CN1826331A - Pi－3激酶抑制剂前药 - Google Patents

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CN1826331A CNA2004800092262A CN200480009226A CN1826331A CN 1826331 A CN1826331 A CN 1826331A CN A2004800092262 A CNA2004800092262 A CN A2004800092262A CN 200480009226 A CN200480009226 A CN 200480009226A CN 1826331 A CN1826331 A CN 1826331A
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唐纳德·L·德登
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Abstract

本发明提供了PI－3激酶抑制剂的新前药，新化合物是含有可逆季胺的LY294002和其类似物。

Description

PI-3激酶抑制剂前药
发明背景
1.发明领域
本发明涉及PI-激酶抑制剂和使用这些前药的方法。
2.现有技术描述
PI-3激酶是脂质激酶的大家族，激酶在D3位置磷酸化磷脂酰肌醇以产生重要第二信使，磷脂酰肌醇3’-磷酸酯。PI-3激酶家族的成员根据序列同源性和酶催化形成的产物分成3个种类。I类PI-3激酶由2个亚单元组成：110kd催化亚单元和85kd调节亚单元。I类PI-3激酶包含在细胞因子、整合蛋白、生长因子和免疫受体的重要信号转导事件下游，这建议了该途径的控制将导致重要的治疗效果。
I类PI-3激酶的抑制引起细胞凋亡，在体内阻断肿瘤引起的血管生成，增加某些肿瘤的放射敏感度。LY294002(2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮)(化合物1)是已知的I类PI-3激酶的特异抑制剂，已显示具有抗癌性质。
Figure A20048000922600191
                     (化合物1)
然而，LY294002的抗癌应用由于其缺乏水溶性和其差的药物动力学严重受到限制，此外，LY294002没有组织特异性，已显示在动物中迅速代谢。由于这些因素，LY294002将需要以频繁的频率给药，因此同时抑制正常细胞中的PI-3激酶的效力，从而导致不需要的副作用。
因此继续需要具有改善的药物动力学和药效学性质的I类PI-3激酶抑制剂。本发明满足了这些需求，并提供其它相关优点。
发明概述
本发明涉及含有季铵氮的前化合物，其中季铵氮的一个键是可水解的，在所述键水解后得到下式化合物：
其中，
R1和R2分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、羟基、卤素、烷氧基、杂环、氰基、氨基，或连接在一起形成任选取代的环脂族基团或任选取代的芳基；
R3表示H、任选取代的脂族基团和任选取代的芳基；和
R4和R5分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、杂环、芳氧基、羧基或连接在一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基。
前化合物可以是下式：
Figure A20048000922600202
其中
环A是苯并；
Z1和Z2分别是S或O；
R1和R2分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、羟基、卤素、烷氧基、杂环、氰基、氨基，或连接在一起形成任选取代的环脂族基团或任选取代的芳基；
R3表示H、任选取代的脂族基团和任选取代的芳基；和
R4和R5分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、杂环、芳氧基、羧基或连接在一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基；
R6表示H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、烷氧基、羧基、氨基、杂环、芳氧基，并且被靶向药物任选取代；和
L表示连接基团。
靶向药物可以是维生素、肽、蛋白质、脂质体、骨搜寻试剂或软骨搜寻试剂。
本发明还涉及下式的中间体化合物：
其中
X表示卤素基团，优选Cl或I；
Y表示-CH2-、CH(CH3)-、-CH(Ph)-、-C(CH3)(COOH)-或CH(CH(CH3)2)-；
Z1和Z2分别是S或O；和
n是0-1。
本发明还涉及前化合物治疗与PI-3激酶活性有关的症状、炎性疾病、与年龄有关的黄斑变性、与变异PTEN有关的症状、高血压、胰腺炎、溃疡、分裂白细胞功能的癌症、诱导细胞凋亡、提高肿瘤细胞的化学敏感性、提高肿瘤细胞的放射敏感性、抑制肿瘤诱导的血管生成、抑制与非癌症有关的血管生成过程、改善斯滕特固定膜性质、在患者全细胞中抑制磷脂酰肌醇的用途，其包括向需要的患者给药有效量的含有本发明前化合物的组合物。前化合物可通过缓慢IV输液向患者给药。
本发明还涉及抑制起源细胞分化的方法，其包括使起源细胞与有效量的含有本发明的前化合物的组合物接触。
本发明还涉及本发明的前化合物的纯化方法，其包括将前化合物加入含有至少0.1％(v/v)酸的溶液中，含有前化合物的溶液被色谱分离，优选通过HPLC以分离前化合物。
                  附图的简要说明
附图1显示EDTMP、DOTMP、ABDTMP、BAD、MTX-BP和CF-BP的化学结构。
附图2显示有效骨靶向药物的化学结构。
附图3显示用于改性骨靶向药物中的膦酸酯的化学反应。
附图4显示烷基化反应以改性骨靶向药物中的膦酸酯。
附图5显示用于改性EDTMP和DOTMP的原理。
附图6显示通过LY294002在J774细胞中的噬菌细胞的抑制。柱显示噬菌细胞系数或对噬菌细胞响应呈阳性的细胞百分数。噬菌细胞系数是在每100 J774细胞中发现的sRBC′s(羊血红细胞)的数量，噬菌细胞％是吞噬至少1个sRBC的J774细胞％。误差条表示平均值的标准背离。
附图7显示化合物1126(A036-33)的UV和ELS色谱。
附图8显示化合物1126(A036-33)的正质谱。
附图9显示Avβ3靶向PI3激酶抑制剂废除在Matrigel上EDC-CBF1内皮细胞的管形成。
                      详细描述
在公开和描述本发明的化合物、产物和组合物和方法之前，应理解用于本文的术语仅用于描述特定实施方案，并不构成限制。必须注意，在用于说明书和所附的权利要求时，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指示。
在整个说明书中，在引用出版物时，这些出版物公开的内容引入本申请作为参考以更充分描述本发明涉及的现有技术状况。
1.定义
用于本文的术语“支链的”是指含有1-24骨架原子的基团，其中基团的骨架链含有一个或多个来自主链的次要支链。本文优选的支链基团含有1-12个骨架原子。支链基团的实例包括，但不限于，异丁基、叔丁基、异丙基、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2CH2C(CH3)3等。
用于本文的术语“非支链的”是指含有1-24骨架原子的基团，其中基团的骨架链在直线上延伸。本文优选的非支链基团含有1-12个骨架原子。
单独或结合用于本文的术语“环”或“环状”是指带有一个或多个闭合环的基团，是不饱和或饱和的，具有3-12个骨架原子，优选3-7个骨架原子的环。
用于本文的术语“低级”是指带有1-6个骨架原子的基团。
用于本文的术语“饱和”是指其中骨架原子的所有可获得的价键连接于其它原子的基团，饱和基团的典型实例包括，但不限于，丁基、环己基、哌啶等。
用于本文的术语“不饱和”是指其中两个相邻骨架原子的至少一个可获得的价键不连接于其它原子的基团。不饱和基团的典型实例包括，但不限于，，-CH2CH2CH＝CH2、苯基、吡咯等。
用于本文的术语“脂族基团”是指非支链、支链或环烃基，它可以取代的或未取代的，它可以是饱和或不饱和的，但不是芳香烃。术语“脂族基团”还包括含有置换烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的脂族基团。
用于本文的术语“芳族”是指具有4n+2非定域π电子云的非支链、支链或环烃基，它可以是取代或未取代的。术语芳族还包括含有置换烃骨架一个或多个碳的氮原子的芳香基团。芳香基团的实例包括，但不限于，苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、(异)噁唑基等。
用于本文的术语“取代的”是指带有由碳或合适杂原子除去一个或多个氢或其它原子，用其它基团置换的基团。本文优选的取代基团是被1-5个，最优选1-3个取代基取代的。带有两个取代基的原子用“二”表示，而带有超过两个取代基的原子用“多”表示。该取代基的典型实例包括，但不限于，脂族基团、芳族基团、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、卤代、芳氧基、羰基、酰基、氰基、氨基、硝基、含磷酸根基团、含硫基团、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、酰基氨基、脒基、亚氨基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、烷基亚硫酰基、三氟甲基、叠氮基、杂环基、烷基诺、杂芳基、脲氨基、硫代脲氨基、马来酰亚氨基、肟基、亚胺酸、环烷基、环烷基羰基、二烷基氨基、芳基环烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基环烷基羰基、芳基氧膦基、芳基烷基氧膦基、芳基环烷基氧膦基、芳基膦酰基、芳基烷基膦酰基、芳基环烷基膦酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基环烷基磺酰基、它们的组合和取代。
用于本文的术语“未取代”是指不含有连接于它或对其取代的任何其它基团的基团。
单独或结合用于本文的术语“烷基”是指支链或非支链，饱和脂族基团。烷基的典型实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。
单独或结合用于本文的术语“烯基”是指支链或非支链的，含有至少一个可出现在延着链的任何稳定点的碳-碳双键的不饱和脂族基团。烯基的典型实例包括，但不限于，乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
单独或结合用于本文的术语“炔基”是指支链或非支链的，含有至少一个可出现在延着链的任何稳定点的碳-碳三键的不饱和脂族基团。烯基的典型实例包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基、癸炔基等。
单独或结合用于本文的术语“芳基”是指取代或未取代的芳基基团，它可任选与其它芳香或非芳香环基稠合。芳基的典型实例包括，但不限于，苯基、苄基、萘基、次苄基、二甲苯基、苯乙烯、苯乙烯基、苯乙基、亚苯基、苯三基等。
单独或结合用于本文的术语“烷氧基”是指通过单环末端醚链键合的烷基、烯基或炔基。烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
单独或结合用于本文的术语“芳氧基”是指通过单环端醚链键合的芳基。
单独或结合用于本文的术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指氟“F”、氯“Cl”、溴“Br”、碘“I”和砹“At”。卤代基团的典型实例包括，但不限于，氯乙酰氨基、溴乙酰氨基、碘乙酰氨基等。
结合用于本文的术语“杂”是指包括一个或多个除碳或氢外的任何无毒的原子的基团。杂基团的典型实例包括，但不限于，含有包括，但不限于氮、氧、硫和磷的杂原子的那些基团。
用于本文的术语“杂环”是指含有杂原子的环状基团。杂环的典型实例包括，但不限于，吡啶、哌啶、嘧啶、哒嗪、哌嗪、吡咯、吡咯烷酮、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、吲哚、异吲哚、咪唑、三唑、四唑、呋喃、苯并呋喃、二苯并呋喃、噻吩、噻唑、苯并噻唑、苯并唑、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、吖庚因(azapine)、萘并吡喃、呋喃并苯并吡喃酮等。
单独或结合用于本文的术语“羰基”或“羧基”是指含有碳-氧双键的基团。含有羰基的基团的典型实例包括，但不限于，醛(即甲酰基)、酮(即酰基)、羧酸(即羧基)、酰胺(即酰氨基)、亚酰胺(即亚酰氨基)、酯、酐等。
单独或结合用于本文的术语“酰基”是指由CH2＝C(Q)C(O)O-表示的基团，其中Q是脂族或芳族基团。
单独或结合用于本文的术语“氰基”、“氰酸盐”或“氰化物”是指含氮双键。氰基的典型实例包括，但不限于，异氰酸酯、异硫代氰酸酯等。
单独或结合用于本文的术语“氰基”是指含有骨架氮原子的基团，氨基的典型实例包括，但不限于烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基、酰脲基等。
用于本文的术语“含磷酸根基团”是指含有至少一个氧化状态的磷原子的基团。典型实例包括，但不限于，膦酸、次膦酸、磷酸酯、亚膦基、膦基、氧膦基、氧亚膦基、二氧磷基、膦酰基、正膦基、次膦基、氧磷基等。
用于本文的术语“含硫基团”是指含有硫原子的基团。典型实例包括，但不限于，巯基、氧硫基、亚磺基、亚硫酰基、磺基、磺酰基、硫代、硫氧代等。
用于本文的术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况会或不会发生，该描述包括其中所述事件或情况发现的场合和其中不发生的场合。例如短语“任选取代的烷基”是指会或不会被取代的烷基，描述同时包括未取代烷基和其中存在取代的烷基。
在用于涉及本文提供的化合物、产物或组合物时使用的术语“有效量”是指化合物、产物或组合物的足够数量以提供所需的结果。所需的确切数量将根据使用的特定化合物、产物或组合物、其给药模式等变化。因此，不总是能够详细说明确切的“有效量”，然而，合适的有效量可由本领域的熟练技术人员通过本文公开的内容仅使用常规实验确定。
用于本文的术语“合适的”是与本文提供的用于所述用途的化合物、产物或组合物相容的基团，用于所述用途的适宜性可由本领域技术人员仅使用常规实验确定。
用于本文的术语“可水解的”是指基团是否能够或倾向于水解(分子或基团分裂成两个或多种新分子或基团)。
2.化合物
本发明提供化合物，其断裂季胺的一个键得到下式的化合物：
Figure A20048000922600261
                   (化合物2)
其中，
环A是苯并；
Z1和Z2独立地是S或O；
R1和R2分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、羟基、卤素、烷氧基、杂环、氰基、氨基，或连接在一起形成任选取代的环脂族基团或任选取代的芳基；
R3表示H、任选取代的脂族基团和任选取代的芳基；和
R4和R5分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、杂环、芳氧基、羧基或连接在一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基。
优选季胺的一个键断裂得到LY294002(化合物1)。
本发明还提供下式的化合物：
Figure A20048000922600271
                    (化合物3)
其中
环A是苯并；
Z1和Z2分别是S或O；
R1和R2分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、羟基、卤素、烷氧基、杂环、氰基、氨基，或连接在一起形成任选取代的环脂族基团或任选取代的芳基；
R3表示H、任选取代的脂族基团和任选取代的芳基；和
R4和R5分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、杂环、芳氧基、羧基或连接在一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基；
R6表示H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、烷氧基、羧基、氨基、杂环、芳氧基，并且被靶向药物任选取代；和
L表示连接基团。
在优选实施方案中，本发明的化合物2-3是其中R1-环A-R2选自如下基团的那些化合物：
Figure A20048000922600282
和
Figure A20048000922600283
在优选实施方案中，本发明的化合物2-3是其中R4-N-R5选自如下基团的那些化合物：
Figure A20048000922600292
和
Figure A20048000922600293
在另一实施方案中，本发明的化合物2-3是其中R6选自如下基团的那些化合物：
Figure A20048000922600301
a.连接
在另一实施方案中，本发明的化合物3是其中连接基团是可水解的那些化合物。前药的连接基团可通过酶裂解或优选通过在包括，但不限于，活体动物中的含水条件的生理条件下水解生成化合物2。在生理条件下连接基团的水解速率优选为约1分钟半衰期至约48小时半衰期。
b.水解
用于本文的术语“可水解的”是指基团是否能够或倾向于以约1分钟半衰期至约48小时半衰期的速率水解(即由于水分子的净插入，分子或基团分裂成两个或多个新的分子或基团)。
连接基团可以是可水解或酶裂解得到化合物2的任何基团，在优选实施方案中，连接基团是下式：
其中
Z3和Z4分别是S或O；和
R7表示-CH2-、CH(CH3)-、-CH(Ph)-、-C(CH3)(COOH)-或CH(CH(CH3)2)-。
前药的连接基团水解产生化合物2的典型实例在(方案1)中说明，其中Z3和Z4分别是O。R6酯的水解或酶裂解得到半胺醛(hemiaminal)，其裂解释放R7醛从而产生含有游离叔胺的化合物2。可同时选择R6和R7以得到转化回游离叔胺的不同速率，例如，增加在R6或R7的取代或其组合，可增加对水解的稳定性。除本文公开的改变R6或R7外，可改变季胺稳定性的其它因素可在N.Bodor，Journal ofMedicinal Chemistry 1980，vol 23#5 pp 469-480“SoftDrugs.1.Labile Quaternary Ammonium Salts as SoftAntimicrobials”和G.Brouillette等；Journal ofPharmaceutical Sciences，1996，vol 85#6，pp620-623中找到，上述文献的内容列为本文参考文献。
                    方案1
                   化合物2
Figure A20048000922600321
c.靶向药物
在另一实施方案中，本发明的化合物是其中R6还含有与其共价连接的一个或多个靶向药物(T)。靶向药物使得本发明的前药选择性地输送到细胞的特殊类型、组织、器官或细胞外结构。如上所述，使用化合物1(LY294002)治疗，由于化合物是非组织特异的，具有差的生物可利用度、迅速代谢和副作用。因此，人们十分需要将药物的位置限制于治疗区域或至少防止其到达会导致副作用的组织，以确保使用任何特定时间有效，但不是过量的药物数量。靶向药物的使用使得本发明的前药集中于治疗位置而不是均匀分布于全部身体内或过早代谢或太快排泄。一旦被输送到治疗位置，连接基团会如上所述酶裂解或水解以产生化合物2。此外，使用靶向药物可限制给药所需的剂量以达到在治疗位置中药物的有效浓度。使用靶向药物还会引起更少的剂量或甚至不同的给药方法的结果以在治疗位置获得药物的有效浓度。
靶向药物优选经共价键连接于本发明的化合物，共价键可通过如下方法形成，其包括，但不限于，靶向药物的亲核或亲电基团与连接基团上的亲电或亲核(分别)基团共价反应。
在本发明的一项实施方案中，本发明的化合物2-3是其中R6-T是选自如下基团的那些化合物：
Figure A20048000922600331
可以与本发明的前药反应的靶向药物包括，但不限于，碳水化合物、维生素、肽、蛋白质、核苷、核苷酸、核酸、脂质体、脂质、骨搜寻试剂和软骨搜寻试剂。靶向药物可以是分子，它通过受体结合于所需组织，任选通过受体传递过程输送到细胞。这种靶向药物的典型实例包括，但不限于，二氮杂，它结合于大脑的神经胶质细胞中存在的末梢苯并二氮杂卓类受体(PBR)。该二氮杂卓的典型实例在G.Trapani等，Bioconjugate Chem.2003，vol 14，pp830-839“Peripheral Benzodiazepine Receptor Ligand-MelphalanConjugates for Potential Selective Drug Delivery to BrainTumors”，其内容列为本文参考文献。
可用作靶向药物的典型维生素包括，但不限于，叶酸酯、维生素B12或维生素C。术语“叶酸盐”包含能够与叶酸酯受体结合的叶酸衍生物。可用作靶向药物的叶酸酯典型实例包括，但不限于，叶酸、亚叶酸、喋酰谷氨酸和叶酸酯受体结合喋啶，例如四氢喋呤、二氢叶酸酯、四氢叶酸酯和其去氮杂(deaza)和二去氮杂类似物。其它合适的叶酸酯是叶酸酯类似物，包括，但不限于，氨基喋呤、氨甲喋呤(甲氨喋呤)、N10-甲基叶酸酯、2-去氨基-羟基叶酸酯、去氮杂类似物，例如1-去氮杂甲氨喋呤或3-去氮杂甲氨喋呤和3’5’-二氯-4-氨基-4-脱氧-N10-甲基喋酰谷氨酸(二氯甲氨喋呤)。适用于共价连接本发明化合物的结合分子与叶酸酯的方法在US 6,576,239、5,820,847、5,688,488、5,108,921、5,635,382和5,416,016中披露，其内容列为本文参考文献。适用于共价连接本发明化合物的结合分子与维生素C的方法在S.Manfrdini J.Med.Chem.Vol 45，pp559-562，2002中披露，其内容列为本文参考文献。
可用作靶向药物的典型肽和肽模拟物包括，但不限于，选自RGDs、c(RGDfK)、玻璃体结合蛋白、纤维结合素、生长激素抑制素受体激动剂和生长激素受体拮抗剂的含RGD肽。结合avb3整合素受体并用作拮抗剂的分子可如US6,552,079、6,426,353B、WO 2002/40505A2和US公开2002/0055499、2002/0061885、2002/0065291、2002/0072500、2002/0072518和W.Arap等，Science vol 279，number 16，1998，pp 377-380、RJ Kok等，Biojonjugate Chem.2002，vol13，pp128-135、DA Sipkins等Nature Medicine vol 4，number5，1998 pp623-626、PM Winter等Cancer Research 2003，vol 63，pp5838-5843和JD Hood等Science vol 296，pp2404-2407中所述用作靶向药物，上述文献的内容列为本文参考文献。可用作靶向药物的典型蛋白质包括，但不限于，抗体或其片段，例如肿瘤特异单克隆抗体或其片段。可用作靶向药物的典型骨搜寻试剂包括，但不限于，膦酸酯、膦酸、氨基甲基膦酸、磷酸酯、多磷酸酯和羟基磷灰石结合多肽。其它肽包括氯毒素(SU6,429,187B1)和组织因子(G.M.Lanza等“Targeted Antiproliferative Drug Delivery to VascularSmooth Muscle Cells with a Magnetic Resonance ImagingNanoparticle Contrast Agent”；Circulation，2002 volume 106pp2842-2847)。
其它合适的靶向药物包括抗体。抗体可分类成IgG、IgM、IgA、IgD或IgE或其片段或衍生物，包括Fab、F(ab’)2、Fd和单链抗体、diabodies、特异抗体、双功能抗体和其衍生物。抗体可以是单克隆抗体、多克隆抗体、亲和纯化抗体或它们的混合物，其显示对所需抗原决定部位或其产生的序列充分的结合特异性。抗体还可以是嵌合抗体，抗体会定向于各种抗原决定子，包括与肿瘤、组织相容性和其它细胞表面抗原、细菌、真菌、病毒、酶、毒素、药物和生物学活性分子相关的物质。与肿瘤有关的，抗体可特异反应的抗原包括，但不限于，该抗原是并包括，但不限于，癌胚抗原(CEA)、粘源素，例如TAG-72、人体乳脂球抗原、前列腺血清抗原(PSA)、前列腺特异膜抗原(PSMA)、PS(磷脂酰丝氨酸)和受体，包括，但不限于，IL-2、EGF、VEGF和铁传递蛋白受体。其它与肿瘤有关的典型抗原包括，但不限于，与在Zalcberg and McKenzie，J.Clin.Oncology，Vol.3；pp.876-82(1985)、WO 01/68709A1和US公开2004/0009122A1中描述的抗原有关的肿瘤，上述文献内容列为本文参考文献。
其中合适的靶向药物包括葡萄糖、半乳糖、甘露糖、甘露糖6-磷酸酯、荷尔蒙(例如胰岛素、生长激素等)、生长因子或细胞因子(例如TGFβ、EGF、胰岛素类生长因子等)、YEE(GalNAcAH)sub.3或衍生物、钴胺素、α-2巨球蛋白、无唾液酸糖蛋白、白蛋白、texaphyrin、metallotexaphyrin、抗体片段(例如Fab)、单链抗体可变区域(scFv)、铁传递蛋白、任何维生素和任何辅酶。
靶向药物还可以是向骨骼输送前药的试剂。骨靶向药物包括，但不限于，EDTMP DOTMP和ABEDTMP，它们在US4,937,333、4,882,142、5,064,633和WO-94/00143中披露，其内容列为本文参考文献。DOTMP和EDTMP可通过任何方法，包括，但不限于，附图3中所示的偶合化学和附图4中所示的烷基化化学连接于连接部分，其中R基团可带有与连接部分的亲核或亲电(分别)基团反应的合适亲电或亲核基团。偶合化学的其它详细资料在Tetrahedron 1999，55，pp12997-13010中提供，其内容引入本文作为参考。烷基化化学的其它详细资料在Proc.SPIE-Int.Soc.Opt.Eng.1999，3600(Biomedical Imagn.Reporters Dyes & Instrumental，pp99-106、US 5,177,054、JMed.Chem.1994，37，498-511、Tetrahedron Letters，1989，30#51pp7141-7144；和US5,955,453中提供，其内容列为本文参考文献。
靶向药物可用作向骨骼输送前药作为本发明化合物缓慢释放贮存位置。靶向药物可以是经连接于季胺的酸断裂连接基团连接于本发明化合物的骨搜寻(促骨的)部分。酸断裂连接基团的实例包括，但不限于，原酸-酰胺连接基团。在酸性条件下，蛋白质-ACL-3酰胺连接基团容易断裂释放酰胺官能团的天然氨基，如WO-94/00143中所述，其内容列为本文参考文献。在包含在酸性传递的机理中的破骨细胞骨吸收过程中，限制前药与骨的连接会断裂以释放本发明的化合物。
用于向骨骼输送前药的靶向药物可以是结合切口受体的分子。切口信号在各种造血谱系的展开和分化中起关键作用。如Jundt等，Blood，102(11)：928a(2003)中所讨论，配位体诱导的切口信号是用于多骨髓瘤细胞的新生长因子，认为这些相互反应有助于多骨髓瘤的体内淋巴瘤形成(lymphomagenesis)。
骨靶向药物会对羟基磷灰石(骨骼的主要成分)中的钙具有高亲和力，本发明的化合物可定位于在除骨之外的身体区域中的钙沉积，例如在动脉、心脏、肾或胆囊中的钙沉积。然而骨靶向药物理想地选择性地结合骨组织。本发明的骨靶向药物被患者的骨组织吸引，优选结合于具有比非骨组织较高亲和力的骨骼上，保持结合一定时间长度，从而向骨环境输送组合物。换句话说，骨靶向药物优选用与对于于非骨组织的骨靶向药物相比至少大2倍的亲和力(例如亲和力大至少3倍，至少5倍，至少10倍或至少25倍)结合于骨组织。骨靶向药物可逆地结合骨组织，这意味着骨靶向药物最终由骨骼释放，排出体内。
骨靶向药物可保持结合于骨组织足够的时间以使得季铵化前药被水解，从而将活性药物输送到目标细胞(例如骨髓细胞)。骨靶向药物可保持结合于骨骼约1天(例如约2天，约3天或约7天)至约1年(例如约330天，约365天或约400天)，随后骨靶向药物被排出体外。骨靶向药物可保持结合于骨骼约7天(例如约7天，约14天或约21天)至约6个月(例如约90天，约120天或约150天)。例如，骨靶向前药可保持结合于骨骼30天，期间释放药物。在约45天后，骨靶向药物将由骨骼脱落，最终排泄。因此用于本发明的骨靶向药物可基于对骨骼组织的结合动力学筛选，候选的骨靶向药物可通过在例如多孔板上体外测定对骨骼组织(例如羟基磷灰石)的亲和力确定。候选骨靶向药物还可通过评定候选骨靶向药物由身体排泄的速率和时间在体内筛选。在这方面，骨靶向药物优选经肾由身体排出。
需要的骨靶向药物选自磷酸酯、膦酸酯、二膦酸酯、羟基二膦酸氢酯、氨基亚甲基膦酸和酸性缩氨酸。本发明的骨靶向药物可携带一个、超过一个或这些基团的混合物。例如骨靶向药物可以是膦酸酯，这意味着骨靶向药物可含有一个膦酸酯、两个膦酸酯、或三个或更多膦酸酯。用于本发明的一种合适骨靶向药物是EDTMP(乙二胺-N，N，N’，N’-四(亚甲基膦酸)，其化学结构在附图1中显示，目前FDA认可(QuadrametTM)为放射性153Sm配合物，用于向骨转移瘤输送选择性放射剂量用于减轻疼痛。EDTMP是膦酸酯，其含有四个膦酸基团，因此是四膦酸酯。化合物，例如153Sm-EDTMP选择性定位于骨骼中肿瘤以相对于正常骨骼超过10∶1的比率存在的地方，可能是因为在metastatic区域中钙代谢流通量非常高。据报道，153Sm-EDTMP被造骨细胞骨转移瘤中迅速被骨骼吸收，由血浆清除。据报道，未堆积在骨骼中的化合物部分被迅速排泄，在给药后6小时内排泄几乎完成(Jimonet et al.，Heterocycles，36，2745(1993))。疼痛减轻被认为是由于来自同位素的放射物结合于造骨细胞骨转移瘤，对周围转移瘤肿瘤细胞有某些效果。另一临床有用的骨靶向体系是DOTMP(其化学结构在附图1中显示，目前在III期临床试验(称为STR，骨骼靶向放射)，作为放射性156Ho配合物，用于选择性地向骨髓输送大剂量放射物，用于治疗多发性骨髓瘤。应注意放射性166Ho-DOTMP配合物定位在骨骼体系中，照射周围包括恶性骨髓瘤细胞的骨髓。与153Sm-EDTMP一样，未定位于骨骼的膦酸酯通过尿清除，排出体外。通常骨骼吸收为约20-约50％的注射剂量，带有肿瘤渗透的在骨骼区域中的定位由Bayouth等，J.Nucl.Med.，36，730(1995)的附图7说明。
骨靶向药物优选是多膦酸，多膦酸已被证实成功地将生物活性分子靶向定位于骨骼组织。例如多氨基膦酸，例如ABDTMP(其化学结构如附图1中所示)与生长因子(以模拟骨形成)的结合成功地导致生长因子向大鼠骨骼的靶向定位(参见例如国际专利申请WO 94/00145)。同样，骨靶向药物偶合于蛋白质，例如结合于人血清白蛋白的二膦酸酯成功地在体外(Biotechnol.Prog，16，258(2000))和体内(Biotechnol.Prog，16，1116(2000))将蛋白质输送到骨骼。骨搜寻试剂的利用扩展超出将蛋白质输送到骨骼，包括，例如小治疗分子。产生了含有骨搜寻二膦酸酯和烷基化试剂，例如BAD(其化学结构在附图1中示出)的共轭物(参见例如Wingen等，J.CancerRes.Clin.Onel.，111，209(1986))。在此分子中，烷基化试剂不是特异地与其目标(DNA)相互作用，因此，不需要断裂二膦酸酯(即骨搜寻试剂)和烷基化部分。使用BAD在大鼠骨肉瘤模型中二膦酸酯-烷基化试剂显示效力。另一系列的研究用共价连接于二膦酸酯的抗叶酸酯抗肿瘤药甲氨喋呤进行，它称为MTX-BP，在附图1中显示(参见例如Stutz等，Eur.J.Med.Chem.，27，825(1992)、Stutz等，Eur.J.Med.Chem.，28，899(1993)和Hosain等，J.Nucl.Med.，37，105(1996))。使用Tc-99m标记的MTX-BP，经测定在4小时后约15％的注射剂量被定位于骨架，约61％的剂量被排泄(Hosain，上述)。在移植骨髓瘤的动物模型中，与单独使用甲氨喋呤相比，MTX-BP还显示超过5倍的抗癌活性(Stutz，1992，上述)。使用共轭物CF-BP，羧基荧光素基团与附加的二膦酸酯，描述了类似的工作，所述物质的化学结构在附图1中显示(Fujisaki等，Journal of Drug Targeting，4，117(1994))。在此分子中，CF基团是荧光素标记用于定量药物动力学和生物分布，它经酯键连接于骨靶向药物，其在体内易于水解。在静脉注射的大鼠中的研究显示CF-BP定位在骨骼中，用作经过酯键普通水解产生CF的缓慢释放机理(Fujisaki，上述)。
在另一实施方案中，骨搜寻试剂可以是肽，例如(Asp)6和(Glu)6。在骨骼和牙质中大量存在的糖蛋白骨连接素的富酸肽序列对羟基磷灰石具有强亲和力(Fujisawa等，Biochimica et Biophysica Acta，53，1292(1996))。因此，含有酸性氨基酸的肽配位体是理想的骨搜寻试剂的候选者。事实上，在连接于生物素时，(Glu)10成功地汇集标记的抗生蛋白链酶素到羟基磷灰石(在Chu和Orgel，Bioconjugate Chem.，8，103(1997)，和国际专利申请WO 98/35703)。此外，共轭于的(Asp)6的荧光素硫代异氰酸酯的生理半衰期中在大腿骨中是14天(Kasugai，Journal of Bone and mineral Research，15(5)，936(2000)，对用于本发明的骨靶向药物，它是一个可接受的半衰期。同样，输送雌二醇-(Asp)6共轭于骨骼已在切除卵巢的动物中证实，并伴随着骨质疏松(osteoporectic)型骨损失的抑制(Kasugai等，Journal of Boneand Mineral Research(Suppl 1)，14，S534(1999))。人们相信约束于骨骼的(Asp)6在破骨细胞传递的骨再吸收过程中代谢，因此酸性肽配位体不仅提供一种化合物向骨骼汇集的手段，而且提供向骨细胞和周围组织缓慢释放化合物的机理。
骨靶向药物的其它实例包括，但不限于，氨基-和羟基-烷基膦酸和二膦酸、包括阿仑特罗、氨羟二磷酸二钠、4-氨基丁基膦酸、1-羟基乙烷-1，1-二膦酸和氨基亚甲基二膦酸的羟基二膦酸、磷酸酯，例如肌醇六磷酸、和氨基亚甲基膦酸，例如N，N-二(甲基膦酰基)-4-氨基-苯甲酸和次氮基三(甲基膦酸)。部分骨靶向药物的非限制实例示于附图2中。
骨靶向药物优选是氨基亚甲基膦酸。“氨基亚甲基膦酸”是指化合物，其含有一个-NCH2PO3H基团，其中氨基带有与其连接的1、2或3个亚甲基膦酸基团，可进一步被其它化学基团取代。氨基亚甲基膦酸可包括一个或多个膦酸基团和一个或多个氨基。这些氨基亚甲基膦酸的实例包括，但不限于，附图2中所示的化合物F-N。
可以预计，这些骨靶向药物和其它骨靶向药物可通过杂原子之一连接或化学改性产生附加的连接点。例如EDTMP可通过磷氧之一连接于连接基团以产生膦酸根连接基团，如附图3所示(参见例如Vieira deAlmedia等，Tetrahedron，55，12997-13010(1999))。磷氧还可被烷基化，如附图4所示，其中R基团可带有，例如侧基氨基以提供用于结扎于例如活化PEG的第二连接点。可用于本发明的其它类型的烷基化包括，但不限于，类似于包含DOTMP的实例，如在Chavez等，Biomedical Imaging：Reporters，Dyes，& Instumentation，Contag &Sevick-Muracia，Eds.，Proc.SPE，Vol.3600，99-106(July，1999)中详细描述的那样或如在例如US5,177,064、US5,955,453、de Lombaert等，J Med.Chem.，37，498-511(1994)和Iyer等，Tetrahedron Letters，30(51)，7141-7144(1989)中详细描述的其它膦酸。非此即彼，对于化学改性，EDTMP可被例如通过接入苯胺基团改性以产生ABDTMP(在例如国际专利申请WO 94/00145的附图1中详细描述)。苯胺胺随后可用于形成，例如酰胺键，DOMTP可如附图5中所示类似地改性。
术语“膦酸酯、磷酸酯和氨基亚甲基膦酸酯：是指分别包含膦酸、磷酸和氨基亚甲基膦酸以及任何盐、可水解酯和磷基酸的前药。在血液的生物学pH7.4或在骨骼周围的更酸性pH下，骨靶向药物的磷酸酯或膦酸酯的某些部分可脱质子，用抗衡离子置换。此外，在发明中，质子与钙的交换对于骨靶向药物与羟基磷灰石的结合是固有的结果，然而，制备和给药含有骨靶向药物的组合物可能需要或不需要其中含磷酸的完全质子化。因此，膦酸、磷酸和氨基亚甲基膦酸被引伸，与磷酸酯、膦酸酯和氨基亚甲基膦酸酯交替使用。虽然不是特别优选，但磷基酸的生物学可水解酯也可用于骨靶向前药的体内应用。同样，磷基酸的前药还可在体内使用以在例如配制和给药过程中掩饰组合物的酸性。
靶向药物还可以是基于特定组织的性质靶向的试剂。该靶向药物的典型实例包括，但不限于，聚合物，其由于EPR效果(提高的渗透性和保持力)选择性地定位于肿瘤组织，如H.Maeda等“Tumor vascularpermeability and the EPR effect in macromoleculartherapeutics：A Review”；Journal of Controlled Release，2000vol 63，pp 271-284中所述，其内容列为本文参考文献。其它典型聚合物是N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)和(聚)L-谷氨酸。
靶向药物还可含有RGD部分，如Curnis等，Cancer Research，64(2)：565-571(2004)中所讨论，RGD部分通过与细胞粘连受体，包括αvβ3整合素相互作用靶向RGD融合蛋白质至脉管系统。
3.合成
a.主环系
本发明的化合物可使用LY294002(化合物1)作为起始产物合成，LY294002(化合物1)可以是商业上获得的或如实施例1所述或如US5,703,075所述合成，其内容列为本文参考文献。本领域普通技术人员也可使用化合物2作为起始产物合成本发明的化合物。
b.主环系衍生物的制备
化合物2和3的主环系可以是LY294002(化合物1)的主环系衍生物，化合物3的主环系衍生物可如US5,703,075所述用于制备LY294002(化合物1)主环系的方法制备，其内容列为本文参考文献。化合物3的主环系的衍生物还可使用商业可获得的化合物，包括，但不限于取代的2-羟基苯乙酮制备。
c.吗啉环衍生物的制备
化合物的胺衍生物可在实施例1通过在从室温至强制条件(过量亲核试剂和加热到110℃)的条件下中置换硫代烷基制备。任何伯或仲含氮亲核试剂可反应得到选择性的胺取代以得到吗啉环结构(包括不同的吗啉类似物)。该化合物3的胺衍生物的典型实例的合成在本文实施例中描述。
d.酯的制备
如上所述，酯可用于形成本发明的季铵化化合物。本发明的季铵化化合物优选用卤代酯形成，在一优选实施方案中，本发明的季铵化化合物使用氯甲基酯形成。用于制备本发明的化合物的许多氯甲基酯是由商业来源得到的。此外，氯甲基酯可如WO 02/42265、WO 94/23724和US4,444,686、4,264,765和4,342,768中所述合成，其内容列为本文参考文献。
e.季铵化
本发明的前药可通过用卤代甲基酯季铵化化合物1或化合物2的叔胺制备，如实施例4和实施例6中所述。季铵化的胺化合物在温和条件下通常是不可逆的，然而，如上所述，本发明的季铵化合物是易于水解的。可用于季铵化化合物1或化合物2的叔胺的卤代甲基酯是商业上获得的或可如以下实施例所述制备。
f.连接基团
本发明的前药还可通过用含有至少两个官能团的连接基团季铵化化合物1或化合物2的叔胺制备。连接基团可以是任何天然或合成的连接基团，它们能够季铵化叔胺，还能够共价连接于靶向分子或可以已经连接于靶向分子。
连接基团优选由原子，例如氮或硫、单元，例如-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-或原子链组成。连接基团的分子量通常为约14-200，优选14-96，长度为至多6个原子。连接基团的典型实例包括，但不限于，饱和或不饱和脂族基团，其任选被取代，其中链的一个或两个饱和碳任选被-C(O)-、-C(O)C(O)-、-CONH-、-CONHNH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHCO2-、-O-、-NHCONH-、-OC(O)NH-、-NHNH-、-NHCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-SO2NH-或-NHSO2-取代。
连接基团的第一官能团用于如上所述季铵化叔胺，优选的第一官能团是卤代甲基酯，包括，但不限于，氯甲基酯和碘甲基酯。连接基团的第二官能团可用于共价连接于靶向药物。
第二官能团可以是亲电子基团或亲核基团，优选的用于共价连接靶向第二官能团是硫代异氰酸酯、卤代乙酰胺、马来酰亚胺、亚酰氨基酯、硫代苯邻二甲酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚氨基酯、吡啶基二硫化物、苯基叠氮化物、羧基(和其酰氯)、氨基、酰基hydrozide、氨基脲、硫代氨基脲、重盐、肼、叠氮化物、氨基烷基脲、氨基烷基硫脲、卤代三嗪和间(二羟基硼烷基)苯基硫脲。其它可适用于共价连接本发明的前药和靶向药物的合适的反应基团包括二硫化物、氮烯、磺酰胺、碳化二亚胺、磺酰氯、benzimidates、-COCH3和-SO3H。
合适的第二官能团将取决于将与其形成共价键合的靶向药物的官能团和由于形成一定类型的连接的结果损失生物活性的敏感性。如果靶向药物是蛋白质，第二官能团可以与构成多肽骨架的氨基酸侧链基团反应。该侧链基团包括天冬氨酸和谷氨酸残基的羧基、赖氨酸残基的氨基、酪氨酸和组氨酸的芳香基团和半胱氨酸残基的巯基。
靶向药物，例如多肽骨架存在的羧基侧链可与胺第二官能团通过溶解的碳化二亚胺反应反应。靶向药物存在的氨基侧链可与硫代异氰酸酯、异氰酸酯或卤代三嗪第二官能团反应以实现与本发明的前药的连接。或者，靶向药物上的氨基侧链基团可通过双官能团试剂，例如二醛和亚氨基酯连接于带有胺活性基团的本发明的前药。靶向药物中存在的芳香基团可经重盐衍生物偶合于本发明的前药。靶向药物分子上的巯基可与马来酰亚胺或卤代烷基靶向药物反应基团，例如碘乙酰胺反应。适合于该反应的游离巯基可由蛋白质免疫球蛋白的二硫化物键产生或通过化学衍生引入。连接于在免疫球蛋白内重链区域中产生的游离巯基不干扰免疫球蛋白的抗原结合位，但会使得抗体不能够活化补体。
当靶向药物是糖基化蛋白质时，经多肽骨架形成与本发明的化合物连接的其它方法是根据例如McKearn等EPO 88,695的方法与糖蛋白的碳水化合物侧链形成共价连接。因此，抗体的碳水化合物侧链可选择性地氧化以产生醛，它随后与胺活性基团反应形成Schiff碱或与肼、氨基脲或硫代氨基脲活性基团反应得到相应的腙、缩氨基脲或硫代缩氨基脲连接基团。这些相同的方法还可用于将本发明的前药连接于非蛋白质靶向药物，例如碳水化合物或多糖。
用于连接碳水化合物和多糖，不需要在先的氧化过程的另一种靶向药物活性基团是二羟基硼烷基，例如存在于间(二羟基硼烷基)苯基硫脲衍生物中。该基团与含有1，2-顺-二醇的靶向药物反应，形成5元环硼酸酯，从而以含有该基团的碳水化合物、多糖和球蛋白使用。二羟基硼烷基衍生物还可用于连接本发明的前药与核糖核苷、核苷酸和核糖核酸，因为核糖在2’，3’位置含有1，2-顺-二醇基团，如Rosenberg等，Biochemistry，11，3623-28(1972)中所述。脱氧核糖核苷酸和DNA靶向药物由于不存在3’羟基，不能以此方式连接于本发明的前药。然而，后者靶向药物可通过如Engelhardt等，EPO 97,373中所述首先形成脱氧核糖核苷酸的烯丙基胺衍生物共轭于前药的硫代异氰酸酯衍生物。
当与本发明的前药连接的靶向药物是完整细胞时，可使用多肽活性或碳水化合物活性基团。Hwang and Wase，Biochim.Biophys.Acta，512，54-71(1978)公开了使用Sundberg等，J.Med.Chem.，17，1304(1974)的双官能团EDTA螯合剂的重盐衍生物，用铟-111标记红血球和血小板。二羟基硼烷基与各种细菌、病毒和微生物反应，参见Zittle，Advan.Enzym.，12493(1951)和Burnett等，Biochem.Biophys.Res.Comm.，96，157-62(1980)。
可用于共价季铵化化合物1或化合物2的优选连接基团是下式化合物：
                     (化合物4)
其中
X表示卤代基团；
Y表示-CH2-、CH(CH3)-、-CH(Ph)-、-C(CH3)(COOH)-或CH(CH(CH3)2)-；
Z1和Z2分别是S或O；和
n是0-4。
在一实施方案中，本发明的化合物4是那些化合物，其中
X表示Cl或I；
Y表示-CH2-、CH(CH3)-、-CH(Ph)-、-C(CH3)(COOH)-或CH(CH(CH3)2)-；
Z1和Z2分别是S或O；和
n是0。
在另一实施方案中，本发明的化合物4是那些化合物，其中
X表示Cl或I；
Y表示-CH2-、CH(CH3)-、-CH(Ph)-、-C(CH3)(COOH)-或CH(CH(CH3)2)-；
Z1和Z2分别是S或O；和
n是1。
化合物4提供同时带有烷基和芳基羧基骨架的连接基团，这提供了在最终季铵氮的裂解速率方面的适应性。化合物4的连接基团可使用可获得的起始产物如实施例5中所述制备。
g.纯化
本发明的化合物可用标准纯化方法分离。本发明的化合物可溶解键会侧重于在化合物纯化过程中水解。
本发明还涉及纯化本发明化合物的方法，其包括将化合物加入含有至少0.1％酸(v/v)的溶液中以溶解化合物。化合物随后通过进行色谱法，优选HPLC纯化。
h.测试
可测试本发明的前药以确定以时间为函数可水解键的水解速率和通过进行暴露于断裂条件的前药的HPLC分析的水解产物。本发明的化合物的生物活性可通过包括，但不限于，如实施例17中所述阻断在巨噬细胞系J774细胞的噬菌作用的方法测量。本发明的化合物的生物活性还可通过如US5,480,906、K.Fuchikami等，J.Biomol Screen，2002 Oct.pp441-450、VI Silveria等，J.Biomol.Screen，2002，Dec.7(6)，507-514、BE Drees Combinatorial Chemistry andHighthroughput Screening 2003，vol 6，321-330中所述的PI-3激酶试验测量，上述文献内容列为本文参考文献。
i.盐
本发明的化合物以各种可药用的盐形式是有用的。术语“可药用的盐”是指那些盐形式，它们对药物化学家是显然的，即它们基本上是无毒的，提供所需的药物动力学性质、口感、吸收、分布、代谢或排泄。在选择时同样重要的本质上更实际的其它因子是原料成本、易于结晶、收率、稳定性、吸湿性和散装药物的流动性。药物组合物可方便地由活性组分或其可药用的盐与可药用的载体混合制备。
适用于本发明的方法和组合物的本发明化合物的可药用盐包括，但不限于，与各种有机和无机酸，例如盐酸、羟基甲基磺酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、pamoic acid、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、isethonic acid形成的盐，包括各种其它类型的可药用的盐，例如磷酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等。阳离子，例如季铵离子可预计用作阴离子部分的可药用的抗衡离子。
本发明的化合物的优选盐包括盐酸盐、甲磺酸盐和三氟乙酸盐，更优选甲磺酸盐。此外，本发明的化合物的可药用的盐可用非金属，例如钠、钾和锂、碱土金属，例如钙和镁、有机碱，例如二环己基胺、三丁基胺和吡啶和氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等形成。
本发明的可药用的盐可通过常规化学方法合成。通常，盐通过使游离碱或酸与化学计量或过量的所需盐形成无机或有机酸或碱在合适的溶剂或溶剂混合物中反应制备。
通常，本发明的化合物的盐的抗衡离子由用于合成化合物的反应物确定，根据反应物，它们可以是盐的抗衡离子的混合物。例如，当加入NaI以有助于反应时，抗衡离子可以是Cl和I抗衡阴离子的混合物。此外，在存在乙酸作为洗脱液时，制备性HPLC会导致原始抗衡离子与乙酸根阴离子交换。盐的抗衡离子可交换成不同抗衡离子，抗衡离子优先与可药用的抗衡离子交换以形成如上所述的盐。交换抗衡离子的方法在WO 2002/042265、WO 2002/042276和S.D.Clas，“Quaternized Colestipol，an improved bile salt adsorbent：InVitro studies.”Journal of Pharmaceutical Sciences，80(2)：128-131(1991)中描述，其内容列为本文参考文献。为清楚起见，抗衡离子未明确显示于本文化学结构中，化合物的表征基于确定的季铵阳离子。
4.组合物
本发明还包含含有一种或多种本发明化合物的组合物。本发明的组合物还含有一种或多种可药用的附加成分，例如明矾、稳定剂、抗菌剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、辅料等。
a.制剂
本发明的组合物可以是以常规方式配制的片剂和锭剂。例如，用于口服的片剂和胶囊可含有常规赋形剂，包括，但不限于，粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂和增湿剂。粘合剂包括，但不限于，果汁、阿拉伯胶、白明胶、山梨糖醇、黄芪胶、淀粉胶水和聚乙烯基吡咯烷酮。填料包括，但不限于，乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和氧化硅。崩解剂包括，但不限于，马铃薯淀粉和淀粉乙醇酸钠。增湿剂包括，但不限于，月桂基硫酸钠。片剂可用本领域已知方法涂覆。
本发明的组合物还可以是液体制剂，包括，但不限于，含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆和酏剂。组合物还可配制成干产品，在使用前用水或其它合适赋形剂配制。该液体制剂可含有添加剂，包括，但不限于，悬浮剂、乳化剂、非水赋形剂和防腐剂。悬浮剂包括，但不限于，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、白明胶、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪。乳化剂包括，但不限于，卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯树胶。非水赋形剂包括，但不限于，食用油、杏仁油、精制椰子油、油酯、丙二醇和乙醇。防腐剂包括，但不限于，甲基或丙基对羧基苯甲酸酯和山梨酸。
本发明的组合物还可配制成栓剂，其含有栓剂基础物，包括，但不限于，可可脂或甘油。本发明的组合物还可配制用于吸入，它可以是包括，但不限于，溶液、悬浮液或乳液形式，它可作为干粉或气溶胶形式，使用推进剂，例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷给药。本发明的组合物还可配制成含有含水或非水赋形剂的外用制剂，其包括，但不限于，乳液、油膏、洗液、软膏、药膏、斑点或膜。
本发明的组合物还可配制成用于肠胃外给药，其包括，但不限于，通过注射或连续输液。用于注射的制剂可以是在油质或含水赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液，可含有配制助剂，包括，但不限于，悬浮、稳定和分散剂。组合物还可以粉末形式提供，用合适赋形剂，包括，但不限于，无菌、无热源水重新构成溶液。
本发明的组合物还可配制成常效制剂，它可通过植入或肌内注射给药。组合物可用合适的聚合物或疏水材料(作为例如在可药用的油中的乳液)、离子交换树脂配制或作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)。
本发明的组合物还可配制成脂质体制剂。脂质体制剂可含有脂质体，它渗透感兴趣的细胞或角质层，与细胞膜融合，引起脂质体中的物质输送入细胞中。例如可使用在Yarosh的US5,077,211、Redziniak等的US4,621,023或Redziniak等的US4,508,703中描述的脂质体。用于靶向皮肤症状的本发明的组合物可在哺乳动物的皮肤暴露于引起氧化损伤的UV或药物之前、期间或之后给药。其它合适的配制可以采用niosome。Niosome是类似于脂质体的脂质囊，其膜主要由非离子脂质组成，其某些形式对透过角质层传送化合物是有效的。
5.治疗
本发明还包含治疗患有与PI-3激酶活性有关的症状的患者的方法。PI-3激酶活性可以是反常的、过量的或本质活跃的。本发明还包括治疗炎性疾病的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。由于不合适的PI-3激酶信息活性导致的该疾病和不利健康结果在现有技术公开，例如US2002/0150954A1、US5,504,103、US6,518,277B1、US6,403,588、US6,482,623、US6,518277、US6,667,300、US20030216389、US20030195211、US20020037276和US5,703,075，其内容列为本文参考文献。
本发明还包括提高p53传递的编程细胞死亡的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还包括提高肿瘤细胞化学敏感性的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还包括提高肿瘤细胞放射敏感性的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还包括抑制肿瘤诱导的血管生成的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还包括抑制与非癌症疾病有关的血管生成过程的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还包括治疗癌症的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
化合物可同时或有节奏地(metronomically)与其它抗癌治疗，例如化学治疗和放射治疗一起给药。用于本文的术语“同时”或“同时地”是指彼此在48小时，优选24小时，更优选12小时，还优选6小时，最优选3小时或以内的其它抗癌治疗和给药本发明的化合物。用于本文的术语“有节奏地”是指在不同于化学治疗的时间，以相对于重复给药和/或化学治疗制度的确定频率给药化合物。
化学治疗可包括给药细胞毒素药物或抑制细胞生长药物或其组合。细胞毒素药物通过(1)妨碍细胞复制DNA的能力和(2)在癌细胞中诱导细胞死亡和/或凋亡防止癌细胞繁殖。抑制细胞生长药物经调节、妨碍或抑制控制细胞繁殖和有时在低连续水平的细胞信号转导过程起作用。
可用作细胞毒素药物的化合物的种类包括如下：烷基化试剂(包括，但不限于，氮芥、哌嗪衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲和triazene)：尿嘧啶芥、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙撑蜜胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、亚硝脲氮芥、洛莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪和替莫唑胺；抗代谢物(包括，但不限于，叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)：甲氮喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、喷司他丁和吉西他滨；天然产物和其衍生物(例如长春花生物碱、抗癌抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、道诺霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫衫醇(紫衫醇商业上作为Taxol获得)、光神霉素、deoxyco-formyrin、1-天冬酰胺酶、干扰素(优选IFN-α)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它增殖细胞毒素药物是navelbene、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、reloxafine、环磷酰胺、ifosamide和droloxafine。
微管影响药物干涉细胞有丝分裂，其细胞毒素活性是现有技术中已知的。用于本发明的微管影响药物包括，但不限于，allocolchicine(NSC 406042)、halichondrin B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如NSC 33410)、dolastatin10(NSC 376128)、美登素(NSC 153858)、rhizoxin(NSC 332598)、紫衫醇(Taxol，NSC 125973)、Taxol衍生物(例如NSC 608832)、硫代秋水仙碱NSC 361792)、三苯甲游基半胱氨酸(NSC 83265)、长春碱硫酸盐(NSC 49842)、长春新碱硫酸盐(NSC 67574)、天然和合成epothilone，包括，但不限于epothilone A、epothilone B和discodermolide(参见Service，(1996)Science，274：2009)、雌莫司汀、诺考达唑、MAP4等。该药物的实例还在Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055 3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985和Panda(1996)J.Biol.Chem 271：29807-29812。
同样合适的是细胞毒素药物，例如表鬼臼毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配位配合物，例如顺铂和卡铂、生物响应改性剂、生长抑制剂、抗激素治疗药物、亚叶酸、替加氟和造血生长因子。
可使用的抑制细胞药物包括，但不限于，激素和类固醇(包括合成类似物)：17.α-乙炔基雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾丸激素、强的松、氟羚甲基睾丸素、屈他雄酮丙酸酯、睾内酪、甲地孕酮乙酸酯、甲基强的松龙、甲基-睾丸激素、泼尼松龙、去炎松、hlorotrianisene、羟基孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、乙酸甲羟孕酮、leuprolide、氟他胺、托瑞米芬、zoladex。
其它细胞抑制药物是抗血管生成药，例如基质金属蛋白酶抑制剂，还包括其它VEGF抑制剂，例如抗VEGF抗体和小分子，例如ZD6474和SU6668。还可以使用来自Genetech的抗Her2抗体。合适的EGFR抑制剂是EKB-569(不可逆抑制剂)。还包括对EGFR免疫特异的Imclone抗体C225和src抑制剂。
同样适合用作细胞抑制药物的是Casodex(比卡鲁胺，AstraZeneca)，它使得男性激素依赖的癌不增殖。细胞抑制药物的另一实例是抗雌激素它莫西芬，它抑制雌激素依赖乳腺癌繁殖或生长。细胞增殖信号转导抑制剂是细胞抑制药物，典型实例包括表皮生长因子抑制剂、Her-2抑制剂、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3抑制剂、Src激酶抑制剂和PDGF抑制剂。
可根据本发明治疗的各种癌症包括，但不限于，如下：癌，其包括膀胱(包括加速和转移膀胱癌)、乳腺、结肠(包括结肠直肠癌)、肾、肝、肺(包括小和非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢、前列腺、睾丸、泌尿道、淋巴腺系统、直肠、喉、胰腺(包括外分泌胰腺癌)、食道、胃、胆囊、子宫颈、甲状腺和皮肤(包括鳞片细胞癌)的癌；淋巴系的造血瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；骨髓系造血瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症、骨髓白血病、前髓细胞白血病；中枢和末梢神经系统瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间叶细胞来源的瘤，包括纤维肉瘤、横纹骨肉瘤和骨肉瘤；和其它瘤，包括黑素瘤、xenoderma、pigmentosum、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺小囊癌和畸胎癌。
本发明最优选用于治疗加速或转移膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌。
本发明还包括治疗胰腺炎的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物。如Gukovsky等在Gastroenterology，126(2)：554-66(2004)中讨论，PI-3激酶的抑制可预防胰腺炎。
本发明还包括治疗溃疡的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物。本发明还包括治疗胃癌，例如胃癌的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明化合物。如Bacon等在Digestive Disease Week Abstracts and Itinerary Planner，Vol.2003，Abstract No.M921(2003)和Rokutan等在DigestiveDisease Week Abstracts and Itinerary Planner，Vol.2003，Abstract No.354(2003)中所讨论，PI-3激酶包括在幽门螺杆菌与胃细胞的粘着中。此外，Osaki等，Journal of Cancer Research andClinical Oncology，130(1)：8-14(2004)指出PI-3激酶抑制剂，例如LY294002可用作胃癌的抗肿瘤药。
本发明还包括改善斯滕特固定膜性能的方法，其包括向带有斯滕特固定膜，例如心脏血管斯滕特固定膜的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。如Zhou等在Arteriosclerosis Thrombosis andVascular Biology，23(11)：2015-2020(2003)所讨论，PI-3激酶的抑制可防止伴随着斯滕特固定膜在脉管中的部位的“紧张”损伤。本发明的化合物在斯滕特固定膜或其聚合物基质中可改善在斯滕特固定膜涂层基质中的溶解性、改善含水/血清溶解性或改善输送入直接相邻于斯滕特固定膜部位的细胞。
本发明还包括治疗与年龄有关的黄斑变性(AMD)的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。如在Retina February189 2004中所讨论，VEGF的抑制抑制了与AMD有关的血管生长过度，本发明的化合物可通过抑制血管生长治疗AMD。
本发明还包括治疗高血压的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。如在Northcott and Watts，Hypertension，43(1)：125-130(2004)中所讨论，PI-3激酶的抑制可防止与高血压有关的低细胞外Mg2+浓度。
本发明还包括抑制远祖细胞，例如骨髓远祖细胞的分化，其包括向远祖细胞加入有效量的本发明的化合物。如在Lewis等，Experimental Hematology，32(1)：36-44(2004)中所讨论，PI-3激酶途径的抑制抑制了骨髓远祖细胞。
本发明还包括治疗肝癌的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。如在Leng等，Hepatology 38(4)Suppl 1：401A(2003)中所讨论，LY294002抑制是人体肝组织指示剂的Akt(丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶B)的磷酸化。
本发明还包括治疗与突变异种PTEN有关的症状的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。PTEN是位于染色体10q23上的肿瘤抑制基因，它已在患者中用Cowden疾病确定。如在Vega等，Journal of Investigative Dermatology，121(6)：1356-1359(2003)中所讨论，对抑制原癌基因Akt的活化，突变异种PTEN有低的能力，PI-3激酶抑制剂可抑制Akt的磷酸化，从而降低突变异种PTEN的效果。
a.给药
本发明的组合物可以任何方式给药，包括，但不限于，口服、肠胃外、舌下、外用、直肠、经粘膜、局部、经吸入、经颊给药或其组合。肠胃外给药包括，但不限于，静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、鞘内和关节内。本发明的组合物还可以输液形式给药，它使得组合物缓慢释放以及i.V输液的缓慢控制。
b.剂量
用于治疗所需的化合物的治疗有效量根据所治疗的症状、所需活性的时间长度和年龄和患者症状变化，最终由主治医师确定。然而，一般而论，用于成人治疗所用的剂量通常在每天0.001mg/kg-约200mg/kg的范围内，剂量可以是约每天1μg/kg-约100μg/kg。所需剂量可方便地以单一剂量给药或作为多次剂量以合适的间隔给药，例如每天二、三、四或更多亚剂量。多次剂量通常是期望或需要的。
许多因素会导致本发明的化合物在宽剂量范围内给药，当与其它治疗结合时，本发明化合物的剂量可以相对较低的剂量给药。此外，使用靶向药物可以使所需剂量相对低。由于包括，但不限于，低毒性、高清除、叔胺的低裂解速率的因素，本发明的某些化合物会以相对高的剂量给药，结果，本发明化合物的剂量会是约1ng/kg-约100mg/kg。本发明化合物的剂量可以是任何剂量，包括，但不限于，约1μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg/kg、225μg/kg、250μg/kg、275μg/kg、300μg/kg、325μg/kg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg/kg、550μg/kg、575μg/kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μμg/kg、975μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。
本发明具有多个方面，用如下非限制实施例说明。
                     实施例1
                   LY294002的制备
根据基于在Vlahos等，J.Biol.Chem.269(7)：5241(1994)中描述方法的方案2制备10g LY294002样品，所述文献列为本文参考文献。Thoichromone，例如12的硫代甲基被胺的置换在上文描述(Bantick等，J.Heterocyclic Chem，18：679(1981)，其内容列为本文参考文献)，甲基苯基酮，例如11与二硫化碳的环化并伴随着硫醇阴离子的烷基化(Vlahos等和Bantick等)。在羧酸(10)在一步反应中制备甲基酮(例如11)用在Rubottom等，J.Org.Chem.，48：1550(1983)中描述的方法进行，其内容列为本文参考文献。
                        方案2
Figure A20048000922600531
                      (化合物1)
                       实施例2
              LY294002的季铵类似物的制备
[0146]根据方案3，LY294002的叔胺用碘甲烷或苄基氯在强制条件下季铵化以得到化合物A052-10和13B。实施例56描述了甲基季铵前药A052-10的合成，实施例57描述了邻苯二酰亚氨基季铵前药A052-08的合成。实施例58描述了对羧基苄基季铵化A044-78的合成。[0199][0215]描述了对-scn-苄基季铵前药A044-80。
                      方案3
Figure A20048000922600541
                     实施例3
                  氯甲基酯的制备
[0147]氯甲基中间体根据在Tsujihara，Synth Commun，24，767，1994中描述的方法制备。简言之，将合适的羧酸在50/50二氯甲烷/水的混合物中稀释，将混合物在冰浴中冷却，加入碳酸氢钠(4当量)和四正丁基硫酸氢铵(0.05当量)。在搅拌5分钟后，加入氯甲基氯硫酸酯(1.1当量)，溶液剧烈搅拌过夜。将混合物与更多二氯甲烷一起转移到分液漏斗中，用饱和氯化钠溶液洗涤。有机物用硫酸钠干燥，除去溶剂得到产物。物质用LC-MS表征，在某些情况下用1H NMR光谱表征。用此一般方法，由相应的羧酸制备如下典型氯甲基酯。
                         表1
Figure A20048000922600552
*使用UV检测的保留时间
**使用UV检测原料羧酸的保留时间
UD＝由于没有UV吸收和未被MS离子化而未检测到
                     实施例4
               LY294002向季铵前药的转化
将LY294002(化合物1)溶解在乙腈中，随后与1-2当量碘化钠一起加入实施例3的氯甲基酯(1-1.5当量)。在室温下与氯甲基酯的反应仅缓慢进行，得到少量季铵产物，同时沉淀氯化钠。在65℃下，反应通过在4小时内进行完全。在完全时(由LC-MS分析判断)过滤反应，浓缩，用逆相HPLC上纯化。收集馏分，冻干得到所需的产物蓬松粉末。以此方式制备和纯化的实施例在如下表格中显示(抗衡离子未显示，但包括氯、碘、乙酸根或它们的混合物)。
                          表2
Figure A20048000922600571
                     实施例5
               卤代甲基酯连接基团
根据实施例3和实施例4的结果，制备卤代甲基酯连接基团(方案4和图表)。化合物B如实施例3中所述由化合物A(商业获得)制备，该化合物通过如下方法转化为更活性的碘甲基酯(化合物C)：经Finklestein反应，溶解在丙酮或2-丁酮中，随后溶解2-5当量碘化钠，于是沉淀氯化钠，在溶液中制备碘甲基酯(化合物C)。化合物C通过汽提溶剂分离，溶解在水不溶混溶剂，例如二氯甲烷中，用水撮以除去残余碘化钠。
化合物E由化合物D(商业获得)制备，化合物F和G分别以类似于化合物B和C的制备方法制备。
                      方案4
                     实施例6
         LY294402用卤代甲基连接基团季铵化
卤代甲基酯，包括实施例5的那些，用类似于实施例4中的条件用于季铵化LY294002。含有连接基团与游离官能团的典型前药包括如下：
Figure A20048000922600611
化合物1105通过在乙腈中混合化合物1101和化合物C，两者在其中溶解，在3天时间内沉淀化合物1105，用少量乙腈洗涤得到基本上纯的化合物1105(由LCMS证实)。
                     实施例7
              使用化合物1111制备前药
化合物1111通过方案5中所示的方法制备，化合物1110用纯三氟乙酸处理1-3小时，用氩气吹出TFA，真空干燥得到由化合物1113组成的玻璃状固体。随后将化合物1113溶解在1-3ml磺酰氯中，在65℃加热3-8小时。用氩气吹出磺酰氯，真空干燥以良好收率得到化合物1111玻璃状黄色固体。化合物1111可作为典型酰氯与各种含氮和含羟基亲核试剂反应，例如通过简单地溶解在甲醇中得到相应的甲基酯化合物1112。
                      方案5
Figure A20048000922600621
将化合物1111的样品溶解在乙腈中用至少5当量的不同的醇在分液漏斗中处理。1小时后，用HPLC-MS分析样品，显示良好转化率，＞90％的化合物1111转化为相应的酯，如表格3所示和表征。
                           表3
Figure A20048000922600631
UV214nm
                     实施例8
        使用化合物1111制备蛋白质共轭前药
蛋白质在大量水溶液(pH7-9)(磷酸盐缓冲液至碳酸盐缓冲液)中使用相对于被改性的氨基或羟基2-10倍过量的化合物1111共轭。酰氯化合物1111可加入混合有机-含水溶液(例如50/50水/乙腈或50/50水/THF)或在二氯甲烷中在两相反应体系中在室温下搅拌1-24小时。蛋白质共轭物可通过透析或超滤纯化和直接使用。
将5mg/ml铁传递蛋白质(Sigma)在50mM碳酸氢钠缓冲液中的500μl等分液与100up的30mM A024-79(100摩尔当量)混合，该化合物根据实施例12在DMSO中制备。在室温下反应1小时20分钟后，除去50up样品，通过Sephadex G-10(切掉700分子量)柱以由小分子分离蛋白质。纯化共轭蛋白质洗脱物的等分样品随后用乙腈提取，用LC-MS发现未检测到化合物1。使纯化的共轭蛋白质洗脱物在室温下静置39小时，此时再次用乙腈提取蛋白质混合物，此时检测到化合物1的15％最大理论量。这些结果显示每摩尔铁传递蛋白连接15摩尔的前药的摩尔比。这些结果说明带有亲电连接基团的前药连接于典型蛋白质，说明显著数量的PI3激酶抑制剂(化合物1)在含水条件下由蛋白质释放。
                       实施例9
            用化合物1111制备树脂结合的前药
在wang树脂上采用标准FMOC/HOBT偶合肽化学使用所有天然氨基酸制备肽arg-gly-asp-ser(RGDS)。树脂结合的肽与化合物1111在DMF中反应1-24小时，过滤，树脂用DMF洗涤，随后用二氯甲烷洗涤，然后用三氟乙酸处理以由树脂断裂共轭化合物1126(方案6)。实施例55描述规模提高的化合物1111的制备方法。
                        方案6
                       实施例10
         用化合物1111制备带有叶酸酯靶向药物的前药
化合物1111带有亲电基团，它可以与亲核氨基在温和碱性有机或含水条件(即碳酸氢钠缓冲液，20mM-500mM)下反应形成不可逆硫脲连接基团。在靶向生物分子叶酸酯上存在合适的亲核氨基，叶酸酯分子A和C通过在DMF中在碱三乙胺或二异丙基乙胺存在下以大致相等比例混合经氨基共轭于化合物1111产生化合物B和D(方案7)。
                       方案7
Figure A20048000922600661
                      实施例11
       使用化合物1111制备带有抗体靶向药物的前药
化合物1111在含水pH7-9中共轭于单克隆抗体，随后通过超滤或其它由小分子分离蛋白质共轭物的标准方法分离。共轭进行可根据实施例8制备。
                      实施例12
          使用N-羟基琥珀酰亚胺酯制备前药
较化合物1111反应性低的酯通过生产化合物1113的N-羟基琥珀酰亚胺活性酯制备(方案8)。将100mg化合物1113(A024-67)样品与53mg N-羟基琥珀酰亚胺(2当量)溶解在1ml无水THF中。在搅拌下，一次加入1M二环己基碳化二亚胺在二氯甲烷中的45up等分样品(2当量)。在3分钟内，形成重质白色沉淀物，表示发生偶合反应。在使反应搅拌23小时后，过滤反应混合物，由滤液除去溶剂得到172mg粗活性酯产物，粘稠黄色油，称为化合物A024-79，显示2.334分钟的保留时间，对峰值发现M+＝535的预期质量。
                        方案8
         化合物1113                Ref.NO.A024-79
采用如上所述用于化合物1111的相同化学方法，如实施例8所述用A024-79共轭靶向蛋白质，如实施例74所述共轭于聚合物。
                       实施例13
                 用化合物1105制备前药
化合物1105带有亲电基团，它可与亲核氨基在温和碱性有机或含水条件(例如碳酸氢钠缓冲液，20mM-500mM)下反应形成不可逆硫脲连接基团。合适的亲核氨基存在于靶向生物分子，例如肽、蛋白质和带有胺基团小分子，例如维生素衍生物上(方案7的A和C)。该产物的典型实例包括化合物B和D。
                      方案9
Figure A20048000922600681
                     实施例14
                 吗啉环衍生物的制备
方案1的硫代甲基化合物如实施例1中所述制备，该化合物在合适溶剂中在含有或不含催化量的乙酸下与过量亲核胺化合物一起加热直到消耗大部分硫代甲基化合物。混合物随后进行制备性逆相LC-MS以分离所需的吗啉类似物。以该方法制备的化合物显示于表格4中，并附上制备条件，表征和分离方法显示于表5中。化合物的NMR数据显示于表6中。
                        表4
Figure A20048000922600691
Figure A20048000922600701
                                                 表5
化合物   Lot No.(PrepMaterial)   溶剂   加热(℃)/时间(分钟)   催化剂   保留时间(min)   收率(mg)   收率(％)
  1153   A037-36   n-BuOH   115/350   无   3.407   32.6   24.8
1154 A036-08 n-BuOH 110/192 无 3.156 54.6 30.3
1155 A037-19-3 n-BuOH 110/24 无 3.649 24.7 19.9
1156 A037-18-1 n-BuOH 110/48 无 2.764 61.2 53.4
1157 A037-15 n-BuOH 110/24 无 3.837 100 87
1158 A037-29 n-BuOH 110/4 无 2.753 30 25
  1159   A037-31   n-BuOH   110/20   无   2.753   62   56.4
  1160   A037-48   EtOH   65/220   有   3.666   24.4   22.3
  1161   A037-40   EtOH   65/48   有   3.012   71   64.5
  1162   A037-69   甲苯   65/24   -   3.410   28.5   23.5
  1163   A037-99A   n-BuOH   110/180   无   3.278   57.7   45.9
  1164   A037-99B   n-BuOH   110/180   无   3.587   41   32.8
1165 A041-32 n-BuOH/DMF 110/24 有 3.247 17.2 17.2
  1166   A041-25   n-BuOH   110/240   有   3.427   11.1   9.3
                                                            表6
  1153   1H NMR(CDCl3)：δ1.60-1.65(bbs，2H)，3.772-3.399(t，4H)，3.506-3.533(t，4H)，5.474(s，1H)，7.367-7.550(m，7H)，8.178-8.202(d，1H，J＝7.9Hz)
  1154   1H NMR(CDCl3)：δ3.533-3.644(m，4H)5.491(s，1H)，7.370-7.541(m，7H)8.173-8.197(d，1H，J＝7.76Hz)
  1155   1H NMR(CDCl3)：δ1.165-1.187(d，6H)，2.567-2.627(t，2H)，3.580-3.640(m，4H)5.496(s，1H)，7.389-7.591(m.7H)，8.164-8.187(d，1H，J＝7.75Hz)
  1157   1H NMR(CDCl3)：δ1.573-1.698(m，6H)，3.344-3.370(t，4H)，5.543(s，1H)，7.37-7.562(m，7H)，8.163-8.186(d，1H，J＝7.8Hz)
  1158   1H NMR(CDCl3)δ1.498-1.547(m，7H)，1.873-1.997(m，3H)，2.600-3.200(b，1H)，3.140-3.160(m，1H)，3.316-3.323(m，1H)，3.737-3.831(m，2H)，4.011-4.037(m，1H)，5.624(s，1H)，7.387-7.582(m，7H)，8.163-8.187(d，1H，J＝7.8Hz)
  1159   1H NMR(CDCl3)：δ1.5-2.3(bs，2H)，3.015(s，3H)，3.400-3.426(t，2H)，3.674-3.741(1，2H)，5.412(s，1H)，7.287-7.325(t，1H)，7.404-7.489(m，6H)，8.066-8.090(d，1H，J＝7.75Hz)
  1160   1H NR(CDCl3)：δ1.077-1.178(t，6H)，3.255-3.308(q，4H)，5.447(s，1H)，7.367-7.546(m，7H)，8.180-8.204(d，1H，J＝8.01Hz).
  1161   1H NMR(CDCl3)：δ3.326-3.358(t，2H)，g 3.358(s，3H)，g 3.517-3.542(t，2H)，g 5.099(bs，1H)，g 5.427(s，1H)，g 7.373-7.565(m，7H)，g 8.172-8.195(d，1H，J＝7.74Hz)
  1163   1H NMR(CDCl3)：δ3.035(s，3H)，g 3.479-3.488(d，2H)，g 3.806-3.888(m，4H)，g 4.961-4.980(t，1H)，g5.566(s，1H)，g 7.385-7.489(m，4H)，g 7.555-7.586(m，3H)，g 8.180-8.204(d.1H，J＝8.05Hz)
  1164   1H NMR(CDCl3)：δ1.931-2.103(m，4H)，g 3.133-3.248(bs，5H)，g 3.273-3.296(m，1H)，g 3.368-3.394(m，1H)，g 3.990-3.999(bs，1H)，g 5.403(s，1H)，g 7.374-7.556(m，7H)，g 8.191-8.215(d，1H，J＝7.81Hz)
                     实施例15
                     HPLC分析
HPLC在Shimadzu LCMS-2010上采用3ml/分钟的流速和5％的起始B浓度进行。B溶剂在5.0分钟时直线上升至95％浓度，在95％保持至6.0分钟，随后在6.5分钟时直线下降至5％，在此保持直到试验在7.5分钟结束。除非另有说明，这是用于实施例的方法。方法B是用于极性化合物的缓慢梯度方法，它采用3ml/分钟的流速和0％的起始B浓度，在第一分钟内保持，B溶剂在3.0分钟时直线上升至10％浓度，在5.0分钟时直线上升至95％，将其保持至6.0分钟，随后在6.5分钟时直线下降至5％，在此保持直到试验在7.5分钟结束。除质量检测外，LC检测由3个通道组成：在254nm时的UV吸光率、在214nm时的UV吸光率和蒸发光散射(Alltech ELSD 2000)。蒸发光散射检测器在50℃下以1.5升/分钟的氮气流量运转。Shimadzu LCMS-2010的CDL(化学反溶剂线)和封闭温度均为300℃，氮气喷雾器气流是4.5L/分钟。由50-2000m/z检测正和负质谱，柱是YMC CombiScreen ODS-AQ，S-5μ粒径，50mm长，4.6mm内径。移动相A使用HPLC级B&J水，加入0.1％(v/v)HOAc，移动相B是HPLC级B&J乙腈，加入0.1％(v/v)HOAc。系统给出1.50-1.60分钟的保留时间(tR＝1.50-1.60)，使用标准商业物质(4-羧基苯基乙酸；Aldrich Catalog H5000-4；m.p.149-151℃)作内标。
                     实施例16
                    制备性HPLC
制备性HPLC在由两个连接SIL-10A自动取样器的LC-8A泵组成的Shimadzu系统中进行，用逆相柱(YMC，cat CCAQSOS0520WT；ODS-AQ CombiPrep，20mm×50mm)，然后通过可变体积分流器；较小的物流随后用LC-10ADVP补充泵(MeOH)补充至3ml/分钟，洗脱液通过可变双通道波长UV检测器，粗略地以6∶1分流至蒸发光散射检测器(在50℃下运转，氮气流量1.5升/分钟)和Shimadzu 2010 Mass检测器；来自MRA分流器的较大物流随后流过用作馏分收集器的由质量、W吸光率或ELS峰值触发的Gilson 215液体处理器。
不同梯度总是用更加含水的溶剂A开始，急剧上升到不同浓度的B，移动相A使用HPLC级B&J水，加入0.1％(v/v)HOAc，移动相B是HPLC级B&J乙腈，加入0.1％(v/v)HOAc。
                     实施例17
                 水解前药的生物活性
LY294002(化合物1)的生物活性通过测试在J774巨噬细胞中的噬菌作用确定，这是I类PI-3激酶依赖的途径。简言之，J774细胞用LY294002在10、1和0.1μM的浓度下与合适的DMSO对照组在DMED中与10％FCS测试1小时，随后以目标与效应器比率等于100∶1加入激活的sRBCs(羊血红细胞)，在37℃30分钟。将细胞暴露于低渗堆以除去血红细胞，通过测量在细胞溶解产物中的血色素浓度确定噬菌作用。如附图1所示，LY294002以剂量依赖方式在所有浓度下明显阻断噬菌作用。这些结果表明J774细胞系可用于迅速和容易地测试本发明化合物抑制PI-3激酶活性的能力。使用该测试PI-3激酶活性的方法，靶向前药化合物1126在5μM浓度下以可变预培养时间试验以使前药就地转化为活性药物(化合物1)。对照样品(时间零，没有化合物1126预培养)显示140的噬菌系数(PGI，由于没有抑制PI-3激酶引起的噬菌程度的量度)，而用含水pH＝7，2、5和10小时的培养时间，化合物1126分别显示88、78和37的PGI。此实施例说明最初前药1126具有很少至没有PI-3激酶活性，随时间转化为生物活性药物，它显示明显的PI-3激酶抑制。另一实验显示在暴露限制情况下(20分钟暴露于试验溶液，随后除去试验溶液)20μM浓度的化合物1126具有50的PGI，而相对地，溶剂空白为163，化合物为190和RGDS(四肽，即化合物1126的靶向部分)为170。此实施例显示靶向PI-3激酶抑制剂在暴露时间限制情况下的优点。该效果进一步通过用降低剂量的化合物1126重复实验而证实，该实验显示10μM、3μM、1μM和0μM，对于20分钟的培养时间，随后除去化合物，随后培养2小时以发生噬菌作用分别得到33、143、206和213的PGI。此实施例说明在剂量暴露限制情况下化合物1126以剂量依赖方式抑制PI-3激酶。
                     实施例18
               骨靶向基团A030-84的制备
500mg 4-[(N-BOC)氨基甲基]苯胺(Aldrich)在10ml二噁烷中的溶液用多聚甲醛(400mol％，270mg)和三甲基亚磷酸酯(400mol％，1.12g)处理，混合物在95℃加热过夜。随后加入更多多聚甲醛(270mg)和三甲基亚磷酸酯(1.12g)，再次在95℃下加热过夜。将溶液冷却，溶解在氯仿(20mL)中，用饱和氯化钠(20mL)和水(20mL)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，经在80℃旋转蒸发除去溶剂和过量三甲基亚磷酸酯得到1.723g透明油。称为商品编号A030-74的标题化合物的存在用电喷HPLC-MS证实，显示保留时间tR＝2.9分钟，对于所需物质[M＝C18H32N2O8P2]，质量467m/z[M+H]+和489m/z[M+Na]+。
70mg如上制备的A030-74在10mL二氯甲烷中的溶液用溴三甲基甲硅烷(690mol％，1.97g)处理，溶液搅拌过夜。加入甲醇(10mL)，溶液搅拌15分钟，随后浓缩得到1.12g橙色油。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实。使用该梯度的保留时间为tR＝0.85分钟，对于所需产物[M＝C9H16N2O6P2]的质谱以负模式操作在预期的m/z 309[M-H]-，该产物指定的参考号码A030-84。
Figure A20048000922600741
                      实施例19
                 化合物A014-52的合成
Figure A20048000922600742
向1.0g4-羧基苯基硫代异氰酸酯中加入二氯甲烷(15mL)和蒸馏水(15mL)，烧瓶在冰水浴中冷却，加入碳酸氢钠(4.0当量)和四正丁基硫酸氢铵(0.05当量)。10分钟后，加入氯甲基氯硫酸酯(1.2当量)，溶解剧烈搅拌过夜，用二氯甲烷(10mL)转移到分液漏斗中。分层，有机物用饱和氯化钠(20mL)洗涤，有机物用硫酸钠干燥，除去溶剂得到1.10g茶色固体。标题化合物的存在通过以保留时间表示的产物(4.2分钟)相对起始羧酸(3.2分钟)的位移表示。化合物还用质子NMR光谱证实：1H(CDCl3)δ：8.08(d，2H，J8.8Hz)，7.30(d，2H，J8.8Hz)，5.95(s，2H)。
                     实施例20
                化合物A014-48的合成
250mg氯甲基酯(用A014-52中描述的方法制备)在2mL丙酮中的溶液用碘化钠(1.2当量)处理，溶液搅拌过夜。过滤溶液，除去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中。溶液用10％(w/v)亚硫酸钠(10mL)、5％(w/v)碳酸氢钠(10mL)和水(10mL)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，除去溶剂得到137mg浅绿色固体。标题化合物的存在通过以保留时间表示的碘甲基酯产物(4.4分钟)相对起始氯甲基酯(4.2分钟)的位移表示。化合物还用质子NMR光谱证实：1H(CDCl3)δ8.04(d，2H，J8.8Hz)，7.29(d，2H，J8.1Hz)，6.15(s，2H)。
                     实施例21
                 化合物A014-76的合成
387mg氯甲基酯(用A014-52中描述的方法制备)在6mL2-丁酮中的溶液用碘化钠(1.2当量)处理，溶液加热10小时。过滤溶液，除去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中。溶液用10％(w/v)亚硫酸钠(10mL)、5％(w/v)碳酸氢钠(10mL)和水(10mL)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，除去溶剂得到310mg茶色固体。标题化合物的存在通过以保留时间表示的碘甲基酯产物(4.4分钟)相对起始氯甲基酯(4.2分钟)的位移表示。
                      实施例22
                 化合物A018-24的合成
Figure A20048000922600761
将64mg 2-对硝基苄基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(Macrocyclics)在500μL二噁烷中的溶液用多聚甲醛(50mg)和三甲基亚硫酸酯(207mg)处理。混合物加热至85℃，在75℃经旋转蒸发除去溶剂。加入氯仿(10mL)，溶液用饱和氯化钠(2×10mL)和水(2×10mL)洗涤。将有机物在硫酸钠上干燥，除去溶剂得到棕色油。它经LC纯化得到所需物质。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS A证实；tR＝1.8分钟。MS[M＝C27H53N5O14P4]m/z 796(MH+)，818(MNa+)。
                      实施例23
                 化合物A022-32的合成
Figure A20048000922600762
将33mg膦酸化大环(在A018-24中制备)在700μL二氯甲烷中的溶液用溴三甲基甲硅烷(72mg)处理。混合物搅拌过夜，加入更多溴三甲基甲硅烷(36mg)，再搅拌3天。加入甲醇(500mL)，溶液搅拌1小时，随后除去挥发物得到棕色油。加入甲醇沉淀出棕色固体，将其过滤并干燥。它经LC纯化得到2.7mg所需物质。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS A证实；tR＝1.5分钟。MS[M＝C19H37N5O14P4]m/z 682(M-H-)，340[(M-2H)/2]2-。
硝基用标准还原方法还原，例如用5％钯/C催化剂在甲醇中在纯氢气气氛下搅拌。随后过滤混合物(仔细防止空气暴露于催化剂)，蒸发溶剂得到胺。
                     实施例24
                 化合物A022-56的合成
将磷酸(1.26g)、6M盐酸(19.5mL)和对-二甲苯二胺(1.0g)的混合物加热到100℃。向其中加入37％(wt/wt)含水甲醛(1.15mL)，混合物在100℃搅拌过夜。过滤混合物，通过在80℃下旋转蒸发除去水得到2.11g白色固体。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS，采用方法B证实；tR＝1.8分钟。MS[M＝C10H18N2O6P2]m/z 325(MH+)。
                     实施例25
                 化合物A018-12的合成
将928mg N-BOC-1，4-二氨基丁烷在10mL二噁烷中的溶液用多聚甲醛(592mg)和三甲基亚磷酸酯(2.44g)处理。混合物在108℃搅拌过夜，在75℃通过旋转蒸发除去溶剂。加入氯仿(10mL)，溶液用饱和氯化钠(2×10mL)和水(2×10mL)洗涤，有机物用硫酸钠干燥，除去溶剂得到1.55g油。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实；tR＝2.4分钟。MS[M＝C15H34N2O8P2]m/z 455(MNa+)。
                     实施例26
                 化合物A026-92的合成
Figure A20048000922600781
783mg膦酸酯(在A018-12中制备)在18mL二氯甲烷中的溶液用溴三甲基甲硅烷处理。溶液搅拌过夜，加入甲醇，混合物搅拌2小时。除去挥发物得到黄色油。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS，采用方法B证实；tR＝0.4分钟。MS[M＝C6H8N2O6P2]m/z 275(M-H-)。
                     实施例27
                 化合物A030-74合成
Figure A20048000922600782
500mg 4-[(N-BOC)氨基甲基]苯胺在10ml二噁烷中的溶液用多聚甲醛(270mg)和三甲基亚磷酸酯(1.12g)处理，混合物在95℃加热过夜。随后加入更多多聚甲醛(270mg)和三甲基亚磷酸酯(1.12g)，再次在95℃下加热过夜。将溶液冷却，溶解在氯仿(20mL)中，用饱和氯化钠(20mL)和水(20mL)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，经在80℃旋转蒸发除去溶剂和过量三甲基亚磷酸酯得到1.72g透明油。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，tR＝2.9分钟，对于所需物质[M＝C18H32N2O8P2]m/z467[MH]+；489m/z[MNa]+。
                     实施例28
                 化合物A030-84的合成
Figure A20048000922600791
870mg A030-74在10mL二氯甲烷中的溶液用溴三甲基甲硅烷(1.97g)处理，溶液搅拌过夜。加入甲醇(10mL)，溶液搅拌15分钟，随后浓缩得到1.12g橙色油。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS，采用方法B证实；tR＝0.85分钟，MS[M＝C9H16N2O6P2]m/z 309[M-H]-。
                     实施例29
                 化合物A035-66的合成
将2.0g部分的4-氨基甲基苯甲酸(Aldrich)溶解在含有0.64g固体NaOH的20mL水中。加入3.18g部分的Boc酐(Aldrich)，混合物搅拌过夜。通过仔细加入15mL2N HCl调节混合物至pH＝2。过滤生成的白色固体，干燥得到2.9997g产物。产物用LCMS表征(保留时间2.901分钟，在250m/z观察至所需M-H质量离子)。
                     实施例30
                 化合物A035-6的合成
Figure A20048000922600801
将A 1.5部分的A35-66与0.69g N-羟基琥珀酰亚胺(Aldrich)一起溶解在17mL无水THF中，在搅拌下用6mL在二氯甲烷中的1M二环己基碳化二亚胺(Aldrich)一次处理。2天后，过滤出白色沉淀(二环己基脲)，滤液真空旋转蒸发得到2.8146g白色固体，用LCMS表征(保留时间3.299分钟，所需M+H在349m/z)。
                     实施例31
                 化合物A035-14合成
Figure A20048000922600802
将500mg分部的A035-6溶解在5mL无水THF中，用1.002mL(10当量)乙二胺(EDA)处理，使其搅拌2小时。将溶液由形成的固体倾析，通过真空旋转蒸发由倾析的溶液中除去溶剂和过量EDA得到0.8728g白色固体，产物用LCMS表征(保留时间1.608分钟，所需M+H在294m/z)。
                     实施例32
                 化合物A032-24的合成
872mg胺(如A035-14制备)在10ml二噁烷中的溶液用多聚甲醛(535mg)和三甲基亚磷酸酯(2.21g)处理，混合物在100℃加热过夜，随后在80℃通过旋转蒸发除去溶剂得到棕色固体。加入氯仿(25mL)，溶液用水(15mL)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，除去溶剂得到241mg黄色半固体。经LC纯化得到58.8mg所需物质。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，tR＝2.6分钟，MS[M＝C21H37N3O9P2]，m/z 538(MH+)，560(MNa+)。
                     实施例33
                 化合物A032-40的合成
将54.6mg膦酸酯(在A032-24中制备)在1mL二氯甲烷中的溶液用溴三甲基甲硅烷(156mg)处理。混合物搅拌过夜，加入乙醇(0.5mL)和水(3滴)，搅拌1小时，随后除去挥发物，将物质真空干燥。将其溶解在水(1mL)中，冻干得到59mg茶色固体。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，采用方法B，tR＝0.4分钟，MS[M＝C12H21N3O7P2]，380(M-H-，382(MH+)，404(MNa+)。
                     实施例34
                 化合物A026-60的合成
Figure A20048000922600821
A026-60经Kantoci，D.，Kenike，J.K.，Wechter，W.J.Syn.Commun.，1996，26(10)，2037.的方法制备：将N-苄基-N-甲胺(20.0g)、二乙基亚磷酸酯(70.7g)和三乙基原甲酸酯(29.3g)的混合物在氮气下搅拌回流(150℃)5小时。经在70℃旋转蒸发除去乙醇，混合物再次回流加热过夜。溶液用600mL氯仿稀释，用1M氢氧化钠(3×100mL)和饱和氯化钠(3×150mL)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，除去溶剂得到74.0g浅黄色油。将10.0g该物质进行硅胶柱色谱法，使用14∶4∶1乙酸乙酯∶己烷∶甲醇作洗脱液，得到6.08g透明油。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，tR＝3.4分钟，MS[M＝C17H31NO6P2]，m/z 408(MH+)，430(MNa+)，471(MNa-CH3CN+)。
                      实施例35
                 化合物A030-54的合成
A030-54(化合物是已知的，CAS #80475-00-9)经Kantoci，D.，Kenike，J.K.，Wechter，W.J.Syn.Commun.，1996，26(10)，2037.的方法制备：4.52g膦酸化苄胺(经A026-60制备)在甲醇(45mL)中的溶液用10％钯/C(200mg)处理，在氢气气氛下过夜。过滤出钯/C得到2.98g浅黄色油。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，采用方法A，tR＝1.9分钟，MS[M＝C10H25NO6P2]，m/z318(MH+)。
                     实施例36
                 化合物A039-16的合成
Figure A20048000922600831
A039-16：将500mg 4-氯甲基苯甲酸(Aldrich)溶解在8mL THF中，一次用5当量乙二胺(Aldrich)(983μL)处理。24小时后，高真空汽提溶剂，白色固体(93％)用LCMS表征(保留时间0.4分钟，所需M+H在195m/z)。
                     实施例37
                 化合物A038-24的合成
将679mg氨基酸(经A039-16制备)、37％(wt/wt)含水甲醛(1.04mL)、磷酸(1.15g)和浓(12.1M)盐酸(2.3mL)在二噁烷(10mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。经在75℃旋转蒸发除去溶剂，混合物离心分离，弃掉固体。向液体中加入更多甲醛溶液(1.04mL)、磷酸(1.15g)、浓盐酸(2mL)和二噁烷(10mL)，再次在100℃下搅拌过夜。在75℃经旋转蒸发除去溶剂得到粘稠油，其经LC纯化得到276mg棕色固体。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，采用方法A，tR＝0.6分钟，MS[M＝C13H23N2O11P3]，m/z 475(M-H-)，477(MH+)。
                     实施例38
                 化合物A038-50的合成
6.0gFmoc-Lys-OH(Advanced ChemTech)在甲醇(25mL)和水(25mL)的混合物用37％(wt/wt)含水甲醛(6.06mL)和二甲基亚磷酸酯(8.96g)处理。混合物在80℃搅拌2小时，冷却，用二氯甲烷(1×100mL，2×50mL)提取。有机物用饱和氯化钠(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥30分钟，除去溶剂得到10.17g浅绿色油。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，采用方法A，tR＝3.3分钟，MS[M＝C27H38N2O10P2]，m/z 613(MH+)，636(MNa+)。
                     实施例39
                 化合物A038-66的合成
23.9mg膦酸化Fmoc-Lys-OH(经A038-50制备)在二氯甲烷(1mL)中的溶液用溴三甲基甲硅烷(60mg)处理，混合物搅拌过夜。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，采用方法A，tR＝3.4分钟，MS[M＝C23H30N2O10P2]，m/z555(M-H-)。
                     实施例40
                 化合物A038-76的合成
Figure A20048000922600851
将112.9mg膦酸化Fmoc-Lys-OH(经A038-50制备)在6M盐酸(3mL)中的溶液在80℃下搅拌2天。加入水(9mL)，2天后，离心分离混合物，倾析液体。固体经真空干燥得到86.8mg灰白色固体。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，采用方法A，tR＝3.1分钟，MS[M＝C23H30N2O10P2]，m/z555(M-H-)。
                     实施例41
                 化合物A038-90的合成
500mg Fmoc-Lys-OH(Advanced ChemTech)在二噁烷(5mL)中的溶液用37％(wt/wt)含水甲醛(303μL)、磷酸(333mg)和浓(12.1M)盐酸(674μL)处理。混合物在90℃搅拌过夜，经在75℃旋转蒸发除去溶剂。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，采用方法B，tR＝5.4分钟，MS[M＝C23H30N2O10P2]，m/z 555(M-H-)。
                     实施例42
                 化合物A042-18的合成
将1.29gBoc保护的氨基酸(如A035-66所述制备)在15mL四氢呋喃中的溶液用N-羟基琥珀酰亚胺(623mg)和在二氯甲烷(5.4mL)中的1.0M1，3-二环己基碳化二亚胺处理。混合物搅拌过夜，过滤白色沉淀，上清液浓缩得到1.89g白色固体。标题化合物的存在由在3.3分钟存在UV信号说明。
                     实施例43
                 化合物A042-26的合成
Figure A20048000922600862
向2.1g顺-(2-氨基乙基)胺在20mL四氢呋喃中的溶液中在40分钟内滴加1.0g活化酯(经A042-18制备)在20mL四氢呋喃中的溶液。混合物搅拌过夜，形成沉淀物，将其过滤，经旋转蒸发浓缩得到2.10g黄色油。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，采用方法A，tR＝1.4分钟，MS[M＝C19H33N5O3]，m/z 380(MH+)，402(MNa+)。
                     实施例44
                 化合物A042-32的合成
Figure A20048000922600871
2.08g胺(如A042-26制备)在二噁烷(20ml)中的溶液用多聚甲醛(1.50g)和二甲基亚磷酸酯(6.85g)处理，混合物在90℃加热过夜，随后在70℃通过旋转蒸发除去溶剂。加入二氯甲烷(50mL)，用饱和氯化钠(25mL)和水(25mL)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经LC纯化得到123.8mg黄色油。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，采用方法D，tR＝2.2分钟，MS[M＝C31H61N5O15P4]，m/z868(MH+)。
                     实施例45
                 化合物A042-70的合成
Figure A20048000922600872
111.1mg膦酸化二胺(经A042-32制备)在1mL二氯甲烷中的溶液用194mg溴三甲基甲硅烷处理。5小时后，加入甲醇(1mL)，溶液搅拌1小时，除去溶剂得到113.9mg茶色固体。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，采用方法B；tR＝1.0分钟，MS[M＝C18H37N5O13P4]m/z328[(M+2H/2)2+]]，656(MH+)。化合物还用质子NMR光谱分析：1H(CDCl3)δ：7.77(d，2H，J8.1Hz)，7.43(d，2H，J8.2Hz)，4.1-3.3(m，33H)。
                     实施例46
                 化合物A026-94的合成
Figure A20048000922600881
750mg膦酸酯(经A030-54制备在24mL二氯甲烷中的溶液用溴三甲基甲硅烷(2.89g)处理，溶液搅拌过夜。加入甲醇(10mL)，溶液搅拌2小时，除去溶剂得到黄色油，其冻干得到364mg白色固体。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，采用方法B；tR＝0.6分钟，MS[M＝C2H9NO6P2]m/z 204[M-H]-。
                     实施例47
                 化合物A042-96的合成
A042-96(叔丁基亚磷酸酯)：4.10g磷酸在100mL四氢呋喃中的溶液用2-甲基-2-丙醇(7.41g)处理，加入1，3-二异丙基碳化二亚胺在二氯甲烷(100.0mL)中的1.0M溶液，导致形成白色固体。混合物搅拌过夜，过滤固体，除去溶剂得到6.82g黄色油。标题化合物的存在用GC-MS证实，发现如下片段：57[(CH3)3C+]，83[HP(OH)3 +]，123[(HO)2PC(CH3)2 +]。
                     实施例48
                 化合物A042-98的合成
Figure A20048000922600891
将乙醇胺(858mg)、多聚甲醛(1.05g)、叔丁基亚磷酸酯(经A042-96制备，6.82g)在苯(100mL)中的混合物在90℃加热过夜，得到在粘稠油上的液体。将液体倾析，经旋转蒸发浓缩，得到油，它经硅胶柱色谱法纯化，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作洗脱液，得到透明油(436mg)。标题化合物的存在用电子喷雾LC-MS证实，采用方法A，tR＝3.6分钟，MS[M＝C20H45NO7P2]，m/z 496(MNa+)。
                     实施例49
                 化合物A029-34的合成
Figure A20048000922600892
为制备4-硫代异氰酸基苯基乙酸酯，将1.3ml(13.5mmoles，2当量)硫光气加入悬浮在20ml无水THF中的1.0g 4-氨基苯基乙酸(6.61mmoles)[Aldrich]和3.73g无水碳酸钾(4当量)中。悬浮液在室温下搅拌15分钟，随后在硅油浴中在85℃加热4小时。冷却溶液，通过在过滤器洗涤器中的1英寸C盐床层。在圆底烧瓶中收集溶液，减压除去溶剂。
将样品贮存在真空干燥器中2小时，随后溶解在丙酮-水混合物中，冻结和冻干得到1.65g带黑色固体。化合物用在LCMS色谱中保留时间位移至3.32分钟证实。
                     实施例50
                 化合物A040-22的合成
Figure A20048000922600901
为制备4-硫代异氰酸基苯基乙酸氯甲基酯，将0.530g 4-异氰酸基苯基乙酸(2.7mmoles)在玻璃小瓶中溶解在5.0ml二氯甲烷中，向其中加入溶解在5.0ml水中的0.044g四正丁基硫酸氢铵(相转移催化剂-0.05当量)和0.866g碳酸氢钠(4当量)。溶液在冰浴中搅拌10分钟，向冷混合物中加入0.520g氯甲基氯硫酸酯(ACROS Chemical-1.2当量)，搅拌4小时，温度逐渐达到室温。在分液漏斗中分离有机层，用10ml饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到0.703g粗油状物。产物通过在LCMS中在4.268分钟保留时间形成新峰和相应于原料的峰消失证实。
                      实施例51
                 化合物A040-26的合成
为制备化合物1101的4-硫代异氰酸基苯基乙酸季铵盐衍生物，将化合物1101(.300g，1.0mmole)和.582g碘化钠(4当量)在1打兰小瓶中溶解在4.0ml无水乙腈中。在搅拌下加入在2.0无水乙腈中的4-硫代异氰酸基苯基乙酸氯甲基酯(化合物A040-22)。混合物在硅油浴中在65℃下加热5小时，用LCMS监测反应过程。当大多数化合物1101原料消耗时，反应混合物用制备性LCMS纯化，保留时间3.019分钟，m+＝513。得到194.1mg的94％纯产物的收率，用LCMS证实。化合物A040-26随后与带有亲核基团靶向药物如采用化合物1105的实施例中公开的方法制备有用的靶向前药。
                     实施例52
                 化合物A044-52的合成
Figure A20048000922600911
为制备N-苄基-N-甲基氨基甲酰基氯甲基酯，将0.300mg(324μL，d＝0.942)苄基甲胺和640μL二异丙基乙胺(1.5当量)溶解在2.0ml无水二氯甲烷中，在冰浴中冷却。当溶液冷却时，加入在2.0ml无水二氯甲烷中的330μL氯甲基氯甲酸酯(1.5当量)，搅拌2小时，逐渐使溶液达到室温。将黄色溶液放置在分液漏斗中，用2×10ml 1NHCl、1×10ml水和2×10ml 1N碳酸氢钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到氯甲基氨基甲酸酯黄色油，在LCMS中证实为uv活化组分，保留时间为3.520分钟。
[0206]为制备化合物1101的N-苄基，N-甲基氨基甲酰基甲基季铵盐，将0.5g化合物1101和0.5g碘化钠(20当量)在玻璃小瓶中溶解在5.0ml无水乙腈中。向溶液中加入N-苄基，N-甲基氨基甲酰基氯甲基酯，随后放置在65℃油浴中过夜。产物用LCMS证实，用制备性LCMS纯化得到169.5mg(理论收率的21.5％)称为A044-52的固体，保留时间2.731分钟，M+＝485，90％纯度。
                     实施例53
                 化合物A044-62合成
Figure A20048000922600921
为制备化合物1157的N-苄基，N-甲基氨基甲酰基甲基季铵盐，将22mg化合物1157、20mg碘化钠(2.0当量)和30.7mgN-苄基，N-甲基氨基甲酰基氯甲基酯(2.0当量)在玻璃小瓶中在500μl无水乙腈中混合，在65℃油浴中过夜。产物用LCMS证实，用制备性LCMS纯化，得到5.4mg(理论收率的15.5％)化合物，保留时间2.810分钟，M+＝483，98％纯度。
                     实施例54
                 化合物A044-28的合成
为制备化合物1101的苄基甲酰基-1-乙基季铵盐，在冰浴中保持0℃的玻璃小瓶中将200μL1-氯己基氯甲酸酯加入在2.0ml无水二氯甲烷中的100μL苄醇。向冷却的溶液中加入200μL吡啶，导致在几分钟内白色沉淀形成。持续在室温下搅拌过夜，向混合物中加入10ml二氯甲烷，随后用1×10ml 0.5M HCI、1×10ml水和1×10ml 0.5N碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。苄基-1-氯己基甲酸酯作为uv活性组分确认，保留时间3.933分钟。
向溶解在1.0ml无水乙腈中的100mg化合物1101和100mg NaI(20当量)中加入107mg(1.5当量)苄基-1-氯乙基甲酸酯。混合物在65℃加热过夜，LCMS显示还存在起始物质，因而加入附加的107mg(1.5当量)苄基-1-氯乙醚甲酸酯，再持续加热24小时。LCMS确认产物，它可由原料用缓慢梯度色谱法分离。所需化合物用制备性LCMS分离得到13.7mg(理论值的8.7％)化合物，保留时间为4.690分钟，M＝+488，98.6％纯度。
                     实施例55
                 化合物1126的合成
为制备氯甲基-叔丁基琥珀酰亚胺，将溶解在8.0ml二氯甲烷中的叔丁基琥珀酸酯(Aldrich)，2.0g在搅拌下加入在冰浴中的含有在8.0ml水中的4.0g碳酸钾和0.24g四正丁基硫酸氢铵的玻璃小瓶中。15分钟后，向二氯甲烷层中加入1.3mL氯甲基氯硫酸酯(Acros)，搅拌反应混合物，温度缓慢达到室温。分离有机层，用1×10ml水和1×10ml饱和盐水溶液洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥，减压除去溶液。得到3g浅黄色油，称为A047-71。
将上述3g A047-71溶解在36mL乙腈中，用1.8g化合物1101和1.8g NaI处理，放置在加热器搅拌16小时。反应混合物(包括沉淀物)在水和二氯甲烷间分配，分离二氯甲烷层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发得到黑色油。将油溶解在5mL乙腈中，贮存在冰箱中2天，过滤出形成的黄色沉淀，用3mL乙腈洗涤，干燥得到2.8435g＞95％纯度的产物，称为A046-67A，保留时间2.719分钟，，[M+]494m/z。将所有产物溶解在10ml磺酰氯中，加热到65℃4小时。真空除去过量磺酰氯，黄色油在高真空下干燥得到酰氯(化合物1111)黄色易碎固体，该固体直接用于随后的反应。
为偶合化合物1101酰氯和de-FMOCed RGDS肽，将1.26g化合物1111酰氯和5.6g de-FMOC除去的RGDS肽(均在真空干燥器中用五氧化二磷干燥)在氩气下在50ml圆底烧瓶中混合。向固体中加入在28ml二氯甲烷中的270μL吡啶，将混合物振荡以溶解酰氯。将混合物放置在轨道振荡器上1小时，溶液通过烧结玻璃注射器排出，用2×10ml二氯甲烷洗涤，排出溶剂。向树脂中加入500μL苯甲醚，随后加入20ml的50/50TFA/二氯甲烷溶液。使树脂在TFA溶液中静置3小时，偶然振荡。由树脂排出TFA溶液，树脂用10ml二氯甲烷洗涤，其与TFA溶液混合。将TFA溶液放置在用氩气吹干的4个小瓶中，每个小瓶多次用醚洗涤处理，再次用氩气吹干燥。产物用LCMS确认，在17次实验中用制备性逆相LCMS纯化。合并溶液得到163.7mg96％的纯产物(称为A036-33)，保留时间1.768分钟，M+＝853和[M+H]/2427m/z。该化合物的LC-MS色谱和质谱示于附图7和附图8中。在附图7中，X轴是时间(分钟)，Y轴用于顶部色谱是UV检测器在254nm的毫吸收单位，用于底部色谱是用蒸发光散检测器检测的毫伏。在附图8中，X轴是质量电荷比(m/z)，Y轴是质量离子计数的强度。
                       方案10
Figure A20048000922600951
                     实施例56
                 化合物A052-10合成
Figure A20048000922600961
为制备化合物1101的邻苯二甲酰亚氨基甲基季铵盐，将100mg化合物1101和100mg碘化钠(2.0当量)的混合物溶解3.0ml无水乙腈中，向混合物中加入128mg氯甲基邻苯二甲酰基亚胺(Aldrich)，小瓶在油浴中在55℃加热4天。产物用LCMS在保留时间3.984分钟的新峰证实，M+＝467。
                     实施例57
                 化合物A052-08的合成
Figure A20048000922600962
为制备化合物1101的邻苯二甲酰亚氨基甲基季铵盐，将100mg化合物1101和100mg碘化钠(2.0当量)的混合物溶解3.0ml无水乙腈中，向混合物中加入128mg氯甲基邻苯二甲酰基亚胺，小瓶在油浴中在55℃加热4天。产物用LCMS证实，新峰Rf＝3.984，M+＝467。
                     实施例58
                 化合物A044-78的合成
Figure A20048000922600971
为制备化合物1101的4-羧基苄基季铵盐，将300mg化合物1101、400mg碘化钠和500mg氯甲基苯甲酸在玻璃小瓶中混合，悬浮在4.0ml无水乙腈中。反应在油浴中在65℃下加热，用LCMS监测2周。通过装填附加2μm填料的烧结塑料注射器过滤溶液，用制备性LCMC分离所需化合物，保留时间3.717分钟，M+＝442。得到收率27.7mg，96％纯度。化合物A044-78的羧基通过如下方法转化为反应性基团：a)如实施例31的方法所述与N-羟基琥珀酰亚胺反应以制备NHS活性酯或b)如实施例56的方法所述转化为酰氯。这些反应性基团随后与靶向药物的亲核胺或醇基团采用上文实施例中所述的方法反应得到靶向前药共轭物。
                      实施例59
                 化合物A044-80的合成
为制备化合物1101的4-异氰酸基苄基季铵盐，将300mg化合物1101、450mg碘化钠(3.0当量)和490mg 3.0当量4-氯甲基苯异氰酸酯的混合物溶解在4.0ml无水乙腈中，在油浴中在65℃下加热2天，LCMS显示反应进行完全，因为不存在原料(化合物1101)。产物用保留时间4.577分钟的新峰证实，M+＝439。用采用化合物1105和A040-26的实施例的方法，化合物A044-80各种靶向药物的亲核基团反应得到靶向药物。
                     实施例60
                 化合物A044-4的合成。
为制备化合物1101的新戊酰基甲基季铵盐，将新戊酰基氯(2.0当量)滴加到100mg化合物1101和100mg碘化钠(2.0当量)在2.0ml无水乙腈中的混合物中。混合物在油浴中在65℃下加热2小时。通过装填附加2μm填料的烧结塑料注射器过滤固体，用制备性LCMS证实和分离固体。得到黄色固体，保留时间2.735分钟，M+＝422。得到收率102.3mg，纯度93.7％。
                     实施例61
                 化合物A040-70的合成
Figure A20048000922600982
为制备化合物1101的乙酰氧基甲基季铵盐，将1.0g化合物1101在玻璃小瓶中溶解在10ml无水乙腈中，加入1.0g溴甲基乙酸酯(2.0当量)，在室温下搅拌过夜。LCMS显示存在原料，因此反应在65℃油浴中加热8小时，由固体倾析母液，固体用少量冷乙腈洗涤。固体在真空干燥器中干燥过夜，产物为264mg白色固体，用2.204分钟的保留时间证实，M+＝380，97％纯。该化合物被发现具有非常高的水溶性；通过将27mg化合物溶解在pH约4的1.865mL磷酸盐缓冲盐水中制备化合物在磷酸盐缓冲盐水中的32.5毫摩尔溶液。将该溶液的50μL等分样品(含有1.625μMoles化合物1101前药)注射在无处理的小鼠的尾静脉中，未观察到不适结果，说明前药形式没有毒性。而注射1.04μMole化合物1101导致3只小鼠立即死亡。此外，用口服填喂法，向无处理小鼠给药，250μL化合物A040-70的32.5mM溶液。在5、15和30分钟后，得到40μL小鼠血液，用LC-MS(在用乙腈提取后)分析显示前药A040-70和化合物1的结合血液含量在各自的时间点为1.8、4.97和4.80毫摩尔。该结果说明了在体内来自前药的活性药物的口服生物利用度。氯化物盐如下得到：通过将化合物A040-70溶解在少量水中，通过阴离子交换树脂床，例如由Aldrich得到的Dowex22(氯化物形式)，随后用水洗涤，冻干合并的洗脱液得到具有与溴离子交换的氯离子的固体。
                     实施例62
      制备用于非离子水溶性的带有聚氧乙烯的前药
Figure A20048000922600991
将78mg部分的化合物1与76mg NaI一起溶解在2mL乙腈中，用144mg氯甲基酯A029-62处理，在65℃搅拌5小时。反应用逆相LC-MS纯化得到72mg(51％收率)黄色固体A027-85，保留时间2.30分钟，由具有如预期的C30H38NO9显示的M+＝556质谱表征。将少量样品加入pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，用LC-MS随时间跟踪，基本部分的前药转化回化合物，估计的转化半衰期为约3小时。
Figure A20048000922601001
                     实施例63
               制备化合物1的骨靶向药物
将在水中的20μL部分的75mMolar A042-70(1.5μMoles)加入含有500mMolar磷酸盐缓冲液的小瓶中(11个小瓶具有从3.0-8.0，以0.5单位增加的不同pH)。在混合后，每个小瓶用在乙腈中的50μL60μMolar化合物1111(相对于骨靶向药物，3.0μMoles＝2当量)，振荡混合。1小时后，将每个小瓶的3μL等分样品注射入HPLC，测定原料和所需产物，水解产物，化合物1101的UV峰面积。仅pH在6、6.5、7、7.5和8的样品被发现具有明显数量的所需骨靶向药物A046-89P(保留时间2.50分钟；[M+]1075m/z，C42H59N6O19P4)，还发现[M+2]/2＝538m/z)。此实施例说明在这些条件下用于合成骨靶向前药的最佳pH为pH＝7.0，其得到带有4个膦酸基团的化合物1的所需骨靶向前药的理论收率的42％。相同溶液在pH＝7.0静置24小时后分析显示，靶向前药完全转化回化合物1，表明在生物相应条件下的可逆性。
                     实施例64
        化合物1126对非小细胞肺癌的体内效力
将4-6周龄体重给的雄性无处理小鼠在0天在右侧腹皮下接种5million肿瘤细胞(人体非小分子肺癌细胞：H1299)。在肿瘤生长14天后，将动物分成3组，每组5个动物。一组仅接受载体对照，另一组每天两次尾静脉注射(i.v)50μL体积的24.4mmolar化合物1126在磷酸盐缓冲盐水中的溶液，剂量水平相当于25mg/kg/天的前药(即化合物1)的活性组分，最后一组每天两次尾静脉注射(i.v)50μL体积的4.9mmolar化合物1126在磷酸盐缓冲盐水中的溶液，剂量水平相当于5mg/kg/天的前药(即化合物1)的活性组分。每3天用测径器测量肿瘤以确定肿瘤体积，记录动物在27天杀死时的动物体重。结果显示于表7中，相对于对照组，在治疗(17天)后仅3天的第一数据点对于两个剂量水平显示强肿瘤体积下降，并持续至研究结束。
                        表7
  以25mg/kg/天使用化合物1126，肿癌体积下降％   以5mg/kg/天使用化合物1126，肿癌体积下降％
  天0   -   -
  天17   35％   29％
  天20   66％   50％
  天24   68％   44％
  天27   68％   35％
*与仅使用载体的对照动物相比
每天两次剂量在超过两周的给药周期内是可忍受的，如上效力结果还说明在对照组和两个治疗组之间动物体重方面没有统计学上的明显差异，其作为总毒性的一般量度标准，表示靶向前药具有合乎需要的没有毒性。
                      实施例65
              化合物1126对脑癌的体内效力
按上述实施例所述进行动物研究，只是使用人体脑癌细胞系(U87MG)，治疗在第7天开始，因而在第10天进行第一次肿瘤体积测量。化合物1126对该癌细胞系的结果显示于表8中，显示效力和合乎需要的没有毒性。
             表8
  以25mg/kg/天使用化合物1126，肿癌体积下降％In U87MG异种移植模型
  天0   -
  天10   20.2％
  天14   52.6％
  天17   38.5％
  天21   35.2％
*与仅使用载体的对照动物相比
                       实施例66
      αv靶向PI3激酶抑制剂取消EDC-CBF1内皮细胞
                 在Matrigel上的管形成
管形成在一定程度上代表体内血管生成的形成。在本实施例中，测定PI3激酶抑制剂(包括靶向PI3激酶抑制剂前药)能够抑制血管形成的程度。将Matrigel涂在12孔板上，在37℃固化2小时。在PBS、RADfW(环状负控制肽)、RGDfV(环状正控制肽)、RADS(直链负控制肽)、化合物或化合物1126存在下，1×105EDC-CBF1内皮细胞以20°M浓度放置在Matrigel层的顶部过夜，用显微镜获取图象。在PBS对照孔(附图的顶部左侧面板)可看到充分形成的管。与PBS对照相比，含有RGDfV、RADfV或RGDS的孔没有很大差异，在含有化合物1101和化合物1126的孔中管形成明显较少。
                        实施例67
         在NBEC中靶向PI3激酶抑制剂诱导p53转录活性
本实验测试PI3激酶抑制剂(化合物1和化合物的靶向前药形式；化合物1126)对诱导p53荧光素酶活性的效果。转染方法类似于在监测p53转录的文献中描述的方法。与对照组相比，化合物1(6小时暴露)诱导超过两倍的荧光素酶活性，化合物1的靶向形式(化合物1126)具有更好的诱导p53荧光素酶的能力(几乎达到3倍)。p53功能的诱导说明了p53抑制剂，20μM浓度的pifithrinα的取消。通过这些化合物诱导的催化活化Akt的共同转染也抑制了p53功能。此结果显示PI3激酶抑制剂诱导的p53转染在整个信号级别中是Akt的下游，靶向前药化合物1126相对于非靶向药物化合物给出提高的p53诱导。
                     实施例68
                 化合物1126的纯化
从反应混合物A044-84(2.33g)称重出0.33g单独的样品，在制备性色谱法之前立即溶解在含有按体积计1份乙腈、按体积计1份水和按体积计1％乙酸的800μl溶液中，每次注射400μl溶液用于制备性色谱法。泵A洗脱液是加入0.1％乙酸的B&J水(365-4)，泵B洗脱液是加入0.1％乙酸的B&J乙腈(015-4)。最初洗脱液是10％B，随后在4分钟时间内直线上升至34％B，随后在4.25分钟时直线上升至95％B，保持至5.25分钟，随后在5.50分钟时直线下降回起始10％B。总泵流量是分钟。在自动取样器取样用于下一试验时系统保持重新平衡。使用该梯度，在3.37分钟时洗脱出具有正质谱峰853(m/z＝1)和427(m/z＝2)的产物。在信号检测ELSD超过10mv时在制备性色谱法试验期间收集馏分。含有产物的馏分用两倍以上的水(按体积计)稀释，在收集后立即用干冰-丙酮酮在冻干容器中冷冻。在冻干24-48小时后，得到总共180mg化合物1126，白色蓬松固体，纯度95％。该实施例说明用仔细地pH控制，不稳定的前药化合物1126可用水基逆相分离方法以高纯度分离。
                      实施例69
                 SCN-反应性前药的制备
Figure A20048000922601041
将如实施例20的方法制备的184mg部分A014-48溶解在12mL乙腈中的154mg化合物1中，在室温下搅拌。16小时后，LC-MS显示约65％转化为所需的季铵化合物，因而加入45mg附加的碘化合物，再经22小时后，反应进行到80％完成，因而加入40mg附加的碘化合物，使其搅拌24小时。随后离心固体，用乙腈洗涤得到282.6mg(45％收率)所需高纯度产物，作为化合物COMPOUND 1105，对C28H23N2O5S，用2.89保留时间分钟和显示所需499的M+表征。
在甲醇中静置时，化合物1105清洁地与甲醇反应得到化合物A013-94，对于C29H27N2O6S，保留时间为2.78分钟，预期的M+为531。这说明硫代异氰酸基前药与醇反应得到共轭于连接基团的氨基甲酸酯。
硫代异氰酸酯中间体前药还与包括仲胺的各种胺在二氯甲烷中(优选在三乙胺存在下)反应得到脲产物，例如A017-55(C35H38N3O7S，保留时间为2.84分钟，所需M+为644m/z)；A017-57(C33H34N307S，保护时间为2.46分钟，显示616m/z的所需M+)；和A027-15(C38H48N3O11P2S，保留时间为2.82分钟，显示816m/z的所需M+)。这些实施例说明硫代异氰酸酯前药与亲核试剂的不同基团以良好收率反应得到所需连接产物。A017-55进一步与三氟乙酸反应，其在叔丁基断裂中意外地得到环状化合物A017-59(C31H28N3O6S，保留时间为2.47分钟，显示570m/z的所需M+)。此实施例说明在前药化合物的连接基团上可进行附加的化学。在pH＝7.4的磷酸中，用LC-MS跟踪，明显数量的该化合物在17小时时间内转化回化合物。
                     实施例70
              化合物对靶向前药的急性毒性
在三个无处理小鼠中以16mg/kg的剂量水平静脉给药化合物经测定在给药5分钟内具有100％的死亡率。用实施例56的方法制备的化合物1126，在三个小鼠中以37％较高剂量水平(22mg/kg)静脉注射时，即使在观察1小时后，显示0％死亡率。此实施例说明了化合物1前药改善的配制能力和前药减少的毒性。
                     实施例71
                 化合物1的类似物
在中间体A046-67SM的制备过程中，例如如实施例56中化合物1126所述，观察到副反应。该物质用LC-MS纯化得到单一化合物A037-94，用质子NMR与建议的结构一致，得到保留时间为3.00分钟，质谱显示预期的338m/z的预期[M+H]+(非常低数量)和在379m/z更显著的质量[M+H+41(ACN)]。此实施例说明适用于附加前药改性的化合物1新类似物的分离。
                     实施例72
             在小鼠中使用前药输送化合物1
小鼠皮下注射百万非小细胞肺癌细胞(H1299)，使其生长约7天直到肿瘤质量约10-15mm乘以7-9mm直径。动物注射靶向前药，化合物1126，或者i.v.(50uL)或者i.p.(50uL)在磷酸盐缓冲盐水中的化合物1126的32.6mMolar溶液。60分钟后，杀死小鼠，取出肿瘤。获得三小片肿瘤，并切碎。在陈化24小时后使所有前药转化为化合物后，肿瘤样品用乙腈提取。用LC-MS定量显示在I.P注射的肿瘤片中可提取的化合物1浓度(作为游离化合物1和由化合物1126衍生的总和)为157±7nanomolar，在I.V.注射的肿瘤片中为271±7nanomolar。这实施例说明使用靶向前药化合物1向肿瘤组织的输送。
                     实施例73
              前药形成化合物1的可逆性
将前药化合物溶解在水或DMSO(如果不能直接溶解于水)中，随后在pH＝7.4或pH＝4.8的50mM磷酸缓冲液中稀释至少10倍，在室温下静置。化合物在含水环境中的最终浓度为50-500μMolar。随时间取出等分样品，用LC-MS分析以确定前药的消失和证实药物(化合物1)的出现。化合物1126被发现在pH＝7.5具有约1小时的半衰期，在pH＝4.8有约64小时的半衰期。化合物1110被发现在pH＝7.4具有约10小时的半衰期，在pH＝4.8有约120小时的半衰期。化合物A040-70被发现在pH＝7.4具有约10小时的半衰期。这些实施例说明前药化学转化为药物(化合物1)和前药的消失与pH是非常有关的，在生理学pH下转化发现得更快，在酸性pH下明显较慢。
                     实施例74
               肿瘤定位共轭物的合成
带有亲电基团的化合物(例如化合物A036-48B、1105、1107、1111、A024-79和1113)可与带有亲核基团，例如醇、氨基和硫醇基团的聚合物反应。分子量2000-100000的N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)与过量化合物1111在非质子有机溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃在三乙胺或二异丙基乙胺存在下反应，随后通过尺寸排除色谱法、超滤或在另一溶剂，例如甲醇或醚中沉淀分离。由此沉淀或分离的聚合物基本上没有1111，用作肿瘤定位共轭物，它在肿瘤的附近随时间释放活性化合物1，产生抗肿瘤和抗血管生成作用。同样，聚谷氨酸可通过羧酸与过量二胺使用碳化二亚胺偶合反应，随后通过尺寸排除色谱法或逆相HPLC纯化得到聚谷氨酸的聚亲核形式转化为聚带有亲核基团。这些聚合物随后直接与过量部分的化合物1111或1105或A036-48B或A024-79在非质子有机溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃在三乙胺或二异丙基乙胺存在下反应，随后通过尺寸排除色谱法、超滤或在另一溶剂，例如甲醇或醚中沉淀分离。由此沉淀或分离的聚共轭聚合物基本上没有低分子残余前药，用作肿瘤定位共轭物，它在肿瘤的附近随时间释放活性化合物1，产生抗肿瘤和抗血管生成作用。

Claims (48)

1、含有季铵氮的前化合物，其中季铵氮的一个键是可水解的，在所述键水解后得到下式化合物：
Figure A2004800092260002C1
其中，
R1和R2分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、羟基、卤素、烷氧基、杂环、氰基、氨基，或连接在一起形成任选取代的环脂族基团或任选取代的芳基；
R3表示H、任选取代的脂族基团和任选取代的芳基；和
R4和R5分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、杂环、芳氧基、羧基或连接在一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基。
2、权利要求1的化合物，其中R1-环A-R2选自如下基团：
Figure A2004800092260003C1
Figure A2004800092260003C2
和
Figure A2004800092260003C3
3、权利要求1的化合物，其中R4-N-R5选自如下基团：
Figure A2004800092260004C1
和
Figure A2004800092260004C3
4、下式的化合物：
Figure A2004800092260004C4
其中
环A是苯并；
Z1和Z2分别是S或O；
R1和R2分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、羟基、卤素、烷氧基、杂环、氰基、氨基，或连接在一起形成任选取代的环脂族基团或任选取代的芳基；
R3表示H、任选取代的脂族基团和任选取代的芳基；
R4和R5分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、杂环、芳氧基、羧基或连接在一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基；
R6表示H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、烷氧基、羧基、氨基、杂环、芳氧基，并且被靶向药物任选取代；和
L表示连接基团。
5、权利要求4的化合物，其中R1-环A-R2选自如下基团：
和
Figure A2004800092260005C3
6、权利要求4的化合物，其中R4-N-R5选自如下基团：
Figure A2004800092260006C2
和
7、权利要求4的化合物，其中R6选自如下基团：
Figure A2004800092260007C1
8、下式的化合物：
其中
环A是苯并；
Z1、Z2、Z3和Z4分别是S或O；
R1和R2分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、羟基、卤素、烷氧基、杂环、氰基、氨基，或连接在一起形成任选取代的环脂族基团或任选取代的芳基；
R3表示H、任选取代的脂族基团和任选取代的芳基；
R4和R5分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、杂环、芳氧基、羧基或连接在一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基；
R6表示H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、烷氧基、羧基、氨基、杂环、芳氧基，并且被靶向药物任选取代；和
R7表示-CH2-、CH(CH3)-、-CH(Ph)-、-C(CH3)(COOH)-或CH(CH(CH3)2)-。
9、权利要求8的化合物，其中R1-环A-R2选自如下基团：
Figure A2004800092260009C1
Figure A2004800092260009C2
和
10、权利要求8的化合物，其中R4-N-R5选自如下基团：
Figure A2004800092260010C1
和
Figure A2004800092260010C3
11、权利要求8的化合物，其中R6选自如下基团：
12、权利要求8的化合物，其中在R7和季胺之间的键是可水解的。
13、下式的化合物：
Figure A2004800092260012C1
其中
环A是苯并；
Z1和Z2分别是S或O；
R1和R2分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、羟基、卤素、烷氧基、杂环、氰基、氨基，或连接在一起形成任选取代的环脂族基团或任选取代的芳基；
R3表示H、任选取代的脂族基团和任选取代的芳基；
R4和R5分别是H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、杂环、芳氧基、羧基或连接在一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳基；
R6表示H、任选取代的脂族基团、任选取代的芳基、烷氧基、羧基、氨基、杂环、氧基，并且被靶向药物任选取代；和
R7表示-CH2-、CH(CH3)-、-CH(Ph)-、-C(CH3)(COOH)-或CH(CH(CH3)2)-；
T表示靶向药物。
14、权利要求13的化合物，其中R1-环A-R2选自如下基团：
Figure A2004800092260013C1
Figure A2004800092260013C2
和
Figure A2004800092260013C3
15、权利要求13的化合物，其中R4-N-R5选自如下基团：
Figure A2004800092260014C1
Figure A2004800092260014C2
和
16、权利要求13的化合物，其中R6选自如下基团：
17、权利要求13的化合物，其中靶向药物选自维生素、肽、蛋白质、脂质体、骨搜寻试剂和软骨搜寻试剂。
18、权利要求17的化合物，其中维生素是叶酸盐或维生素C。
19、权利要求17的化合物，其中肽是选自RGDs、c(RGDfK)、玻璃体结合蛋白、纤维结合素、生长激素抑制素受体激动剂和生长激素受体拮抗剂的含RGD肽。
20、权利要求17的化合物，其中蛋白质是肿瘤特异单克隆抗体或其片断。
21、权利要求17的化合物，其中骨搜寻试剂选自膦酸酯、膦酸、氨基甲基膦酸、磷酸酯、多磷酸酯和羟基磷灰石结合多肽。
22、权利要求17的化合物，其中骨搜寻试剂是EDTMP、DOTMP、ABDPMP、BAD、MTX-BP、CF-BP、(Asp)6、(Glu)6、阿仑磷酸盐、帕米磷酸盐、4-氨基丁基膦酸、1-羟基乙烷-1，1-二膦酸、氨基亚甲基二膦酸、肌醇六磷酸和N，N-二(甲基膦酰基)-4-氨基苯甲酸。
23、下式的化合物：
Figure A2004800092260016C1
其中
X表示卤素基团；
Y表示-CH2-、CH(CH3)-、-CH(Ph)-、-C(CH3)(COOH)-或CH(CH(CH3)2)-；
Z1和Z2分别是S或O；和
n是0-1。
24、权利要求23的化合物，
其中
X表示Cl或I；
Y表示-CH2-、CH(CH3)-、-CH(Ph)-、-C(CH3)(COOH)-或CH(CH(CH3)2)-；
Z1和Z2分别是S或O；和
n是0。
25、权利要求23的化合物，
其中
X表示Cl或I；
Z1和Z2分别是0；和
n是1。
26、纯化权利要求1-21任何之一的化合物的方法，其包括：
(a)将含有所述化合物的组合物加入溶液，其中所述溶液含有至少0.1％(v/v)的酸；
(b)将含有所述化合物的(a)的溶液加入色谱法系统；和
(c)分离所述化合物。
27、权利要求26的方法，其中所述色谱法系统是HPLC。
28、治疗患有与PI-3激酶活性有关的症状的患者的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
29、治疗炎性疾病的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
30、权利要求28的方法，其中所述组合物还含有一种或多种附加治疗药物。
31、权利要求30的方法，其中一种或多种附加治疗药物选自烷基化试剂、抗代谢物、天冬酰胺酶、长春新碱、长春碱、蒽环类抗生素、微管分配药物、紫衫醇、herceptin、gemcitabine、依托泊甙。
32、在患者中诱导细胞凋亡的方法，其包括向需要的患者给药有效量的合有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
33、提高肿瘤细胞化学敏感性的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
34、提高肿瘤细胞放射敏感性的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
35、抑制肿瘤诱导的血管生成的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
36、抑制与非癌症疾病有关的血管生成过程的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
37、治疗胰腺炎的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
38、治疗溃疡的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
39、治疗胃癌的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
40、治疗肝癌的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
41、改善斯滕特固定膜性能的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
42、治疗与年龄有关的黄斑变性(AMD)的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
43、治疗与突变异种PTEN的症状的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
44、治疗高血压的方法，其包括向需要的患者给药有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物。
45、分裂白细胞功能的方法，其包括使白细胞与有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物接触。
46、抑制远祖细胞分化，其包括使远祖细胞与有效量的含有权利要求1-21的任何之一的化合物的组合物接触。
47、抑制哺乳动物全细胞中磷脂酰肌醇3-激酶的方法，其包括向需要的患者给药权利要求1-21的任何之一的化合物。
48、权利要求47的方法，其中所述给药是通过缓慢静脉输液。
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