicatula, Macrosiphum spp., por ejemplo Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum lilii, Macrosiphum rosae, Macrosteles facifrons, Mahanarva spp., Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metcalfa pruinosa, Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., por ejemplo Myzus ascalonicus, Myzus cerasi, Myzus ligustri, Myzus ornatus, Myzus persicae, Myzus nicotianae, Nasonovia ribisnigri, Neomaskellia spp., Nephotettix spp., por ejemplo Nephotettix cincticeps, Nephotettix nigropictus, Nettigoniclla spectra, Nilaparvata lugens, Oncometopía spp., Orthezia praelonga, Oxya chinensis, Pachypsylla spp., Parabemisia myricae, Paratrioza spp., por ejemplo Paratrioza cockerelli, Parlatoria spp., Pemphigus spp., por ejemplo Pemphigus bursarius, Pemphigus populivenae, Peregrinus maidis, Perkinsiella spp., Phenacoccus spp., por ejemplo Phenacoccus madeirensis, Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., por ejemplo Phylloxera devastatrix, Phylloxera notabilis, Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., por ejemplo Planococcus citri, Prosopidopsylla flava, Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., por ejemplo Pseudococcus calceolariae, Pseudococcus comstocki, Pseudococcus longispinus, Pseudococcus maritimus, Pseudococcus viburni, Psyllopsis spp., Psylla spp., por ejemplo Psylla buxi, Psylla mali, Psylla pyri, Pteromalus spp., Pulvinaria spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., por ejemplo Quadraspidiotus juglansregiae, Quadraspidiotus ostreaeformis, Quadraspidiotus perniciosus, Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., por ejemplo Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum oxyacanthae, Rhopalosiphum padi, Rhopalosiphum rufiabdominale, Saissetia spp., por ejemplo Saissetia coffeae, Saissetia miranda, Saissetia neglecta, Saissetia oleae, Scaphoideus titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sipha flava, Sitobion avenae, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Siphoninus phillyreae, Tenalaphara malayensis, Tetragonocephela spp., Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., por ejemplo Toxoptera aurantii, Toxoptera citricidus, Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., por ejemplo Trioza diospyri, Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii, Zygina spp.;
del suborden de Heteroptera, por ejemplo Aelia spp., Anasa tristis, Antestiopsis spp., Boisea spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., por ejemplo Cimex adjunctus, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Cimex pilosellus, Collaria spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., por ejemplo Euschistus heros, Euschistus servus, Euschistus tristigmus, Euschistus variolarius, Eurydema spp., Eurygaster spp., Halyomorpha halys, Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptocorisa varicornis, Leptoglossus occidentalis, Leptoglossus phyllopus, Lygocoris spp., por ejemplo Lygocoris pabulinus, Lygus spp., por ejemplo Lygus elisus, Lygus hesperus, Lygus lineolaris, Macropes excavatus, Megacopta cribraria, Miridae, Monalonion atratum, Nezara spp., por ejemplo Nezara viridula, Nysius spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., por ejemplo Piezodorus guildinii, Psallus spp., Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scaptocoris castanea, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;
del orden de Hymenoptera, por ejemplo Acromyrmex spp., Athalia spp., por ejemplo Athalia rosae, Atta spp., Camponotus spp., Dolichovespula spp., Diprion spp., por ejemplo Diprion similis, Hoplocampa spp., por ejemplo Hoplocampa cookei, Hoplocampa testudinea, Lasius spp., Linepithema (Iridiomyrmex) humile, Monomorium pharaonis, Paratrechina spp., Paravespula spp., Plagiolepis spp., Sirex spp., por ejemplo Sirex noctilio, Solenopsis invicta, Tapinoma spp., Technomyrmex albipes, Urocerus spp., Vespa spp., por ejemplo Vespa crabro, Wasmannia auropunctata, Xeris spp.;
del orden de Isopoda, por ejemplo Armadillidium vulgare, Oniscus asellus, Porcellio scaber;
del orden de Isoptera, por ejemplo Coptotermes spp., por ejemplo Coptotermes formosanus, Cornitermes cumulans, Cryptotermes spp., Incisitermes spp., Kalotermes spp., Microtermes obesi, Nasutitermes spp., Odontotermes spp., Porotermes spp., Reticulitermes spp., por ejemplo Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hesperus;
del orden de Lepidoptera, por ejemplo Achroia grisella, Acronicta major, Adoxophyes spp., por ejemplo Adoxophyes orana, Aedia leucomelas, Agrotis spp., por ejemplo Agrotis segetum, Agrotis ipsilon, Alabama spp., por ejemplo Alabama argillacea, Amyelois transitella, Anarsia spp., Anticarsia spp., por ejemplo Anticarsia gemmatalis, Argyroploce spp., Autographa spp., Barathra brassicae, Blastodacna atra, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Busseola spp., Cacoecia spp., Caloptilia theivora, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Carposina niponensis, Cheimatobia brumata, Chilo spp., por ejemplo Chilo plejadellus, Chilo suppressalis, Choreutis pariana, Choristoneura spp., Chrysodeixis chalcites, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Cnaphalocrocis medinalis, Cnephasia spp., Conopomorpha spp., Conotrachelus spp., Copitarsia spp., Cydia spp., por ejemplo Cydia nigricana, Cydia pomonella, Dalaca noctuides, Diaphania spp., Diparopsis spp., Diatraea saccharalis, Dioryctria spp., por ejemplo Dioryctria zimmermani, Earias spp., Ecdytolopha aurantium, Elasmopalpus lignosellus, Eldana saccharina, Ephestia spp., por ejemplo Ephestia elutella, Ephestia kuehniella, Epinotia spp., Epiphyas postvittana, Erannis spp., Erschoviella musculana, Etiella spp., Eudocima spp., Eulia spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., por ejemplo Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Gracillaria spp., Grapholitha spp., por ejemplo Grapholita molesta, Grapholita prunivora, Hedylepta spp., Helicoverpa spp., por ejemplo Helicoverpa armigera, Helicoverpa zea, Heliothis spp., por ejemplo Heliothis virescens, Hofmannophila pseudospretella, Homoeosoma spp., Homona spp., Hyponomeuta padella, Kakivoria flavofasciata, Lampides spp., Laphygma spp., Laspeyresia molesta, Leucinodes orbonalis, Leucoptera spp., por ejemplo Leucoptera coffeella, Lithocolletis spp., por ejemplo Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Lobesia spp., por ejemplo Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., por ejemplo Lymantria dispar, Lyonetia spp., por ejemplo Lyonetia clerkella, Malacosoma neustria, Maruca testulalis, Mamestra brassicae, Melanitis leda, Mocis spp., Monopis obviella, Mythimna separata, Nemapogon cloacellus, Nymphula spp., Oiketicus spp., Omphisa spp., Operophtera spp., Oria spp., Orthaga spp., Ostrinia spp., por ejemplo Ostrinia nubilalis, Panolis flammea, Parnara spp., Pectinophora spp., por ejemplo Pectinophora gossypiella, Perileucoptera spp., Phthorimaea spp., por ejemplo Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Phyllonorycter spp., por ejemplo Phyllonorycter blancardella, Phyllonorycter crataegella, Pieris spp., por ejemplo Pieris rapae, Platynota stultana, Plodia interpunctella, Plusia spp., Plutella xylostella (=Plutella maculipennis), Podesia spp., por ejemplo Podesia syringae, Prays spp., Prodenia spp., Protoparce spp., Pseudaletia spp., por ejemplo Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Rachiplusia nu, Schoenobius spp., por ejemplo Schoenobius bipunctifer, Scirpophaga spp., por ejemplo Scirpophaga innotata, Scotia segetum, Sesamia spp., por ejemplo Sesamia inferens, Sparganothis spp., Spodoptera spp., por ejemplo Spodoptera eradiana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera praefica, Stathmopoda spp., Stenoma spp., Stomopteryx subsecivella, Synanthedon spp., Tecia solanivora, Thaumetopoea spp., Thermesia gemmatalis, Tinea cloacella, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix spp., Trichophaga tapetzella, Trichoplusia spp., por ejemplo Trichoplusia ni, Tryporyza incertulas, Tuta absoluta, Virachola spp.;
del orden de Orthoptera o Saltatoria, por ejemplo Acheta domesticus, Dichroplus spp., Gryllotalpa spp., por ejemplo Gryllotalpa gryllotalpa, Hieroglyphus spp., Locusta spp., por ejemplo Locusta migratoria, Melanoplus spp., por ejemplo Melanoplus devastator, Paratlanticus ussuriensis, Schistocerca gregaria;
del orden de Phthiraptera, por ejemplo Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phylloxera vastatrix, Phthirus pubis, Trichodectes spp.;
del orden de Psocoptera, por ejemplo Lepinotus spp., Liposcelis spp.;
del orden de Siphonaptera, por ejemplo Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp., por ejemplo Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Pulex irritans, Tunga penetrans, Xenopsylla cheopis;
del orden de Thysanoptera, por ejemplo Anaphothrips obscurus, Baliothrips biformis, Chaetanaphothrips leeuweni, Drepanothrips reuteri, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., por ejemplo Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella tritici, Frankliniella vaccinii, Frankliniella williamsi, Haplothrips spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamomi, Thrips spp., por ejemplo Thrips palmi, Thrips tabaci;
del orden de Zygentoma (= Thysanura), por ejemplo Ctenolepisma spp., Lepisma saccharina, Lepismodes inquilinus, Thermobia domestica;
de la clase de Symphyla, por ejemplo Scutigerella spp., por ejemplo Scutigerella immaculata;
plagas del filo de Mollusca, en particular de la clase de Bivalvia, por ejemplo Dreissena spp.;
y también de la clase de Gastropoda, por ejemplo Arion spp., por ejemplo Arion ater rufus, Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., por ejemplo Deroceras laeve, Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Pomacea spp., Succinea spp.;
plagas de plantas del filo de Nematoda, es decir, nemátodos fitoparásitos, especialmente Aglenchus spp., por ejemplo Aglenchus agricola, Anguina spp., por ejemplo Anguina tritici, Aphelenchoides spp., por ejemplo Aphelenchoides arachidis, Aphelenchoides fragariae, Belonolaimus spp., por ejemplo Belonolaimus gracilis, Belonolaimus longicaudatus, Belonolaimus nortoni, Bursaphelenchus spp., por ejemplo Bursaphelenchus cocophilus, Bursaphelenchus eremus, Bursaphelenchus xylophilus, Cacopaurus spp., por ejemplo Cacopaurus pestis, Criconemella spp., por ejemplo Criconemella curvata, Criconemella onoensis, Criconemella ornata, Criconemella rusium, Criconemella xenoplax (= Mesocriconema xenoplax), Criconemoides spp., por ejemplo Criconemoides ferniae, Criconemoides onoense, Criconemoides ornatum, Ditylenchus spp., por ejemplo Ditylenchus dipsaci, Dolichodorus spp., Globodera spp., por ejemplo Globodera pallida, Globodera rostochiensis, Helicotylenchus spp., por ejemplo Helicotylenchus dihystera, Hemicriconemoides spp., Hemicycliophora spp., Heterodera spp., por ejemplo Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Hirschmaniella spp., Hoplolaimus spp., Longidorus spp., por ejemplo Longidorus africanus, Meloidogyne spp., por ejemplo Meloidogyne chitwoodi, Meloidogyne fallax, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incognita, Meloinema spp., Nacobbus spp., Neotylenchus spp., Paralongidorus spp., Paraphelenchus spp., Paratrichodorus spp., por ejemplo Paratrichodorus minor, Paratylenchus spp., Pratylenchus spp., por ejemplo Pratylenchus penetrans, Pseudohalenchus spp., Psilenchus spp., Punctodera spp., Quinisulcius spp., Radopholus spp., por ejemplo Radopholus citrophilus, Radopholus similis, Rotylenchulus spp., Rotylenchus spp., Scutellonema spp., Subanguina spp., Trichodorus spp., por ejemplo Trichodorus obtusus, Trichodorus primitivus, Tylenchorhynchus spp., por ejemplo Tylenchorhynchus annulatus, Tylenchulus spp., por ejemplo Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp., por ejemplo Xiphinema index.
Los compuestos de fórmula (I) dado el caso pueden, en determinadas concentraciones o cantidades de aplicación, usarse también como herbicidas, protectores, reguladores de crecimiento o agentes para mejorar las propiedades de plantas, como microbicidas o gametocidas, por ejemplo como fungicidas, antimicóticos, bactericidas, virucidas (incluyendo agentes contra viroides) o como agentes contra MLO (organismos tipo micoplasma) y RLO (organismos tipo rickettsia). Dado el caso también se pueden usar como intermedios o precursores para la síntesis de otros principios activos.
Formulaciones
La presente invención se refiere además a formulaciones y formas de uso preparadas a partir de éstas como pesticidas, como por ejemplo licores de empapado, goteo y pulverización, que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I). Dado el caso, las formas de uso contienen además pesticidas y/o adyuvantes que mejoran la acción, tales como penetrantes, por ejemplo, aceites vegetales, por ejemplo, aceite de colza, aceite de girasol, aceites minerales como por ejemplo aceite de parafina, alquil ésteres de ácidos grasos vegetales, como por ejemplo metil éster de aceite de colza o metil éster de aceite de soja, o alcanol alcoxilatos y/o esparcidores, por ejemplo, alquilsiloxanos y/o sales, como por ejemplo, sales de amonio o fosfonio orgánicas o inorgánicas, por ejemplo, sulfato de amonio o hidrogenofosfato de diamonio y/o promotores de retención, como por ejemplo dioctil sulfosuccinato o polímeros de hidroxipropil guar y/o humectantes, como por ejemplo, glicerol y/o fertilizantes, como por ejemplo, fertilizantes que contienen amonio, potasio o fósforo.
Las formulaciones habituales son, por ejemplo, líquidos solubles en agua (SL), concentrados de emulsión (EC), emulsiones en agua (EW), concentrados de suspensión (SC, SE, FS, OD), gránulos dispersables en agua (WG), gránulos (GR) y concentrados de cápsulas (CS); estos y otros tipos posibles de formulaciones se describen, por ejemplo, en Crop Life International y en Pesticide Specifications, Manual del desarrollo y uso de especificaciones de la FAO y la OMS para pesticidas, fAo Plant Production and Protection Papers - 173, preparados por FAO/OMS Joint Meeting on Pesticide Specifications, 2004, ISBN: 9251048576. Las formulaciones, además de uno o más compuestos de fórmula (I), comprenden dado el caso otros principios activos agroquímicos.
Preferentemente se trata de formulaciones o formas de uso que contienen al menos un coadyuvante, como por ejemplo, extensores, disolventes, promotores de espontaneidad, portadores, emulsionantes, dispersantes, agentes de protección contra escarcha, biocidas, espesantes y/u otros coadyuvantes, como por ejemplo adyuvantes. Un adyuvante en este contexto es un componente que mejora el efecto biológico de la formulación, sin que el componente en sí mismo tenga efecto biológico alguno. Ejemplos de adyuvantes son agentes que promueven la retención, el comportamiento de propagación, la unión a la superficie de hoja o la penetración.
Estas formulaciones se preparan de una forma conocida, por ejemplo, mezclando los compuestos de fórmula (I) con coadyuvantes tales como, por ejemplo, extensores, disolventes y/o portadores sólidos y/u otros coadyuvantes tales como, por ejemplo, tensioactivos. Las formulaciones se producen en instalaciones adecuadas o también antes o durante la aplicación.
Como coadyuvantes pueden usarse aquellas sustancias que son adecuadas para impartir propiedades especiales, tales como determinadas propiedades físicas, técnicas y/o biológicas, a la formulación de los compuestos de fórmula (I), o a las formas de uso preparadas a partir de estas formulaciones (por ejemplo, pesticidas utilizables tales como licores en spray o productos de recubrimiento de semillas).
Los extensores adecuados son, por ejemplo, agua, líquidos químicos orgánicos polares y no polares, por ejemplo de las clases de los hidrocarburos aromáticos y no aromáticos (tales como parafinas, alquilbencenos, alquilnaftalenos, clorobencenos), de los alcoholes y polioles (que, si corresponde, también se pueden sustituir, eterificar y/o esterificar), de las cetonas (tales como acetona, ciclohexanona), ésteres (incluyendo grasas y aceites) y poli(éteres), de las aminas, amidas, lactamas (tales como A/-alquilpirrolidonas) y lactonas no sustituidas y sustituidas, de las sulfonas y sulfóxidos (tales como dimetilsulfóxido).
Si el extensor utilizado es agua, también es posible usar por ejemplo disolventes orgánicos como disolventes auxiliares. Los disolventes líquidos adecuados son esencialmente: compuestos aromáticos, tales como xileno, tolueno o alquilnaftalenos, compuestos aromáticos clorados o hidrocarburos alifáticos clorados, tales como clorobencenos, cloroetilenos o cloruro de metileno, hidrocarburos alifáticos tales como ciclohexano o parafinas, por ejemplo, fracciones de aceite mineral, aceites minerales y vegetales, alcoholes tales como butanol o glicol y sus éteres y ésteres, cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona o ciclohexanona, disolventes fuertemente polares tales como dimetilformamida y dimetilsulfóxido y agua.
En principio, es posible usar todos los disolventes adecuados. Ejemplos de disolventes adecuados son hidrocarburos aromáticos, tales como por ejemplo xileno, tolueno o alquilnaftalenos, compuestos aromáticos clorados o hidrocarburos alifáticos clorados, tales como por ejemplo clorobenceno, cloroetileno o cloruro de metileno, hidrocarburos alifáticos, tales como por ejemplo ciclohexano, parafinas, fracciones de aceites minerales, aceites minerales y vegetales, alcoholes, tales como metanol, etanol, iso-propanol, butanol o glicol y sus éteres y ésteres, cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona o ciclohexanona, disolventes fuertemente polares tales como dimetil sulfóxido y también agua.
En principio, es posible usar todos los portadores adecuados. Los portadores útiles incluyen especialmente: por ejemplo sales de amonio y minerales naturales molidos tales como caolines, arcillas, talco, creta, cuarzo, attapulgita, montmorillonita o tierra de diatomeas, y minerales sintéticos molidos tales como sílice finamente dividida, alúmina y silicatos naturales o sintéticos, resinas, ceras y/o fertilizantes sólidos. También es posible usar mezclas de tales portadores. Los portadores útiles para gránulos incluyen: por ejemplo, rocas naturales molidas y fraccionadas tales como calcita, mármol, piedra pómez, sepiolita, dolomita y gránulos sintéticos de harinas inorgánicas y orgánicas y también gránulos de material orgánico tal como aserrín, papel, cáscaras de coco, mazorcas de maíz y tallos de tabaco.
También es posible usar disolventes o extensores gaseosos licuados. En particular son adecuados los extensores o portadores que son gaseosos a temperatura estándar y a presión atmosférica, por ejemplo, propulsores en aerosol, tales como hidrocarburos halogenados y también butano, propano, nitrógeno y dióxido de carbono.
Los ejemplos de emulsionantes y/o formadores de espuma, dispersantes o agentes humectantes con propiedades iónicas o no iónicas, o mezclas de estas sustancias tensioactivas, son sales de ácido poliacrílico, sales de ácido lignosulfónico, sales de ácido fenolsulfónico o ácido naftalenosulfónico, policondensaddos de óxido de etileno con alcoholes grasos o con ácidos grasos o con aminas grasas, con fenoles sustituidos (preferentemente alquilfenoles o arilfenoles), sales de ésteres sulfosuccínicos, derivados de taurina (preferentemente alquil tauratos), ésteres fosfóricos de alcoholes polietoxilados o fenoles, ésteres de ácidos grasos de polioles y derivados de los compuestos que contienen sulfatos, sulfonatos y fosfatos, por ejemplo, alquilaril poliglicol éteres, alquilsulfonatos, alquil sulfatos, arilsulfonatos, hidrolizados de proteína, licores de residuos de lignosulfito y metilcelulosa. La presencia de un tensioactivo es ventajosa si uno de los compuestos de fórmula (I) y/o uno de los portadores inertes es insoluble en agua y cuando la aplicación tiene lugar en agua.
Otros coadyuvantes que pueden estar presentes en las formulaciones y las formas de uso derivadas de ellas son colorantes tales como pigmentos inorgánicos, por ejemplo óxido de hierro, óxido de titanio y azul de Prusia, y colorantes orgánicos tales como colorantes de alizarina, colorantes azo y colorantes de ftalocianina metálica, y nutrientes y oligoelementos tales como sales de hierro, manganeso, boro, cobre, cobalto, molibdeno y zinc.
Además pueden estar contenidos estabilizantes tales como estabilizantes en frío, conservantes, antioxidantes, agentes protectores frente a la luz u otros agentes que mejoran la estabilidad química y/o física. Los generadores de espuma o antiespumantes también pueden estar presentes.
Además, las formulaciones y formas de uso derivadas de ellas también pueden comprender, como coadyuvantes adicionales, adhesivos tales como carboximetilcelulosa, polímeros naturales y sintéticos en forma de polvos, gránulos o látex, tales como goma arábiga, poli(alcohol vinílico) y poli(acetato de vinilo) o fosfolípidos naturales tales como cefalinas y lecitinas y fosfolípidos sintéticos. Otros coadyuvantes pueden ser aceites minerales y vegetales.
Dado el caso es posible que coadyuvantes adicionales estén presentes en las formulaciones y las formas de uso derivadas de ellas. Los ejemplos de tales aditivos son fragancias, coloides protectores, aglutinantes, adhesivos, espesantes, agentes tixotrópicos, penetrantes, promotores de retención, estabilizadores, secuestrantes, agentes formadores de complejo, humectantes, esparcidores. En general, los compuestos de fórmula (I) se pueden combinar con cualquier aditivo sólido o líquido usado comúnmente a efectos de formulación.
Los promotores de retención útiles incluyen todas esas sustancias que reducen la tensión de superficie dinámica, como por ejemplo dioctil sulfosuccinato o aumentan la viscoelasticidad, por ejemplo polímeros de hidroxipropilguar.
Los penetrantes se consideran en el presente contexto todas esas sustancias que se usan comúnmente para mejorar la penetración de principios activos agroquímicos en plantas. Los penetrantes se definen en este contexto por su capacidad de penetrar desde el licor de aplicación (generalmente acuoso) y/o del recubrimiento por pulverización en la cutícula de la planta y así aumentar la movilidad de los principios activos en la cutícula. El procedimiento descrito en la bibliografía (Baur et al., 1997, Pesticide Science 51, 131-152) se puede usar para determinar esta propiedad. Ejemplos incluyen alcoxilatos de alcohol tales como por ejemplo etoxilato graso de coco (10) o etoxilato de isotridecilo (12), ésteres de ácido graso, como por ejemplo, metil éster de aceite de colza o metil éster de aceite de soja, alcoxilatos de amina grasa, como por ejemplo, etoxilato de amina de sebo (15) o sales de amonio y/o fosfonio, como por ejemplo sulfato de amonio o hidrogenofosfato de diamonio.
Las formulaciones contienen preferentemente entre el 0,00000001 y el 98 % en peso del compuesto de fórmula (I), de manera especialmente preferente entre el 0,01 y el 95 % en peso del compuesto de fórmula (I), de manera muy especialmente preferente entre el 0,5 y el 90 % en peso del compuesto de fórmula (I), con respecto al peso de la formulación.
El contenido del compuesto de fórmula (I) en las formas de uso (en particular pesticidas) preparadas a partir de las formulaciones puede variar dentro de amplios intervalos. La concentración del compuesto de fórmula (I) en las formas de uso puede estar normalmente entre el 0,00000001 y el 95 % en peso del compuesto de fórmula (I), con preferencia entre el 0,00001 y el 1 % en peso, con respecto al peso de la forma de uso. La aplicación se realiza de una manera habitual adaptada a las formas de aplicación.
Mezclas
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar en una mezcla con uno o más fungicidas, bactericidas, acaricidas, molusquicidas, nematicidas, insecticidas, agentes microbiológicos, organismos beneficiosos, herbicidas, fertilizantes, repelentes de aves, fitotónicos, esterilizadores, protectores, semioquímicos y/o reguladores de crecimiento de plantas adecuados, para poder así, por ejemplo, ampliar el espectro de acción, prolongar el período de acción, mejorar la velocidad de acción, prevenir la repelencia o evitar la evolución de resistencia. Además, las combinaciones de principios activos de este tipo pueden mejorar el crecimiento y/o tolerancia de las plantas a factores abióticos, por ejemplo altas o bajas temperaturas, a sequías o a elevados contenidos de agua o salinidad de la tierra. También es posible mejorar el rendimiento de la generación de flores y frutas, optimizar la capacidad de germinación y desarrollo de la raíz, facilitar la cosecha y mejorar los rendimientos, influir en la maduración, mejorar la calidad y/o el valor nutricional de los productos cosechados, prolongar la duración en almacenaje y/o mejorar la procesabilidad de los productos cosechados.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes en una mezcla con otros principios activos o semioquímicos tales como atrayentes y/o repelentes de aves y/o activadores de plantas y/o reguladores de crecimiento y/o fertilizantes. Asimismo, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse para mejorar las propiedades de las plantas, por ejemplo, crecimiento, rendimiento y calidad del material cosechado.
En una forma de realización particular de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) están presentes en formulaciones o en formas de uso preparadas a partir de estas formulaciones en una mezcla con otros compuestos, preferentemente los que se describen a continuación.
Si uno de los compuestos mencionados a continuación puede aparecer en diferentes formas tautoméricas, estas formas también se incluyen incluso si no se mencionan explícitamente en cada caso. Todos los asociados de mezcla mencionados también pueden formar sales dado el caso con bases o ácidos adecuados, si son capaces de hacerlo debido a sus grupos funcionales.
Insecticidas/Acaricidas/Nematicidas
Los principios activos especificados en el presente documento con su "nombre común" se conocen y describen, por ejemplo, en el manual de pesticidas ("The Pesticide Manual" 16a ed., British Crop Protection Council 2012), o pueden buscarse en Internet (por ejemplo, http://www.alanwood.net/pesticides). La clasificación se basa en el esquema de clasificación del modo de acción de IRAC vigente en el momento de presentar esta solicitud de patente.
(1) Inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE), tales como, por ejemplo, carbamatos, por ejemplo alanicarb, aldicarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, butoxicarboxim, carbaril, carbofuran, carbosulfan, etiofencarb, fenobucarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metiocarb, metomil, metolcarb, oxamil, pirimicarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, triazamato, trimetacarb, XMC y xililcarb; u organofosfatos, por ejemplo acefato, azametifos, azinfos-etilo, azinfos-metilo, cadusafos, cloretoxifos, clorfenvinfos, clormefos, clorpirifos, clorpirifos-metilo, coumafos, cianofos, demeton-S-metilo, diazinon, diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos, disulfoton, EPN, etion, etoprofos, famfur, fenamifos, fenitrotion, fention, fostiazato, heptenofos, imiciafos, isofenfos, isopropil O-(metoxiaminotiofosforilo) salicilato, isoxation, malation, mecarbam, metamidofos, metidation, mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemeton-metilo, paration, paration-metilo, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, foxim, pirimifos-metilo, profenofos, propetamfos, protiofos, piraclofos, piridafention, quinalfos, sulfotep, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon, triazofos, triclorfon y vamidotion.
(2) Antagonistas del canal de cloruro regulado por GABA, como por ejemplo, ciclodieno-organocloros, por ejemplo, clordano y endosulfan o fenilpirazolos (fiprolos), por ejemplo etiprol y fipronil.
(3) Moduladores del canal de sodio, como por ejemplo, piretroides, por ejemplo acrinatrina, aletrina, d-cis-trans aletrina, d-trans aletrina, bifentrina, bioaletrina, isómero de bioaletrina s-ciclopentenilo, bioresmetrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, lambda-cihalotrina, gamma-cihalotrina, cipermetrina, alfa-cipermetrina, betacipermetrina, theta-cipermetrina, zeta-cipermetrina, cifenotrina [(1R)-trans isómero], deltametrina, empentrina [(EZ)-(1R) isómero], esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, tau-fluvalinato, halfenprox, imiprotrina, kadetrina, momfluorotrina, permetrina, fenotrina [(1R)-trans isómero], praletrina, piretrinas (piretro), resmetrina, silafluofen, teflutrina, tetrametrina, tetrametrina [(1R)- isómero)], tralometrina y transflutrina o DDT o metoxiclor.
(4) Moduladores competitivos del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), tal como por ejemplo los neonicotinoides, por ejemplo acetamiprid, clotianidina, dinotefurano, imidacloprid, nitenpiram, tiacloprid y tiametoxam o nicotina o sulfoxaflor o flupiradifurona.
(5) Moduladores alostéricos del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), tal como por ejemplo las espinosinas, por ejemplo espinetoram y espinosad.
(6) Moduladores alostéricos del canal de cloruro activado por glutamato (GluCI), tal como por ejemplo avermectinas/milbemicinas, por ejemplo abamectina, benzoato de emamectina, lepimectina y milbemectina.
(7) Imitadores de la hormona juvenil, tal como por ejemplo, análogos de la hormona juvenil, por ejemplo hidropreno, kinopreno y metopreno o fenoxicarb o piriproxifen.
(8) Diversos inhibidores no específicos (multisitio), tal como por ejemplo haluros de alquilo, por ejemplo bromuro de metilo y otros haluros de alquilo; o cloropicrina, o fluoruro de sulfurilo, o bórax, o tártaro emético, o generadores de isocianato de metilo, por ejemplo diazomet y metam.
(9) Moduladores de órganos cordotonales, por ejemplo pimetrozin o flonicamid.
(10) Inhibidores del crecimiento de ácaros, tal como por ejemplo clofentezina, hexitiazox y diflovidazina o etoxazol.
(11) Disruptores microbianos de la membrana intestinal de los insectos, como por ejemplo Bacillus thuringiensis subespecie israelensis, Bacillus sphaericus, Bacillus thuringiensis subespecie aizawai, Bacillus thuringiensis subespecie kurstaki, Bacillus thuringiensis subespecie tenebrionis y proteínas de plantas B.t.: Cry1Ab, CrylAc, Cry1Fa, CrylA.105, Cry2Ab, VIP3A, mCry3A, Cry3Ab, Cry3Bb, Cry34Ab1/35Ab1.
(12) Inhibidores de la ATP sintasa mitocondrial, como disruptores de ATP, como por ejemplo diafentiuron o compuestos organoestánnicos, por ejemplo azociclotin, cihexatin y óxido de fenbutatin o propargit o tetradifon.
(13) Desacopladores de la fosforilación oxidativa al interrumpir el gradiente de protones, como por ejemplo clorfenapir, DNOC y sulfluramida.
(14) Bloqueadores del canal del receptor de acetilcolina nicotínico, como por ejemplo bensultap, clorhidrato de cartap, tiociclam y tiosultap sódico.
(15) Inhibidores de la biosíntesis de quitina, tipo 0, como por ejemplo bistrifluron, clorfluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, teflubenzuron y triflumuron.
(16) Inhibidores de la biosíntesis de quitina, tipo 1, como por ejemplo buprofezina.
(17) Disruptor de muda (especialmente para Diptera, es decir dípteros), como por ejemplo, ciromazina.
(18) Agonistas del receptor de ecdisona, como por ejemplo cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida y tebufenozida.
(19) Agonistas del receptor de octopamina, como por ejemplo amitraz.
(20) Inhibidores del transporte de electrones del complejo mitocondrial III, tales como por ejemplo hidrametilnona o acequinocilo o fluacripirim.
(21) Inhibidores del transporte de electrones del complejo mitocondrial I, como por ejemplo los acaricidas METI, por ejemplo fenazaquin, fenpiroximato, pirimidifen, piridaben, tebufenpirad y tolfenpirad o rotenona (Derris). (22) Bloqueadores del canal de sodio dependiente de voltaje, como por ejemplo indoxacarb o metaflumizona. (23) Inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa, como por ejemplo los derivados del ácido tetrónico y tetrámico, por ejemplo espirodiclofeno, espiromesifeno y espirotetramat.
(24) Inhibidores del transporte de electrones del complejo IV mitocondrial, como por ejemplo las fosfinas, por ejemplo fosfuro de aluminio, fosfuro de calcio, fosfina y fosfuro de zinc o cianuros, cianuro de calcio, cianuro de potasio y cianuro de sodio.
(25) Inhibidores del transporte de electrones del complejo II mitocondrial, como por ejemplo los derivados de betacetonitrilo, por ejemplo cienopirafeno y ciflumetofeno y carboxanilidas, como por ejemplo piflubumid.
(28) Efectores del receptor de rianodina, tal como por ejemplo, diamidas, por ejemplo, clorantraniliprol, ciantraniliprol y flubendiamida,
otros principios activos tal como por ejemplo afidopiropeno, afoxolaner, azadiractina, benclotiaz, benzoximato, bifenazat, broflanilida, bromopropilato, quinometionato, cloropraletrina, criolita, ciclaniliprol, cicloxaprida, cihalodiamida, dicloromezotiaz, dicofol, épsilon-metoflutrina, épsilon-momflutrina, flometoquina, fluazaindolizina, fluensulfona, flufenerim, flufenoxistrobina, flufiprol, fluhexafona, fluopiram, fluralaner, fluxametamida, fufenozida, guadipir, heptaflutrina, imidaclotiz, iprodiona, kappa-bifentrina, kappa-teflutrina, lotilaner, meperflutrina, paichongding, piridalilo, pirifluquinazona, piriminostrobina, espirobuclofeno, tetrametilflutrina, tetraniliprol, tetraclorantraniliprol, tioxazafen, tiofluoximato, triflumezopirim y yodometano; también preparaciones a base de Bacillus firmus (I-1582, BioNeem, Votivo), así como los siguientes compuestos: 1-{2-fluoro-4-metil-5-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfinil]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (conocido por WO2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]-5-fluoroespiro[indol-3,4'-piperidin]-1(2H)-il}(2 -cloropiridin-4-il)metanona (conocida por WO2003/106457) (CAS 637360-23-7), 2-cloro-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-il]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)fenil]isonicotinamida (conocido por WO2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidroxi-8-metoxi-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (conocido por W o 2010052161) (Ca s 1225292-17-0), carbonato de 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-8-metoxi-2-oxo-1,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-4-il-etilo (conocido por EP 2647626) (CAS-1440516-42-6), 4-(but-2-in-1-iloxi)-6-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-5-fluoropirimidina (conocido por WO2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (conocido por JP2010/018586) (n.° de reg. CAS 1204776-60-2), N-[(2E)-1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)-iliden]-2,2,2-trifluoroacetamida (conocido por WO2012/029672) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-cloro-3-piridil)metil]-2-piridiliden]-1,1,1 -trifluoropropan-2-ona (conocido por WO2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3-(Bencilcarbamoil)-4-clorofenil]-1-metil-3-(pentafluoretil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (conocido por WO2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-bromo-4-cloro-N-[4-cloro-2-metil-6-(metilcarbamoil)fenil]-2-(3-cloro-2-piridil)pirazol-3-carboxamida (conocido por CN103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(cis-1-oxido-3-tietanil)benzamida, 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(trans-1-oxido-3-tietanil)benzamida y 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(cis-1-oxido-3-tietanil)benzamida (conocido por WO 2013/050317 A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propanamida, (+)-N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propanamida y (-)-N-[3-cloro-1-(3-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propanamida (conocido por WO 2013/162715 A2, w O 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2E)-3-cloro-2-propen-1-il]amino]-1-[2,6-dicloro-4(trifluormetil)fenil]-4-[(trifluormetil)sulfinil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo (conocido por CN 101337937 A) (CAS 1105672-77­ 2), 3-bromo-N-[4-cloro-2-met¡l-6-[(met¡lam¡no)t¡oxomet¡l]fen¡l]-1-(3-cloro-2-p¡r¡d¡n¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da, (Liudaibenjiaxuanan, conoc¡do por CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-cloro-2-[[(1,1-d¡met¡let¡l)am¡no]carbon¡l]-6-met¡lfen¡l]-1-(3-doro-2-p¡r¡d¡n¡l)-3-(fluorometox¡)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da (conocido por WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-4-cloro-6-met¡lfen¡l]-3-bromo-1-(3-cloro-2-pirid¡n¡l)-1H-p¡razol- 5-carboxamida (conocido por WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-dicloro-4-[(3,3-d¡cloro-2-propen-1-¡l)ox¡]fenox¡]propox¡]-2-metox¡-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na (conocido por CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- y 2(Z)-2-[2-(4-c¡anofen¡l)-1-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]et¡l¡deno]-N-[4-(difluorometox¡)fen¡l]hidrac¡nacarboxam¡da (conocido por Cn 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); ácido ciclopropanocarboxilato de 3-(2,2-d¡cloroeten¡l)-2,2-d¡met¡l-4-(1H-benc¡m¡dazol-2-¡l)fen¡lo (conocido por CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-cloro-2,5-d¡h¡dro-2-[[(metoxicarbon¡l)[4-[(tr¡fluorometil)t¡o]fen¡l]am¡no]carbon¡l]¡ndeno[1,2-e][1,3,4]oxad¡az¡n-4a(3H)-carbox¡lato de metilo (conocido por Cn 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-desoxi-3-O-et¡l-2,4-d¡-O-met¡l-1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-pentafluoretox¡)fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]fen¡l]carbamato]-a-L-manop¡ranosa (conocido por US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-c¡cloprop¡lmetox¡-4-tr¡fluormet¡lfenox¡)-3-(6-tr¡fluoromet¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octano (CAS 1253850-56-4), (8-ant¡)-8-(2-c¡cloprop¡lmetox¡-4-tnfluoromet¡lfenox¡)-3-(6-tnfluormet¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octano (CAS 933798-27-7), (8-s¡n)-8-(2-c¡cloprop¡lmetox¡-4-tr¡fluoromet¡lfenox¡)-3-(6-tr¡fluoromet¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)-3-azabiciclo[3.2.1]octano (conocido por WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8), N-[3-cloro-1-(3-p¡r¡din¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-N-et¡l-3-[(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)t¡o]-propanam¡da (conocido por WO 2015/058021 A1, Wo 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) y N-[4-(am¡not¡oxomet¡l)-2-met¡l-6-[(met¡lamino)carbon¡l]fen¡l]-3-bromo-1-(3-cloro-2-p¡r¡d¡n¡l)-1H-pirazol-5-carboxam¡da (conocido por CN 103265527 A) (Ca s 1452877-50-7).
Fungicidas
Los ingredientes activos especificados en el presente documento con su "Nombre común" son conocidos y están descritos, por ejemplo, en el "Manual de pesticidas" (16a edición British Crop Protection Council) o puede buscarse en Internet (por ejemplo: http://www.alanwood.net/pesticidas).
Todos los asociados de mezcla mencionados de las clases (1) a (15) pueden formar, si son capaces de hacerlo debido a sus grupos funcionales, dado el caso sales con bases o ácidos adecuados. Todos los asociados de mezcla fungicidas mencionados en las clases (1) a (15) pueden incluir dado el caso formas tautoméricas.
1) Inhibidores de la biosíntesis de ergosterol, por ejemplo (1.001) ciproconazol, (1.002) difenoconazol, (1.003) epoxiconazol, (1.004) fenhexamida, (1.005) fenpropidina, (1.006) fenpropimorf, (1.007) fenpirazamina, (1.008) fluquinconazol, (1.009) flutriafol, (1.010) imazalilo, (1.011) sulfato de imazalilo, (1.012) ipconazol, (1.013) metconazol, (1.014) miclobutanilo, (1.015) paclobutrazol, (1.016) procloraz, (1.017) propiconazol, (1.018) protioconazol, (1.019) pirisoxazol, (1.020) espiroxamina, (1.021) tebuconazol, (1.022) tetraconazol, (1.023) triadimenol, (1.024) tridemorf, (1.025) triticonazol, (1.026) (1R,2S,5S)-5-(4-clorobenc¡l)-2-(cloromet¡l)-2-met¡l-1-(1H-1,2,4-triazol-1-¡lmet¡l)c¡clopentanol, (1.027) (1S,2R,5R)-5-(4-clorobenc¡l)-2-(cloromet¡l)-2-met¡l-1-(1H-1,2,4-tr¡azol-1- ¡lmetil)c¡clopentanol, (1.028) (2R)-2-(1-cloroc¡cloprop¡l)-4-[(1R)-2,2-d¡cloroc¡cloprop¡l]-1-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)butan-2- ol (1.029) (2R)-2-(1-clorociclopropil)-4-[(1S)-2,2-d¡cloroc¡cloprop¡l]-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol, (1.030) (2R)-2-[4-(4-clorofenox¡)-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-¡l)propan-2-ol, (1.031) (2S)-2-(1-cloroc¡cloprop¡l)-4-[(1R)-2,2-d¡cloroc¡cloprop¡l]-1-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)butan-2-ol, (1.032) (2s )-2-(1-clorociclopropil)-4-[(1s)-2,2-d¡cloroc¡cloprop¡l]-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol, (1.033) (2S)-2-[4-(4-clorofenox¡)-2- (trifluorometil)fen¡l]-1-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)propan-2-ol, (1.034) (R)-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-(2,4-difluorofen¡l)-1,2-oxazol-4-il](pir¡d¡n-3-¡l)metanol, (1.035) (S)-[3-(4-cloro-2-fluorofen¡l)-5-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,2-oxazol-4-¡l](p¡r¡din-3- ¡l)metanol, (1.036) [3-(4-cloro-2-fluorofen¡l)-5-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,2-oxazol-4-¡l](p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol, (1.037) 1-({(2R,4S)-2-[2-cloro-4-(4-clorofenox¡)fen¡l]-4-met¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l}met¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol, (1.038) 1-({(2S,4S)-2-[2-cloro-4-(4-clorofenox¡)fen¡l]-4-met¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l}met¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol, (1.039) 1-{[3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofen¡l)ox¡ran-2-¡l]met¡l}-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l-t¡oc¡anato, (1.040) 1-{[rel(2R,3R)-3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofen¡l)ox¡ran-2-¡l]met¡l}-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l-t¡oc¡anato, (1.041) 1-{[rel(2R,3S)-3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofen¡l)ox¡ran-2-¡l]met¡l}-1H-1,2,4-tr¡azol-5-¡l-t¡oc¡anato, (1.042) 2-[(2R,4R,5R)-1-(2,4-diclorofen¡l)-5-h¡drox¡-2.6.6- trimet¡lheptan-4-¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-t¡ona, (1.043) 2-[(2R,4R,5S)-1-(2,4-diclorofen¡l)-5-h¡drox¡-2.6.6- trimet¡lheptan-4-¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-t¡ona, (1.044) 2-[(2R,4S,5R)-1-(2,4-diclorofen¡l)-5-h¡drox¡-2.6.6- trimet¡lheptan-4-¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-t¡ona, (1.045) 2-[(2R,4S,5S)-1-(2,4-diclorofen¡l)-5-h¡drox¡-2.6.6- trimet¡lheptan-4-¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-t¡ona, (1.046) 2-[(2S,4R,5R)-1-(2,4-diclorofen¡l)-5-h¡drox¡-2.6.6- trimet¡lheptan-4-¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-t¡ona, (1.047) 2-[(2S,4R,SS)-1-(2,4-diclorofen¡l)-5-h¡drox¡-2.6.6- trimet¡lheptan-4-¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-t¡ona, (1.048) 2-[(2S,4S,SR)-1-(2,4-diclorofen¡l)-5-h¡drox¡-2.6.6- trimet¡l-heptan-4-¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-t¡ona (1.049) 2-[(2S,4S,5S)-1-(2,4-diclorofen¡l)-5-h¡drox¡-2.6.6- trimet¡lheptan-4-¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-t¡ona, (1.050) 2-[1-(2,4-diclorofen¡l)-5-h¡drox¡-2,6,6-trimet¡lheptan-4-¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-t¡ona, (1.051 2-[2-cloro-4-(2,4-d¡clorofenox¡)fen¡l]-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)propan-2-ol, (1.052) 2-[2-cloro-4-(4-clorofenox¡)fen¡l]-1-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)butan-2-ol, (1.053) 2-[4-(4-clorofenox¡)-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-¡l)butan-2-ol, (1.054) 2-[4-(4-clorofenox¡)-2-(trifluorometil)fen¡l]-1-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)pentan-2-ol, (1.055) 2-[4-(4-clorofenoxi)-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol, (1.056) 2-{[3-(2-clorofen¡l)-2-(2,4-d¡fluorofen¡l)ox¡ran-2-¡l]met¡l}-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona, (1.057) 2-{[rel(2R,3R)-3-(2-clorofen¡l)-2-(2,4-d¡fluorofen¡l)ox¡ran-2-¡l]met¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4triazol-3-tiona, (1.058) 2-{[rel(2R,3S)-3-(2-dorofen¡l)-2-(2,4-d¡nuorfeml)ox¡ran-2-¡l]met¡l}-2,4-d¡h¡dro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona, (1.059) 5-(4-dorobencil)-2-(dorometil)-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)cidopentanol, (1.060) 5-(alilsulfanil)-1-{[3-(2-dorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metil}-1H-1,2,4-triazol, (1.061) 5-(alilsulfanil)-1 -{[rel(2R,3R)-3-(2-dorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metil}-1H-1,2,4-triazol, (1.062) 5-(al¡lsulfan¡l)-1-{[rel(2R,3S)-3-(2-dorofenil)-2-(2,4-difluorfenil)oxiran-2-il]metil}-1H-1,2,4-triazol, (1.063) N'-(2,5-d¡met¡l-4-{[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetox¡)feml]sulfaml}fen¡l)-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.064) N'-(2,5-d¡met¡l-4-{[3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)feml]sulfaml}fen¡l)-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.065) N'-(2,5-dimetil-4-{[3-(2,2,3,3-tetrafluoropropox¡)feml]sulfaml}feml)-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.066) N'-(2,5-dimetil-4-{[3-(pentafluoroetox¡)feml]sulfaml}fen¡l)-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.067) N'-(2,5-d¡met¡l-4-{3-[(1,1,2,2-tetrafluoroet¡l)sulfaml]fenox¡}feml)-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.068) N'-(2,5-d¡met¡l-4-{3-[(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)sulfaml]fenox¡}fen¡l)-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.069) N'-(2,5-d¡met¡l-4-{3-[(2,2,3,3-tetrafluoroprop¡l)sulfaml]fenox¡}feml)-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.070) N'-(2,5-d¡met¡l-4-{3-[(pentafluoroet¡l)sulfaml]fenox¡}fen¡l)-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.071) N'-(2,5-d¡met¡l-4-fenox¡fen¡l)-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.072) N'-(4-{[3-(d¡fluorometox¡)feml]sulfaml}-2,5-d¡met¡lfeml)-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.073) N'-(4-{3-[(d¡fluoromet¡l)sulfaml]fenox¡}-2,5-d¡met¡lfeml)-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.074) N'-[5-bromo-6-(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-¡lox¡)-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l]-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.075) N'-{4-[(4,5-d¡cloro-1,3-t¡azol-2-¡l)ox¡]-2,5-d¡met¡lfeml}-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.076) N'-{5-bromo-6-[(1R)-1-(3,5-d¡fluorofen¡l)etox¡]-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l}-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.077) N'-{5-bromo-6-[(1S)-1-(3,5-d¡fluorofen¡l)etox¡]-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l}-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.078) N'-{5-bromo-6-[(ds-4-¡soprop¡lddohex¡l)ox¡]-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l}-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.079) N'-{5-bromo-6-[(trans-4-¡soprop¡lddohex¡l)ox¡]-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l}-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.080) N'-{5-bromo-6-[1-(3,5-d¡fluorofeml)etox¡]-2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l}-N-et¡l-N-met¡l¡m¡doformam¡da, (1.081) mefentr¡fluconazol, (1.082) ¡pfentr¡fluconazol.
2) Inh¡b¡dores de la cadena resp¡rator¡a en el complejo I o II, por ejemplo (2.001) benzov¡nd¡flup¡r, (2.002) b¡xafeno, (2.003) boscal¡d, (2.004) carbox¡na, (2.005) fluop¡ram, (2.006) flutolan¡lo, (2.007) fluxap¡roxad, (2.008) furametp¡r, (2.009) ¡sofetam¡da, (2.010) ¡sop¡razam (enant¡ómero ant¡-ep¡mér¡co 1R, 4S, 9S), (2.011) ¡sop¡razam (enant¡ómero ant¡-ep¡mér¡co 1S, 4R, 9R), (2.012) ¡sop¡razam (racemato ant¡-ep¡mér¡co 1RS, 4SR, 9SR), (2.013) ¡sop¡razam (mezcla del racemato s¡n-ep¡mér¡co 1RS,4SR,9RS y el racemato ant¡ep¡mér¡co 1RS,4SR,9SR), (2.014) ¡sop¡razam (enant¡ómero s¡n-ep¡mér¡co 1R, 4S, 9R), (2.015) ¡sop¡razam (enant¡ómero s¡n-ep¡mér¡co 1S, 4R, 9S), (2.016) ¡sop¡razam (racemato s¡n-ep¡mér¡co 1RS, 4SR, 9r S), (2.017) penflufeno, (2.018) pent¡op¡rad, (2.019) p¡d¡flumetofeno, (2.020) p¡raz¡flum¡da, (2.021) sedaxan, (2.022) 1,3-d¡met¡l-N-(1,1,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.023) 1,3-d¡met¡l-N-[(3R)-1,1,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l]-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.024) 1,3-d¡met¡l-A/-[(3S)-1,1,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l]-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.025) 1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-N-[2'-(tr¡fluoromet¡l)b¡feml-2-¡l]-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.026) 2-fluoro-6-(tr¡fluoromet¡l)-A/-(1,1,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)benzam¡da, (2.027) 3-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-N-(1,1,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.028) 3-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-N-[(3R)-1,1,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l]-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.029) 3-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-N-[(3S)-1,1,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l]-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.030) 3-(d¡fluoromet¡l)-N-(7-fluoro-1,1,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.031) 3-(d¡fluoromet¡l)-N-[(3R)-7-fluoro-1,1,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l]-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.032) 3-(d¡fluoromet¡l)-N-[(3S)-7-fluoro-1,1,3-tr¡met¡l-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-4-¡l]-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.033) 5,8-d¡fluoro-N-[2-(2-fluoro-4-{[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]ox¡}fen¡l)et¡l]qu¡nazol¡n-4-am¡na, (2.034) N-(2-ddopent¡l-5-fluorobendlo)-N-ddoprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.035) N-(2-terc-but¡l-5-met¡lbendl)-N-ddoprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.036) N-(2-terc-but¡lbendl)-N-ddoprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.037) N-(5-doro-2-et¡lbendl)-N-ddoprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.038) N-(5-doro-2-¡soprop¡lbenc¡l)-N-ddoprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-1-met¡l|-1H-p¡razo|-4-carboxam¡da, (2.039) N-[(1R,4S)-9-(d¡doromet¡len)-1,2,3,4-tetrah¡dro-1.4- metanonaftalen-5-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.040) N-[(1S,4R)-9-(d¡cloromet¡len)-1.2.3.4- tetrah¡dro-1,4-metanonaftalen-5-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.041) N-[1-(2,4-d¡clorofen¡l)-1-metox¡propan-2-¡l]-3-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.042) N-[2-cloro-6-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]-N-c¡cloprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.043) N-[3-cloro-2- fluoro-6-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]-N-c¡cloprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.044) N-[5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]-N-c¡doprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.045) N-c¡cloprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-1-met¡l-N-[5-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.046) N-c¡cloprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-N-(2-fluoro-6-¡soprop¡lbenc¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.047) N-c¡cloprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-N-(2-¡soprop¡l-5-met¡lbenc¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.048) N-c¡cloprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-N-(2-¡soprop¡lbenc¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carbot¡oam¡da, (2.049) N-c¡cloprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-N-(2-¡soprop¡lbenc¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.050) N-c¡cloprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-N-(5-fluoro-2-¡soprop¡lbenc¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.051) N-c¡cloprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-N-(2-et¡l-4,5-d¡met¡lbenc¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.052) N-c¡cloprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-N-(2-et¡l-5-fluorobenc¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.053) N-c¡cloprop¡l-3-(d¡fluoromet¡l)-N-(2-et¡l-5-met¡lbenc¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.054) N-c¡cloprop¡l-N-(2-c¡cloprop¡l-5-fluorobenc¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.055) N-c¡cloprop¡l-N-(2-c¡cloprop¡l-5-met¡lbenc¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da, (2.056) N-c¡cloprop¡l-N-(2-c¡cloprop¡lbenc¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-5-fluoro-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da.
3) Inhibidores de la cadena respiratoria en el complejo III, por ejemplo (3.001) ametoctradina, (3.002) amisulbrom, (3.003) azoxistrobina, (3.004) coumetoxistrobina, (3.005) coumoxistrobina, (3.006) ciazofamida, (3.007) dimoxistrobina, (3.008) enoxastrobina, (3.009) famoxadona, (3.010) fenamidona, (3.011) flufenoxistrobina, (3.012) fluoxastrobina, (3.013) cresoxim-metilo, (3.014) metominostrobina, (3.015) orisastrobina, (3.016) picoxistrobina, (3.017) piraclostrobina, (3.018) pirametostrobina, (3.019) piraoxistrobina, (3.020) trifloxistrobina (3.021) (2E)-2-{2-[({[(1E)-1-(3-{[(E)-1-fluoro-2-fen¡lv¡n¡l]ox¡}fen¡l)et¡l¡den]am¡no}ox¡)met¡l]fen¡l}-2-(metoxi¡m¡no)-A/-met¡lacetam¡da, (3.022) (2E,3Z)-5-{[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-2-(metoxiimino)-N,3-dimetilpent-3-enamida, (3.023) (2R)-2-{2-[(2,5-dimetilfenoxi)metil]fenil}-2-metoxi-A/-metilacetamida, (3.024) (2S)-2-{2-[(2,5-dimetilfenoxi)metil]fenil}-2-metoxi-A/-metilacetamida, (3.025) (3S,6S,7R,8R)-8-bencil-3-[(13-[(isobutiriloxi)metoxi]-4-metoxipiridin-2-ilcarbonil)amino]-6-metil-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-il-2-metilpropanoato, (3.026) 2-{2-[(2,5-dimetilfenoxi)metil]fenil}-2-metoxi-W-metilacetamida, (3.027) A/-(3-etil-3,5,5-trimetilciclohexil)-3-formamido-2-hidroxibenzamida, (3.028) (2E,3Z)-5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]oxi}-2-(metoxiimino)-N,3-dimetilpent-3-enamida, (3.029) {5-[3-(2,4-dimetilfenil)-1H-pirazol-1-il]-2-metilbencil}carbamato de metilo.
4) Inhibidores de la mitosis y la división celular, por ejemplo (4.001) carbendazim, (4.002) dietofencarb, (4.003) etaboxam, (4.004) fluopicolid, (4.005) pencicuron, (4.006) tiabendazol, (4.007) tiofanato de metilo, (4.008) zoxamida, , (4.009) 3-cloro-4-(2,6-difluorfenil)-6-metil-5-fenilpiridazina, (4.010) 3-cloro-5-(4-clorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridazina, (4.011) 3-cloro-5-(6-cloropiridin-3-il)-6-metil-4-(2,4,6-trifluorofenil)piridazina, (4.012) 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-A/-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina, (4.013) 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-W-(2-bromo-6-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-amina, (4.014) 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-A/-(2-bromofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina, (4.015) 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-W-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina, (4.016) 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-W-(2-clorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina, (4.017) 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-A/-(2-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina, (4.018) 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-A/-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina, (4.019) 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-W-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina, (4.020) 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-W-(2-clorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina, (4.021) 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-A/-(2-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina, (4.022) 4-(4-clorofenil)-5-(2,6-difluorofenil)-3,6-dimetilpiridazina, (4.023) W-(2-bromo-6-fluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina, (4.024) W-(2-bromofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina, (4.025) W-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina.
5) Compuestos con capacidad de actividad multisitio, por ejemplo (5.001) mezcla Bordeaux, (5.002) captafol, (5.003) captan, (5.004) clortalonil, (5.005) hidróxido de cobre, (5.006) naftenato de cobre, (5.007) óxido de cobre, (5.008) oxicloruro de cobre, (5.009) sulfato de cobre(2+), (5.010) ditianona, (5.011) dodina, (5.012) folpet, (5.013) mancozeb, (5.014) maneb, (5.015) metiram, (5.016) metiram-zinc, (5.017) oxina-cobre, (5.018) propineb, (5.019) azufre y preparados de azufre, incluido el polisulfuro de calcio, (5.020) tiram, (5.021) zineb, (5.022) ziram, (5.023) 6-etil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3',4':5,6][1,4]ditiino[2,3-c][1,2]tiazol-3-carbonitrilo.
6) Compuestos que pueden desencadenar la defensa del hospedador, por ejemplo (6.001) acibenzolar-S-metilo, (6.002) isotianilo, (6.003) probenazol, (6.004) tiadinilo.
7) Inhibidores de la biosíntesis de aminoácidos y/o proteínas, por ejemplo (7.001) ciprodinilo, (7.002) kasugamicina, (7.003) clorhidrato de kasugamicina hidratado, (7.004) oxitetraciclina (7.005) pirimetanil, (7.006) 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-dihidroisoquinolin-1-il)quinolina.
8) Inhibidores de la producción de ATP, por ejemplo (8.001) siltiofam.
9) Inhibidores de la síntesis de la pared celular, por ejemplo (9.001) bentiavalicarb, (9.002) dimetomorf, (9.003) flumorf, (9.004) iprovalicarb, (9.005) mandipropamida, (9.006) pirimorf, (9.007) valifenalato, (9.008) (2E)-3-(4-fercbutilfenil)-3-(2-cloropiridin-4-il)-1 -(morfolin-4-il)prop-2-en-1 -ona, (9.009) (2Z)-3-(4-ferc-butilfenil)-3-(2-cloropiridin-4-il)-1-(morfolin-4-il)prop-2-en-1-ona.
10) Inhibidores de la síntesis de lípidos y membranas, por ejemplo (10.001) propamocarb, (10.002) clorhidrato de propamocarb, (10.003) tolclofos-metilo.
11) Inhibidores de la biosíntesis de melanina, por ejemplo (11.001) triciclazol, (11.002) {3-metil-1-[(4-metilbenzoil)amino]butan-2-il}carbamato de 2,2,2-trifluoroetilo.
12) Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos, por ejemplo (12.001) benalaxil, (12.002) benalaxil-M (kiralaxil), (12.003) metalaxil, (12.004) metalaxil-M (mefenoxam).
13) Inhibidores de la transducción de señales, por ejemplo (13.001) fludioxonil, (13.002) iprodiona, (13.003) procimidona, (13.004) proquinazida, (13.005) quinoxifeno, (13.006) vinclozolina.
14) Compuestos que pueden actuar como desacopladores, por ejemplo (14.001) fluazinam, (14.002) meptildinocap.
15) Otros compuestos, por ejemplo (15.001) ácido abscísico, (15.002) bentiazol, (15.003) betoxazina, (15.004) capsimicina, (15.005) carvona, (15.006) quinometionato, (15.007) cufraneb, (15.008) ciflufenamida, (15.009) cimoxanilo, (15.010) ciprosulfamida, (15.011) flutianil, (15.012) fosetil-aluminio, (15.013) fosetil-calcio, (15.014) fosetil sodio, (15.015) metilisotiocianato, (15.016) metrafenona, (15.017) mildiomicina, (15.018) natamicina, (15.019) dimetilditiocarbamato de níquel, (15.020) nitrotal-isopropilo, (15.021) oxamocarb, (15.022) oxatiapiprolina, (15.023) oxifentiína, (15.024) pentaclorofenol y sales, (15.025) ácido fosfónico y sus sales, (15.026) propamocarbfosetilato, (15.027) piriofenona (clazafenona) (15.028) tebufloquin, (15.029) tecloftalam, (15.030) tolnifanida, (15.031) 1-(4-{4-[(5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2 -il}piperidin-1-il)-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona, (15.032) 1-(4-{4-[(5S)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2 -il}piperidin-1-il)-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona, (15.033) 2-(6-bencilpiridin-2-il)quinazolina, (15.034) 2,6-dimetil-1H,5H-[1,4]ditiino[2,3-c:5,6-c']dipirrol-1,3,5,7(2H,6H)-tetrona, (15.035) 2-[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-(4-{5-[2-(prop-2-in-1-iloxi)fenil]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]etanona, (15.036) 2-[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-(4-{5-[2-cloro-6-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1 -il]etanona, (15.037) 2-[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1-[4-(4-{5-[2-fluoro-6-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il]etanona, (15.038) 2-[6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilpiridin-2-il]quinazolina, (15.039) metanosulfonato de 2-{(5R)-3-[2-(1-{[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-5-il}-3-clorofenilo, (15.040) metanosulfonato de 2-{(5S)-3-[2-(1-1[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-5-il}-3-clorofenilo, (15.041) 2-{2-[(7,8-difluoro-2-metilquinolin-3-il)oxi]-6-fluorofenil}propan-2-ol, (15.042) 2-{2-fluoro-6-[(8-fluoro-2-metilquinolin-3-il)oxi]fenil}propan-2-ol, (15.043) metanosulfonato de 2-13-[2-(1-{[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-5-il}-3-clorofenilo, (15.044) metanosulfonato de 2-{3-[2-(1-{[3,5-bis(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetil}piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-5-il}fenilo, (15.045) 2-fenilfenol y sus sales, (15.046) 3-(4,4,5-trifluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-1-il)quinolina, (15.047) 3-(4,4-difluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-1-il)quinolina, (15.048) 4-amino-5-fluoropirimidin-2-ol (forma de tautómero: 4-amino-5-fluoropirimidin-2(1H)-ona), (15.049) ácido 4-oxo-4-[(2-feniletil)amino]butírico, (15.050) 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-tiol, (15.051) 5-cloro-N'-fenil-N'-(prop-2-in-1-il)tiofen-2-sulfonhidrazida, (15.052) 5-fluoro-2-[(4-fluorobencil)oxi]pirimidin-4-amina, (15.053) 5-fluoro-2-[(4-metilbencil)oxi]pirimidin-4-amina, (15.054) 9-fluoro-2,2-dimetil-5-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepina, (15.055) {6-[({[(Z)-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)(fenil)metilen]amino}oxi)metil]piridin-2-il}carbamato de but-3-in-1-ilo, (15.056) (2Z)-3-amino-2-ciano-3-fenilacrilato de etilo, (15.057) ácido fenazin-1-carboxílico, (15.058) 3,4,5-trihidroxibenzoato de propilo, (15.059) quinolin-8-ol, (15.060) sulfato de quinolin-8-ol (2:1), (15.061) {6-[({[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)(fenil)metileno]amino}oxi)metil]piridin-2-il}carbamato de terc-butilo, (15.062) 5-fluoro-4-imino-3-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-ona.
Pesticidas biológicos como componentes de mezclas
Los compuestos de fórmula (I) se pueden combinar con pesticidas biológicos.
Los pesticidas biológicos incluyen en particular bacterias, hongos, levaduras, extractos de plantas y productos formados por microorganismos, incluyendo proteínas y metabolitos secundarios.
Los pesticidas biológicos incluyen bacterias tales como bacterias que forman esporas, bacterias de colonización de raíz y bacterias que actúan como insecticidas, fungicidas o nematicidas biológicos.
Ejemplos de tales bacterias que se usan o pueden usarse como pesticidas biológicos son:
Bacillus amyloliquefaciens, cepa FZB42 (DSM 231179), o Bacillus cereus, especialmente B. cereus cepa CNCM I-1562 o Bacillus firmus, cepa I-1582 (número de acceso CNCM I-1582) o Bacillus pumilus, especialmente cepa GB34 (número de acceso ATCC 700814) y cepa QST2808 (número de acceso NRRL B-30087), o Bacillus subtilis, especialmente cepa GB03 (número de acceso ATCC SD-1397), o Bacillus subtilis cepa QST713 (número de acceso n Rr L B-21661) o Bacillus subtilis cepa OST 30002 (número de acceso NRRL B-50421) Bacillus thuringiensis, especialmente B. thuringiensis subespecie israelensis (serotipo H-14), cepa AM65-52 (número de acceso ATCC 1276), o B. thuringiensis subsp. aizawai, especialmente cepa ABTS-1857 (SD-1372), o B. thuringiensis subsp. kurstaki cepa HD-1, o B. thuringiensis subsp. tenebrionis cepa NB 176 (SD-5428), Pasteuria penetrans, Pasteuria spp. (Rotylenchulus reniformis nematode)-PR3 (número de acceso ATCC SD-5834), Streptomyces microflavus cepa AQ6121 (= QRD 31.013, NRRL B-50550), Streptomyces galbus cepa AQ 6047 (número de acceso NRRL 30232).
Ejemplos de hongos y levaduras que se usan o pueden usarse como pesticidas biológicos son:
Beauveria bassiana, en particular la cepa ATCC 74040, Coniothyrium minitans, en particular la cepa CON/M/91-8 (n.° de acceso DSM-9660), Lecanicillium spp., en particular la cepa HRO LEC 12, Lecanicillium lecanii (anteriormente conocido como Verticillium lecanii), en particular la cepa KV01, Metarhizium anisopliae, en particular la cepa F52 (DSM3884/ ATCC 90448), Metschnikowia fructicola, en particular la cepa NRRL Y-30752, Paecilomyces fumosoroseus (nuevo: Isaria fumosorosea), en particular la cepa IFPC 200613, o la cepa Apopka 97 (n.° de acceso ATCC 20874), Paecilomyces lilacinus, en particular P. lilacinus cepa 251 (AGAL 89/030550), Talaromyces flavus, en particular la cepa V117b, Trichoderma atroviride, en particular la cepa SC1 (Número de Acceso CBS 122089), Trichoderma harzianum, en particular T. harzianum rifai T39. (Número de Acceso CNCM I-952).
Ejemplos de virus que se usan o pueden usarse como pesticidas biológicos son:
granulovirus (GV) de Adoxophyes orana (polilla de la piel de la manzana), granulovirus (GV) de Cydia pomonella (polilla de la manzana), virus de la poliedrosis nuclear (NPV) de Helicoverpa armígera (gusano cogollero), mNPV de Spodoptera exigua (gusano soldado de la remolacha), mNPV de Spodoptera frugiperda (cogollero del maíz), NPV de Spodoptera littoralis (rosquilla negra).
También incluye bacterias y hongos, que se añaden a plantas o partes de plantas u órganos de plantas como 'inoculadores' y que, gracias a sus propiedades especiales, favorecen el crecimiento y la salud de las plantas. Los ejemplos son:
Agrobacterium spp., Azorhizobium caulinodans, Azospirillum spp., Azotobacter spp., Bradyrhizobium spp., Burkholderia spp., especialmente Burkholderia cepacia (anteriormente conocido como Pseudomonas cepacia), Gigaspora spp., o Gigaspora monosporum, Glomus spp., Laccaria spp., Lactobacillus buchneri, Paraglomus spp., Pisolithus tinctorus, Pseudomonas spp., Rhizobium spp., especialmente Rhizobium trifolii, Rhizopogon spp., Esclerodermia spp., Suillus spp., Streptomyces spp.
Ejemplos de extractos y productos de plantas formados por microorganismos que incluyen proteínas y metabolitos secundarios que se utilizan o se pueden usar como pesticidas biológicos son:
Allium sativum, Artemisia absinthium, azadirachtin, Biokeeper WP, Cassia nigricans, Celastrus angulatus, Chenopodium anthelminticum, Chitin, Armour-Zen, Dryopteris filix-mas, Equisetum arvense, Fortune Aza, Fungastop, Heads Up (extracto de saponina de quinoa Chenopodium), Pyrethrum/Pyrethrins, Quassia amara, Quercus, Quillaja, Regalia, "Insecticida Requiem ™", rotenona, riania/rianodina, Symphytum officinale, Tanacetum vulgare, timol, Triact 70, TriCon, Tropaeulum majus, Urtica dioica, Veratrin, Viscum album, extracto de Brassicaceae, en particular semilla de colza en polvo o mostaza en polvo.
Protectores como componentes de mezcla
Los compuestos de fórmula (I) se pueden combinar con protectores, por ejemplo, benoxacor, cloquintocet (-mexil), ciometrinil, ciprosulfamida, diclormid, fenclorazol (-etil), fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, isoxadifen (-etil), mefenpir (-dietil), anhídrido naftálico, oxabetrinilo, 2-metoxi-W-({4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}sulfonil)benzamida (CAS 129531-12-0), 4-(dicloroacetil)-1-oxa-4-azaspiro[4,5]decano (c As 71526-07-3), 2,2,5-trimetil-3-(dicloroacetil)-1,3-oxazolidina (CAS 52836-31-4).
Plantas y partes de plantas
Todas las plantas y partes de plantas pueden tratarse de acuerdo con la invención. Se entiende por plantas en este sentido todas las plantas y poblaciones de plantas, tales como plantas silvestres deseadas y no deseadas o plantas cultivadas (incluidas las plantas cultivadas de origen natural), por ejemplo cereales (trigo, arroz, triticale, cebada, centeno, avena), maíz, soja, patata, remolacha azucarera, caña de azúcar, tomates, pimientos, pepino, melón, zanahoria, sandía, cebolla, lechuga, espinaca, puerro, frijoles, Brassica oleracea (por ejemplo, repollo) y otras verduras, algodón, tabaco, colza, así como plantas frutales (con los frutos manzanas, peras, cítricos y uvas). Las plantas de cultivo pueden ser plantas que se pueden obtener por procedimientos de reproducción y optimización convencionales o por procedimientos de ingeniería genética y biotecnológicos o combinaciones de estos procedimientos, incluyendo las plantas transgénicas e incluyendo las variedades de plantas que pueden o no estar protegidas por derechos de cultivadores de plantas. Por plantas deben entenderse todas las etapas de desarrollo tales como semilla, esquejes, plantas jóvenes (inmaduras) a plantas maduras. Por partes de plantas debe entenderse todas las partes y órganos de las plantas por encima y debajo de la tierra, tales como tallo, hoja, flor y raíz, algunos ejemplos que se dan son hojas, agujas, caña, tallo, flores, cuerpos de frutas, frutas y semillas y también raíces, tubérculos y rizomas. Las partes de plantas también incluyen material cosechado y material de propagación vegetativa y generativa, por ejemplo, esquejes, tubérculos, rizomas, plántulas y semillas.
El tratamiento de acuerdo con la invención de las plantas y partes de plantas con los compuestos de fórmula (I) tiene lugar directamente o mediante la acción de los compuestos sobre el entorno, el hábitat o el espacio de almacenamiento según los métodos de tratamiento habituales, por ejemplo mediante inmersión, pulverización, evaporación, empañamiento, espolvoreado, extensión, inyección y en material de propagación, en particular con semillas, además mediante revestimiento de una o varias capas.
Como ya se mencionó anteriormente, es posible tratar todas las plantas y las partes de las mismas de acuerdo con la invención. En una forma de realización preferida, se tratan las especies de planta silvestre y variedades cultivadas de planta, o las obtenidas por procedimientos de reproducción biológica convencionales, tales como cruzamiento o fusión de protoplastos, y partes de estas. En otra forma de realización preferida, se tratan las plantas y variedades de plantas transgénicas, que se obtuvieron por métodos de ingeniería genética, dado el caso en combinación con métodos convencionales (Organismos Genéticamente Modificados) y partes de los mismos. El término "partes" o "partes de plantas" o "partes de plantas" se ha explicado anteriormente. Las plantas de las variedades de plantas que están comercialmente disponibles o en uso se tratan de manera particularmente preferida de acuerdo con la invención. Se entiende que las variedades de plantas cultivadas son plantas que tienen nuevas propiedades ("rasgos") y que se cultivaron mediante cruzamiento convencional, por mutagénesis o por técnicas de ADN recombinante. Estas pueden ser variedades cultivadas, variedades, biotipos o genotipos.
Plantas transgénicas, tratamiento de semilla y eventos de integración
Las plantas o plantas cultivadas transgénicas preferidas (las obtenidas por ingeniería genética) que se deben tratar de acuerdo con la invención incluyen todas las plantas que, a través de modificación genética, recibieron material genético que otorga propiedades útiles ventajosas particulares ("rasgos") a estas plantas. Ejemplos de tales propiedades son mejor crecimiento de la planta, mayor tolerancia a altas o bajas temperaturas, mayor tolerancia a sequía o a niveles de agua o salinidad del suelo, mejor rendimiento de la floración, cosecha más fácil, maduración acelerada, mayores rendimientos de cosecha, mayor calidad y/o mayor valor nutricional de los productos cosechados, mejor capacidad de almacenamiento y/o procesabilidad de los productos cosechados. Ejemplos adicionales y particularmente destacados de tales propiedades son mayor resistencia de las plantas contra plagas animales y microbianas, tales como insectos, arácnidos, nemátodos, ácaros, babosas y caracoles que se deben, por ejemplo, a toxinas formadas en las plantas, en particular las producidas en las plantas por el material genético de Bacillus thuringiensis (por ejemplo por los genes CryIA(a), CryIA(b), CryIA(c), CryIIA, CryIIIA, CryIIIB2, Cry9c Cry2Ab, Cry3Bb y CryIF y también combinaciones de estos), y también mayor resistencia de las plantas contra hongos, bacterias y/o virus fitopatogénicos causados, por ejemplo, por resistencia adquirida sistémica (SAR), sistemina, fitoalexinas, provocadores y genes de resistencia y proteínas y toxinas expresadas conforme a esto, y también mayor tolerancia de las plantas a determinados principios activos herbicidas, por ejemplo, imidazolinonas, sulfonilureas, glifosatos o fosfinotricina (por ejemplo el gen "PAT"). Los genes que confieren en cada caso las propiedades deseadas ("rasgos") también pueden existir en combinaciones entre sí en las plantas transgénicas. Como ejemplos de plantas transgénicas se mencionan las plantas cultivadas importantes, como cereales (trigo, arroz, triticale, cebada, centeno, avena), maíz, soja, patata, remolacha azucarera, caña de azúcar, tomates, guisantes y otras verduras, algodón, tabaco, colza, así como plantas frutales (con los frutos manzanas, peras, cítricos y uvas), donde se destacan maíz, soja, trigo, arroz, patata, algodón, caña de azúcar, tabaco y colza. Las propiedades ("rasgos") que se enfatizan particularmente son la mayor resistencia de las plantas a los insectos, arácnidos, nematodos y caracoles.
Protección de plantas - tipos de tratamiento
Las plantas y partes de plantas se tratan con los compuestos de fórmula (I) directamente o por acción sobre su ambiente, hábitat o espacio de almacenamiento usando procedimientos de tratamiento habituales, por ejemplo por goteo, pulverización, atomización, irrigación, evaporación, espolvoreo, niebla, transmisión, formación de espuma, pintada, aplicación, inyección, vertido (empapado), irrigación por goteo y, en el caso de material de propagación, en particular en el caso de semillas, adicionalmente mediante el tratamiento de semilla seca, tratamiento de semilla líquida, tratamiento de suspensión, mediante incrustación, recubrimiento con una o más capas, etc. También es posible aplicar los compuestos de fórmula (I) mediante el método de volumen ultra bajo o inyectando la forma de aplicación o el propio compuesto de fórmula (I) en el suelo.
Un tratamiento directo preferente de las plantas es la aplicación foliar, es decir, los compuestos de fórmula (I) se aplican al follaje, donde la frecuencia de tratamiento y la cantidad de aplicación se deberían ajustar de acuerdo con el nivel de infestación de la plaga en cuestión.
En el caso de principios activos de eficacia sistémica, los compuestos de fórmula (I) también acceden a las plantas mediante el sistema de raíces. Luego las plantas se tratan mediante la acción de los compuestos de fórmula (I) sobre el hábitat de la planta. Esto se puede lograr, por ejemplo, por empapado o mezclando con el suelo o la solución de nutriente, que significa que el locus de la planta (por ejemplo, suelo o sistemas hidropónicos) se impregna con una forma líquida de los compuestos de fórmula (I), o por aplicación en el suelo, que significa que los compuestos de fórmula (I) se introducen en forma sólida (por ejemplo, en forma de gránulos) en el locus de las plantas. En el caso de cultivos de arrozal, esto se puede lograr también midiendo el compuesto de fórmula (I) en una forma de aplicación sólida (por ejemplo como gránulos) en un campo de arrozal inundado.
Tratamiento de semillas
El control de plagas animales mediante el tratamiento de semillas de plantas se conoce desde hace mucho tiempo y está sujeto a constantes mejoras. Sin embargo, hay una serie de problemas al tratar las semillas, que no siempre puede resolverse satisfactoriamente. Por lo tanto, se desea desarrollar procedimientos para proteger la semilla y la planta germinada que la dispensa, o al menos reducir considerablemente, la aplicación adicional de pesticidas durante el almacenamiento, tras la siembra o después de la emergencia de las plantas. Adicionalmente se desea optimizar la cantidad de principio activo utilizado de forma que proporcione protección óptima para la semilla y planta germinada contra ataques de plagas animales, pero sin dañar la planta en sí misma con el principio activo utilizado. En particular, los procedimientos para el tratamiento de semillas también deberían tener en cuenta las propiedades insecticidas o nematicidas intrínsecas de plantas transgénicas resistentes o tolerantes a las plagas para lograr la protección óptima de la semilla y la planta germinada con un mínimo de gasto en pesticidas.
Por lo tanto, la presente invención se refiere en particular a un procedimiento para proteger semillas y plantas en germinación de la infestación por plagas, tratando la semilla con uno de los compuestos de fórmula (I). El procedimiento de acuerdo con la invención para proteger semillas y plantas germinadas contra ataques de plagas también comprende un procedimiento por el cual la semilla se trata simultáneamente en una operación o secuencialmente con un compuesto de fórmula (I) y un componente de mezcla. Además también comprende un método donde la semilla se trata en momentos diferentes con un compuesto de fórmula (I) y un componente de mezcla.
La invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) para el tratamiento de semillas para proteger la semilla y la planta resultante de plagas animales.
Además, la invención se refiere a semillas, que se han tratado con un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención para la protección contra plagas animales. La invención también se refiere a semillas que se han tratado al mismo tiempo con un compuesto de fórmula (I) y un componente de mezcla. La invención se refiere además a semillas que se han tratado en diferentes momentos con un compuesto de fórmula (I) y un componente de mezcla. En el caso de semillas tratadas en momentos diferentes con un compuesto de fórmula (I) y un componente de mezcla, las sustancias individuales pueden estar presentes en la semilla en diferentes capas. A este respecto, las capas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y componentes de mezcla se pueden separar dado el caso por una capa intermedia. La invención también se refiere a semillas en las cuales un compuesto de fórmula (I) y un componente de mezcla se aplicaron como parte de un recubrimiento o como una capa adicional o capas adicionales además del recubrimiento.
La invención además se refiere a semillas que, después del tratamiento con un compuesto de fórmula (I), se someten a un procedimiento de recubrimiento de película para evitar la abrasión de polvos en la semilla.
Una de las ventajas que se producen con un compuesto de fórmula (I) de acción sistémica es el hecho de que, al tratar la semilla, no solo la semilla en sí misma sino también las plantas que resultan de ésta estén, tras la emergencia, protegidas contra plagas de animales. De esta manera, se puede prescindir del tratamiento inmediato del cultivo al momento de sembrar o poco después de ello.
Puede verse otra ventaja en el hecho de que el tratamiento de la semilla con un compuesto de fórmula (I) puede promover la germinación y la emergencia de la semilla tratada.
También debe considerarse ventajoso que los compuestos de fórmula (I) también puedan usarse en particular en el caso de semillas transgénicas.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar en combinación con medios de tecnología de señales, resultando en una mejor colonización con simbiontes, como por ejemplo los rizobios, micorrizas y/o bacterias u hongos endófitos, y/o produciéndose una fijación de nitrógeno optimizada.
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para proteger semillas de cualquier variedad vegetal, que se usa en la agricultura, en el invernadero, en los bosques o en la horticultura. En particular, a este respecto se trata de semillas de cereales (por ejemplo, trigo, cebada, centeno, mijo y avena), maíz, algodón, soja, arroz, patatas, girasol, café, tabaco, canola, colza, remolacha (por ejemplo, remolacha azucarera y remolacha forrajera), cacahuetes, verduras (por ejemplo, tomate, pepino, frijol, coles, cebollas y lechuga), plantas frutales, césped y plantas ornamentales. De particular importancia es el tratamiento de las semillas de cereales (como el trigo, cebada, centeno y avena), maíz, soja, algodón, canola, colza, verduras y arroz.
Como ya se mencionó anteriormente, el tratamiento de semillas transgénicas con un compuesto de fórmula (I) también es de particular importancia. Esto implica la semilla de plantas que generalmente contienen al menos un gen heterólogo que controla la expresión de un polipéptido con propiedades insecticidas y/o nematicidas en particular. Los genes heterólogos en semillas transgénicas pueden originarse en este caso a partir de microorganismos tales como Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus o Gliocladium. La presente invención es particularmente adecuada para el tratamiento de semillas transgénicas que contienen al menos un gen heterólogo que se origina a partir de Bacillus sp. El gen heterólogo se deriva más preferentemente de la cepa Bacillus thuringiensis.
En el contexto de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se aplica a la semilla. La semilla se trata preferentemente en un estado donde está suficientemente estable para que no ocurra un daño en el transcurso del tratamiento. En general, la semilla se puede tratar en cualquier momento entre la cosecha y la siembra. Es normal usar semillas que se separaron de la planta y libres de mazorca, cáscaras, tallos, cubiertas, pelos o la pulpa de las frutas. Por ejemplo, es posible usar semillas que se cosecharon, limpiaron y secaron hasta lograr un contenido de humedad que permita su almacenamiento. De manera alternativa, también es posible usar semillas que, tras el secado, fueron tratadas con, por ejemplo, agua y luego volvieron a secarse, por ejemplo cebarse. En el caso de semillas de arroz, también es posible usar semillas que se empaparon en agua hasta una determinada etapa ("etapa pecho de paloma"), por ejemplo, que conlleva una mejora en la germinación y un surgimiento más uniforme.
En general, cuando se trata la semilla, se debe tener cuidado para asegurar que la cantidad del compuesto de fórmula (I) y/u otros aditivos aplicados a la semilla se seleccione de tal manera que la germinación de la semilla no se vea afectada. o la planta resultante no se dañe. Eso se tiene que asegurar particularmente en el caso de principios activos que pueden presentar efectos fitotóxicos en determinadas cantidades de aplicación.
En general, los compuestos de fórmula (I) se aplican a la semilla en forma de una formulación adecuada. El experto en la técnica conoce formulaciones y procedimientos adecuados para el tratamiento de semillas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en las formulaciones de recubrimiento de semilla habituales, tales como soluciones, emulsiones, suspensiones, polvos, espumas, lechadas u otras composiciones de recubrimiento para semillas, y también formulaciones de ULV.
Estas formulaciones se preparan de forma conocida mezclando los compuestos de fórmula (I) con aditivos habituales tales como, por ejemplo, extensores habituales y también disolventes o diluyentes, colorantes, agentes humectantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, conservantes, espesantes secundarios, adhesivos, giberelinas y también agua.
Los colorantes que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas útiles de acuerdo con la invención son todos los colorantes que son habituales para dichos fines. Es posible usar pigmentos, que son solubles con moderación en agua, o colorantes, que son solubles en agua. Ejemplos incluyen colorantes conocidos por los nombres Rodamina B, C.I. Pigmento rojo 112 y C.I. Solvente rojo 1.
Los agentes humectantes útiles que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas útiles de acuerdo con la invención son todas las sustancias que promueven la humectación y que son habituales para la formulación de los compuestos agroquímicos activos. Se da preferencia al uso de alquilnaftalenosulfonatos, tales como diisopropil o diisobutil naftalenosulfonatos.
Los agentes dispersantes y/o emulsionantes que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas útiles de acuerdo con la invención son todos los dispersantes no iónicos, aniónicos y catiónicos habituales para la formulación de los compuestos agroquímicos activos. Se da preferencia al uso de dispersantes no iónicos o aniónicos o mezclas de dispersantes no iónicos o aniónicos. Los dispersantes no iónicos adecuados incluyen en particular polímeros de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno, éteres de alquilfenol poliglicol y éteres de triestirilfenol poliglicol y los derivados fosfatados o sulfatados de estos. Los dispersantes aniónicos adecuados son especialmente lignosulfonatos, sales de ácido poliacrílico y condensados de arilsulfonato-formaldehído.
Los agentes antiespumantes útiles que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas de acuerdo con la invención son todas las sustancias que inhiben la espuma habitual para la formulación de los compuestos agroquímicos activos. Antiespumantes de silicona y estearato de magnesio se pueden usar preferentemente.
Los conservantes que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas útiles de acuerdo con la invención son todas las sustancias útiles para dichos fines en agentes agroquímicos. Ejemplos incluyen diclorofeno y hemiformal de alcohol bencílico.
Los espesantes secundarios que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semilla útiles de acuerdo con la invención son todas las sustancias que se pueden usar con tales efectos en los agentes agroquímicos. Ejemplos preferentes incluyen derivados de celulosa, derivados de ácido acrílico, goma xantana, arcillas modificadas y ácido silícico altamente disperso.
Los adhesivos útiles que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas útiles de acuerdo con la invención son todos los aglutinantes habituales que se pueden usar en los productos de recubrimiento de semillas. Ejemplos preferentes incluyen polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinílico) y tilosa.
Las giberelinas que pueden estar presentes en las formulaciones de recubrimiento de semillas que se pueden usar de acuerdo con la invención son preferentemente las giberelinas A1, A3 (= ácido giberélico), A4 y A7; se da particular preferencia a usar ácido giberélico. Las giberelinas se conocen (véase, R. Wegler "Chemie der Pflanzenschutz- und Schádlingsbekampfungsmittel", vol. 2, Springer Verlag, 1970, pág. 401-412).
Las formulaciones de recubrimiento de semilla útiles de acuerdo con la invención se pueden usar para tratar una amplia variedad de diferentes tipos de semillas, sea directamente o después de la dilución previa con agua. Así, los concentrados o las preparaciones que se pueden obtener a partir de estos por dilución con agua se pueden usar para recubrir la semilla de cereales, tales como trigo, cebada, centeno, avena y triticale y también la semilla de maíz, arroz, colza, guisantes, frijoles, algodón, girasol, soja y remolachas o también una amplia variedad de diferentes semillas vegetales. Las formulaciones de recubrimiento de semillas útiles de acuerdo con la invención, o las formas de uso diluidas de estas, también se pueden usar para recubrir la semilla de plantas transgénicas.
Para el tratamiento de semillas con las formulaciones de recubrimiento de semillas que se pueden utilizar de acuerdo con la invención o con las formas de aplicación producidas a partir de ellas mediante la adición de agua, se pueden considerar todos los dispositivos de mezcla que normalmente se pueden utilizar para el recubrimiento de semillas. Específicamente, el procedimiento de recubrimiento de semilla consiste en colocar la semilla en un mezclador, que funciona por lotes o continuamente, agregar la cantidad deseada particular de formulaciones de recubrimiento de semilla, sea como tal o después de la dilución previa con agua y mezclar hasta que la formulación se distribuya homogéneamente en la semilla. Si es conveniente, a esto le sigue un proceso de secado.
La cantidad de aplicación de las formulaciones de recubrimiento de semillas que se pueden usar de acuerdo con la invención puede variar dentro de un intervalo relativamente amplio. Esto depende del contenido particular de los compuestos de fórmula (I) en las formulaciones y de la semilla. Las cantidades de aplicación del compuesto de fórmula (I) se encuentran generalmente entre 0,001 y 50 g por kilogramo de semilla, preferentemente entre 0,01 y 15 g por kilogramo de semilla.
Salud animal
En el campo de la salud animal, es decir, el campo de la medicina veterinaria, los compuestos de fórmula (I) son activos contra parásitos animales, en particular ectoparásitos o endoparásitos. El término endoparásitos incluye especialmente helmintos y protozoarios, tales como los coccidios. Los ectoparásitos son típica y preferentemente artrópodos, especialmente insectos y acáridos.
En el campo de la medicina veterinaria, los compuestos de fórmula (I) con toxicidad de homeotermia favorable son adecuados para controlar parásitos que ocurren en la reproducción animal y cría animal en animales de ganado, animales de reproducción, animales de zoológico, animales de laboratorio, animales experimentales y animales domésticos. Son activos contra todas las etapas o etapas específicas de desarrollo de los parásitos.
El ganado agrícola incluye, por ejemplo, mamíferos, tales como ovejas, cabras, caballos, burros, camellos, búfalos, conejos, renos, gamos, y en particular ganado vacuno y cerdos; o aves de corral tales como pavos, patos, gansos y particularmente gallinas; o peces y crustáceos, por ejemplo, en cultivo acuático, o dado el caso insectos tales como abejas.
Los animales domésticos incluyen, por ejemplo, mamíferos, tales como hámsters, cobayas, ratas, ratones, chinchillas, hurones y particularmente perros, gatos, aves enjauladas; reptiles, anfibios y peces de acuario.
De acuerdo con una forma de realización específica, los compuestos de fórmula (I) se administran a mamíferos.
De acuerdo con otra forma de realización particular, los compuestos de fórmula (I) se administran a aves, a saber, aves de jaula o, en particular, aves de corral.
El uso de los compuestos de fórmula (I) para el control de parásitos de animales pretende reducir o evitar enfermedades, casos de muerte y reducciones de rendimiento (en el caso de carne, leche, lana, pieles, huevos, miel y similares), de modo se posibilite una cría de animales más económica y simple y se logre un mejor bienestar animal.
En relación con el campo de la salud animal, el término "control" o "controlar" significa en el presente contexto que los compuestos de fórmula (I) son efectivos para reducir la aparición del parásito relevante en un animal, que se ha infectado con tales parásitos en un grado inofensivo. Más específicamente, "controlar" en el contexto presente significa que el compuesto de fórmula (I) puede matar el parásito respectivo, inhibir su crecimiento o inhibir su proliferación.
Los artrópodos incluyen, por ejemplo, sin limitarse a esto,
del orden Anoplurida, por ejemplo Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phtirus spp., Solenopotes spp.;
del orden Mallophagida y los subórdenes Amblycerina e Ischnocerina, por ejemplo Bovicola spp., Damalina spp., Felicola spp.; Lepikentron spp., Menopon spp., Trichodectes spp., Trimenopon spp., Trinotón spp., Werneckiella spp;
del orden Diptera y los subórdenes Nematocerina y Brachycerina, por ejemplo Aedes spp., Anopheles spp., Atylotus spp., Braula spp., Calliphora spp., Chrysomyia spp., Chrysops spp., Culex spp., Culicoides spp., Eusimulium spp., Fannia spp., Gasterophilus spp., Glossina spp., Haematobia spp., Hematopota spp., Hippobosca spp., Hybomitra spp., Hydrotaea spp., Hipoderma spp., Lipoptena spp., Lucilia spp., Lutzomyia spp., Melophagus spp., Morellia spp., Musca spp., Odagmia spp., Oestrus spp., Philipomia spp., Phlebotomus spp., Rhinoestrus spp., Sarcophaga spp., Simulium spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tipula spp., Wilhelmia spp., Wohlfahrtia spp.;
del orden Siphonapterida, por ejemplo Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp., Pulex spp., Tunga spp., Xenopsylla spp.;
del orden Heteropterida, por ejemplo Cimex spp., Panstrongylus spp., Rhodnius spp., Triatoma spp.; y plagas molestas y de higiene del orden Blattarida.
Además, en el caso de los artrópodos pueden mencionarse a modo de ejemplo, sin limitarse a esto, los siguientes Akari: de la subclase Akari (Acarina) y del orden Metastigmata, por ejemplo de la familia Argasidae, como Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., de la familia Ixodidae, como Amblyomma spp., Dermacentor spp., Haemaphysalis spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Rhipicephalus (Boophilus) spp., Rhipicephalus spp. (el género original de garrapatas multihuésped); del orden Mesostigmata, como Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonysus spp., Raillietia spp., Sternostoma spp., Tropilaelaps spp., Varroa spp.; del orden Actinedida (Prostigmata), por ejemplo Acarapis spp., Cheyletiella spp., Demodex spp., Listrophorus spp., Myobia spp., Neotrombicula spp., Ornithocheyletia spp., Psorergates spp., Thrombicula spp.; y del orden de los Acaridida (Astigmata), por ejemplo Acarus spp., Caloglyphus spp., Chorioptes spp., Cytodites spp., Hypodectes spp., Knemidocoptes spp., Laminosioptes spp., Notoedres spp., Otodectes spp., Psoroptes spp., Pterolichus spp., Sarcoptes spp., Trixacarus spp., Tyrophagus spp. Los ejemplos de protozoos parásitos incluyen, sin limitarse a:
Mastigophora (Flagellata), como:
Metamonada: del orden Diplomonadida, por ejemplo Giardia spp., Spironucleus spp.
Parabasala: del orden Trichomonadida, por ejemplo Histomonas spp., Pentatrichomonas spp., Tetratrichomonas spp., Trichomonas spp., Tritrichomonas spp.
Euglenozoa: del orden Trypanosomatida, por ejemplo Leishmania spp., Trypanosoma spp.
Sarcomastigophora (Rhizopoda), como Entamoebidae, por ejemplo Entamoeba spp., Centramoebidae, por ejemplo Acanthamoeba sp., Euamoebidae, por ejemplo Hartmanella sp.
Alveolata como Apicomplexa (Sporozoa): por ejemplo Cryptosporidium spp.; del orden Eimeriida, por ejemplo Besnoitia spp., Cystoisospora spp., Eimeria spp., Hammondia spp., Isospora spp., Neospora spp., Sarcocystis spp., Toxoplasma spp.; del orden Adeleida por ejemplo Hepatozoon spp., Klossiella spp.; del orden Haemosporida por ejemplo Leucocytozoon spp., Plasmodium spp.; del orden Piroplasmida por ejemplo Babesia spp., Ciliophora spp., Echinozoon spp., Theileria spp.; del orden Vesibuliferida por ejemplo Balantidium spp., Buxtonella spp. Microspora como Encephalitozoon spp., Enterocitozoon spp., Globidium spp., Nosema spp., y también por ejemplo Myxozoa spp.
Los helmintos que son patógenos para humanos o animales incluyen, por ejemplo, Acanthocephala, nematodos, Pentastoma und Platyhelminthen (por ejemplo Monogenea, cestodos y trematodos).
Los helmintos a modo de ejemplo incluyen, sin limitarse a:
Monogenea: por ejemplo: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglecephalus spp.;
Cestodos: del orden Pseudophyllidea por ejemplo: Botridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp. Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.
Del orden Cyclophyllida por ejemplo: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitelina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.
Trematodos: de la clase Digenea por ejemplo: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucocloridio spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.
Nematodos: del orden Trichinellida por ejemplo: Capillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp. Por ejemplo, del orden Tylenchida: Micronema spp., Parastrangyloides spp., Strongyloides spp.
Del orden Rhabditina por ejemplo: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronconema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cilindrofaringe spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Synamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.
Del orden Spirurida, por ejemplo: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxyuris spp., Parabronema spp., Parafilarias spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.
Acanthocephala: del orden Oligacanthorhynchida, por ejemplo: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; del orden Moniliformida por ejemplo: Moniliformis spp.,
Del orden Polymorphida por ejemplo: Filicollis spp.; del orden Echinorhynchida, por ejemplo Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.
Pentastoma: del orden Porocephalida, por ejemplo Linguatula spp.
En el campo de la medicina veterinaria y la cría de animales, los compuestos de fórmula (I) se administran según procedimientos generalmente conocidos en la técnica, como de manera enteral, parenteral, dérmica o nasal en forma de preparaciones adecuadas. La administración puede realizarse de manera profiláctica; metafiláctica o terapéutica. Por tanto, una forma de realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso como fármacos.
Otro aspecto se refiere a los compuestos de fórmula (I) para uso como agente anti-endoparasitario.
Otro aspecto específico de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso como antihelmíntico, especialmente para su uso como nematicida, platimelmintizida, acantocefalizida o pentastomizida.
Otro aspecto específico de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para uso como antiprotozoario.
Otro aspecto se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso como antiectoparasitario, en particular un artropodicida, especialmente un insecticida o un acaricida.
Otros aspectos de la invención son formulaciones veterinarias, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y al menos uno de los siguientes: un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, diluyentes sólidos o líquidos), un coadyuvante farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, tensioactivos), en particular un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable usado convencionalmente en formulaciones veterinarias.
Un aspecto relacionado de la invención es un procedimiento para preparar una formulación veterinaria como se describe en este documento, que comprende la etapa de mezclar al menos un compuesto de fórmula (I) con excipientes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, en particular con excipientes farmacéuticamente aceptables usados convencionalmente en formulaciones veterinarias y/o adyuvantes usados convencionalmente en formulaciones veterinarias.
Otro aspecto especial de la invención son las formulaciones veterinarias seleccionadas del grupo de formulaciones ectoparasiticidas y endoparasiticidas, en particular seleccionados del grupo de formulaciones antihelmínticas, antiprotozoarias y artropodicidas, muy especialmente seleccionadas del grupo de formulaciones nematicidas, platihelmintizidas, acantocefalizidas, pentastomizidas, insecticidas y acaricidas, de acuerdo con los aspectos mencionados, y procedimientos para su preparación.
Otro aspecto se refiere a un procedimiento para tratar una infección parasitaria, en particular, una infección por un parásito seleccionado del grupo de ectoparásitos y endoparásitos mencionados aquí, aplicando una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un animal, en particular un animal no humano, que necesita esto.
Otro aspecto se refiere a un procedimiento para tratar una infección parasitaria, en particular, una infección por un parásito seleccionado del grupo de ectoparásitos y endoparásitos mencionados aquí, mediante la administración a un animal de una formulación veterinaria como se define en este documento, en particular un animal no humano, que necesita esto.
Otro aspecto se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de una infección parasitaria, en particular, una infección por un parásito seleccionado del grupo de ectoparásitos y endoparásitos mencionados aquí, en un animal, especialmente un animal no humano.
En el contexto actual de salud animal o veterinario, el término "tratamiento" incluye el tratamiento profiláctico, metafiláctico y terapéutico.
En una forma de realización específica, las mezclas de al menos un compuesto de fórmula (I) con otros principios activos, especialmente con endo y ectoparasiticidas, se facilitan con ello para el campo veterinario.
En el campo de la salud animal, "mezcla" significa no solo que dos (o más) principios activos diferentes se formulan en una formulación común y, en consecuencia, se aplican juntos, sino que también se refiere a productos que contienen formulaciones separadas para cada principio activo. De manera correspondiente a esto, si se van a utilizar más de dos principios activos, todos los principios activos se formulan en una formulación común o todos los principios activos se formulan en formulaciones separadas; formas mixtas también son concebibles, donde algunos de los principios activos se formulan juntos y algunos de los principios activos se formulan por separado. Las formulaciones separadas permiten la aplicación separada o secuencial de los principios activos en cuestión.
Los principios activos especificados aquí con su "Nombre común" son conocidos y se describen, por ejemplo, en el "Manual de pesticidas" (ver arriba) o se pueden buscar en Internet (por ejemplo http://www.alanwood.net/pesticidas).
Ejemplos de principios activos del grupo de ectoparasiticidas como asociados de mezcla incluyen, sin que esto sea una limitación, los insecticidas y acaricidas detallados anteriormente. Otros principios activos útiles se mencionan a continuación de acuerdo con la clasificación mencionada anteriormente, que se basa en el esquema actual de clasificación del modo de acción de IRAC: (1) inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE); (2) bloqueadores de los canales de cloruro controlados por GABA; (3) moduladores de los canales de sodio; (4) moduladores competitivos del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR); (5) moduladores alostéricos del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR); (6) moduladores alostéricos del canal de cloruro regulado por glutamato (GluCl); (7) miméticos de hormonas juveniles; (8) varios inhibidores no específicos (multisitio); (9) moduladores de órganos cordotonales; (10) inhibidores del crecimiento de ácaros; (12) Inhibidores de la ATP sintasa mitocondrial, tales como disruptores de ATP; (13) desacopladores de la fosforilación oxidativa al interrumpir el gradiente de protones; (14) Bloqueadores del canal del receptor de acetilcolina nicotínico; (15) Inhibidores de la biosíntesis de quitina, tipo 0; (16) Inhibidores de la biosíntesis de quitina, tipo 1; (17) disruptor de muda (en particular en Diptera, es decir, dípteros); (18) Agonistas del receptor de ecdisona; (19) agonistas del receptor de octopamina; (21) inhibidores del transporte de electrones del complejo mitocondrial I; (25) inhibidores del transporte de electrones del complejo mitocondrial II; (20) inhibidores del transporte de electrones del complejo mitocondrial III; (22) bloqueadores del canal de sodio dependiente de voltaje; (23) inhibidores de acetil-CoA carboxilasa; (28) moduladores del receptor de rianodina;
Principios activos con mecanismos de acción desconocidos o no específicos, por ejemplo fentrifanilo, fenoxacrim, ciclopreno, clorobencilato, clordimeform, flubencimina, diciclanilo, amidoflumet, quinometionato, triarateno, clotiazobeno, tetrasul, oleato de potasio, petróleo, metoxadiazona, gossiplur, flutenzina, bromopropilato, criolita;
compuestos de otras clases, por ejemplo butacarb, dimetilan, cloetocarb, fosfocarb, pirimifos (-etilo), paratión (­ etilo), metacrifos, Isopropil-o-salicilato, triclorfón, sulprofos, propafos, sebufos, piridatión, protoat, diclofentión, demeton-S-metilsulfona, isazofos, cianofenfos, dialifos, carbofenotión, autatiofos, aromfenvinfos (-metilo), azinfos(-etilo), clorpirifos(-etilo), fosmetilan, yodofenfos, dioxabenzofos, formotión, fonofos, flupirazofos, fensulfotión, etrimfos;
compuestos organoclorados, por ejemplo canfeclor, lindan, heptaclor; o fenilpirazoles, por ejemplo acetoprol, pirafluprol, piriprol, vaniliprol, sisapronilo; o isoxazolinas, por ejemplo sarolaner, afoxolaner, lotilaner, fluralaner;
piretroides, por ejemplo (cis-, trans-)metoflutrina, proflutrina, flufenprox, flubrocitrinato, fubfenprox, fenflutrin, protrifenbut, piresmetrina, RU15525, teraletrina, cis-resmetrina, heptaflutrina, bioetanometrina, biopermetrina, fenpiritrina, cis-cipermetrina, cis-permetrina, clocitrina, cihalotrina (lambda-), clovaportrina, o compuestos de hidrocarburos halogenados (HCH),
neonicotinoides, por ejemplo nitiazina
dicloromezotiaz, triflumezopirim
lactonas macrocíclicas, por ejemplo nemadectina, ivermectina, latidectina, moxidectina, selamectina, eprinomectina, doramectina, benzoato de emamectina; milbemicinoxima
tripren, epofenonano, diofenolano;
compuestos biológicos, hormonas o feromonas, por ejemplo productos naturales, por ejemplo Thuringiensin, componentes Codlemon o Neem
dinitrofenoles, por ejemplo dinocap, dinobutón, binapacril;
benzoilureas, por ejemplo fluazurón, penflurón,
derivados de amidina, por ejemplo clormebuform, cimiazol, demiditraz
acaricidas de varroa de colmenas, por ejemplo ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido oxálico. A los principios activos a modo de ejemplo del grupo de los endoparasiticidas, como asociados de mezcla, pertenecen, sin limitarse a esto, principios activos antihelmínticos y principios activos antiprotozoarios.
Los principios activos antihelmínticos incluyen, sin limitarse a esto, los siguientes principios activos nematicidas, trematicidas y/o cestocidas:
de la clase de lactonas macrocíclicas, por ejemplo: eprinomectina, abamectina, nemadectina, moxidectina, doramectina, selamectina, lepimectina, latidectina, milbemectina, ivermectina, emamectina, milbemicina; de la clase de benzimidazoles y probenzimidazoles, por ejemplo: oxibendazol, mebendazol, triclabendazol, tiofanato, parbendazol, oxfendazol, netobimina, fenbendazol, febantel, tiabendazol, ciclobendazol, cambendazol, albendazol-sulfóxido, albendazol, flubendazol;
de la clase de depsipéptidos, preferentemente depsipéptidos cíclicos, en particular depsipéptidos cíclicos de 24 miembros, por ejemplo: emodepsido, PF1022A;
de la clase de las tetrahidropirimidinas, por ejemplo: morantel, pirantel, oxantel; de la clase de los imidazotiazoles, por ejemplo: butamisol, levamisol, tetramisol;
de la clase de aminofenilamidinas, por ejemplo: amidantel, amidantel desacilado (dAMD), tribendimidina; de la clase de los aminoacetonitrilos, por ejemplo: monepantel;
de la clase de las paraherquamidas, por ejemplo: parahercuamida, derquantel;
de la clase de salicilanilidas, por ejemplo: tribromsalano, bromoxanida, brotianida, clioxanida, closantel, niclosamida, oxiclozánida, rafoxanida;
de la clase de fenoles sustituidos, por ejemplo: nitroxinilo, bitionol, disofenol, hexaclorofeno, niclofolán, meniclofolán;
de la clase de los organofosfatos, por ejemplo: triclorfón, naftalofos, diclorvos/DDVP, crufomat, coumafos, haloxón; de la clase de piperazinonas/quinolinas, por ejemplo: praziquantel, epsiprantel; de la clase de las piperazinas, por ejemplo: piperazina, hidroxizina;
de la clase de las tetraciclinas, por ejemplo: tetraciclina, clorotetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina; de varias otras clases, por ejemplo: bunamidina, niridazol, resorantel, onfalotina, oltipraz, nitroscanato, nitroxinilo, oxamniquin, mirasan, miracil, lucantón, hicantón, hetolín, emetina, dietilcarbamazina, diclorofeno, diamfenetida, clonazepam, befenio, amoscanat, clorsulón.
Agentes antiprotozoarios, entre estos, sin limitarse a esto, los siguientes principios activos: de la clase de las triazinas, por ejemplo: diclazuril, ponazuril, letrazuril, toltrazuril;
de la clase polileterionofor por ejemplo: monensina, salinomicina, maduramicina, narasina;
de la clase de lactonas macrocíclicas, por ejemplo: milbemicina, eritromicina;
de la clase de las quinolonas, por ejemplo: enrofloxacina, pradofloxacina;
de la clase de las quininas, por ejemplo: cloroquina;
de la clase de las pirimidinas, por ejemplo: pirimetamina;
de la clase de las sulfonamidas, por ejemplo: sulfaquinoxalina, trimetoprima, sulfaclozina;
de la clase de las tiaminas, por ejemplo: amprolio;
de la clase de las lincosamidas, por ejemplo: clindamicina;
de la clase de las carbanilidas, por ejemplo: imidocarbo;
de la clase de los nitrofuranos, por ejemplo: nifurtimox;
de la clase de alcaloides de quinazolinona, por ejemplo: halofuginona;
de varias otras clases, por ejemplo: oxamniquin, paromomicina;
de la clase de vacunas o antígenos de microorganismos, por ejemplo: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.
Todos los asociados de mezcla mencionados también pueden formar sales dado el caso con bases o ácidos adecuados, si son capaces de hacerlo debido a sus grupos funcionales.
Control de vectores
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar en el control de vector. En el contexto de la presente invención, un vector es un artrópodo, especialmente un insecto o un arácnido, capaz de transmitir patógenos, por ejemplo, virus, gusanos, organismos unicelulares y bacterias de un depósito (planta, animal, humano, etc.) a un hospedador. Los patógenos se pueden transmitir mecánicamente (por ejemplo tracoma por moscas que no pican) a un hospedador o tras inyección (por ejemplo, parásitos de malaria por mosquitos) en un hospedador.
Ejemplos de vectores y las enfermedades o patógenos que transmiten son:
1) mosquitos
- Anofeles: malaria, filariasis;
- Culex: encefalitis japonesa, filariasis, otras enfermedades virales, transmisión de gusanos;
- Aedes: fiebre amarilla, fiebre del dengue, otras enfermedades virales, filariasis;
- Simuliidae: transmisión de gusanos, en particular Onchocerca volvulus;
- Psicodidae: transmisión de la leishmaniasis
2) Piojos: infecciones de la piel, tifus epidémica;
3) Pulgas: parásito, tifus endémica, tenias;
4) Moscas: enfermedad del sueño (tripanosomiasis); cólera, otras enfermedades bacterianas;
5) Ácaros: acariosis, tifus epidémica, rickettsialpox, tularemia, encefalitis de San Luis, encefalitis transmitida por garrapatas (TBE, por sus siglás en inglés), fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, borreliosis;
6) Garrapatas: borelliosis como Borrelia bungdorferi sensu lato., Borrelia duttoni, encefalitis transmitida por garrapatas, fiebre Q (Coxiella burnetii), babesiosis (Babesia canis canis), ehrlichiosis.
Los ejemplos de vectores en el contexto de la presente invención son insectos, tales como áfidos, moscas, saltamontes o tríps, que pueden transmitir virus de plantas a plantas. Otros vectores que pueden transmitir virus de plantas son los ácaros de araña, piojos, escarabajos y nemátodos.
Ejemplos adicionales de vectores en el contexto de la presente invención son insectos y arácnidos tales como mosquitos, especialmente del género Aedes, Anopheles, por ejemplo A. gambiae, A. arabiensis, A. funestus, A. dirus (malaria) y Culex, psicódidos como Phlebotomus, lutzomia, piojos, pulgas, moscas, ácaros y garrapatas que pueden transmitir patógenos a animales y/o seres humanos.
El control de vectores también es posible si los compuestos de fórmula (I) rompen la resistencia.
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para usarse en la prevención de enfermedades y/o patógenos transmitidos por vectores. Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención es el uso de compuestos de fórmula (I) para el control de vectores, por ejemplo en la agricultura, horticultura, silvicultura, en jardines e instalaciones de recreación y también en la protección de materiales y productos almacenados.
Protección de materiales técnicos
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para proteger materiales técnicos contra la infestación o destrucción por insectos, por ejemplo de las órdenes Coleoptera, Hymenoptera, Isoptera, Lepidoptera, Psocoptera y Zygentoma.
En el presente contexto, debe entenderse que los materiales técnicos significan materiales no vivos, como preferentemente plásticos, adhesivos, colas, papeles y cartones, cuero, madera, productos de procesamiento de madera y pinturas. Se prefiere particularmente la aplicación de la invención a la protección de la madera.
En otra forma de realización, los compuestos de fórmula (I) se usan junto con al menos otro insecticida y/o al menos un fungicida.
En una realización adicional, los compuestos de fórmula (I) están presentes como un pesticida listo para usar, es decir, se pueden aplicar al material correspondiente sin más cambios. Como insecticidas o fungicidas adicionales, los mencionados anteriormente son particularmente adecuados.
Sorprendentemente, también se encontró que los compuestos de fórmula (I) pueden usarse para proteger contra la vegetación de objetos, especialmente de cascos de barcos, filtros, redes, edificios, sistemas de muellaje y señalización, que entren en contacto con agua de mar o salobre. Asimismo, los compuestos de fórmula (I) se pueden usar solos o en combinación con otros ingredientes activos como agentes antiincrustantes.
Lucha contra las plagas animales en el sector de la higiene
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para controlar plagas animales en el sector de la higiene. Más particularmente, la invención se puede usar en el sector de protección doméstica, en el sector de protección de higiene y en la protección de productos almacenados, particularmente para el control de insectos, arácnidos, garrapatas y ácaros encontrados en espacios cerrados por ejemplo viviendas, corredores de fábricas, oficinas, cabinas de vehículos instalaciones de cría de animales. Para el control de plagas animales, los compuestos de fórmula (I) se usan solos o en combinación con otros principios activos y/o coadyuvantes. Se utilizan preferentemente en productos insecticidas domésticos. Los compuestos de fórmula (I) son activos contra especies sensibles y resistentes y contra todas las etapas de desarrollo.
Estas plagas incluyen, por ejemplo, plagas de la clase Arachnida, de las órdenes Scorpiones, Araneae y Opiliones, de las clases Chilopoda y Diplopoda, de la clase Insecta el orden Blattodea, de los órdenes Coleoptera, Dermatera, Diptera, Heteroptera, Hymenoptera, Isoptera, Lepidoptera, Phthiraptera, Psocoptera, Saltatoria u Orthoptera, Siphonaptera y Zygentoma y de la clase Malacostraca el orden Isopoda.
La aplicación se efectúa, por ejemplo, en aerosoles, productos de pulverización sin presión, por ejemplo pulverizadores de bomba o atomizador, sistemas de niebla automáticos, formadores de niebla, espumas, geles, productos evaporadores con tabletas de evaporación hechas de celulosa o plástico, evaporadores líquidos, evaporadores de gel y membrana, evaporadores impulsados por propulsor, sistemas de evaporación libres de energía o pasivos, papeles para polilla, bolsa para polilla y geles para polilla, como gránulos o polvos, en cebos para esparcir o estaciones de cebos.
Procedimiento de preparación
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse según métodos habituales, conocidos por el experto en la materia.
squema e reacc n - o o
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Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción I en una o dos etapas. Los restos A1, A2, A3, A4, Z, X, R5, R7, R8 y R9 tienen los significados mencionados anteriormente y dado el caso otros, relevantes para el procedimiento de fabricación, que emergen del texto o del contexto. Y representa O, S o NR5 Hal representa cloro o bromo.
Por ejemplo, los alcoholes de fórmula (A-I) se pueden convertir en haluros de bencilo de fórmula (A-II) utilizando reactivos de halogenación. Estos reaccionan entonces en presencia de coadyuvantes de reacción básicos en una segunda etapa de reacción con compuestos de fórmula (A-III) en una reacción de sustitución nucleófila para dar compuestos de fórmula (I).
Alternativamente, para los compuestos de fórmula (I) en los que Y representa oxígeno, esta reacción también se puede llevar a cabo en un proceso de un solo paso. A este respecto, el alcohol bencílico de fórmula (A-I) se activa in situ en presencia de una trialquil o triaril fosfina y un azodicarboxilato y reacciona con un alcohol de fórmula (A-IV) en una reacción de sustitución nucleófila para dar compuestos de fórmula (I).
Método A - Etapa 1: Los compuestos de fórmula (A-I) son conocidos (por ejemplo, [6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il]metanol de WO2010/132999, 4-[3-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo de EP2050734 y 3-{[3-fluoro-5-(hidroximetil)piridin-2-il]amino}pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo de US2006/0052599) o puede obtenerse mediante procedimientos de producción conocidos. En esta solicitud se han descrito otros procedimientos para su producción, incluyendo (6-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}piridin-3-il)metanol y (3-fluoro-5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}piridin-2-il)metanol (ver también Esquemas II y VI).
Se han descrito numerosas condiciones de reacción para la reacción de halogenación. Son conocidas por los expertos en la materia. Puede encontrarse un resumen en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo V/3 (Georg Thieme Verlag Stuttgart), pág. 760 para Hal = Cl y para Hal = Br en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tomo V/4 (Georg Thieme Verlag Stuttgart), pág. 361. Preferentemente se preparan los cloruros de bencilo de fórmula (A-II), en la que Hal representa cloro. Se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los alcoholes bencílicos de fórmula (A-I) en presencia de cloruro de tionilo. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, tolueno o diclorometano y, opcionalmente, en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (véase, por ejemplo, 5-(clorometil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina del documento WO2013/161312).
Método A - Etapa 2: Los compuestos de fórmula (A-III) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos (véase, por ejemplo, WO2002017712 para 5,6-dicloro-1-naftol). En esta solicitud se han descrito otros procedimientos para su preparación (véase, por ejemplo, la preparación de 6-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-3-ol y 4-cloro-3-metoxifenol).
Los haluros de fórmula (A-II) reaccionan con calentamiento en presencia de un coadyuvante de reacción básico, como por ejemplo carbonato de potasio o cesio, en una reacción de sustitución nucleófila con compuestos de fórmula (A-III) para dar compuestos de fórmula (I) en la que Y representa O, S y NR5. Eventualmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. Se mencionan como ejemplos N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo para Y = O o NR5 preferentemente a temperaturas de 50 - 120 °C, para Y = S a temperatura ambiente (véase el documento WO2015/089139 para Y = O, WO2013/019621 y WO2005/049572 para Y = NR5, WO2012/082566 para Y=S).
Método A - Etapa 3: Los compuestos de fórmula (A-IV) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos. En esta solicitud se han descrito otros procedimientos para su preparación (véase, por ejemplo, la preparación de 6-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-3-ol o 4-cloro-3-metoxifenol).
Los alcoholes bencílicos de fórmula (A-I) reaccionan en una reacción de sustitución nucleófila con un alcohol de fórmula (A-IV) en presencia de una trialquil o triaril fosfano y un azodicarboxilato para dar
compuestos de fórmula (I) en los que Y representa oxígeno. Esta reacción es conocida por los expertos en la técnica como la "reacción de Mitsunobu". Preferentemente se utiliza trifenilfosfano como fosfano y preferentemente azodicarboxilato de dietilo como azodicarboxilato. La reacción tiene lugar en presencia de un disolvente o diluyente inerte, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. (véase, por ejemplo, el documento WO2016/044789).
Esquema de reacción II - Método B
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Los compuestos de fórmula (I-B) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema de reacción II. Los restos A1, A2, A3, A4, Z, R5, R8 y R9 tienen los significados mencionados anteriormente (no siendo posible mediante este procedimiento ninguna formación de anillos entre R8 y R6 o R7) y dado el caso otros significados, relevantes para el procedimiento de preparación, que emergen del texto o del contexto. Y representa O, S o NR5. Hal representa cloro o bromo. Alq representa un (C 1 -C 3)-alquilo.
Por ejemplo, los alcoholes de fórmula (B-I) pueden reaccionar en una reacción de sustitución nucleófila con 1,2 -dibromoetano en presencia de coadyuvantes de reacción básicos para dar compuestos de fórmula (B-II). En una siguiente etapa, la función de éster de alquilo en los compuestos de fórmula (B-II) puede reducirse con el uso de un agente de reducción para dar alcoholes bencílicos de fórmula (B-III). Posteriormente, los alcoholes bencílicos de fórmula (B-III) se pueden convertir en haluros de bencilo de fórmula (B-IV) utilizando reactivos de halogenación. En presencia de coadyuvantes de reacción básicos, estos pueden reaccionar en una etapa de reacción adicional con compuestos de fórmula (B-V) en una reacción de sustitución nucleófila para dar compuestos de fórmula (B-VI). En otra reacción de sustitución nucleófila, las aminas de fórmula (B-VII) se pueden hacer reaccionar con los bromuros de fórmula (B-VI) para dar compuestos de fórmula (I-B).
Método B - Etapa 1:
Los compuestos de fórmula (B-I) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos (véase, por ejemplo, W O2011/044181 para 3-fluoro-5-hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo).
Los alcoholes de fórmula (B-I) reaccionan en presencia de un coadyuvante básico, como por ejemplo carbonato de potasio o carbonato de cesio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio en una reacción de sustitución nucleófila con 1,2-dibromoetano. Eventualmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. Se mencionan como ejemplos W,W-dimetilformamida, A/-metil-2-pirrolidona y acetonitrilo. La reacción tiene lugar a temperatura elevada, preferentemente a de 50 °C a 120 °C (para ejemplos en los que A1 a A4 representan -CH véase, por ejemplo, WO1998/48800).
Método B - Etapa 2:
Los ésteres de fórmula (B-II) reaccionan en presencia de un agente reductor adecuado, tales como por ejemplo borohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, para dar alcoholes bencílicos de fórmula (B-III). Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de borohidruro de sodio, se usa un disolvente o diluyente adecuado tal como por ejemplo etanol o metanol. La reacción se lleva a cabo a este respecto preferentemente a temperaturas de 0 °C -50 °C. Cuando se utiliza hidruro de diisobutilaluminio, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, tolueno o diclorometano. La reacción se lleva a cabo a este respecto preferentemente a temperaturas de -78 °C a 30 °C (véase, por ejemplo, la síntesis de 5-(2-bromoetoxi)-3-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo descrita en esta solicitud). Cuando se usa hidruro de diisobutilaluminio, se puede obtener una mezcla de los alcoholes bencílicos de fórmula (B-III) con los benzaldehídos análogos. En este caso, la función aldehído se reduce en un segundo paso para dar los alcoholes bencílicos de fórmula (B-III). Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de hidruro de sodio en las condiciones mencionadas anteriormente.
Método B - Etapa 3:
Se han descrito numerosas condiciones de reacción para la reacción de halogenación. Son conocidos por el experto en la materia y ya se han descrito en la etapa 1 del método A.
Método B - Etapa 4: Los compuestos de fórmula (B-V) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos. En esta solicitud se han descrito otros procedimientos para su preparación (véase, por ejemplo, la preparación de 6-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-3-ol o 4-cloro-3-metoxifenol).
Los haluros de fórmula (B-IV) reaccionan con calentamiento en presencia de un coadyuvante de reacción básico, como por ejemplo carbonato de potasio o cesio, en una reacción de sustitución nucleófila con compuestos de fórmula (B-V) para dar compuestos de fórmula (B-VI). Eventualmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. Se mencionan como ejemplos W,A/-dimet¡lformamida, W-metil-2-pirrolidona y acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 50 °C a 120 °C.
Método B - Etapa 5: Los compuestos de fórmula (B-VII) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos (véase, por ejemplo, EP0678504 para 1-(aminooxi)propano). Algunos de ellos también se conocen como sus clorhidratos o bromhidratos y están disponibles comercialmente.
Los bromuros de fórmula (B-VI) reaccionan con calor en una reacción de sustitución nucleófila con compuestos de fórmula (B-VII) para formar compuestos de fórmula (I-B). Eventualmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. Se mencionan como ejemplos W,W-dimetilformamida, W-metil-2-pirrolidona, acetonitrilo, tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un coadyuvante de reacción básico, tal como por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de cesio o W,W-diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 10 °C a 120 °C (sin coadyuvante de reacción básico: WO2006/078619, en presencia de k2 CO 3 : WO2010/071885, en presencia de W,W-diisopropiletilamina: WO2006/105304)
Método B - Etapa 6:
Los bromuros de fórmula (B-III) reaccionan con calor en una reacción de sustitución nucleófila con compuestos de fórmula (B-VII) para formar compuestos de fórmula (B-VIII). Las condiciones de reacción corresponden a las descritas en la etapa 5. Estos se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-B) usando el Método A.
Esquema de reacción III - Método C
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Los compuestos de fórmula (I-C) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema de reacción III. Los restos A1, A2, A3, A4, Z, R5, R7, R8 y R9 tienen los significados mencionados anteriormente y dado el caso otros significados relevantes para el procedimiento de preparación, que emergen del texto o del contexto. Y representa O, S o NR5 Hal representa cloro o bromo. LG representa flúor o cloro. Alq representa un (C 1 -C 5)-alquilo.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (C-I) pueden reaccionar en una reacción de sustitución nucleófila con compuestos de fórmula (C-II) en presencia de coadyuvantes de reacción básicos para formar compuestos de fórmula (C-III). En una siguiente etapa, los compuestos de fórmula (C-III) pueden hacerse reaccionar directamente con compuestos de fórmula (C-IV) en una reacción de sustitución aromática nucleófila para dar compuestos de fórmula (I-C). Alternativamente, los compuestos de fórmula (C-III) pueden reaccionar en una reacción de sustitución aromática nucleófila con compuestos de fórmula (C-V) para dar compuestos de fórmula (C-VI). Estos pueden condensarse con aminas de fórmula (C-VII) o sus clorhidratos o bromhidratos para dar compuestos de fórmula (C-VIII). Los compuestos de fórmula (C-VIII) pueden luego reducirse en una primera etapa y reaccionar en una segunda etapa en una reacción de aminación reductora con aldehídos de fórmula (C-IX) para dar compuestos de fórmula (I-C).
De acuerdo con otra forma de preparar compuestos de fórmula (C-VIII), los alcoholes bencílicos de fórmula (C-X) se pueden hacer reaccionar con cloruros de fórmula (C-XI) y así pueden obtenerse inicialmente compuestos de fórmula (C-XII). Después de la conversión del alcohol en un halógeno, por medio de un agente de halogenación, este producto intermedio halogenado puede reaccionar en una reacción de sustitución nucleófila con compuestos de fórmula (C-II) para dar compuestos de fórmula (C-VIII).
Método C - Etapa 1: Los haluros de bencilo de fórmula (C-I) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos (véase, por ejemplo, EP0366085 para 2-cloro-5-(clorometil)piridina o WO2014/028669 para 5-(bromometil)-2-cloropirimidina).
Los haluros de bencilo de fórmula (C-I) reaccionan con calor en presencia de un coadyuvante de reacción básico, como por ejemplo carbonato de potasio o cesio, en una reacción de sustitución nucleófila con compuestos de fórmula (C-II) para dar compuestos de fórmula (C-III). Eventualmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. Se mencionan como ejemplos W,A/-dimetilformamida, W-metil-2-pirrolidona y acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 10 °C a 120 °C (véase, por ejemplo, US2003/0092739).
Método C - Etapa 2: Los alcoholes de fórmula (C-IV) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos (véase, por ejemplo, Journal of Organic Chemistry, 1957, 22, 579 para 2-[metoxi(metil)amino]etanol).
Los compuestos de fórmula (C-III) reaccionan en presencia de un coadyuvante de reacción básico, tal como por ejemplo hidruro de sodio, en una reacción de sustitución nucleofílica aromática con alcoholes de fórmula (C-IV) para dar compuestos de fórmula (I-C). La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. Se mencionan como ejemplos W,W-dimetilformamida, W-metil-2-pirrolidona y tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 0 °C a 120 °C (véase, por ejemplo, EP2236507 para LG=Cl o EP0135894 para LG=F).
Método C - Etapa 3: Los compuestos de fórmula (C-III) reaccionan en una reacción de sustitución aromática nucleófila con compuestos de fórmula (C-V) para formar acetales de fórmula (C-VI). Esta reacción discurre en las condiciones descritas en la etapa 2 del Método C.
Método C - Etapa 4: Los compuestos de fórmula (C-VII) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos (véase, por ejemplo, EP0678504 para 1-(aminooxi)propano). Algunos de ellos también se conocen como sus clorhidratos o bromhidratos y están disponibles comercialmente.
Los acetales de fórmula (C-VI) pueden reaccionar en presencia de un ácido, tales como por ejemplo ácido paratoluenosulfónico (véase, por ejemplo, WO2012/038851), o un reactivo de deshidratación, como sulfato de magnesio (véase, por ejemplo, WO2010/054024), con compuestos de fórmula (C-VII) o sus clorhidratos o bromhidratos en una reacción de condensación para dar compuestos de fórmula (C-VIII). La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. A modo de ejemplo se mencionan etanol, metanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano y agua así como mezclas de estos disolventes. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 10 °C a 80 °C.
Método C - Etapa 5: Los aldehidos de fórmula (C-IX) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos.
Los compuestos de fórmula (C-VIII) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-C) en una reacción de dos pasos en un solo recipiente. En el primer paso, los compuestos de fórmula (C-VIII) reaccionan primero en presencia de un agente de reducción, como por ejemplo cianoborohidruro de sodio, para dar un producto intermedio de fórmula general (IC) en la que R8 representa hidrógeno. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente, tal como por ejemplo ácido acético, a temperaturas de 10 °C a 80 °C.
En el segundo paso, este producto intermedio reacciona en presencia de un agente de reducción con aldehidos de fórmula (C-IX) en una alquilación reductora para dar compuestos de fórmula (I-C) en los que R8 representa dado el caso alquilo (C 1 -C 6) sustituido en C 2 a C6. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente, tal como por ejemplo ácido acético, a temperaturas de 10 °C a 80 °C.
Método C - Etapa 6: Los compuestos de fórmula (C-X) y de fórmula (C-XI) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos. En esta solicitud se describen otros procedimientos para su preparación, por ejemplo, de 2-fluoro-6-(hidroximetil)piridin-3-ol.
Los compuestos de fórmula (C-X) reaccionan con cloruros de fórmula (C-XI) en presencia de un coadyuvante de reacción básico, como por ejemplo carbonato de potasio o cesio, en una reacción de sustitución nucleófila con compuestos de fórmula (C-XI) para dar compuestos de fórmula (C-XII). Eventualmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. Se mencionan como ejemplos W,W-dimetilformamida, A/-metil-2-pirrolidona y acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 20 °C a 120 °C.
Método C - Etapa 7: Después de la conversión de la función alcohol en un halógeno, los alcoholes bencílicos de fórmula (C-XII) pueden reaccionar con compuestos de fórmula (C-II) en una reacción de sustitución nucleófila para dar compuestos de fórmula (C-VIII). Esta reacción discurre en las condiciones descritas en la etapa 1 y la etapa 2 del Método A.
Esquema de reacción IV - Método D
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Los compuestos de fórmula (I-D) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema de reacción IV. Los restos A1, A2, X, Y, Z, R7, R8 y R9 tienen los significados mencionados anteriormente y dado el caso otros significados relevantes para el procedimiento de preparación, que emergen del texto o del contexto. Hal representa cloro o flúor. D representa O o S. Alq representa un alquilo (C1-C4) dado el caso sustituido.
Los compuestos de fórmula (I-D') se pueden preparar según procedimientos de preparación conocidos o de manera análoga a los procedimientos de preparación, descritos en esta solicitud. Los tioles y alcoholes (D-I) y sus sales de sodio son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos. Los compuestos de fórmula (I-D') reaccionan en presencia de un coadyuvante de reacción básico, tal como por ejemplo hidruro de sodio, en una reacción de sustitución aromática nucleófila con alcoholes y tioles de fórmula (D­ I) para dar compuestos de fórmula (I-D). Las sales de sodio de los alcoholes y tioles de fórmula (D-I) también se pueden usar directamente. En este caso no hay necesidad de añadir una base. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. Se mencionan como ejemplos N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 0 °C a 80 °C.
Esquema de reacción V - Método E
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Los compuestos de fórmula (I-E) se pueden preparar por ejemplo de acuerdo con el Esquema de reacción V. Los restos A1, A2, A3, A4, X, Y, R7, R8, R9 y R11 tienen los significados mencionados anteriormente y dado el caso otros significados relevantes para el procedimiento de preparación, que emergen del texto o del contexto. Hal representa bromo o yodo. Ar representa fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo cada uno de ellos dado el caso sustituido.
Los compuestos de fórmula (I-E') se pueden preparar según procedimientos de preparación conocidos en principio o de manera análoga a los procedimientos de preparación, descritos en esta solicitud. Los ésteres de ácido borónico (E-I) y los ácidos borónicos (E-II) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos.
Los compuestos de fórmula (I-E') reaccionan en presencia de catalizadores de acoplamiento adecuados, tal como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) en presencia de una base, tal como por ejemplo carbonato de potasio o carbonato de sodio con ácidos arilborónicos opcionalmente sustituidos (E-II) o ésteres de pinacol de ácido arilborónico (E-I) para formar compuestos de fórmula (I-E) (véase, por ejemplo, WO2014/201206 o WO2016/059097). La reacción tiene lugar en un disolvente o diluyente inerte. A modo de ejemplo se mencionan 1,4-dioxano, tolueno o tetrahidrofurano, cada uno opcionalmente en combinación con agua. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 40 °C a 120 °C.
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Los compuestos de fórmula (F-VIII) y (F-IV) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema de reacción VI. Los restos A1, A2, A3, A4, R6, R7, R8 y R9 tienen los significados mencionados anteriormente y dado el caso otros significados relevantes para el procedimiento de preparación, que emergen del texto o del contexto. X representa O, NO6 o S. LG1 representa cloro o flúor. LG2 representa cloro o bromo. Alq representa un alquilo (C1-C5 ) dado el caso sustituido. D representa ciano, alcoxi (C1-C3 )-carbonilo, formilo o CH2OPG. PG representa un grupo protector como íerc-butildimetiisililo. Los grupos protectores para alcoholes, su introducción y escisión son conocidas por los expertos en la materia. Se puede encontrar un resumen, por ejemplo, en T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, 1999 (Wiley-Interscience).
Método F - Etapa 1: Los compuestos de fórmula (F-I) y de fórmula (F-II) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos (véase, por ejemplo, Journal of Organic Chemistry, 1957, 22, 579 para 2-[metoxi(metil)amino]etanol).
Los compuestos de fórmula (F-I) reaccionan en presencia de un coadyuvante de reacción básico, como por ejemplo hidruro de sodio o carbonato de potasio, en una reacción de sustitución nucleofílica aromática con compuestos de fórmula (F-II) para dar compuestos de fórmula (F-III). La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. Se mencionan como ejemplos W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metil-2-pirrolidona y acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 0 °C a 100 °C. (véase, por ejemplo, la síntesis descrita en esta solicitud de 5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}-3-metilpiridin-2-carbonitrilo, 6-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}nicotinaldehído, 3-Metoxi-5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}piridin-2-carboxilato de metilo) y 5-(4-etilpiperazin-1-il)-3-fluoropiridin-2-carboxilato de etilo).
Método F - Etapa 2: Dependiendo del sustituyente D, los compuestos de la fórmula (F-III) se pueden convertir en compuestos de la estructura (F-IV) en un procedimiento de un solo paso o, dado el caso, de varios pasos.
En el caso de que D represente ciano, la función ciano puede hidrolizarse en presencia de una base, como por ejemplo hidróxido de sodio para dar la función ácido. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. A modo de ejemplo se mencionan etanol, metanol, tetrahidrofurano y agua, o dado el caso mezclas de estas sustancias. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 20 °C a 120 °C (véase, por ejemplo, el documento WO2010/043377 para la síntesis de (6-metoxipiridin-3-il)metanol o la síntesis de 5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}-3-metilpiridin-2-carboxilato de metilo en esta solicitud). Posteriormente, esta función ácido puede convertirse en presencia de un ácido mineral, como por ejemplo ácido sulfúrico y de un alcanol de longitud de cadena (C1-C3 ) en compuestos de fórmula (F-III) en la que D representa alcoxi (C1 -C3)-carbonilo (véase, por ejemplo, el documento WO2003/084917 para la síntesis de 3-bromopiridina-2-carboxilato de metilo o la síntesis de 5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}-3-metilpiridina-2- carboxilato de metilo en esta solicitud). La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un exceso de alcanol (C1 -C3 ) como disolvente o diluyente, posiblemente mezclado con otro solvente o diluyente. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 40 °C a 100 °C.
En el caso de que D represente alcoxi (C i-C 3)-carbonilo puede reducirse la función éster en presencia de un agente de reducción adecuado, tales como por ejemplo borohidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio, para dar alcoholes bencílicos de fórmula (F-IV). Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de borohidruro de sodio, se usa un disolvente o diluyente adecuado tal como por ejemplo etanol o metanol. La reacción se lleva a cabo a este respecto preferentemente a temperaturas de 0 °C a 50 °C. Cuando se utiliza hidruro de diisobutilaluminio, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, tolueno o diclorometano. La reacción se lleva a cabo a este respecto preferentemente a temperaturas de -78 °C a 30 °C (véanse, por ejemplo, las síntesis descritas en esta solicitud de (5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}-3-metilpiridin-2-il)metanol) y (3-metoxi-5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}piridin-2-il)metanol).
En el caso de que D represente formilo, el grupo formilo se puede reducir en presencia de un agente de reducción adecuado, tal como por ejemplo borohidruro de sodio, para dar alcoholes bencílicos de fórmula (F-IV). Si la reacción se lleva a cabo en presencia de borohidruro de sodio, se utiliza un disolvente o diluyente adecuado tal como etanol o metanol, opcionalmente mezclado con tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a este respecto preferentemente a temperaturas de 0 °C a 50 °C.
En el caso de que D represente -C H 2OPG, el grupo protector se puede escindir en diferentes condiciones dependiendo de su tipo. Las condiciones para la escisión de los grupos protectores de alcohol son conocidas por los expertos en la técnica. Se puede encontrar un resumen, por ejemplo, en T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, 1999 (Wiley-Interscience).
Método F - Etapa 3: Los haluros de fórmula (F-VI) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse según los procedimientos de preparación descritos en esta solicitud (véase, por ejemplo, producción de bromhidrato de 2-bromo-W-metoxi-W-metiletanamina (1:1)). Los compuestos de fórmula (F-V) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos (véase, por ejemplo, la preparación descrita en esta solicitud de 2-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirimidin-5-ol).
Los compuestos de fórmula (F-VI) reaccionan en presencia de un coadyuvante de reacción básico, tal como por ejemplo carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de yoduro de sodio en una reacción de sustitución nucleófila con alcoholes de fórmula (F-V) para dar compuestos de fórmula (F-VII). La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. Se mencionan como ejemplos W,W-dimetilformamida, A/-metil-2-pirrolidona y tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 0 °C a 100 °C (véase, por ejemplo, el documento WO2016/040185 para la reacción de 2-bromo-W,W-dimetiletanamina con 5-bromopiridin-3-ol).
Método F - Etapa 4: Dependiendo del sustituyente D, los compuestos de la fórmula (F-VII) se pueden convertir en compuestos de la estructura (F-VIII) en un procedimiento de un solo paso o, dado el caso, de varios pasos. Las condiciones de reacción corresponden a las descritas en la etapa 2 para la reacción de compuestos de fórmula (F-III) para dar compuestos de fórmula (F-IV).
Método F - Etapa 5: Los compuestos de fórmula (F-IX) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos.
Los compuestos de fórmula (F-V) reaccionan con cloruros de fórmula (F-IX) en presencia de un coadyuvante de reacción básico, como por ejemplo carbonato de potasio o cesio, en una reacción de sustitución nucleófila para dar compuestos de fórmula (F-X). Eventualmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte. Se mencionan como ejemplos W,A/-dimet¡lformamida, W-metil-2-pirrolidona y acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 20°C a 120 °C (véase, por ejemplo, la síntesis descrita en esta solicitud de 3-fluoro-5-[2-(metoxiimino)etoxi]piridin-2-carboxilato de metilo).
Método F - Etapa 6: Los aldehídos de fórmula (F-XI) son conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden obtenerse mediante procedimientos de preparación conocidos.
Los compuestos de fórmula (F-X) se pueden convertir en compuestos de fórmula (F-VIII) en una reacción de dos pasos en un solo recipiente. En el primer paso, los compuestos de fórmula (F-X) reaccionan primero en presencia de un agente de reducción, como por ejemplo cianoborohidruro de sodio, para dar un producto intermedio de fórmula (F-VIII) en la que R8 representa hidrógeno. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente, tal como por ejemplo ácido acético, a temperaturas de 10 °C a 80 °C.
En el segundo paso, este producto intermedio reacciona en presencia de un agente de reducción con aldehídos de fórmula (F-XI) en una alquilación reductora para dar compuestos de fórmula (F-VIII) en los que R8 representa dado el caso alquilo (C 1 -C 6) sustituido en C 2 a C6. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente, tal como por ejemplo ácido acético, a temperaturas de 10 °C a 80 °C.
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Figure imgf000048_0001
Los compuestos de fórmula (I-G) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema de reacción VII. Los restos A1, A2, A3, A4, R7, R8, X, Y, y Z tienen los significados mencionados anteriormente y dado el caso otros significados relevantes para el procedimiento de preparación, que emergen del texto o del contexto. R6 representa alquilo (C 1 -C 4), cicloalquilo (C3-C 6), alcanoílo (C 1 -C 4) dado el caso sustituidos o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH 2. R5 representa alquilo (C 1 -C 4) dado el caso sustituido. R9 representa alquilo (C 1 -C 6), alquil (C-rC6)-carbonilo, alquil (C 1 -C 6)-sulfonilo o alcoxi (C 1 -C 6)-carbonilo dado el caso sustituidos. Alq representa un grupo alquilo (C 1 -C 6) dado el caso sustituido. Alq' representa un grupo alquilo (C 1 -C 5 ) dado el caso sustituido. LG representa un grupo saliente como halógeno o el éster de un ácido sulfónico.
Método G - Etapa 1: Los compuestos de fórmula (G-I) pueden obtenerse según los métodos mostrados en los Esquemas de Reacción I y III.
El grupo ferc-butoxicarbonilo de los compuestos de fórmula (GI) se puede separar en condiciones ácidas. Como ácidos se emplean preferentemente ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. Eventualmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte o en ácido trifluoroacético puro. Ejemplos de disolventes que se pueden mencionar son 1,4-dioxano, diclorometano y agua. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 0 °C a 60 °C. (véase, por ejemplo, las síntesis descritas en esta solicitud de 5-{[(4-cloro-1-naftil)oxi]metil}-2-(pirrolidin-3-iloxi)piridina o US2015/238641).
Método G - Etapa 2: Los compuestos de fórmula (G-II) pueden convertirse, dependiendo del sustituyente R9, en compuestos de estructura (1-G) en un procedimiento de un solo paso.
a) Los compuestos de estructura (I-G) en los que R9 representa alquilo (C 1 -C 6) dado el caso sustituido se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (G-II) con agentes alquilantes de estructura general (G-III) en presencia de un coadyuvante de reacción básico tal como por ejemplo carbonato de potasio o trietilamina. Los grupos salientes preferidos LG son los halógenos cloro, bromo o yodo, o los ésteres de un ácido sulfónico tal como por ejemplo el ácido metanosulfónico o el ácido p-toluenosulfónico. Eventualmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte, como por ejemplo acetonitrilo, diclorometano o W,A/-dimet¡lformamida. La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas de 0 °C a 100 °C (véase, por ejemplo, WO2014/207240 o WO2014/116684).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (G-II) reaccionan en presencia de un agente de reducción tal como cianoborohidruro de sodio con aldehidos de fórmula (G-IV) en una alquilación reductora para formar compuestos de fórmula (I-G) en los que R9 representa alquilo (C 1 -C 6) dado el caso sustituido en C 2 a C6. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente o diluyente, tal como por ejemplo ácido acético, a temperaturas de 10 °C a 80 °C.
b) Los compuestos de estructura (I-G) en los que R9 representa alquil (C 1 -C 6)-carbonilo, alquil (C 1 -C 6)-sulfonilo o alcoxi (C 1 -C 6)-carbonilo dado el caso sustituidos se obtienen haciendo reaccionar compuestos de fórmula (G-II) con cloruros de acilo de estructura general (G-V) o con o con cloruros de ácido sulfónico de estructura general (G-VI) o con ésteres clorofórmicos de estructura general (G-VII). Las reacciones se llevan a cabo preferentemente en presencia de un coadyuvante de reacción básico como por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina y un disolvente o diluyente inerte, tal como por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo. Las reacciones se llevan a cabo preferentemente a temperaturas de 0 °C a 100 °C (véase, por ejemplo, U S2015/259317 para una reacción con un cloruro de acilo, WO2004/041264 para una reacción con un cloruro de sulfonilo o WO2004/089925 para una reacción con un éster clorofórmico).
Otra forma de realización de la invención se refiere a los productos intermedios e incluye los siguientes compuestos de fórmula (Va) o (Vb):
Figure imgf000049_0001
en la que
A1 representa N o CH,
A2 representa N o CH, donde al menos A1 o A2 representan N y preferentemente A1 representa N y A2 representa CH,
R16 representa hidrógeno, metilo, flúor o metoxi,
R17 representa ciano, hidroximetilo, metilcarboxi, etilcarboxi o 3-bromofenoximetilo,
R18 en el caso de los compuestos de fórmula (Va) representa un resto:
Figure imgf000049_0002
o bromo, con la condición de que no estén comprendidos los siguientes compuestos:
Figure imgf000049_0003
En una forma de realización preferida de la invención, R18 representa un resto:
Figure imgf000049_0004
En otra forma de realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (Vb) representan:
Figure imgf000050_0001
(Vb-1)
Además, una forma de realización particularmente preferida de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (Va-1 a Va-14) y de acuerdo con la fórmula (Vb-1):
Figure imgf000050_0002
De acuerdo con los procedimientos de preparación descritos anteriormente se obtuvieron entre otros los compuestos de fórmula (I) descritos en la Tabla 1.
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 Preparación de 2-[(5-fluoro-6-{[(6-fluorob¡fen¡l-3-¡l)ox¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-N-metox¡N-met¡letanam¡na
Figure imgf000068_0001
Una soluc¡ón de 85 mg (0,21 mmol) de 2-({6-[(3-bromo-4-fluorofenox¡)met¡l]-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l}ox¡)-W-metox¡-A/-met¡letanam¡na en 5 ml de tetrah¡drofurano se mezcló bajo argón con 58 mg (0,42 mmol) de carbonato de potas¡o, 49 mg (42 pmol) de tetrak¡s-(tr¡fen¡lfosf¡na)-palad¡o, 1 ml de agua y 51 mg (0,42 mmol) de ác¡do fen¡lborón¡co. La mezcla de reacc¡ón se l¡beró del oxígeno d¡suelto ¡ntroduc¡endo una comente de argón, se agitó durante la noche a 80 °C y luego se mezcló con gel de síl¡ce antes de el¡m¡nar el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se separó por cromatografía pr¡mero por MPLC en gel de síl¡ce (grad¡ente: acetato de et¡lo/c¡clohexano) y luego nuevamente por HPLC (grad¡ente: H2O/aceton¡tr¡lo). Se obtuv¡eron 80 mg de 2-[(5-fluoro-6-{[(6-fluorob¡fen¡l-3-¡l)ox¡]met¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡l-W-metox¡-W-met¡letanam¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,2304 (2,2); 8,2263(2,2); 7,5763(1,4); 7,5681(2,6); 7,5640(1,8); 7,5471(4,3) 7,4984(1,9); 7,4804(3,7); 7,4611(2,0); 7,4291(0,8); 7,4259(1,4); 7,4227(0,9); 7,4135(0,5); 7,4076 (1,7); 7,3895(0,6) 7,2630(1,2); 7,2404(1,7); 7,2374(1,6); 7,2147(1,5); 7,1731(1,2); 7,1653(1,4); 7,1570(1,3); 7,1492(1,4); 7,0680(0,8) 7,0587(1,3); 7,0503(0,8); 7,0456(0,8); 7,0367(1,0); 7,0280(0,6); 5,1873(4,3); 5,1829 (4,6); 4,2340(1,9); 4,2203(4,0) 4,2066(2,1); 3,4025(19,6); 3,3189(19,4); 2,9769(1,8); 2,9633(3,6); 2,9495(1,8); 2,6708(0,4); 2,5643(16,0) 2,5409(36,2); 2,5239(0,9); 2,5104(22,3); 2,5061(46,1); 2,5016(61,5); 2,4971(45,7); 2,4929(23,3); 2,3283(0,4) 0,0079(1,5); -0,0002(41,0); -0,0084(1,9).
Preparac¡ón de 2-[(6-{[(5.6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-2-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡l-M-metox¡-M-met¡letanam¡na
Figure imgf000068_0002
Una soluc¡ón de 20 mg (47 pmol) de 2-[(6-{[(5,6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]-W-metox¡-A/-met¡letanam¡na en 1 ml de d¡met¡lacetam¡da se mezcló con 9,6 mg (0,14 mmol) de et¡lato de sod¡o a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche y luego se separó por cromatografía por HPLC (grad¡ente: H2O/aceton¡tr¡lo). Se obtuv¡eron 7 mg de 2-[(6-{[(5,6-d¡cloro-1-naft¡¡)ox¡]met¡l}-2-etox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]-A/-metox¡-W-met¡letanam¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 9,9594(0,4); 8,2457(2,4); 8,2230(2,6); 7,7922(1,9); 7,7708(2,7); 7,6965(3,2); 7,6791(1,9); 7,6739(3,3); 7,6593(2,4); 7,6384(1,3); 7,3698(2,4); 7,3498(2,8); 7,2878(2,3); 7,2684(2,1); 7,1449(2,7); 7,1251(2,3); 5,2364(7,8); 4,5171(0,3); 4,3665(1,3); 4,3490(4,1); 4,3315(4,2); 4,3139(1,4); 4,1371(2,1); 4,1226(4,5); 4,1080(2,3); 3,4096(18,6); 3,4001(2,0); 3,3204(31,9); 2,9799(2,3); 2,9655(4,6); 2,95 11(2,3); 2,6709(0,6); 2,5723(16,0); 2,5558(1,6); 2,5058(75,0); 2,5019(95,4); 2,4980(72,3); 2,3286(0,5); 1,3184(4,2); 1,3009(8,7); 1,2834(4,2); 1,2308(0,6); 0,1457(0,5); -0,0004(99,6); -0,1499(0,5).
Preparación de 2-í(6-ríd¡benzorb.d1furan-2-¡lox¡)met¡l1-5-met¡lp¡r¡din-3-¡l)ox¡)-M-metox¡-M-met¡letanam¡na
Figure imgf000069_0001
Paso 1: Preparación de 5-{2-[metox¡(met¡l)am¡noletox¡)-3-met¡lp¡nd¡na-2-carbon¡tr¡lo
A una suspens¡ón enfr¡ada de 686 mg (15.7 mmol) de h¡druro de sod¡o (d¡spers¡ón al 55 % en ace¡te m¡neral) en 32 ml de A/-met¡l-2-p¡rrol¡dona se añad¡ó gota a gota lentamente una soluc¡ón de 1.38 g (13.1 mmol) de 2-[metox¡(met¡l)am¡no]etanol en 4 ml de W-met¡l-2-p¡rrol¡dona. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n y luego se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de 2.00 g (13.1 mmol) de 5-cloro-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo en 4 ml W-met¡l-2-p¡rrol¡dona. Se cont¡nuó ag¡tando durante la noche a temperatura amb¡ente y luego se mezcló con 20 ml de acetato de et¡lo. Después de 5 m¡n. se añad¡ó agua y la mezcla se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato de sod¡o. se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se adsorb¡ó en gel de síl¡ce RP y se separó med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce RP por med¡o de MPLC (grad¡ente: H2O/aceton¡tr¡lo). Se obtuv¡eron 1.20 g de 5-{2-[metox¡(met¡l)am¡no]etox¡}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo.
RMN de 1H (400.0 MHz. CDCl3): 8 = 8.7253 (0.4); 8.7197(0.4); 8.2526(1.8); 8.2459(1.9); 7.7789(0.3); 7.7733(0.3) 7.2654(4.4); 7.1286(1.7); 7.1221(1.7); 4.2396(1.4); 4.2259(2.9); 4.2122(1.6); 3.9097(0.7); 3.5168(16.0); 3.0561(2.1) 3.0424(4.0); 3.0286(2.0); 2.7222(0.6); 2.6748(14.6); 2.6247(1.3); 2.5715(0.4); 2.5393(11.4); 2.0097(3.7); 1.6280(0.5) -0.0002(3.7).
Paso 2 y 3: Preparac¡ón de 5-{2-[metox¡(met¡l)am¡no1etox¡}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo
Una soluc¡ón de 1.20 g (5.43 mmol) de 5-{2-[metox¡(met¡l)am¡no]etox¡}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo en 5.4 ml de tetrah¡drofurano se mezcló con 2.17 g (54.3 mmol) de h¡dróx¡do de sod¡o. 2.7 ml de agua y 2.7 ml de etanol y se ag¡tó a 70 °C durante 12 h. A cont¡nuac¡ón. la mezcla de reacc¡ón se diluyó con agua. se ac¡d¡f¡có con ác¡do clorhídr¡co 1 M y se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato de sod¡o. se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. Se obtuv¡eron 245 mg de un res¡duo. La fase acuosa tamb¡én se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se secó azeotróp¡camente con CH2Cl2. Se obtuv¡eron 4.28 g de un res¡duo que se d¡solv¡ó en 45 ml de metanol y se mezcló con una cant¡dad catalít¡ca de ác¡do sulfúr¡co. La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 5 días y luego se el¡m¡nó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se mezcló con soluc¡ón saturada de NaHCO3 y la soluc¡ón obten¡da se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato de sod¡o. se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. Se obtuv¡eron 787 mg de 5-{2-[metox¡(met¡l)am¡no]etox¡}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo.
RMN de 1H (400.0 MHz. CDCl3): 8 = 8.2899(1.8); 8.2832(1.8); 7.2673(4.3); 7.1065(1.6); 7.1003(1.6); 5.3010(0.6); 4.2446(1.2); 4.2311(2.5); 4.2174(1.4); 4.0111(1.3); 3.9793(1.3); 3.9549(15.8); 3.9047(0.5); 3.5244(16.0); 3.0596(1.9); 3.0459(3.7); 3.0322(1.9); 2.6789(14.2); 2.6359(11.1); 1.6127(0.4); -0.0002(2.9)
Paso 4: Preparac¡ón de (5-{2-[metox¡(met¡l)am¡no1etox¡}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
Una soluc¡ón de 750 mg (2.95 mmol) de 5-{2-[metox¡(met¡l)am¡no]etox¡}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo en 32 ml de tolueno se mezcló a -78 °C con 14.8 ml (14.8 mmol) de una soluc¡ón 1 M de h¡druro de d¡¡sobut¡lalum¡n¡o gota a gota. La soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó a -10 °C durante 60 m¡n. se mezcló con 50 ml de una soluc¡ón saturada de tartrato de potas¡o y sod¡o y luego se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato de sod¡o. se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en 10 ml de metanol y se mezcló con 64 mg (1.7 mmol) de boroh¡druro de sod¡o enfr¡ando con h¡elo. La soluc¡ón se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se mezcló con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvieron 498 mg de (5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}-3-metilpiridin-2-il)metanol.
RMN de 1H (400,0 MHz, CDCl3): 8 = 8,1296(1,7); 8,1232(1 8); 7,2654(3,6); 7,1012(1 6); 7,0955(1,6); 4,6307(3,8); 4,5215(0,5); 4,1966(1,3); 4,1829(2,6); 4,1692(1,4); 3,8572(0,5); 3,5324(16,0); 3,0446(2,0); 3,030 8(3,9); 3,0171(2,0); 2,6788(14,8); 2,2275(0,4); 2,2064(10,4); 1,6595(0,9); -0,0002(2,0).
Paso 5: Preparación de 2-{[6-(cloromet¡l)-5-met¡lp¡r¡din-3-¡l1ox¡}-M-metox¡-M-met¡letanam¡na
Una solución de 100 mg (442 pmol) de (5-{2-[metox¡(met¡l)am¡no]etoxi}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)metanol en 3 ml de CH2Ch se mezcló a 0 °C con 0,23 ml (1,3 mmol) de diisopropiletilamina y 34 pl (0,44 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con solución saturada de NaHCO3 y agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvieron 102 mg de 2-{[6-(clorometil)-5-metilpiridin-3-il]oxi}-N-metoxi-N-metiletanamina.
RMN de 1H (400,0 MHz, CDCl3): 8 = 8,1510(1,8); 8,1442(1,8); 7,2641(5,4); 7,0808(1,7); 7,0743(1,7); 4,7037(0,5); 4,6904(9,1); 4,1959(1,4); 4,1823(2,7); 4,1686(1,5); 3,8559(0,5); 3,5265(16,0); 3,0400(2,0); 3,0263(3,8); 3,0125(2,0); 2,6738(14,6); 2,4657(0,4); 2,4289(11,1); 1,6500(0,9); -0,0002(3,5)
Paso 6: Preparación de 2-({6-[(d¡benzo[b.d1furan-2-¡lox¡)met¡l1-5-met¡lp¡rid¡n-3-¡l}ox¡)-M-metox¡-M-met¡letanam¡na
A una solución de 100 mg (409 pmol) de 2-{[6-(clorometil)-5-metilpiridin-3-il]oxi}-N-metoxi-N-metiletanamina en 3 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 61 mg (0,33 mmol) de dibenzo[b,d]furan-2-ol y 227 mg (1,64 mmol) de K2CO3. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 h y a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se mezcló con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía por medio de HPLC (gradiente: H2O/acetonitrilo). Se obtuvieron así 93 mg de 2-({6-[(d¡benzo[b,d]furan-2-¡lox¡)met¡l1-5-metilpiridin-3-il}oxi)-N-metoxi-N-metiletanamina.
RMN de 1H (400,0 MHz, CDCl3): 8 = 8,2065(2,0); 8,1997(2,0); 7,9262(1,5); 7,9069(1,6); 7,5833(2,4); 7,5768(2,5); 7,5423(1,4); 7,5217(2,2); 7,4626(2,3); 7,4559(1,0); 7,4536(0,9); 7,4401(3,2); 7,4172(0,8); 7,3375(1,2); 7,3184(1,8); 7,3000(0,8); 7,2610(7,7); 7,1522(1,4); 7,1457(1,4); 7,1299(1,3); 7,1233(1,4); 7,1162(1,9); 7,1096(1,8); 5,2523(8,4); 4,2062(1,4); 4,1927(2,7); 4,1790(1,5); 3,8629(0,5); 3,5287(16,0); 3,0459(1,9); 3,0323(3,8); 3,0186(1,9); 2,6759(14,0); 2,4599(11,8); 2,0045(1,6); 1,6104(5,7); -0,0002(5,0).
Preparación de 2-({6-[(dibenzo[b,d1furan-2-iloxi)metil1-5-metoxipiridin-3-il}oxi)-N-metoxi-N-metiletanamina
Figure imgf000070_0001
Paso 1: Preparación de 3-metox¡-5-{2-[metox¡(met¡l)am¡no1etox¡}p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo
Una suspensión de 673 mg (15,4 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 55 % en aceite mineral) en 80 ml de N,N-dimetilformamida se mezcló gota a gota con una solución de 1,35 g (12,9 mmol) de 2-[metoxi(metil)amino]etanol en 10 ml de N,N-dimetilformamida. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se añadió gota a gota una solución de 2,38 g (12,9 mmol) de 5-fluoro-3-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo en 10 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía por medio de HPLC (gradiente: H2O/acetonitrilo). Se obtuvieron 2,76 g de producto bruto, que se purificó por cromatografía nuevamente por medio de HPLC (gradiente: H2O/acetonitrilo). De esta forma pudieron obtenerse 1,43 g de 3-metoxi-5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}piridin-2-carboxilato de metilo (pureza aprox. 69 %) como una mezcla con 3-metoxi-5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}piridin-2-carboxilato de 2-[metoxi(metil)amino]etilo.
RMN de 1H (400,0 MHz, CDCI3): 8 = 8,0372(1,9); 8,0315(1,9); 8,0009(0,9); 7,9951(0,9); 7,2691(3,6); 6,9242(1,7) 6,9186(1,7); 6,8404(0,8); 6,8346(0,8); 4,2815(1,0); 4,2681(1,9); 4,2547(1,1); 3,9713(0,6); 3,9495(16,0); 3,9380(6,1) 3,9351(6,2); 3,9249(10,7); 3,9142(0,6); 3,5489(0,5); 3,5312(11,7); 3,0632(1,4); 3,0497(2,7); 3,0362(1,4); 2,6847(10,4) 2,6366(0,4); 1,6400(2,2); -0,0002(3,8).
Paso 2: Preparación de (3-metox¡-5-{2-[metox¡(met¡l)amino1etox¡}p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
Una solución de 1,43 g (5,29 mmol) de 3-metox¡-5-{2-[metox¡(met¡l)am¡no]etox¡}pir¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo en 56 ml de tolueno se mezcló a -78 °C con 3,3 ml (3,3 mmol) de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio gota a gota. La solución de reacción se agitó a 0°C durante la noche. Luego se añadieron otros 10,6 ml (10,6 mmol) de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 1 h, se añadieron gota a gota 3 ml de metanol y 5 min después 56 ml de una solución saturada de tartrato de potasio y sodio. La mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y se mezcló con 114 mg (3,02 mmol) de borohidruro de sodio enfriando con hielo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se mezcló con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se separó por cromatografía por medio de HPLC (gradiente: H2O/acetonitrilo). Se obtuvieron 949 mg de (3-metoxi-5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}piridin-2-il)metanol.
RMN de 1H (400,0 MHz, CDCl3): 8= 7,8658(0,8); 7,2645(3,4); 6,8295(2,2); 6,8242(2,2); 4,6788(2,4); 4,6682(2,5); 4,2230(1,2); 4,2096(2,3); 4,1962(1,3); 4,0111(0,5); 3,9995(0,9); 3,9882(0,4); 3,8247(14,4); 3,5389(16,0); 3,0482(1,8); 3,0347(3,5); 3,0212(1,9); 2,6855(14,5); 1,6298(0,8); -0,0002(3,3).
Paso 3: Preparación de 2-({6-[(d¡benzo[b.d1furan-2-¡lox¡)met¡l1-5-metox¡p¡rid¡n-3-¡l}ox¡)-M-metox¡-M-met¡letanam¡na
Se mezclaron 100 mg (413 pmol) de (3-metoxi-5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}piridin-2-il)metanol con 246 mg (2,06 mmol) de SOCh y una cantidad catalítica de W,A/-dimet¡lformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 2 ml de W,A/-dimetilformamida y se mezcló con 61 mg (0,33 mmol) de dibenzo[b,d]furan-2-ol y 285 mg (2,06 mmol) de K2CO3. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 h y a TA durante 3 d, se adsorbió en gel de sílice RP y se separó mediante cromatografía en gel de sílice RP por medio de MPLC (gradiente: H2O/acetonitrilo). Se obtuvieron así 48 mg de 2-({6-[(d¡benzo[b,d]furan-2-¡lox¡)met¡l]-5-metox¡p¡r¡d¡n-3-il}ox¡)-W-metox¡-A/-met¡letanam¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, CDCl3): 8 = 7,9991 (2,4); 7,9934(2,7) 7,9143(1,4); 7,8951(1,5); 7,6111(2,2); 7,6049(2,5) 7,5409(1,3); 7,5202(2,1); 7,4563(2,1); 7,4506(1,1); 7,4471(1,0); 7,4336(3,0); 7,4295(2,1); 7,4115(0,8); 7,4083(0,8) 7,3311(1,0); 7,3289(1,0); 7,3104(1,6); 7,2936(0,7); 7,2916(0,7); 7,2605(8,3); 7,1897(1,4); 7,1832(1,5); 7,1673(1,2) 7,1609(1,3); 6,8950(2,2); 6,8894(2,5); 5,2982(2,7); 5,2508(8,2); 4,2445(1,3); 4,2311(2,5); 4,2178(1,4); 3,8825(14,1) 3,5365(16,0) ; 3,0517(1,8); 3,0383(3,5); 3,0248(1,8); 2,6834(13,9); 1,5841(6,1); -0,0002(7,8).
Preparación de (5-{2-[metox¡(met¡l)am¡no1etox¡}p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
Figure imgf000071_0001
Paso 1: Preparación de 5-[2-(metox¡¡m¡no)etox¡1p¡r¡d¡na-2-carbaldehído
Una solución de 1,97 g (16,0 mmol) de 5-hidroxipiridin-2-carbaldehído en 30 ml de acetonitrilo se mezcló a temperatura ambiente con 4,42 g (32,0 mmol) de K2CO3 y una solución de 2,41 g (22,4 mmol) de 2-cloro-W-metoxietanimina en 30 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 h y se agitó a temperatura ambiente durante otros 4 d. Se filtró del sedimento, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en 15 ml de acetonitrilo. Se filtró nuevamente y el filtrado se concentró a presión reducida. De esta forma, se pudieron obtener como residuo 1,91 g de 5-[2-(metoxiimino)etoxi]piridin-2-carbaldehído.
RMN de 1H (400,0 MHz, CDCl3): 8 = 10,0000(4,9); 8,4785(2,5); 8,4717(2,5); 8,4568(0,8); 8,4500(0,8); 7,9809(2,4) 7,9592(2,5); 7,5613(1,3); 7,5469(2,6); 7,5328(1,4); 7,3812(1,3); 7,3743(1,3); 7,3594(1,2); 7,3530(1,2); 7,3203(0,4) 7,3136(0,4); 7,2985(0,4); 7,2918(0,4); 7,2652(6,8); 6,9597(0,4); 6,9506(0,8); 6,9413(0,4); 4,9494(1,7); 4,9403(1,7) 4,7838(5,2); 4,7695(5,1); 3,9757(5,0); 3,9550(0,3); 3,9161(16,0); 3,9032(1,0); 3,8898(0,4); 1,6375(3,0); -0,0001(3,9).
Paso 2: Preparación de (5-{2-[metox¡(met¡l)am¡noletox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
Una soluc¡ón de 1,91 g (9,83 mmol) de 5-[2-(metox¡¡m¡no)etox¡]p¡r¡d¡n-2-carbaldehído en 15 ml de ác¡do acét¡co se mezcló a 10 °C con 926 mg (14,7 mmol) de c¡anoboroh¡druro de sod¡o y se agitó durante 2 h a temperatura amb¡ente. Luego se añad¡eron 12,1 g (147 mmol) de una soluc¡ón acuosa de formaldehído al 36,5 % a 20 °C con enfr¡am¡ento. Después de 10 m¡n se añad¡eron 926 mg ad¡c¡onales (14,7 mmol) de c¡anoboroh¡druro de sod¡o. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche y luego se el¡m¡nó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡eron 50 ml de agua al res¡duo, se ajustó a pH 10 con una soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o al 50 % y se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato de sod¡o, se filtraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se separó med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce por med¡o de MPLC (grad¡ente: acetato de et¡lo/c¡clohexano). Se obtuv¡eron 1,08 g de 5-{2-[metox¡(met¡l)am¡no]etox¡}p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol.
RMN de 1H (400,0 MHz, CDCl3): 8 = 8,2963(2,0); 8,2894(2,0); 7,2869(1,1); 7,2799(1,0); 7,2697(2,7); 7,2657(2,0); 7,2585(1,7); 7,2065(2,4); 7,1852(1,4); 4,9625(0,5); 4,7643(0,5); 4,7038(7,6); 4,2049(1,5); 4,1912(2,9); 4,1775(1,6); 3,5311(16,0); 3,0514(2,2); 3,0377(4,2); 3,0239(2,1); 2,6800(15,3); -0,0002(1,2).
Preparac¡ón de 2-{[6-([(5.6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-2-(met¡lsulfan¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l}ox¡}-M-metox¡-M-met¡letanam¡na
Figure imgf000072_0001
Una soluc¡ón de 46 mg (0,10 mmol) de 2-[(2-cloro-6-{[(5,6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]-W-metox¡-A/-met¡letanam¡na en d¡met¡lacetam¡da se mezcló con 14,6 mg (0,21 mmol) de metanot¡olato de sod¡o y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Luego se añad¡eron otros 7,3 mg (0,10 mmol) de metanot¡olato de sod¡o. Después de 2 h a temperatura amb¡ente, se añad¡eron otros 7,3 mg (0,10 mmol) de metanot¡olato de sod¡o y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche. Se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón y se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se separó med¡ante cromatografía med¡ante HPLC (grad¡ente: H2O/aceton¡tr¡lo). Así se obtuv¡eron 3 mg de 2-{[6-{[(5,6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-2-(met¡lsulfan¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]ox¡}-W-metox¡-W-met¡letanam¡na.
RMN de 1H (601,6 MHz, CDCl3): 8 = 8,2606(1 7); 8,2455(1 8); 7,8618(1 6); 7,8475(1 7); 7,5069(1,2); 7,5011(2,6) 7,4936(1,8); 7,4861(2,4); 7,4797(1,2); 7,2589(26,6); 7,1854(1,7); 7,1718(2,0); 7,0330(2,2); 7,019 3(1,9); 6,9921(1,7) 6,9793(1,6); 5,3152(6,8); 4,2239(1,9); 4,2140(4,0); 4,2041(2,0); 3,5268(16,0); 3,1054(2,2); 3,0956(4,4); 3,0857(2,1) 2,6824(14,6); 2,5371(15,1); 1,5443(15,4); 1,2554(1,0); 0,0691(3,3); 0,0051(0,6); -0,0002(16,0); - 0,0056(0,7).
Preparac¡ón de 2-r(5-(r(4-cloro-1-naft¡l)oxnmet¡np¡r¡d¡n-2-¡l)oxn-N-metox¡-N-met¡letanam¡na
Figure imgf000072_0002
Paso 1: Preparac¡ón de 2-cloro-5-1[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}p¡r¡d¡na
Una soluc¡ón de 5,64 g (34,8 mmol) de 2-cloro-5-(cloromet¡l)p¡r¡d¡na en 40 ml de W,W-d¡met¡lformam¡da se mezcló con 6,22 g (34,8 mmol) de 4-cloro-1-naftol y 14,4 g (104 mmol) de K2CO3. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 16 h y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en acetato de etilo y esta soluc¡ón se lavó con agua y una soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o. Luego se extrajo la fase orgán¡ca con soluc¡ón saturada de cloruro de amonio, las fases acuosas comb¡nadas se extrajeron var¡as veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o, se secaron con sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se adsorb¡ó sobre gel de síl¡ce y se separó med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce med¡ante MPLC (grad¡ente: c¡clohexano/acetato de etilo). Se obtuv¡eron 9,72 g de 2-cloro-5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}p¡r¡d¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, da-DMSO): 5 = 8,6347(4,5); 8,6289(4,7); 8,2855(3,6); 8,2647(3,9); 8,1440(3,6); 8,1229(4,0); 8,0817(2,7); 8,0759(2,7); 8,0612(2,9); 8,0553(2,9); 7,7505(1,7); 7,7325(3,3); 7,7140(2,2); 7,6592(2,5); 7,6462(6,3); 7,6409(3,8); 7,6256(6,5); 7,6154(5,7); 7,5948(5,0); 7,1313(5,5); 7,1104(5,1); 5,3830(16,0); 3,3373(32,0); 2,5096(30,8); 2,5056(39,6); 2,5016(30,3); 0,0074(0,9); -0,0002(21,8).
Paso 2: Preparación de 5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l)-2-(2.2-d¡etox¡etox¡)pir¡d¡na
Una soluc¡ón de 882 mg (6,58 mmol) de 2,2-d¡etox¡etanol en tetrah¡drofurano se mezcló con 359 mg (8,22 mmol) de h¡druro de sod¡o (d¡spers¡ón al 55 % en ace¡te m¡neral) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. Luego se añad¡ó 1,00 g (3,29 mmol) de 2-cloro-5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}p¡r¡d¡na d¡sueltos en 20 ml de tetrah¡drofurano y la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 4 h y a temperatura amb¡ente durante 12 h. A cont¡nuac¡ón se añad¡eron otros 359 mg (8,22 mmol) de h¡druro de sod¡o (d¡spers¡ón al 55 % en ace¡te m¡neral) y se ag¡tó durante otras 6 ha 60 °C y a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡eron agua y acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón y las fases se separaron. La fase orgán¡ca se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas se comb¡naron y se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o. Se secaron con sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se adsorb¡ó sobre gel de síl¡ce y se separó med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce med¡ante MPLC (grad¡ente: c¡clohexano/acetato de et¡lo). Se obtuv¡eron 128 mg de 5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-2-(2,2-d¡etox¡etox¡)p¡r¡d¡na y 891 mg de una fracc¡ón ¡mpura. Este últ¡mo se separó med¡ante cromatografía usando MPLC en gel de síl¡ce RP (grad¡ente: aceton¡tr¡lo/H2O). Se obtuv¡eron otros 652 mg de 5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-2-(2,2-d¡etox¡etox¡)p¡r¡d¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 5 = 8,3586(1,9); 8,3534(2,0); 8,2309(1,4); 8,2103(1,5); 8,1313(1,5); 8,1105(1,6); 7,9306(1,2); 7,9246(1,2); 7,9094(1,3); 7,9034(1,3); 7,7362(0,7); 7,7333(0,7); 7,7190(1,1); 7,7158(1,4); 7,7124(0,8); 7,6980(0,9); 7,6950(0,9); 7,6373(2,8); 7,6166(3,5); 7,5971(0,7); 7,5944(0,6); 7,1480(2,2); 7,1271(2,0); 6,9259(2,1); 6,9047(2,0); 5,2679(5,9); 4,8430(1,1); 4,8297(2,5); 4,8165(1,2); 4,2634(4,4); 4,2501(4,2); 3,7038(0,5); 3,6861(1,6); 3,6798(0,9); 3,6684(1,8); 3,6622(2,5); 3,6507(0,7); 3,6445(2,4); 3,6269(0,7); 3,5846(0,7); 3,5670(2,3); 3,5608(0,7); 3,5494(2,4); 3,5430(1,8); 3,5318(0,9); 3,5254(1,6); 3,5078(0,5); 3,3325(27,3); 2,5258(0,6); 2,5122(12,8); 2,5081(24,9); 2,5036(32,0); 2,4991(23,6); 2,4951(11,9); 1,1454(7,9); 1,1278(16,0); 1,1102(7,6); 0,0079(0,8); -0,0002(20,6); -0,0083(0,9).
Paso 3: Preparac¡ón de 2-[(5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡l-M-metox¡etan¡m¡na
Una soluc¡ón de 200 mg (498 pmol) de 5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-2-(2,2-d¡etox¡etox¡)p¡r¡d¡na en 20 ml de etanol se mezcló con una soluc¡ón de 125 mg (1,49 mmol) de clorh¡drato de O-met¡lh¡drox¡lam¡na en 3 ml de agua y se ag¡tó a 65 °C durante la noche. A cont¡nuac¡ón, los d¡solventes se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da. La mezcla de reacc¡ón se mezcló con agua y CH2Ch y las fases se separaron. La fase orgán¡ca se lavó con agua, se secó con sulfato de sod¡o, se f¡ltró y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se adsorb¡ó sobre gel de síl¡ce y se separó med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce med¡ante MPLC (grad¡ente: c¡clohexano/acetato de et¡lo). Se obtuv¡eron 160 mg de 2-[(5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]-W-metox¡etan¡m¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 5 = 8,3813(2,0); 8,3765(3,2); 8,2340(2,3); 8,2131(2,4); 8,1323(2,4); 8,1114(2,7) 7,9720(0,9); 7,9659(1,0); 7,9608(1,3); 7,9546(1,3); 7,9510(1,1); 7,9446(1,1); 7,9395(1,3); 7,9335(1,2); 7,7372(1,2) 7,7344(1,2); 7,7200(1,8); 7,7169(2,3); 7,6990(1,5); 7,6960(1,4); 7,6766(1,2); 7,6628(2,4); 7,6 490(1,3); 7,6398(4,3) 7,6193(5,6); 7,5989(1,1); 7,5963(1,0); 7,1515(3,4); 7,1306(3,2); 7,0390(0,8); 7,0298(1,8); 7,0208(0,9); 6,9829(1,5) 6,9616(1,5); 6,9545(2,0); 6,9332(1,9); 5,2769(9,9); 5,0632(3,8); 5,0541(3,8); 4,904 3(4,8); 4,8905(4,8); 3,8585(11,2) 3,7910(16,0); 3,3331(34,8); 2,5260(0,9); 2,5083(35,1); 2,5039(45,3); 2,4994(33,8); 1,9903(1,2); 1,1934(0,3) 1,1756(0,6); 0,0078(1,4); -0,0002(33,0).
Paso 4: 2-r(5-{r(4-cloro-1-naft¡l)oxnmet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)oxn-A/-metox¡-N-met¡letanam¡na
Una soluc¡ón de 140 mg (392 pmol) de 2-[(5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]-W-metox¡etan¡m¡na en 20 ml de ác¡do acét¡co se mezcló con 49 mg (0,79 mmol) de c¡anoboroh¡druro de sod¡o y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Luego se añad¡eron otros 49 mg (0,79 mmol) de c¡anoboroh¡druro de sod¡o. Después de 30 m¡n a temperatura amb¡ente se añad¡eron 2,98 ml (39,2 mmol) de una soluc¡ón acuosa de formaldehído al 36,5 % y después de 20 m¡n se añad¡eron 74 mg (1,2 mmol) de c¡anoboroh¡druro de sod¡o. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se mezcló con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o, se secaron con sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se adsorb¡ó sobre gel de síl¡ce y se separó med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce med¡ante MPLC (grad¡ente: c¡clohexano/acetato de et¡lo). Se obtuv¡eron 78 mg de 2-[(5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]-W-metox¡-A/-met¡letanam¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 5 = 8,3630(5,1 ); 8,3579(5,5); 8,2317(3,9); 8,2108(4,1); 8,1311(4,0); 8,1102(4,3) 7,9169(3,2); 7,9109(3,2); 7,8956(3,3); 7,8896(3,3); 7,7361(1,8); 7,7335(2,0); 7,7160(3,8); 7,6980(2,3); 7,6953(2,4) 7,6387(6,2); 7,6180(8,4); 7,5966(1,7); 7,5943(1,8); 7,1509(5,6); 7,1300(5,2); 6,9034(5,4); 6,8821(5,2); 5,2613(16,0) 4,8123(1,3); 4,7872(1,6); 4,6588(1,7); 4,4268(5,1); 4,4124(10,6); 4,3979(5,4); 3,4092(42,0); 3,3340(86,0); 3,2821(2,8); 2,9629(4,6); 2,9486(9,2); 2,9341(4,6); 2,6773(0,4); 2,6731(0,6); 2,6687(0,4); 2,5578(36,3); 2,5082(62,5); 2,5039(81,9); 2,4997(64,1); 2,3307(0,5); 1,3969(1,8); 1,2317(2,8); 0,8527(0,4); 0,0077(0,8); -0,0002(16,2).
Preparación de {3-[(5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)acetonitr¡lo
Figure imgf000074_0001
Paso 1: Preparación de 5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-3-¡loxi)p¡r¡d¡na
Una solución de 280 mg (615 pmol) de 3-[(5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]p¡rrol¡d¡n-1-carboxilato de terc- butilo en 6 ml de CH2Ch se mezcló a 0°C con 1,54 ml (6,16 mmol) de una solución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se mezcló con 5 ml de agua y se ajustó con solución acuosa saturada de NaHCÜ3 a pH 8. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó dos veces con 5 ml de CH2Ch. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvieron 249 mg de 5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-2-(p¡rrolid¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,3634(1,8); 8,3580(1,7); 8,2375(1,3); 8,2173(1,4); 8,1393(1,4); 8,1186(1,6) 7,9133(1,1); 7,9073(1,0); 7,8920(1,1); 7,8860(1,1); 7,7434(0,7); 7,7405(0,7); 7,7262(1,0); 7,7229(1,3); 7,7051(0,9) 7,7021(0,8); 7,6448(2,6); 7,6241(3,3); 7,6044(0,6); 7,6018(0,6); 7,1562(2,1); 7,1353(1,9); 6,8639(1,8); 6,8427(1,7) 5,4316(0,5); 5,4174(0,7); 5,4022(0,4); 5,2648(5,3); 3,5757(16,0); 3,5001(0,3); 3,4806(0,4); 3,4702(0,4); 3,3656(2,6) 3,1757(0,6); 3,1619(0,6); 3,1449(0,8); 3,1311(0,7); 2,9862(0,6); 2,9784(0,4); 2,9593(0,8); 2,9406(0,4); 2,9270(0,8) 2,9223(0,8); 2,8958(1,0); 2,8838(0,6); 2,8750(0,5); 2,8635(0,5); 2,8569(0,4); 2,5318(0,8); 2, 5183(17,8); 2,5140(35,3) 2,5095(47,3); 2,5050(34,4); 2,5007(16, 0); 2,0926(0,4); 2,0759(0,5); 2,0575(0,6); 2,0415(0,5) 1,8551(0,4); 1,8380(0,4) 1,8210(0,4).
Paso 2: Preparación de {3-[(5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡lpirrol¡d¡n-1-¡l}aceton¡tr¡lo
Una solución de 90 mg (0,25 mmol) de 5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-2-(p¡rrol¡din-3-¡lox¡)p¡r¡d¡na en 3 ml de tetrahidrofurano se mezcló con 35 pl (0,25 mmol) de trietilamina y 18 pl (0,25 mmol) de bromoacetonitrilo y se agitó a 70°C durante 30 min. A continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se separó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante MPLC (gradiente: ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 75 mg de 3-[(5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]p¡rrol¡d¡n-1-¡l}acetonitr¡lo.
RMN de 1H (400,0 MHz d6-DMSO): 8 8,3569(3,4); 8,3518(3,4); 8,3142(4,9); 8,2335(2,5); 8,2124(2,7) 8,1313(2,6) 8,1106(2,9); 7,9180(2,2) ; 7,9119(2,1); 7,8967(2,2) 7,8906(2,2); ; 7,7358(1,2) 7,7328(1,4) 7,7187(1,8) 7,7154(2,5) 7,7119(1,4); 7,6976(1,6) ; 7,6945(1,6); 7,6371(5,9) 7,6164(7,2); ; 7,5985(1,2) 7,5958(1,2) 7,1484(3,9) 7,1275(3,6) 6,8863(3,6); 6,8650(3,5) ; 5,7544(3,1); 5,4337(0,4) 5,4264(0,9); ; 5,4188(1,0) 5,4112(1,2) 5,4074(1,3) 5,3999(1,1) 5,3921(0,9); 5,3850(0,5); 5,2594(10,2); 3,8567(16,0); 3,3186(33,8); 3,2947(1,9); 3,0038(1,5); 2,9886(1,6); 2,9775(2,0) 2,9623(1,8); 2,8469(0,6) 2,8263(1,3); 2,8108(1,4); 2,7907(0,8); 2,7530(1,7); 2,7463(1,7); 2,7267(1,4); 2,7201(1,4) 2,6757(0,3); 2,6712(0,5) ; 2,6667(0,4); 2,5830(0,8); 2,5628(1,6); 2,5464(1,6); 2,5420(1,2); 2,5249(1,9); 2 ,5111(25,9) 2,5067(53,8); 2,5022(74,6); 2,4977(57,1); 2,4934(28,5); 2,3698(0,4); 2,3506(0,8); 2,3356(1,5); 2,3164(1,4) 2,3016(0,9); 2,2820(0,4); 2,0742(1,4); 1,9166(0,4); 1,9096(0,5); 1,8961(0,7); 1,8821(0,8); 1,8750(0,8); 1,8605(0,6) 1,8472(0,4); 1,8408(0,4); -0,0002(6,6).
Preparación de 2-[(5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡l-N-metox¡-N-met¡letanam¡na
Figure imgf000075_0001
Una soluc¡ón de 52 mg (0,49 mmol) de 2-[metox¡(met¡l)am¡no]etanol en 3 ml de tetrah¡drofurano y 0,5 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da se mezcló con 43 mg (0,98 mmol) de h¡druro de sod¡o (d¡spers¡ón al 55 % en ace¡te m¡neral). Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de 100 mg (327 mmol) de 3-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-2,6-d¡fluorop¡r¡d¡na en 3 ml de tetrah¡drofurano. La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 2 d, se mezcló con h¡elo y luego se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o, se secaron con sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se adsorb¡ó en gel de síl¡ce RP y se separó med¡ante cromatografía en gel de sílice RP por med¡o de MPLC (grad¡ente: H2O/aceton¡tr¡lo). Se obtuv¡eron 7 mg de 2-[(5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡l-N-metox¡-N-met¡letanam¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,3185(0,4); 8,2012(3,8); 8,1806(4,1); 8,1441(2,6); 8,1346(4,3); 8,1235(3,5) 8,1186(3,5); 8,1138(5,0); 8,0986(2,6); 7,7379(2,0); 7,7351(2,0); 7,7207(3,0); 7,7176(3,8); 7,7141(2,1); 7,6997(2,6) 7,6967(2,4); 7,6441(6,7); 7,6338(3,0); 7,6312(3,0); 7,6234(7,6); 7,6165(2,7); 7,6133(4,0); 7,6105(2,9); 7,5956(1,9) 7,5930(1,8); 7,1689(6,1); 7,1480(5,6); 6,8636(4,3); 6,8431(4,2); 5,2692(16,0); 5,2479(0,4); 4,3869(4,7); 4,3729(9,7) 4,3588(5,1); 3,8703(3,1); 3,4562(0,4); 3,4080(45,7); 3,3516(5,1); 3,344 5(5,1); 3,2886(0,4); 3,2287(0,3); 2,9594(4,3) 2,9454(8,5); 2,9314(4,4); 2,6770(0,7); 2,6724(0,9); 2,6680(0,7); 2,5584(37,8); 25257(2,1); 2,5120(53,0) 2,5079(106,6); 2,5034(139,2); 2,4989(102,1); 2,4949(52,0); 2,3874(0,4); 2,3346(0,7); 2,3302(1,0); 2,3256(0,7) 1,2984(0,5); 1,2584(0,8); 1,2318(2,7); 0,1460(0,3); 0,0079(2,7); -0,0002(78,0); -0,0084(3,4) 0,1496(0,4).
Preparac¡ón de (6-{2-[metox¡(met¡l)am¡noletox¡}p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
Figure imgf000075_0002
Paso 1: Preparac¡ón de 6-{2-[metox¡(met¡l)am¡noletox¡}n¡cot¡naldehído
Una soluc¡ón ag¡tada de 1,64 g (13,1 mmol) de 6-fluoron¡cot¡naldehído en 30 ml de aceton¡tr¡lo a temperatura amb¡ente se mezcló con 686 mg (15,7 mmol) de h¡druro de sod¡o (d¡spers¡ón al 55 % en ace¡te m¡neral). Después de 10 m¡n a temperatura amb¡ente, se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de 1,38 g (13,1 mmol) de 2-[metox¡(met¡l)am¡noletanol en 5 ml de aceton¡tr¡lo. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó poster¡ormente durante la noche, luego se mezcló con acetato de etilo y agua y se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se separó med¡ante cromatografía por MPLC en gel de síl¡ce RP (grad¡ente: H2O/aceton¡tr¡lo). Se obtuv¡eron 50 mg de 6-{2-[metox¡(met¡l)am¡noletox¡}n¡cot¡naldehído.
RMN de 1H (400,0 MHz d6-DMSO): 89,9600 (16,0); 8,7610(8,6); 8,7555(8,3); 8,3457(1,0); 8,1297(5,1); 8,1241(4,9); 8,1081(5,5) 8,1024(5,9); 8,0814(0,6); 8,075 2(0,5); 8,0607(0,4); 7,6942(0,5); 7,6887(0,5); 7,6727(0,6); 7,6671(0,5); 7,2136(0,7) 7,2067(0,6); 7,1927(0,6); 7,1859(0,5); 7,0042(7,5); 6,9826(7,2); 6,8655(0,9); 6,8443(0,8); 5,3751(2,9); 5,1906(0,6) 5,1765(1,0); 5,1623(0,5); 4,8916(0,4); 4,5316(7,1); 4,5175(14,4); 4,5033(7,6); 4,4439(1,6); 4,4299(1,5); 3,4326(0,9) 3,4004(56,2); 3,3517(0,7); 3,3210(24,3); 2,9809(6,7); 2,9668(12,9); 2,9526(6,7); 2,9050(0,4); 2,6761(0,5); 2,6720(0,6) 2,5761(1,0); 2,5563(50,5); 2,5068(89,3); 2,5025(113,6); 2,4984(85,1); 2,3338(0,5); 2,3295(0,7); 2,0957(0,8) 2,0391(1,0); 0,0038(9,9); -0,0004(50,2).
Paso 2: Preparac¡ón de (6-{2-[metox¡(met¡l)am¡noletox¡}p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
Una soluc¡ón de 100 mg (476 pmol) de 6-{2-[metox¡(met¡l)am¡noletox¡}n¡cot¡naldehído se d¡solv¡ó en una mezcla de 15 ml de metanol y 25 ml de tetrah¡drofurano y se mezcló a 0 °C con 27 mg ( 0,71 mmol) boroh¡druro de sod¡o. La soluc¡ón de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 h. A cont¡nuac¡ón se añad¡ó agua, los d¡solventes orgán¡cos se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y la fase acuosa se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron con sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. Se obtuv¡eron 90 mg de (6-{2-[metox¡(met¡l)am¡noletox¡}p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 6,7875(0,4); 6,7660(0,3); 5,1460(0,5); 4,4268(0,7); 4,4128(0,6); 4,3792(0,4) 4,3647(0,8); 4,3501(0,4); 3,3975(3,3); 3,3805(1,3); 3,3196(12,3); 3,3030(4,8); 3,2951(0,5); 3,2853(3,6); 2,9374(0,4) 2,9228(0,7); 2,9083(0,3); 2,6950(16,0); 2,5447(2,8); 2,5236(0,4); 2,5103(8,4); 2,5059(17,3); 2,5014(23,1) 2,4968(16,9); 2,4926(8,6); 2,1965(1,8); 2,1765(3,5); 2,1560(2,4); 1,9887(1,4); 1,9379(0,9); 1,9203(2,2); 1,9174(1,8) 1,9117(0,5); 1,9017(2,5); 1,8914(0,4); 1,8819(2,0); 1,8621(0,6); 1,3551(0,5); 1,2351(0,4); 1924(0,4); 1,1746(0,7); 1,1568(0,4); -0,0001(2,2).
Preparación de 6-fluoro-3'-(trifluorometox¡)b¡fen¡l-3-ol
Figure imgf000076_0001
Una mezcla de 5,0 g (26 mmol) de 3-bromo-4-fluorofenol, 7,00 g (34,0 mmol) de ácido [3-(trifluorometoxi)fen¡l]borón¡co, 7,60 g (55,0 mmol) de carbonato de potasio, 35 ml de tetrahidrofurano y 7 ml de agua se liberó del oxígeno disuelto introduciendo una corriente de argón y luego se mezcló con 0,50 g (0,43 mmol) de tetrakis(trifen¡lfosf¡na)-palad¡o. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C, luego se concentró a presión reducida y se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico 1 M. Se mezcló con agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se separó mediante cromatografía por MPLC en gel de sílice RP (gradiente: H2O/acetonitrilo). Se obtuvieron 4,85 g de 6-fluoro-3'-(trifluorometoxi)b¡fen¡l-3-ol.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,3185(1,1); 7,6289(0,4); 7,6203(1,7); 7,6006(4,7); 7,5807(3,6); 7,5675(0,4) 7,5484(2,9); 7,5453(3,0); 7,5287(1,6); 7,5257(1,5); 7,4457(3,0); 7,4083(1,8); 7,4056(1,9); 7,4028(1,6); 7,3882(1,5) 7,3855(1,6); 7,3826(1,4); 7,1303(2,2); 7,1081(2,7); 7,1037(2,5); 7,0815(2,6); 6,8504(2,1); 6,8429(2,6); 6,8339(2,1) 6,8264(2,6); 6,7931(1,5); 6,7833(2,0); 6,7755(1,3); 6,7710(1,4); 6,7614(1,6); 6,7535(1,0); 2,5257(0,5); 2,5123(15,4) 2,5079(32,4); 2,5034(43,5); 2,4989(31,4); 2,4945(15,1); 2,0760(16,0); 0,0080(0,7); -0,0002(21,3); -0,0085(0,8).
Preparación de 2-cloro-5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡1met¡l}p¡rim¡d¡na
Figure imgf000076_0002
Paso 1: Preparación de 5-(bromometil)-2-clorop¡r¡m¡d¡na
Una solución de 200 mg (1,56 mmol) de 2-cloro-5-metilpir¡m¡d¡na, 277 mg (1,56 mmol) de W-bromosuccinimida y 26 mg (0,16 mmol) de 2,2'-azobis(2-metilprop¡on¡tr¡lo) en 17,6 ml de clorobenceno se calentó a reflujo durante 16 h. A continuación, la solución de reacción se lavó con una solución acuosa de Na2SO3 y con solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se separó mediante cromatografía sobre gel de sílice por medio de MPLC (gradiente: ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 76 mg de 5-(bromometil)-2-cloropirimidina.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,9119(1,1); 8,8913(15,0); 8,8619(0,7); 8,8222(1,3); 8,6390(1,4); 5,5539(0,5); 5,3766(0,9); 4,8528(2,2); 4,7481(16,0); 4,7234(1,3); 3,3281(67,0); 2,6718(0,4); 2,5248(0,8); 2,5114(23,6); 2,5071(48,7); 2,5027(64,9); 2,4983(46,7); 2,4941(22,6); 2,3295(0,4); 2,2725(2,8); 2,2461(0,6); 1,4376(0,4); -0,0002(0,7).
Paso 2: Preparación de 2-cloro-5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡1met¡l}p¡rim¡d¡na
Una suspensión de 38 mg (0,21 mmol) de 4-cloro-1-naftol y 60 mg (0,43 mmol) de carbonato potásico en 1 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de 76 mg (0,27 mmol) de 5-(bromometil)-2-cloropir¡m¡d¡na en acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se mezcló con agua y una solución saturada de NaHCO3. Se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se separó mediante cromatografía sobre gel de sílice por medio de MPLC (gradiente: ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 70 mg de 2-cloro-5-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡]metil}p¡r¡m¡d¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 9,0173(16,0); 8,9478(1,4); 8,8875(0,4); 8,3103(2,7); 8,2893(2,8); 8,1476(2,8) 8,1269(3,1); 7,7565(1,4); 7,7534(1,6); 7,7393(2,2); 7,7359(2,9); 7,7323(1,5); 7,7183(2,0); 7,7150(1,9); 7,6608(6,9) 7,6439(1,8); 7,6402(8,3); 7,6231(1,4); 7,6202(1,3); 7,1554(4,4); 7,1485(0,6); 7,1345(4,1); 7,1276(0,5); 5,4057(11,9) 5,3819(1,1); 4,8531(0,5); 3,3215(34,5); 2,6719(0,4); 2,5254(1,0); 2,5206(1,5); 2,5120(25,1); 2,5075(54,3) 2,5029(73,9); 2,4983(52,7); 2,4938(24,5); 2,3297(0,4); 0,1459(0,4); 0,0080(3,4); -0,0002(106,7); -0,0085(3,6); ■ 0,1498(0,4).
Preparación de 4-cloro-3-metoxifenol y 2-cloro-5-metoxifenol
Figure imgf000077_0001
Una solución de 300 mg (2,42 mmol) de 3-metoxifenol en 2 ml de CH2Ch se mezcló a 0 °C con 342 mg (2,54 mmol) de cloruro de sulfurilo. La solución de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a continuación se añadió agua y CH2Ch. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo varias veces con CH2Ch. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se adsorbió en gel de sílice RP y se separó mediante cromatografía en gel de sílice RP por medio de MPLC (gradiente: H2O/acetonitrilo). Se obtuvieron 125 mg de 4-cloro-3-metoxifenol y 194 mg de 2-cloro-5-metoxifenol.
4-Cloro-3-metoxifenol:
RMN de 1H (400,0 MHz, da-DMSO): 8 = 9,6746(2,2); 7,1593(2,9); 7,1379(3,1); 7,0630(0,3); 7,0428(0,5); 6,5162(2,7) 6,5096(2,8); 6,3642(1,8); 6,3576(1,7); 6,3484(0,4); 6,3427(1,7); 6,3362(1,7); 6,3152(0,4); 6,3094(0,4); 3,7876(0,8) 3,7744(16,0); 3,7390(0,5); 3,6885(0,6); 3,6800(2,9); 3,3248(6,3); 2,5240(0,4); 2,5064(18,8); 2,5021(24,2) 2,4978(17,3); 2,0253(0,4); 0,0078(0,5); -0,0002(11,6); -0,0073(0,4).
2-Cloro-5-metoxifenol:
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 10,1114(4,9); 7,2062(2,6); 7,1843(2,8); 6,5256(2,6); 6,5185(2,9); 6,4149(1,6); 6,4077(1,4); 6,3929(1,5); 6,3857(1,3); 3,6893(16,0); 3,3297(3,7); 2,5112(4,3); 2,5071(8,6); 2,5028(11,2); 2,4984(7,9).
Preparación de 5-[2-(dietilamino)etoxi1piridin-2-carbaldehído
Figure imgf000077_0002
Una suspensión de 1,0 g (8,1 mmol) de 5-hidroxipiridina-2-carbaldehído y 3,4 g (25 mmol) de K2CO3 en 25 ml de N,N- dimetilformamida se agitó a 65 °C durante 2 h. A continuación se añadieron a 30 °C 13 mg (81 pmol) de yoduro de potasio y 2,43 g (9,14 mmol) de bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletanamina (1:1) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 ha 65 °C. Se añadieron entonces otros 1,27 g (4,87 mmol) de bromhidrato de 2-bromo-N,N-de dietiletanamina (1:1), 1,7 g (12 mmol) de carbonato de potasio y 13 mg (81 pmol) de yoduro de potasio y la mezcla se agitó a 65 °C durante otras 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se separó mediante cromatografía por MPLC en gel de sílice RP (gradiente: H2O/acetonitrilo). Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se añadió agua al residuo y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvieron 803 mg de 5-[2-(d¡et¡lamino)etox¡]p¡r¡d¡n-2-carbaldehído.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 9,8858(4,6); 8,4862(2,4); 8,4793(2,5); 7,9378(2,3); 7,9161(2,6); 7,6092(1,2) 7,6024(1,3); 7,5874(1,1); 7,5807(1,1); 4,2358(2,2); 4,2208(4,6); 4,2059(2,3); 3,3230(10,4); 2,8232(2,2); 2,8083(4,5) 2,7933(2,2); 2,5739(2,3); 2,5561(7,3); 2,5383(7,5); 2,5205(3,2); 2,5073(16,8); 2,5030(22,2); 2,4987(17,2); 0,9826(8,0) 0,9649(16,0); 0,9471(7,7); -0,0002(20,2).
Preparación de 5-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-3-fluoropir¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000077_0003
Una suspensión de 1,98 g (17,4 mmol) de 1 -etilpiperazina, 2,50 g (13,4 mmol) de 3,5-difluoropiridin-2-carboxilato de etilo y 2,40 g (17,4 mmol) de carbonato potásico en 21 ml de N,N-dimetilacetamida se calentó en un reactor de microondas a 70°C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se mezcló con agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se separó mediante cromatografía sobre gel de sílice por medio de MPLC (gradiente: ciclohexano/acetato de etilo 1 % v/v de trietilamina). Se obtuvieron 1,46 g de 5-(4-etilpiperazin-1-il)-3fluoropiridin-2-carboxilato de etilo.
RMN de 1H (400,0 MHz, da-DMSO): 8 = 8,2421(2,7); 8,2374(4,2); 7,2262(2,2); 7,2203(2,2); 7,1891(2,2); 7,1832(2,2) 4,2963(2,2); 4,2786(7,0); 4,2608(7,1); 4,2431(2,3); 3,4222(6,1); 3,4097(7,9); 3,3967(6,4); 3,3230(23,9); 2,945 5(4,4) 2,7859(3,6); 2,5080(21,5); 2,5036(28,6); 2,4992(21,7); 2,4833(6,8); 2,4705(8,4); 2,4579(6,3); 2,3926(1,9); 2,3746(6,1) 2,3566(6,2); 2,3387(2,1); 1,9587(3,8); 1,3048(7,7); 1,2870(16,0); 1,2693(7,5); 1,0464(6,7); 1,0284(13,9); 1,0105(6,4) 0,0079(0,8); -0,0002(18,1); -0,0082(0,8).
Preparación de 2-[(6-{[(5,6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡l-N-metox¡-N-met¡letanam¡na
Figure imgf000078_0001
Paso 1: Preparación de {6-fluoro-5-[2-(metox¡¡m¡no)etox¡lp¡r¡d¡n-2-¡l}metanol
Una soluc¡ón de 300 mg (2,65 mmol) de 2-fluorop¡r¡d¡n-3-ol en 2,3 ml de agua se mezcló con 334 mg (3,97 mmol) de b¡carbonato de sod¡o y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡n. Después de calentar a 90 °C, la mezcla se mezcló en porc¡ones con 696 pl (9,28 mmol) de una soluc¡ón acuosa de formaldehído al 37 % y se ag¡tó a 90 °C durante 2,5 h y a temperatura amb¡ente durante otras 16 h. Después de la ad¡c¡ón de 2 g de h¡elo, la mezcla se ajustó a pH 1 con ác¡do clorhídr¡co acuoso 6 N y se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en d¡clorometano, se f¡ltró y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El producto ¡ntermed¡o 2-fluoro-6-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-3-ol así obten¡do se d¡solv¡ó en 9 ml de aceton¡tr¡lo, se mezcló con 579 mg (4,19 mmol) de carbonato de potas¡o y 413 mg (3,07 mmol, pureza 80 %) de 2-cloro-N-metox¡etan¡m¡na, a cont¡nuac¡ón se calentó a reflujo durante 4 h y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h más. Después de f¡ltrar el sed¡mento, el f¡ltrado se adsorb¡ó sobre gel de síl¡ce y se separó med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce med¡ante MPLC (grad¡ente: c¡clohexano/acetato de et¡lo). Se obtuv¡eron 205 mg de una mezcla de (E,Z)-¡sómeros de {6-fluoro-5-[2-(metox¡¡m¡no)etox¡lp¡r¡d¡n-2-¡l}metanol.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 7,7277(0,9); 7,7073(1,0); 7,7015(1,0); 7,6810(1,0); 7,6596(1,1); 7,6456(2,5); 7,6316(1,2); 7,6227(0,4); 7,6167(0,4); 7,5963(0,4); 7,3251(1,6); 7,3048(1,4); 7,1226(0,4); 7,1133(0,9); 7,1040(0,4); 5,4528(0,7); 5,4500(1,3); 5,4382(1,6); 5,4352(2,8); 5,4235(0,8); 5,4205(1,4); 4,9464(1,8); 4,9371(1,8); 4,7654(4,5); 4,7514(4,4); 4,4156(4,5); 4,4009(4,4); 3,8674(5,9); 3,7989(16,0); 3,3316(17,6); 2,52 51(0,4); 2,5112(9,1); 2,5072(18,1); 2,5028(23,6); 2,4983(17,5); -0,0002(4,4).
Paso 2: Preparac¡ón de 2-[(6-{[(5,6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡l-N-metox¡etan¡m¡na
Una soluc¡ón de 190 mg (0,88 mmol) de una mezcla de ¡sómeros (E,Z) de {6-fluoro-5-[2-(metox¡-¡m¡no)etox¡]p¡r¡d¡n-2-¡l}metanol en 6 ml de tolueno se mezcló con 194 pl (2,66 mmol) de cloruro de t¡on¡lo y una cant¡dad catalít¡ca de N,N- d¡met¡lformam¡da. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3,5 h y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en 6 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da y se mezcló con 246 mg (1,15 mmol) de 5,6-d¡cloro-1-naftol y 368 mg (2,66 mmol) de carbonato potás¡co. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 50 m¡n y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en d¡clorometano, se adsorb¡ó en gel de síl¡ce y se separó med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce por med¡o de MPLC (grad¡ente: c¡clohexano/acetato de et¡lo). Se obtuv¡eron 332 mg de una mezcla de ¡sómeros (E,Z) de 2-[(6-{[(5,6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]-N-metox¡etan¡m¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,2461(1,6); 8,2385(0,8); 8,2236(1,8); 8,2158(0,9); 8,1528(0,4); 8,1300(0,4); 7,8100(1,9); 7,8011(0,8); 7,7885(2,7); 7,7808(1,1); 7,7752(0,8); 7,7546(0,9); 7,7077(3,1); 7,6876(3,4); 7,6849(3,5); 7,6688(4,6); 7,6549(1,2); 7,6479(1,4); 7,6134(0,6); 7,5859(1,7); 7,5663(2,1); 7,5548(0,4); 7,5472(0,6); 7,5357(0,4); 7,2592(2,2); 7,2397(2,0); 7,1517(0,5); 7,1424(1,1); 7,1331(0,5); 7,0119(0,3); 5,2828(7,5); 4,9992(2,0); 4,9899(2,0); 4,8222(4,0); 4,8083(3,9); 3,8747(6,9); 3,8067(16,0); 3,3316(25,0); 2,6729(0,3); 2,5260(0,9); 2,5125(20,4); 2,5083(41,0); 2,5038(53,8); 2,4993(39,3); 2,4950(19,3); 2,3305(0,4); 1,3971(0,4); 0,0079(0,6); -0,0002(16,4); -0,0084(0,6).
Paso 3: 2-[(6-([(5.6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡l-A/-metox¡-N-met¡letanam¡na
Una soluc¡ón de 295 mg (0.72 mmol) de una mezcla de ¡sómeros (E.Z) de 2-[(6-{[(5,6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-2-fluorop¡r¡d¡na-3-¡l)ox¡]-W-metox¡etan¡m¡na en 6.2 ml de ác¡do acét¡co se mezcló con 68 mg (1.08 mmol) de c¡anoboroh¡druro de sod¡o. Después de 30 m¡n a temperatura amb¡ente se añad¡eron 1.08 ml (14.4 mmol) de una soluc¡ón acuosa de formaldehído al 37 % y después de 5 m¡n se añad¡eron 68 mg (1.08 mmol) de c¡anoboroh¡druro de sod¡o. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en d¡clorometano. se adsorb¡ó en gel de sílice y se separó med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce por med¡o de MPLC (grad¡ente: c¡clohexano/acetato de et¡lo). Se obtuv¡eron 236 mg de 2-[(6-{[(5.6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]-W-metox¡-W-met¡l-etanam¡na.
RMN de 1H (400.0 MHz. d6-DMSO): 6 = 8.2363(2.0); 8.2351(2.0); 8.2136(2.2); 8.2124(2.2); 7.8066(1.6); 7.7851(3.2); 7.7646(1.2); 7.7589(1.0); 7.7384(1.1); 7.7052(3.3); 7.6877(1.6); 7.6825(3.2); 7.6679(2.1); 7.6468(1.3); 7.5581(2.0); 7.5379(1.7); 7.2605(1.9); 7.2413(1.8); 5.2740(6.6); 4.2559(1.9); 4.2421(4.0); 4.2282(2.0); 3.4043(19.9); 3.3348(27.4); 2.9998(1.7); 2.9861(3.5); 2.9722(1.7); 2.5742(16.0); 2.5273(0.4); 2.5139(10.8); 2.5095(22.1); 2.5050(29.0); 2.5005(21.1); 2.4961(10.3); 1.3968(0.4); 0.0079(0.5); -0.0002(15.7); -0.0084(0.5).
Preparac¡ón de 2-[(6-{[(5.6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡l-A/-metox¡-N-met¡letanam¡na
Figure imgf000079_0001
Paso 1: Preparac¡ón de 3-fluoro-5-[2-(metox¡¡m¡no)etox¡lp¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo
Una soluc¡ón de 7.59 g (44.4 mmol) de 3-fluoro-5-h¡drox¡p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo en 253 ml de aceton¡tr¡lo se mezcló a temperatura amb¡ente con 18.39 g (133 mmol) de carbonato de potas¡o y 59.1 ml (44.4 mmol) ) de una soluc¡ón 0.75 M de 2-cloro-A/-metox¡etan¡m¡na en aceton¡tr¡lo. La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 27 h y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante otros 3 d. Después de f¡ltrar el sed¡mento. el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se obtuv¡eron 5.17 g de una mezcla de ¡sómeros (E.Z) de 3-fluoro-5-[2-(metox¡¡m¡no)etox¡lp¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo.
RMN de 1H (400.0 MHz. d6-DMSO): 6 = 8.3132(1.5); 8.3107(1.6); 8.3074(1.7); 8.3004(0.7); 8.2977(0.7); 8.2942(0.7) 7.6847(1.0); 7.6710(3.1); 7.6648(1.2); 7.6574(1.1); 7.6391(1.0); 7.6331(1.1); 7.6238(0.4); 7.6178(0.4); 7.5925(0.4) 7.5864(0.4); 7.1439(0.4); 7.1344(0.8); 7.1251(0.4); 5.0357(1.5); 5.0263(1.5); 4.8625(4.0); 4.8488(3.9); 3.8787(5.0) 3.8551(16.0); 3.8083(14.4); 3.3195(2.3); 2.5068(17.8); 2.5024(23.4); 2.4981(17.5); 0.0079(0.6); 0.0002(18.6); ■ 0.0085(0.9).
Paso 2: Preparac¡ón de 3-fluoro-5-{2-[metox¡(met¡l)am¡noletox¡}p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo
Una soluc¡ón de 5.17 g de una mezcla de ¡sómeros (E.Z) de 3-fluoro-5-[2-(metox¡¡m¡no)etox¡l-p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo en 180 ml de ác¡do acét¡co se mezcló con 2.01 g (32.0 mmol) de c¡anoboroh¡druro de sod¡o. Después de 1 h a temperatura amb¡ente. se añad¡eron 32.0 ml (427 mmol) de una soluc¡ón acuosa de formaldehído al 37 % y después de otros 15 m¡n se añad¡eron 2.01 g (32.0 mmol) de c¡anoboroh¡druro de sod¡o. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en d¡clorometano. se adsorb¡ó en gel de síl¡ce y se separó med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce por med¡o de MPLC (grad¡ente: c¡clohexano/acetato de et¡lo). Se obtuv¡eron 4.61 g de 3-fluoro-5-{2-[metox¡(met¡l)am¡noletox¡}p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo.
RMN de 1H (400.0 MHz. d6-DMSO): 6 = 8.2901(1.6); 8.2874(2.2); 8.2844(2.2); 8.2817(2.1); 7.6473(1.3); 7.6414(1.4) 7.6153(1.3); 7.6094(1.4); 4.2890(2.2); 4.2754(4.2); 4.2617(2.2); 3.8498(16.0); 3.4048(19.4); 3.3192(5.5); 2.9915(1.8) 2.9779(3.7); 2.9643(1.9); 2.5678(16.0); 2.5202(0.5); 2.5112(8.5); 2.5070(18.4); 2.5025(25.4); 2.4981(19.5) 1.9893(0.4); 1.9092(6.7); 0.0079(0.6); -0.0002(18.8); -0.0083(0.9).
Paso 3: Preparac¡ón de (3-fluoro-5-{2-[metox¡(met¡l)am¡noletox¡}p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
Una soluc¡ón de 7.84 g (30.4 mmol) de 3-fluoro-5-{2-[metox¡(met¡l)am¡noletox¡}p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo en 78 ml de etanol se mezcló a 10 °C con 2,78 g (73,6 mmol) de borohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante otras 16 horas. Después de añadir 100 ml de agua mientras se enfría con hielo, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación, se eliminó la mayor parte del etanol a presión reducida y el residuo se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 5,31 g de (3-fluoro-5-{2-[metoxi(metil)amino]etoxi}piridin-2-il)metanol.
RMN de 1H (400,0 MHz, da-DMSO): 8 = 8,1383(2,4); 8,1339(2,4); 7,4605(1,4); 7,4548(1,4); 7,4312(1,4); 7,4254(1,4) 5,1829(1,2); 5,1683(2,5); 5,1537(1,2); 4,5150(2,9); 4,5095(3,0); 4,5004(2,9); 4,4950(2,8); 4,2006(2,3); 4,1868(4,6) 4,1730(2,4); 3,4028(18,6); 3,3203(16,8); 2,9662(2,1); 2,9525(4,1); 2,9386(2,1); 2,5626(16,0); 2,5058(38,8) 2,5016(49,8); 2,4974(37,0); -0,0002(8,2).
Paso 4: Preparación de 2-[(6-{[(5,6-dicloro-1-na1til)oxi1metil}-5-fluoropiridin-3-il)oxi1-N-metoxi-N-metiletanamina
Se mezcló 1,0 g (4,34 mmol) de (3-fluoro-5-{2-[metox¡(met¡l)am¡no]etox¡}p¡rid¡n-2-¡l)metanol con 20 ml (273 mmol) de cloruro de tionilo y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 26 ml de N,N-dimetilformamida y se mezcló con 787 mg (3,69 mmol) de 5,6-dicloro-1-naftol y 2,55 g (18,5 mmol) de carbonato potásico. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 h 20 min y a temperatura ambiente durante otras 15 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en diclorometano, se adsorbió en gel de sílice y se separó mediante cromatografía en gel de sílice por medio de MPLC (gradiente: ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 1,16 g de 2-[(6-{[(5,6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)oxi]-N-metox¡-N-met¡letanam¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,2575(2,3); 8,2531(2,4); 8,0842(2,2); 8,0615(2,5); 7,8056(1,7); 7,7842(2,6) 7,7031(1,6); 7,6833(2,3); 7,6593(3,7); 7,6365(3,1); 7,6107(1,4); 7,6047(1,3); 7,5811(1,4); 7,5752(1,4); 7,3719(2,2) 7,3525(1,9); 5,3891(4,6); 5,3853(4,7); 4,2479(2,0); 4,2342(4,2); 4,2204(2,1); 3,4116(19,6); 3,3190(60,2); 2,9871(1,9) 2,9735(3,7); 2,9597(1,9); 2,6759(0,5); 2,6712(0,7); 2,6670(0,5); 2,5718(16,0); 2,5244(2,2); 2,5108(43,8); 2,5066(86,7) 2,5022(117,2); 2,4978(89,0); 2,3336(0,5); 2,3291(0,7); 2,3247(0,5); 1,9000(0,4); 0,0079(1,3); -0,0001(31,9); ■ 0,0081(1,4).
Preparación de {[2-({6-[(d¡benzo[b.d1furan-2-¡lox¡)met¡l1-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l}ox¡)et¡l1(met¡l)am¡no}aceton¡tr¡lo
Figure imgf000080_0001
Paso 1: Preparación de 5-(2-bromoetox¡)-3-fluoropir¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo
Una solución de 3,50 g (20,5 mmol) de 3-fluoro-5-hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo en 100 ml de acetonitrilo se mezcló a temperatura ambiente con 7,07 g (51,1 mmol) de carbonato de potasio y 8,9 ml (103 mmol) de 1,2-dibromoetano. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C, a continuación se adsorbió en gel de sílice y se separó mediante cromatografía en gel de sílice por medio de MPLC (gradiente: ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 1,96 g de 5-(2-bromoetoxi)-3-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,3079(1,6); 8,3054(1,8); 8,3021(1,8); 7,6591(1,2); 7,6532(1,2); 7,6275(1,2); 7,6215(1,2); 4,5409(2,1); 4,5277(2,7); 4,5142(2,3); 3,8715(2,4); 3,8545(16,0); 3,8449(2,6); 3,3192(14,1); 2,5107(13,3); 2,5064(27,3); 2,5019(37,7); 2,4975(28,6); 2,4932(14,4); 1,3979(0,8); 0,0080(0,4); -0,0002(10,4); -0,0083(0,5).
Paso 2: Preparación de [5-(2-bromoetoxi)-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l1metanol
Una solución de 9,39 g (33,8 mmol) de 5-(2-bromoetoxi)-3-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo en 300 ml de etanol se mezcló con 3,19 g (84,4 mmol) de borohidruro de sodio enfriando con hielo y la mezcla de reacción se agitó enfriando con hielo durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante la noche. Después de añadir 250 ml de agua mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, se separó etanol en gran parte bajo presión reducida y el residuo se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 5,96 g de [5-(2-bromoetoxi)-3-fluoropiridin-2-il]metanol (pureza 88 %).
RMN de 1H (400,0 MHz, da-DMSO): 8 = 8,1532(11,0); 8,1489(10,9); 8,1037(0,9); 8,0999(0,9); 7,4823(6,6); 7,4763(6,8) 7,4532(6,7); 7,4473(6,8); 7,3980(0,6); 7,3921(0,6); 7,3686(0,6); 7,3625(0,6); 6,5251(0,4); 5,2083(5,5); 5,1936(11,9) 5,1789(6,3); 5,1624(1,1); 5,1480(0,5); 4,5215(12,7); 4,5161(14,0); 4,5069(13,8); 4,5016(13,5); 4,4908(1,7) 4,4486(11,6): 4,4354(15,8); 4,4218(12,8); 4,3831(0,6); 4,3710(0,8); 4,3578(0,7); 4,1452(0,6); 4,1279(1,7); 4,1104(1,7) 4,0930(0,6) 3,9835(0,7); 3,9703(0,8); 3,9581(0,6); 3,8396(13,2); 3,8260(16,0); 3,8128(12,1); 3,3216(53,4) 2,6750(0,7) 2,6709(0,9); 2,5061(112,3); 2,5017(151,1); 2,4974(118,2); 2,3326(0,6); 2,3286(0,8); 1,3559(1,8) 1,3385(3,6) 1,3210(1,7); 0,1459(0,6); 0,0079(5,5); -0,0002(130,8); -0,1497(0,6).
Paso 3: Preparación de 5-(2-bromoetox¡)-2-[(d¡benzo[b.d1furan-2-¡loxi)met¡l1-3-fluorop¡r¡d¡na
Se mezclaron 516 mg (2,06 mmol) de [5-(2-bromoetoxi)-3-fluoropiridin-2-il1metanol con 11,1 ml (152 mmol) de cloruro de tionilo y una cantidad catalítica de Ñ,W-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 14 ml de W,A/-dimetilformamida y se mezcló con 388 mg (2,10 mmol) de dibenzo[b,d]-furan-2-ol y 1,43 g (10,3 mmol) de carbonato potásico. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h 40 min y luego se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en diclorometano, se adsorbió en gel de sílice y se separó mediante cromatografía en gel de sílice por medio de MPLC (gradiente: ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 120 mg de 5-(2-bromoetoxi)-2-[(dibenzo[b,d]furan-2-iloxi)metil1-3-fluoropiridina.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,2654(7,9); 8,2602(7,8); 8,1324(5,7); 8,1134(6,2); 7,8764(9,5); 7,8698(9,6) 7,6849(6,7); 7,6643(8,7); 7,6304(10,0); 7,6131(5,3); 7,6079(15,2); 7,5841(4,8); 7,5781(4,6); 7,5414(3,2); 7,5384(3,2) 7,5205(6,1); 7,5025(3,4); 7,4996(3,2); 7,4159(4,5); 7,3969(7,2); 7,3785(3,2); 7,1949(5,8); 7,1883(5,6); 7,1726(5,2) 7,1659(5,1); 5,2553(15,8); 5,2507(16,0); 4,4973(7,8); 4,4843(10,2); 4,4706(8,4); 4,4321(0,5); 4,4199(0,6); 4,4066(0,5) 4,0096(0,6); 3,9968(0,7); 3,9842(0,5); 3,8650(8,7); 3,8513(10,3); 3,8383(7,9); 3,5441(0,3); 3,5294(0,4) 3,3607(1876,4); 2,6834(1,1); 2,6791(1,5); 2,6747(1,1); 2,5321(3,9); 2,5187(89,6); 2,5143(185,4); 2,5099(255,8) 2,5055(190,1); 2,5013(91,8); 2,3411(1,0); 2,3368(1,4); 2,3327(1,0); 1,4029(0,4); 1,2389(0,3).
Paso 4: {[2-({6-[(dibenzo[b,d1furan-2-iloxi)metil1-5-fluoropiridin-3-il}oxi)etil1(metil)amino}-acetonitrilo
Una solución de 117 mg (0,28 mmol) de 5-(2-bromoetox¡)-2-[(d¡benzo[b,d]furan-2-¡lox¡)metil]-3-fluorop¡r¡d¡na en 2 ml de dimetilformamida se mezcló con 99 mg (1,41 mmol) de (metilamino)acetonitrilo y se agitó a 80 °C durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se adsorbió sobre gel de sílice y se separó mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante MPLC (gradiente: ciclohexano/acetato de etilo). Se obtuvieron 95 mg de {[2-({6-[(dibenzo[b,d]furan-2-¡lox¡)met¡l]-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l}ox¡)et¡l](met¡l)-am¡no}aceton¡trilo.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,2459(2,6); 8,2408(2,7); 8,0776(2,6); 8,0549(2,9); 7,8046(1,9); 7,7832(2,9) 7,7018(1,8); 7,6818(2,6); 7,6614(5,2); 7,6389(3,4); 7,5845(1,5); 7,5786(1,5); 7,5550(1,5); 7,5491(1,5); 7,3692(2,5) 7,3496(2,2); 5,3903(5,1); 5,3868(5,2); 4,2442(2,3); 4,2307(4,4); 4,2171(2,3); 3,8084(10,6); 3,3201(14,6); 2,8214(2,3) 2,8079(4,2); 2,7943(2,2); 2,6761(0,4); 2,6717(0,6); 2,6678(0,4); 2,5247(1,3); 2,5069(68,8); 2,5026(94,4); 2,4983(71,4) 2,3426(16,0); 2,3298(0,8); 0,0078(1,2); -0,0002(33,8); -0,0077(1,4).
Preparación de 2-[(6-{[(5,6-dicloro-1-naftil)oxi1metil}-5-fluoropiridin-3-il)oxi1-N.N-dietiletan-amina
Figure imgf000081_0001
Paso 1: Preparación de {5-[2-(dletllamlno)etoxl1-3-fluoroplrldln-2-ll}metanol
Una solución de 740 mg (2,96 mmol) de [5-(2-bromoetoxi)-3-fluoropiridin-2-il]metanol en 2 ml de dimetilformamida se mezcló con 918 pl (8,88 mmol) de dietilamina y se agitó a 75 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se separó mediante cromatografía por MPLC en gel de sílice RP (gradiente: agua/acetonitrilo). Se obtuvieron 613 mg de {5-[2-(dietilamino)etoxi]-3-fluoropiridin-2-il}metanol.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 8 = 8,1056(2,0); 8,1019(2,0); 7,4256(1 2); 7,4196(1 2); 7,3961(1,2); 7,3901(1,3) 5,1802(0,5); 5,1657(0,9); 5,1512(0,5); 4,5038(2,1); 4,4959(2,1); 4,1224(2,1); 4,1074(4,6); 4,0923(2,2); 3,3237(7,8) 2,7819(2,2); 2,7669(4,4); 2,7518(2,0); 2,5614(2,3); 2,5436(7,3); 2,5258(7,9); 2,5064(26,0); 2,5019(33,3); 2,4974(24,8) 1,9039(1,0); 0,9769(7,9); 0,9592(16,0); 0,9414(7,5); 0,0079(1,1); -0,0002(28,0); -0,0083(1,3).
Paso 2: Preparación de 2-[(6-{[(5.6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡l-N.A/-d¡et¡letanam¡na
Una soluc¡ón de 634 mg (2.62 mmol) de {5-[2-(d¡et¡lam¡no)etox¡]-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l}metanol en 30 ml de d¡clorometano se mezcló con 1.0 ml (13.7 mmol) de cloruro de t¡on¡lo y cant¡dad catalít¡ca de W.W-d¡met¡lformam¡da y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 90 m¡n. Después de añad¡r 30 ml de tolueno. la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en l2 ml de W.W-d¡met¡lformam¡da y se añad¡ó una sexta parte de esta soluc¡ón a 79 mg (0.37 mmol) de 5.6-d¡cloro-1-naftol y 428 mg (1.31 mmol) de carbonato de ces¡o. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante la noche y a cont¡nuac¡ón se separó med¡ante cromatografía por med¡o de MPLC en gel de síl¡ce RP (grad¡ente: agua/aceton¡tr¡lo). Se obtuv¡eron 144 mg de 2-[(6-{[(5.6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡]met¡l}-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡l-W.W-d¡et¡letanam¡na.
RMN de 1H (400.0 MHz. d6-DMSO): 8 = 8.2239(2.2); 8.2196(2.2); 8.0771(2.1); 8.0544(2.3); 7.8029(1.6); 7.7815(2.3) 7.7006(1.5); 7.6807(2.1); 7.6591(4.2); 7.6363(2.8); 7.5745(1.2); 7.5687(1.3); 7.5449(1.2); 7.5391(1.2); 7.3669(2.0) 7.3476(1.8); 5.3842(4.2); 5.3808(4.4); 4.1683(1.9); 4.1533(4.1); 4.1383(2.0); 3.3230(39.8); 2.8013(1.8); 2.7865(3.8) 2.7714(1.8); 2.6720(0.4); 2.6675(0.3); 2.5675(2.1); 2.5497(6.7); 2.5319(7.2); 2.5071(57.4); 2.5027(75.6); 2.4983(56.7) 2.3294(0.4); 2.3249(0.3); 0.9792(7.8); 0.9615(16.0); 0.9437(7.5); 0.0078(2.3); -0.0002(54.0); -0.0081(2.7).
Preparac¡ón de cloruro de A/-{2-[(6-([(5.6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡let¡l}-N.2-d¡met¡lpropano-2-am¡n¡o y M-f2-[(6-{[(5.6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡let¡l}-N.2-d¡met¡lpropan-2-am¡na
Figure imgf000082_0001
Una soluc¡ón de 596 mg (2.33 mmol) de (5-{2-[terc-but¡l(met¡l)am¡noletox¡}-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-metanol en 20 ml de d¡clorometano se mezcló con 1.0 ml (13.7 mmol) de cloruro de t¡on¡lo y una cant¡dad catalít¡ca de W.A/-d¡met¡lformam¡da y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 90 m¡n. Después de añad¡r 30 ml de tolueno. la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en 12 ml de W.W-d¡met¡lformam¡da y se añad¡ó una sexta parte de esta soluc¡ón a 70 mg (0.33 mmol) de 5.6-d¡cloro-1-naftol y 378 mg (1.16 mmol) de carbonato de ces¡o. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante la noche y a cont¡nuac¡ón se separó med¡ante cromatografía por med¡o de MPLC en gel de síl¡ce RP (grad¡ente: agua/aceton¡tr¡lo). El sól¡do que prec¡p¡tó en la jer¡nga de ¡nyecc¡ón durante la ¡nyecc¡ón líqu¡da de la mezcla de reacc¡ón en el MPLC después de la ad¡c¡ón de etanol y agua se volv¡ó a d¡solver añad¡endo aceton¡tr¡lo y ác¡do clorhídr¡co acuoso 1 N. Se obtuv¡eron 99 mg de cloruro de A/-{2-[(6-{[(5.6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡let¡l}-N.2-d¡met¡lpropano-2-am¡n¡o (pureza 78 %) y 29 mg de W-{2-[(6-{[(5.6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡let¡l}-N.2-d¡met¡lpropan-2-am¡na.
Cloruro de W-{2-[(6-{[(5.6-d¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡let¡l}-N.2-d¡met¡lpropano-2-am¡n¡o (pureza 78 %):
RMN de 1H (400.0 MHz. d6-DMSO): 8 = 9.6357(0.4); 8.3034(1 2); 8.2990(1 2); 8.0670(1 2); 8.0443(1.3); 7.8101(1.0) 7.7885(1.4); 7.7061(0.8); 7.6863(1.3); 7.6764(1.9); 7.6653(0.8); 7.6537(2.2); 7.6362(0.5); 7.6235(1.3); 7.3742(1.2) 7.3549(1.0); 5.7570(0.8); 5.4187(2.5); 5.2320(0.6); 4.5213(1.4); 4.5096(1.0); 3.8081(0.4); 3.7953(0.4); 3.7817(0.4) 3.7708(0.4); 3.3260(52.0); 2.8122(2.7); 2.8002(2.9); 2.6758(0.3); 2.6716(0.4); 2.5068(60.7); 2.5024(79.5) 2.4980(60.3); 2.3292(0.4); 2.3249(0.4); 1.3720(16.0); 0.1460(0.3); 0.0077(3.4); -0.0002(73.8); -0.0083(4.0); ■ 0.1498(0.3).
W-{2-[(6-{[(5.6-D¡cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡let¡l}-N.2-d¡met¡lpropan-2-am¡na:
RMN de 1H (400.0 MHz. d6-DMSO): 8 = 8.2188(1.1); 8.2144(1.1); 8.0759(1.0); 8.0532(1.2); 7.8031(0.8); 7.7816(1.2) 7.7000(0.8) 7.6800(1.1); 7.6602(2.0); 7.6378(1.4); 7.5625(0.6); 7.5566(0.6); 7.5326(0.6); 7.5268(0.6); 7.3651(1.0) 7.3459(0.9) 5.3811(2.2); 4.1263(0.8); 4.1109(1.6); 4.0956(0.8); 3.3230(51.0); 2.7359(0.7); 2.7206(1.4); 2.7050(0.7) 2.6712(0.4) 2.5064(54.4); 2.5021(71.6); 2.4977(54.5); 2.3288(0.4); 2.2272(4.9); 1.0083(16.0); 0.0077(2.8); ■ 0.0003(64.9)
Figure imgf000083_0001
Paso 1: Preparación de 5-(benc¡lox¡)-2-({[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}met¡l)p¡rim¡d¡na
Una soluc¡ón de 744 mg (3,44 mmol) de [5-(benc¡lox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]metanol (D. Bensen et al, WO2014/043272) y 341 mg (5,0 mmol) de ¡m¡dazol en 3,5 ml de N,N-dimet¡lformamida se mezcló con 616 mg (4,10 mmol) de cloruro terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. Después de la ad¡c¡ón de acetato de et¡lo, se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o, se secó con sulfato de magnes¡o, se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en d¡clorometano, se adsorb¡ó en gel de síl¡ce y se separó med¡ante cromatografía en gel de sílice por med¡o de MPLC (grad¡ente: c¡clohexano/acetato de etilo). Se obtuv¡eron 0,83 g de 5-(benc¡lox¡)-2-({[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}met¡l)p¡r¡m¡d¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, CDCl3): 6 = 8,3222(3,5); 7,2949(1,8); 7,2883(1,2); 7,2807(1,3); 7,1373(2,4); 5,0288(2,9); 4,7408(3,4); 1,4579(1,2); 0,8133(0,7); 0,8061(16,0); 0,7990(0,9); 0,0076(0,4); -0,0002(11,7); -0,0079(0,5); -0,1235(2,7).
Paso 2: Preparac¡ón de 2-{[2-({[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡lmet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡llox¡}-N-metox¡-N-met¡letanam¡na
Una soluc¡ón de 470 mg (1,42 mmol) de 5-(benc¡lox¡)-2-({[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}met¡l)p¡r¡m¡d¡na en 40 ml de metanol se h¡drogenó en el reactor de h¡drogenac¡ón H-Cube® en 10 % de Pd/C a 1 bar con un caudal de 2 ml/m¡n. A cont¡nuac¡ón, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se obtuv¡eron 328 mg de 2-({[tercbut¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}met¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-ol no pur¡f¡cado como producto ¡ntermed¡o. Una soluc¡ón de 150 mg del producto ¡ntermed¡o no pur¡f¡cado 2-({[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}met¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-ol en 1,5 ml de N,N-dimet¡lformamida se mezcló con 224 mg (1,62 mmol) de carbonato de potas¡o y 202 mg (0,81 mmol) de bromh¡drato de 2-bromo-N-metoxi-N-met¡letanam¡na (1:1) y se ag¡tó a 50 °C durante 15 h. Tras la ad¡c¡ón de otros 62 mg (0,25 mmol) de bromh¡drato de 2-bromo-N-metoxi-N-metiletanamina (1:1), la soluc¡ón de reacc¡ón se agitó a 50 °C durante 3 horas más y a cont¡nuac¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó agua al res¡duo y se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o, se secaron con sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto crudo se separó med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce usando MPLC (grad¡ente: c¡clohexano/acetato de et¡lo). Se obtuv¡eron 43 mg de 2-{[2-({[tercbut¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}met¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡lloxi}-N-metox¡-N-met¡letanam¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 6 = 8,5493(3,9); 4,7338(3,3); 4,2697(0,7); 4,2559(1,5); 4,2421(0,8);
3,3996(6,2); 3,3184(2,0); 2,9778(0,7); 2,9640(1,3); 2,9502(0,7); 2,5641(5,3); 2,5066(8,9); 2,5021(12,5); 2,497 8(9,6); 0,8740(16,0); 0,8639(1,7); 0,0677(0,5); 0,0602(11,7); 0,0439(1,0); -0,0002(8,8); -0,0080(0,4).
Paso 3: Preparac¡ón de 2-[(2-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡lmet¡l}p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)ox¡l-N-metox¡-N-met¡letanamina
Una soluc¡ón de 40 mg (0,12 mmol) de 2-{[2-({[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡llox¡}met¡l)p¡r¡mid¡n-5-¡llox¡}-N-metox¡-N-met¡letanam¡na en 0,7 ml de tetrah¡drofurano se mezcló con 250 pl (0,25 mmol) de una soluc¡ón 1 M de fluoruro de tetrabut¡lamon¡o en tetrah¡drofurano y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. Después de añad¡r soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo var¡as veces con acetato de et¡lo, se secaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en 1 ml de tolueno y se mezcló con 25 pl (0,34 mmol) de cloruro de t¡on¡lo y una cant¡dad catalít¡ca de N,N-d¡met¡lformam¡da. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en 1 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da y se mezcló con 27 mg (0,15 mmol) de 4-cloro-1-naftol y 47 mg (0,34 mmol) de carbonato potás¡co. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 2 h y luego se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en d¡clorometano, se adsorb¡ó en gel de síl¡ce y se separó med¡ante cromatografía en gel de sílice por med¡o de MPLC (grad¡ente: c¡clohexano/acetato de etilo). Se obtuv¡eron 28 mg de 2-[(2-{[(4-cloro-1-naft¡l)ox¡l-met¡l}p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)ox¡l-N-metox¡-N-met¡letanam¡na.
RMN de 1H (400,0 MHz, d6-DMSO): 6 = 8,6301(12,6); 8,3049(1,5); 8,2842(1,6); 8,1276(1,6); 8,1072(1,8); 7,7419(0,8) 7,7388(0,8); 7,7247(1,2); 7,7214(1,6); 7,7178(0,8); 7,7037(1,1); 7,7005(1,0); 7,6548(1,1); 7,6520(1,1); 7,6342(1,6) 7,6311(1,1); 7,6166(0,8); 7,6138(0,7); 7,5759(2,8); 7,5551(3,0); 7,0297(2,6); 7,0087(2,4); 5,4358(8,1); 4,2925(2,0) 4,2788(4,2); 4,2650(2,1); 3,3999(20,0); 3,3213(5,2); 2,9859(1,8); 2,9723(3,7); 2,9586(1,8); 2,5655(16,0); 2,5251(0,7) 2,5202(1,1); 2,5115(15,9); 2,5071(33,7); 2,5025(47,0); 2,4980(34,8); 2,4937(16,6); 0,0080(0,3); -0,0002(10,8); ■ 0,0085(0,4).
Preparación de bromhidrato de 2-bromo-N-metox¡-A/-metiletanam¡na (1:1)
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Una suspensión de 100 g (1,02 mol) de clorhidrato de W-metoximetanamina (1:1) y 435 g (3,15 mol) de carbonato potásico en 1 l de acetonitrilo se mezcló lentamente a 0 °C con 463 g (2,46 mol) de 1,2-dibromoetano. A continuación, se agitó durante 20 min a 0 °C, durante 70 h a temperatura ambiente y durante 24 h a 50 °C. El sedimento se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. El sólido precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico. El clorhidrato así obtenido se disolvió en una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético a 0 °C y se agitó durante 10 min. A continuación, se eliminó el ácido acético a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se filtró y el filtrado se concentró. De esta forma se obtuvieron 22 g de bromhidrato de 2-bromo-W-metoxi-W-metiletanamina (1:1).
Clorhidrato de 2-bromo-W-metoxi-W-metiletanamina (1:1):
RMN de 1H (300,0 MHz, da-DMSO): 8 = 3,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H) ppm.
Datos de RMN de ejemplos seleccionados
Procedimiento de lista de picos de RMN
Los datos de RMN de 1H de ejemplos seleccionados e intermedios sintéticos se notifican en forma de listas de picos de RMN de 1H. Para cada pico de señal, primero se enumera entre paréntesis el valor 8 en ppm y luego la intensidad de la señal. El valor 8 - pares de números de intensidad de señal de diferentes picos de señal se enumeran separados por punto y coma.
Por lo tanto, la lista de picos de un ejemplo tiene la forma:
8-i(Intensidad1); 82(Intensidad2) ; .......8i(Intensidadi);......8n(Intensidadn)
La intensidad de las señales agudas se correlaciona con la altura de las señales en un ejemplo impreso de un espectro de RMN en cm y muestra las relaciones reales de las intensidades de señal. En el caso de las señales amplias, se pueden mostrar diversos picos o el centro de la señal y la intensidad relativa de ella en comparación con la señal más intensa del espectro.
La calibración del desplazamiento químico de espectros de RMN de 1H se logra utilizando tetrametilsilano y/o el desplazamiento químico del disolvente, en particular en el caso de espectros medidos en DMSO. Entonces, el pico de tetrametilsilano puede aparecer en listas de picos de RMN, sin embargo no debe.
Las listas de los picos de RMN de 1H son similares a los listados de RMN de 1H clásicos y por lo tanto usualmente contienen todos los picos que figuran en una interpretación clásica de RMN.
Además, tal como los listados de RMN de 1H clásicos, estos pueden mostrar señales de disolventes, señales de estereoisómeros de los compuestos objetivo, que son igualmente objeto de la invención, y/o picos de impurezas.
En los informes de señales de los compuestos dentro del intervalo delta de disolventes y/o agua, nuestras listas de picos de RMN de 1H muestran los picos de disolventes estándar, por ejemplo picos de DMSO en DMSO-D6 y el pico de agua, que generalmente tienen una alta intensidad en promedio.
Los picos de los estereoisómeros de los compuestos objetivo y/o los picos de las impurezas suelen tener, en promedio, una intensidad menor que los picos de los compuestos objetivo (por ejemplo, con una pureza >90 %).
Dichos estereoisómeros y/o impurezas pueden ser típicos del procedimiento de preparación particular. Sus picos pueden por lo tanto ayudar a este respecto a identificar la reproducción de nuestro procedimiento de preparación por medio de las "huellas de subproductos".
Un experto, que calcula los picos de los compuestos objetivo mediante procedimientos conocidos (MestreC, simulación ACD, pero también con valores esperados evaluados empíricamente) puede, si es necesario, aislar los picos de los compuestos objetivo usando opcionalmente filtros de intensidad adicionales. Este aislamiento sería similar a la recolección de picos en cuestión en la interpretación clásica de RMN 1H.
Se pueden encontrar más detalles sobre las listas de picos de RMN de 1H en Research Disclosure Database Número 564025.
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Ejemplos biológicos
Pruebas de contacto in vitro de Ctenocephalides felis con pulgas de gato adultas
Para el recubrimiento de los tubos de ensayo, primero se disuelven 9 mg de principio activo en 1 ml de acetona AR y luego se diluyen a la concentración deseada con acetona AR. 250 pl de la solución se distribuyen homogéneamente en las paredes internas y el fondo de un tubo de vidrio de 25 ml girando e inclinando en un agitador rotatorio (2 h de rotación oscilante a 30 rpm). En el caso de 900 ppm de solución de principio activo y 44,7 cm2 de superficie interna se alcanza con distribución homogénea una dosis por unidad de superficie de 5 pg/cm2.
Después de que el disolvente se haya evaporado, los frascos se ocupan con 5-10 pulgas de gato adultas (Ctenocephalides felis), se cierran con una tapa de plástico perforada y se incuban tumbados a temperatura ambiente y humedad ambiente. La actividad se determina después de 48 horas. Para hacer esto, los frascos se colocan en posición vertical y las pulgas se golpean en el fondo del frasco. Las pulgas, que permanecen inmóviles en el suelo o se mueven de manera descoordinada, se consideran muertas o agotadas.
Una sustancia muestra buena acción contra Ctenocephalides felis, cuando en esta prueba con una cantidad de aplicación de 5 pg/cm2 haya logrado al menos un 80 % de acción. A este respecto, el 100 % de acción significa que todas las pulgas estaban agotadas o muertas. El 0 % de acción significa que no se dañaron las pulgas.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 100 % con una cantidad de aplicación de 5 pg/cm2 (=500 g/ha): 1, 2, 9,13, 16, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 32, 37, 39, 44, 48, 49, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 68, 69, 70, 71, 72, 75, 76, 78, 86, 89, 99
Pruebas de contacto in vitro de Rhipicephalus sanguineus con adultos de la garrapata marrón del perro Para el recubrimiento de los tubos de ensayo, primero se disuelven 9 mg de principio activo en 1 ml de acetona AR y luego se diluyen a la concentración deseada con acetona AR. 250 pl de la solución se distribuyen homogéneamente en las paredes internas y el fondo de un tubo de vidrio de 25 ml girando e inclinando en un agitador rotatorio (2 h de rotación oscilante a 30 rpm). En el caso de 900 ppm de solución de principio activo y 44,7 cm2 de superficie interna se alcanza con distribución homogénea una dosis por unidad de superficie de 5 |jg/cm2
Después de que el disolvente se haya evaporado, los frascos se ocupan con 5-10 garrapatas de perro adultas (Rhipicephalus sanguineus), se cierran con una tapa de plástico perforada y se incuban en la oscuridad a temperatura ambiente y humedad ambiente. La actividad se determina después de 48 horas. Para ello, las garrapatas se golpean en el fondo del frasco y se incuban en una placa caliente a 45-50 °C durante un máximo de 5 minutos. Las garrapatas que permanecen inmóviles en el suelo o se mueven de manera tan descoordinada que no pueden evitar el calor deliberadamente trepando, se consideran muertas o agotadas.
Una sustancia muestra una buena acción contra Rhipicephalus sanguineus, cuando en esta prueba con una cantidad de aplicación de 5 jg/cm 2 haya logrado al menos un 80 % de acción. A este respecto, el 100 % de acción significa que todas las garrapatas estaban agotadas o muertas. El 0 % de acción significa que no se dañaron las garrapatas. En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 100 % con una cantidad de aplicación de 5 pg/cm2 (=500 g/ha): 1, 2, 9, 13, 16, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 27, 28, 31, 48, 49, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 68, 69, 70, 71, 72, 75, 76, 78, 80, 86, 89, 99
Prueba de inmersión de Boophilus microplus
Animales de prueba: garrapatas de ganado (Boophilus microplus) Cepa Parkhurst, resistente a SP Disolvente: dimetilsulfóxido
Se disuelven 10 mg de principio activo en 0,5 ml de dimetilsulfóxido. Para producir una formulación adecuada, la solución de principio activo se diluye con agua a la concentración deseada en cada caso.
Esta preparación de principio activo se pipetea en tubos. 8-10 garrapatas del ganado hembra, adultas, succionadas (Boophilus microplus) se transfieren a otro tubo con agujeros. El tubo se sumerge en la preparación del principio activo, con todas las garrapatas completamente humedecidas. Una vez que se ha drenado el líquido, las garrapatas se transfieren a discos de filtro en bandejas de plástico y se mantienen en una habitación con aire acondicionado. El control de acción se realiza tras 7 días de la puesta de huevos fértiles. Los huevos, cuya fertilidad no es visible externamente, se mantienen en el armario climatizado hasta que las larvas eclosionan después de aproximadamente 42 días. Una acción del 100 % significa que ninguna de las garrapatas puso huevos fértiles, el 0 % significa que todos los huevos son fértiles.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 100 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 19, 54, 86, 99
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 95 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 16, 58
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 90 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 55
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 80 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 23
Prueba de inyección de Boophilus microplus
Disolvente: dimetilsulfóxido
Para preparar una preparación apropiada de principio activo se mezclan 10 mg de principio activo con 0,5 ml de disolvente y se diluye el concentrado con disolvente hasta la concentración deseada.
Se inyecta 1 j l de la solución de principio activo en el abdomen de 5 garrapatas del ganado hembra, adultas, completamente succionadas (Boophilus microplus). Los animales se transfieren a platos y se mantienen en una habitación con aire acondicionado.
El control de acción se realiza tras 7 días de la puesta de huevos fértiles. Los huevos, cuya fertilidad no es visible externamente, se mantienen en el armario climatizado hasta que las larvas eclosionan después de aproximadamente 42 días. Una acción del 100 % significa que ninguna de las garrapatas puso huevos fértiles, el 0 % significa que todos los huevos son fértiles.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 100 % con una cantidad de aplicación de 20 jg/animal: 1,2, 4, 5, 13, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 36, 38, 44, 47, 48, 49, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 68, 70, 71, 72, 76, 80, 86, 89, 90, 91, 93, 99
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 95 % con una cantidad de aplicación de 20 pg/animal: 57
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 90 % con una cantidad de aplicación de 20 pg/animal: 9, 39
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 85 % con una cantidad de aplicación de 20 pg/animal: 69
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 80 % con una cantidad de aplicación de 20 pg/animal: 33, 34, 37, 73, 81, 83, 94
Prueba oral de Ctenocephalides felis
Disolvente: dimetilsulfóxido
Para producir una preparación adecuada de principio activo, se mezclan 10 mg de principio activo con 0,5 ml de dimetilsulfóxido. La concentración deseada se obtiene diluyendo con sangre bovina citratada.
Aproximadamente 20 pulgas de gato adultas sobrias (Ctenocephalides felis) se colocan en una cámara que se cierra con gasa en la parte superior e inferior. Se coloca un cilindro de metal en la cámara, cuya parte inferior está sellada con parafilm. El cilindro contiene la preparación de principio activo en sangre, que puede ser absorbido por las pulgas a través de la membrana de parafilm.
Después de 2 días, se determina la destrucción en %. El 100 % significa que se han destruido todas las pulgas; el 0 % significa que ninguna de las pulgas ha muerto.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 100 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 4, 29
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 95 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 20, 63, 68, 72
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 90 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 22, 55, 61
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 80 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 2, 19, 21, 81
Prueba de Lucilia cuprina
Disolvente: dimetilsulfóxido
Para preparar una preparación apropiada de principio activo se mezclan 10 mg de principio activo con 0,5 ml de dimetilsulfóxido y se diluye el concentrado con agua hasta la concentración deseada.
Aproximadamente 20 larvas L1 de la mosca dorada australiana (Lucilia cuprina) se transfieren a un recipiente de prueba, que contiene carne de caballo troceada y el preparado de principio activo de la concentración deseada. Después de 2 días, se determina la destrucción en %. El 100 % significa que se han destruido todas las larvas; el 0 % significa que ninguna de las larvas se ha destruido.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 100 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 1,2, 4, 5, 16, 20, 21, 22, 23, 28, 29, 31,48, 49, 53, 54, 55, 56, 59, 61,63, 68, 70, 71, 72, 80, 93, 99
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 98 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 19
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 90 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 65, 77
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 80 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 38, 90, 91
Prueba de Musca domestica
Disolvente: dimetilsulfóxido
Para preparar una preparación apropiada de principio activo se mezclan 10 mg de principio activo con 0,5 ml de dimetilsulfóxido y se diluye el concentrado con agua hasta la concentración deseada.
Se ocupan recipientes que contienen una esponja que se ha tratado con solución de azúcar y la preparación de principio activo de la concentración deseada, con 10 moscas domésticas adultas (Musca domestica).
Después de 2 días, se determina la destrucción en %. El 100 % significa que se han destruido todas las moscas; el 0 % significa que ninguna de las moscas ha muerto.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 80 % con una cantidad de aplicación de 100 ppm: 4
Prueba de Meloidogyne incógnita
Disolvente: 125,0 partes en peso de acetona
Para preparar una preparación adecuada de principio activo, se mezcla 1 parte en peso de principio activo con la cantidad especificada de disolvente y el concentrado se diluye con agua hasta la concentración deseada.
Se llenan recipientes con arena, solución de principio activo, una suspensión de larvas de huevos del nematodo agallador del sur (Meloidogyne incógnita) y semillas de lechuga. Las semillas de lechuga germinan y se desarrollan las plantitas. Las agallas se desarrollan en las raíces.
Después de 14 días se determina la acción nematicida por medio de la formación de agallas en %. El 100 % significa que no se encontraron agallas; el 0 % significa que el número de agallas en las plantas tratadas corresponde al control no tratado.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 90 % con una cantidad de aplicación de 20 ppm: 4
Prueba de pulverización de Myzus persicae
Disolvente: 78 partes en peso de acetona
1,5 partes en peso de dimetilformamida Emulsionante: alquilarilpoliglicoléter
Para preparar una preparación adecuada de principio activo, se disuelve 1 parte en peso de principio activo en las partes en peso especificadas de disolvente y se llena con agua, que contiene una concentración de emulsionante de 1000 ppm, hasta alcanzar la concentración deseada. Para preparar más concentraciones de prueba, se diluye con agua que contiene emulsionante.
Se pulverizan discos de hojas de col china (Brassica pekinensis), que están ocupadas por todas las etapas del pulgón verde del durazno (Myzus persicae), con una preparación de principio activo de la concentración deseada.
Después de 5 días, se determina la acción en %. A este respecto, el 100 % significa que se han destruido todos los pulgones; el 0 % significa que ninguno de los pulgones ha muerto.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 90 % con una cantidad de aplicación de 500 g/ha: 10, 48, 50, 53, 59
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 90 % con una cantidad de aplicación de 100g/ha: 39
Prueba de pulverización de Nezara viridula
Disolvente: 78,0 partes en peso de acetona
1,5 partes en peso de dimetilformamida Emulsionante: alquilarilpoliglicoléter
Para preparar una preparación adecuada de principio activo, se disuelve 1 parte en peso de principio activo en las partes en peso especificadas de disolvente y se llena con agua, que contiene una concentración de emulsionante de 1000 ppm, hasta alcanzar la concentración deseada. Para preparar más concentraciones de prueba, se diluye con agua que contiene emulsionante.
Se pulverizan plantas de cebada (Hordeum vulgare), que están infectadas con larvas del insecto verde del arroz (Nezara viridula), con una preparación de principio activo de la concentración deseada.
Después de 4 días, se determina la acción en %. A este respecto, el 100 % significa que se han destruido todos los insectos del arroz; el 0 % significa que no se han destruido insectos del arroz.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 100 % con una cantidad de aplicación de 500 g/ha: 50
Prueba de Nilaparvata lugens
Disolvente: 78,0 partes en peso de acetona
1,5 partes en peso de dimetilformamida Emulsionante: alquilarilpoliglicoléter
Para preparar una preparación adecuada de principio activo, se disuelve 1 parte en peso de principio activo en las partes en peso especificadas de disolvente y se llena con agua, que contiene una concentración de emulsionante de 1000 ppm, hasta alcanzar la concentración deseada. Para preparar más concentraciones de prueba, se diluye con agua que contiene emulsionante.
Plantas de arroz (Oriza sativa) se rocían con la preparación de principio activo de la concentración deseada y a continuación se infectan con el saltahojas marrón de arroz (Nilaparvata lugens).
Después de 4 días, se determina la acción en %. A este respecto, el 100 % significa que todos los saltahojas de arroz se han destruido; el 0 % significa que ninguno de los saltahojas de arroz ha muerto.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 100 % con una cantidad de aplicación de 500 g/ha: 20, 50, 53
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 90 % con una cantidad de aplicación de 500 g/ha: 22
Prueba de pulverización de Phaedon cochleariae
Disolvente: 78,0 partes en peso de acetona
1,5 partes en peso de dimetilformamida Emulsionante: alquilarilpoliglicoléter
Para preparar una preparación adecuada de principio activo, se disuelve 1 parte en peso de principio activo en las partes en peso especificadas de disolvente y se llena con agua, que contiene una concentración de emulsionante de 1000 ppm, hasta alcanzar la concentración deseada. Para preparar más concentraciones de prueba, se diluye con agua que contiene emulsionante.
Se pulverizan discos de hojas de col china (Brassica pekinensis) con una preparación de principio activo de la concentración deseada y, después del secado, se ocupan con larvas del escarabajo de la mostaza (Phaedon cochleariae).
Después de 7 días, se determina la acción en %. A este respecto, el 100 % significa que se han destruido todas las larvas de escarabajo; el 0 % significa que no se ha destruido ninguna larva de escarabajo.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 100 % con una cantidad de aplicación de 500 g/ha: 1, 2, 4, 5, 8, 10, 11, 13, 19, 20, 21, 22, 23, 27, 29, 31, 33, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 52, 53, 54, 56, 57, 58, 60, 62, 64, 66, 69, 70, 76, 79, 80, 98, 99
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 83 % con una cantidad de aplicación de 500 g/ha: 9, 16, 30, 35, 51, 55, 59, 67, 71, 77, 82, 91
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 100 % con una cantidad de aplicación de 100g/ha: 63
Prueba de pulverización de Spodoptera frugiperda
Disolvente: 78,0 partes en peso de acetona
1.5 partes en peso de dimetilformamida
Emulsionante: alquilarilpoliglicoléter
Para preparar una preparación adecuada de principio activo, se disuelve 1 parte en peso de principio activo en las partes en peso especificadas de disolvente y se llena con agua, que contiene una concentración de emulsionante de 1000 ppm, hasta alcanzar la concentración deseada. Para preparar más concentraciones de prueba, se diluye con agua que contiene emulsionante.
Se pulverizan discos de hoja de maíz (Zea Mays) con una preparación de principio activo de la concentración deseada y, después del secado, se ocupan con orugas del gusano cogollero (Spodoptera frugiperda).
Después de 7 días, se determina la acción en %. A este respecto, el 100 % significa que se han destruido todas las orugas; el 0 % significa que ninguna de las orugas ha muerto.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 100 % con una cantidad de aplicación de 500 g/ha: 1, 2, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 38, 39, 42, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 71, 74, 77, 78, 81, 99
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 83 % con una cantidad de aplicación de 500 g/ha: 5, 16, 24, 46, 64, 69, 72, 75, 80, 85, 86, 90
Prueba de pulverización de Tetranychus urticae, OP-resistente
Disolvente: 78,0 partes en peso de acetona
1.5 partes en peso de dimetilformamida
Emulsionante: alquilarilpoliglicoléter
Para preparar una preparación adecuada de principio activo, se disuelve 1 parte en peso de principio activo en las partes en peso especificadas de disolvente y se llena con agua, que contiene una concentración de emulsionante de 1000 ppm, hasta alcanzar la concentración deseada. Para preparar más concentraciones de prueba, se diluye con agua que contiene emulsionante.
Se pulverizan discos de hojas de frijol (Phaseolus vulgaris), que están ocupados por todos los estadios de la araña roja común (Tetranychus urticae), con una preparación de principio activo de la concentración deseada.
Después de 6 días, se determina la acción en %. A este respecto, el 100 % significa que se han destruido todas las arañas; el 0 % significa que ninguna de las arañas ha muerto.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 100 % con una cantidad de aplicación de 500 g/ha: 1, 7, 10, 11, 12, 30, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 63, 65, 72, 73, 83, 84, 89
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 90 % con una cantidad de aplicación de 500 g/ha: 2, 13, 21, 23, 27, 32, 34, 41, 47, 61, 62, 64, 68, 70, 75, 87
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 90 % con una cantidad de aplicación de 100 g/ha: 44, 76
Prueba de Anopheles (tratamiento de superficie ANPHGB)
Disolvente: Acetona 2000 ppm de éster metílico de aceite de colza (RME)
Para producir una preparación apropiada de principios activos se disuelve el principio activo en el solvente (2 mg/ml). La preparación de principio activo se pipetea sobre una baldosa vidriada y, después del secado, se colocan mosquitos adultos de la especie Anopheles gambiae cepa RSPH (homocigoto kdr) sobre la baldosa tratada. El tiempo de exposición asciende a 30 minutos.
La mortalidad en % se determina 24 horas después del contacto con la superficie tratada. El 100 % significa que se han destruido todos los mosquitos; el 0 % significa que no se han destruido los mosquitos.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 80­ 100 % con una cantidad de aplicación de 100 mg/m2: 1,2, 3, 5, 6, 11, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 34, 53, 70, 76, 90, 95, 98,
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 80­ 100 % con una cantidad de aplicación de 20 mg/m2: 1,2, 3, 5, 8, 10, 12, 13, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31,48, 49, 50, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 64, 65, 68, 70, 71, 72, 73, 76, 80, 85, 89, 93, 95, 96, 98, 99 Prueba de Anopheles (tratamiento de superficie ANPHFU)
Disolvente: Acetona 2000 ppm de éster metílico de aceite de colza (RME)
Para producir una preparación apropiada de principios activos se disuelve el principio activo en el solvente (2 mg/ml). La preparación del principio activo se pipetea sobre una baldosa vidriada y, después del secado, se colocan los mosquitos adultos de la especie Anopheles funestus cepa FUMOZ-R (Hunt et al., Med Vet Entomol. 2005 Sep; 19(3):271-5) sobre la baldosa tratada. El tiempo de exposición asciende a 30 minutos.
La mortalidad en % se determina 24 horas después del contacto con la superficie tratada. El 100 % significa que se han destruido todos los mosquitos; el 0 % significa que no se han destruido los mosquitos.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran un acción del 80­ 100 % con una cantidad de aplicación de 100 mg/m2: 1, 2, 3, 6, 15, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 53, 70, 76, 90, En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una acción del 80­ 100 % con una cantidad de aplicación de 20 mg/m2:1, 2, 3, 5, 10, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 28, 30, 31, 48, 49, 50, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 64, 65, 68, 70, 71, 72, 73, 76, 80, 85, 86, 89, 96, 99
Prueba de Aedes (tratamiento superficial AEDSAE)
Disolvente: Acetona 2000 ppm de éster metílico de aceite de colza (RME)
Para producir una preparación apropiada de principios activos se disuelve el principio activo en el solvente (2 mg/ml). La preparación de principio activo se pipetea sobre una baldosa vidriada y, después del secado, se colocan mosquitos adultos de la especie Aedes aegypti cepa MONHEIM sobre la baldosa tratada. El tiempo de exposición asciende a 30 minutos.
La mortalidad en % se determina 24 horas después del contacto con la superficie tratada. El 100 % significa que se han destruido todos los mosquitos; el 0 % significa que no se han destruido los mosquitos.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una actividad del 80-100 % con una cantidad de aplicación de 100 mg/m2: 1, 2, 3, 11, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 53, 70, 76, 83, 90, 94, 95.
En esta prueba, por ejemplo, los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación muestran una actividad del 80-100 % con una cantidad de aplicación de 20 mg/m2: 1, 2, 8, 10, 11, 13, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 28, 30, 31, 48, 49, 50, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61, 63, 64, 65, 68, 70, 71, 72, 73, 76, 80, 83, 85, 86, 89, 90, 91, 94, 96, 97, 99

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000104_0001
en la que
Z representa naftilo, dibenzo[b,d]furanilo, dibenzo[b,d]tiofenilo dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfanilo, haloalquil (C1-C4)-sulfanilo, cicloalquilo (C3-C6) o representa fenilo sustituido de fórmula subestructural (II),
Figure imgf000104_0002
y el fenilo sustituido de fórmula subestructural (II) puede llevar, dado el caso, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados del grupo de halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfanilo, cicloalquilo (C3-C6) o halocicloalquilo (C3-C6),
Y representa O,
A1 representa N o -CR1,
A2 representa N o -CR2,
A3 representa N o -CR3,
A4 representa N o -CR4,
a este respecto al menos uno y como máximo dos de los átomos A1, A2, A3 o A4 en el anillo aromático representan N,
X representa oxígeno o -NR6,
R1, R2, R3 y R4 cada uno de ellos independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, aminocarbonilo, aminosulfonilo y alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), W-mono-alquil (C1-C4)-amino, W-mono-cicloalquil (C3-C6)-amino, W,W-di-alquil (C1-C4)-amino, W,W-di-cicloalquil (C3-C6)-amino, W,W-cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-amino, W-alcanoil (C1-C4)-amino, W-cicloalcanoil (C3-C6)-amino, W-alcanoil (C1-C4)-W-alquil (C1-C4)-amino, W-cicloalcanoil (C3-C6)-W-alquil (C1-C4)-amino, W-cicloalcanoil (C3-C6)-W-cicloalquil (C3-C6)-amino, W-alcanoil (C1-C4)-W-cicloalquil (C3-C6)-amino, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, cicloalcoxi (C3-C6)-carbonilo, alcanoílo (C1-C4), cicloalcanoílo (C3-C6), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfanilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sufonilo, W-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, W-cicloalquil (C3-C6)-aminocarbonilo, W,W-di-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, W,W-di-cicloalquil (C3-C6)-aminocarbonilo, W,W-cicloalquil (C3-C6)-alquil (C1-C4)-aminocarbonilo, -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -CH=N-O-[cicloalquilo (C3-C6)], -C[alquil (C1-C4)]=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[cicloalquil (C3-C6)]=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil (C1-C4)]=N-O-[cicloalquilo (C3-C6)], -C[cicloalquil (C3-C6)]=N-O-[cicloalquilo (C3-C6)] cada uno de ellos dado el caso sustituido,
R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcanoílo (C1-C3) dado el caso sustituidos, R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcanoílo (C1-C4) dado el caso sustituidos o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) dado el caso sustituidos o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R8 representa hidrógeno o representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6) dado el caso sustituidos o junto con R6 o R7 está cerrado para dar un anillo que está formado por de 1 a 3 grupos CH2 o junto con R9 está cerrado para dar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que en el caso de un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede contener otros heteroátomos y dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4) cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno,
R9 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), N-mono-alquil (Ci-C4)-amino,
N,N-di-alquil (C1-C4)-amino, alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), a C4)-carbonilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo cada uno de ellos dado el caso sustituido, para el caso de que R7 represente hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) dado el caso sustituidos o para el caso de que R7 con R8 forme un anillo de 5 o 6 miembros, o R9 represente alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), N-mono-alquil (C1-C4)-amino, N,N-di-alquil (C1-C4)-amino, alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C4), alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo cada uno de ellos dado el caso sustituido, para el caso de que R7 forme un anillo de 4 miembros junto con
R8, o R8 y R9 representan un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que en el caso de un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede contener otros heteroátomos y dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4) cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno,
R10 representa halógeno, nitro, ciano, -SF5 o representa fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi ( alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfanilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sufonilo, -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil (C1-C4)]=N-O-[alquilo (C1-C4)] dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro, -SF5, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalquenilo
(C2-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), haloalqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi
(C3-C6), halocicloalcoxi (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), halocicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, haloalquil (C1-C4)-sulfonilo, haloalquil (C1-C4)-sulfanilo, haloalquil (C1-C4)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfanilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sufonilo, arilo C6, C10, C14, ariloxi C6, C10,
C14, bencilo, benciloxi, benciltio, aril Ce-, C10-, C14-tio, aril C6-, C10-, C14-amino, bencilamino, heterociclilo, trialquilsililo,
R11 representa hidrógeno, halógeno, ciano o nitro o representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil (C1-C4)]=N-O-[alquilo (C1-C4)] cada uno de ellos dado el caso sustituido, así como
sales, complejos metálicos, N-óxidos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I),
con la condición de que se excluya el compuesto 1-[4-(6-{2-[3-(clorometil)fenil]etil}piridin-3-il)piperazin-1-il]etanona.
2. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
R1, R2, R3 y R4 cada uno de ellos independientemente entre sí representan un sustituyente seleccionado del grupo de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, o un alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), alcoxi (C1-C4)-carbonilo, cicloalcoxi (C3-C6)-carbonilo, N-mono-alquil (C1-C4)-amino, N,N-di-alquil (C1-C4)-amino, alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfanilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfonilo cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro, alquilo
(C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halocicloalquilo (C3-C6),
R5 representa hidrógeno o (C1-C4)-alquilo, cicloalquilo (C3-C4), alcanoílo (C1-C3) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno,
R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4), alcanoílo (C1-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R8 representa hidrógeno o representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, nitro o ciano, o un cierre de anillo junto con R6 o R7 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2 o un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros junto con R9, que en el caso de un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede contener otros heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y dado el caso está mono-o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4),
R9 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C4), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), cicloalcoxi
(C3-C6), alquil (C1-C4)-carbonilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro o cicloalquilo (C3-C6), para el caso de que R7 represente hidrógeno o alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno o para el caso de que R7 con R8 forme un anillo de 5 o 6 miembros, o
R9 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C4), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), cicloalcoxi
(C3-C6), alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro o cicloalquilo (C3-C6), para el caso de que R7 forme un anillo de
4 miembros junto con R8, o R8 y R9 representan un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que en el caso de un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede contener otros heteroátomos seleccionados del grupo de N, O y dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo
(C1-C4),
R10 representa halógeno o representa fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, alquilo (Ci-C4), alquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfanilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sufonilo, -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil (C1-C4)]=N-O-[alquilo (C1-C4)] dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halocicloalquilo (C3-C6), R11 representa hidrógeno, halógeno, ciano o nitro o representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquilo (C3-C5), -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil (C1-C4)]=N-O-[alquilo (C1-C4)] dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6).
3. Compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 2, en la que
al menos uno de los átomos A3 o A4 en el anillo aromático representa nitrógeno,
R1, R2, R3 y R4 cada uno de ellos en cada caso independientemente entre sí representan un sustituyente seleccionado del grupo de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), haloalquenilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halocicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo o alquil (C1-C4)-sulfonilo,
R6 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2, R7 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4) o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R8 representa hidrógeno o representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, o un cierre de anillo junto con R6 o R7 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2 o un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros junto con R9, que está formado por de 3 a 5 grupos CH2 y que dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4),
R9 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6), alquil (C1-C6)-carbonilo cada uno de ellos dado el caso mono-o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro o cicloalquilo (C3-C6), para el caso de que R7 represente hidrógeno o represente alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4) o para el caso de que R7 con R8 forme un anillo de 5 o 6 miembros, o R9 represente alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4), alcoxi (C1-C4) cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro o cicloalquilo (C3-C6), para el caso de que R7 forme un anillo de 4 miembros junto con R8, o R8 y R9 representan un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, que está formado por de 3 a 5 grupos CH2 y que dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4),
R10 representa halógeno o representa fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), halocicloalquilo (C3-C6) o representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), alqueniloxi (C2-C4), alquiniloxi (C2-C4), cicloalcoxi (C3-C6), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfanilo, cicloalquil (C3-C6)-sulfinilo, cicloalquil (C3-C6)-sufonilo, -CH=N-O-[alquilo (C1-C4)], -C[alquil (C1-C4)]=N-O-[alquilo (C1-C4)] dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano, nitro, R11 representa hidrógeno, halógeno, ciano o nitro o representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-sulfanilo, alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, cicloalquilo (C3-C5) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno, ciano o cicloalquilo (C3-C6).
4. Compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que
Z representa naftilo dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), o representa dibenzo[b,d]furanilo o dibenzo[b,d]tiofenilo no sustituido o representa fenilo sustituido de fórmula subestructural (II),
R1, R2, R3 y R4 representan un sustituyente seleccionado del grupo de hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4), ha
6loalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o alquil (C1-C4)-sulfanilo,
R representa hidrógeno, alquilo (C1-C3) o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 2 grupos CH2, R7 representa hidrógeno o un cierre de anillo con R8 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2,
R8 representa hidrógeno o representa alquilo (C1-C4) dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno o un cierre de anillo junto con R6 que está formado por de 1 a 2 grupos CH2 o un cierre de anillo junto con R7 que está formado por de 1 a 3 grupos CH2 o un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros junto con R9 que está formado por de 3 a 5 grupos CH2 y que dado el caso está mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4),
R9 representa alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o alcoxi (C1-C6) cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano o cicloalquilo (C3-C6), o R8 y R9 representan un cierre de anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que está formado por de 3 a 5 grupos CH2 y que dado el caso está monoo polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4),
R10 representa halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) o representa fenilo dado el caso monoo polisustituido de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o haloalcoxi (C1-C4),
R11 representa hidrógeno, halógeno, nitro o ciano o representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C5) o alcoxi (C1-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno.
5. Compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
Z representa un naftilo de fórmula subestructural (III):
Figure imgf000107_0001
o representa dibenzo[b,d]furanilo o dibenzo[b,d]tiofenilo no sustituido o representa fenilo sustituido de fórmula subestructural (II),
R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C1-C4),
R2 representa hidrógeno, halógeno o haloalquilo (C1-C4),
R3 representa hidrógeno, halógeno, alcoxi (C1-C4) o alquil (C1-C4)-sulfanilo,
R4 representa hidrógeno o halógeno,
R6 representa hidrógeno, o representa un cierre de anillo de piperazina con R8,
R7 representa hidrógeno o representa un cierre de anillo de pirrolidina con R8,
R8 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o representa un cierre de anillo de piperazina junto con R6 o representa un cierre de anillo de pirrolidina junto con R7 o representa un cierre de anillo de piperidina junto con R9, R9 representa alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) cada uno de ellos dado el caso mono- o polisustituido de manera igual o distinta con halógeno o ciano, o R8 y R9 representan un cierre de anillo de piperidina,
R10 representa halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) o representa un fenilo de la fórmula subestructural (IV):
Figure imgf000107_0002
R11 representa hidrógeno o halógeno o representa alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) dado el caso mono- o polisustituidos de manera igual o distinta con halógeno,
R12, R13 y R14 cada uno de ellos independientemente entre sí representan hidrógeno o halógeno,
R15 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o haloalcoxi (C1 C4).
6. Formulación que contiene compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 así como al menos un coadyuvante.
7. Formulación de acuerdo con la reivindicación 6 que contiene adicionalmente otro principio activo agroquímico.
8. Compuestos de fórmula (Va) o (Vb-1):
Figure imgf000107_0003
en las que
A1 representa N o CH,
A2 representa N o CH, en donde al menos A1 o A2 representan N y preferentemente A1 representa N y A2 representa CH,
R13 *6 representa hidrógeno, metilo, flúor o metoxi,
R17 representa ciano, hidroximetilo, metilcarboxi, etilcarboxi o 3-bromofenoximetilo,
R18 en el caso de los compuestos de fórmula (Va) representa un resto:
Figure imgf000108_0001
o bromo, con la condición de que no estén comprendidos los siguientes compuestos:
Figure imgf000108_0002
9. Procedimiento para la lucha contra plagas animales, caracterizado por que se deja actuar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 o una formulación de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 o 7 sobre las plagas animales y/o su hábitat, en el que está excluido el tratamiento quirúrgico, terapéutico y diagnóstico del cuerpo humano o animal.
10. Uso de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 o de formulaciones de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 o 7 para la lucha contra plagas animales, en el que está excluido el tratamiento quirúrgico, terapéutico y diagnóstico del cuerpo humano o animal.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que las plagas animales son mosquitos.
12. Uso de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 o de formulaciones de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 o 7 para la preparación de fármacos para la lucha contra ectoparásitos en animales.
13. Procedimiento para la lucha contra plagas animales, caracterizado por que se deja actuar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 o una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7 sobre las plagas animales y/o su hábitat, en el que está excluido el tratamiento quirúrgico, terapéutico y diagnóstico del cuerpo humano o animal.
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