BR112019023152A2 - Novos compostos heterocíclicos como pesticidas derivados de 2-{[2-(feniloximetil) piridina-5-il] oxi}-etanamina e compostos relacionados como agentes de controle de pragas por exemplo para a proteção de plantas - Google Patents

Novos compostos heterocíclicos como pesticidas derivados de 2-{[2-(feniloximetil) piridina-5-il] oxi}-etanamina e compostos relacionados como agentes de controle de pragas por exemplo para a proteção de plantas Download PDF

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novos compostos heterocíclicos como pesticidas derivados de 2-{[2-(feniloximetil) piridina-5-il] oxi}-etanamina e compostos relacionados como agentes de controle de pragas por exemplo para a proteção de plantas. a invenção refere-se a novos compostos da fórmula (i) na qual z, y, a1, a2, a3, a4, x, r7, r8 e r9 têm os significados citados acima, e a processos e intermediários para sua preparação e a seu uso para controlar pragas animais, em especial, insetos.

Description

NOVOS COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO PESTICIDAS DERIVADOS DE 2{[2—(FENILOXIMETIL) PIRIDINA-5-IL] OXI}—ETANAMINA E COMPOSTOS RELACIONADOS COMO AGENTES DE CONTROLE DE PRAGAS POR EXEMPLO PARA A PROTEÇÃO DE PLANTAS
[001] A presente invenção refere-se a novos compostos heterociclicos, a processos e intermediários para sua preparação e a seu uso para controlar pragas animais, em especial, insetos.
[002] Derivados de heterociclo com propriedades fungicidas já foram descritos na documentação, por exemplo, em WO2014/179144.
[003] Derivados de heterociclo com propriedades farmacêuticas já foram descritos na documentação, por exemplo, em W02005/082089, W02008073929, WQ2009/145360.
[004] Os pesticidas modernos precisam atender muitas demandas, por exemplo, em relação à eficácia, persistência e espectro de ação e uso possível. Questões de toxicidade e de combinação com outros compostos ativos ou outros auxiliares de formulação desempenham uma função e fazem a pergunta sobre custo e complexidade envolvidos na síntese de um composto ativo. Além disso, podem ocorrer resistências. Por todos esses motivos individuais, a busca por novos pesticidas não pode ser considerada completa e há uma necessidade constante de novos compostos com propriedades melhoradas comparados aos compostos conhecidos pelo menos em relação aos aspectos individuais.
[005] É objetivo da presente invenção fornecer compostos que ampliam o espectro dos pesticidas sob vários aspectos.
[006] Este e outros objetivos adicionais que não são explicitamente explicados, mas que podem ser distinguidos ou derivados das conexões discutidas aqui, são alcançados pelos novos compostos da fórmula (I)
Figure BR112019023152A2_D0001
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2/205 em que (configuração 1)
[007] Z representa opcionalmente naftil, dibenzo[b,d]furanil, dibenzo[b,d]tiofenil, carbazolil, indanil, benzotiofenil, benzofuranil, indolil, fluorenil, fenantrenil, antracenil substituídos ou representa um fenil da fórmula (II) da estrutura
Figure BR112019023152A2_D0002
(II) e o fenil substituído da fórmula (II) da subestrutura pode opcionalmente carregar até dois substituintes selecionados no grupo que consiste em halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil, (C1-C4)haloalquil, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4) -haloalcóxi, (C1-C4)alquilsulfanil, (Cs-Ce)-cicloalquil e (Cs-Ce)-halocicloalquil, [008] Y representa O, S, -CH2, -NR5,
[009] A1 representa N ou -CR1,
[010] A2 representa N ou -CR2,
[011] A3 representa N ou -CR3,
[012] A4 representa N ou -CR4, onde pelo menos um e no máximo dois dos átomos Ai, A2, A3 e A4 no anel aromático representam N, [013] X representa oxigênio, sulfanil, sulfinil, sulfonil, -CH2, carbonil, -CHOH ou -NR6,
[014] R1, R2, R3 e R4 cada um independentemente um do outro representam hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, aminocarbonil, aminosulfonil, em cada caso (C1-C4)-alquil, (C2-C4)-alquenil, (C2C4)-alquinil, (C3-C6)-cicloalquil, (C1-C4)-alcóxi, (C2-C4)alquenilóxi, (C2-C4) -alquinilóxi, (Cs-Ce)-cicloalcóxi, N-mono- (CiC4)-alquilamino, N-mono- (Cs-Ce) -cicloalquilamino, N, N-di- (C1-C4) alquilamino, N, N-di- (Cs-Ce) -cicloalquilamino, N, N- (Cs-Ce) cicloalquil- (C1-C4) -alquilamino, N- (C1-C4) -alcanoilamino, N- (C3Ce) -cicloalcanoilamino, N- (C1-C4) -alcanoil-N- (C1-C4) -alquilamino, N— (Cs-Ce) -cicloalcanoil-N- (C1-C4) -alquilamino, N- (Cs-Ce) cicloalcanoil-N- (Cs-Ce) -cicloalquilamino, N- (C1-C4) -alcanoil-N(Cs-Ce)-cicloalquilamino, (C1-C4) -alcoxicarbonil, (Cs-Ce)cicloalcoxicarbonil, (C1-C4)-alcanoil, (Cs-Ce) -cicloalcanoil, (CiPetição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 45/262
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C4)-alquilsulfanil, (C1-C4) -alquilsulfinil, (C1-C4)alquilsulfonil, (C3-Ce) -cicloalquilsulfanil, (C3-Ce) cicloalquilsulfinil, (C3-Ce) -cicloalquilsulfonil, N-(Ci-C4)alquilaminocarbonil, N- (C3-Ce)-cicloalquilaminocarbonil, N,N-di(C1-C4) -alquilaminocarbonil, Ν,Ν-di- (C3-Ce) cicloalquilaminocarbonil, N,N- (C3-Ce) -cicloalquil- (C1-C4) alquilaminocarbonil, -CH=N-O-[ (C1-C4)-alquil], -CH=N-O-[ (C3-C6) cicloalquil] , -C [ (C1-C4) -alquil] =N-O- [ (C1-C4) -alquil] , -C[ (C3-C6) cicloalquil] =N-O- [ (C1-C4) -alquil] , -C [ (C1-C4) -alquil] =N-O- [ (C3C6)- cicloalquil], -C[(C3-C6)-cicloalquil] =N-O- [ (C3-C6) cicloalquil] opcionalmente substituídos, [015] R5 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, (C3-Ce)cicloalquil, (Ci-C3)-alcanoil opcionalmente substituídos, [016] R6 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, (C3-Ce)cicloalquil, (C1-C4) -alcanoil ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2, [017] R7 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, (C3-Ce)cicloalquil opcionalmente substituído ou um fechamento de anel R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2, [018] R8 representa hidrogênio ou representa (C1-C4)-alquil, (C2C4)-alquenil, (C2-C4)-alquinil, (C3-Ce) -cicloalquil opcionalmente substituídos ou juntamente com R6 ou R7 é fechado em um anel formado por 1 a 3 CH2 grupos ou juntamente com R9 é fechado em um anel heteroci clico com 4 a 6 membros que, no caso de um anel heterociclico com 5 ou 6 membros, pode compreender outros heteroátomos e que é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes halógenos idênticos ou diferentes, ciano ou por (C1-C4)-alquil, (C3-Ce)-cicloalquil, (C1-C4)-alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes halógenos idênticos ou diferentes, [019] R9 representa em cada caso (C1-C4)-alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C2-C4) -alquenil, (C2-C4) -alquinil, N-mono- (C1-C4) alquilamino, N, N-di- (C1-C4) -alquilamino, (C1-C4)-alcóxi, (C2-C4)alquenilóxi, (C2-C4) -alquinilóxi, (C3-C6)-cicloalcóxi, (C1-C4)alquilcarbonil, (C1-C4) -alquilsulfinil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (C1-C4)-alcóxicarbonil opcionalmente substituídos, no caso em que
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R7 representa hidrogênio ou (C4-C4)-alquil, (C3-Ce) -alquil substituídos ou no caso em que R7 juntamente com R8 forma um anel com 5 ou 6 membros ou
[020] R9 representa em cada caso (C1-C4)-alquil, (C3-Ce) cicloalquil, (C2-C4) -alquenil, (C2-C4) -alquinil, N-mono- (C4-C4) alquilamino, N, N-di- (Ci-C4) -alquilamino, (Ci-C4)-alcóxi, (C2-C4)alquenilóxi, (C2-C4) -alquinilóxi, (C3-C6)-cicloalcóxi, C4-C4)alquilsulfinil, (Ci-C4) -alquilsulfonil opcionalmente substituídos, no caso em que R7 forma um anel de 4 membros juntamente com R8 ou
[021] R8 e R9 representam um fechamento de anel heterociclico com 4 a 6 membros que, no caso de um anel heterociclico com 5 ou 6 membros, pode compreender ainda heteroátomos e é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes halógenos idênticos ou diferentes, ciano ou por (Ci-C4)-alquil, (C3-Ce)-cicloalquil, (Ci-C4)-alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituídos por substituintes halógenos idênticos ou diferentes,
[022] R10 representa halógeno, nitro, ciano, -SF5 ou representa fenil, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, tiofen-2-il, tiofen3-il, (Ci-C4)-alquil, (Ci-C4) -alquenil, (Ci-C4) -alquinil, (C3-Ce)cicloalquil, (Ci-C4)-alcóxi, (C2-C4)-alquenilóxi, (C2-C4)alquinilóxi, (C3-Ce)-cicloalcóxi, (C4—C4)-alquilsulfanil, (C4-C4)alquilsulfinil, (Ci-C4) -alquilsulfonil, (C3-Ce) cicloalquilsulfanil, (C3-Ce)-cicloalquilsulfinil, (C3-Ce) cicloalquilsulfonil, -CH=N-O-[ (Ci-C4)-alquil] , -C[(Ci-C4)alquil]=N-O-[(Ci-C4)-alquil], opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -SF5, (C4-C4)alquil, (C2-C4)-alquenil, (C2-C4)-alquinil, (C4-C4) -haloalquil, (C2-C4)-haloalquenil, (C4-C4)-alcóxi, (C4-C4) -haloalcóxi, (C2-C4)alquenilóxi, (C2-C4) -haloalquenilóxi, (C2-C4)-alquinilóxi, (C3C6)-cicloalcóxi, (C3-C6)-halocicloalcóxi, (C3-C6)-cicloalquil, (C3-C6)-halocicloalquil, (C4-C4) -alquilsulfanil, (C4-C4)alquilsulfinil, (Ci-C4) -alquilsulfonil, (Ci-C4)haloalquilsulfonil, (Ci-C4) -haloalquilsulfanil, (Ci-C4)Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 47/262
5/205 haloalquilsulfinil, (C3-Ce) -cicloalquilsulfanil, (C3-Ce) cicloalquilsulf inil, (C3-Ce) -cicloalquilsulfonil, C6-, Ciq-, C14aril, Ce-, Cio-, Ci4-arilóxi, benzil, benzilóxi, benziltio, Ce-,Cio, Ci4-ariltio, Ce-, Cio-, Ci4-arilamino, benzilamino, heterociclil e trialquilsilil,
[023] R11 representa hidrogênio, halógeno, ciano ou nitro ou representa em cada caso (C1-C4)-alquil, (C3-C5)-cicloalquil, (CiC4)-alcóxi, (C1-C4)-alquilsulfanil, (C1-C4)-alquilsulfinil, (CiC4)-alquilsulfonil, -CH=N-O-[ (C1-C4)-alquil] , -C[(Ci-C4)alquil]=N-O-[ (C1-C4)-alquil] opcionalmente substituídos, e sais, complexos de metal, N-óxidos e formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I), com a condição de que o composto 1-[4-(6-{2-[ 3(clorometil)fenil]etil}piridin-3-il)piperazin-l-il]etanona ser excluído .
[024] O composto excluído foi especificamente divulgado em W02009145360 como intermediário para a preparação de um composto ativo farmaceuticamente.
[025] Os compostos, de acordo da invenção, são definidos em termos gerais pela fórmula (I) . Os substituintes ou intervalos preferenciais dos radicais apresentados nas fórmulas citadas acima e abaixo são ilustrados a seguir: Configuração 2:
[026] Z preferencialmente representa naftil, dibenzo[b,d]furanil, dibenzo[b,d]tiofenil, indan-4-il, benzotiofen-4-il, benzofuran-4-il, indol-4-il opcionalmente substituídos ou representa fenil substituído da fórmula (II) de subestrutura, onde o fenil da fórmula (II) de subestrutura preferencialmente não carrega outros substituintes além de R10 e R11.
[027] Y representa preferencialmente O, S, -NR5,
[028] R1, R2, R3 e R4 preferencialmente cada um independentemente um do outro representa um substituinte selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, nitro, ciano ou representa (CiC4)-alquil, (C2-C4)-alquenil, (C2-C4)-alquinil, (C3-C6)cicloalquil, (C1-C4)-alcóxi, (C2-C4)-alquenilóxi, (C2-C4)alquinilóxi, (C3-C6)-cicloalcóxi, (C1-C4)-alcóxicarbonil, (C3-C6)Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 48/262
6/205 cicloalcóxicarbonil, N-mono- (C1-C4) -alquilamino, N, N-di- (C1-C4) alquilamino, (C1-C4) -alquilsulfanil, (C1-C4) -alquilsulfinil, (CiC4)-alquilsulfonil, (C3-Ce) -cicloalquilsulfanil, (C3-Ce) cicloalquilsulfinil, (C3-Ce)-cicloalquilsulfonil, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, (C1-C4)-alquil, (C1-C4) -haloalquil, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4) -haloalcóxi, (C3-C6) -cicloalquil, (C3-C6) -halocicloalquil, [029] R5 preferencialmente representa hidrogênio ou representa (C1-C4)-alquil, (C3-C4)-cicloalquil, (Ci-C3)-alcanoil, opcionalmente mono ou polissubstituido por halógenos substituintes idênticos ou diferentes,
[030] R6 preferencialmente representa hidrogênio ou representa (C1-C4)-alquil, (C3—C4) -cicloalquil, (C1-C4)-alcanoil, opcionalmente mono ou polissubstituido por halógenos substituintes idênticos ou diferentes ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2,
[031] R7 preferencialmente representa hidrogênio ou representa (C1-C4)-alquil, (C3—C4) -cicloalquil, opcionalmente mono ou polissubstituido por halógenos substituintes ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2,
[032] R8 preferencialmente representa hidrogênio ou representa (C1-C4)-alquil, (C2-C4)-alquenil, (C2-C4)-alquinil, (C3-C4)cicloalquil, opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halógeno, nitro e ciano ou um fechamento de anel juntamente com R6 ou R7 formado por 1 a 3 grupos de CH2 ou um fechamento de anel heterociclico com 4 a 6 membros juntamente com R9 que, no caso de um anel heterociclico com 5 ou 6 membros, pode compreender outros heteroátomos selecionados no grupo que consiste em N e O e que é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, (CiC4)-alquil e (C1-C4) -haloalquil,
[033] R9 preferencialmente representa (C1-C4)-alquil, (C2-C4)alquenil, (C3-C4)-cicloalquil, (C1-C4)-alcóxi, (C2-C4)alquenilóxi, (C3-C6)-cicloalcóxi, (C1-C4)-alquilcarbonil, (C1-C4)
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7/205 alquilsulfinil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (C1-C4) -alcóxicarbonil, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro ou (Cs-Ce)-cicloalquil, no caso em que R7 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquil, (C3-C4)-cicloalquil, opcionalmente mono ou polissubstituído por halógenos substituintes idênticos ou diferentes ou no caso em que R7 com R8 forma um anel com 5 ou 6 membros ou
[034] R9 preferencialmente representa (C1-C4)-alquil, (C2-C4)alquenil, (C3-C4)-cicloalquil, (C1-C4)-alcóxi, (C2-C4)alquenilóxi, (C3-C4)-cicloalcóxi, (C1-C4)-alquilsulfinil, (C1-C4)alquilsulfonil, em cada caso opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro ou (Cs-Ce) cicloalquil, no caso em que R7 forma um anel com 4 membros com R8 ou
[035] R8 e R9 preferencialmente representam um fechamento de anel heterocíclico com 4 a 6 membros, no caso em que um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros pode conter outros heteroátomos selecionados no grupo que consiste em N, O e que é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, (C1-C4) -alquil e (C1-C4) -haloalquil,
[036] R10 preferencialmente representa halógeno ou representa fenil, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, tiofen-2-il, tiofen3-il, (C1-C4)-alquil, (C1-C4) -alquenil, (C1-C4) -alquinil, (Cs-Ce) cicloalquil, (C1-C4)-alcóxi, (C2-C4)-alquenilóxi, (C2-C4)alquinilóxi, (Cs-Ce) -cicloalcóxi, (C1-C4)-alquilsulfanil, (C1-C4)alquilsulfinil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (Cs-Ce)cicloalquilsulfanil, (C3-C6) -cicloalquilsulfinil, (C3-C6)cicloalquilsulfonil, -CH=N-O- [ (C1-C4) -alquil] , -C[(Ci-C4)alquil]=N-O-[(C1-C4)-alquil, opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, (C1-C4)-alquil, (C1-C4)-haloalquil, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4) -haloalcóxi, (C3-C6)cicloalquil, (C3-C6)-halocicloalquil,
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8/205
[037] R11 preferencialmente representa hidrogênio, halógeno, ciano ou nitro ou representa (C4-C4)-alquil, (C4-C4)-alcóxi, (C4C4)-alquilsulfanil, (C1-C4) -alquilsulfinil, (C4-C4)alquilsulfonil, (C3-C5)-cicloalquil, -CH=N-O-[ (C4-C4)-alquil], C [ (Ci-C4)-alquil] =N-O-[ (Ci-C4)-alquil] , opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, (C4-C4) -alcóxi e (C3-C6) -cicloalquil.
[038] Os substituintes não citados na Configuração 2 são como definidos na Configuração 1.
Configuração 3:
[039] Z particularmente e preferencialmente representa naftil, dibenzo[b,d]furanil, dibenzo[b,d]tiofenil, opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, (C4-C4)-alquil, (C4-C4)-haloalquil, (C4-C4)-alcóxi, (C4-C4) -haloalcóxi, (C4-C4)alquilsulfanil, (C4-C4) -haloalquilsulfanil, (Cs-Ce) -cicloalquil, (Cs-Ce)-halocicloalquil, (C4-C4) -alquilcarbonil, (C4-C4)haloalquilcarbonil ou representa fenil substituído da fórmula (II) de subestrutura, pelo menos um dos átomos A3 ou A4 no anel aromático particularmente e preferencialmente representa nitrogênio,
[040] R1, R2, R3 e R4 cada um independentemente um do outro particularmente e preferencialmente representa um substituinte selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, (C4C4)-alquil, (C4-C4) -haloalquil, (C2-C4)-alquenil, (C2-C4)haloalquenil, (C4-C4)-alcóxi, (C4-C4) -haloalcóxi, (Cs-Ce)cicloalquil, (Cs-Ce) -halocicloalquil, (C4-C4) -alquilsulfanil, (C4C4)-alquilsulfinil e (C4-C4)-alquilsulfonil,
[041] R6 particularmente e preferencialmente representa hidrogênio, (C4-C4)-alquil ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2,
[042] R7 particularmente e preferencialmente representa hidrogênio, (C4-C4)-alquil, (C3-C4) -cicloalquil ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2,
[043] R8 particularmente e preferencialmente representa
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9/205 hidrogênio ou representa (C1-C4)-alquil, (C2-C4)-alquenil, (C2C4)-alquinil, (C3-C4)-cicloalquil, opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno ou um fechamento de anel juntamente com R6 ou R7 formado por 1 a 3 grupos de CH2 ou um fechamento de anel heterocíclico com 4 a 6 membros juntamente com R9 que é formado por 3 a 5 grupos de 5 CH2 e que é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, (CiC4)-alquil e (C1-C4) -haloalquil,
[044] R9 particularmente e preferencialmente representa (C1-C4)alquil, (Cs-Ce)-cicloalquil, (Ci-Ce)-alcóxi, (Ci-Ce)alquilcarbonil, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro ou (Cs-Ce) cicloalquil, no caso em que R7 representa hidrogênio ou representa (C1-C4)-alquil, (C3-C4) -cicloalquil ou no caso em que R7 juntamente com R8 forma um anel com 5 ou 6 membros ou
[045] R9 particularmente e preferencialmente representa (C1-C4)alquil, (C3-C4)-cicloalquil, (C1-C4)-alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro ou (Cs-Ce) -cicloalquil, no caso em que R7 juntamente com R8 forma um anel com 4 membros ou
[046] R8 e R9 particularmente e preferencialmente representam um fechamento de anel heterocíclico com 4 a 6 membros que é formado por 3 a 5 grupos de CH2 e que é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, (C1-C4) -alquil e (C1-C4)haloalquil,
[047] R10 particularmente e preferencialmente representa halógeno ou representa fenil, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, tiofen2-il, tiofen-3-il, opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, (C1-C4)-alquil, (C1-C4) -haloalquil, (CiC4)-alcóxi, (C1-C4)-haloalcóxi, (C3-C6)-cicloalquil, (C3-C6)Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 52/262
10/205 halocicloalquil ou representa (C1-C4)-alquil, (C1-C4) -alquenil, (C1-C4)-alquinil, (C3-Ce) -cicloalquil, (C1-C4)-alcóxi, (C2-C4)alquenilóxi, (C2-C4)-alquinilóxi, (C3-Ce)-cicloalcóxi, (C1-C4)alquilsulfanil, (C1-C4)-alquilsulfinil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (C3-C6) -cicloalquilsulfanil, (C3-C6) -cicloalquilsulfinil, (C3-C6) cicloalquilsulfonil, -CH=N-O- [ (C1-C4) -alquil] , -C[(Ci-C4)alquil]=N-O-[(C1-C4)-alquil, opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, [048] R11 particularmente e preferencialmente representa hidrogênio, halógeno, ciano ou nitro ou representa (C1-C4)alquil, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)-alquilsulfanil, (C1-C4)alquilsulfinil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (C3-C3)-cicloalquil, opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano e (C3-Ce)-cicloalquil.
[049] Os substituintes não citados na Configuração 3 são como definidos na Configuração 1 ou Configuração 2.
Configuração 4:
[050] Z muito particularmente e preferencialmente representa naftil, dibenzo[b,d]furanil, dibenzo[b,d]tiofenil, opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, (C1-C4)alquil, (C1-C4)-haloalquil, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4) -haloalcóxi, (C1-C4)-alquilsulfanil, (C1-C4) -haloalquilsulfanil, (C3-Ce)cicloalquil ou representa fenil substituído da fórmula (II) de subestrutura,
[051] Y muito particularmente e preferencialmente representa oxigênio,
[052] X muito particularmente e preferencialmente representa oxigênio ou -NR6.
[053] Os substituintes não citados na Configuração 4 são como definidos na Configuração 1, Configuração 2 ou Configuração 3. Configuração 5:
[054] Z especialmente e preferencialmente representa naftil, que é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes
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11/205 idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil, (C1-C4) -haloalquil ou representa dibenzo[b,d]furanil ou dibenzo[b,d]tiofenil não substituído ou representa o fenil substituído da fórmula (II) de subestrutura, [055] R1, R2, R3 e R4 especialmente e preferencialmente representam um substituinte selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, (C1-C4)-alquil, (C1-C4) -haloalquil, (C1-C4)alcóxi e (C1-C4)-alquilsulfanil,
[056] R6 especialmente e preferencialmente representa hidrogênio, (C1-C3)-alquil ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 2 grupos de CH2,
[057] R7 especialmente e preferencialmente representa hidrogênio ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2, [058] R8 especialmente e preferencialmente representa hidrogênio ou representa (C1-C4)-alquil, opcionalmente mono ou polissubstituído por halógenos substituintes idênticos ou diferentes ou um fechamento de anel juntamente com R6 formado por 1 ou 2 grupos de CH2 ou um fechamento de anel juntamente com R7 formado por 1 a 3 grupos de CH2 ou um fechamento de anel heterocíclico com 4 a 6 membros juntamente com R9, que é formado por 3 a 5 grupos de CH2 e que é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, (C1-C4) -alquil e (C1-C4)haloalquil,
[059] R9 especialmente preferencialmente representa (Ci-Ce)alquil, (Cs-Ce)-cicloalquil ou (Ci-Ce)-alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano e (Cs-Ce)-cicloalquil ou
[060] R8 e R9 especialmente preferencialmente representam um fechamento de anel heterocíclico com 4 a 6 membros que é formado por 3 a 5 grupos de CH2 e que é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, (C1-C4) -alquil e (C1-C4)haloalquil,
[061] R10 especialmente preferencialmente representa halógeno,
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12/205 (C1-C4)-alquil, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4) -haloalcóxi ou representa fenil que é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, (C1-C4)-alquil, (C1-C4) -haloalquil, (C1-C4)alcóxi e (C1-C4)-haloalcóxi,
[062] R11 especialmente preferencialmente representa hidrogênio, halógeno, nitro ou ciano ou representa (C1-C4)-alquil, (C3-C5) cicloalquil ou (C1-C4)-alcóxi, opcionalmente mono ou polissubstituido por halógenos substituintes idênticos ou diferentes.
[063] Os substituintes não citados na Configuração 5 são como definidos na Configuração 1, Configuração 2, Configuração 3 ou Configuração 4.
Configuração 6:
[064] Z com ênfase representa um naftil da fórmula (III) : de subestrutura:
R12
RU (III) ou representa dibenzo[b,d]furanil ou dibenzo[b,d]tiofenil não substituído ou representa o fenil substituído da fórmula (II) de subestrutura.
[065] R1 com ênfase representa hidrogênio, halógeno, (C1-C4)alquil ou (C1-C4)-alcóxi,
[066] R2 com ênfase representa hidrogênio, halógeno ou (C1-C4)haloalquil,
[067] R3 com ênfase representa hidrogênio, halógeno, (C1-C4)alcóxi ou (C1-C4)-alquilsulfanil,
[068] R4 com ênfase representa hidrogênio ou halógeno,
[069] R6 com ênfase representa hidrogênio ou representa um fechamento de anel de piperazina com R8,
[070] R7 com ênfase representa hidrogênio ou representa um fechamento de anel de pirrolidina com R8,
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[071] R8 com ênfase representa hidrogênio, (C1-C4) -alquil ou representa um fechamento de anel de piperazina juntamente com R6 ou representa um fechamento de anel de pirrolidina juntamente com R7 ou representa um fechamento de anel de piperidina juntamente com R9,
[072] R9 com ênfase representa (Ci-C4) -alquil ou (C4-C4)-alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno e ciano ou
[073] R8 e R9 com ênfase representam um fechamento de anel de piperidina,
[074] R10 com ênfase representa halógeno, (Ci-C4)-alquil, (Ci-C4)alcóxi, (Ci-C4)-haloalcóxi ou representa um fenil da fórmula (IV) de subestrutura:
(IV)
[075] R11 com ênfase representa hidrogênio ou halógeno ou representa (Ci-C4)-alquil ou (Ci-C4)-alcóxi, opcionalmente mono ou polissubstituído por halógenos substituintes idênticos ou diferentes,
[076] R12, R13 e R14 com ênfase cada um independentemente do outro representa hidrogênio ou halógeno,
[077] R15 com ênfase representa hidrogênio, halógeno, ciano (C4C4)-alquil, (Ci-C4) -haloalquil, (Ci-C4) -alcóxi ou (C4 C4)haloalcóxi.
[078] Os substituintes não citados na Configuração 6 são como definidos na Configuração 1, Configuração 2, Configuração 3, Configuração 4 ou Configuração 5.
[079] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que Z tem os significados descritos na Configuração (1) e onde Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados
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14/205 descritos na Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6).
[080] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que Z tem os significados descritos na Configuração (2) e onde Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3 R4 R5 R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[081] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que Z tem os significados descritos na Configuração (3) e onde Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[082] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que Z tem os significados descritos na Configuração (4) e onde Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[083] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que Z tem os significados descritos na Configuração (5) e onde Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (6) .
[084] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que Z tem os significados descritos na Configuração (6) e onde Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3 R4 R5 R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados
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15/205 descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou
Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5).
[085] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que Y tem os significados descritos na Configuração (1) e onde Z, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3 R4 R5 R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[086] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que Y tem os significados descritos na Configuração (2) e onde Z, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[087] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que Y tem os significados descritos na Configuração (4) e onde Z, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[088] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), onde A3 e A4 têm os significados descritos na Configuração (1) e onde Z, Y, A1, A2, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6).
[089] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) onde A3 e A4 têm os significados descritos na Configuração (3) e onde Z, Y, A1, A2, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na
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Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6).
[090] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), onde R1, R2, R3 e R4 têm os significados descritos na Configuração (1) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R\ R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6).
[091] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) onde R1, R2, R3 e R4 têm os significados descritos na Configuração (2) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6).
[092] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) onde R1, R2, R3 e R4 têm os significados descritos na Configuração (3) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6).
[093] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) onde R1, R2, R3 e R4 têm os significados descritos na Configuração (5) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (6).
[094] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) onde R1, R2, R3 e R4 têm os significados descritos na Configuração (6) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R\ R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na
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Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5).
[095] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que X tem os significados descritos na Configuração (1) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3 R4 R5 R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[096] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que X tem os significados descritos na Configuração (3) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[097] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R6 tem os significados descritos na Configuração (1) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[098] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R6 tem os significados descritos na Configuração (2) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[099] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R6 tem os significados descritos na Configuração (3) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3 R4 R5 R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados
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18/205 descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6).
[100] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R6 tem os significados descritos na Configuração (6) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3 R4 R5 R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5) .
[101] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R7 tem os significados descritos na Configuração (1) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[102] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R7 tem os significados descritos na Configuração (2) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[103] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R7 tem os significados descritos na Configuração (3) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[104] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R7 tem os significados descritos na Configuração (5) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3 R4 R5 R6, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados
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19/205 descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (6).
[105] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R7 tem os significados descritos na Configuração (6) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3 R4 R5 R6, R8, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5) .
[106] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R8 tem os significados descritos na Configuração (1) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[107] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R8 tem os significados descritos na Configuração (2) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[108] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R8 tem os significados descritos na Configuração (3) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[109] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R8 tem os significados descritos na Configuração (5) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3 R4 R5 R6, R7, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados
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20/205 descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (6).
[110] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R8 tem os significados descritos na Configuração (6) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3 R4 R5 R6, R7, R9, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5) .
[111] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R9 tem os significados descritos na Configuração (1) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[112] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R9 tem os significados descritos na Configuração (2) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[113] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R9 tem os significados descritos na Configuração (3) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6) .
[114] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R9 tem os significados descritos na Configuração (5) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3 R4 R5 R6, R7, R8, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados
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21/205 descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (6).
[115] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) em que R9 tem os significados descritos na Configuração (6) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3 R4 R5 R6, R7, R8, R10 e R11 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5) .
[116] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), onde R10 e R11 têm os significados descritos na Configuração (1) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8 e R9 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6).
[117] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) onde R10 e R11 têm os significados descritos na Configuração (2) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8 e R9 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6).
[118] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) onde R10 e R11 têm os significados descritos na Configuração (3) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8 e R9 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (4), ou Configuração (5), ou Configuração (6).
[119] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) onde R10 e R11 têm os significados descritos na Configuração (5) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R\ R6, R7, R8 e R9 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na
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Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (6).
[120] Em uma outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I) onde R10 e R11 têm os significados descritos na Configuração (6) e onde Z, Y, A1, A2, A3, A4, X, R1, R2, R3, R4 R\ R6, R7, R8 e R9 têm os significados descritos acima, em particular, os significados descritos na Configuração (1), ou Configuração (2), ou Configuração (3), ou Configuração (4), ou Configuração (5).
Definições
[121] O especialista na técnica sabe que, se não for explicitamente determinado, o termo um ou uma conforme usado no presente requerimento pode, dependendo da situação, significar um (1), uma (1) ou mais ou pelo menos um (1).
[122] É óbvio para o especialista na técnica que os exemplos apresentados no presente requerimento não devem ser considerados limitativos, mas sim descrever mais algumas representações com mais detalhes.
[123] Para todas as estruturas descritas neste documento, como sistemas de anéis e grupos, os átomos adjacentes não devem ser 0-0- ou -0-S-.
[124] As estruturas com um número variável de possíveis átomos de carbono (átomos C) podem ser indicadas no presente requerimento COmO estruturas de Climite inferior de átomos de carbono-Climite superior de átomos de carbono (estruturas CLl-Cul) para serem estipuladas mais especificamente. Exemplo: um grupo de alquil pode consistir em 3 a 10 átomos de carbono, caso em que corresponde a C3-C10alquil. As estruturas dos anéis compostas de átomos de carbono e heteroátomos podem ser chamadas de estruturas com membros LL a UL . Um exemplo de uma estrutura de anéis com 6 membros é tolueno (uma estrutura de anéis de 6 membros substituída por um grupo de metil).
[125] Se um termo coletivo para um substituinte, por exemplo, CLL-CuL-alquil, estiver no final de um substituinte composto, por exemplo, CLL-CuL-cicloalquil-CLL-CuL-alquil, o constituinte no início do substituinte composto, por exemplo, o Cll-Cul
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23/205 cicloalquil, poderá ser mono- ou polissubstituído de maneira idêntica ou diferente e independentemente pelo último substituinte, CLL_CuL_alquil. Todos os termos coletivos usados neste requerimento para grupos químicos, sistemas cíclicos e grupos cíclicos podem ser estipulados mais especificamente por meio da adição de Cll-Cul ou com membros LL- a UL . Exceto se definido de maneira diferente, a definição de termos coletivos também se aplica a termos coletivos em substituintes compostos. Exemplo: a definição de CLL-CuL_alquil também se aplica a Cll-Cul_ alquil como parte de um substituinte composto, por exemplo CLL— CuL_cicloalquil-CLL_CuL_alquil.
[126] Nas definições dos símbolos fornecidas nas fórmulas anteriores, foram usados os termos coletivos, os quais são, em geral, representantes dos seguintes substituintes:
halógeno se refere aos elementos do 7o grupo principal, preferencialmente flúor, cloro, bromo e iodo, mais preferencialmente flúor, cloro e bromo e ainda mais preferencialmente flúor e cloro.
[127] Exemplos de heteroátomo são N, O, S, P, B, Si. Preferencialmente, o termo heteroátomo está relacionado a N, S e O.
[128] Exceto se definido de maneira diferente, alquil isoladamente ou como parte de um grupo químico - representa hidrocarbonetos ramificados ou de cadeia reta, preferencialmente com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, s-butil, t-butil, pentil, 1metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,2-dimetilpropil, 1,1dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, hexil, 1metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,2dimetilpropil, 1,3-dimetilbutil, 1,4-dimetilbutil, 2,3dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3dimetilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1etilbutil e 2-etilbutil. É dado preferência também aos alquis com 1 a 4 átomos de carbono, como inter alia, metil, etil, npropil, isopropil, n-butil, isobutil, s-butil ou t-butil. Exceto se definido de maneira diferente, alquenil - isoladamente ou
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24/205 como parte de um grupo químico - representa hidrocarbonetos ramificados ou de cadeia reta preferencialmente com 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, vinil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, l-metil-2-propenil, 2-metil-2propenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, l-metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, l-metil-3-butenil, 2metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,l-dimetil-2-propenil, 1,2dimetil-2-propenil, l-etil-2-propenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4hexenil, 5-hexenil, l-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4metil-3-pentenil, l-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,l-dimetil-2-butenil, 1,l-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3butenil, 1,3-dimetil-2-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, l-etil-2-butenil, 1etil-3-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2trimetil-2-propenil, l-etil-l-metil-2-propenil e l-etil-2-metil2-propenil. Também é dado preferência aos alquenis com 2 a 4 átomos de carbono, como inter alia, 2-propenil, 2-butenil ou 1metil-2-propenil.
[129] Exceto se definido de maneira diferente, alquinil isoladamente ou como parte de um grupo químico - representa hidrocarbonetos ramificados ou de cadeia reta tendo preferencialmente 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, l-metil-2-propinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-metil3-butinil, 2-metil-3-butinil, l-metil-2-butinil, 1, l-dimetil-2propinil, l-etil-2-propinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 4-hexinil, 5hexinil, l-metil-2-pentinil, l-metil-3-pentinil, l-metil-4pentinil, 2-metil-3-pentinil, 2-metil-4-pentinil, 3-metil-4pentinil, 4-metil-2-pentinil, 1, l-dimetil-3-butinil, 1,2dimetil-3-butinil, 2,2-dimetil-3-butinil, l-etil-3-butinil, 2etil-3-butinil, l-etil-l-metil-2-propinil e 2,5-hexadiinil. Também é dado preferência aos alquinis com 2 a 4 átomos de carbono, como inter alia, etinil, 2-propinil ou 2-butinil-2propenil.
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[130] Exceto se definido de maneira diferente, cicloalquil isoladamente ou como parte de um grupo químico - representa hidrocarbonetos mono-, bi- ou tricíclicos preferencialmente com 3 a 10 carbonos, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclo-octil, biciclo[2.2.1]heptil, biciclo[2.2.2]octil ou adamantil. Também é dado preferência aos cicloalquis com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono, como inter alia, ciclopropil ou ciclobutil. Exceto se definido de maneira diferente, alquilcicloalquil representa alquilcicloalquil mono-, bi- ou tricíclico preferencialmente com 4 a 10 ou 4 a 7 átomos de carbono, por exemplo, metilciclopropil, etilciclopropil, isopropilciclobutil, 3metilciclopentil e 4-metilciclohexil. Também é dado preferência aos alquilcicloalquis com 4, 5 ou 7 átomos de carbono, como inter alia, etilciclopropil ou 4-metilciclohexil.
[131] Exceto se definido de maneira diferente, hidróxialquil representa um álcool ramificado ou de cadeia reta preferencialmente com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, s-butanol e t-butanol. É dado preferência aos grupos de hidróxialquil que têm 1 a 4 átomos de carbono.
[132] Exceto se definido de maneira diferente, alcóxi representa O-alquil ramificado ou de cadeia reta preferencialmente com 1 a 6 átomos de carbono, como, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, s-butóxi e t-butóxi. É dado preferência aos grupos de alcóxi que têm 1 a 4 átomos de carbono. Exceto se definido de maneira diferente, alquilsulfanil representa um S-alquil ramificado ou de cadeia reta preferencialmente com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, s-butiltio e t-butiltio. É dado preferência aos grupos de alquilsulfanil que têm 1 a 4 átomos de carbono.
[133] Exceto se definido de maneira diferente, alquilsulfinil representa um alquilsulfinil ramificado ou de cadeia reta preferencialmente com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo,
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26/205 metilsulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil, isopropilsulfinil, n-butilsulfinil, isobutilsulfinil, sbutilsulfinil e t-butilsulfinil. É dado preferência aos grupos de alquilsulfinil que têm 1 a 4 átomos de carbono.
[134] Exceto se definido de maneira diferente, alquilsulfonil representa um alquilsulfonil ramificado ou de cadeia reta preferencialmente com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, isopropilsulfonil, n-butilsulfonil, isobutilsulfonil, sbutilsulfonil e t-butilsulfonil. É dado preferência aos grupos de alquilsulfonil que têm 1 a 4 átomos de carbono.
[135] Exceto se definido de maneira diferente, alquilcarbonil representa um alquil-C(=0) ramificado ou de cadeia reta preferencialmente com 2 a 7 átomos de carbono, como metilcarbonil, etilcarbonil, n-propilcarbonil, isopropilcarbonil, s-butilcarbonil e t-butilcarbonil. É dado preferência a alquilcarbonis que têm 1 a 4 átomos de carbono.
[136] Exceto se definido de maneira diferente, alcóxicarbonil - isoladamente ou como um constituinte de um grupo químico representa alcóxicarbonil ramificado ou de cadeia reta, preferencialmente com 1 a 6 átomos de carbono ou com 1 a 4 átomos de carbono na parte de alcóxi, por exemplo, metóxicarbonil, etóxicarbonil, n-propóxicarbonil, isopropóxicarbonil, s-butóxicarbonil e t-butóxicarbonil.
[137] Exceto se definido de maneira diferente, alquilaminocarbonil representa alquilaminocarbonil ramificado ou de cadeia reta, preferencialmente com 1 a 6 átomos de carbono ou com 1 a 4 átomos de carbono na parte de alquil, por exemplo, metilaminocarbonil, etilaminocarbonil, n-propilaminocarbonil, isopropilaminocarbonil, s-butilaminocarbonil e tbutilaminocarbonil. Os grupos de alquilaminocarbonil, de acordo com a invenção, podem ser substituídos por um ou mais radicais idênticos ou diferentes.
[138] Exceto se definido de maneira diferente, N,Ndialquilaminocarbonil representa N,N-dialquilaminocarbonil ramificado ou de cadeia reta preferencialmente com 1 a 6 átomos
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27/205 de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono na parte de alquil, por exemplo, N, N-dimetilaminocarbonil, N,N-dietilaminocarbonil, N,Ndi(n-propilamino)carbonil, N, N-di(isopropilamino)carbonil e N,Ndi-(s-butilamino)carbonil.
[139] Exceto se definido de maneira diferente, N,Ndialquilamino representa N, N-dialquilamino ramificado ou de cadeia reta preferencialmente com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono na parte de alquil, por exemplo, N,Ndimetilamino-1, N,N-dietilamino, N, N-di(n-propilamino), N,Ndi(isopropilamino) e N, N-di-(s-butilamino) . Exceto se definido de outra maneira, alcanoil ou alquilcarbonil representa o radical de alquil de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono que carrega um átomo de oxigênio duplamente ligado na posição 1 e é ligado via posição 1. Exemplos incluem: formil, acetil, propionil, n-butiril, i-butiril, pivaloil, nhexanoil.
[140] Exceto se definido de maneira diferente, aril representa um sistema aromático mono-, bi- ou policíclico preferencialmente com 6 a 14, especialmente 6 a 10 átomos de carbono do anel, por exemplo, fenil, naftil, antril, fenantrenil, preferencialmente fenil. Além disso, o aril representa sistemas policíclicos, como tetra-hidronaftil, indenil, indanil, fluorenil, bifenil, onde o local de ligação está no sistema aromático.
[141] Exemplos de aris substituídos são os arilalquis, que podem ser igualmente substituídos por um ou mais radicais idênticos ou diferentes na parte de Ci-C4-alquil e/ou Ce-Ci4-aril. Exemplos desses arilalquis incluem benzil e 1-feniletil.
[142] Exceto se definido de maneira diferente, heterociclo, anel heterociclico ou sistema de anel heterociclico representa um sistema de anel carbocíclico com pelo menos um anel no qual pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo, preferencialmente por um heteroátomo do grupo que consiste em N, O, S, P, B, Si, Se e que é saturado, insaturado ou heteroaromático e pode ser não substituído ou substituído, onde o local de ligação é em um átomo do anel. A menos que seja definido de outra maneira, o anel heterociclico contém
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28/205 preferencialmente 3 a 9 átomos do anel, especialmente 3 a 6 átomos do anel e um ou mais, preferencialmente 1 a 4, especialmente 1, 2 ou 3, heteroátomos no anel heterocíclico, preferencialmente no grupo que consiste em N, O e S, embora nenhum dos dois átomos de oxigênio deva ser diretamente adjacente. Os anéis heterocíclicos geralmente contêm não mais que 4 átomos de nitrogênio e/ou não mais que 2 átomos de oxigênio e/ou não mais que 2 átomos de enxofre. Se o radical de heterociclil ou o anel heterocíclico for opcionalmente substituído, ele poderá ser fundido a outros anéis carbocíclicos ou heterocíclicos. No caso de heterociclil opcionalmente substituído, a invenção também abrange sistemas policíclicos, por exemplo 8-azabiciclo[3.2.1]octanil ou 1azabiciclo[2.2.1]heptil. No caso de heterociclil opcionalmente substituído, a invenção também abrange sistemas policíclicos, por exemplo l-oxa-5-azaspiro[2.3]hexil.
[143] Os grupos de heterociclil, de acordo com a invenção, por exemplo, são, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, di-hidropiranil, tetra-hidropiranil, dioxanil, pirrolinil, pirrolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, tiazolidinil, oxazolidinil, dioxolanil, dioxolil, pirazolidinil, tetra-hidrofuranil, di-hidrofuranil, oxetanil, oxiranil, azetidinil, aziridinil, oxazetidinil, oxaziridinil, oxazepanil, oxazinanil, azepanil, oxopirrolidinil, dioxopirrolidinil, oxomorfolinil, oxopiperazinil e oxepanil.
[144] O termo grupos/substituintes opcionalmente substituídos, como radical de alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilsulfanil, alquilsulfinil, alquilsulfonil, cicloalquil, aril, fenil, benzil, heterociclil e heteroaril substituído, significa, por exemplo, um radical substituído derivado da estrutura da base não substituída, onde os substituintes, por exemplo, um (1) substituinte ou vários substituintes, preferencialmente 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 são selecionados no grupo que consiste em amino, hidróxi, halógeno, nitro, ciano, isociano, mercapto, isotiocianato, Ci-C4-carbóxi, carboxamida, SF5, aminosulfonil, Ci-C4-alquil, C3-C4-cicloalquil, C2-C4-
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29/205 alquenil, Cs-Ce-cicloalquenil, C2-C4-alquinil, N-mono-Ci-C4alquilamino, N, N-di-Ci-C4-alquilamino, W-Ci-C4-alcanoilamino, CiC4-alcóxi, C2-C4-alquenilóxi, C2-C4-alquinilóxi, C3-C4-cicloalcóxi, Cs-Ce-cicloalquenilóxi, Ci-C4-alcóxicarbonil, C2-C4alquenilóxicarbonil, C2-C4-alquinilóxicarbonil, Cç-, Ciq-,C14arilóxicarbonil, Ci-C4-alcanoil, C2-C4-alquenilcarbonil, C2-C4alquinilcarbonil, Cç-, Ciq-, Ci4-arilcarbonil, Ci-C4-alquilsulfanil, C3-C4-cicloalquilsulfanil, Ci-C4-alquiltio, C2-C4-alqueniltio, C5Ce-cicloalqueniltio, C2-C4-alquiniltio, Ci-C4-alquilsulfenil e CiC4-alquilsulfinil, em que os dois enantiômeros do grupo de C1-C4alquilsulfinil são incluídos, Ci-C4-alquilsulfonil, N-mono-Ci-C4alquilaminosulfonil, NzN-di-Ci-C4-alquilaminosulfonil, C1-C4alquilfosfinil, Ci-C4-alquilfosfonil, em que os dois enantiômeros de Ci-C4-alquilfosfinil e Ci-C4-alquilfosfonil são incluídos, NCi-C4-alquilaminocarbonil, N, N-di-Ci-C4-alquilaminocarbonil, N-CiC4-alcanoilaminocarbonil, N-C1-C4-al canoil-N-C1-C4alquilaminocarbonil, -CH=N-O-[ (C1-C4)-alquil] , -C[(Ci-C4)alquil] =N-O-[ (C1-C4)-alquil, C6-, Ciq-, Ci4-aril, C6-, Ciq-, C14arilóxi, benzil, benzilóxi, benziltio, Ce-, Ciq-, Ci4-ariltio, Ce, Cio-, Ci4-arilamino, benzilamino, heterociclil e trialquilsilil, substituintes ligados via ligação dupla, como Ci-C4-alquilideno (por ex., metilideno ou etilideno), um grupo de oxo, um grupo de imino e um grupo de imino substituído. Se dois ou mais radicais formam um ou mais anéis, eles podem ser carbocíclicos, heterocíclicos, saturados, parcialmente saturados, insaturados, por exemplo, também aromático e substituído adicionalmente.
[145] Os substituintes citados como exemplo (primeiro nível de substituinte) podem, se contiverem componentes hidrocarbonáceos, opcionalmente terão substituição adicional (segundo nível de substituição), por exemplo, por um ou mais dos substituintes, cada um independentemente selecionados de halógeno, hidroxil, amino, nitro, ciano, isociano, azido, acilamino, um grupo de oxo e um grupo de imino. O termo grupo opcionalmente substituído abrange preferencialmente apenas um ou dois níveis de substituinte.
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[146] Exceto se definido de maneira diferente, os grupos químicos substituídos de halógeno (como, por exemplo, alquil, cicloalquil ou alcóxi) são mono- ou polissubstituídos por halógeno até o número máximo possível de substituintes. Esses grupos também são chamados de grupos halo (como, por exemplo, haloalquil). No caso de polissubstituição por halógeno, os átomos de halógeno podem ser idênticos ou diferentes e podem ser todos ligados a um átomo de carbono ou podem todos serem ligados a vários átomos de carbono. Aqui, halógeno representa, em particular, flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente flúor, cloro ou bromo e mais preferencialmente flúor. Mais particularmente, os grupos substituídos de halógeno são monohalocicloalquil, como 1-fluorociclopropil, 2fluorociclopropil ou 1-fluorociclobutil, mono-haloalquil, como 2-cloroetil, 2-fluoroetil, 1-cloroetil, 1-fluoroetil, clorometil ou fluorometil; per-haloalquil como triclorometil ou trifluorometil ou CF2CF3, poli-haloalquil como difluorometil, 2fluoro-2-cloroetil, diclorometil, 1,1,2,2-tetrafluoroetil ou 2,2,2-trifluoroetil. Outros exemplos de haloalquis são triclorometil, clorodifluorometil, diclorofluorometil, clorometil, bromometil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, 2-cloro2,2-difluoroetil, pentafluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil e pentafluoro-t-butil. É dado preferência aos haloalquis com 1 a 4 átomos de carbono e 1 a 9, preferencialmente 1 a 5, átomos de halógeno idênticos ou diferentes selecionados de flúor, cloro e bromo. É dado preferência particular aos haloalquis que têm 1 ou 2 átomos de carbono e 1 a 5 átomos de halógeno idênticos ou diferentes selecionados de flúor e cloro, como, inter alia, difluorometil, trifluorometil ou 2,2-difluoroetil. Outros exemplos de compostos substituídos por halógeno são haloalcóxi, como OCF3, OCHF2, OCH2F, OCF2CF3, OCH2CF3, OCH2CHF2 e OCH2CH2C1, haloalquilsulfanilos como difluorometiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, clorodifluorometiltio, 1-fluoroetiltio, 2fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 1,1,2,2-tetrafluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio ou 2-cloro-l,1,2-trifluoroetiltio,
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31/205 haloalquilsulfinilos como difluorometilsulfinil, trifluorometilsulfinil, triclorometilsulfinil, clorodifluorometilsulfinil, 1-fluoroetilsulfinil,2fluoroetilsulfinil, 2,2-difluoroetilsulfinil, 1,1,2,2tetrafluoroetilsulfinil, 2,2,2-trifluoroetilsulfinil e 2-cloro1,1,2-trifluoroetilsulfinil, haloalquilsulfiniscomo difluorometilsulfinil, trifluorometilsulfinil, triclorometilsulfinil, clorodifluorometilsulfinil,1fluoroetilsulfinil, 2-fluoroetilsulfinil,2,2difluoroetilsulfinil, 1,1,2,2-tetrafluoroetilsulfinil, 2,2,2trifluoroetilsulfinil e 2-cloro-l,1,2-trifluoroetilsulfinil, grupos de haloalquilsulfonil como difluorometilsulfonil, trifluorometilsulfonil, triclorometilsulfonil, clorodifluorometilsulfonil, 1-fluoroetilsulfonil, 2fluoroetilsulfonil, 2,2-difluoroetilsulfonil, 1,1,2,2tetrafluoroetilsulfonil, 2,2,2-trifluoroetilsulfonil e 2-cloro1, 1,2-trifluoroetilsulfonil. [147] Exceto se definido de maneira diferente, no caso de radicais com átomos de carbono, é dado preferência àqueles que têm 1 a 4 átomos de carbono, em particular 1 ou 2 átomos de carbono. Em geral, é dado preferência aos substituintes do grupo de halógenos, por exemplo, flúor e cloro, (C1-C4) alquil, preferencialmente metil ou etil, (C1-C4)haloalquil, preferencialmente trifluorometil, (C1-C4) alcóxi, preferencialmente metóxi ou etóxi, (C1-C4)haloalcóxi, nitro e ciano. É dado preferência particular aos substituintes metil, metóxi, flúor e cloro. [148] Exceto se definido de maneira diferente, o amino substituído, como amino mono- ou dissubstituído significa um radical do grupo de radicais de amino substituído Nsubstituidos, por exemplo, por um ou dois radicais idênticos ou diferentes do grupo de alquil, hidroxil, amino, alcóxi, acil e aril; preferencialmente N-mono- e N, N-dialquilamino, (por exemplo, metilamino, etilamino, N,N-dimetilamino, N,Ndietilamino, N, N-di-n-propilamino, N,N-di-isopropilamino ou N,Ndibutilamino), N-mono- ou grupos de N, N-dialcóxialquilamino (por
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32/205 exemplo, N-metóximetilamino, N-metóxietilamino, N,Ndi(metóximetil) amino ou N, N-di(metóxietil) amino), N-mono- e N,Ndiarilamino, como anilinas opcionalmente substituídas, acilamino, N, N-diacilamino, N-alquil-N-arilamino, N-alquil-Nacilamino e N-heterociclos saturados; é dado preferência aos radicais de alquil com 1 a 4 átomos de carbono, o aril é preferencialmente fenil ou fenil substituído; acil é como definido, preferencialmente (C1-C4)-alcanoil. O mesmo se aplica ao hidróxilamino ou hidrazino substituído.
[149] O amino substituído também inclui compostos de amônio quaternários (sais) com quatro substituintes orgânicos no átomo de nitrogênio.
[150] Exceto se definido de maneira diferente, o fenil opcionalmente substituído é preferencialmente o fenil que é não substituído ou mono- ou polissubstituído, preferencialmente trissubstituído, por radicais idênticos ou diferentes do grupo de halógeno, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-haloalquil, Ci-C4-haloalcóxi, CiC4-alquilsulfanil, Ci-C4-haloalquilsulfanil, ciano, isociano e nitro, por exemplo, o-, m- e p-tolil, dimetilfenis, 2-, 3- e 4clorofenil, 2-, 3- e 4-fluorofenil, 2-, 3- e 4-trifluorometil- e -triclorometilfenil, 2,4-, 3,5-, 2,5- e 2,3-diclorofenil, o-, me p-metóxifenil, 4-heptafluorofenil.
[151] Exceto se definido de maneira diferente, o cicloalquil opcionalmente substituído é preferencialmente cicloalquil que é não substituído ou mono- ou polissubstituído, preferencialmente até trissubstituído, por radicais idênticos ou diferentes do grupo de halógeno, ciano, Ci-C4-alquil, Ci-C4-alcóxi, C1-C4- alcóxi-Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-alcóxi-Ci-C4-alquil, Ci-C4-haloalquil e Ci-C4-haloalcóxi, especialmente substituído por um ou dois radicais de Ci-C4-alquil.
[152] Compostos de acordo com a invenção podem ocorrer em representações preferenciais. As representações individuais descritas neste documento podem ser combinadas entre si. Não estão incluídas as combinações que transgridem as leis da natureza e que o especialista na arte descartaria com base no
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33/205 seu conhecimento especializado. As estruturas do anel com três ou mais átomos de oxigênio adjacentes, por exemplo, são excluídas.
Isômeros
[153] Dependendo da natureza dos substituintes, os compostos da fórmula (I) podem assumir a forma de isômeros geométricos e/ou oticamente ativos ou misturas de isômeros correspondentes em diferentes composições. Esses estereoisômeros são, por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, atropisômeros ou isômeros geométricos. Portanto, a invenção abrange estereoisômeros puros e todas as misturas desejadas desses isômeros.
Métodos e usos
[154] A invenção também está relacionada aos métodos para controle de pragas animais, nas quais os compostos da fórmula (I) podem atuar em pragas animais e/ou seu habitat. O controle das pragas animais é preferencialmente executado na agricultura e florestas e em proteção material. Isto exclui de preferência os métodos para tratamento cirúrgico ou terapêutico do corpo humano ou animal e métodos de diagnóstico realizados no corpo humano ou animal.
[155] A invenção também está relacionada ao uso dos compostos da fórmula (I) como pesticidas, especialmente composições de proteção à plantação.
[156] No contexto do presente requerimento, o termo pesticida em cada caso também sempre compreendendo a expressão composição de proteção à plantação.
[157] Os compostos da fórmula (I), devido à boa tolerância da planta, toxicidade homeotermo favorável e ótima compatibilidade ambiental, são adequados para proteger plantas e órgãos da planta contra fatores de estresse biótico e abiótico, para aumentar a produção da colheita, para melhorar a qualidade do material cultivado e para controlar pragas animais, especialmente insetos, aracnídeos, helmintos, especialmente nematódeos e moluscos, que são encontrados na agricultura, horticultura, pecuária, culturas aquáticas, florestas, jardins e
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34/205 áreas de lazer, na proteção de produtos armazenados e de materiais e no setor de higiene.
[158] No contexto do presente requerimento de patente, o termo higiene deve ser entendido como todas e quaisquer medidas, disposições e procedimentos que tenham o objetivo de prevenir doenças, especialmente doenças infecciosas, e que sirvam para proteger a saúde humana e animal e/ou proteger o meio ambiente e/ou manter a limpeza. De acordo com a invenção, isso inclui especialmente medidas para limpeza, desinfecção e esterilização, por exemplo, de tecidos ou superficies duras, especialmente superficies feitas de vidro, madeira, cimento, porcelana, cerâmica, plástico ou outro metal(is), para assegurar que estejam livres de pragas de higiene e/ou suas secreções. O âmbito da proteção da invenção a este respeito exclui preferencialmente procedimentos de tratamento cirúrgico ou terapêutico a serem aplicados ao corpo humano ou aos corpos de animais e procedimentos de diagnóstico que são executados no corpo humano ou nos corpos de animais.
[159] A expressão setor de higiene abrange todas as áreas, campos técnicos e aplicações industriais nas quais essas medidas, provisões e procedimentos de higiene são importantes, por exemplo, higiene em cozinhas, padarias, aeroportos, banheiros, piscinas, lojas de departamentos, hotéis, hospitais, estábulos, moradias de animais etc.
[160] A expressão praga de higiene deve, portanto, ser entendida como uma ou mais pragas de animais cuja presença no setor de higiene é problemática, especialmente por razões de saúde. Um objetivo principal é, portanto, evitar ou limitar, ao mínimo, a presença de pragas de higiene e/ou a exposição a elas no setor de higiene. Isso pode ser conseguido especialmente com o uso de um pesticida que pode ser usado tanto para a prevenção da infestação como para a prevenção de uma infestação existente. Também é possível usar formulações que impedem ou reduzem a exposição a pragas. As pragas de higiene incluem, por exemplo, os organismos mencionados abaixo.
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[161] A expressão proteção no setor de higiene abrange, portanto, todos os atos pelos quais essas medidas, disposições e procedimentos de higiene são mantidos e/ou melhorados.
[162] Os compostos da fórmula (I) preferencialmente podem ser usados como pesticidas. Eles são ativos contra espécies resistentes e normalmente sensíveis e também contra todos ou estágios específicos de desenvolvimento. As pragas citadas anteriormente incluem:
pragas do filo do artrópode, em particular, da classe de aracnídeos, por exemplo, Acarus spp., por ex., Acarus siro, Aceria kuko, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., por exemplo, Aculus fockeui, Aculus schlechtendali, Amblyomma spp., Amphitetranychus viennensis, Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., por exemplo, Brevipalpus phoenicis, Bryobia graminum, Bryobia praetiosa, Centruroides spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Dermacentor spp., Eotetranychus spp., por exemplo, Eotetranychus hicoriae, Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., por exemplo, Eutetranychus banksi, Eriophyes spp., por exemplo, Eriophyes pyri, Glycyphagus domesticus, Halotydeus destructor, Hemitarsonemus spp., por exemplo, Hemitarsonemus latus (=Polyphagotarsonemus latus), Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus spp., Loxosceles spp., Neutrombicula autumnalis, Nuphersa spp., Oligonychus spp., por exemplo, Oligonychus coffeae, por ex., Oligonychus coniferarum, Oligonychus ilicis, Oligonychus indicus, Oligonychus mangiferus, Oligonychus pratensis, Oligonychus punicae, Oligonychus yothersi, Ornithodorus spp., Ornithonyssus spp., Panonychus spp., por exemplo, Panonychus citri (=Metatetranychus citri), Panonychus ulmi (=Metatetranychus ulmi), Phyllocoptruta oleivora, Platytetranychus multidigituli, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Steneotarsonemus spp., Steneotarsonemus spinki, Tarsonemus spp., por exemplo, Tarsonemus confusus, Tarsonemus pallidus, Tetranychus spp., por exemplo, Tetranychus canadensis, Tetranychus cinnabarinus,
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Tetranychus turkestani, Tetranychus urticae, Trombicula alfreddugesi, Vaejovis spp., Vasates lycopersici;
da classe de quilópode, por exemplo, Geophilus spp., Scutigera spp . ;
da ordem ou classe de Collembola, por exemplo, Onychiurus armatus; Sminthurus viridis;
da classe de Diplópode, por exemplo, Blaniulus guttulatus:
da classe de Insecta, por ex., da ordem de Blattodea, por exemplo, Blatta orientalis, Blattella asahinai, Blattella germanica, Leucophaea maderae, Loboptera decipiens, Neostylopyga rhombifolia, Panchlora spp., Parcoblatta spp., Periplaneta spp., por ex., Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Pycnoscelus surinamensis, Supella longipalpa;
da ordem de Coleópteros, por exemplo, Acalymma vittatum, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Aethina tumida, Agelastica alni, Agrilus spp., por exemplo, Agrilus planipennis, Agrilus coxalis, Agrilus bilineatus, Agrilus anxius, Agriotes spp., por exemplo, Agriotes linneatus, Agriotes mancus, Alphitobius diaperinus, Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., por exemplo, Anoplophora glabripennis, Anthonomus spp., por exemplo, Anthonomus grandis, Anthrenus spp., Apion spp., Apogonia spp., Atomaria spp., por exemplo, Atomaria linearis, Attagenus spp., Baris caerulescens, Bruchidius obtectus, Bruchus spp., por exemplo, Bruchus pisorum, Bruchus rufimanus, Cassida spp., Cerotoma trifurcata, Ceutorrhynchus spp., por exemplo, Ceutorrhynchus assimilis, Ceutorrhynchus quadridens, Ceutorrhynchus rapae, Chaetocnema spp., por exemplo, Chaetocnema confinis, Chaetocnema denticulata, Chaetocnema ectypa, Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., por exemplo, Cosmopolites sordidus, Costelytra zealandica, Ctenicera spp., Curculio spp., por exemplo, Curculio caryae, Curculio caryatrypes, Curculio obtusus, Curculio sayi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptolestes pusillus, Cryptorhynchus lapathi, Cryptorhynchus mangiferae, Cylindrocopturus spp., Cylindrocopturus adspersus,
Cylindrocopturus furnissi, Dendroctonus spp., por exemplo,
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Dendroctonus ponderosae, Dermestes spp., Diabrotica spp., por exemplo, Diabrotica balteata, Diabrotica barber!, Diabrotica undecimpunctata howardi, Diabrotica undecimpunctata undecimpunctata, Diabrotica virgifera virgifera, Diabrotica virgifera zeae, Dichocrocis spp., Dicladispa armigera, Diloboderus spp., Epicaerus spp., Epilachna spp., por exemplo, Epilachna borealis, Epilachna varivestis, Epitrix spp., por exemplo, Epitrix cucumeris, Epitrix fuscula, Epitrix hirtipennis, Epitrix subcrinita, Epitrix tuberis, Faustinus spp., Gibbium psylloides, Gnathocerus cornutus, Hellula undalis, Heteronychus arator, Heteronyx spp., Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypomeces squamosus, Hypothenemus spp., por exemplo, Hypothenemus hamper, Hypothenemus obscurus, Hypothenemus pubescens, Lachnosterna consanguinea, Lasioderma serricorne, Latheticus oryzae, Lathridius spp., Lerna spp., Leptinotarsa decemlineata, Leucoptera spp., por exemplo, Leucoptera coffeella, Limonius ectypus, Lissorhoptrus oryzophilus, Listronotus (= Hyperodes) spp., Lixus spp., Luperodes spp., Luperomorpha xanthodera, Lyctus spp., Megacyllene spp., por exemplo, Megacyllene robiniae, Megascelis spp., Melanotus spp., por exemplo, Melanotus longulus oregonensis, Meligethes aeneus, Melolontha spp., por exemplo, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Necrobia spp., Neogalerucella spp., Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Oryzaphagus oryzae, Otiorhynchus spp., por exemplo, Otiorhynchus cribricollis, Otiorhynchus ligustici, Otiorhynchus ovatus, Otiorhynchus rugosostriarus, Otiorhynchus sulcatus, Oulema spp., por exemplo, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Phyllophaga helleri, Phyllotreta spp., por exemplo, Phyllotreta armoraciae, Phyllotreta pusilia, Phyllotreta ramosa, Phyllotreta striolata, Popillia japonica, Premnotrypes spp., Prostephanus truncatus, Psylliodes spp., por exemplo, Psylliodes affinis, Psylliodes chrysocephala, Psylliodes punctulata, Ptinus spp., Rhizobius ventralis,
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Rhizopertha dominica, Rhynchophorus spp., Rhynchophorus ferrugineus, Rhynchophorus palmarum, Scolytus spp., por exemplo, Scolytus multistriatus, Sinoxylon perforans, Sitophilus spp., por exemplo, Sitophilus granarius, Sitophilus linearis, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Sphenophorus spp., Stegobium paniceum, Sternechus spp., por exemplo, Sternechus paludatus, Symphyletes spp., Tanymecus spp., por exemplo, Tanymecus dilaticollis, Tanymecus indicus, Tanymecus palliatus, Tenebrio molitor, Tenebrioides mauretanicus, Tribolium spp., por exemplo, Tribolium audax, Tribolium castaneum, Tribolium confusum, Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp., por exemplo, Zabrus tenebrioides;
da ordem de Dermaptera, por exemplo, Anisolabis maritime, Forficula auricularia, Labidura riparia;
da ordem de Dípteros, por exemplo, Aedes spp., por ex., Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes sticticus, Aedes vexans, Agromyza spp., por ex., Agromyza frontella, Agromyza parvicornis, Anastrepha spp., Anopheles spp., por ex., Anopheles quadrimaculatus, Anopheles gambiae, Asphondylia spp., Bactrocera spp., por ex., Bactrocera cucurbitae, Bactrocera dorsalis, Bactrocera oleae, Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Calliphora vicina, Ceratitis capitata, Chironomus spp., Chrysomya spp., Chrysops spp., Chrysozona pluvialis, Cochliomya spp., Contarinia spp., por ex., Contarinia johnsoni, Contarinia nasturtii, Contarinia pyrivora, Contarinia schulzi, Contarinia sorghicola, Contarinia tritici, Cordylobia anthropophaga, Cricotopus sylvestris, Culex spp., por ex., Culex pipiens, Culex quinquefasciatus, Culicoides spp., Culiseta spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dasineura spp., por ex., Dasineura brassicae, Delia spp., por ex., Delia antiqua, Delia coarctata, Delia florilega, Delia platura, Delia radicum, Dermatobia hominis, Drosophila spp., por ex., Drosphila melanogaster, Drosophila suzukii, Echinocnemus spp., Euleia heraclei, Fannia spp., Gasterophilus spp., Glossina spp., Haematopota spp., Hydrellia spp., Hydrellia griseola, Hylemya spp., Hippobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., por ex., Liriomyza brassicae,
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Liriomyza huidobrensis, Liriomyza sativae, Lucilia spp., por ex., Lucilia cuprina, Lutzomyia spp., Mansonia spp., Musca spp., por ex., Musca domestica, Musca domestica vicina, Oestrus spp., Oscinella frit, Paratanytarsus spp., Paralauterborniella subcincta, Pegomya ou Pegomyia spp., por ex., Pegomya betae, Pegomya hyoscyami, Pegomya rubivora, Phlebotomus spp., Phorbia spp., Phormia spp., Piophila casei, Platyparea poeciloptera, Prodiplosis spp., Psila rosae, Rhagoletis spp., por ex., Rhagoletis cingulata, Rhagoletis completa, Rhagoletis fausta, Rhagoletis indifferens, Rhagoletis mendax, Rhagoletis pomonella, Sarcophaga spp., Simulium spp., por ex., Simulium meridionale, Stomoxys spp., Tabanus spp., Tetanops spp., Tipula spp., por ex., Tipula paludosa, Tipula simplex, Toxotrypana curvicauda;
da ordem de Hemipteros, por ex., Acizzia acaciaebaileyanae, Acizzia dodonaeae, Acizzia uncatoides, Acrida turrita, Acyrthosipon spp., por ex., Acyrthosiphon pisum, Acrogonia spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurocanthus spp., Aleyrodes proletella, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus floccosus, Allocaridara malayensis, Amrasca spp., por ex., Amrasca bigutulla, Amrasca devastans, Anuraphis cardui, Aonidiella spp., por ex., Aonidiella aurantii, Aonidiella citrina, Aonidiella inornata, Aphanostigma piri, Aphis spp., por ex., Aphis citricola, Aphis craccivora, Aphis fabae, Aphis forbesi, Aphis glycines, Aphis gossypii, Aphis hederae, Aphis illinoisensis, Aphis middletoni, Aphis nasturtii, Aphis nerii, Aphis pomi, Aphis spiraecola, Aphis viburniphila, Arboridia apicalis, Arytainilla spp., Aspidiella spp., Aspidiotus spp., por ex., Aspidiotus nerii, Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia tabaci, Blastopsylla occidentalis, Boreioglycaspis melaleucae, Brachycaudus helichrysi, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp., por ex., Cacopsylla pyricola, Calligypona marginata, Capulinia spp., Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chondracris rosea, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus aonidum, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila,
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Coccomytilus halli, Coccus spp., por ex., Coccus hesperidum, Coccus longulus, Coccus pseudomagnoliarum, Coccus viridis, Cryptomyzus ribis, Cryptoneossa spp., Ctenarytaina spp., Dalbulus spp., Dialeurodes chittendeni, Dialeurodes citri, Diaphorina citri, Diaspis spp., Diuraphis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., por ex., Dysaphis apiifolia, Dysaphis plantaginea, Dysaphis tulipae, Dysmicoccus spp., Empoasca spp., por ex., Empoasca abrupta, Empoasca fabae, Empoasca maligna, Empoasca solana, Empoasca stevensi, Eriosoma spp., por ex., Eriosoma americanum, Eriosoma lanigerum, Eriosoma pyricola, Erythroneura spp., Eucalyptolyma spp., Euphyllura spp., Euscelis bilobatus, Ferrisia spp., Fiorinia spp., Furcaspis oceanica, Geococcus coffeae, Glycaspis spp., Heteropsylla cubana, Heteropsylla spinulosa, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Hyalopterus pruni, Icerya spp., por ex., Icerya purchasi, Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., por ex., Lecanium corn! (=Parthenolecanium corni), Lepidosaphes spp., por ex., Lepidosaphes ulmi, Lipaphis erysimi, Lopholeucaspis japonica, Lycorma delicatula, Macrosiphum spp., por ex., Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum lilii, Macrosiphum rosae, Macrosteles facifrons, Mahanarva spp., Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metcalfa pruinosa, Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., por exemplo, Myzus ascalonicus, Myzus cerasi, Myzus ligustri, Myzus ornatus, Myzus persicae, Myzus nicotianae, Nasonovia ribisnigri, Neomaskellia spp., Nephotettix spp., por ex., Nephotettix cincticeps, Nephotettix nigropictus, Nettigoniclla spectra, Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Oxya chinensis, Pachypsylla spp., Parabemisia myricae, Paratrioza spp., por ex., Paratrioza cockerelli, Parlatoria spp., Pemphigus spp., por ex., Pemphigus bursarius, Pemphigus populivenae, Peregrinus maidis, Perkinsiella spp., Phenacoccus spp., por ex., Phenacoccus madeirensis, Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., por exemplo, Phylloxera devastatrix, Phylloxera notabilis, Pinnaspis aspidistrae, Pianococcus spp., por ex., Pianococcus
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41/205 citri, Prosopidopsylla fiava, Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., per ex., Pseudococcus calceolariae, Pseudococcus comstocki, Pseudococcus longispinus, Pseudococcus maritimus, Pseudococcus viburni, Psyllopsis spp., Psylla spp., per ex., Psylla buxi, Psylla mall, Psylla pyri, Pteromalus spp., Pulvinaria spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., per ex., Quadraspidiotus juglansregiae, Quadraspidiotus ostreaeformis, Quadraspidiotus perniciosus, Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., per ex., Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum oxyacanthae, Rhopalosiphum padi, Rhopalosiphum rufiabdominale, Saissetia spp., por exemplo, Saissetia coffeae, Saissetia miranda, Saissetia neglecta, Saissetia oleae, Scaphoideus titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sipha flava, Sitobion avenae, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Siphoninus phillyreae, Tenalaphara malayensis, Tetragonocephela spp., Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., per ex., Toxoptera aurantii, Toxoptera citricidus, Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., por exemplo, Trioza diospyri, Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii, Zygina spp.;
da subordem de Heteroptera, por exemplo, Aelia spp., Anasa tristis, Antestiopsis spp., Boisea spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., per ex., Cimex adjunctus, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Cimex pilosellus, Collaria spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., per ex., Euschistus heros, Euschistus servus, Euschistus tristigmus, Euschistus variolarius, Eurydema spp., Eurygaster spp., Halyomorpha halys, Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptocorisa varicornis, Leptoglossus occidentalis, Leptoglossus phyllopus, Lygocoris spp., per ex., Lygocoris pabulinus, Lygus spp., per ex., Lygus elisus, Lygus hesperus, Lygus lineolaris, Macropes excavatus, Megacopta cribraria, Miridae, Monalonion atratum, Nezara spp., per ex., Nezara viridula, Nysius spp., Oebalus spp., Pentomidae,
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Piesma quadrata, Piezodorus spp., por ex., Piezodorus guildinii, Psallus spp., Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scaptocoris castanea, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;
da ordem de Himenópteros, por exemplo, Acromyrmex spp., Athalia spp., por exemplo, Athalia rosae, Atta spp., Camponotus spp., Dolichovespula spp., Diprion spp., por exemplo, Diprion similis, Hoplocampa spp., por exemplo, Hoplocampa cookei, Hoplocampa testudinea, Lasius spp., Linepithema (Iridiomyrmex) humile, Monomorium pharaonis, Paratrechina spp., Paravespula spp., Plagiolepis spp., Sirex spp., por ex., Sirex noctilio, Solenopsis Invicta, Tapinoma spp., Technomyrmex albipes, Urocerus spp., Vespa spp., por exemplo, Vespa crabro, Wasmannia auropunctata, Xeris spp.;
da ordem de Isópodos, por exemplo, Armadillidium vulgare, Oniscus asellus, Porcellio scaber;
da ordem dos Isópteros, por exemplo, Coptotermes spp., por exemplo, Coptotermes formosanus, Cornitermes cumulans, Cryptotermes spp., Incisitermes spp., Kalotermes spp., Microtermes obesi, Nasutitermis spp., Odontotermes spp., Porotermes spp., Reticulitermes spp., por exemplo, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hesperus;
da ordem dos Lepidópteros, por ex., Achroia grisella, Acronicta major, Adoxophyes spp., por ex., Adoxophyes orana, Aedia leucomelas, Agrotis spp., por ex., Agrotis segetum, Agrotis ipsilon, Alabama spp., por ex., Alabama argillacea, Amyelois transitella, Anarsia spp., Anticarsia spp., por ex., Anticarsia gemmatalis, Argyroploce spp., Autographa spp., Barathra brassicae, Blastodacna atra, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Busseola spp., Cacoecia spp., Caloptilia theivora, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Carposina niponensis, Cheimatobia brumata, Chilo spp., por ex., Chilo plejadellus, Chilo suppressalis, Choreutis pariana, Choristoneura spp., Chrysodeixis chalcites, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Cnaphalocrocis medinalis, Cnephasia spp., Conopomorpha spp., Conotrachelus spp., Copitarsia spp., Cydia
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43/205 spp., por ex., Cydia nigricana, Cydia pomonella, Dalaca noctuides, Diaphania spp., Diparopsis spp., Diatraea saccharalis, Dioryctria spp., por ex., Dioryctria zimmermani, Earias spp., Ecdytolopha aurantium, Elasmopalpus lignosellus, Eldana saccharina, Ephestia spp., por ex., Ephestia elutella, Ephestia kuehniella, Epinotia spp., Epiphyas postvittana, Erannis spp., Erschoviella musculana, Etiella spp., Eudocima spp., Eulia spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., por ex., Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Gracillaria spp., Grapholitha spp., por ex., Grapholita molesta, Grapholita prunivora, Hedylepta spp., Helicoverpa spp., por ex., Helicoverpa armigera, Helicoverpa zea, Heliothis spp., por ex., Heliothis virescens Hofmannophila pseudospretella, Homoeosoma spp., Homona spp., Hyponomeuta padella, Kakivoria flavofasciata, Lampides spp., Laphygma spp., Laspeyresia molesta, Leucinodes orbonalis, Leucoptera spp., por ex., Leucoptera coffeella, Lithocolletis spp., por ex., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Lobesia spp., por ex., Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., por ex., Lymantria dispar, Lyonetia spp., por ex., Lyonetia clerkella, Malacosoma neustria, Maruca testulalis, Mamestra brassicae, Melanitis leda, Mocis spp., Monopis obviella, Mythimna separata, Nemapogon cloacellus, Nymphula spp., Oiketicus spp., Omphisa spp., Operophtera spp., Oria spp., Orthaga spp., Ostrinia spp., por ex., Ostrinia nubilalis, Panolis flammea, Parnara spp., Pectinophora spp., por ex., Pectinophora gossypiella, Perileucoptera spp., Phthorimaea spp., por ex., Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Phyllonorycter spp., por ex., Phyllonorycter blancardella, Phyllonorycter crataegella, Pieris spp., por ex., Pieris rapae, Platynota stultana, Plodia interpunctella, Plusia spp., Plutella xylostella (=Plutella maculipennis), Podesia spp., por ex., Podesia syringae, Prays spp., Prodenia spp., Protoparce spp., Pseudaletia spp., por ex., Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Rachiplusia nu, Schoenobius spp., por ex., Schoenobius bipunctifer, Scirpophaga spp., por ex.,
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Scirpophaga innotata, Scotia segetum, Sesamia spp., por ex., Sesamia inferens, Sparganothis spp., Spodoptera spp., por ex., Spodoptera eradiana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera praefica, Stathmopoda spp., Stenoma spp., Stomopteryx subsecivella, Synanthedon spp., Tecia solanivora, Thaumetopoea spp., Thermesia gemmatalis, Tinea cloacella, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix spp., Trichophaga tapetzella, Trichoplusia spp., por ex., Trichoplusia ni, Tryporyza incertulas, Tuta absoluta, Virachola spp.;
da ordem de Ortópteros ou Saltatórios, por ex., Acheta domesticus, Dichroplus spp., Gryllotalpa spp., por exemplo, Gryllotalpa gryllotalpa, Hieroglyphus spp., Locusta spp., por exemplo, Locusta migratória, Melanoplus spp., por exemplo, Melanoplus devastator, Paratlanticus ussuriensis, Schistocerca gregaria;
da ordem dos Ftirápteros, por exemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phylloxera vastatrix, Phthirus pubis, Trichodectes spp.;
da ordem de Psocoptera, por exemplo, Lepinotus spp., Liposcelis spp . ;
da ordem dos Sifonápteros, por exemplo, Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp., por exemplo, Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Pulex irritans, Tunga penetrans, Xenopsylla cheopis;
da ordem de Tisanópteros, por exemplo, Anaphothrips obscurus, Baliothrips biformis, Chaetanaphothrips leeuweni, Drepanothrips reuteri, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., por exemplo, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella tritici, Frankliniella vaccinii, Frankliniella williamsi, Haplothrips spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamom!, Thrips spp., por exemplo, Thrips palmi, Thrips tabaci;
da ordem de Zygentoma (= Thysanura), por exemplo, Ctenolepisma spp., Lepisma saccharina, Lepismodes inquilinus, Thermobia domestica;
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45/205 da classe de Symphyla, por exemplo, Scutigerella spp., por exemplo, Scutigerella immaculata;
pragas do fila de Moluscos, por exemplo, da classe de Bivalvia, por exemplo, Dreissena spp.;
e também da classe de Gastrópodes, por exemplo, Arion spp., por exemplo, Arion ater rufus, Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., por exemplo, Deroceras laeve, Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Pomacea spp., Succinea spp.;
pragas de plantas do filo Nematoda, isto é, nematódeos fitoparasiticos de planta, em particular, Aglenchus spp., por exemplo, Aglenchus agricola, Anguina spp., por exemplo, Anguina tritici, Aphelenchoides spp., por exemplo, Aphelenchoides arachidis, Aphelenchoides fragariae, Belonolaimus spp., por exemplo, Belonolaimus gracilis, Belonolaimus longicaudatus, Belonolaimus nortoni, Bursaphelenchus spp., por exemplo, Bursaphelenchus cocophilus, Bursaphelenchus eremus, Bursaphelenchus xylophilus, Cacopaurus spp., por exemplo, Cacopaurus pestis, Criconemella spp., por exemplo, Criconemella curvata, Criconemella onoensis, Criconemella ornata, Criconemella rusium, Criconemella xenoplax (= Mesocriconema xenoplax), Criconemoides spp., por exemplo, Criconemoides ferniae, Criconemoides onoense, Criconemoides ornatum, Ditylenchus spp., por exemplo, Ditylenchus dipsaci, Dolichodorus spp., Globodera spp., por exemplo, Globodera pallida, Globodera rostochiensis, Helicotylenchus spp., por exemplo, Helicotylenchus dihystera, Hemicriconemoides spp., Hemicycliophora spp., Heterodera spp., por exemplo, Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Hirschmaniella spp., Hoplolaimus spp., Longidorus spp., por exemplo, Longidorus africanus, Meloidogyne spp., por exemplo, Meloidogyne chitwoodi, Meloidogyne fallax, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incognita, Meloinema spp., Nacobbus spp., Neotylenchus spp., Paralongidorus spp., Paraphelenchus spp., Paratrichodorus spp., por exemplo, Paratrichodorus minor, Paratylenchus spp., Pratylenchus spp., por exemplo, Pratylenchus penetrans, Pseudohalenchus spp., Psilenchus spp., Punctodera
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46/205 spp., Quinisulcius spp., Radopholus spp., por exemplo, Radopholus citrophilus, Radopholus similis, Rotylenchulus spp., Rotylenchus spp., Scutellonema spp., Subanguina spp., Trichodorus spp., por exemplo, Trichodorus obtusus, Trichodorus primitivus, Tylenchorhynchus spp., por exemplo, Tylenchorhynchus annulatus, Tylenchulus spp., por exemplo, Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp., por exemplo, Xiphinema index.
[163] Os compostos da fórmula (I) podem opcionalmente, como pode ser o caso, em determinadas concentrações ou taxas de aplicação particulares, também ser usados como herbicidas, protetores, reguladores de crescimento ou agentes para melhorar as propriedades da planta, como microbicidas ou gametocidas, por exemplo, fungicidas, antimicóticos, bactericidas, viricidas (incluindo agentes contra viroides) ou como agentes contra MLO (organismos do tipo Mycoplasma) e RLO (organismos do tipo Rickettsia). Eles podem, conforme o caso, ser também utilizados como intermediários ou precursores para a síntese de outros compostos ativos.
Formulações
[164] A presente invenção também está relacionada a formulações e a formas de aplicação preparadas como pesticidas, por exemplo, soluções de banho, gotejamento e spray, compreendendo pelo menos um composto da fórmula (I) . Opcionalmente, as formas de aplicação compreendem outros pesticidas e/ou adjuvantes que melhoram a ação, como penetrantes, por ex., óleos vegetais, por exemplo, óleo de colza, óleo de girassol, óleos minerais, por exemplo, óleos de parafina, alquil ésteres de ácidos graxos vegetais, por exemplo, metil éster de óleo de colza ou metil éster de óleo de soja ou alcanol, alcóxilatos e/ou dispersantes, por exemplo, alquilsiloxanos e/ou sais, por exemplo, sais de amônio ou fosfônio orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, sulfato de amônio ou hidrogenofosfato de diamônio e/ou promotores de retenção, por exemplo, dioctil sulfosuccinato ou polímeros de hidróxipropil guár e/ou umectantes, por exemplo, glicerol e/ou fertilizantes, por exemplo, fertilizantes contendo amônio, potássio ou fósforo.
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[165] As formulações habituais são, por exemplo, líquidos solúveis em água (SL), concentrados de emulsão (EC) , emulsões em água (EW), concentrados de suspensão (SC, SE, ES, OD) , grânulos dispersíveis em água (WG), grânulos (GR) e concentrados de cápsulas (CS); esses e outros tipos possíveis de formulação são descritos, por exemplo, por Crop Life International e em Pesticide Specifications, Manual de desenvolvimento e uso de FAO e especificações WHO para pesticidas, FAO Plant Production and Protection Papers - 173, preparados pelo FAO/WHO Joint Meeting on Pesticide Specifications, 2004, ISBN: 9251048576. As formulações, além de um ou mais compostos da fórmula (I), compreendem opcionalmente outros compostos agroquímicos ativos.
[166] É dado preferência às formulações ou formas de aplicação que compreendem pelo menos um auxiliar, por exemplo, extensores, solventes, promotores de espontaneidade, portadores, emulsificantes, dispersantes, agentes de proteção contra congelamento, biocidas, espessantes e/ou outros auxiliares, por exemplo, adjuvantes. Um adjuvante neste contexto é um componente que aprimora o efeito biológico da formulação sem que o componente tenha qualquer efeito biológico. Exemplos de adjuvantes são agentes que promovem a retenção, a propagação e a ligação à superfície da folha ou penetração.
[167] Essas formulações, são produzidas de maneira conhecida, por exemplo, misturando os compostos da fórmula (I) com auxiliares, por exemplo, extensores, solventes e/ou portadores sólidos e/ou outros auxiliares, por exemplo, surfactantes. Essas formulações são produzidas em instalações adequadas antes ou durante a aplicação.
[168] Os auxiliares usados podem ser substâncias adequadas para transmitir propriedades especiais, como propriedades determinadas físicas, técnicas e/ou biológicas, à formulação dos compostos da fórmula (I) ou às formas de aplicação preparadas com base nessas formulações (por exemplo, pesticidas prontos para uso, como soluções em spray ou produtos de - revestimento de semente).
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[169] Os extensores adequados são, por exemplo, água, líquidos químicos orgânicos polares e não polares, por exemplo, das classes de hidrocarbonetos aromáticos e não aromáticos (como parafinas, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, clorobenzenos), alcoóis e polióis (que, se apropriados, também podem ser substituídos, eterificados e/ou esterifiçados), cetonas (como, acetona, ciclohexanona) , ésteres (inclusive gorduras e óleos) e (poli)éteres, aminas simples e substituídas, amidas, lactamas (como N-alquilpirrolidonas) e lactonas, sulfonas e sulfóxidos (como dimetil sulfóxido).
[170] Se o extensor usado for água, também será possível usar, por exemplo, solventes orgânicos, como solventes auxiliares. Os solventes de líquido úteis são essencialmente: aromáticos, como xileno, tolueno ou alquilnaftalenos, hidrocarbonetos aromáticos dorados ou alifáticos dorados, como clorobenzenos, cloroetilenos ou cloreto de metileno, hidrocarbonetos alifáticos, como ciclohexano ou parafinas, por exemplo, frações de petróleo, óleos minerais e vegetais, alcoóis, como butanol ou glicd e seus éteres e ésteres, cetonas, como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona ou ciclohexanona, solventes fortemente polares, como dimetilformamida e dimetil sulfóxido e também água.
[171] Em princípio, é possível usar todos os solventes adequados. Exemplos de solventes adequados são hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, xileno, tolueno ou alquilnaftalenos, hidrocarbonetos aromáticos dorados ou alifáticos dorados, por exemplo, clorobenzenos, cloroetilenos ou cloreto de metileno, hidrocarbonetos alifáticos, por exemplo, ciclohexano, parafinas, frações de petróleo, óleos minerais e vegetais, alcoóis, por exemplo, metanol, etand, isopropanol, butanol ou glicd e seus éteres e ésteres, cetonas, por exemplo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona ou ciclohexanona, solventes fortemente polares, por exemplo, dimetil sulfóxido e água.
[172] Em princípio, é possível usar todos os portadores adequados. Os portadores adequados incluem, mais particularmente, o seguinte: por exemplo, sais de amônio e
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49/205 grânulos de pedras naturais finamente trituradas, como caulins, aluminas, talco, giz, quartzo, atapulgita, montmorilonita ou terra diatomácea e grânulos de pedras sintéticas finamente trituradas, como silica altamente dispersa, óxido de alumínio e silicatos naturais ou sintéticos, resinas, ceras e/ou fertilizantes sólidos. Da mesma forma, é possível usar misturas desses portadores. Os portadores úteis para grânulos incluem: por exemplo, rochas naturais trituradas e fracionadas, como calcita, mármore, pedra-pome, sepiolita, dolomita e grânulos sintéticos de farinhas inorgânicas e orgânicas, e também grânulos de material orgânico, como pó de serra, papel, cascas de coco, espigas de mais e talos de fumo.
[173] Também é possível usar extensores gasosos liquefeitos ou solventes. São especialmente adequados aqueles extensores ou portadores que são gasosos na temperatura padrão e sob pressão atmosférica, por exemplo, propelentes aerossóis, como hidrocarbonetos halogenados e também butano, propano, nitrogênio e dióxido de carbono.
[174] Exemplos de emulsificantes e/ou formadores de espuma, agentes dispersantes ou umectantes tendo propriedades iônicas ou não iônicas ou misturas dessas substâncias ativas na superfície são sais de ácido poliacrílico, sais de ácido lignossulfônico, sais de ácido fenolssulfônico ou ácido naftalenossulfônico, policondensados, dióxido de etileno com alcoóis graxos ou com ácidos graxos ou com aminos graxos, com fenóis substituídos (preferencialmente alquilfenóis ou arilfenóis), sais de ésteres sulfossuccínicos, derivados de taurina (preferencialmente alquil tauratos), ésteres fosfóricos de alcoóis ou fenóis polietoxilados, ésteres de ácidos graxos de polióis e derivados dos compostos que contêm sulfatos, sulfonatos e fosfatos, por exemplo, éteres de alquilaril poligllcol, alquilsulfonatos, alquil sulfatos, arilsulfonatos, hidrolisados de proteína, licores de resíduos de sulfito de lignina e metilcelulose. A presença de um surfactante será vantajosa se um dos compostos da fórmula (I) e/ou um de seus portadores inertes for insolúvel em água e se a aplicação ocorre na água.
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[175] Outros auxiliares que podem estar presentes nas formulações e nas formas de aplicação derivadas delas incluem corantes, como pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxido de ferro, óxido de titânio e Azul da Prússia, e os corantes orgânicos, como corantes de alizarina, corantes azo e corantes de metal ftalocianina e nutrientes e nutrientes-traço, como sais de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdênio e zinco.
[176] Componentes adicionais que podem estar presentes são estabilizantes, como estabilizantes frios, conservantes, antioxidantes, estabilizantes de luz ou outros agentes que melhoram a estabilidade química e/ou física. Geradores de espuma ou antiespumantes também podem estar presentes.
[177] Além disso, as formulações e as formas de aplicação derivadas deles também podem compreender, como auxiliares adicionais, adesivos, como carbóximetil celulose e polímeros naturais e sintéticos na forma de pós, grânulos ou látex, como goma arábica, álcool polivinílico e acetato de polivinila e fosfolipídeos naturais, como cefalinas e lecitinas e fosfolipídeos sintéticos. Auxiliares extras podem ser óleos minerais e vegetais.
[178] Se apropriado, será possível para auxiliares extras estar presentes nas formulações e formas de aplicação derivadas deles. Exemplos desses aditivos são fragrâncias, coloides protetores, ligadores, adesivos, espessantes, agentes tixotrópicos, penetrantes, promotores de retenção, estabilizantes, sequestrantes, composições complexantes, umectantes e dispersantes. Em geral, os compostos da fórmula (I) podem ser combinados com qualquer aditivo sólido ou líquido comumente usado para fins de formulação.
[179] Os promotores de retenção úteis incluem todas as substâncias que reduzem a tensão da superfície dinâmica, por exemplo, dioctil sulfosuccinato ou aumentam a viscoelasticidade, por exemplo, polímeros de hidroxipropilguar.
[180] Os penetrantes úteis no presente contexto são todas as substâncias que normalmente são usadas para melhorar a penetração dos compostos agroquímicos ativos nas plantas. Os
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51/205 penetrantes são definidos nesse contexto pela capacidade de penetrarem da solução de aplicação (geralmente aquosa) e/ou do revestimento de spray na cutícula da planta e, assim, aumentar a mobilidade dos compostos ativos na cutícula. O método descrito na literatura (Baur et al. , 1997, Pesticide Science 51, 131-152) pode ser usado para determinar essa propriedade. Exemplos incluem alcoóis alcoxilados, como etoxilado graxo de coco (10) ou isotridecil etoxilado (12), ésteres de ácido graxo, por exemplo, metil éster de óleo de colza ou metil éster de óleo de soja, alcoxilados de amina graxa, por exemplo, amina de sebo etoxilada (15) ou sais de amônio e/ou fosfônio, por exemplo sulfato de amônio ou hidrogenofosfato de diamônio.
[181] As formulações compreendem preferencialmente entre 0, 00000001% e 98% por peso do composto da fórmula (I), mais preferencialmente entre 0,01% e 95% por peso do composto da fórmula (I), mais preferencialmente entre 0,5% e 90% por peso do composto da fórmula (I), com base no peso das informações.
[182] O conteúdo do composto da fórmula (I) nas formas de aplicação preparado com base nas formulações (particularmente pesticidas) pode variar em intervalos amplos. A concentração do composto da fórmula (I) nas formas de aplicação pode geralmente estar entre 0, 00000001% e 95% por peso do composto da fórmula (I), preferencialmente entre 0,00001% e 1% por peso, com base no peso da forma de aplicação. A aplicação é efetuada de maneira habitual apropriada para as formas de aplicação.
Misturas
[183] Os compostos da fórmula (I) também podem ser usados em uma mistura com um ou mais fungicidas, bactericidas, acaricidas, moluscicidas, nematicidas, inseticidas, agentes microbiológicos, organismos benéficos, herbicidas, fertilizantes, repelentes de pássaros, fitotônicos, esterilizantes, protetores, semioquímicos e/ou reguladores de crescimento de planta adequados para, por exemplo, abranger o espectro da ação, para prolongar o período de ação, aprimorar a taxa de ação, evitar a repelência ou evitar a evolução da resistência. Além disso, as combinações de composto ativo desse tipo podem melhorar o crescimento da planta
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52/205 e/ou tolerância a fatores abióticos, por exemplo, temperaturas elevadas ou baixas, à seca ou aos níveis elevados de água ou salinidade do solo. Também é possível melhorar o desempenho do florescimento e da frutescência, otimizar a capacidade de germinação e o desenvolvimento da raiz, facilitar o cultivo e melhorar o rendimento da colheita, influenciar a maturação, melhorar a qualidade e/ou o valor nutricional dos produtos cultivados, prolonga o período de armazenamento e/ou melhorar a capacidade de processo dos produtos cultivados.
[184] Além disso, os compostos da fórmula (I) podem estar presentes em uma mistura com outros compostos ativos ou semioquímicos, como atraentes, e/ou repelentes de pássaros, e/ou ativadores de plantas, e/ou reguladores de crescimento e/ou fertilizantes. Da mesma maneira, os compostos da fórmula (I) podem ser usados para melhorar as propriedades da planta, como, por exemplo crescimento, produção e qualidade do material cultivado.
[185] Em uma representação particular de acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) estão presentes nas formulações ou nas formas de aplicação preparadas a partir dessas formulações em uma mistura com outros compostos, preferencialmente aqueles descritos abaixo.
[186] Se um dos compostos citados abaixo puder ocorrer em diferentes formas tautoméricas, esses formas também serão incluídas mesmo que não sejam citadas explicitamente em cada caso. Todos os componentes de mistura citados, como pode ser o caso, poderão também formar sais com bases ou ácidos adequados se forem capazes de fazer isso à base dos grupos funcionais. Inseticidas/acaricidas/nematicidas
[187] Os compostos ativos especificados neste documento por seus nomes comuns são conhecidos e descritos, por exemplo, em The Pesticide Manual [Manual do pesticida], (16a ed., British Crop Protection Council 2012) ou podem ser pesquisadas na Internet (por ex., http://www.alanwood.net/pesticides). A classificação é baseada no Esquema de Classificação do Modo de Ação do IRAC aplicável no momento do registro deste pedido de patente.
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53/205 (1) Os inibidores de acetilcolinesterase (AChE), por exemplo, carbamatos, por ex., alanicarb, aldicarb, bendiocarb, benfuracarb, butocarboxim, butóxicarboxim, carbaril, carbofuran, carbosulfano, etiofencarb, fenobucarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metiocarb, metomil, metolcarb, oxamil, pirimicarb, propoxur, tiodicarb, tiofanox, triazamato, trimethacarb, XMC e xililcarb; ou organofosfatos, por ex., acefato, azametifos, azinfos-etil, azinfos-metil, cadusafos, cloretóxifos, clorfenvinfos, clormefos, cloropirifos, cloropirifos-metil, coumafos, cianofos, demeton-S-metil, diazinon, diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos, disulfoton, EPN, etion, etoprofos, famfur, fenamifos, fenitrotion, fention, fostiazate, heptenofos, imiciafos, isofenfos, isopropil 0(metoxiaminotiofosforil) salicilato, isoxation, malation, mecarbam, metamidofos, metidation, mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemeton-metil, paration-metil, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, foxim, pirimifos-metil, profenofos, propetanfos, protiofos, piraclofos, piridafention, quinalfos, sulfotep, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon, triazofos, triclorfon e vamidotion.
(2) Bloqueadores de canal de cloreto de portão GABA, por exemplo, ciclodieno-organocloros, por exemplo, clordane e endosulfano ou fenilpirazoles (fiproles), por ex., etiprole e fipronil.
(3) Moduladores de canal de sódio, por exemplo, piretroides, por ex., acrinatrin, alletrin, d-cis-trans aletrin, d-trans aletrin, bifentrin, bioaletrin, bioaletrin S-ciclopentenil isômero, bioresmetrin, cicloprotrin, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrin, lambda-ci-halotrin, gama-ci-halotrin, cipermetrin, alfa-cipermetrin, beta-cipermetrin, teta-cipermetrin, zetacipermetrin, cifenotrin [ (IR)-transisômero], deltametrin, empentrin [(EZ)-(IR) isômero], esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrin, fenvalerato, flucitrinato, flumetrin, taufluvalinato, halfenprox, imiprotrin, kadetrin, momfluorotrin, permetrin, fenotrin [(IR)-transisômero], praletrin, piretrins (piretrum), resmetrin, silafluofen, teflutrin, tetrametrin,
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54/205 tetrametrin [ (IR) isômero) ], tralometrin e transflutrin ou DDT ou metóxiclor.
(4) Moduladores competitivos do receptor acetilcolina nicotinico (nAChR), por ex., neonicotinoides, por ex., acetamiprid, clotianidin, dinotefurano, imidacloprid, nitenpiram, tiacloprid e tiametoxam ou nicotina ou sulfoxaflor ou flupiradifurona.
(5) Moduladores alostéricos do receptor de acetilcolina nicotinico (nAChR), por exemplo, espinosinas, por ex., espinetoram e espinosad.
(6) Moduladores alostéricos de canal de cloreto controlado pelo glutamato, por exemplo, avermectinas,/milbemicinas, por ex., abamectina, benzoato de emamectia, lepimectina e milbemectina.
(7) Imitações de hormônio juvenil, por exemplo análogos de hormônio juvenil, por ex., hidropreno, quinopreno e metopreno ou fenóxicarb ou piripróxifen.
(8) Inibidores não específicos (multilocal) diversos, por exemplo, haletos de alquil, por ex., metil brometo e outros haletos de alquil; ou cloropicrina, ou fluoreto de sulfuril, ou borax, ou tártaro emético, ou gerador de metil isocianato, por ex., diazomet e metam.
(9) Moduladores de órgão cordotonal, por ex. , pimetrozina ou flonicamida.
(10) Inibidores de crescimento de ácaro, por exemplo, clofentezina, hexitiazox e diflovidazin ou etoxazol.
(11) Interruptores microbianos da membrana do intestino do inseto, por exemplo, Bacillus thuringiensis subespécies israelensis, Bacillus sphaericus, Bacillus thuringiensis subespécies aizawai, Bacillus thuringiensis subespécies kurstaki, Bacillus thuringiensis subespécies tenebrionis e proteínas da planta B.t.: CrylAb, CrylAc, CrylFa, CrylA.105, Cry2Ab, VIP3A, mCry3A, Cry3Ab, Cry3Bb, Cry34Abl/35Abl.
(12) Inibidores de sintase ATP mitocondrial como interrompedores de ATP, por exemplo, diafentiuron ou compostos de horanotin, por ex., azociclotin, cihexatin e óxido de fenbutatin ou propargite ou tetradifon.
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55/205 (13) Desacopladores de fosforilação oxidante via interrupção do gradiente de próton, por exemplo, clorfenapir, DNOC e sulfluramid.
(14) Bloqueadores de canal do receptor acetilcolina nicotinico, por exemplo, bensultap, cartap hidrocloreto, tiociclam e tiosultap-sódico.
(15) Inibidores de biossíntese de quitina, tipo 0, por exemplo, bistrifluron, clofluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, teflubenzuron e triflumuron.
(16) Inibidores de biossíntese de quitina, tipo 1, por exemplo, buprofezin.
(17) Interrompedores de muda (especialmente no caso de Dipteros), por exemplo, ciromazina.
(18) Agonistas do receptor de ecdisona, por exemplo, cromafenozida, halofenozida, metóxifenozida, tebufenozida.
(19) Agonistas de receptor de octopamina, por exemplo, amitraz.
(20) Inibidores de transporte de elétron do complexo III mitocondrial, por exemplo, hidrametilnon ou acequinocil ou fluacripirim.
(21) Inibidores de transporte de elétron do complexo I mitocondrial, por exemplo, acaricidas METI, por ex., fenazaquin, fenpiroximato, pirimidifeno, piridabeno, tebufenpirad e tolfenpirad ou rotenona (Derris).
(22) Bloqueadores de canal de sódio dependentes de voltagem, por exemplo indoxacarb ou metaflumizona.
(23) Inibidores de acetil-CoA carboxilase, por ex., derivados de ácido tetrônico e trâmico, por ex., espirodiclofeno, espiromesifeno e espirotetramat.
(24) Inibidores de transporte de elétron do complexo IV mitocondrial, por exemplo, fosfinos, por ex., fosfídeo de alumínio, fosfídeo de cálcio, fosfina e fosfídeo de zinco ou cianetos, cianeto de cálcio, cianeto de potássio e cianeto de sódio.
(25) Inibidores do transporte de elétron do complexo II mitocondrial, por exemplo, derivados do beta-ceto nitrilo, por
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56/205 ex., cienopirafeno e ciflumetofeno e carboxanilidas, por exemplo, piflubumida.
(28) Moduladores do receptor de rianodina, por exemplo, diamidas, por ex., clorantraniliprole, ciantraniliprole e flubendiamida, outros compostos ativos, por exemplo, afidopiropen, afoxolaner, azadiractina, benclotiaz, benzoximato, bifenazato, broflanilida, bromopropilato, quinometionato, cloropraletrin, criolita, ciclaniliprole, cicloxaprid, cihalodiamida, dicloromezotiaz, dicofol, metoflutrin Y, momflutrin Y, flometoquin, fluazaindolizina, fluensulfona, flufenerim, flufenoxiestrobina, flufiprole, fluhexafon, fluopirame, fluralaner, fluxametamida, fufenozida, guadipir, heptaflutrin, imidaclotiz, iprodiona, bifentrin capa, teflutrin capa, lotilaner, meperflutrin, paichongding, piridalil, pirifluquinazon, piriminoestrobina, espirobudiclofeno, tetrametilflutrin, tetraniliprole, tetraclorantraniliprole, tioxazafen, tiofluoximato, trif lumezopirim e iodometano; além de preparações à base de Bacillus firmus (1-1582, BioNeem, Votivo) e os seguintes compostos ativos conhecidos: 1-{2-fluoro-4-metil-5-[ (2,2,2trifluoroetil)sulfinyl]fenil}-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4triazole-5-amina (conhecido no documento W02006/043635) (CAS 885026-50-6), {1’-[(2E)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-l-il]-5fluoroespiro[indole-3,4'-piperidin]-l(2H)-il}(2-cloropiridin-4il)metanona (conhecido no documento W02003/106457) (CAS 63736023-7 ) , 2-cloro-N-[2 —{1—[ (2E)-3- (4-clorofenil)prop-2-en-lil]piperidin-4-il}-4-(trifluorometil)fenil]isonicotinamida (conhecido no documento W02006/003494) (CAS 872999-66-1), 3— (4 — cloro-2,6-dimetilfenil)-4-hidróxi-8-metóxi-l, 8diazaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (conhecido no documento WO
2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-8metóxi-2-oxo-l,8-diazaespiro[4.5]dec-3-en-4-il etilcarbonato (conhecido no documento EP 2647626) (CAS-1440516-42-6) , 4-(but2-in-l-ilóxi)-6-(3,5-dimetilpiperidin-l-il)-5-fluoropirimidina (conhecido no documento W02004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (conhecido no documento JP2010/018586) (CAS Reg.No. 1204776-602), N-[ (2E)-1- [ (6-cloropiridin-3-il)metil]piridin-2(1H)Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 99/262
57/205 ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida (conhecido no documento WO2012/029672) (CAS 1363400-41-2), ( 3E)-3-[1-[ (6-cloro-3piridil)metil]-2-piridilideno]-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (conhecido no documento WO2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3(benzilcarbamoil)-4-clorofenil]-l-metil-3-(pentafluoroetil)-4(trifluorometil)-lH-pirazol-5-carboxamida (conhecido no documento WC2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-bromo-4-cloro-N[4-cloro-2-metil-6-(metilcarbamoil)fenil]-2-(3-cloro-2piridil)pirazol-3-carboxamida (conhecido no documento CN103232431) (CAS 14 4 922 0-4 4-3), 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(cis-1-óxido3-tietanil)benzamida, 4-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(trans-l-óxido-3tletanil)benzamida e 4-[(5S)-5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-metil-N-(cis-l-óxido-3tietanil)benzamida (conhecido no documento WO 2013/050317 Al) (CAS 1332 62 8-8 3-7), N- [3-cloro-l-(3-piridinil)-lH-pirazol-4-il] N-etil-3-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfinil]propanamida, (+)-N-[3cloro-1-(3-piridinil)-lH-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3trifluoropropil) sulfinil]propanamida e (-)-N-[3-cloro-l-(3piridinil)-lH-pirazol-4-il]-N-etil-3-[(3,3,3trifluoropropil) sulfinil]propanamida (conhecido no documento WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 Al) (CAS 1477923-37-7), 5 —[[ (2 E)-3-cloro-2-propen-l-il]amino]-1-[2,6dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[(trifluorometil)sulfinil]lH-pirazol-3-carbonitrilo (conhecido no documento CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-bromo-N-[4-cloro-2-metil-6[ (metilamino)thioxometil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1Hpirazol-5-carboxamida, (Liudaibenjiaxuanan, conhecido no documento CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-cloro-2[[ (1,1-dimetiletil) amino]carbonil]-6-metilfenil]-1-(3-cloro-2piridinil)-3-(fluorometóxi)-lH-pirazol-5-carboxamida (conhecido no documento WO 2012/034403 Al) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-cloro-6-metilfenil]-3-bromo-l-(3cloro-2-piridinil)-lH-pirazol-5-carboxamida (conhecido no documento WO 2011/085575 Al) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 100/262
58/205 dicloro-4 -[ (3,3-dicloro-2-propen-l-il) oxi] fenóxi] propóxi] -2metóxi-6-(trifluorometil)pirimidina (conhecido no documento CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- e 2(Z)-2-[ 2-( 4cianofenil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilideno]-N-[4(difluorometóxi)fenil]hidrazinacarboxamida (conhecido no documento CN 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); ácido ciclopropanocarbox1lico 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-4- (1Hbenzimidazol-2-il)fenil éster (conhecido no documento CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-cloro-2,5-dihidro-2[[(metóxicarbonil)[4[(trifluorometil)tio]fenil]amino]carbonil]indeno[1,2e][ 1,3,4]oxadiazina-4a(3H)-ácido carboxílico metil éster (conhecido no documento CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6deoxi-3-0-etil-2,4-di-O-metil-l-[N-[4-[1-[4-(1, 1,2,2,2pentafluoroetóxi)fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-il]fenil]carbamate]α-L-mannopiranose (conhecido no documento US 2014/0275503 Al) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-ciclopropilmetóxi-4trifluorometilfenóxi)-3-(6-trifluorometilpiridazin-3-il)-3azabiciclo[3.2.1]octano (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8-(2ciclopropilmetóxi-4-trifluorometilfenóxi)-3-(6trifluorometilpiridazin-3-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octano (CAS
933798-27-7), (8-sin)-8-(2-ciclopropilmetóxi-4trifluorometilfenóxi)-3-(6-trifluorometilpiridazin-3-il) -3azabiciclo[3.2.1]octano (conhecido no documento WO 2007040280 Al, WO 2007040282 Al) (CAS 934001-66-8), N-[3-cloro-l-(3piridinil)-lH-pirazol-4-il]-N-etil-3-[ (3,3,3trifluoropropil) tio]propanamida (conhecido no documento WO 2015/058021 Al, WO 2015/058028 Al) (CAS 1477919-27-9) e N-[4(aminotioxometil)-2-metil-6- [ (metilamino)carbonil]fenil]-3bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-lH-pirazol-5-carboxamida (conhecido no documento CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7). Fungicidas
[188] Os compostos ativos especificados neste documento por seus nomes comuns são conhecidos e descritos, por exemplo, no Manual de Pesticidas (16a Ed. British Crop Protection Council) ou pode
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59/205 ser pesquisado na Internet (por exemplo:
http://www.alanwood.net/pesticides) .
[189] Todos os componentes de mistura citados nas classes (1) a (15), como pode ser o caso, poderão formar sais com bases ou ácidos adequados se forem capazes de fazer isso à base dos grupos funcionais. Todos os componentes de mistura fungicida mencionados nas classes (1) a (15), conforme o caso, podem incluir formas tautoméricas .
1) Inibidores da biossíntese de ergosterol, por exemplo, (1.001) ciproconazol, (1.002) difenoconazol, (1.003) epoxiconazol, (1.004) fenhexamid, (1.005) fenpropidin, (1.006) fenpropimorfo, (1.007) fenpirazamina, (1.008) fluquinconazol, (1.009) flutriafol, (1.010) imazalil, (1.011) imazalil sulfato, (1.012) ipconazol, (1.013) metconazol, (1.014) miclobutanil, (1.015) paclobutrazol, (1.016) procloraz, (1.017) propiconazol, (1.018) protioconazol, (1.019) pirisoxazol, (1.020) espiroxamina, (1.021) tebuconazol, (1.022) tetraconazol, (1.023) triadimenol, (1.024) tridemorfo, (1.025) triticonazol, (1.026) (IR,2S,5S)-5(4-clorobenzil)-2-(clorometil)-2-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-lilmetil) ciclopentanol, (1.027) (IS,2R,5R)-5-(4-clorobenzil)-2(clorometil)-2-metil-l-(lH-l,2,4-triazol-lilmetil) ciclopentanol, (1.028) (2R)-2-(1-clorociclopropil)-4[(IR)-2,2-diclorociclopropil]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2ol, (1.029) (2R)-2-(1-clorociclopropil)-4-[(IS)-2,2diclorociclopropil]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-o1, (1.030) (2R)-2-[4-(4-clorofenóxi)-2-(trifluorometil)fenil]-l-(1H-1,2,4triazol-l-il)propan-2-ol, (1.031) (2 S)— 2 —(1-clorociclopropil)-4[(IR)-2,2-diclorociclopropil]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2ol, (1.032) (2S)-2-(1-clorociclopropil)-4-[(IS)-2,2diclorociclopropil]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-o1, (1.033) (2S)-2- [4 - (4-clorofenóxi)-2-(trifluorometil)fenil]-l-(1H-1,2,4triazol-l-il)propan-2-ol, (1.034) (R)-[3-(4-cloro-2fluorofenil)-5-(2,4-difluorofenil)-l,2-oxazol-4-il](piridin-3il)metanol, (1.035) (S)-[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-(2,4difluorofenil)-1,2-oxazol-4-il](piridin-3-il)metanol, (1.036)
[3-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-(2,4-difluorofenil)-1,2-oxazol-4Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 102/262
60/205 il] (piridin-3-il) metanol, (1.037) 1—({ (2R, 4S)-2-[2-cloro-4-(4clorofenóxi)fenil]-4-metil-l,3-dioxolan-2-il}metil)-1H-1,2,4triazol, (1.038) 1— ({ (2S,4S)-2-[2-cloro-4-(4-clorofenóxi)fenil]4-metil-l,3-dioxolan-2-il}metil)-1H-1,2,4-triazol, (1.039) 1{[3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metil}-lH1,2,4-triazol-5-il tiocianato, (1.040) 1-{[rel(2R,3R)-3-(2clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metil}-1H-1,2,4triazol-5-iltiocianato, (1.041) l-{[rel(2R,3S)-3-(2-clorofenil)2- (2,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metil}-lH-l,2,4-triazol-5-il tiocianato, (1.042) 2-[(2R,4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-5hidróxi-2,6,6-trimetil-heptan-4-il]-2,4-di-hidro-3H-l, 2,4triazol-3-tiona, (1.043) 2-[(2R,4R,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-5hidróxi-2,6,6-trimetil-heptan-4-il]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4triazol-3-tiona, (1.044) 2-[(2R,4S,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-5hidróxi-2,6,6-trimetil-heptan-4-il]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4triazol-3-tiona, (1.045) 2-[(2R,4S,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-5hidróxi-2,6,6-trimetil-heptan-4-il]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4triazol-3-tiona, (1.046) 2-[(2S,4R,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-5hidróxi-2,6,6-trimetil-heptan-4-il]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4triazol-3-tiona, (1.047) 2-[(2S,4R,5S)-1-(2,4-diclorofenil)-5hidróxi-2,6,6-trimetil-heptan-4-il]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4triazol-3-tiona, (1.048) 2-[(2S,4S,5R)-1-(2,4-diclorofenil)-5hidróxi-2,6,6-trimetil-heptan-4-il]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4triazol-3-tiona, (1.049) 2-[ (2S, 4S, 5S)-1-(2,4-diclorofenil)-5hidróxi-2,6,6-trimetil-heptan-4-il]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4triazol-3-tiona, (1.050) 2-[1-(2,4-diclorofenil)-5-hidróxi2,6,6-trimetil-heptan-4-il]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3tiona, (1.051) 2-[2-cloro-4-(2,4-diclorofenóxi)fenil]-1-(1H1,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol, (1.052) 2-[2-cloro-4-(4clorofenóxi)fenil]-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol, (1.053)
2- [4 - (4-clorofenóxi)-2-(trifluorometil)fenil]-l-(1H-1,2,4triazol-l-il)butan-2-ol, (1.054) 2-[ 4-(4-clorofenóxi)-2(trifluorometil)fenil]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)pentan-2-ol, (1.055) 2 —[4 — (4-clorofenóxi)-2-(trifluorometil)fenil]-1-(1H1,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol, (1.056) 2-{[3-(2-clorofenil)-2(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metil}-2,4-di-hidro-3H-l,2,4Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 103/262
61/205 triazol-3-tiona, (1.057) 2-{[rel(2R,3R)-3-(2-clorofenil)-2-(2,4difluorofenil)oxiran-2-il]metil}-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol3-tiona, (1.058) 2-{ [rel(2R,3S)-3-(2-clorofenil)-2-(2,4difluorofenil)oxiran-2-il]metil}-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol3-tiona, (1.059) 5-(4-clorobenzil)-2-(clorometil)-2-meti1-1-(1H1,2,4-triazol-l-ilmetil) ciclopentanol, (1.060) 5-(alilsulfanil)1-{[3-(2-clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metil}-lH1,2,4-triazol, (1.061) 5-(alilsulfanil)-1-{ [rel(2R,3R)-3-(2clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metil}-1H-1,2,4triazol, (1.062) 5-(alilsulfanil)-1-{[rel(2R,3S)-3-(2clorofenil)-2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il]metil}-1H-1,2,4triazol, (1.063) N'-(2,5-dimetil-4-{ [3-(1,1,2,2tetrafluoroetóxi)fenil]sulfanil}fenil)-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.064) Ν'-(2,5-dimetil-4-{ [3-(2,2,2trifluoroetóxi)fenil]sulfanil}fenil)-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.065) N'-(2,5-dimetil-4-{[3-(2,2,3,3tetrafluoropropóxi)fenil]sulfanil}fenil)-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.066) N'-(2,5-dimetil-4-{[3(pentafluoroetóxi)fenil]sulfanil}fenil)-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.067) N'-(2,5-dimetil-4-{3-[ (1, 1,2,2tetrafluoroetil)sulfanil]fenóxi}fenil)-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.068) Ν'-(2,5-dimetil-4-{3-[ (2,2,2trifluoroetil)sulfanil]fenóxi}fenil)-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.069) N'-(2,5-dimetil-4-{3-[ (2,2,3,3tetrafluoropropil) sulfanil]fenóxi}fenil)-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.070) N'-(2,5-dimetil-4-{3[(pentafluoroetil) sulfanil]fenóxi}fenil)-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.071) Ν'-(2,5-dimetil-4-fenóxifenil) -Netil-N-metilimidoformamida, (1.072) NT—(4—{[3— (difluorometóxi)fenil]sulfanil}-2,5-dimetilfenil)-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.073) N'-(4-{3[(difluorometil) sulfanil]fenóxi}-2,5-dimetilfenil)-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.074) Ν'- [5-bromo-6-(2,3-di-hidro-lHinden-2-ilóxi)-2-metilpiridin-3-il]-N-etil-Nmetilimidoformamida, (1.075) Ν'-{4-[ (4,5-dicloro-l,3-tiazol-2il) oxi]-2,5-dimetilfenil}-N-etil-N-metilimidoformamida, (1.076)
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Ν' -{5-bromo-6-[ (IR)-1-(3,5-difluorofenil)etóxi]-2-metilpiridin3-11}-N-etil-N-metilimidoformamida, (1.07 7) N'-{5-bromo-6-[ (IS) 1-(3,5-difluorofenil)etóxi]-2-metilpiridin-3-il}-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.078) N'-{5-bromo-6-[(cis-4isopropilciclohexil) oxi]-2-metilpiridin-3-il}-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.079) N'-{5-bromo-6-[(trans-4isopropilciclohexil) oxi]-2-metilpiridin-3-il}-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.080) N'-{5-bromo-6-[1-(3,5difluorofenil)etóxi]-2-metilpiridin-3-il}-N-etil-Nmetilimidof ormamida, (1.081) mefentrifluconazol, (1.082) ipfentrifluconazol.
2) Inibidores da cadeia respiratória no complexo I ou II, por exempio, (2.001) benzovindiflupir, (2.002) bixafen, (2.003) boscalid, (2.004) carboxina, (2.005) fluopiram, (2.006) flutolanil, (2.007) fluxapiroxad, (2.008) furametpir, (2.009) isofetamid, (2.010) isopirazam (enantiômero antiepimérico
1R,4S,9S), (2.011) isopirazam (enantiômero antiepimérico
1S,4R,9R), (2.012) isopirazam (racemato antiepimérico
IRS,4SR,9SR), (2.013) isopirazam (mistura de racemato sinepimérico 1RS,4SR,9RS e de racemato antiepimérico IRS,4SR,9SR), (2.014) isopirazam (enantiômero sin-epimérico 1R,4S,9R), (2.015) isopirazam (enantiômero sin-epimérico 1S,4R,9S), (2.016) isopirazam (racemato sin-epimérico IRS,4SR,9RS), (2.017) penflufeno, (2.018) pentiopirad, (2.019) pidiflumetofeno, (2.020) Piraziflumid, (2.021) sedaxano, (2.022) 1,3-dimetil-N(1,1,3-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)-lH-pirazol-4carboxamida, (2.023) 1,3-dimetil-N-[(3R)-1,1,3-trimetil-2,3dihidro-lH-inden-4-il]-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.024) 1,3dimetil-N-[(3S)-1,1,3-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-4-il]-1Hpirazol-4-carboxamida, (2.025) 1-metil-3-(trifluorometil)-N-[2’— (trifluorometil)bifenil-2-il]-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.026)
2-fluoro-6-(trifluorometil)-N-(1,1,3-trimetil-2,3-dihidro-lHinden-4-il)benzamida, (2.027) 3-(difluorometil)-1-metil-N(1,1,3-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)-lH-pirazol-4carboxamida, (2.028) 3-(difluorometil)-1-metil-N-[(3R)-1,1,3trimetil-2,3-dihidro-lH-inden-4-il]-lH-pirazol-4-carboxamida,
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63/205 (2.029) 3-(difluorometil)-1-metil-N-[ (3S)-1,1,3-1rimetil-2,3dihidro-lH-inden-4-il]-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.030)3(difluorometil)-N-(7-fluoro-l,1,3-trimetil-2,3-dihidro-lH-inden4-il)-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.031)3(difluorometil)-N-[(3R)-7-fluoro-l,1,3-trimetil-2,3-dihidro-lHinden-4-il]-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.032)3(difluorometil)-N-[(3S)-7-fluoro-l,1,3-trimetil-2,3-dihidro-lHinden-4-il]-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.033)5,8difluoro-N-[2-(2-fluoro-4-{ [4-(trifluorometil)piridin-2il]oxi}fenil)etil]quinazolin-4-amina, (2.034) N-(2-ciclopentil5-fluorobenzil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-lmetil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.035) N-(2-tert-butil-5metilbenzil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-l-metillH-pirazol-4-carboxamida, (2.036) N-(2-tert-butilbenzil)-Nciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-l-metil-lH-pirazol-4carboxamida, (2.037) N-(5-cloro-2-etilbenzil)-N-ciclopropil-3(difluorometil)-5-fluoro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.038) N-(5-cloro-2-isopropilbenzil)-N-ciclopropil-3(difluorometil)-5-fluoro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.039) N-[(lR,4S)-9-(diclorometilene)-1,2,3,4-tetra-hidro-l,4metanonaftalen-5-il]-3-(difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4carboxamida, (2.040) N-[ (IS,4R)-9-(diclorometileno)-1,2,3,4tetra-hidro-1,4-metanonaftalen-5-il]-3-(difluorometil)-1-metillH-pirazol-4-carboxamida, (2.041) N-[1-(2,4-diclorofenil)-1metóxipropan-2-il]-3-(difluorometil)-l-metil-lH-pirazol-4carboxamida, (2.042) N-[2-cloro-6-(trifluorometil) benzil]-Nciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-l-metil-lH-pirazol-4carboxamida, (2.043) N-[3-cloro-2-fluoro-6(trifluorometil) benzil]-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5fluoro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.044) N-[5-cloro-2(trifluorometil) benzil]-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5fluoro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.045) N-ciclopropil3-(difluorometil)-5-fluoro-l-metil-N-[5-metil-2(trifluorometil)benzil]-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.046) Nciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-fluoro-6isopropilbenzil)-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.047) N
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64/205 ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropil-5metilbenzil)-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.048) Nciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropilbenzil)-1metil-lH-pirazol-4-carbothioamida, (2.049) N-ciclopropil-3(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropilbenzil)-1-metil-lHpirazol-4-carboxamida, (2.050) N-ciclopropil-3-(difluorometil) 5-fluoro-N-(5-fluoro-2-isopropilbenzil)-l-metil-lH-pirazol-4carboxamida, (2.051) N-ciclopropil-3-(difluorometil)-N-(2-etil4,5-dimetilbenzil)-5-fluoro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.052) N-ciclopropil-3-(difluorometil)-N-(2-etil-5fluorobenzil)-5-fluoro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.053)
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-N-(2-etil-5-metilbenzil)-5fluoro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.054) N-ciclopropilN-(2-ciclopropil-5-fluorobenzil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-lmetil-lH-pirazol-4-carboxamida, (2.055) N-ciclopropil-N-(2ciclopropil-5-metilbenzil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-l-metillH-pirazol-4-carboxamida, (2.056) N-ciclopropil-N-(2ciclopropilbenzil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-l-metil-lHpirazol-4-carboxamida.
3) Inibidores da cadeia respiratória no complexo III, por exemplo, (3.001) ametoctradin, (3.002) amisulbrom, (3.003) azoxistrobina, (3.004) coumetoxistrobina, (3.005) coumoxistrobina, (3.006) ciazofamid, (3.007) dimoxistrobina, (3.008) enoxastrobina, (3.009) famoxadona, (3.010) fenamidona, (3.011) flufenoxistrobina, (3.012) fluoxastrobina, (3.013) cresoxim-metil, (3.014) metominostrobina, (3.015) orisastrobina, (3.016) picoxistrobina, (3.017) piraclostrobina, (3.018) pirametostrobina, (3.019) piraoxistrobina, (3.020) triflexistrobina (3.021) (2E)-2-{2-[ ({ [ (IE)-1-(3-{ [ (E)-1-fluoro2-fenilvinil]oxi}fenil)etilidene]amino}oxi)metil]fenil}-2(metóxiimino)-N-metilacetamida, (3.022) (2E,3Z)—5—{[l—(4— chorofenil)-lH-pirazol-3-il]oxi}-2-(metóxiimino)-N,3dimetilpent-3-enamida, (3.023) (2R)-2-{2-[(2,5dimetilfenoxi)metil]fenil}-2-metóxi-N-metilacetamida, (3.02 4) (2S)-2-{2- [ (2,5-dimetilfenoxi)metil]fenil}-2-metóxi-Nmetilacetamida, (3.025) (3S,6S,7R,8R)-8-benzil-3-[({3Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 107/262
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[(isobutirilóxi)metóxi]-4-metóxipiridin-2-il}carbonil) amino]-6metil-4,9-dioxo-l,5-dioxonan-7-il 2-metilpropanoato, (3.026) 2{2-[(2,5-dimetilfenóxi)metil]fenil}-2-metóxi-N-metilacetamida, (3.027) N-(3-etil-3,5,5-trimetilciclohexil)-3-formamido-2hidróxibenzamida, (3.028) (2E,3Z)-5-{ [l-(4-cloro-2-fluorofenil)lH-pirazol-3-il]oxi}-2-(metóxiimino)-N,3-dimetilpent-3-enamida, (3.029) metil {5-[3-(2,4-dimetilfenil)-IH-pirazol-l-il]-2metilbenzil}carbamato;
4) Mitose e inibidores de divisão celular, por exemplo, (4.001) carbendazim, (4.002) dietofencarb, (4.003) etaboxam, (4.004) fluopicolid, (4.005) pencicuron, (4.006) tiabendazol, (4.007) tiofanato-metil, (4.008) zoxamida, (4.009) 3-cloro-4-(2,6difluorofenil)-6-metil-5-fenilpiridazina, (4.010) 3-cloro-5-(4clorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-6-metilpiridazina, (4.011) 3- cloro-5-(6-cloropiridin-3-il)- 6-meti1-4-(2,4,6 — trifluorofenil)piridazina, (4.012) 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-N(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-lH-pirazol-5-amina, (4.013) 4(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(2-bromo-6-fluorofenil) -1,3-dimetillH-pirazol-5-amin\, (4.014) 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(2bromofenil)-1,3-dimetil-lH-pirazol-5-amina, (4.015) 4-(2-bromo4-fluorofenil)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3-dimetil-lH-pirazol5-amina, (4.016) 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(2-clorofenil)-1,3dimetil-lH-pirazol-5-amina, (4.017) 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-N(2-fluorofenil)-1,3-dimetil-lH-pirazol-5-amina, (4.018) 4—(2— cloro-4-fluorofenil)-N-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-lHpirazo1-5-amina, (4.019) 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-cloro-6fluorofenil)-1,3-dimetil-lH-pirazol-5-amina, (4.020) 4-(2-cloro4-fluorofenil)-N-(2-clorofenil)-1,3-dimetil-lH-pirazol-5-amina, (4.021) 4 - (2-cloro-4-fluorofenil)-N-(2-fluorofenil)-1,3-dimeti1lH-pirazol-5-amina, (4.022) 4-(4-clorofenil)-5-(2,6difluorofenil)-3,6-dimetilpiridazina, (4.023) N-(2-bromo-6fluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-lH-pirazol-5amina, (4.024) N-(2-bromofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3dimetil-lH-pirazol-5-amina, (4.025) N-(4-cloro-2,6difluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-lH-pirazol5-amina.
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5) Compostos com capacidade para atividade multilocal, por exemplo, (5.001) mistura de Bordeaux (calda bordalesa), (5.002) captafol, (5.003) captan, (5.004) clortalonila, (5.005) hidróxido de cobre (5.006) naftenato de cobre, (5.007) óxido de cobre, (5.006) 5,008) oxicloreto de cobre, (5,009) sulfato de cobre (2+), (5,010) ditianon, (5,011) dodin, (5,012) folpet, (5,013) mancozeb, (5,014) maneb, (5,015) metiram, (5,016) metiram de zinco, (5.017) oxina de cobre, (5.018) propineb, (5.019) enxofre e preparações de enxofre incluindo polissulfeto de cálcio, (5.020) tiram, (5.021) zineb, (5.022) ziram, (5.023) 6-etil-5,7-dioxo-6,7-di-hidro-5Hpirrolo[3',4':5,6][l,4]ditiino[2,3-c][1,2]tiazol-3-carbonitrila.
6) Compostos capazes de acionar uma defesa de hospedeiro, por exemplo, (6.001) acibenzolar-S-metil, (6.002) isotianil, (6.003) probenazol, (6.004) tiadinil.
7) Inibidores de biossintese de aminoácido e/ou proteína, por exemplo, (7.001) ciprodinil, (7.002) kasugamicin, (7.003) kasugamicin hidrocloreto hidrato, (7.004) oxitetraciclina, (7.005) pirimetanil, (7.006) 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4di-hidroisoquinolin-l-il)quino1ina.
(8 ) Inibidores de produção de ATP, por exemplo, (8.001) siltiofam.
9) Inibidores da síntese da parede celular, por exemplo, (9.001) bentiavalicarb, (9.002) dimetomorfo, (9.003) flumorfo, (9.004) iprovalicarb, (9.005) mandipropamida, (9.006) pirimorfo, (9.007) valifenalato, (9.008) (2E)-3-(4-tert-butilfenil)-3-(2- cloropiridin-4-il)-1-(morfolin-4-il)prop-2-en-l-ona, (9.009) (2 Z)-3-(4-tert-butilfenil)-3-(2-cloropiridin-4-il)-1-(morfolin4-il)prop-2-en-l-ona.
10) Inibidores da síntese de lipídios e membranas, por exemplo, (10,001) propamocarbe, (10,002) cloridrato de propamocarbe, (10,003) tolclofos-metil.
11) Inibidores da biossintese de melanina, por exemplo, (11.001) triciclazol, (11.002) 2,2,2-trifluoroetil {3-metil-l-[ (4- metilbenzoil) amino] butan-2-il}carbamato .
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12) Inibidores da síntese de ácido nucleicos, por exemplo, (12.001) benalaxil, (12.002) benalaxil-M (kiralaxil), (12.003) metalaxil, (12.004) metalaxil-M (mefenoxam).
13) Inibidores da transdução de sinal, por exemplo, (13.001) fludioxonil, (13.002) iprodiona, (13.003) procimidona, (13.004) proquinazid, (13.005) quinoxifeno, (13.006) vinclozolina.
14) Compostos que podem atuar como desacopladores, por exemplo, (14.001) fluazinam, (14.002) meptildinocap.
15) Outros compostos, por exemplo, (15.001) ácido abscísico, (15.002) bentiazol, (15.003) betoxazina, (15.004) capsimicina, (15.005) carvona, (15.006) quinometionato, (15.007) cufraneb, (15.008) ciflufenamid, (15.009) cimoxanil, (15.010) ciprosulfamida, (15.011) flutianil, (15.012) fosetil-alumínio, (15.013) fosetil-cálcio, (15.014) fosetil-sódio, (15.015) metil isotiocianato, (15.016) metrafenon, (15.017) mildiomicina, (15.018) natamicina, (15.019) dimetilditiocarbamato de níquel, (15.020) nitrotalopropil, (15.021) oxamocarb, (15.022) oxatiapiprolin, (15.023) oxifentina, (15.024) pentaclorofenol e sais, (15.025) ácido fosfônico e seus sais, ( 15.026) propamocarb-fosetilato, (15.027) piriofenona (clazafenona) (15.028) tebufloquin, (15.029) tecnoftalam, (15.030) tolnifanida, (15.031)1- (4-{4- [ (5R)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-dihidro-l, 2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-l-il) -2-[5metil-3-(trifluorometil)-IH-pirazol-l-il]etanona, (15.034)1-(4{4-[ (5S)-5-(2,6-difluorofenil)-4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3-il]1,3-tiazol-2-il} piperidin-l-il) -2- [5-metil-3(trifluorometil) - IH-pirazol-l-il] etanona, (15.033) 2- (6benzilpiridin-2- il) quinazolina, (15.034) 2, 6-dimetil-lH, 5H[1,4] ditino [2,3- c: 5, 6-c '] dipirrole-1,3,5,7 (2H, 6H) tetrona, (15.035) 2- [3,5-bis (difluorometil) -1H- pirazol-l-il] - 1- [4- (4- {5- [2- (prop-2-in-l-iloxi) fenil] -4,5-di-hidro1,2-oxazol- 3-il] -1,3-tiazol -2-il) piperidin-l-il] etanona, (15.036) 2- [3,5-bis (difluorometil) -IH-pirazol-l-il] -1- [4(4- {5- [2 -cloro-6- (prop-2-in-l-iloxi) fenil] -4,5-di-hidro1,2- oxazol-3-il] -1,3-tiazol-2-il) piperidina-1- il] etanona, (15.037) 2- [3,5-bis (difluorometil) -IH-pirazol-l-il ] -1- [4Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 110/262
68/205 (4- {5- [2-fluoro-6- (prop-2) -in-l-iloxi) fenil] -4,5-di-hidro1,2-oxazol-3-il} - 1,3-tiazol-2-il) -piperidin-l-il] etanona, (15.038) 2- [6- (3-fluoro-4-metoxifenil) -5-metilpiridin-2-il] quinazolina, (15.039) 2 - {(5R) -3- [2- (1 - {[3,5-bis (difluorometil) ) -IH-pirazol-l-il] acetil] piperidin-4-il)
1,3 -tiazol-4- 11] -4,5-di-hidro-l,2-oxazol-5-il} -3-clorofenil metanossulfonato, (15.040) 2 - { (5S) -3- [2- (1 - {[3,5-bis (difluorometil) -1H- pirazol-l-il] acetil] piperidin-4-il) -1,3tiazol-4-il] -4,5-di-hidro- 1,2-oxazol-5-il} -3-clorofenil metanossulfonato, (15.04) 2- {2 - [(7,8-difluoro-2metilquinolin-3-il) oxi] -6-fluorofenil} propan-2-ol, (15,02) 2{2-fluoro-6 - [ (8-fluoro-2- metilquinolin-3-il) oxi] fenil] propane -2-ol, (15,043) 2- {3- [2- (1 - {[3,5-bis (difluorometil) -IH-pirazol-l- 11] acetil] piperidin-4-il) -1,3 -tiazol-4-il] -4,5-di-hidro-l,2-oxazol- 5-11} -3-clorofenil metanossulfonato, (15.044) 2- {3- [2- (1 - {[3,5- bis (difluorometil) -IH-pirazol-l-il] acetil} piperidin-4-il) - 1,3tiazol-4-il] -4,5-di-hidro-l,2-oxazol-5-il}fenil metanossulfonato, (15.045) 2-fenilfenol e seus sals, (15.046) 3(4,4,5-trifluoro-3,3- dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) quinolina, (15.047) 3- ( 4,4-difluoro-3,3-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-1- 11) quinolina, (15.048) 4-amino-5fluoropirimidina-2-ol (forma tautomérica: 4-amino-5fluoropirimidina-2 (1H) -ona), (15.049) 4-oxo-4 - [(2feniletil) amino] ácido butirico, (15.050) 5-amino-l,3,4tiadiazol -2-tiol, (15.051) 5-cloro-N'-fenil-N '- (prop-2-in-l11) tiofeno-2-sulfono-hidrazida, (15.052) 5-fluoro-2 - [(4fluorobenzil ) oxi] pirimidina-4-amina, (15.053) 5-fluoro-2 [(4- metilbenzil) oxi] pirimidina-4-amina, (15.054) 9-fluoro2,2-dimetil-5- (quinolin- 3-11) -2,3-di-hidro-l,4-benzoxazepina, (15.055) but-3-in-l- 11 {6 - [ ({ [ (Z) - (l-metil-lH-tetrazol-5 11) (fenil) metileno] amino} oxi) metil] piridin-2- 11} carbamate, (15.056) etil (2Z) -3-amino-2-ciano-3-fenilacrilato, (15.057) fenazina-1-ácido carboxilico, (15.058) 3,4,5-trihidroxibenzoato de propil, (15.059) quinolin-8-ol, (15.060) sulfato de quinolin- 8-ol (2: 1), (15.061) tert-butil {6 - [({
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[(l-metil-lH-tetrazol-5-il) (fenil) metileno] amino} oxi) metil] piridin-2-il} carbamato, (15.062) 5-fluoro-4-imino-3-metil-l[ (4-metilfenil)sulfonil]-3,4-di-hidropirimidin-2(1H) -ona. Pesticidas biológicos como componentes da mistura
[190] Os componentes da fórmula (I) podem ser combinados com pesticidas biológicos.
[191] Os pesticidas biológicos incluem especialmente bactérias, fungos, leveduras, extratos de plantas e produtos formados por micro-organismos, incluindo proteínas e metabólitos secundários.
[192] Os pesticidas biológicos incluem bactérias, como bactérias formadoras de esporos, bactérias colonizadoras de raiz e bactérias que atuam como inseticidas, fungicidas e nematicidas biológicos.
[193] Exemplos dessas bactérias que são usadas ou que podem ser usadas como pesticidas biológicos incluem:
Bacillus amyloliquefaciens, grupo FZB42 (DSM 231179) ou Bacillus cereus, especialmente B. cereus grupo CNCM 1-1562 ou Bacillus firmus, grupo 1-1582 (Número de catalogação CNCM 1-1582) ou Bacillus pumilus, especialmente grupo GB34 (Número de catalogação ATCC 700814) e grupo QST2808 (Número de catalogação NRRL B-30087) ou Bacillus subtilis, especialmente grupo GB03 (Número de catalogação ATCC SD-1397) ou Bacillus subtilis grupo QST713 (Número de catalogação NRRL B-21661) ou Bacillus subtilis grupo OST 30002 (Número de catalogação NRRL B-50421) Bacillus thuringiensis, especialmente B. thuringiensis subespécies israelensis (serótipo H-14), grupo AM65-52 (Número de catalogação ATCC 1276) ou B. thuringiensis subsp. aizawai, especialmente grupo ABTS-1857 (SD-1372) ou B. thuringiensis subsp. kurstaki grupo HD-1 ou B. thuringiensis subsp. tenebrionis grupo NB 176 (SD-5428), Pasteuria penetrans, Pasteuria spp. (Rotylenchulus reniformis nematode)-PR3 (Número de catalogação ATCC SD-5834), S), Streptomyces microflavus grupo AQ6121 (= QRD 31.013, NRRL B-50550), Streptomyces galbus grupo AQ 6047 (Número de catalogação NRRL 30232).
[194] Exemplos de fungos e leveduras que são usados ou que podem ser usados como pesticidas biológicos incluem:
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Beauveria bassiana, em particular grupo ATCC 74040, Coniothyrium minitans, em particular grupo CON/M/91-8 (Número de acesso DSM9660), Lecanicillium spp., em particular grupo HRO LEG 12, Lecanicillium lecanii (anteriormente conhecido como Verticillium lecanii), em particular grupo KV01, Metarhizium anisopliae, em particular grupo F52 (DSM3884/ ATCC 90448), Metschnikowia fructicola, em particular grupo NRRL Y-30752, Paecilomyces fumosoroseus (novo: Isaria fumosorosea) , em particular grupo IFPC 200613 ou grupo Apopka 97 (Número de acesso ATCC 20874), Paecilomyces lilacinus, em particular P. lilacinus grupo 251 (AGAL 89/030550), Talaromyces flavus, em particular grupo V117b, Trichoderma atroviride, em particular grupo SCI (Número de acesso CBS 122089), Trichoderma harzianum, em particular T. harzianum rifai T39 (Número de acesso CNCM 1-952).
[195] Exemplos desses vírus que são usados ou que podem ser usados como pesticidas biológicos incluem: Adoxophyes orana (tortrix de fruto) vírus-de-granulose (GV) , Cydia pomonella (lagarta) vírus-de-granulose (GV), Helicoverpa armigera (lagarta de algodão) vírus de poli-hedrose nuclear(NPV), Spodoptera exígua (larva de beterraba) mNPV, Spodoptera frugiperda (lagarta-militar) mNPV, Spodoptera littoralis (lagarta do algodoeiro) NPV.
[196] Também estão incluídos bactérias e fungos que são adicionados como inóculas às plantas ou partes da planta ou órgãos da planta e que, em virtude de suas propriedades particulares, promovem o crescimento e a integridade da planta. Exemplos incluem:
Agrobacterium spp., Azorhizobium caulinodans, Azospirillum spp., Azotobacter spp., Bradyrhizobium spp., Burkholderia spp., especialmente Burkholderia cepacia (anteriormente conhecida como Pseudomonas cepacia) , Gigaspora spp. ou Gigaspora monosporum, Glomus spp., Laccaria spp., Lactobacillus buchneri, Paraglomus spp., Pisolithus tinctorus, Pseudomonas spp., Rhizobium spp., especialmente Rhizobium trifolii, Rhizopogon spp., Scleroderma spp., Suillus spp., Streptomyces spp.
[197] Exemplos de extratos de planta e produtos formados pelos
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71/205 micro-organismos que incluem proteínas e metabolites secundários que são usados ou podem ser usados como pesticidas biológicos são:
Allium sativum, Artemisia absinthium, azadirachtin, Biokeeper WP, Cassia nigricans, Celastrus angulatus, Chenopodium anthelminticum, chitin, Armour-Zen, Dryopteris filix-mas, Equisetum arvense, Fortune Aza, Fungastop, Heads Up (extrato de saponina de Chenopodium quinoa), pyrethrum/pyrethrins, Quassia amara, Quercus, Quillaja, Regalia, Inseticida Requiem ™, rotenona, riania/rianodina, Symphytum officinale, Tanacetum vulgare, thymol, Triact 70, Tricon, Tropaeulum majus, Urtica dioica, Veratrin, Viscum album, extrato de Brassicaceae, especialmente pó de semente de colza ou pó de mostarda.
Protetor como componentes de mistura
[198] Os compostos da fórmula (I) podem ser combinados com protetores, por exemplo, benoxacor, cloquintocet (-mexil), ciometrinil, ciprosulfamida, diclormid, fenclorazole (-etil), fenclorim, flurazole, fluxofenim, furilazole, isoxadifen (etil), mefenpir (-dietil), anidrido naftálico, oxabetrinil, 2metóxi-N-({4 —[ (metilcarbamoil) amino]fenil}sulfonil)benzamida (CAS 129531-12-0), 4-(dicloroacetil)-l-oxa-4-azaspiro[4.5]decano (CAS 71526-07-3), 2,2,5-trimetil-3-(dicloroacetil)-1,3oxazolidina (CAS 52836-31-4).
Plantas e partes de planta
[199] Todas as plantas e partes de plantas podem ser tratadas de acordo com a invenção. As plantas incluídas significam todas as plantas e populações de plantas, como plantas silvestres ou plantas de cultivo desejáveis ou indesejáveis (incluindo plantas de cultivo que ocorrem naturalmente) , por exemplo, cereais (trigo, arroz, triticale, cevada, centeio, aveia), mais, feijãode-soja, batata, beterraba-sacarina, cana-de-açúcar, tomates, pimentão, pepino, melão, cenoura, melancia, cebola, alface, espinafre, alho-poró, feijão, Brassica oleracea (por ex., repolho) e outras espécies de vegetais, algodão, tabaco, colza e também plantas frutíferas (as frutas sendo maçãs, peras, frutas cítricas e uvas). As plantas de cultivo podem ser aquelas que
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72/205 podem ser obtidas por produção convencional e métodos de otimização ou por métodos biotecnológicos e de engenharia genética ou combinações desses métodos, incluindo plantas transgênicas e incluindo os cultivares de plantas que são protegidos ou não protegidos pelos direitos dos produtores de plantas. Entende-se por plantas todas as fases de desenvolvimento, como sementes, plântulas, plantas jovens (imaturas), até e incluindo plantas maduras. As partes de plantas devem ser compreendidas como todas as partes e órgãos das plantas acima e abaixo do solo, como broto, folha, flor e raiz, exemplos são folhas, talos, troncos, flores, corpos do fruto, frutas e sementes, além de raizes, tubérculos e rizomas. Partes das plantas também incluem plantas colhidas ou partes de plantas colhidas e material de propagação vegetative e de geração, por exemplo, tubérculos, rizomas, mudas e sementes.
[200] O tratamento inventivo das plantas e partes das plantas com os compostos da fórmula (I) é efetuado diretamente ou permitindo que os compostos atuem nos arredores, habitat ou área de armazenamento pelos métodos de tratamento habituais, por exemplo, imersão, pulverização, evaporação, nebulização, espalhamento, pintura, injeção e, no caso de material de propagação, especialmente no caso de sementes, além da aplicação de um ou mais revestimentos.
[201] Como já mencionado anteriormente, é possível tratar todas as plantas e suas partes de acordo com a invenção. Em uma representação preferencial, espécies de plantas silvestres e cultivares de planta ou aqueles obtidos por métodos de geração biológica, como cruzamento ou fusão protoplástica e as partes relacionadas, são tratados. Em outra representação preferencial, as plantas transgênicas e os cultivares de planta obtidos por métodos de engenharia genética, se apropriados em conjunto com os métodos tradicionais (organismos geneticamente modificados) e suas partes, serão tratados. Os termos partes ou partes das plantas ou partes da planta já foram explicados anteriormente. É dado preferência particular de acordo com a invenção ao tratamento de plantas dos respectivos cultivares de
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73/205 plantas comercialmente habituais ou daqueles em uso. Os cultivares de planta devem ser compreendidos como plantas que têm novas propriedades (características) e que foram obtidas por meio de produção convencional, por mutagênese ou por técnicas de DNA recombinantes. Eles podem ser cultivares, variedades, biótipos ou genótipos.
Plantas transgênicas, tratamento de semente e eventos de integração
[202] As plantas transgênicas ou cultivares de planta (aqueles obtidos por engenharia genética) preferenciais que precisam ser tratadas de acordo com a invenção incluem todas as plantas que, por meio de modificação genética, receberam material genético que concede propriedades (características) particulares úteis e vantajosas a essas plantas. Exemplos dessas propriedades são crescimento melhor da planta, mais tolerância a temperaturas elevadas ou baixas, mais tolerância à seca ou a níveis de água ou salinidade do solo, desempenho de florescimento aprimorado, cultivo mais fácil, amadurecimento acelerado, produção mais elevada, maior qualidade e/ou valor nutricional dos produtos cultivados, melhor capacidade de armazenamento e/ou de processamento dos produtos cultivados. Exemplos particularmente enfatizados dessas propriedades são a resistência maior das plantas a pragas animais e microbianas, como insetos, aracnídeos, nematóides, ácaros, lesmas e caracóis, por exemplo, contra toxinas formadas nas plantas, em particular aquelas formadas nas plantas pelo material genético de Bacillus thuringiensis (por exemplo, pelos genes CrylA(a), CrylA(b), CrylA(c), CrylIA, CrylIIA, CryIIIB2, Cry9c Cry2Ab, Cry3Bb e CrylF e também suas combinações), além de resistência maior das plantas a fungos fitopatogênicos, bactérias e/ou vírus causados, por exemplo, pela resistência sistêmica adquirida (SAR), sistemina, fitoalexins, elicitadores e genes de resistência e proteínas e toxinas expressadas de maneira correspondente, além de maior tolerância das plantas a determinados compostos herbicidas ativos, por exemplo, imidazolinonas, sulfonilureias, glifosato e fosfinotricina (por exemplo, o gene PAT). Os genes
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74/205 que concedem as propriedades (características) desejadas em questão também podem estar presentes em combinações com outras nas plantas transgênicas. Exemplos de plantas transgênicas incluem as plantas de cultivo importantes, como cereais (trigo, arroz, triticale, cevada, centeio, aveia), mais, feijão-de-soja, batatas, beterraba-sacarina, cana-de-açúcar, tomates, ervilhas e outras espécies de vegetais, algodão, tabaco, colza e também plantas frutíferas (as frutas sendo maçãs, peras, frutas cítricas e uvas), com ênfase específica a mais, feijões-de-soja, trigo, arroz, batatas, algodão, cana-de-açúcar, tabaco e colza. As propriedades (características) que são particularmente enfatizadas são a maior resistência das plantas aos insetos, aracnídeos, nematódeos e lesmas.
Proteção da planta - tipos de tratamento
[203] As plantas e as partes da planta são tratadas com os compostos da fórmula (I) diretamente ou por ação ao seu redor, habitat ou espaço de armazenamento por meio dos métodos de tratamento habituais, por exemplo, por meio de imersão, pulverização, atomização, irrigação, evaporação, emissão de pó, nebulização, transmissão, formação de espuma, pintura, disseminação, injeção, irrigação (encharcar), irrigação por gotejamento e, no caso de material de propagação, em particular no caso de semente, além do tratamento de semente a seco, tratamento de semente com líquido, tratamento em pasta, por incrustação, por revestimento com um ou mais revestimentos etc. Também é possível aplicar os compostos da fórmula (I) pelo método de volume ultrabaixo ou injetar a forma de aplicação ou o composto da fórmula (I) no solo.
[204] Um tratamento direto preferencial das plantas é a aplicação foliar, ou seja, os compostos da fórmula (I) são aplicados à folhagem, caso em que a frequência de tratamento e a taxa de aplicação devem ser ajustadas de acordo com o nível de infestação com a praga em questão.
[205] No caso de compostos sistematicamente ativos, os compostos da fórmula (I) também penetram nas plantas pelo sistema de raízes. As plantas são tratadas depois pela ação dos compostos
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75/205 da fórmula (I) no habitat da planta. Isso pode ser realizado, por exemplo, por encharcamento ou mistura no solo ou na solução de nutrientes, ou seja, o local da planta (por ex., solo ou sistemas hidropônicos) é impregnado com uma forma de liquido dos compostos da fórmula (I), ou por aplicação no solo, o que significa que os compostos da fórmula (I), de acordo com a invenção, são introduzidos na forma sólida (por ex., na forma de grânulos) no local das plantas. No caso de arrozais, isso pode ser feito por meio da medição do composto da fórmula (I) em uma forma de aplicação sólida (por exemplo, grânulos) em um arrozal alagado.
Tratamento de semente
[206] O controle das pragas animais pelo tratamento da semente das plantas é conhecido e está sujeito a melhoramentos constantes. Entretanto, o tratamento da semente traz uma série de problemas que não podem ser sempre resolvidos de uma maneira satisfatória. Dessa forma, é desejável desenvolver métodos para proteger a semente e a planta de germinação, que dispensam, ou pelo menos reduzem consideravelmente, a aplicação adicional de pesticidas durante o armazenamento, após a semeadura ou após a emergência da planta. Também é desejável otimizar a quantidade do composto ativo usado de forma a oferecer proteção ideal para a semente e a planta de germinação contra infestação por pragas animais, mas sem danificar a própria planta pelo composto ativo usado. Em particular, os métodos para o tratamento de semente devem também responder pelas propriedades inseticidas ou nematicidas intrínsecas das plantas transgênicas resistentes ou tolerantes a pragas a fim de obter proteção ideal da semente e também da planta de germinação com um gasto mínimo com pesticidas.
[207] Portanto, a presente invenção também está relacionada, em particular, a um método para proteção da semente e plantas de germinação contra a infestação por pragas, tratando-se a semente com um dos compostos da fórmula (I) . O método, de acordo com a invenção, para proteger a semente e as plantas de germinação contra a infestação de pragas compreende ainda um método no qual
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76/205 a semente é tratada simultaneamente em uma operação ou sequencialmente com um composto da fórmula (I) e um componente de mistura. Também compreende um método no qual a semente é tratada em diferentes momentos com um composto da fórmula (I) e um componente de mistura.
[208] Da mesma maneira, a invenção está relacionada ao uso dos compostos da fórmula (I) para tratamento de semente para proteção da semente e da planta resultante contra pragas animais.
[209] A invenção também está relacionada à semente que foi tratada com um composto da fórmula (I), de acordo com a invenção, para proteção contra pragas animais. A invenção também está relacionada à semente que foi tratada simultaneamente com um composto da fórmula (I) e um componente de mistura. A invenção também está relacionada à semente que foi tratada em diferentes momentos com um composto da fórmula (I) eum componente de mistura. No caso da semente que foi tratadaem diferentes momentos com um composto da fórmula (I) eum componente de mistura, as substâncias individuais podem estar presentes na semente em diferentes camadas. Neste caso, as camadas que compreendem um composto da fórmula (I) e componentes de mistura podem opcionalmente ser separadas por uma camada intermediária. A invenção também está relacionada à semente na qual um composto da fórmula (I) e um componente de mistura foram aplicados como parte de um revestimento ou como uma camada ou camadas adicionais além de um revestimento.
[210] A invenção também está relacionada à semente que, após o tratamento com um composto da fórmula (I), é submetida a um processo de revestimento de filme para evitar abrasão por poeira na semente.
[211] Uma das vantagens que ocorre quando um composto da fórmula (I) atua sistemicamente é que o tratamento da semente protege não apenas a própria semente, mas também as plantas resultantes dela, após emergência, contra pragas animais. Dessa forma, o tratamento imediato da plantação no momento da semeadura ou logo após isso pode ser dispensado.
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[212] Uma outra vantagem é que o tratamento da semente com um composto da fórmula (I) pode melhorar a germinação e a emergência da semente tratada.
[213] É igualmente considerado vantajoso que os compostos da fórmula (I) também podem ser especialmente usados para a semente transgênica.
[214] Os compostos da fórmula (I) também podem ser usados em combinação com as composições de tecnologia de sinalização, que levam à melhor colonização por simbiontes, por exemplo, rizóbios, micorrizas e/ou bactérias ou fungos endofíticos e/ou para a fixação de nitrogênio otimizada.
[215] Os compostos da fórmula (I) são adequados para proteção de semente de qualquer variedade de planta que é usada na agricultura, em estufas, em florestas ou na horticultura. Mais particularmente, são as sementes de cereais (por exemplo, trigo, cevada, centeio, painço e aveia) mais, algodão, feijões-de-soja, arroz, batatas, girassóis, café, tabaco, canola, colza, beterraba (por ex., beterraba-sacarina e beterraba forrageira), amendoim, vegetais (por ex., tomate, pepino, feijão, vegetais crucíferos, cebola e alface), plantas frutíferas, gramado e plantas ornamentais. É de importância particular o tratamento de sementes de cereais (como trigo, cevada, centeio e aveia) mais, feijões-soja, algodão, canola, colza, vegetais e arroz.
[216] Conforme já citado anteriormente, o tratamento de semente transgênica com um composto da fórmula (I) também é de importância particular. Isso envolve a semente de plantas que geralmente contêm pelo menos um gene heterólogo que controla a expressão de um polipeptídeo com propriedades inseticidas e/ou nematicidas em particular. Os genes heterólogos em semente transgênica podem se originar de micro-organismos, como Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus ou Gliocladium. A presente invenção é particularmente adequada para tratamento de semente transgênica que compreende pelo menos um gene heterólogo que se origina de Bacillus sp. O gene heterólogo é mais preferencialmente derivado de Bacillus thuringiensis.
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[217] No contexto da presente invenção, o composto da fórmula (I) é aplicado à semente. A semente é tratada em um estado em que é suficiente estável para que nenhum dano ocorra no decorrer do tratamento. Em geral, a semente pode ser tratada a qualquer momento entre a colheita e a semeadura. É habitual usar a semente que foi separada da planta e liberada das espigas, das cascas, dos talos, das camadas, das ramificações ou da polpa das frutas. Por exemplo, é possivel usar a semente que foi colhida, limpa e secada para um teor de umidade que permite o armazenamento. Como alternativa, é possivel também usar semente que, após a secagem, por exemplo, foi tratada com água e depois secada novamente, por exemplo, priming (hidratação da semente). No caso da semente de arroz, também é possivel usar a semente que foi encharcada, por exemplo, em água até que alcance um determinado estágio do embrião do arroz (estágio de peito de pombo), que resulta em estimulo de germinação e uma emergência mais uniforme.
[218] Durante o tratamento da semente, é preciso tomar cuidado em geral para que o composto da fórmula (I) aplicado à semente e/ou a quantidade de aditivos adicionais ser escolhido de forma que a germinação da semente não seja adversamente afetada ou que a planta resultante não seja danificada. É preciso assegurar isso, em particular no caso de compostos ativos, que podem apresentar efeitos fitotóxicos em determinadas taxas de aplicação.
[219] Em geral, os compostos da fórmula (I) geralmente são aplicados à semente na forma de uma formulação adequada. As formulações e os métodos adequados para o tratamento de semente são conhecidos pelo especialista na arte.
[220] Os compostos da fórmula (I) podem ser convertidos nas formulações de revestimento de sementes habituais, como soluções, emulsões, suspensões, pós, espumas, pastas ou outras composições de revestimento para semente e também formulações de ULV.
[221] Essas formulações são preparadas de uma maneira conhecida, por meio da mistura de compostos da fórmula (I) com aditivos
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79/205 habituais, por exemplo, extensores e solventes ou diluentes, corantes, agentes umectantes, dispersantes, emulsificantes, antiespumantes, conservantes, espessantes secundários, adesivos, giberelinas, e também água.
[222] Os corantes adequados que podem estar presentes nas formulações de revestimento de sementes utilizáveis, de acordo com a invenção, são todos os corantes habituais para essas finalidades. É possível usar pigmentos, que são moderadamente solúveis em água, ou corantes, que são solúveis em água. Os exemplos incluem os corantes conhecidos pelos nomes Rhodamine B, C.I. Pigmento Vermelho 112 e C.I. Solvente Vermelho 1.
[223] Composições umectantes úteis que podem estar presentes nas formulações de revestimento de semente utilizáveis de acordo com a invenção são todas as substâncias que promovem a umectação e que são habituais na formulação de compostos agroquimicamente ativos. São úteis com preferência os naftalenossulfonatos, como diisopropil ou diisobutil naftalenossulfonatos.
[224] Dispersantes e/ou emulsificantes adequados que podem estar presentes nas formulações de revestimento de semente utilizáveis, de acordo com a invenção, são todos os dispersantes não iônicos, aniônicos e catiônicos habituais na formulação de compostos agroquimicamente ativos. De preferência, podem ser usados dispersantes não iônicos ou aniônicos ou misturas de dispersantes não iônicos ou aniônicos. Os dispersantes não iônicos adequados incluem especialmente polímeros de bloco de óxido de etileno/óxido de propileno, alquilfenol poliglicol éteres e tristirilfenol poliglicol éteres e seus derivados fosfatados ou Sulfato. Os dispersantes aniônicos adequados são especialmente lignossulfonatos, sais de ácido poliacrílico e condensados de arilsulfonato-formaldeído.
[225] Os antiespumantes que podem estar presentes nas formulações de revestimento de semente utilizáveis, de acordo com a invenção, são todas as substâncias de inibição de espuma habituais para a formulação de compostos agroquimicamente ativos. Os antiespumantes de silicone e o estearato de magnésio podem ser usados com preferência.
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[226] Os conservantes que podem estar presentes nas formulações de revestimento de semente utilizáveis, de acordo com a invenção, são todas as substâncias utilizáveis para esses propósitos nas composições agroquímicas. Exemplos incluem diclorofeno e benzil álcool hemiformal.
[227] Espessantes secundários úteis que podem estar presentes nas formulações de revestimento de semente utilizáveis, de acordo com a invenção, são todas as substâncias que podem ser usadas para esses propósitos nas composições agroquímicas. Os exemplos preferenciais incluem derivados de celulose, derivados de ácido acrílico, xantana, argila modificada e silica dividida finamente.
[228] Os adesivos úteis que podem estar presentes nas formulações de revestimento de semente utilizáveis, de acordo com a invenção, são todos os ligadores habituais utilizáveis nos produtos de revestimento de semente. Exemplos preferenciais incluem polivinilpirrolidona, polivinil acetato, polivinil álcool e tilose.
[229] Giberelinas úteis que podem estar presentes nas formulações de revestimento de semente utilizáveis, de acordo com a invenção, podem ser preferencialmente as giberelinas Al, A3 (= ácido giberélico), A4 e A7; é dada preferência particular ao uso de ácido giberélico. As giberelinas são conhecidas (cf. R. Wegler Chemie der Pflanzenschutz- und Schãdlingsbekãmpfungsmittel vol. 2, Springer Verlag, 1970, págs. 401-412).
[230] As formulações de revestimento da semente utilizáveis de acordo com a invenção podem ser usadas para tratar uma ampla variedade de diferentes tipos de semente ou diretamente ou após a diluição prévia com água. Por exemplo, os concentrados ou as preparações que podem ser obtidos delas por diluição com água podem ser usadas para revestir a semente de cereais, como trigo, cevada, centeio, aveia e triticale e também semente de mais, arroz, colza, ervilha, feijão, algodão, girassol, feijões-soja e beterraba ou qualquer variedade diferente de semente de vegetais. As formulações de revestimento de semente utilizáveis
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81/205 de acordo com a invenção, ou suas formas de aplicação diluída, também podem ser usadas para revestir a semente de plantas transgênicas.
[231] Para o tratamento de semente com as formulações de revestimento de semente utilizáveis, de acordo com a invenção, ou as formas de aplicação preparadas a partir daí por meio da adição de água, todas as unidades de mistura utilizáveis habitualmente para o revestimento da semente são úteis. Especificamente, o procedimento no revestimento da semente é colocar a semente em um misturador em operação por lote ou contínua, para adicionar quantidade desejada particular de formulações de revestimento de semente, dessa forma ou após a diluição com água, e para misturar até a formulação ser distribuída de modo homogêneo na semente. Se apropriado, isso será seguido de uma operação de secagem.
[232] A taxa de aplicação das formulações de revestimento de semente utilizáveis de acordo com a invenção podem ser variadas de uma maneira relativamente ampla. É orientada pelo conteúdo específico dos compostos da fórmula (I) nas formulações e pela semente. As taxas de aplicação do composto da fórmula (I) geralmente estão entre 0,001 e 50 g por quilograma de semente, preferencialmente entre 0,01 e 15 g por quilograma de sementes. Saúde animal
[233] No campo de saúde animal, isto é, no campo da medicina veterinária, os compostos da fórmula (I) são ativos contra parasitas animais, em particular, ectoparasitas e endoparasitas. O termo endoparasita inclui, especialmente, helmintos e protozoários, como coccidia. Os ectoparasitas normalmente e preferencialmente são artrópodes, especialmente insetos ou acarídeos.
[234] No campo da medicina veterinária, os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, com toxicidade endotérmica favorável são adequados para controlar parasitas que ocorrem na produção e manutenção animal de rebanhos, para procriação, em zoológico, em laboratório, animais experimentais e domésticos.
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Eles são ativos contra todos os estágios (ou específicos) de desenvolvimento dos parasitas.
[235] A criação de animais inclui, por exemplo, mamíferos, como ovelhas, cabras, cavalos, burros, camelos, búfalos, coelhos, renas, cervídeos e especialmente gado e porcos; ou aves domésticas, como perus, patos, gansos e especialmente frangos; ou peixes ou crustáceos, por exemplo, na aquacultura; ou podem ser insetos, como abelhas.
[236] Os animais domésticos incluem, por exemplo, mamíferos, como hamsters, porquinho-da-índia, camundongos, ratos, chinchilas, ferrets e, particularmente, cães, gatos; aves em cativeiro, répteis, anfíbios ou peixe de aquário.
[237] Em uma representação específica, os compostos da fórmula (I) são administrados em mamíferos.
[238] Em outra representação específica, os compostos da fórmula (I) são administrados em aves, entre outras, aves de cativeiro ou particularmente domésticas.
[239] O uso de compostos da fórmula (I) para o controle de parasitas de animais se destina a reduzir ou prevenir doenças, casos de morte e reduções de desempenho (no caso de carne, leite, lã, pele, ovos, mel e similares), de modo que a manutenção mais econômica e mais simples dos animais seja possível e o melhor bem-estar animal seja alcançado.
[240] Em relação à área de saúde animal, o termo controle no presente contexto significa que os compostos da fórmula (I) são eficazes na redução da incidência do parasita em particular em uma animal infectado com esses parasitas em um nível inócuo. Mais especificamente, controle no presente contexto significa que os compostos da fórmula (I) matam o respectivo parasita, inibem seu crescimento ou inibem sua proliferação.
[241] Os artrópodes incluem, por exemplo, mas não se limitam a da ordem de Anoplurida, por exemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phtirus spp. e Solenopotes spp da ordem de Mallophagida e subordens Amblycerina e Ischnocerina, por exemplo, Bovicola spp., Damalina spp.,
Felicoia spp.;
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Lepikentron spp., Menopon spp., Trichodectes spp., Trimenopon spp., Trinoton spp., Werneckiella spp;
da ordem de Dipteros e subordens de Nematocerina e Brachycerina, por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Atylotus spp., Braula spp., Calliphora spp., Chrysomyia spp., Chrysops spp., Culex spp., Culicoides spp., Eusimulium spp., Fannia spp., Gasterophilus spp., Glossina spp., Haematobia spp., Haematopota spp., Hippobosca spp., Hybomitra spp., Hydrotaea spp., Hypoderma spp., Lipoptena spp., Lucilia spp., Lutzomyia spp., Melophagus spp., Morellia spp., Musca spp., Odagmia spp., Oestrus spp., Philipomyia spp., Phlebotomus spp., Rhinoestrus spp., Sarcophaga spp., Simulium spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tipula spp., Wilhelmia spp., Wohlfahrtia spp.
da ordem de Sifonápteros, por exemplo, Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp., Pulex spp., Tunga spp., Xenopsylla spp.;
da ordem de Heteropterida, por exemplo, Cimex spp., Panstrongylus spp., Rhodnius spp., Triatoma spp.; e também pragas de higiene da ordem de Blattarida.
[242] Além disso, em caso dos artrópodes, deve-se citar, como exemplo, sem limitação, os seguintes Ácaros:
da subclasse de Ácaros (Acarina) e da ordem de Metastigmata, por exemplo, da família Argasidae, como Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., da família de Ixodidae, como Ixodes spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Haemaphysalis spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Rhipicephalus (Boophilus) spp., Rhipicephalus spp. (o gênero original de carrapatos multi-hospedeiros) ; da ordem de Mesostigmata, como Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp., Raillietia spp., Sternostoma spp., Tropilaelaps spp., Varroa spp.; da ordem de Actinedida (Prostigmata), por exemplo, Acarapis spp., Cheyletiella spp., Demodex spp., Listrophorus spp., Myobia spp., Neotrombicula spp., Ornithocheyletia spp., Psorergates spp., Trombicula spp.; e da ordem de Acaridida (Astigmata), por exemplo, Acarus spp., Caloglyphus spp., Chorioptes spp., Cytodites spp., Hypodectes spp., Knemidocoptes spp., Laminosioptes spp., Notoedres spp.,
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Otodectes spp., Psoroptes spp., Pterolichus spp., Sarcoptes spp., Trixacarus spp., Tyrophagus spp. Exemplos de protozoários parasitas incluem, mas não estão limitados a: Mastigophora (Flagellata), como:
Metamonada: da ordem de Diplomonadida, por exemplo, Giardia spp., Spironucleus spp. Parabasala: da ordem de Trichomonadida, por exemplo, Histomonas spp., Pentatrichomonas spp., Tetratrichomonas spp., Trichomonas spp., Tritrichomonas spp. Euglenozoa: da ordem de Trypanosomatida, por exemplo, Leishmania spp., Trypanosoma spp. Sarcomastigophora (Rhizopoda) , como Entamoebidae, por exemplo, Entamoeba spp., Centramoebidae, por exemplo, Acanthamoeba sp., Euamoebidae, por ex., Hartmanella sp.
Alveolata como Apicomplexa (Sporozoa) : por ex., Cryptosporidium spp.; da ordem de Eimeriida, por exemplo, Besnoitia spp., Cystoisospora spp., Eimeria spp., Hammondia spp., Isospora spp., Neospora spp., Sarcocystis spp., Toxoplasma spp.; da ordem de Adeleida, por exemplo, Hepatozoon spp., Klossiella spp.; da ordem de Haemosporida, por exemplo, Leucocytozoon spp., Plasmodium spp.; da ordem de Piroplasmida, por exemplo, Babesia spp., Ciliophora spp., Echinozoon spp., Theileria spp.; da ordem de Vesibuliferida, por exemplo, Balantidium spp., Buxtonella spp.
Microspora, como Encephalitozoon spp., Enterocytozoon spp., Globidium spp., Nosema spp., e também, por exemplo, Myxozoa spp. [243] Os helmintos que são patogênicos para humanos ou animais incluem, por exemplo, Acanthocephala, Nematódeos, Pentastoma e Platyhelminthes (por exemplo, Monogenea, cestódeos e trematódeos).
[244] Os helmintos de exemplo incluem, mas não estão limitados a:
Monogenea: por ex. : Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglecephalus spp.
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Cestódeos: da ordem de Pseudophyllidea, por exemplo: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp.,
Spirometra spp. Da ordem de Cyclophyllida, por exemplo: Andyra spp.,
Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp.,
Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp.,
Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.
Trematódeos; da classe de Digenea, por exemplo: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.
Nematódeos: da ordem de Trichinellida, por exemplo: Capillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.
Da ordem de Tylenchida, por exemplo: Micronema spp., Parastrangyloides spp., Strongyloides spp.
Da ordem de Rhabditida, por exemplo: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp.,
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Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.
Da ordem de Spirurida, por exemplo: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxyuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.
Acanthocephala: da ordem de Oligacanthorhynchida, por exemplo: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; da ordem de Moniliformida, por exemplo: Moniliformis spp.
Da ordem de Polymorphida, por exemplo: Filicollis spp.; da ordem de Echinorhynchida, por exemplo, Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.
Pentastoma: da ordem de Porocefalida, por exemplo, Linguatula spp .
[245] No campo veterinário e na manutenção animal, os compostos da fórmula (I) são administrados por métodos geralmente
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87/205 conhecidos na arte, como por via enteral, parenteral, dérmica ou nasal na forma de preparações apropriadas. A administração pode ser preventiva, metafilática ou terapêutica.
[246] Dessa forma, uma representação da presente invenção se refere aos compostos da fórmula (I) para uso como um medicamento.
[247] Um outro aspecto refere-se aos compostos da fórmula (I) para utilização como um agente antiendoparasitico.
[248] Um outro aspecto especifico da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) para utilização como um agente antihelmíntico, especialmente para uso como nematicida, platihelminticida, acantocefalicida ou pentastomicida.
[249] Um outro aspecto especifico refere-se aos compostos da fórmula (I) para utilização como um agente antiprotozoário.
[250] Um outro aspecto se refere aos compostos da fórmula (I) para uso como um agente antiectoparasitico, especialmente um artropodicida, muito particularmente um inseticida ou um acaricida.
[251] Outros aspectos da invenção são formulações de medicina veterinária compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) e pelo menos um dos seguintes: um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, diluentes sólidos ou líquidos), um auxiliar farmaceuticamente aceitável (por ex., surfactantes), especialmente um excipiente farmaceuticamente aceitável utilizado convencionalmente em formulações de medicina veterinária e/ou um auxiliar farmaceuticamente aceitável convencionalmente utilizado em formulações de medicina veterinária.
[252] Um aspecto relacionado da invenção é um método para produção de uma formulação de medicina veterinária como descrito aqui, que compreende a etapa de misturar pelo menos um composto da fórmula (I) com excipientes e/ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, especialmente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados convencionalmente em formulações de medicina veterinária e/ou auxiliares usados convencionalmente em formulações de medicina veterinária.
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[253] Um outro aspecto especifico da invenção são as formulações de medicina veterinária selecionadas do grupo de formulações ectoparasiticidas e endoparasiticidas, especialmente selecionadas do grupo de formulações anti-helmínticas, antiprotozoicas e artropodicidas, muito particularmente selecionadas do grupo de plantas nematicidas, platihelminticida, acantocefalicidas, pentastomicidas, inseticidas e formulações acaricidas, de acordo com os aspectos mencionados, e métodos para a sua produção.
[254] Outro aspecto refere-se a um método para o tratamento de uma infecção parasitica, especialmente uma infecção causada por um parasita selecionado do grupo dos ectoparasitas e endoparasitas mencionados aqui, pelo uso de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) em um animal, especialmente um animal não humano, tendo uma necessidade por isso.
[255] Outro aspecto refere-se a um método para o tratamento de uma infecção parasitária, especialmente uma infecção causada por um parasita selecionado do grupo dos ectoparasitas e endoparasitas mencionados aqui, por meio de uma formulação de medicina veterinária como definida aqui em um animal, especialmente um animal não humano, tendo uma necessidade por isso.
[256] Outro aspecto refere-se ao uso dos compostos da fórmula (I) no tratamento de uma infecção parasitária, especialmente uma infecção causada por um parasita selecionado do grupo dos ectoparasitas e endoparasitas mencionados aqui, em um animal, especialmente um animal não humano.
[257] No presente contexto de saúde animal ou medicina veterinária, o termo tratamento inclui tratamento profilático, metafilático e terapêutico.
[258] Em uma representação particular, deste modo, são proporcionadas misturas de pelo menos um composto da fórmula (I) com outros compostos ativos, especialmente com endo- e ectoparasiticidas, para o campo da medicina veterinária.
[259] No campo da saúde animal, mistura significa não apenas que dois (ou mais) compostos ativos diferentes são formulados em
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89/205 uma formulação comum e são correspondentemente utilizados em conjunto, mas também se refere a produtos que compreendem formulações separadas para cada composto ativo. Portanto, quando se pretende empregar mais do que dois compostos, todos os compostos ativos podem ser formulados em uma formulação comum ou todos os compostos podem ser formulados em formulações separadas; do mesmo modo concebível são formas mistas em que alguns dos compostos são formulados em conjunto e outros compostos são formulados separadamente. Formulações separadas permitem a aplicação separada ou sucessiva dos compostos ativos em questão.
[260] Os compostos ativos especificados neste documento com seus nomes comuns são conhecidos e descritos, por exemplo, em Pesticide Manual [Manual do pesticida], (consulte acima) ou podem ser pesquisados na Internet (por ex., http://www.alanwood.net/pesticides).
[261] Compostos ativos ilustrativos do grupo dos ectoparasiticidas como componentes de mistura incluem, sem qualquer intenção de que isto deva constituir uma restrição, os inseticidas e acaricidas listados em detalhe acima. Outros compostos ativos utilizáveis estão listados abaixo, de acordo com a classificação acima, com base no atual Esquema de Classificação do Modo de Ação do IRAQ: (1) Inibidores de acetilcolinesterase (AChE); (2) bloqueadores de canal de cloreto controlados por GABA; (3) moduladores de canal de sódio; (4) moduladores competitivos do receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR); (5) moduladores alostéricos do receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR); (6) moduladores alostéricos do canal de cloreto controlado por glutamato (GluCl); (7) imitações de hormônio juvenil; (8) inibidores (multilocal) não específicos variados; (9) moduladores de órgão cordotonal; (10) inibidores de crescimento de ácaro; (12) inibidores de sintase ATP mitocondrial, como interrompedores ATP; (13) desacopladores de fosforilação oxidativa via disrupção do gradiente próton; (14) bloqueadores de canal do receptor de acetilcolina nicotínico;
(15) inibidores de biossíntese de quitina, tipo 0; (16)
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90/205 inibidores de biossíntese de quitina, tipo 1; (17) interrompedores de muda (especialmente no caso de Dípteros); (18) agonistas do receptor de ecdisona; (19) agonistas do receptor de octopamina; (21) inibidores de transporte de elétron complexo mitocondrial I; (25) inibidores de transporte de elétron do complexo mitocondrial II; (20) inibidores de transporte de elétron do complexo mitocondrial III; (22) bloqueadores do canal de sódio dependentes de voltagem; (23) inibidores de acetil CoA carboxilase; (28) moduladores do receptor de rianodina;
[262] compostos ativos possuindo mecanismos de ação desconhecidos ou não específicos, por ex., fentrifanil, fenoxacrim, ciclopreno, clorobenzilato, clordimeform, flubenzimina, diciclanil, amidoflumet, quinometionato, triarateno, clotiazoben, tetrasul, oleato de potássio, petróleo, metoxadiazona, gossyplur, flutenzina, brompropilato, criolite;
[263] compostos de outras classes, por exemplo butacarb, dimetilan, cloetocarb, fosfocarb, pirimifos (-etil), paration (etil), metacrifos, isopropil o-salicilato, triclorfon, sulprofos, propafos, sebufos, piridation, protoate, diclofention, demeton- S-metil sulfona, isazofos, cianofenfos, dialifos, carbofenotiona, autatiofos, aromfenvinfos (-metil), azinfos (-etil), clorpirifos (-etil), fosmetilan, iodofenfos, dioxabenzofos, formotion, fonofos, flupirazofos, fensulfotion, etrimfos;
[264] compostos organoclorados, por exemplo, canfeclor, lindane, heptaclor; ou fenilpirazoles, por ex., acetoprole, pirafluprole, piriprole, vaniliprole, sisapronil; ou isoxazolinas, por ex. , sarolaner, afoxolaner, lotilaner, fluralaner;
[265] piretroides, por ex., (cis-, trans-) metoflutrina, profilina, flufenprox, flubrocitrinato, fubfenprox, fenflutrina, protrifenbut, pirresmetrina, RU15525, teraletrina, cisresmetrina, heptaflutrina, bioetanometrina, biopermetrina, fenpiritrina, cis-cipermetrina, cis-permetrina, clocitrina, cialotrina (lambda-), clovaportrina ou compostos de
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91/205 hidrocarbonetos halogenados (HCHs), neonicotinoides, por ex., nitiazina dicloromezotiaz, triflumezopirim lactonas macrociclicas, por ex., nemadectin, ivermectin, latidectin, moxidectin, selamectin, eprinomectin, doramectin, emamectin benzoato; milbemicin oxima tripreno, epofenonano, diofenolan;
[266] componentes biológicos, hormônios ou feromônios, por exemplo, produtos naturais, por ex., componentes de turingiensin, codlemone ou neem dinitrofenóis, por ex., dinocap, dinobuton, binapacril;
benzoilureias, por ex., fluazuron, penfluron,
[267] derivados de amidina, por ex. , clormebuform, cimiazol, demiditraz
[268] acaricidas de varroa de colmeia, por exemplo, ácidos orgânicos, por ex., ácido fórmico, ácido oxálico.
[269] Os compostos ativos ilustrativos do grupo dos endoparasiticidas, como componentes de mistura, incluem, mas não estão limitados a, compostos ativos anti-helmínticos e antiprotozoicos.
[270] Os ingredientes anti-helmínticos ativos incluem mas não estão limitados aos seguintes compostos ativos nematicidas, trematicidas e/ou cestocidas:
da classe das lactonas macrocíclicas, por exemplo: eprinomectina, abamectina, nemadectina, moxidectina, doramectina, selamectina, lepimectina, latidectina, milbemectina, ivermectina, emamectina, milbemicina;
da classe dos benzimidazóis e probenzimidazóis, por exemplo: oxibendazol, mebendazol, triclabendazol, tiofanato, parbendazol, oxfendazol, netobimina, fenbendazol, febantel, tiabendazol, ciclobendazol, cambendazol, sulfóxido de albendazol, albendazol, flubendazol ;
da classe dos depsipeptídeos, preferivelmente depsipeptídeos cíclicos, especialmente depsipeptídeos cíclicos de 24 membros, por exemplo: emodepsídeo, PF1022A;
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92/205 da classe de tetra-hidropirimidinas, por exemplo: morantel, pirantel, oxantel;
da classe de imidazotiazoles, por exemplo: butamisole, levamisole, tetramisole;
da classe de aminofenilamidinas, por exemplo: amidantel, deacilado amidantel (dAMD), tribendimidina;
da classe de aminoacetonitrilas, por exemplo: monopantel;
da classe de para-herquamidas, por exemplo: para-herquamida, derquantel;
da classe de salicilanilidas, por exemplo: tribromsalan, bromoxanida, brotianida, clioxanida, closantel, niclosamida, oxiclozanida, rafoxanida;
da classe dos fenóis substituídos, por exemplo: nitroxinil, bitionol, disofenol, hexaclorofeno, niclofolano, meniclopolano;
da classe dos organofosfatos, por exemplo: triclorfon, naftalofos, diclorvos/DDVP, crufomate, coumafos, haloxon;
da classe de piperazinonas/quinolinas, por exemplo: praziquantel, epsiprantel;
da classe de piperazinas, por exemplo: piperazina, hidróxizina;
da classe de tetraciclinas, por exemplo: tetraciclina, clorotetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina;
de várias outras classes, por exemplo: bunamidina, niridazol, resorantel, onfalotin, oltipraz, nitroscanato, nitroxinil, oxamniquin, mirasan, miracil, lucanton, hicanton, hetolin, emetin, dietilcarbamazina, diclorofeno, diamfenetida, clonazepam, befenium, amoscanato, clorsulon.
[271] Compostos ativos antiprotozoicos incluem, mas não estão limitados aos seguintes compostos ativos:
da classe das triazinas, por exemplo: diclazuril, ponazuril, letrazuril, toltrazuril;
da classe de ionóforos de poliéter, por exemplo: monensin, salinomicin, maduramicin, narasin;
da classe de lactonas macrocíclicas, por exemplo: milbemicin, eritromicin;
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93/205 da classe das quinolonas, por exemplo: enrolloxacin, pradofloxacin;
da classe de quininas, por exemplo: cloroquina;
da classe de pirimidinas, por exemplo: pirimetamina;
da classe de sulfonamidas, por exemplo: sulfaquinoxalina, trimetoprim, sulfaclozin;
da classe de tiaminas, por exemplo: amprolium;
da classe de lincosamidas, por exemplo: clindamicin;
da classe de carbanilidas, por exemplo: imidocarb;
da classe de nitrofuranos, por exemplo: nifurtimox;
da classe de quinazolinona, por exemplo: halofufinona;
de várias outras classes, por exemplo: oxamniquin, paramomicina; da classe das vacinas ou antigenos de micro-organismos, por exemplo: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.
[272] Todos os componentes de mistura citados, como pode ser o caso, poderão também formar sais com bases ou ácidos adequados se forem capazes de fazer isso à base dos grupos funcionais. Controle de vetor
[273] Os compostos da fórmula (I) também podem ser usados no controle de vetor. No contexto da presente invenção, um vetor é um artrópode, especialmente um inseto ou aracnídeo, capaz de transmitir patógenos, por exemplo, vírus, vermes, organismos unicelulares e bactérias de um reservatório (planta, animal, ser humano etc.) para um hospedeiro. Os patógenos podem ser transmitidos de forma mecânica (por exemplo, tracoma por moscas que não picam) em um hospedeiro ou após injeção em um hospedeiro (por exemplo, parasitas de malária por mosquitos).
[274] São exemplos de vetores e das doenças ou patógenos que eles transmitem:
1) Mosquitos
- Anopheles: malária, filaríase;
- Culex: Encefalite japonesa, filaríase, outras doenças virais, transmissão de outros vermes;
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Aedes: febre amarela, febre da dengue, outros distúrbios virais, filaríase;
- Simuliidae: transmissão de vermes, especialmente, Onchocerca volvulus;
- Psychodidae: transmissão de leishmaniose
2) Piolhos: infecções na pele, tifo epidêmico;
3) Pulgas: epidemia, tifo endêmico, tênia;
4) Moscas: doença do sono (tripassonomíase); cólera, outras doenças bacterianas;
5) Ácaros: acariose, tifo epidêmico, rickettsialpox, tularemia, encefalite de Saint Louis, encefalite do carrapato (TBE), febre hemorrágica da Criméia-Congo, borreliose;
6) Carrapatos: borreliose, como Borrelia bungdorferi sensu lato., Borrelia duttoni, encefalite do carrapato, febre Q (Coxiella burnetti), babesia (Babesia canis canis), erliquiose. [275] Exemplos de vetores no contexto da presente invenção são insetos, por exemplo, afídeos, moscas, gafanhotos ou trips, que podem transmitir vírus de planta para as plantas. Outros vetores capazes de transmitir vírus de planta são ácaros aranhas, piolho, besouros e nematódeos.
[276] Outros exemplos de vetores no contexto da presente invenção são insetos e aracnídeos, como mosquitos, especialmente dos gêneros Aedes, Anopheles, por exemplo, A. gambiae, A. arabiensis, A. funestus, A. dirus (malária) e Culex, Psychodidae, como Phlebotomus, Lutzomyia, piolhos, pulgas, moscas, ácaros e carrapatos, que podem transmitir patógenos a animais e/ou humanos.
[277] O controle do vetor também será possível se os compostos da fórmula (I) romperem a resistência.
[278] Os compostos da fórmula (I) são adequados para uso na prevenção de doenças e/ou patógenos transmitidos pelos vetores. Dessa forma, um outro aspecto da presente invenção é o uso dos compostos da fórmula (I) para o controle do vetor, por exemplo, na agricultura, em horticultura, em florestas, em jardins e em áreas de lazer e também na proteção de materiais e produtos armazenados.
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Proteção de materiais industriais
[279] Os compostos da fórmula (I) são adequados para proteger materiais industriais contra a infestação ou a destruição por insetos, por exemplo, das ordens de Coleópteros, Himenópteros, Isópteros, Lepidópteros, Psocoptera e Zygentoma.
[280] Os materiais industriais no presente contexto significam materiais inanimados, como preferencialmente plásticos, adesivos, colas, papéis e papelões, couro, madeira, produtos de madeira processada e composições de revestimento. O uso da invenção para proteção de madeira é particularmente preferencial.
[281] Em uma outra representação, os compostos da fórmula (I) são usados juntos com pelo menos um outro inseticida e/ou pelo menos um fungicida.
[282] Em uma outra representação, os compostos da fórmula (I) assumem a forma de um pesticida pronto para uso, ou seja, eles podem ser aplicados ao material em questão sem modificações adicionais. Outros inseticidas ou fungicidas úteis incluem especialmente aqueles citados anteriormente.
[283] Surpreendentemente, foi constatado que os compostos da fórmula (I) podem ser empregados para proteger objetos que entram em contato com água salgada ou água salobra, em particular, cascos, telas, redes, edifícios, amarrações e sistemas de sinalização, contra obstrução. É igualmente possível usar os compostos da fórmula (I), isoladamente ou em combinações com outros compostos ativos, como composições antiobstrução.
Controle de pragas animais no setor de higiene
[284] Os compostos da fórmula (I) são adequados para controlar pragas animais no setor de higiene. Mais particularmente, a invenção pode ser usada no setor de proteção doméstica, no setor de proteção de higiene e na proteção de produtos armazenados, particularmente para o controle de insetos, aracnídeos, carrapatos e ácaros encontrados em espaços fechados, por exemplo, residências, galpões de fábrica, escritórios, cabines de veículos, instalações de procriação de animais. Para controlar pragas animais, os compostos da fórmula (I) são usados
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96/205 isoladamente ou em combinação com outros compostos e/ou auxiliares. Eles são usados preferencialmente em produtos inseticidas domésticos. Os compostos da fórmula (I) são eficazes contra espécies sensíveis e resistentes e contra todos os estágios de desenvolvimento.
[285] Essas pragas incluem, por exemplo, pragas da classe dos Aracnídeos, das ordens de Escorpiões, Aranhas e Opiliões, das classes de Quilópodes e Diplópoda, da classe de Insetos, da ordem de Baratas, das ordens de Coleópteros, Dermápteros, Dípteros, Heteroptera, Himenópteros, Isópteros, Lepidópteros, Ftirápteros, Psocoptera, Saltatoria ou Ortópteros, Sifonápteros e Zygentoma e da classe de Malacostraca a ordem Isópodos.
[286] A aplicação é efetuada, por exemplo, na forma de aerossóis, produtos de pulverização não pressurizados, por exemplo, sprays de bomba e atomizadores, sistemas de nebulização automática, nebulizadores, espumas, géis, produtos evaporadores com tabletes evaporadores feitos de celulose ou plástico, evaporadores líquidos, evaporadores de gel e de membrana, evaporadores acionados por hélice, sistemas livres de energia ou passivos, sistemas de evaporação, papéis pega-traça e géis de traça, como grânulos ou pós, em iscas para distribuição ou em estações de isca.
Processos de preparação
[287] De acordo com a invenção, os compostos podem ser preparados por métodos habituais conhecidos por especialistas na arte.
Esquema de reação I - Método A
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97/205 (A-1) agente de halogenação Etapa 1
Hal \ 9 , ... R'K N-R A - A ) / ,---(' , K-X
A ~ A
Figure BR112019023152A2_D0003
[288] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o Esquema de Reação I em uma ou duas etapas. Os radicais A1, A2, A3, A4, Z, X, R5, R7, R8 e R9 têm os significados mencionados acima e opcionalmente outros significados relevantes para os processos de preparação, cujos significados são evidentes a partir do texto ou contexto. Y representa O, S ou NR5. Hal representa cloro ou bromo.
[289] Por exemplo, usando agentes de halogenação, alcoóis da fórmula (A-I) podem ser convertidos em benzil haletos da fórmula (A-II). Eles reagem na presença de auxiliares de reação básicos em uma segunda etapa de reação com compostos da fórmula (A-III) em uma reação de substituição nucleofilica para produzir os compostos da fórmula (I).
[290] Para os compostos da fórmula (I) na qual Y representa oxigênio, essa reação pode também ser executada em um processo de uma única etapa. Aqui, o benzil álcool da fórmula (A-I) é ativado in situ na presença de trialquil ou triarilfosfano e azodicarboxilato e reage com um álcool da fórmula (A-IV) em uma reação de substituição nucleofilica para produzir os compostos da fórmula (I).
[291] Método A - Etapa 1: Os compostos da fórmula (A-I) são conhecidos (por ex., [ 6-(4-etilpiperazin-l-il)piridin-3- il]metanol no documento WO2010/132999, tert-butil 4-[ 3-cloro-5
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98/205 (hidróximetil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato do documento EP2050734 e tert-butil 3-{[3-fluoro-5-(hidróximetil)piridin-2il]amino}pirrolidina-l-carboxilato do documento US2006/0052599) ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos. Outros processos para sua preparação foram descritos neste pedido, inter alia of (6-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}piridin-3il)metanol e (3-fluoro-5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}piridin-2il)metanol (ver também os Esquemas II e VI).
[292] Para a reação da halogenação, várias condições de reação foram descritas. Eles são conhecidos por especialistas na arte. Houben-Weyl, Methoden der Organisation Chemie [Métodos de Química Orgânica], Volume V/3 (Georg Thieme Verlag Stuttgart), p. 760 apresenta uma revisão para Hal = Cl, e Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume V/4 (Georg Thieme Verlag Stuttgart), p. 361 para Hal = Br. É dado preferência para a preparação de benzil cloretos da fórmula (A-II) em que Hal representa cloro. Eles podem ser preparados, por exemplo, na presença de tionil cloreto a partir de benzil alcoóis da fórmula (A-I). A reação pode ser executada em um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, tolueno ou diclorometano e opcionalmente na presença de quantidades catalíticas de N,N-dimetilformamida (cf., por exemplo, 5-(clorometil)-2-(2,2,3,3tetrafluoropropóxi)piridina do documento WO2013/161312).
[293] Método A - Etapa 2: Os compostos da fórmula (A-III) são conhecidos, comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos (ver, por exemplo, W02002017712 para 5,6-dicloro-l-naftol) . Outros processos para a preparação foram descritos no presente pedido (ver, por exemplo, a preparação de 6-fluoro-3'-(trifluorometóxi)bifenil-3-ol e 4cloro-3-metóxifenol).
[294] Com aquecimento na presença de um auxiliar de reação básico, como, por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio, os haletos da fórmula (A-II) reagem em uma reação de substituição nucleofílica com compostos da fórmula (A-III) para produzir os compostos da fórmula (I), na qual Y representa O, S ou NR5. A reação é executada opcionalmente na presença de um
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99/205 solvente ou diluente inerte. Exemplos que podem ser citados são N, N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona e acetonitrilo. Para Y = O ou NR5, a reação é preferencialmente executada em temperaturas de 50 - 120°C, para Y = S em temperatura ambiente (ver WO2015/089139 para Y = O, W02013/019621 e W02005/049572 para Y = NR5, WO2012/082566 para Y = S).
[295] Método A - Etapa 3: Os compostos da fórmula (A-IV) são conhecidos, comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos. Outros processos para a preparação são descritos no presente pedido (ver, por exemplo, a preparação de 6-fluoro-3'-(trifluorometóxi)bifenil-3-ol ou 4cloro-3-metóxifenol).
[296] Os benzil alcoóis da fórmula (A-I) reagem na presença de trialquil ou trialquil ou triarilfosfano e um azodicarboxilato com um álcool da fórmula (A-IV) em uma reação de substituição nucleofílica para produzir os compostos da fórmula (I), na qual Y representa oxigênio. Esta reação é conhecida pelos especialistas na técnica como reação de Mitsunobu. O fosfano usado é preferencialmente trifenilfosfano, e o azodicarboxilato usado é preferencialmente dietil azodicarboxilato. A reação ocorre na presença de um solvente ou diluente inerte, como, por exemplo, tetra-hidrofurano. (ver, por exemplo, o documento WO2016/044789).
Esquema de reação II - Método B
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100/205
Br
Alq-o a!·· a2 1,2-dibrometano Alq-o a-a2 /-7 agente de redução / V-OH » , V-O »' ó’ A-A3 Etapa 1 o a^-a3 Etapa 2 aLa2 / agsnte de halogenação Ai.A 2 ------/,
HO A-A3 Etapa 3 Haj A1A 3
ΖΥ’Ή (B-V)
Etapa 4 (B-II!) (B-IV)
Figure BR112019023152A2_D0004
(B-VI)
Figure BR112019023152A2_D0005
H (B-VII)
Etapa 5
Figure BR112019023152A2_D0006
Figure BR112019023152A2_D0007
Figure BR112019023152A2_D0008
H (B-VII)
Etapa 6
Figure BR112019023152A2_D0009
[297] Os compostos da fórmula (I-B) podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o Esquema de Reação II. Os radicais A1, A2, A3, A4, Z, R5, R8 e R9 têm os significados citados acima (onde esse processo não permite a formação de anel entre R8 e R6 ou R7) e opcionalmente outros significados relevantes para os processos de preparação que são evidentes no texto e no contexto. Y representa O, S ou NR5. Hal representa cloro ou bromo. Alq representa (C1-C3)-alquil.
[298] Por exemplo, os alcoóis da fórmula (B-I) podem reagir com 1,2-dibromoetano na presença de auxiliares de reação básicos em uma reação de substituição nucleofílica para produzir compostos da fórmula (B-II) . Em uma etapa subsequente, a função do alquil éster nos compostos da fórmula (B-II) pode ser reduzida com o uso de um agente de redução para produzir benzil alcoóis da fórmula (B-III) . Com o uso de agentes de halogenação, os benzil alcoóis da fórmula (B-III) podem ser convertidos em benzil
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101/205 haletos da fórmula (B-IV). Eles podem reagir na presença de auxiliares de reação básicos em uma segunda etapa de reação com compostos da fórmula (B-V) em uma reação de substituição nucleofílica para produzir os compostos da fórmula (B-VI). Em outra reação de substituição nucleofílica, as aminas da fórmula (B-VII) podem reagir com os brometos da fórmula (B-VI) para produzir os compostos da fórmula (I-B).
Método B - Etapa 1:
[299] Os compostos da fórmula (B-I) são conhecidos, comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos (ver, por exemplo, W02011/044181 para metil 3-fluoro-5-hidróxipiridina-2-carboxilato).
[300] Os alcoóis da fórmula (B-I) reagem com 1,2-dibrometano na presença de um auxiliar básico, como, por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio e opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica de iodeto de potássio, em uma reação de substituição nucleofílica. A reação é executada opcionalmente na presença de um solvente ou diluente inerte. Exemplos que podem ser citados são N,N-dimetilformamida, N-metil-2pirrolidona e acetonitrilo. A reação é executada em temperatura elevada, preferencialmente a 50°C a 120°C (por exemplos, em que A1 a A4 representam -CH, ver, por exemplo, WO1998/48800).
Método B - Etapa 2:
[301] Os ésteres da fórmula (B-II) reagem na presença de um agente de redução adequado, como, por exemplo, borohidreto de sódio ou diisobutilalumínio hidreto, para produzir benzil alcoóis da fórmula (B-III). Se a reação for executada na presença de borohidreto de sódio, é empregado um solvente ou diluente adequado, como, por exemplo, etanol ou metanol. Aqui, a reação é preferencialmente executada em temperaturas de 0°C a 50°C. Se diisobutilalumínio hidreto for usado, a reação será executada em um solvente inerte adequado, por exemplo, tolueno ou diclorometano. Aqui, a reação é preferencialmente executada em temperaturas de -78°C a +30°C (ver, por exemplo, a síntese, descrita no presente pedido, de metil 5-(2-bromoetóxi)-3fluoropiridina-2-carboxilato). Se diisobutilalumínio hidreto for
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102/205 usado, uma mistura de benzil alcoóis da fórmula (B-III) com os benzaldeídos análogos poderá ser obtida. Nesse caso, em uma segunda etapa, a função de aldeído é reduzida para produzir os benzil alcoóis da fórmula (B-III) . Esta reação pode ser executado na presença de hidreto de sódio sob as condições citadas acima.
Método B - Etapa 3:
[302] Para a reação da halogenação, várias condições de reação foram descritas. Elas são conhecidas pelo especialista na técnica e já foram descritas na Etapa 1 do Método A.
[303] Método B - Etapa 4: Os compostos da fórmula (B-V) são conhecidos, comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos. Outros processos para a preparação são descritos no presente pedido (ver, por exemplo, a preparação de 6-fluoro-3'-(trifluorometóxi)bifenil-3-ol ou 4cloro-3-metóxifenol).
[304] Com aquecimento na presença de um auxiliar de reação básico, como, por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio, os haletos da fórmula (B-IV) reagem em uma reação de substituição nucleofílica com compostos da fórmula (B-V) para produzir os compostos da fórmula (B-VI). A reação é executada opcionalmente na presença de um solvente ou diluente inerte. Exemplos que podem ser citados são N,N-dimetilformamida, Nmetil-2-pirrolidona e acetonitrilo. A reação é preferencialmente executada em temperaturas de 50°C a 120°C.
[305] Método B - Etapa 5: Os compostos da fórmula (B-VII) são conhecidos, comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos (ver, por exemplo, EP0678504 para 1-(amino oxi)propano). Alguns também são conhecidos como seus hidrocloretos ou hidrobrometos e estão comercialmente disponíveis.
[306] Sob aquecimento, os brometos da fórmula (B-VI) reagem em uma reação de substituição nucleofílica com os compostos da fórmula (B-VII) para produzir os compostos da fórmula (I-B). A reação é executada opcionalmente na presença de um solvente ou diluente inerte. Exemplos que podem ser citados são N,N
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103/205 dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, acetonitrila e tetrahidrofurano. A reação é opcionalmente executada na presença de um auxiliar de reação básica, como, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de césio ou N,N-diisopropiletilamina. A reação é preferencialmente executada em temperaturas de 10°C a 120°C (sem auxiliar de reação básica: W02006/078619, na presença de K2CO3: W02010/071885, na presença de N,N-diisopropiletilamina: W02006/105304)
Método B - Etapa 6:
[307] Sob aquecimento, os brometos da fórmula (B-III) reagem em uma reação de substituição nucleofílica com os compostos da fórmula (B-VII) para produzir os compostos da fórmula (B-VIII). As condições da reação correspondem às descritas na Etapa 5. Elas podem ser convertidas em composto da fórmula (I-B) com o uso do Método A.
Esquema de reação III - Método C
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104/205
Figure BR112019023152A2_D0010
Α~Α“ ζ—LG
Hal A-A3 (C-l)
Etapa 1
Figure BR112019023152A2_D0011
Figure BR112019023152A2_D0012
R8 X
X . <5
R> N-R y-------/
H-O (C-IV)
Etapa 2
Figure BR112019023152A2_D0013
(l-C)
O
X~Alq (C-IX) (C-VI)
Figure BR112019023152A2_D0014
agente de redução
Etapa 5 r7 s n-r9 a'La2 )—/ ____// \\__Q / \ Λ -2
Z-Y A-A3
1. agente de halogenação 2· (C-Π)
A ~A2
V-OH
HO A-A3 (C-X)
Figure BR112019023152A2_D0015
Figure BR112019023152A2_D0016
(C-XII)
[308] Os compostos da fórmula (I-C) podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o Esquema de Reação III. Os radicais A1, A2, A3, A4, Z, R5, R7, R8 e R9 têm os significados mencionados acima e opcionalmente outros significados relevantes para os processos de preparação, cujos significados são evidentes a partir do texto ou contexto. Y representa O, S ou NR5. Hal representa cloro ou bromo. LG representa flúor ou cloro. Alq representa (C1-C5)-alquil.
[309] Por exemplo, os compostos da fórmula (C-I) podem reagir com compostos da fórmula (C-II) na presença de auxiliares de reação básica em uma reação de substituição nucleofílica para
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105/205 produzir os compostos da fórmula (C-III) . Em uma etapa subsequente, os compostos da fórmula (C-III) podem ser convertidos diretamente em uma reação de substituição aromática nucleofílica com os compostos da fórmula (C-IV) para produzir compostos da fórmula (I-C). Como alternativa, os compostos da fórmula (C-III) podem reagir em uma reação de substituição aromática nucleofílica com compostos da fórmula (C-V) para produzir os compostos da fórmula (C-VI). Eles podem ser condensados com aminas da fórmula (C-VII) ou seus hidrocloretos ou hidrobrometos para produzir compostos da fórmula (C-VIII). Os compostos da fórmula (C-VIII) podem ser reduzidos em uma primeira etapa e reagir em uma reação de aminação redutiva com aldeídos da fórmula (C-IX) em uma segunda etapa, produzir os compostos da fórmula (I-C).
[310] De acordo com outra via de preparação de compostos da fórmula (C-VIII), os benzil alcoóis da fórmula (C-X) podem reagir com cloretos da fórmula (C-XI), que inicialmente propicia compostos da fórmula (C-XII) . Após a conversão do álcool em um halógeno com o uso de um agente de halogenação, esse intermediário halogenado pode reagir em uma reação de substituição nucleofílica com compostos da fórmula (C-II) para produzir os compostos da fórmula (C-VIII).
[311] Método C - Etapa 1: Os benzil haletos da fórmula (C-I) são conhecidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos (ver, por exemplo, EP0366085 para 2-cloro-5-(clorometil)piridina ou WO2014/028669 para 5-(bromometil)-2-cloropirimidina).
[312] Com aquecimento na presença de um auxiliar de reação básico, como, por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio, os benzil haletos da fórmula (C-I) reagem em uma reação de substituição nucleofílica com compostos da fórmula (C-II) para produzir os compostos da fórmula (C-III) . A reação é executada opcionalmente na presença de um solvente ou diluente inerte. Exemplos que podem ser citados são N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona e acetonitrilo. A reação é
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106/205 preferencialmente executada em temperaturas de 10°C a 120°C (ver, por exemplo, o documento US2003/0092739).
[313] Método C - Etapa 2: Os alcoóis da fórmula (C-IV) são conhecidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos pelos processos de preparação conhecidos (ver, por exemplo, Journal of Organic Chemistry, 1957, 22, 579 para 2[metóxi(metil)amino]etanol).
[314] Na presença de um auxiliar de reação básica, como, por exemplo, hidreto de sódio, os compostos da fórmula (C-III) reagem em uma reação de substituição aromática nucleofílica com alcoóis da fórmula (C-IV) para produzir os compostos da fórmula (I-C). A reação é executada na presença de um solvente ou diluente inerte. Exemplos que podem ser citados são N,Ndimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona e tetra-hidrofurano. A reação é preferencialmente executada em temperaturas de 0°C a 120°C (ver, por exemplo, EP2236507 para LG = Cl ou EP0135894 para LG = F).
[315] Método C - Etapa 3: Os compostos da fórmula (C-III) reagem em uma reação de substituição aromática nucleofílica com compostos da fórmula (C-V) para produzir os acetais da fórmula (C-VI). Essa reação ocorre sob as condições descritas na Etapa 2 do Método C.
[316] Método C - Etapa 4: Os compostos da fórmula (C-VII) são conhecidos, comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos (ver, por exemplo, EP0678504 para 1-(amino oxi)propano). Alguns também são conhecidos como seus hidrocloretos ou hidrobrometos e estão comercialmente disponíveis.
[317] Os acetais da fórmula (C-VI) reagem, opcionalmente na presença de um ácido, como, por exemplo, ácido paratoluenossulfônico (ver, por exemplo, WO2012/038851) ou de um reagente desidratador, como, por exemplo, sulfato de magnésio (ver, por exemplo, W02010/054024) , com compostos da fórmula (CVII) ou seus hidrocloretos ou hidrobrometos em uma reação de condensação, para produzir os compostos da fórmula (C-VIII). A reação é executada na presença de um solvente ou diluente
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107/205 inerte. Exemplos que podem ser citados são etanol, metanol, acetonitrila, tetra-hidrofurano e água e também misturas desses solventes. A reação é preferencialmente executada em temperaturas de 10°C a 80°C.
[318] Método C - Etapa 5: Os aldeídos da fórmula (C-IX) são conhecidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos.
[319] Os compostos da fórmula (C-VIII) podem ser convertidos em uma reação de um só frasco (one-pot) de duas etapas nos compostos da fórmula (I-C). Na primeira etapa, os compostos da fórmula (C-VIII) inicialmente reagem na presença de um agente de redução, como, por exemplo, cianoborohidreto de sódio para produzir um intermediário da fórmula geral (I-C), na qual R8 representa hidrogênio. A reação é executada na presença de um solvente ou diluente, como, por exemplo, ácido acético em temperaturas de 10°C a 80°C.
[320] Na segunda etapa, esse intermediário reage na presença de um agente de redução com aldeídos da fórmula (C-IX) em uma alquilação redutiva para produzir compostos da fórmula (I-C), na qual R8 representa (Ci-Ce)-alquil que é opcionalmente substituído de C2 a Ce. A reação é executada na presença de um solvente ou diluente, como, por exemplo, ácido acético em temperaturas de 10°C a 80°C.
[321] Método C - Etapa 6: Os compostos da fórmula (C-X) e da fórmula (C-XI) são conhecidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos. Outros processos para sua preparação são descritos no presente pedido, por exemplo, de 2-fluoro-6-(hidróximetil)piridin-3-ol.
[322] Na presença de um auxiliar de reação básico, como, por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio, os compostos da fórmula (C-X) reagem em uma reação de substituição nucleofílica com cloretos da fórmula (C-XI) para produzir os compostos da fórmula (C-XII). A reação é executada opcionalmente na presença de um solvente ou diluente inerte. Exemplos que podem ser citados são N, N-dimetilformamida, N-metil-2
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108/205 pirrolidona e acetonitrilo. A reação é preferencialmente executada em temperaturas de 20°C a 120°C.
[323] Método C - Etapa 7: Após conversão da função de álcool em um halógeno, os benzil alcoóis da fórmula (C-XII) podem reagir com os compostos da fórmula (C-II) em uma reação de substituição nucleofílica para produzir os compostos da fórmula (C-VIII). Essa reação ocorre sob as condições descritas na Etapa 1 e Etapa 2 do Método A.
Esquema de reação IV - Método D
Alq H-D (D-I)
Base
Z-Y Hal (Ι-D’) ? χ)-χ
N={ D-Alc|(l-D)
[324] Os compostos da fórmula (I-D) podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o Esquema de Reação IV. Os radicais A1, A2, X, Y, Z, R7, R8 e R9 têm os significados mencionados acima e opcionalmente outros significados relevantes para os processos de preparação, cujos significados são evidentes a partir do texto ou contexto. Hal representa cloro ou flúor. D representa O ou S. Alq representa opcionalmente (C1-C4)-alquil substituído.
[325] Os compostos da fórmula (Ι-D') podem ser obtidos por seus processos de preparação conhecidos ou de maneira análoga a processos de preparação descritos no presente pedido. Os tióis e aldeídos (D-I) e seus sais de sódio são conhecidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos. Na presença de um auxiliar de reação básica, como, por exemplo, hidreto de sódio, os compostos da fórmula (Ι-D') reagem em uma reação de substituição aromática nucleofílica com alcoóis e tióis da fórmula (D-I) para produzir os compostos da fórmula (I-D). Também é possível empregar diretamente os sais de sódio dos alcoóis e tióis da fórmula (DI) . No caso, a adição de uma base é redundante. A reação é executada na presença de um solvente ou diluente inerte. Exemplos que podem ser citados são N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona e tetra-hidrofurano. A
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109/205 reação é preferencialmente executada em temperaturas de 0°C a 80°C.
Esquema de reação V - Método E
Figure BR112019023152A2_D0017
Figure BR112019023152A2_D0018
(E-il)
[326] Os compostos da fórmula (I-E) podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o Esquema de Reação V. Os radicais A1, A2, A3, A4, X, Y, R7, R8, R9 e R11 têm os significados mencionados acima e opcionalmente outros significados relevantes para os processos de preparação, cujos significados são evidentes no texto ou contexto. Hal representa bromo ou iodo. Ar representa, em cada caso, opcionalmente fenil, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, tiofen-2-il ou tiofen-3-il.
[327] Em princípio, os compostos da fórmula (I-E') podem ser obtidos por seus processos de preparação conhecidos ou de maneira análoga a processos de preparação descritos no presente pedido. Os ésteres borônicos (E-I) e os ácidos borônicos (E-II) são conhecidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos.
[328] Os compostos da fórmula (I-E') reagem na presença de catalisadores de acoplamento adequados, como, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) ou [1,1’— bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) na presença de uma base, como, por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de sódio com opcionalmente ácidos arilborônicos substituídos (EII) ou ácido arilborônico pinacol ésteres (E-I) para produzir compostos da fórmula (I-E) (ver, por exemplo, W02014/201206 ou WO2016/059097). A reação é executada em um solvente ou diluente inerte. A título de exemplo, é possível citar 1,4-dioxano,
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110/205 tolueno ou tetra-hidrofurano, em cada caso opcionalmente em combinação com água.
A reação preferencialmente executada em temperaturas de 40°C a 120°C.
Esquema de reação VI
Método F , A r;
k 0
N-R R\ rI n-r9
A A \\™LG1
X 4 3 A~A (F-!)
H-X (F-R)
AtA' r!
Rx
N-R'
A~A' < 4 3 A-A (F-V)
A1-A2
D--/’ X--OH aIa3 (F-V)
Etapa 1
×x' \ 4 3 A~AÓ
Etapa 2
HO (F-ÍV)
RI X <
Ri N-R’
LG^ (F-VI)
Etapa 3
N-R 9
Cf (F-IX)
Etapa 5 ’a-A3
Γ\ /4
ALA ? Rx RÍ
N-R9
A-A“
Etapa 4 (F-Vií)
N-R9 aIa3 (F-X) ^3 R\
N-R9
HO A-A (F-VIII)
H^AIq (F-XD agente de redução
Etapa 6
[329] Os compostos das fórmulas (F-VIII) e (F-IV) podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o Esquema de Reação VI. Os radicais A1, A2, A3, A4, R6, R7, R8 e R9 têm os significados mencionados acima e opcionalmente outros significados relevantes para os processos de preparação, cujos significados são evidentes a partir do texto ou contexto. X representa O, NR6 ou S. LG1 representa cloro ou flúor. LG2 representa cloro ou bromo. Alq representa um (C1-C5)-alquil opcionalmente substituído. D representa ciano, (C1-C3)-alcóxicarbonil, formil ou CH2OPG. PG representa um grupo de proteção, como, por exemplo, tertbutildimetilsilil. Os grupos de proteção para alcoóis, sua introdução e sua remoção são conhecidos pelo especialista na técnica. Como revisão, é apresentado, por exemplo, em T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, 1999 (Wiley-Interscience).
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111/205
[330] Método F - Etapa 1: Os compostos da fórmula (F-I) e da fórmula (F-II) são conhecidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos pelos processos de preparação conhecidos (ver, por exemplo, Journal of Organic Chemistry, 1957, 22, 579 para 2-[metóxi(metil) amino]etanol) .
[331] Na presença de um auxiliar de reação básica, como, por exemplo, hidreto de sódio ou carbonato de potássio, os compostos da fórmula (F-I) reagem em uma reação de substituição aromática nucleofílica com compostos da fórmula (F-II) para produzir os compostos da fórmula (F-III). A reação é executada na presença de um solvente ou diluente inerte. Exemplos que podem ser citados são N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil2-pirrolidona e acetonitrila. A reação é preferencialmente executada em temperaturas de 0°C a 100°C (ver, por exemplo, os sínteses, descritos no presente pedido, de 5— {2 — [metóxi(metil) amino]etóxi}-3-metilpiridina-2-carbonitrila, 6- {2[metóxi(metil)amino]etóxiJnicotinaldeído, metil 3-metóxi-5-{2[metóxi(metil)amino]etóxi}piridina-2-carboxilato) e etil 5—(4— etilpiperazin-l-il)-3-fluoropiridina-2-carboxilato).
[332] Método F - Etapa 2: Dependendo do substituinte D, os compostos da fórmula (F-III) podem ser convertidos, em um processo de uma etapa ou opcionalmente de várias etapas, nos compostos da estrutura (F-IV).
[333] Se D representa, ciano, a função de ciano pode ser hidrolisada na presença de uma base, como, por exemplo, hidróxido de sódio para produzir a função ácida. A reação é executada na presença de um solvente ou diluente inerte. Exemplos que podem ser citados são etanol, metanol, tetrahidrofurano e água ou opcionalmente misturas dessas substâncias. A reação é preferencialmente executada em temperaturas de 20°C a 120°C (ver, por exemplo, o documento W02010/043377 para a síntese de (6-metóxipiridin-3-il)metanol ou a síntese de metil 5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}-3-metilpiridina-2-carboxilato no presente pedido). Essa função ácida pode ser convertida na presença de um ácido mineral, como, por exemplo, ácido sulfúrico e um alcanol do comprimento da cadeia (C1-C3) em compostos da
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112/205 fórmula (F-III), na qual D representa (C1-C3)-alcóxicarbonil (ver, por exemplo, W02003/084917 para a sínese de metil 3bromopiridina-2-carboxilato ou a síntese de metil 5—{2— [metóxi(metil) amino]etóxi}-3-metilpiridina-2-carboxilato no presente pedido). A reação é preferencialmente executada na presença de um excesso do (C1-C3) -alcanol como solvente ou diluente, opcionalmente como uma mistura com outro solvente ou diluente. A reação é preferencialmente executada em temperaturas de 4 0°C a 100°C.
[334] Se D representa (C1-C3) -alcóxicarbonil, a função do éster pode ser reduzida na presença de um agente de redução adequado, como, por exemplo, borohidreto de sódio ou diisobutilalumínio hidreto para produzir os benzil alcoóis da fórmula (F-IV). Se a reação for executada na presença de borohidreto de sódio, é empregado um solvente ou diluente adequado, como, por exemplo, etanol ou metanol. Aqui, a reação é preferencialmente executada em temperaturas de 0°C a 50°C. Se diisobutilalumínio hidreto for usado, a reação será executada em um solvente inerte adequado, por exemplo, tolueno ou diclorometano. Aqui, a reação é preferencialmente executada em temperaturas de -78°C a +30°C (ver, por exemplo, as sínteses, descritas no presente pedido, de 5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}-3-metilpiridin-2-il)metanol) e (3-metóxi-5-{2-[metóxi(metl) amino]etóxi}piridin-2-il)metanol) .
[335] Se D representa formil, o grupo de formil pode ser reduzido na presença de um agente de redução adequado, como, por exemplo, borohidreto de sódio para produzir os alcoóis da fórmula (F-IV). Se a reação for executada na presença de borohidreto de sódio, é empregado um solvente ou diluente adequado, como, por exemplo, etanol ou metanol, opcionalmente como uma mistura com tetra-hidrofurano. Aqui, a reação é preferencialmente executada em temperaturas de 0°C a 50°C.
[336] Se D representa -CH2OPG, o grupo de proteção pode ser removido sob várias condições, dependendo de sua natureza. As condições para a remoção de grupos de proteção de álcool são conhecidas pelo especialista na técnica. Como revisão, é apresentado, por exemplo, em T. W. Greene, P. G. M. Wuts,
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Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, 1999 (WileyInterscience).
[337] Método F - Etapa 3: Os haletos da fórmula (F-VI) são conhecidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos pelos processos de preparação descritos no presente pedido (ver, por exemplo, a preparação de 2-bromo-N-metóxi-Nmetiletanamina hidrobrometo (1:1)) . Os compostos da fórmula (Εν) são conhecidos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos pelos processos de preparação conhecidos (ver, por exemplo, a preparação, descrita no presente pedido, de 2({[tert-butil(dimetil)silil]oxi[metil)pirimidin-5-ol).
[338] Na presença de um auxiliar de reação básica, como, por exemplo, carbonato de potássio e opcionalmente na presença de iodeto de sódio, os compostos da fórmula (F-VI) reagem em uma reação de substituição nucleofílica com alcoóis da fórmula (F-V) para produzir os compostos da fórmula (F-VII). A reação é executada na presença de um solvente ou diluente inerte. Exemplos que podem ser citados são N, N-dimetilformamida, Nmetil-2-pirrolidona e tetra-hidrofurano. A reação é preferencialmente executada em temperaturas de 0°C a 100°C (ver, por exemplo, W02016/040185 para a reação de 2-bromo-N,Ndimetiletanamina com 5-brompiridin-3-ol).
[339] Método F - Etapa 4: Dependendo do substituinte D, os compostos da fórmula (F-VII) podem ser convertidos, em um processo de uma etapa ou opcionalmente de várias etapas, nos compostos da estrutura (F-VIII). As condições de reação correspondem às descritas para a reação dos compostos da fórmula (F-III) em compostos da fórmula (F-IV) na Etapa 2.
[340] Método F - Etapa 5: Os compostos da fórmula (F-IX) são conhecidos, comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos.
[341] Na presença de um auxiliar de reação básico, como, por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio, os compostos da fórmula (F-V) reagem em uma reação de substituição nucleofílica com cloretos da fórmula (F-IX) para produzir os compostos da fórmula (F-X). A reação é executada opcionalmente
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114/205 na presença de um solvente ou diluente inerte. Exemplos que podem ser citados são N, N-dimetilformamida, N-metil-2pirrolidona e acetonitrilo. A reação é preferencialmente executada em temperaturas de 20°C a 120°C (ver, por exemplo, a síntese, descrita no presente pedido, de metil 3-fluoro-5-[2(metóxiimino)etóxi]piridina-2-carboxilato).
[342] Método F - Etapa 6: Os aldeídos da fórmula (F-XI) são conhecidos, comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por processos de preparação conhecidos.
[343] Os compostos da fórmula (F-X) podem ser convertidos em uma reação de um só frasco (one-pot) de duas etapas nos compostos da fórmula (F-VIII). Na primeira etapa, os compostos da fórmula (FX) inicialmente reagem na presença de um agente de redução, como, por exemplo, cianoborohidreto de sódio para produzir um intermediário da fórmula (F-VIII), na qual R8 representa hidrogênio. A reação é executada na presença de um solvente ou diluente, como, por exemplo, ácido acético em temperaturas de 10°C a 80°C.
[344] Na segunda etapa, esse intermediário reage na presença de um agente de redução com aldeídos da fórmula (F-XI) em uma alquilação redutiva para produzir compostos da fórmula (F-VIII), na qual R8 representa (Ci-Ce) -alquil que é opcionalmente substituído de C2 a Ce. A reação é executada na presença de um solvente ou diluente, como, por exemplo, ácido acético em temperaturas de 10°C a 80°C.
Esquema de reação VII - Método G
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115/205 (G-l)
P8
Γχ y
R? n~h ____//
Etapa 1 Z-Y A-A° (G-!l)
O
LG II a^ Alq (G-lll) Alcl' H(G-IV)
b)AlqAci ou Al°'®-a ou Alq-oAa (G-V) (G-VI) (G-VII)
Etapa 2
[345] Os compostos da fórmula (I-G) podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o Esquema de Reação VII. Os radicais A1,
A2, A3, A4, R7, R8, X, Y e Z têm os significados mencionados acima e opcionalmente outros significados relevantes para os processos de preparação, cujos significados são evidentes a partir do texto ou contexto. R6 representa (C1-C4)-alquil, (Cs-Ce)cicloalquil, (C1-C4)-alcanoil opcionalmente substituídos ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2. R5 representa (C1-C4)-alquil opcionalmente substituído. R9 representa (Ci-Ce) -alquil, (Ci-Ce)-alquilcarbonil, (Ci-Ce)alquilsulfonil ou (Ci-Ce)-alcóxicarbonil opcionalmente substituído. Alq representa um grupo de (Ci-Ce) -alquil opcionalmente substituído. Alq' representa um grupo de (C1-C5) alquil opcionalmente substituído. LG representa um grupo de saída, como halógeno ou éster de um ácido sulfônico.
[346] Método G - Etapa 1: Os compostos da fórmula (G-I) podem ser obtidos pelos métodos mostrados nos Esquema de Reação I e III.
[347] O grupo de tert-butóxicarbonil de compostos da fórmula (ΟΙ) podem ser removidos sob condições acídicas. Os ácidos usados são preferencialmente cloreto de hidrogênio ou ácido trifluoroacético. A reação é executada opcionalmente na presença de um solvente ou diluente inerte ou em ácido trifluoroacético puro. Exemplos de solventes que podem ser citados são 1,4Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 158/262
116/205 dioxano, diclorometano e água. A reação é preferencialmente executada em temperaturas de 0°C a 60°C (ver, por exemplo, as sínteses, descritas no presente pedido, de 5-{ [ (4-cloro-lnaftil)oxi]metil}-2-(pirrolidin-3-ilóxi)piridina ou
US2015/238641) .
[348] Método G - Etapa 2: Dependendo do substituinte R9, os compostos da fórmula (G-II) podem ser convertidos, em um processo de uma etapa nos compostos da estrutura (1-G).
a) Os compostos da estrutura (I-G) na qual R9 representa (CiC6)-alquil opcionalmente substituído são obtidos pela reação de compostos da fórmula (G-II) com agentes de alquilação da estrutura geral (G-III) na presença de um auxiliar de reação básico, como, por exemplo, carbonato de potássio ou trietilamina. Os grupos de saída preferenciais LG são os halógenos cloro, bromo ou iodo ou os ésteres de um ácido sulfônico, como, por exemplo, de ácido metanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. A reação é executada opcionalmente na presença de um solvente ou diluente inerte, como, por exemplo, acetonitrila, diclorometano ou N,N-dimetilformamida. A reação é preferencialmente executada em temperaturas de 0°C a 100°C (ver, por exemplo, o documento W02014/207240 ou WO2014/116684).
[349] Como alternativa, os compostos da fórmula (G-II) reagem na presença de um agente de redução, como, por exemplo, cianoborohidreto de sódio com aldeídos da fórmula (G-IV) em uma alquilação de redução para produzir os compostos da fórmula (ΙΟ), na qual R9 representa (Ci-Ce) -alquil, que é opcionalmente substituído em C2 a Ce. A reação é executada na presença de um solvente ou diluente, como, por exemplo, ácido acético em temperaturas de 10°C a 80°C.
b) Os compostos da estrutura (I-G), na qual R9 representa (CiC6)-alquilcarbonil, (Ci-C6) -alquilsulfonil ou (Ci-C6) alcóxicarbonil opcionalmente substituído, são obtidos pela reação de compostos da fórmula (G-II) com acil cloretos da estrutura geral (G-V) ou com sulfonil cloretos da estrutura geral (G-VI) ou com ésteres clorofórmicos da estrutura geral (GVII) . As reações são preferencialmente executadas na presença de
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117/205 um auxiliar básico de reação, como, por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina e um solvente ou diluente inerte, como, por exemplo, diclorometano, tetra-hidrofurano ou acetonitrila. As reações são preferencialmente executadas em temperaturas de 0°C a 100°C (ver, por exemplo, US2015/259317 para uma reação com um acil cloreto, W02004/041264 para uma reação com um sulfonil cloreto ou W02004/089925 para uma reação com éster clorofórmico).
[350] Outra representação da invenção se refere aos intermediários e compreende os seguintes compostos da fórmula (Va) ou (Vb) :
R18
Figure BR112019023152A2_D0019
R16 Rie (Va) (Vb) em que [351] A1 representa N ou CH,
[352] A2 representa N ou CH, em que pelo menos A1 ou A2 representa N e preferencialmente A1 representa N e A2 representa CH,
[353] R16 representa hidrogênio, metil, flúor ou metóxi,
[354] R17 representa ciano, hidróximetil, metilcarbóxi, etilcarbóxi ou 3-bromofenóximetil,
[355] R18 nos compostos da fórmula (Va) representa um radical:
\ O —N #
Figure BR112019023152A2_D0020
ou bromo, com a condição de os seguintes compostos serem excluídos:
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118/205
Figure BR112019023152A2_D0021
Figure BR112019023152A2_D0022
[356] Em uma representação preferencial da invenção, R18 representa um radical:
\\
OO —NN \\ ou # .
[357] Em outra representação preferencial da invenção, os compostos da fórmula (Vb) representam:
.·—x /— NO
N N —V-À \—/ '·/b-·..
F 1 (Vb-1)
[358] Além disso, uma representação particularmente preferencial da invenção se refere aos compostos das fórmulas (Va-1 a Va-14) e da fórmula (Vb-1):
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119/205
Figure BR112019023152A2_D0023
(Va-12) (Va-13) (Va-14)
[359]
Os processos de preparação descritos acima propiciaram, inter alia, os compostos da fórmula (I) descritos na Tabela 1.
Tabela 1
Compostos da fórmula (I-a)
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120/205
Figure BR112019023152A2_D0024
em que os substituintes Z, Y, A1, A2, A3, A4 e * têm os seguintes significados:
Ex. No . Z Y A1 A2 A3 A4 *
1 XX-* Cl lT 0 CH CH N CH o z— o
2 Ç1 , 0 CH CH N CH O \ z— o
3 q. 0 CH CH N CF % \ O —z o
4 Çl* 0 CH CH N CH •'°tx
5 Ç1 , 0 CH CH N CH * o d z7
6 Qv# 0 CH cchf2 N CH O \ z- o *
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121/205
Ex. No . Z Y A1 A2 A3 A4 *
7 Çl* 0 CH CC1 N CH o z— o it
8 QjQ· 0 CH CH N CH o z— o it
9 Π. Cl 0 CH CH N CH —/ o \ it
10 jOX/* 0 CH CH N CH o \ z- o \ it
11 0 CH CH N CH ^z-/ o it
12 ci^jTY 0 CH CH N CH it o y-Z^
13 0 CH CH N CH it \ o —z o
14 Fs00^^^# 0 CH CH N CH it \ o /—z^
15 Ci.,-# jf j 0 CH CH N CH o z- o it
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122/205
Ex. No . Z Y A1 A2 A3 A4 *
16 IX Cl XX 0 CH CH CH N o z— o it
17 XI. clxX 0 CH CH CF N o z— o it
18 IX* C'XJ 0 CH CH CC1 N o z— o it
19 q. 0 CF CH CH N it \ o —z o
20 Oxy 0 CF CH CH N o z— o it
21 n . 0 CF CH CH N o z— o it
22 XX. Clu 0 CF CH CH N o \ z— o it
23 Οχν 0 CF CH CH N it o —z o
24 χ~χ,# F XX 0 CF CH CH N it o —z o
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123/205
Ex. No . Z Y A1 A2 A3 A4 *
25 rx, 0 CC1 CH CH N o X z— o \ %
26 XI. CIXX 0 CC1 CH CH N o X z— o X it
27 rx. 0 CF CH CH N o ^x |
28 XX,* Clu 0 CF CH CH N o >X. |
29 QjQ· 0 CF CH CH N o ^x ^x |
30 QtY 0 cch3 CH CH N O X z— o X it
31 Qxy O-^x^ 0 CH CH CH N o X z— o X it
32 XX,* Clu 0 CF CH CH N —/ o X it
33 Cl.^. XX,* CIXX 0 CH CH CH N —/ O X it
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124/205
Ex. No . Z Y A1 A2 A3 A4 *
34 ΟχΥ 0 CF CH CH N # hr 1
35 Οχγ 0 CF CH CH N or H
36 IL. Cl XX 0 CF CH CH N 1
37 IX· Clxj 0 CF CH CH N cr H
38 XX* Cl *u 0 CF CH CH N 1 H
39 XX* Cl u 0 CF CH CH N 0 o \ 4t
40 X 0 CF CH CH N Z-Ç o \
41 Xy 0 CF CH CH N o >—z
42 XX* Clxi 0 CF CH CH N tt \ o ,—z
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125/205
Ex. No . Z Y A1 A2 A3 A4 *
43 Οχγ 0 CF CH CH N o # \ 1
44 XX-* Cl lT 0 CF CH CH N — o \ %
45 Π. Cl 0 CF CH CH N Ò 1 %
46 o it 0 CF CH CH N it 1 0
47 jOX/* F-Xa 0 CF CH CH N It \ o /—·ζ^
48 0 CF CH CH N o \ z— o \ %
49 Π. , cl^iX 0 CF CH CH N o \ z— o \ it
50 jOX/* 0 CF CH CH N it \ o —z \ o
51 zCx F3CCT F^X^ 0 CF CH CH N # hr 1
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126/205
Ex. No . Z Y A1 A2 A3 A4 *
52 XX-* Cl lT 0 CH CH csch3 N o X z- o \ It
53 0 CF CH CH N o X z- o X It
54 ch3ch2o^^^^# 0 CF CH CH N o X z- o X It
55 f^Xty 0 CF CH CH N o X z- o X It
56 xx^# cl^iX 0 CF CH CH N 4k X o —z X o
57 XX_. 0 CF CH CH N o X 4fc
58 H3coxIx^^# 0 CF CH CH N o X z- o X
59 jCl^» FaCO^^^p^ 0 cch3 CH CH N o X z- o X
60 jCv^# F^\^ 0 CF CH CH N 1
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127/205
Ex. No . Z Y A1 A2 A3 A4 *
61 0 CF CH CH N o X z- o \ It
62 0 CF CH CH N 1 H
63 0 CF CH CH N 4k \ o -Z \ o
64 0 CH CH CH N o \ z- o \ 4k
65 0Ι^1Ύ 0 CH CH CH N o \ z- o \ 4k
66 FaCO^^^rp^ 0 CF CH CH N # hr 1
67 FaCO^^^p^ 0 CF CH CH N o \ 4k
68 CHF2CF2O^^^^# 0 CF CH CH N o \ z- o \ 4k
69 F3CO^^^p^ 0 CF CH CH N o \ 4k
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128/205
Ex. No . Z Y A1 A2 A3 A4 *
70 0 CF CH CH N o \ z- o \ it
71 OU-γ* 0 CF CH CH N o \ z- o \ it
72 F 3CO^_# 0 CF CH CH N o \ z- o \ it
73 0 CH CH CH N o z- o \ it
74 0 CF CH CH N 1 H
75 FaCO^^^p^ 0 CF CH CH N it \ O o
76 iy/Xz# 0 CF CH CH N it \ o —z \ o
77 jCv^# F^\^ 0 CF CH CH N Cl H O 1
78 0 CF CH CH N —/ O \ it
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129/205
Ex. No . Z Y A1 A2 A3 A4 *
79 0 CF CH CH N o \ 4k
80 C'^Q 0 CF CH CH N 4k \ o —z o
81 0 CH CH CH N —/ o \ 4k
82 jCc^* 0 CH CH CH N —/ o \ 4k
83 Bf.^^# 0 CF CH CH N 4k \ o —z o
84 F3CO^^/# 0 CF CH CH N o o \ 4k
85 xC^L/~^.# F—Q 0 CF CH CH N 4k \ o -Z \ o
86 0 CF CH CH N 4b \ o -Z \ o
87 0 CF CH CH N 4k \ o o
88 F3co^^# 0 CH CH CH N —/ o \ 4k
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 172/262
130/205
Ex. No . Z Y A1 A2 A3 A4 *
89 0 CF CH CH N \ z- 0 \ It 3^
90 opy 0 COCH3 CH CH N \ z- 0 \ It 3^
91 Çx crX 0 COCH3 CH CH N 4k \ 0 —z 3^
92 F3CO\^^# 0 CF CH CH N 1
93 XX. CIXX 0 COCH3 CH CH N 4k \ O —z \ 3^
94 0 COCH3 CH CH N \ z- 0 \ 4fc 3^
95 0 CF CH CH N 4b \ O -Z \ 3^
96 XX. Cl XX 0 CH CH COCH3 N \ z- 0 \ 4k 3^
97 Cl^. XX* Cl xX 0 CH CH COCH2CH3 N \ Z- O \ 4fc 3^
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131/205
Ex. No . Z Y A1 A2 A3 A4 *
98 Çx 0 CH N N CH o z— o
99 Ç1 , 0 N CH CH N O \ z— o
Preparação de 2-[(5-fluoro-6-{[(6-fluorobifenil-3il)oxi]metil}piridin-3-il)oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina
Figure BR112019023152A2_D0025
[360] Sob argônio, 58 mg (0,42 mmol) de carbonato de potássio, 49 mg (42 pmol) de tetraquis- (trifenilfosfina) paládio, 1 ml de água e 51 mg (0,42 mmol) de ácido f enilborônico foram adicionados à solução de 85 mg (0,21 mmol) de 2-( {6-[ (3-bromo-4fluorofenóxi)metil]-5-fluorpiridin-3-11}oxi)-N-metóxi-N metiletanamina em 5 ml de tetra-hidrofurano. Ao passar através de um fluxo de argônio, a mistura da reação foi liberada de oxigênio dissolvido, e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite e silica gel foi adicionado antes da remoção do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi separado cromatograficamente inicialmente por MPLC em silica gel (gradiente: acetato de etila/ciclohexano) e subsequentemente mais uma vez por HPLC (gradiente: íhO/acetonitrila) . Isso produziu 80 mg de 2— [ (5 — fluoro-6-{[(6-fluorobifenil-3-il)oxi]metil}piridin-3-il)oxi]-Nmetóxi-N-metiletanamina.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.2304 (2.2) ,-8.22 63 (2.2) ; 7.57 63(1.4) ; 7.5681(2.6) ; 7.5640 (1.8) ;
7.54 71(4.3) ,-7.4984(1.9) ,-7.4804(3.7) ,-7.4611(2.0),-7.4291(0.8) ;7.42
59(1.4),-7.4227(0.9),-7.4135(0.5),-7.4076
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 174/262
132/205 (1.7) ,-7.38 95(0.6) ,-7.2 63 0(1.2) ,-7.2404(1.7) ,-7.2374(1.6) ,-7.2147(1.5 ),-7.1731(1.2) ,-7.1653 (1.4),-7.1570(1.3),7.1492(1.4),-7.0680(0.8),-7.0587(1.3),-7.0503(0.8),-7.0456(0.8),-7.03 67(1.0),-7.0280(0.6),-5.1873(4.3),-5.1829 (4.6),-4.2340(1.9),-4.2203(4.0);4.2066(2.1);3.4025(19.6),-3.3189(19 .4),-2.9769(1.8),-2.9633(3.6),-2.9495(1.8),-2.6708(0.4),-2.5643(16.0) ,-2.54 09 (36.2),-2.52 39 (0.9),-2.5104 (22.3),-2.5061 (46.1);2.5016 (61.5) ,· 2.4971(45.7),-2.4929(23.3),-2.3283(0.4),-0.0079(1.5);0.00 02 (41.0),--0.0084 (1.9) .
Preparação de 2-[ ( 6-{[ (5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-2etóxipiridin-3-il) oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina \ \ Ο Ο v —n' — n' )
X - X}. Cl Cl
[361] Em temperatura ambiente, 9,6 mg (0,14 mmol) de etóxido de sódio foram adicionados a uma solução de 20 mg (47 pmol) de 2[(6—{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-2-fluoropiridin-311)oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina em 1 ml de dimetilacetamida. A mistura da reação foi agitada durante a noite e, em seguida, separada cromatograficamente por HPLC (gradiente: H20/acetonitrila). Isso produziu 7 mg de 2-[(6-{[(5,6-dicloro-lnaf til ) oxi]metil}-2-etóxipiridin-3-il)oxi]-N-metóxi-Nmetiletanamina .
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
9.9594(0.4) ; 8.24 57 (2.4) ; 8.2230 (2.6) ;7.7922(1.9) ; 7.7708 (2.7) ;
7.6965 (3.2),-7.6791(1.9),-7.6739(3.3),-7.6593(2.4),-7.6384(1.3),-7.36 98 (2.4),-7.3498(2.8),-7.2878(2.3),-7.2684 (2.1);7.1449 (2.7),-7.1251(2.3),-5.2364(7.8),-4.5171(0.3),-4.3665(1.3 ),-4.3490(4.1),-4.3315(4.2),-4.3139(1.4),4.1371(2.1),-4.1226(4.5),-4.1080(2.3),-3.4096(18.6),-3.4001(2.0),-3.3 204 (31.9),-2.97 99(2.3) ,-2.9655(4.6) ; 2.9511 (2.3 ) ; 2.67 0 9 ( 0.6) ; 2.572 3 (16.0),-2.5558 (1.6),-2.5058(75.0),-2.5019( 95.4),-2.4980(72.3),-2.32 86 (0.5),-1.3184 (4.2),-1.3009(8.7),-1.2834 (4.2),-1.2308(0.6),-0.1457(0.5 ),--0.0004 (99.6),--0.1499(0.5) .
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 175/262
133/205
Preparação de
- ( {6- [ (dibenzo[b,d]furan-2-ilóxi)metil]-5metilpiridin-3-il}oxi)-N-metóxi-N-metiletanamina
H Etapa 1 op
Etapas 2 e 3
Etapa 4
-N
Etapa 5
OH
Etapa 6 — n
Etapa 1: Preparação de
5-{2-[metόχι(metil) amino]etóxi}-3 metilpiridina-2-carbonitrila
[362] Uma solução de 1,38 g (13,1 mmol) de 2[metóxi(metil) amino]etanol em 4 ml de N-metil-2-pirrolidona foi adicionada lentamente em gotas a uma suspensão resfriada de 686 mg (15,7 mmol) de hidreto de sódio (dispersão de 55% de intensidade em óleo mineral) em 32 ml de N-metil-2-pirrolidona. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. e uma solução de 2,00 g (13,1 mmol) de 5-cloro-3metilpiridina-2-carbonitrila em 4 ml de N-metil-2-pirrolidona foi então adicionada em gotas. A agitação em temperatura ambiente continuou durante a noite e 20 ml de acetato de etila foram adicionados. Após 5 minutos, água foi adicionada, e a mistura foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em RP silica gel e separado por cromatografia por MPLC em RP silica gel (gradiente: H20/acetonitrila). Isso produziu 1,20 g de 5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}-3-metilpiridina-2carbonitrila.
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 176/262
134/205 1H-NMR(400.0 MHz, CDC13): δ
8.72 53 (0.4) ; 8.7197 (0.4) ,-8.2 52 6 (1.8) ,-8.2459 (1.9) ,-7.7789 (0.3) ;7.77 33 (0.3),-7.2654 (4.4),-7.1286(1.7),-7.1221(1.7),-4.2396(1.4),-4.2259(2.9 ),-4.2122(1.6),-3.90 97(0.7),-3.5168(16.0),3.0561 (2.1); 3.0424 (4.0); 3.0286(2.0);2.7222(0.6),-2.6748(14.6),-2.6 24 7 (1.3) ;2.5715 (0.4) ;2.53 93(11.4) ;2.0 0 97(3.7) ; 1.62 8 0(0.5) ;0.0002(3.7) .
Etapas 2&3: Preparação de metil 5-{2-[metóxi(metil)amino]etóxi}3-metilpiridina-2-carboxilato
[363] 2,17 g (54,3 mmol) de hidróxido de sódio, 2,7 ml de água e 2,7 ml de etanol foram adicionados a uma solução de 1,20 g (5,43 mmol) de 5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}-3-metilpiridina-2carbonitrila em 5,4 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada a 70°C por 12 h. A mistura da reação foi diluída com água, acificada com ácido clorídrico 1 M e extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isso produziu 245 mg de um resíduo. A fase aquosa foi igualmente concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi secado azeotropicamente com CH2CI2. Isso produziu 4,28 g de um resíduo que foi dissolvido em 45 ml de metanol e uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico foi adicionada. A solução da reação foi aquecida sob refluxo durante 5 dias e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionada solução saturada de NaHCOs ao resíduo e a solução obtida foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isso produziu 787 mg de metil 5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}-3-metilpiridina-2carboxilato.
1H-NMR(400.0 MHz, CDC13): δ
8.2899 (1.8) ; 8.28 32 (1.8) ; 7.2673(4.3) ; 7.1065 (1.6) ; 7.1003 (1.6) ;
5.3010(0.6);4.2446(1.2);4.2311(2.5);4.2174(1.4);4.0111(1.3);3.97 93(1.3) ,-3.9549 (15.8),-3.9047 (0.5),-3.52 44 (16.0),-3.0596 (1.9),-3.0459
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 177/262
135/205 (3.7);3.0322 (1.9);2.6789(14.2);2.6359(11.1);1.6127(0.4);0.0002 (2.9)
Etapa 4: Preparação de (5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}-3metilpiridin-2-il)metanol
[364] A -78°C, 14,8 ml (14,8 mmol) de uma solução 1 M de diisobutilalumínio hidreto foram adicionados em gotas a uma solução de 750 mg (2,95 mmol) de metil 5—{2 —
[metóxi(metil) amino]etóxi}-3-metilpiridina-2-carboxilato em 32 ml de tolueno. A solução da reação foi agitada a -10°C por 60 min, 50 ml de uma solução de tartarato de sódio e potássio saturada foram adicionados, e a mistura foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de metanol e, com resfriamento, 64 mg (1,7 mmol) de borohidreto de sódio foram adicionados. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A água foi adicionada ao resíduo, e a mistura da reação e foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isso produziu 498 mg de (5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}-3-metilpiridina-2il)metanol. 1H-NMR(400.0 MHz, CDC13): δ
8.1296(1.7) ; 8.1232 (1.8) ,-7.2 654 (3.6) ,-7.1012 (1.6) ,-7.0955(1.6) ;
4.6307(3.8),-4.5215(0.5),-4.1966(1.3),-4.1829(2.6),-4.1692 (1.4),-3.85 72 (0.5) ,-3.5324 (16.0),-3.0446(2.0),-3.0308 (3.9),-3.0171 (2.0),-2.6788( 14.8),-2.2275(0.4),-2.2064(10.4),-1.6595(0.9);-0.0002(2.0).
Etapa 5: Preparação de 2-{[6-(clorometil)-5-metilpiridin-3il]oxi}-N-metóxi-N-metiletanamina
[365] A 0°C, 0,23 ml (1,3 mmol) de diisopropiletilamina e 34 μΐ (0,44 mmol) de metanossulfonil cloreto foram adicionados a uma solução de 100 mg (442 pmol) de (5—{2— [metóxi(metil) amino]etóxi}-3-metilpiridin-2-il)metanol em 3 ml de CH2CI2. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e depois foi diluída com CH2CI2 e lavada
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 178/262
136/205 com solução saturada de NaHCOs e água. A fase orgânica secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isso produziu 102 mg de 2-{[6-(clorometil)-5metilpiridin-3-il]oxi}-N-metóxi-N-metiletanamina.
1H-NMR(400.0 MHz, CDC13): δ
8.1510 (1.8) ,-8.1442 (1.8) ,-7.2 641(5.4) ,-7.0808 (1.7) ,-7.0743 (1.7) ;4.70 37 (0.5),-4.6904(9.1);4.1959(1.4),-4.1823(2.7),-4.1686(1.5),-3.8559(0.5 ),-3.5265(16.0),-3.0400(2.0),-3.0263(3.8),3.0125(2.0);2.6738(14.6),-2.4657 (0.4),-2.4289(11.1); 1.6500(0.9);0.0002 (3.5)
Etapa 6: Preparação de 2-( {6-[ (dibenzo[b,d]furan-2-ilóxi)metil]5-metilpiridin-3-il}oxi)-N-metóxi-N-metiletanamina
[366] 61 mg (0,33 mmol) de dibenzo[b,d]furan-2-ol e 227 mg (1,64 mmol) de K2CO3 foram adicionados a uma solução de 100 mg (409 pmol) de 2-{[6-(clorometil)-5-metilpiridin-3-il]oxi}-N-metóxi-Nmetiletanamina em 3 ml de N, N-dimetilformamida. A mistura da reação foi agitada a 70°C por 4 horas e durante a noite em temperatura ambiente. A água foi adicionada, e a mistura foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia por HPLC (gradiente: H20/acetonitrila). Isso produziu 93 mg de 2-( {6-[ (dibenzo[b,d]furan-2-ilóxi)metil]-5metilpiridin-3-il}oxi)-N-metóxi-N-metiletanamina.
1H-NMR(400.0 MHz, CDC13): δ
8.20 65(2.0) ; 8.1997 (2.0) ; 7.92 62 (1.5) ; 7.9069(1.6) ; 7.5833 (2.4) ;
7.576 8(2.5),-7.5423(1.4),-7.5217(2.2),-7.4626(2.3),-7.4559(1.0),-7.45 36(0.9),-7.4401(3.2),-7.4172(0.8),-7.3375 (1.2),-7.3184(1.8),-7.3000(0.8),-7.2610(7.7),-7.1522(1.4),-7.1457(1.4 ),-7.1299(1.3); 7.1233(1.4); 7.11 62 (1.9);
7.1096(1.8),-5.2523(8.4),-4.2062(1.4),-4.1927(2.7),-4.1790 (1.5),-3.86 29 (0.5),-3.52 87 (16.0),-3.0459 (1.9),-3.032 3 (3.8),-3.0186(1.9),-2.67 59(14.0),-2.4599(11.8),-2.0045(1.6),-1.6104 (5 .7) ,--0.0002 (5.0) .
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 179/262
137/205
Figure BR112019023152A2_D0026
Preparação de
- ( {6- [ (dibenzo[b,d]furan-2-ilóxi)metil]-5 metóxipiridin-3-il}oxi)-N-metóxi-N-metiletanamina
4-n0
P ....X X//
OMe
OMe
Etapa 1
Figure BR112019023152A2_D0027
\O
Ο--N —Ν'\
Etapa 2 ,^n oh Etapa 3 / * .....7 * /)—' J
OMe OMe J
Etapa 1: Preparação de metil 3-metóxi-5-{2[metóxi(metil)amino]etóxi}piridina-2-carboxilato
[367] Uma solução de 1,35 g (12,9 mmol) de 2[metóxi(metil) amino]etanol em 10 ml de N,N-dimetilformamida foi adicionada em gotas a uma suspensão de 673 mg (15,4 mmol) de hidreto de sódio (dispersão de 55% de intensidade em óleo mineral) em 80 ml de N, N-dimetilformamida. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e uma solução de 2,38 g (12,9 mmol) de metil 5-fluoro-3-metóxipiridina-2carboxilato em 10 ml de N,N-dimetilformamida foi adicionada em gotas. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia por HPLC (gradiente: íUO/acetonitrila). Isso produziu 2,76 g de produto bruto, que foi repurificado por cromatografia por HPLC (gradiente: H20/acetonitrila) . Isso produziu 1,43 g de metil 3metóxi-5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}piridina-2-carbóxilato (pureza de aproximadamente 69%) como uma mistura com 2[metóxi(metil) amino]etil-3-metóxi-5-{2[metóxi(metil)amino]etóxi}piridina-2-carboxilato.
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 180/262
138/205 1H-NMR(400.0 MHz, CDC13): δ
8.0372 (1.9) ,-8.0315(1.9) ,-8.0009(0.9) ,-7.9951 (0.9) ,-7.2691 (3.6) ;6.92 42 (1.7) ,-6.9186(1.7) ,-6.8404 (0.8) ,-6.8346(0.8) ,-4.2815(1.0); 4.2681 (1.9 ) ;4.2547 (1.1) ;3.9713 (0.6) ;3.9495 (16.0) ;
3.93 80(6.1);3.9351(6.2) ,-3.92 49(10.7) ,-3.9142(0.6) ,-3.54 89(0.5) ;3.5 312(11.7) ; 3.0632(1.4) ; 3.0497(2.7) ;
3.03 62 (1.4) ,-2.6847(10.4) ,-2.63 66(0.4) ,-1.64 00(2.2) ,--0.00 02 (3.8). Etapa 2: Preparação de (3-metóxi-5-{2[metóxi(metil)amino]etóxi}piridin-2-il)metanol
[368] A -78°C, 3,3 ml (3,3 mmol) de uma solução 1 M de diisobutilalumínio hidreto foram adicionados em gotas a uma solução de 1,43 g (5,29 mmol) de metil 3-metóxi-5-{2[metóxi(metil)amino]etóxi}piridina-2-carboxilato em 56 ml de tolueno. A mistura da reação foi agitada a 0°C durante a noite. A 0°C, mais 10,6 ml (10,6 mmol) de uma solução 1 M de diisobutilalumínio hidreto foram adicionados. Após 1 h de agitação a 0°C, 3 ml de metanol foram adicionados em gotas após 5 min. por 56 ml de uma solução saturada de tartarato de sódio e potássio. A mistura foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de metanol e, com resfriamento, 114 mg (3,02 mmol) de borohidreto de sódio foram adicionados. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada água, e a mistura foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia por HPLC (gradiente: H20/acetonitriia). Isso produziu 949 mg de (3-metóxi-5-{2[metóxi(metil)amino]etóxi}piridin-2-il)metanol.
1H-NMR(400.0 MHz, CDC13): δ=
7.8 658(0.8) ;7.2 64 5(3.4) ; 6.82 95 (2.2) ,-6.8242(2.2) ; 4.6788(2.4) ; 4.6682(2.5) ,-4.2230(1.2) ,-4.2096(2.3) ,-4.19 62(1.3) ,-4.0111(0.5) ;3.99 95(0.9); 3.9882(0.4); 3.8247(14.4);
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 181/262
139/205
3.53 89(16.0),-3.0482 (1.8) ,-3.0347 (3.5) ;3.0212 (1.9) ;2.68 55 (14.5),-1. 6298 (0.8) ,--0.0002 (3.3. )
Etapa 3: Preparação de 2-( {6-[ (dibenzo[b,d]furan-2-ilóxi)metil]5-metóxipiridin-3-il}oxi)-N-metóxi-N-metiletanamina
[369] 246 mg (2,06 mmol) de SOCI2 e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida foram adicionados a 100 mg (413 pmol) de (3-metóxi-5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}piridin-2-il)metanol. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 2 ml de N, N-dimetilformamida e 61 mg (0,33 mmol) de dibenzo[b,d]furan-2-ol e 285 mg (2,06 mmol) de K2CO3 foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 70°C por 4 horas e em temperatura ambiente por 3 dias, absorvida em RP silica gel e separado por cromatografia por MPLC em RP silica gel (gradiente: iUO/acetonitrila) . Isso produziu 48 mg de 2— ( {6 — [(dibenzo[b,d]furan-2-ilóxi)metil]-5-metóxipiridin-3-il}oxi)-Nmetóxi-N-metiletanamina.
1H-NMR(400.0 MHz, CDC13): δ
7.9991(2.4),-7.9934(2.7),-7.9143(1.4),-7.8 951(1.5),-7.6111(2.2),7.6049(2.5),-7.5409(1.3),-7.5202(2.1);7.4563(2.1); 7.4506(1.1);7.44 71(1.0);7.4336(3.0);7.4295(2.1);7.4115 (0.8),-7.4083(0.8),-7.3311(1.0);7.3289(1.0);7.3104(1.6),-7.2936(0.7 ),-7.2916(0.7) ,-7.2605 ( 8.3 ) ; 7.18 97 (1.4 ) ;
7.1832 (1.5),· 7.1673(1.2),-7.1609(1.3),-6.8950(2.2),-6.8894(2.5),-5.29 82 (2.7),-5.2508(8.2),-4.2445(1.3),-4.2311 (2.5),-4.2178 (1.4),-3.8825 (14.1),-3.53 65 (16.0),-3.0517 (1.8),-3.0383 (3 .5),-3.0248(1.8),-2.6834(13.9),-1.5841 (6.1),--0.00 02 (7.8) .
Preparação de (5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}piridin-211)metanol
X0
O-N N zX ,9 Etapa 1 v \ zr-H .? Etapa 2 x.....\p y--1' ---------oW » oA h—·' \__/ \ f \/
Etapa 1: Preparação de 5-[2-(metóxi imino)etóxi]piridina-2carbaldeído
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140/205
[370] Em temperatura ambiente, 4,42 g (32,0 mmol) de K2CO3 e uma solução de 2,41 g (22,4 mmol) de 2-cloro-N-metóxietanimina em 30 ml de acetonitrila foram adicionados a uma solução de 1,97 g (16,0 mmol) de 5-hidróxipiridina-2-carbaldeido em 30 ml de acetonitrila. A mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 40 h e agitada em temperatura ambiente por mais 4 dias. O sedimento foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi misturado em 15 ml de acetonitrila. A mistura foi filtrada novamente, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isso produziu 1,91 g de 5-[2-(metóxi imino)etóxi]piridina-2-carbaldeído como resíduo.
1H-NMR(400.0 MHz, CDC13): δ
10.0000 (4.9) ,-8.4785 (2.5) ,-8.4717 (2.5) ,-8.4568 (0.8) ,-8.4500 (0.8);
7.9809(2.4) ,-7.9592 (2.5) ;7.5613(1.3) ; 7.54 69(2.6); 7.532 8 (1.4) ; 7.38 12 (1.3) ,-7.37 4 3 (1.3) ,-7.3594 (1.2) ,-7.353 0 (1.2) ,-7.32 03 (0.4) ,-7.3136 (0.4) ,-7.2985 (0.4) ,-7.2918 (0.4) ,-7.2 652 (6.8 ) ,-6.9597 (0.4) ,-6.9506 (0.8) ; 6.9413 (0.4);
4.94 94 (1.7) ,-4.9403 (1.7) ; 4.7 838 (5.2) ; 4.7 695 (5.1) ; 3.97 57 (5.0) ; 3.95 50 (0.3) ,-3.9161 (16.0) ; 3.9032 (1.0);
3.8898 (0.4) ,-1.6375(3.0);-0.0001 (3.9).
Etapa 2: Preparação de (5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxiJpiridin2-il)metanol
[371] A 10°C, 926 mg (14,7 mmol) de cianoborohidreto de sódio foram adicionados a uma solução de 1,91 g (9,83 mmol) de 5— [2 — (metóxi imino)etóxi]piridina-2-carbaldeído em 15 ml de ácido acético, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Com resfriamento, a 20°C, 12,1 g (147 mmol) de uma solução aquosa de formaldeído com 36,5% de intensidade foram adicionados. Após 10 min, mais 926 mg (14,7 mmol) de cianoborohidreto de sódio foram adicionados. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. 50 ml de água foram adicionados ao resíduo, o pH foi ajustado para 10 com uso de uma solução de hidróxido de sódio com concentração a 50% e a mistura foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o
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141/205 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente: acetato de etila/ciclohexano) . Isso produziu 1,08 g de 5— {2 — [metóxi(metil) amino]etóxi}piridina-2-il)metanol.
1H-NMR(400.0 MHz, CDC13): δ
8.29 63 (2.0) ; 8.28 94 (2.0) ; 7.2869 (1.1) ; 7.2799 (1.0) ; 7.2697 (2.7) ;
7.2 657 (2.0),-7.2585 (1.7) ,-7.20 65 (2.4) ,-7.18 52 (1.4) ;4.9 62 5 (0.5); 4.76 43(0.5),-4.7038(7.6),-4.2049(1.5),-4.1912 (2.9),-4.1775(1.6),-3.5311 (16.0),-3.0514 (2.2),-3.0377 (4.2),-3.02 39(2. 1); 2.6800(15.3);-0.0002(1.2) .
Preparação de 2-{ [ 6-{ [ (5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-2(metilsulfanil)piridin-3-il]oxi}-N-metóxi-N-metiletanamina \ / \ / /
Figure BR112019023152A2_D0028
[372] 14,6 mg (0,21 mmol) de metanotiolato de sódio foram adicionados a uma solução de 46 mg (0,10 mmol) de 2-[ (2-cloro-6{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}piridin-3-il)oxi]-N-metóxi-Nmetiletanamina em dimetilacetamida e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais 7,3 mg (0,10 mmol) de metanotiolato de sódio foram então adicionados. Após 2 h em temperatura ambiente, outros 7,3 mg (0,10 mmol) de metanotiolato de sódio foram adicionados, e a mistura da reação foi agitada durante a noite. A água foi adicionada à mistura da reação, e a mistura foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia por HPLC (gradiente:
íbO/acetonitrila) . Isso produziu 3 mg de 2-{ [ 6-{ [ (5, 6-dicloro-lnaftil)oxi]metil}-2-(metilsulfanil)piridin-3-il]oxi}-N-metóxi-Nmetiletanamina .
1H-NMR(601.6 MHz, CDC13): δ
8.2606(1.7) ; 8.24 55 (1.8) ; 7.8618(1.6) ; 7.8475(1.7) ; 7.5069(1.2) ;
7.5011 (2.6),-7.4936(1.8),-7.4861(2.4),-7.4797(1.2),-7.2589(26.6),-7.1 854 (1.7),-7.1718 (2.0),-7.0330 (2.2),-7.0193 (1.9),-6.9921(1.7),-6.97 93(
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142/205
1.6) ;5.3152 (6.8) ,-4.2239(1.9) ,-4.2140(4.0),-4.2041(2.0),-3.52 68(16.0 ) ;3.1054 (2.2);3.0956(4.4);3.0857(2.1);2.6824(14.6);2.5371(15.1);
1.5443(15.4) ,-1.2 554 (1.0),-0.0691(3.3),-0.0051(0.6);
-0.00 02 (16.0),--0.0056 (0.7) .
Preparação de 2-[ (5-{[ (4-cloro-l-naftil) oxi]metil}piridin-211)oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina n™ cs Etapa 1 c--/ Vci Etapa 2 :---* ο- <. py -----—
Figure BR112019023152A2_D0029
Etapa 3
Figure BR112019023152A2_D0030
Etapa 4
Figure BR112019023152A2_D0031
Etapa 1: Preparação de 2-cloro-5-{[(4-cloro-lnaf til ) oxi]metil} piridina [373] 6,22 g (34,8 mmol) de 4-cloro-l-naftol e 14,4 g (104 mmol) de K2CO3 foram adicionados a uma solução de 5,64 g (34,8 mmol) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina em 40 ml de N,N-dimetilformamida. A mistura da reação foi agitada a 70°C durante 16 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e essa solução foi lavada com água e uma solução saturada de cloreto de amônio. A fase orgânica foi então extraída com solução saturada de cloreto de amônio e as fases aquosas combinadas foram extraídas repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 9,72 g de 2-cloro-5-{[(4-cloro-lnaf til ) oxi]metil}piridina.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.6347(4.5) ; 8.62 89(4.7) ; 8.28 55(3.6) ; 8.2 64 7(3.9) ; 8.1440(3.6) ; 8.1229(4.0),-8.0817(2.7),-8.0759(2.7),-8.0612(2.9),-8.0553 (2.9),-7.75 05(1.7),-7.7325(3.3),- 7.7140(2.2);
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7.6592(2.5);
7.6462 (6.3) ,-7.6409(3.8) ,-7.6256(6.5) ,-7.6154 (5.7) ,-7.5948 (5.0) ;7.13 13(5.5);7.1104(5.1);
5.3830(16.0);
3.3373( 32.0);2.5096(30.8) ,-2.5056(39.6) ,-2.5016(30.3) ,-0.0074(0.9); -0.0002(21.8) .
Etapa 2: Preparação de 5-{[(4-cloro-l-naftil)oxi]metil}-2-(2,2dietóxi-etóxi)piridina
[374] 359 mg (8,22 mmol) de hidreto de sódio dispersão com concentração a 55% em óleo mineral) foram adicionados a uma solução de 882 mg (6,58 mmol) de 2,2-dietóxietanol em tetrahidrofuran, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 1,00 g (3,29 mmol) de 2-cloro-5-{[(4-clorol-naf til ) oxi ] metil [piridina, dissolvido em 20 ml de tetrahidrofuran, foi então adicionado e a solução da reação foi agitada a 60°C durante 4 h e em temperatura ambiente durante 12 h. Mais 359 mg (8,22 mmol) de hidreto de sódio (dispersão com concentração a 55% em óleo mineral) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60°C por mais 6 horas e em temperatura ambiente durante a noite. Foram adicionados água e acetato de etila à mistura da reação, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, e a fase aquosa foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases orgânicas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 128 mg de 5-{[(4-cloro-l-naftil)oxi]metil}-2-(2,2dietóxi-etóxi)piridina e 891 mg de uma fração contaminada. O último foi separado por cromatografia por MPLC em RP silica gel (gradiente: acetonitrila/H20) . Isso produziu outros 652 mg de 5{[(4-cloro-l-naftil)oxi]metil}-2-(2,2-dietóxi-etóxi)piridina. 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.3586 (1.9) ; 8.3534 (2.0),-8.2309 (1.4) ,-8.2103 (1.5) ,-8.1313 (1.5);
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8.1105(1.6) ;7.9306(1.2) ;7.9246(1.2) ; 7.9094 (1.3) ,-7.9034 (1.3) ;7.73 62 (0.7),-7.7333(0.7),-7.7190(1.1);7.7158 (1.4),· 7.7124(0.8),· 7.6980(0.9),-7.6950(0.9),-7.6373(2.8),-7.6166(3.5 ) ; 7.5971(0.7) ; 7.5944 (0.6) ; 7.1480 (2.2) ;
7.1271(2.0); 6.9259(2.1); 6.9047(2.0);5.2679(5.9),-4.8430(1.1);4.82 97 (2.5) ,-4.8165 (1.2) ,-4.2634 (4.4) ,-4.2501 (4.2),-3.7038 (0.5),-3.6861 (1.6),-3.6798 (0.9),-3.6684(1.8),-3.6622(2.5 ) ; 3.6507 (0.7) ;3.64 4 5 (2.4) ; 3.62 69(0.7) ;
3.5846(0.7),-3.5670(2.3),-3.5608(0.7),-3.5494(2.4),-3.5430(1.8),-3.53 18(0.9),-3.5254(1.6),-3.5078(0.5),-3.3325 (27.3),-2.5258(0.6),-2.5122(12.8),-2.5081(24.9),-2.5036(32.0);2.4991 (23.6),-2.4951(11.9),-1.1454(7.9),-1.1278(16.0);l.1102(7.6),-0.0079( 0.8);-0.0002(20.6);-0.0083(0.9).
Etapa 3: Preparação de 2-[ (5-{ [ (4-cloro-lnaftil) oxi]met11}piridin-2-11)oxi]-N-metóxietanimina
[375] Uma solução de 125 mg (1,49 mmol) de hidrocloreto de 0metil hidróxilamina em 3 ml de água foi adicionada a uma solução de 200 mg (498 pmol) de 5-{ [ (4-cloro-l-naftil) oxi]metil}-2-(2,2dietóxi-etóxi)piridina em 20 ml de etanol, e a mistura foi agitada a 65°C durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Água e CH2CI2 foram adicionados à mistura da reação, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 160 mg de 2-[(5—{[(4-cloro-l-naftil)oxi]metil}piridin-2-il)oxi]-Nmetóxietanimina.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.3813(2.0),-8.37 65(3.2),-8.2340(2.3),-8.2131(2.4),-8.132 3(2.4),8.1114(2.7),-7.9720(0.9),-7.9 659(1.0); 7.9608(1.3),-7.954 6 (1.3),-7.95 10(1.1); 7.9446(1.1);7.9395(1.3),-7.9335(1.2),-7.7372(1.2),-7.7344 (1 .2) ; 7.7200(1.8) ; 7.7169(2.3) ; 7.6990(1.5) ; 7.6960(1.4) ; 7.67 66(1.2) ; 7.6 62 8(2.4),-7.64 90(1.3),-7.63 98(4.3),-7.6193 (5.6),-7.5989(1.1),-7.59 63(1.0),-7.1515(3.4),-7.1306(3.2),-7.0390(0.8),-7.0298(1.8),-7.0208(0 .9),-6.9829(1.5),-6.9616(1.5) ,-6.9545(2.0) ; 6.9332 (1.9) ; 5.2 7 69 ( 9.9) ;
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5.0 632 (3.8) ; 5.0541(3.8) ,-4.9043 (4.8) ,-4.8905 (4.8) ,-3.8585 (11.2); 3.7 910(16.0);3.3331 (34.8) ,-2.52 60 (0.9) ,-2.5083 (35.1);2.5039 (45.3) ;2.4 994 (33.8) ,-1.9903 (1.2) ; 1.1934 (0.3) ,-1.1756 (0.6) ,-0.0078 (1.4);0.0002(33.0) .
Etapa 4: 2-[(5-{[(4-Cloro-l-naftil)oxi]metil}piridin-2-il)oxi]N-metóxi-N-metiletanamina
[376] 49 mg (0,79 mmol) de cianoburohidreto de sódio foram adicionados à solução de 140 mg (392 pmol) de 2-[ (5-{ [ (4-cloro1-naftil)oxi]metil}piridin-2-il)oxi]-N-metóxietanimina em 20 ml de ácido acético, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Outros 49 mg (0,79 mmol) de cianoborohidreto de sódio foram adicionados. Após 30 min. em temperatura ambiente, 2,98 ml (39,2 mmol) de uma solução aquosa de formaldeido com concentração a 36,5% foram adicionados e após mais 20 minutos 74 mg (1,2 mmol) de cianoborohidreto de sódio foram adicionados. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada solução aquosa saturada de NaHCOs e a mistura da reação foi extraida repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila) . Isso produziu 78 mg de 2-[(5—{[(4-cloro-l-naftil)oxi]metil}piridin-2-il)oxi]-N-metóxiN-metiletanamina.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.3630(5.1),-8.3579 (5.5) ,-8.2317 (3.9) ,-8.2108 (4.1),-8.1311 (4.0);
8.1102 (4.3) ,-7.9169 (3.2) ,-7.9109 (3.2) ,-7.8 95 6 (3.3) ,-7.8896 (3.3); 7.73 61 (1.8) ,-7.7335(2.0),-7.7160(3.8) ,-7.6980 (2.3);7.6953(2.4); 7.6387(6.2); 7.6180(8.4); 7.5966(1.7); 7.5943(1.8 ),-7.1509 (5.6); 7.1300 (5.2); 6.9034 (5.4);
6.8821 (5.2) ,-5.2613 (16.0),-4.8123 (1.3) ,-4.7872 (1.6) ,-4.6588 (1.7); 4.4 268 (5.1);4.4124(10.6);4.3979(5.4);
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3.40 92(42.0) ,-3.3340(86.0) ,-3.2821(2.8) ,-2.9 62 9(4.6) ;2.94 86(9.2); 2.
9341 (4.6) ,-2.6773(0.4) ; 2.6731(0.6) ;
2.6 68 7 (0.4) ,-2.5578 (36.3) ; 2.5082 (62.5) ; 2.5039(81.9) ; 2.4997 (64.1) ;
2.3307 (0.5) ,-1.3969(1.8) ,-1.2317 (2.8) ;
0.8527(0.4),-0.0077(0.8),--0.0002 (16.2).
Preparação de {3-[(5-{[(4-cloro-l-naftil)oxi]metil}piridin-211) oxi]pirrolldin-1-11}acetonitrila
Figure BR112019023152A2_D0032
Etapa 1
Figure BR112019023152A2_D0033
Etapa 2
Figure BR112019023152A2_D0034
Etapa 1: Preparação de 5-{[(4-cloro-l-naftil)oxi]metil}-2(pirrolidin-3-ilóxi)piridina
[377] A 0°C, 1,54 ml (6,16 mmol) de uma solução de ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano foram adicionados a uma solução de 280 mg (615 pmol) de tert-butil 3-[ (5-{ [ (4-cloro-lnaftil)oxi]metil}piridin-2-il)oxi]pirrolidina-l-carboxilato em 6 ml de CH2CI2. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, 5 ml de água foram adicionados e o pH foi ajustado para 8 com uso de uma solução aquosa saturada de NaHCOs. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 5 ml de CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isso produziu mais 249 mg de 5{[(4-cloro-l-naftil)oxi]metil}-2-(pirrolidin-3-ilóxi)piridina.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.3634(1.8),-8.3580(1.7),-8.2375(1.3),-8.2173(1.4),-8.1393(1.4);
8.1186(1.6),-7.9133(1.1);7.9073(1.0);7.8920(1.1);7.8860(1.1);7.74 34 (0.7),-7.7405(0.7),-7.7262(1.0),-7.7229
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 189/262
147/205 (1.3) ,-7.7051(0.9) ; 7.7 021(0.8) ; 7.6448(2.6) ; 7.6241(3.3) ,-7.6044(0.6 ) ; 7.6018(0.6) ;7.1562(2.1) ;7.1353(1.9) ;
6.8 63 9(1.8) ,-6.8427 (1.7) ,-5.4316(0.5) ,-5.4174 (0.7) ;5.4 022 (0.4) ,-5.26 48 (5.3) ,-3.5757 (16.0) ,-3.5001 (0.3) ;
3.4806(0.4) ,-3.4702 (0.4) ;3.3656(2.6) ,-3.1757 (0.6) ,-3.1619(0.6) ,-3.14 49(0.8) ,-3.1311(0.7) ,-2.98 62(0.6),-2.97 84(0.4) ,-2.9593(0.8) ,-2.94 06(0 .4) ,-2.92 70 (0.8) ; 2.9223 (0.8) ;2.8 958 (1.0) ,-2.8838 (0.6) ,-2.8750 (0.5); 2.8635(0.5);
2.8569 (0.4) ,-2.5318 (0.8) ,-2.5183 (17.8) ,-2.5140 (35.3) ,-2.50 95 (47.3); 2 .5050(34.4) ,-2.5007 (16.0) ,-2.0 92 6(0.4) ;
2.0759(0.5) ,-2.0575(0.6) ,-2.0415(0.5) ; 1.8551(0.4) ,-1.8380(0.4) ,-1.82 10(0.4).
Etapa 2: Preparação de {3-[(5-{[(4-cloro-lnaftil)oxi]metil}piridin-2-il)oxi]pirrolidin-l-il}acetonitrila [378] 35 μΐ (0,25 mmol) de trietilamina e 18 μΐ (0,25 mmol) de bromoacetonitrila foram adicionados a uma solução de 90 mg (0,25 mmol) de 5-{ [ (4-cloro-l-naftil)oxi]metil}-2-(pirrolidin-3ilóxi)piridina em 3 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura foi agitada a 70°C durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila) . Isso produziu 75 mg de 3-[(5—{[(4-cloro-l-naftil)oxi]metil}piridin-2-il)oxi]pirrolidinl-il}acetonitrila. 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.3569(3.4) ;8.3518(3.4) ;8.3142 (4.9) ; 8.2335 (2.5) ;8.2124 (2.7) ; 8.1313(2.6) ,-8.1106(2.9) ,-7.9180(2.2) ,-7.9119(2.1),-7.8967 (2.2) ;7.89 06 (2.2) ,-7.7358 (1.2) ; 7.7 328 (1.4) ,-7.7187 (1.8) ; 7.7154 (2.5) ,-7.7119(1.4) ,-7.697 6(1.6) ,-7.694 5(1.6) ,-7.6371 (5.9 ) ;7.6164(7.2) ;7.5985(1.2) ;7.5958(1.2) ; 7.1484(3.9) ,-7.1275(3.6) ,-6.88 63(3.6) ,-6.8 650(3.5); 5.7 54 4(3.1),-5.43 37 (0.4) ,-5.4264 (0.9) ,-5.4188 (1.0) ,-5.4112 (1.2) ,-5.4074 (1.3) ,-5.3999 (1.1) ,-5.3 921(0.9) ,-5.3850 (0.5) ,-5.2594 (10. 2) ; 3.8567 (16.0),-3.3186 (33.8) ;3.2 947 (1.9) ,-3.0038(1.5) ,-2.9886(1.6) ;2.9775(2.0);2.9623(1.8) ,-2.8469(0.6 ) ;2.82 63 (1.3) ,-2.8108 (1.4) ; 2.7907 (0.8);
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 190/262
148/205
2.7 53 0 (1.7) ,-2.7 463 (1.7) ,-2.7267 (1.4) ,-2.72 01 (1.4) ,-2.67 57 (0.3) ;2.67 (0.5) ,-2.6667 (0.4) ,-2.5830 (0.8) ,-2.5628 (1.6);2.5464(1.6);2.5420(1.2);2.5249(1.9);2.5111(25.9);2.5067(53 .8) ,-2.5022 (74.6) ,-2.4977 (57.1) ,-2.4934 (28.5),-2.3698(0.4),-2.3506(0.8),-2.3356(1.5),-2.3164(1.4),-2.3016(0.
9) ,-2.2820(0.4) ; 2 .07 42(1.4) ,-1.9166 (0.4) ;
1.9096(0.5),-1.8961(0.7),-1.8821(0.8),-1.8750(0.8),-1.8605(0.6),-1.84 72(0.4),-1.8408(0.4),--0.0002(6.6).
Preparação de 2-[ (5-{[ (4-cloro-l-naftil) oxi]metil}-6fluoropiridin-2-il) oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina \
Figure BR112019023152A2_D0035
[379] 43 mg (0,98 mmol) e hidreto de sódio (dispersão com concentração a 55% em óleo mineral) foram adicionados a uma solução de 52 mg (0,49 mmol) de 2-[metóxi(metil) amino]etanol em 3 ml de tetra-hidrofurano e 0,5 ml de N,N-dimetilformamida. Uma solução de 100 mg (327 mmol) de 3-{[ (4-cloro-lnaf til) oxi ] metil}-2, 6-dif luoropiridina em 3 ml de tetrahidrofurano foi adicionada em gotas. A mistura da reação fol agitada em temperatura ambiente durante 2 dias, foi adicionado gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em RP silica gel e separado por cromatografia por MPLC em RP silica gel (gradiente:
H20/acetonitrila). Isso produziu 7 mg de 2-[(5-{[(4-cloro-lnaf til ) oxi ] metil}-6-fluoropiridin-2-il)oxi]-N-metóxi-Nmetiletanamina . 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.3185(0.4),-8.2012(3.8),-8.1806(4.1),-8.1441(2.6),-8.1346(4.3),8.1235(3.5),-8.1186(3.5),-8.1138(5.0);8.0986(2.6),-7.7379(2.0);7.73 51 (2.0); 7.7207(3.0);7.7176(3.8),-7.7141
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 191/262
149/205 (2.1) ,-7.6997 (2.6) ,-7.69 67 (2.4) ,-7.64 41 (6.7) ,-7.633 8 (3.0) ,-7.6312 (3.0 ) ; 7.62 34 (7.6) ;7.6165 (2.7) ;7.6133(4.0) ;
7.6105(2.9),-7.5956(1.9),-7.5930(1.8),-7.1689(6.1); 7.1480(5.6),-6.86 36(4.3) ,-6.8431 (4.2) ,-5.2692 (16.0);
5.2479 (0.4),-4.3869(4.7),-4.3729(9.7),-4.3588(5.1); 3.8703(3.1);3.45 62 (0.4),-3.4080(45.7),-3.3516(5.1);3.3445(5.1); 3.2886(0.4),-3.2287( 0.3) ,-2.9594 (4.3) ,-2.9454 (8.5) ,-2.9314 (4.4) ,-2.6770 (0.7) ,-2.6724 (0.9) ;2.6680 (0.7);
2.5584(37.8),-2.5257(2.1);2.5120(53.0);2.5079(106.6),-2.5034(139.2 ),-2.4 98 9(102.1),-2.4 94 9(52.0),-2.3874 (0.4) ,-2.3346 (0.7) ,-2.3302 (1.0) ,-2.3256 (0.7) ,-1.2984 (0.5) ,-1.2584 (0.8 ),-1.2318(2.7) ,-0.1460(0.3) ,-0.0079(2.7);
-0.0002 (78.0),--0.0084 (3.4) ,--0.1496 (0.4).
Preparação de (6-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}piridin-3-
11) metanol ο'b
---ν’ ----ν’ .9”%. ,? Etapa 1 —λ ,9 Etapa 2 f—y ··· -----1-------ο—( :--*' -------------- ο-/// ggg/Xá
Etapa 1: Preparação de6—{2—
[metóxi(metil) amino]etóxi}nicotinaIdeido
[380] Com agitação em temperatura ambiente, 686 mg (15,7 mmol) de hidreto de sódio (dispersão com concentração a 55% em óleo mineral) foram adicionados a uma solução de 1,64 g (13,1 mmol) de 6-fluoronicotinaldeido em 30 ml de acetonitrila. Após 10 min. em temperatura ambiente, uma solução de 1,38 g (13,1 mmol) de 2[metóxi(metil) amino]etanol em 5 ml de acetonitrila foi adicionada em gotas. A agitação da mistura da reação foi continuada durante a noite, acetato de etila e água foram adicionados, e a mistura foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia por MPLC em RP silica gel (gradiente: H20/acetonitrila). Isso produziu 50 mg de 6-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}nicotinaIdeido.
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 192/262
150/205 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
9.9600(16.0);8.7610(8.6); 8.7 555(8.3) ; 8.3457 (1.0) ; 8.1297 ( 5.1) ,-8.1241 (4.9),-8.1081 (5.5),-8.102 4 (5.9),-8.0814 (0.6),-8.07 52 (0.5),-8.0 607(0.4),-7.6942(0.5),-7.6887(0.5),-7.6727(0.6),-7.6671(0.5),-7.2136( 0.7),-7.2067(0.6),-7.1927(0.6),-7.1859(0.5),-7.0042(7.5),-6.9826(7.2) ,-6.8 655 (0.9);
6.8443(0.8),-5.3751(2.9),-5.1906(0.6),-5.1765(1.0),-5.1623(0.5),-4.89 16(0.4),-4.5316(7.1),-4.5175(14.4);
4.5033(7.6),-4.4439(1.6),-4.4299(1.5),-3.4326(0.9),-3.4004(56.2),-3.3 517(0.7),-3.3210(24.3),-2.9809(6.7);
2.9668(12.9),-2.952 6 (6.7),-2.9050(0.4),-2.67 61(0.5),-2.6720(0.6),-2.5 761(1.0),-2.55 63 (50.5),-2.5068(89.3);
2.502 5(113.6),-2.4984 (85.1);2.3338 (0.5),-2.32 95 (0.7) ,-2.0 957 (0.8),-2 .0391 (1.0),-0.0038(9.9),--0.0004(50.2).
Etapa 2: Preparação de (6-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi[piridin3-11) metanol
[381] Uma solução de 100 mg (476 pmol) de 6—{2— [metóxi(metil) amino]etóxi}nicotinaldeído foi dissolvida em uma mistura de 15 ml de metanol e 25 ml de tetra-hidrofurano e 27 mg (0,71 mmol) de borohidreto de sódio foram adicionados a 0°C. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada, os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida, e a fase aquosa foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isso produziu 90 mg de 6—{2— [metóxi(metil) amino]etóxi}piridina-3-il)metanol.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
6.7875(0.4),-6.7660(0.3),-5.1460(0.5),-4.4268(0.7),-4.4128(0.6);
4.3792(0.4),-4.3647(0.8),-4.3501(0.4),-3.3975(3.3),-3.3805(1.3),-3.31 96(12.3),-3.3030(4.8),-3.2 951(0.5),3.2853 (3.6),-2.9374 (0.4),-2.9228 (0.7),-2.9083(0.3),-2.6950(16.0);2.5 447(2.8),-2.5236(0.4),-2.5103(8.4);
2.5059(17.3),-2.5014 (23.1);2.4968 (16.9),-2.4926(8.6),-2.1965(1.8),-2 .1765 (3.5),-2.1560(2.4),-1.9887(1.4);
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 193/262
151/205
1.9379 (0.9) ; 1.9203 (2.2) ,-1.9174 (1.8) ,-1.9117 (0.5) ,-1.9017 (2.5) ;1.89 (0.4),-1.8819(2.0),-1.8 621(0.6),-1.3551 (0.5),-1.2351(0.4),-1.1924(0.4),-1.1746(0.7),-1.1568(0.4);0.0001 (2.2) .
Preparação de 6-fluoro-3'-(trifluorometóxi)bifenil-3-ol o o
Figure BR112019023152A2_D0036
ocf3
[382] Pela introdução de um fluxo de argônio, uma mistura de 5,0 g (26 mmol) de 3-bromo-4-fluorofenol, 7,00 g (34,0 mmol) de [3(trifluorometóxi)fenil]ácido borônico, 7,60 g (55,0 mmol) de carbonato de potássio, 35 ml de tetra-hidrofurano e 7 ml de água foram liberados do oxigênio dissolvido, e 0,50 g (0,43 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio foi adicionado. A mistura da reação foi agitada a 80°C durante a noite e depois foi concentrada sob pressão reduzida, e o pH foi ajustado para 1 com o uso de ácido clorídrico 1 M. Foram adicionados água e acetato de etila, as fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia por MPLC em RP silica gel (gradiente: H20/acetonitrila) . Isso produziu 4,85 g de 6-fluoro-3'(trifluorometóxi)bifenil-3-ol.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.3185(1.1) ; 7.62 89(0.4) ; 7.62 03(1.7) ; 7.6006(4.7) ; 7.5807(3.6) ;
7.5675(0.4) ; 7.5484(2.9) ;7.5453(3.0) ; 7.5287 (1.6) ;7.5257 (1.5) ;7.44 (3.0),-7.4083(1.8),-7.4056(1.9),-7.4 02 8 (1.6),-7.3882(1.5),-7.3855 (1.6),-7.3826(1.4),-7.1303(2.2),-7.1081(2.7 ),-7.1037 (2.5),-7.0815(2.6),-6.8504 (2.1);
6.8429(2.6),-6.8339(2.1),-6.82 64 (2.6),-6.7 931(1.5),-6.7833(2.0),-6.77 55(1.3),-6.7710(1.4),-6.7614(1.6),-6.7535
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 194/262
152/205 (1.0) ;2.5257 (0.5) ,-2.5123 (15.4) ,-2.5079 (32.4) ,-2.5034 (43.5) ,-2.4989(
31.4) ;2.4945 (15.1);2.0760 (16.0); 0.0080 (0.7) ,--0.0002 (21.3);0.0085(0.8) .
Preparação de 2-cloro-5-{ [ (4-cloro-l-naftil) oxi]metilJpirimidina
Etapa 1 z 8r Etapa 2
V-/ o— u-ci
Cl-X
N--z t ;>
Etapa 1: Preparação de 5-(bromometil)-2-cloropirimidina
[383] Uma solução de 200 mg (1,56 mmol) de 2-cloro-5metilpirimidina, 277 mg (1,56 mmol) de N-bromosuccinimida e 26 mg (0,16 mmol) de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) em 17,6 ml de clorobenzeno foi aquecida sob refluxo por 16 h. A solução da reação foi lavada com solução aquosa de Na2SOs e com solução aquosa de NaHCOs, secada com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente: ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 76 mg de 5(bromometil)-2-cloropirimidina.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.9119(1.1),-8.8913(15.0),-8.8619(0.7) ,-8.8222(1.3) ; 8.6390(1.4); 5.553 9 (0.5) ,-5.3766 (0.9) ,-4.8 52 8 (2.2) ,-4.7481 (16.0),-4.7234 (1.3); 3.3 281(67.0);2.6718(0.4);2.5248(0.8);
2.5114 (23.6) ,-2.5071 (48.7) ,-2.5027 (64.9) ,-2.4983 (46.7) ,-2.4 941 (22.6) ,-2.3295(0.4) ,-2.2725(2.8) ; 2.2 4 61 (0.6) ;
1.4376 (0.4) ;-0.0002 (0.7) .
Etapa 2: Preparação de 2-cloro-5-{[(4-cloro-lnaftil)oxi]metilJpirimidina
[384] Uma suspensão de 38 mg (0,21 mmol) de 4-cloro-l-naftol e 60 mg (0,43 mmol) de carbonato de potássio em 1 ml de acetonitrila foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi resfriada a 0°C, e uma solução de 76 mg (0,27 mmol) de 5-(bromometil)-2-cloropirimidina em acetonitrila foi adicionada em gotas. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e água e solução aquosa saturada de NaHCOs foram adicionadas. A mistura foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 195/262
153/205 combinadas foram lavadas com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente: ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 70 mg de 2-cloro-5{ [ (4-cloro-l-naftil)oxi]metilIpirimidina.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
9.0173(16.0);8.9478(1.4);8.8875(0.4);8.3103(2.7);8.2893(2.8);
8.1476(2.8) ; 8.1269(3.1) ;7.7565(1.4); 7.7534(1.6);7.7393 (2.2);7.73 59(2.9) ,-7.7 32 3(1.5) ,-7.7183(2.0) ,-7.7150 (1.9) ,-7.6608 (6.9) ,-7.6439(1.8) ,-7.6402 (8.3) ,-7.6231 (1.4) ,-7.6202 (1.3 ) ;7.1554 (4.4),-7.1485(0.6),-7.1345(4.1);
7.1276 (0.5),-5.4057(11.9),-5.3819(1.1),-4.8531(0.5),-3.3215(34.5),-2. 6719 (0.4) ,-2.5254 (1.0) ,-2.5206 (1.5) ;
2.5120 (25.1),-2.5075 (54.3),-2.502 9 (73.9),-2.4983 (52.7),-2.4 93 8 (24.5) ; 2.3297(0.4);0.1459(0.4);0.0080(3.4);
-0.0002 (106.7),--0.0085(3.6),--0.1498(0.4).
Preparação de 4-cloro-3-metóxifenol e 2-cloro-5-metóxifenol
OH OH OH
Figure BR112019023152A2_D0037
Cl
[385] A 0°C, 342 mg (2,54 mmol) de sulfuril cloreto foram adicionados a uma solução de 300 mg (2,42 mmol) de 3-metóxifenol em 2 ml de CH2CI2. A solução da reação foi agitada a 0°C por 1 h, e água e CH2CI2 foram adicionados. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída repetidamente com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em RP silica gel e separado por cromatografia por MPLC em RP silica gel (gradiente:
H20/acetonitrila). Isso produziu 125 mg de 4-cloro-3-metóxifenil e 194 mg de 2-cloro-5-metóxifenol. 4-Cloro-3-metóxifenol:
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154/205 1H-NMR(400.0
MHz de-DMSO) :
9.6746(2 .2) ; 7.1593(2.9) ; 7.1379(3.1) ; 7.0 63 0(0.3) ; 7.0428(0.5) ;
6.51 62 (2.7) ,-6.5096(2.8) ,-6.3 642 (1.8) ; 6.357 6(1.7) ,-6.3484 (0.4) ;6.34 27 (1.7) ,-6.33 62 (1.7) ,-6.3152 (0.4) ,-6.3 0 94 (0.4) ,-3.7876(0.8) ,-3.7744(16.0); 3.7390(0.5) ,-3.6885(0.6) ,-3.6800(2. 9) ,-3.3248 (6.3) ,-2.5240 (0.4) ,-2.5064 (18.8) ,-2.5021 (24.2) ;2.4978 (17.3 ),-2.0253 (0.4) ,-0.0078 (0.5) ,--0.0002 (11.6) ,--0.0073 (0.4).
2-Cloro-5-metóxifenol:
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
10.1114(4.9) ,-7.20 62(2.6) ,-7.1843(2.8) ,-6.52 56(2.6) ,-6.5185(2.9) ;
6.4149(1.6) ,-6.4077(1.4) ,-6.3 92 9(1.5) ,-6.38 57(1.3) ,-3.68 93(16.0) ;3.3 297 (3.7) ,-2.5112 (4.3) ,-2.5071 (8.6) ,-2.5028 (11.2) ,-2.4984 (7.9).
Preparação de 5-[2-(dietilamino)etóxi]piridina-2-carbaldeído r—N °
HO—(' —'/
[386] Uma suspensão de 1,0 g (8,1 mmol) de 5-hidróxipiridina-2carbaldeido e 3,4 g (25 mmol) de K2CO3 em 25 ml de N,Ndimetilformamida foi agitada a 65°C por 2 h. A 30°C, 13 mg (81 pmol) de iodeto de potássio e 2,43 g (9,14 mmol) de 2-bromo-N,Ndietiletanamina hidrobrometo (1:1) foram adicionados, e a mistura da reação foi agitada a 65°C por 16 h. Outros 1,27 g (4.87 mmol) de 2-bromo-N,N-dietiletanamina hidrobrometo (1:1), 1,7 g (12 mmol) de carbonato de potássio e 13 mg (81 pmol) de iodeto de potássio foram adicionados, e a mistura foi agitada a 65°C por mais 20 horas. A mistura da reação foi filtrada através de diatomito, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia por MPLC em RP silica gel (gradiente: H20/acetonitrila) . Após a remoção do solvente sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a mistura da reação e foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isso produziu 803 mg de 5-[2-(dietilamino)etóxi]piridina-2-carbaldeído.
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 197/262
155/205 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
9.8858(4.6) ; 8.48 62 (2.4) ; 8.47 93 (2.5) ; 7.9378(2.3) ; 7.9161(2.6) ;
7.6092 (1.2) ,-7.6024 (1.3) ,-7.5874 (1.1) ,-7.5807 (1.1) ,-4.2358 (2.2) ;4.22 08(4.6) ;4.2059(2.3) ; 3 .32 30(10.4) ;
2.8232 (2.2),-2.8083(4.5),-2.7933(2.2),-2.5739(2.3),-2.5561(7.3),-2.53 83(7.5) ,-2.52 05(3.2) ,-2.5073(16.8) ;
2.5030(22.2),-2.4987(17.2),-0.9826(8.0);0.9649(16.0);0.9471(7.7);0.0002 (20.2) .
Preparação de etil 5-(4-etilpiperazin-l-il)-3-fluoropiridina-2carboxilato
Figure BR112019023152A2_D0038
[387] Em um reator de micro-ondas, uma suspensão de 1,98 g (17,4 mmol) de 1-etilpiperazina, 2,50 g (13,4 mmol) de etil 3,5difluoropiridina-2-carboxilato e 2,40 g (17,4 mmol) de carbonato de potássio em 21 ml de N,N-dimetilacetamida foi aquecida a 70°C por 2 h. Água foi adicionada à mistura da reação, e a mistura foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente: ciclohexano/acetato de etila + 1% v/v trietilamina). Isso produziu 1,46 g de etil 5-(4-etilpiperazin-l-il)-3fluoropiridina-2-carboxilato. 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.2421(2.7) ,-8.2374(4.2) ; 7.22 62 (2.2) ; 7.2203 (2.2) ; 7.1891(2.2) ; 7.18 32 (2.2),-4.29 63 (2.2),-4.2786 (7.0),-4.2608 (7.1),-4.2431 (2.3),-3.42 22 (6.1) ,-3.4097 (7.9) ,-3.3967 (6.4) ,-3.3230 (23.9) ,-2.9455 (4.4) ,-2.7859 ( 3.6),-2.5080(21.5),-2.5036(28.6),-2.4992 (21.7),-2.4833(6.8),-2.4705(8 .4) ,-2.4 57 9(6.3) ,-2.3 92 6(1.9) ;2.37 46(6.1) ,-2.3566(6.2) ,-2.3387 (2.1) ; 1.9587(3.8);1.3048(7.7);1.2870(16.0);1.2693(7.5);
1.0464(6.7),-1.0284(13.9),-1.0105(6.4),-0.0079(0.8);-0.0002 (18.1);0.0082(0.8) .
Preparação de 2-[(6-{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-2fluoropiridin-3-il)oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 198/262
156/205
Cl F s Etapa 1 o-n f Etapa 2 s/ Vci
4,.. ,...N OH ----------► O-N FV-/ hC””à // 0--<s ' V...x \;;;:N o-à 5 %—-yo—/.
Cl
Etapa 3 b / ^-ci
--;----->- p\„™/
5--λ >;;;N 0--/ '/
Ο—ζ'™''
Etapa 1: Preparação de {6-fluoro-5-[2(metoxiimino)etóxi]piridin-2-il}metanol
[388] 334 mg (3.97 mmol) de bicarbonate de sódio foram adicionados a uma solução de 300 mg (2,65 mmol) de 2fluoropiridin-3-ol em 2,3 ml de água, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. Após aquecimento a 90 °C, um pouco por vez, 696 μΐ (9,28 mmol) de uma solução aquosa de formaldeído com uma concentração a 37% foram adicionados e a mistura foi agitada a 90°C por 2,5 h e em temperatura ambiente por mais 16 h. Após a adição de 2 g de gelo, a mistura foi ajustada para o pH 1 usando ácido clorídrico aquoso 6N e extraído repetidamente com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e filtrados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi misturado em diclorometano e filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 intermediário 2-fluoro-6(hidróximetil)piridin-3-ol obtido desta maneira foi dissolvido em 9 ml de acetonitrila, 579 mg (4,19 mmol) de carbonato de potássio e 413 mg (3,07 mmol, pureza 80 %) de 2-cloro-Nmetóxietanimina foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo por 4 h e agitada em temperatura ambiente, por mais 16 h. Após remoção do sedimento por filtração, o filtrado foi adsorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente: ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 205 mg de uma mistura de isômero (E,Z) de {6-fluoro-5[2-(metóxiimino)etóxi]piridin-2-il[metanol.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
7.7277 (0.9); 7.7073(1.0);7.7015(1.0);7.6810(1.0);7.6596(1.1);
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157/205
7.6456(2.5); 7.6316(1.2); 7.6227(0.4);7.6167(0.4);7.5963(0.4);7.32 51(1.6) ,-7.3048(1.4) ,-7.1226(0.4) ,-7.1133 (0.9),-7.1040(0.4),-5.4528(0.7),-5.4500(1.3),-5.4382(1.6),-5.4352(2.8 ) ,-5.42 35 (0.8) ,-5.4205 (1.4) ,-4.9464 (1.8) ;
4.9371(1.8),-4.7654(4.5),-4.7514(4.4),-4.4156(4.5),-4.4009(4.4),-3.86 74(5.9),-3.7989(16.0);3.3316(17.6),-2.5251(0.4),-2.5112(9.1);2.5072 (18.1);2.5028 (23.6),-2.4983 (17.5),--0.0002(4.4).
Etapa 2: Preparação de 2-[(6-{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}2-fluoropiridin-3-il)oxi]-N-metoxietanimina
[389] 194 μΐ (2,66 mmol) de tionil cloreto e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida foram adicionados a uma solução de 190 mg (0,88 mmol) de uma mistura de isômero (E,Z) de {6-fluoro-5-[2-(metóxiimino)etóxi]piridin-2-il Jmetanol em 6 ml de toluene. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 6 ml de N, N-dimetilformamida e 246 mg (1,15 mmol) de 5,6-dicloro-l-naftol e 368 mg (2,66 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 70°C durante 50 min e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em diclorometano, adsorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 332 mg de uma mistura de isômero (E,Z) de 2-[(6-{[(5,6-dicloro-lnaf til ) oxi]metil}-2-fluoropiridin-3-il)oxi]-N-metóxietanimina.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.2461(1.6),-8.2385(0.8),-8.2236(1.8),-8.2158(0.9),-8.1528(0.4); 8.1300(0.4),-7.8100(1.9),-7.8011(0.8),-7.7885(2.7),-7.7808(1.1),-7.77 52(0.8),-7.7546(0.9),-7.7077(3.1);7.6876 (3.4),-7.6849(3.5),-7.6688(4.6),-7.6549(1.2),-7.6479(1.4),-7.6134(0.6 ) ;7.5859 (1.7) ;7.5663 (2.1) ; 7.554 8 (0.4);
7.5472(0.6),-7.5357(0.4),-7.2592(2.2),-7.2397(2.0);7.1517(0.5),-7.14 24(1.1),-7.1331(0.5),-7.0119(0.3),-5.2828 (7.5),-4.9992(2.0);4.9899(2.0);4.8222(4.0);4.8083(3.9),-3.8747(6.9 ),-3.80 67 (16.0);3.3316(25.0);2.6729(0.3),-2.52 60(0.9),-2.5125(20.4) ,-2.5083 (41.0);2.5038 (53.8),-2.4993 (39.3),-2.4 950 (19.3),-2.3305 (0.4) ,-1.3971(0.4);
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158/205
0.0079(0.6) ;-0.0002 (16.4) ,--0.0084 (0.6).
Etapa 3: 2-[(6-{[(5,6-Dicloro-l-naftil)oxi]metil}-2fluoropiridin-3-il)oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina [390] 68 mg (1,08 mmol) de cianoborohidreto de sódio foram adicionados a uma solução de 295 mg (0,72 mmol) de uma mistura de isômero (E,Z) de 2-[(6-{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-2fluoropiridin-3-il)oxi]-N-metóxietanimina em 6,2 ml de ácido acético. Após 30 min. em temperatura ambiente, 1,08 ml (14,4 mmol) de uma solução aquosa de formaldeido com concentração a 37% foram adicionados e após mais 5 minutos 68 mg (1,08 mmol) de cianoborohidreto de sódio foram adicionados. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em diclorometano, adsorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 236 mg de 2-[(6—{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-2-fluoropiridin-3il)oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina. 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.23 63 (2 .0) ,-8.2351(2.0) ,-8.2136(2.2) ,-8.2124(2.2) ; 7.8066(1.6) ; 7.7851 (3.2),-7.7 64 6(1.2),-7.7589(1.0),-7.7384 (1.1),-7.7052 (3.3),-7.68 77 (1.6),-7.6825(3.2),-7.6 67 9(2.1),-7.64 68 (1.3),-7.5581(2.0),-7.5379(1.7),-7.2605(1.9),-7.2413(1.8),-5.2740(6.6 );4.2 559(1.9) ; 4.2421( 4.0) ; 4.2282 (2.0) ; 3.4043 (19.9),-3.3348(27.4),-2.9998(1.7),-2.9861(3.5),-2.9722(1.7),-2. 5742(16.0),-2.5273(0.4) ,-2.5139(10.8); 2.50 95 (22.1) ;2.5050(29.0) ;2.5005(21.1) ;2.4961(10.3) ; 1.3968(0.4) ; 0.0079(0.5);-0.0002(15.7);-0.0084(0.5).
Preparação de 2-[(6-{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-5fluoropiridin-3-il)oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina
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159/205
Figure BR112019023152A2_D0039
Etapa 3
Etapa 1: Preparação de metil 3-fluoro-5-Clime tóxi imino )etóxi]piridina-2-carboxilato
[391] Em temperatura ambiente, 18,39 g (133 mmol) de carbonato de potássio e 59,1 ml (44,4 mmol) de uma solução 0,75 M de2cloro-N-metóxietanimina em acetonitrila foram adicionados a uma solução de 7,59 g (44,4 mmol) de metil 3-fluoro-5hidróxipiridina-2-carboxilato em 253 ml de acetonitrila.A mistura da reação foi aquecida sob refluxo por 27 horase agitada em temperatura ambiente por mais 3 dias. Após a remoção do sedimento por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isso produziu 5,17 g de uma mistura de isômero (E,Z) de metil 3-fluoro-5-[2-(metóxiimino)etóxi]piridina-2carboxilato.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.3132(1.5) ; 8.3107(1.6) ; 8.3074(1.7) ; 8.3004(0.7); 8.2 97 7 (0.7) ;
8.2 942 (0.7) ,-7.68 4 7 (1.0) ,-7.6710 (3.1) ,-7.6 64 8 (1.2) ,-7.657 4 (1.1) ;7.63 91(1.0),-7.6331(1.1),-7.6238(0.4),-7.6178 (0.4),-7.5925(0.4),-7.5864(0.4),-7.1439(0.4),-7.1344(0.8),-7.1251(0.4 ) ,-5.0357 (1.5) ,-5.0263 (1.5) ,-4.8625 (4.0) ;
4.8488 (3.9),-3.8787(5.0);3.8551(16.0);3.8083(14.4),-3.3195(2.3),-2. 5068(17.8),· 2.5024(23.4),-2.4981(17.5);
0.0079(0.6);-0.0002(18.6),--0.0085(0.9).
Etapa 2: Preparação de metil 3-fluoro-5-{2[metóxi(metil)amino]etóxi}piridina-2-carboxilato
[392] 2,01 g (32,0 mmol) de cianoborohidreto de sódio foram adicionados a uma solução de 5, 17 g de uma mistura de isômereo (E,Z) de metil 3-fluoro-5-[2-(metóxiimino)etóxi]piridina-2carboxilato em 180 ml de ácido acético. Após 1 h em temperatura
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160/205 ambiente, 32,0 ml (427 mmol) de uma solução aquosa de formaldeído com concentração a 37% foram adicionados e após mais 15 minutos 2,01 g (32,0 mmol) de cianoborohidreto de sódio foram adicionados. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em diclorometano, adsorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 4,61 g de metil 3-fluoro-5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}piridina-2carboxilato. 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.2901 (1.6) ,-8.2874(2.2) ; 8.2844(2.2) ; 8.2817 (2.1) ; 7.64 73(1.3) ; 7.6414 (1.4) ,-7.6153 (1.3) ,-7.60 94 (1.4) ,-4.2890 (2.2) ,-4.27 54 (4.2); 4.26 17 (2.2); 3.8498(16.0); 3.4048(19.4); 3.3192 (5.5) ,-2.9915 (1.8) ,-2.97 79 (3.7) ;2.9 643 (1.9) ;2.5 678 (16.0);2.5 2 02(0.5) ;2.5112(8.5) ;2.5070(18.4) ;
2.5025(25.4) ;2.4981(19.5) ; 1.9893 (0.4) ; 1.9092 (6.7) ; 0.0079(0.6) ;0.00 02 (18.8) ;-0.0083 (0.9) .
Etapa 3: Preparação de (3-fluoro-5-{2[metóxi(metil)amino]etóxi}piridin-2-il)metanol [393] A 10°C, 2,78 g (73,6 mmol) de borohidreto de sódio foram adicionados a uma solução de 7,84 g (30,4 mmol) de metil 3fluoro-5-{2-[metóxi(metil) amino]etóxi}piridina-2-carboxilato em 78 ml de etanol, e a mistura da reação foi agitada a 10°C por 1 hora e depois em temperatura ambiente por mais 16 h. Após adição de 100 ml de água com resfriamento gelado, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 min. Subsequentemente, a maior parte do etanol foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas, e filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isso produziu 5,31 g de (3- fluoro-5-{2[metóxi(metil)amino]etóxi}piridin-2-il)metanol. 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.1383(2.4) ,-8.1339(2.4) ,-7.4605(1.4) ; 7.4 54 8(1.4); 7.4312(1.4);
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161/205
7.4254 (1.4) ,-5.1829 (1.2) ,-5.1683 (2.5) ,-5.1537 (1.2) ,-4.5150 (2.9) ;4.50 95(3.0);4.5004(2.9),-4.4950(2.8),-4.2006 (2.3),-4.1868 (4.6),-4.1730 (2.4),-3.4028(18.6),-3.3203(16.8),-2.9662(2 .1) ,-2.952 5 (4.1),-2.9386(2.1),-2.5626 (16.0);2.5058 (38.8),-2.5016 (49.8),-2.4 97 4 (37.0),--0.00 02 (8.2). Etapa 4: Preparação de 2-[(6-{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}5-fluoropiridin-3-il)oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina
[394] 20 ml (273 mmol) de tionil cloreto e uma quantidade catalítica de N, N-dimetilformamida foram adicionados a formamida 1,0 g (4,34 mmol) de (3-fluoro-5-{2[metóxi(metil)amino]etóxi}piridin-2-il)metanol. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 80 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 26 ml de N,N-dimetilformamida e 787 mg (3,69 mmol) de 5,6-dicloro-l-naftol e 2,55 g (18,5 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 70°C por 4 h 20 min e por mais 15 h em temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em diclorometano, adsorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 1,16 g de 2-[(6—{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-5-fluoropiridin-3il)oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.2 57 5(2.3) ; 8.2 531(2.4) ,-8.0842(2.2) ,-8.0615(2.5) ; 7.8056(1.7) ;
7.7842(2.6),-7.7031(1.6),-7.6833(2.3),-7.6593 (3.7),-7.63 65 (3.1),-7.61 07(1.4);7.6047(1.3);7.5811(1.4);7.5752 (1.4),-7.3719(2.2),-7.3525(1.9),-5.3891(4.6),-5.3853(4.7),-4.2479(2.0 );4.2342 (4.2) ;4.2204 (2.1) ;3.4116 (19.6) ;
3.3190(60.2),-2.9871(1.9),-2.9735(3.7),-2.9597(1.9),-2.6759(0.5),-2.6 712(0.7) ; 2 .6 67 0(0.5) ; 2 .5718(16.0) ;
2.5244(2.2),-2.5108(43.8),-2.5066(86.7),-2.5022(117.2),-2.4978(89.0) ; 2 .3336(0.5) ,-2.3291(0.7) ,-2.3247 (0.5) ;
1.9000(0.4),-0.0079(1.3),--0.0001(31.9),--0.0081(1.4).
Preparação de {[2-({6-[(dibenzo[b,d]furan-2-ilóxi)metil]-5fluoropiridin-3-il}oxi)etil](metil)amino}acetonitrila
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162/205
Etapa 3
Etapa 1: Preparação de metil 5-(2-bromoetóxi)-3-fluoropiridina2-carboxilato
[395] Em temperatura ambiente, 7,07 g (51,1 mmol) de carbonato de potássio e 8,9 ml (103 mmol) de 1,2-dibromoetano foram adicionados a uma solução de 3,50 g (20,5 mmol) de metil 3fluoro-5-hidróxipiridina-2-carboxilato em 100 ml de acetonitrila. A mistura da reação foi agitada a 80°C durante a noite, depois foi adsorvida em silica gel e separada por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 1,96 g de metil 5-(2-bromoetóxi)-3-fluoropiridina-2-carboxilato.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.3079(1.6) ,-8.3054 (1.8) ,-8.3 021(1.8) ,-7.6591 (1.2) ,-7.6532 (1.2);
7.6275(1.2),-7.6215(1.2),-4.5409(2.1);4.5277(2.7),-4.5142 (2.3),-3.87 15 (2.4) ,-3.8 54 5(16.0) ,-3.8449(2.6) ;
3.3192 (14.1);2.5107 (13.3),-2.5064 (27.3),-2.5019(37.7),-2.4975(28.6) ,-2.4 932 (14.4),-1.3 97 9 (0.8),-0.0080 (0.4);-0.00 02 (10.4);0.0083(0.5) .
Etapa 2: Preparação de [5-(2-bromoetóxi)-3-fluoropiridin-211]metanol
[396] Com resfriamento gelado, 3,19 g (84,4 mmol) de borohidreto de sódio foram adicionados a uma solução de 9,39 g (33,8 mmol) de metil 5-(2-bromoetóxi)-3-fluoropiridina-2-carboxilato em 300 ml de etanol, e a mistura da reação foi agitada com resfriamento gelado por 1 hora e depois em temperatura ambiente durante a noite. Após a adição de 250 ml de água com gelo, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 min, a maior parte do etanol foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi
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163/205 extraído repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas, e filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isso produziu 5,96 g de [5-(2-bromoetóxi)-3-fluoropiridin-2-il]metanol (pureza 88 %) .
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.1532 (11.0),-8.1489(10.9),-8.1037 (0.9),-8.0999(0.9),-7.4823(6.6); 7.4763(6.8) ;7.4532(6.7); 7.4473(6.8); 7.3980(0.6);7.3921(0.6); 7.36 86(0.6) ,-7.3 62 5(0.6) ,-6.52 51 (0.4) ,-5.2083 (5.5),-5.1936 (11.9),-5.1789 (6.3),-5.1624 (1.1),-5.1480(0.5),-4.5215(12 .7),-4.5161 (14.0),-4.5069 (13.8),-4.5016 (13.5),-4.4908(1.7),-4.4486(11.6),-4.4354(15.8),-4.4218(12.8),-4.3831 (0.6),-4.3710(0.8),-4.3578(0.7),-4.1452 (0.6),-4.1279(1.7),-4.1104(1.7),-4.0930(0.6),-3.9835(0.7),-3.9703(0.8 ); 3.9581(0.6),-3.8396(13.2),-3.8260(16.0),-3.8128(12.1),-3.3216(53.4 ),-2.67 50(0.7),-2.67 09(0.9),-2.5061(112.3),-2.5017(151.1),-2.4 97 4(118 .2) ,-2.332 6 (0.6),-2.3286(0.8),-1.3559(1.8),-1.3385(3.6),-1.3210(1.7),-0.1459(0.6 ),-0.0079 (5.5);-0.0002(130.8),·
-0.1497(0.6) .
Etapa 3: Preparação de 5-(2-bromoetóxi)-2-[(dibenzo[b,d]furan-2ilóxi)metil]-3-fluoropiridina
[397] 11,1 ml (152 mmol) de tionil cloreto e uma quantidade catalítica de N, N-dimetilformamida foram adicionados a formamida 516 mg (2,06 mmol) de [5-(2-bromoetóxi)-3-fluoropiridin-2il]metanol. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 80 minutos e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 14 ml de N,Ndimetilformamida e 388 mg (2,10 mmol) de dibenzo[b,d]furan-2-ol e 1,43 g (10,3 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 70°C durante 2 h 40 min e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em diclorometano, adsorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 120 mg
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164/205 de 5-(2-bromoetóxi)-2-[(dibenzo[b,d]furan-2-ilóxi)metil]-3fluoropirIdina . 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.2 654 (7.9) ,-8.2 602 (7.8) ; 8.1324 (5.7) ,-8.1134(6.2) ; 7.8764(9.5) ; 7.8698(9.6),-7.6849(6.7),-7.6643(8.7),-7.6304(10.0);7.6131(5.3),-7.6 07 9(15.2),-7.5841(4.8),-7.57 81(4.6),7.5414(3.2),-7.5384(3.2),-7.5205(6.1);7.5025(3.4),-7.4996 (3.2),-7.41 59(4.5),-7.3969(7.2),-7.3785(3.2),-7.1949 (5.8),-7.1883(5.6),-7.1726(5.2),-7.1659(5.1) ,-5.2 553 (15.8),-5.2507(16 .0),-4.4973(7.8),-4.4843(10.2),-4.4706 (8.4),-4.4321(0.5),-4.4199(0.6),-4.4066(0.5),-4.0096(0.6),-3.9968(0.7 ),-3.9842(0.5); 3.8 650(8.7); 3.8513(10.3);
3.8383 (7.9),-3.5441 (0.3),-3.5294 (0.4),-3.3607(1876.4),-2.6834(1.1),-2 .67 91 (1.5) ,-2.6747 (1.1) ,-2.5321 (3.9);
2.5187(89.6),-2.5143(185.4),-2.5099(255.8),-2.5055(190.1);2.5013(91 .8),-2.3411(1.0),-2.3368(1.4),-2.3327 (1.0),-1.4029(0.4),-1.2389(0.3).
Etapa 4: {[2-({6-[(Dibenzo[b,d]furan-2-ilóxi)metil]-5fluoropiridin-3-il}oxi)etil] (metil)amino}acetonitrila [398] 99 mg (1,41 mmol) de (metilamino)acetonitrila foram adicionados a uma solução de 117 mg (0,28 mmol) de 5-(2bromoetóxi)-2-[(dibenzo[b,d]furan-2-ilóxi)metil]-3f luoropiridina em 2 ml de dimetilformamida, e a mistura fol agitada 80°C por 4 h. A mistura da reação fol adsorvida em silica gel e separada por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente: ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 95 mg de { [2 - ( {6- [ (dibenzo[b,d]furan-2-ilóxi)metil]-5-fluoropiridin-311}oxi)etil] (metil) amino}acetonitrila. 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.2459(2.6) ,-8.2408(2.7) ,-8.0776(2.6) ,-8.054 9(2.9) ; 7.8046(1.9) ; 7.7832 (2.9),-7.7018 (1.8),-7.6818 (2.6),-7.6614(5.2),-7.6389(3.4),-7.58 45 (1.5) ; 7.5786 (1.5) ; 7.5550 (1.5),-7.5491 (1.5),-7.3692 (2.5),-7.3496 (2.2),-5.3903 (5.1);5.3868(5.2),-4.2442(2.3 ),-4.2307(4.4),-4.2171(2.3),-3.8084(10.6),3.3201(14.6),-2.8214(2.3),-2.8079(4.2),-2.7943(2.2),-2.6761(0.4),-2.6 717(0.6),-2.6678(0.4),-2.5247(1.3);
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165/205
2.5069(68.8);2.5026(94.4);2.4983(71.4);2.3426(16.0);2.3298(0.8);
0.0078 (1.2) ;-0.0002 (33.8) ,--0.0077 (1.4).
Preparação de 2-[(6-{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-5fluoropiridin-3-il)oxi]-N,N-dietiletanamina ci
J ? \ // Á_nj ·, , ?< oh Etapa 1 - p Etapa 2 \d y/
O 1—4 .............- 1—. .·...*! OH r............w O
Etapa 1: Preparação de {5-[2-(dietilamino)etóxi]-3fluoropiridin-2-il[metanol
[399] 918 μΐ (8,88 mmol) de dietilamina foram adicionados a uma solução de 740 mg (2,96 mmol) de [5-(2-bromoetóxi)-3fluoropiridin-2-il]metanol em 2 ml de dimetilformamida, e a mistura foi agitada a 75°C por 5 h. A mistura da reação foi separada por cromatografia por MPLC em RP silica gel (gradiente: água/acetonitrila). Isso produziu 613 mg de {5-[2(dietilamino)etóxi]-3-fluoropiridin-2-il[metanol.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.1056 (2.0);8.1019 (2.0 ) ; 7 .4256(1.2),-7.4196(1.2),-7.3961(1.2);
7.3901 (1.3),-5.18 02 (0.5),-5.1657 (0.9),-5.1512 (0.5),-4.5038 (2.1),-4.49 59 (2.1),-4.1224(2.1),-4.1074(4.6),-4.0 92 3 (2.2),-3.32 37 (7.8),-2.7819 (2.2),-2.7669 (4.4),-2.7518 (2.0),-2.5614 (2.3 ) ,-2.543 6 (7.3) ,-2.5258 (7.9) ,-2.5064 (26.0) ;
2.5019 (33.3),-2.4 97 4 (24.8),-1.9039 (1.0),-0.97 69 (7.9),-0.9592 (16.0),-0 . 9414 (7.5),-0.0079 (1.1),--0.00 02 (28.0);
-0.0083(1.3) .
Etapa 2: Preparação de 2-[(6-{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}5-fluoropiridin-3-il)oxi]-N,N-dietiletanamina
[400] 1,0 ml (13,7 mmol) de cloreto de tionil e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida foram adicionados a uma solução de 634 mg (2,62 mmol) de {5-[2-(dietilamino)etóxi]-3fluoropiridin-2-il[metanol em 30 ml de diclorometano, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 90 min. Após a adição de 30 ml de tolueno, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 12 ml de N,NPetição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 208/262
166/205 dimetilformamida e urn sexto dessa solução foi adicionado a 79 mg (0,37 mmol) de 5, 6-dicloro-l-naftol e 428 mg (1,31 mmol) de carbonato de césio. A mistura da reação foi agitada a 80°C durante a noite e depois foi separada por cromatografia por MPLC em RP silica gel (gradiente: água/acetonitrila). Isso produziu 144 mg de 2-[(6-{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-5fluoropiridin-3-il)oxi]-N,N-dietiletanamina. 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.2239(2.2) ;8.2196(2.2) ; 8.0771 (2.1) ; 8.054 4(2.3) ; 7.8 02 9(1.6) ; 7.7815(2.3) ,-7.7006(1.5) ; 7.6807(2.1); 7.6591(4.2); 7.63 63 (2.8); 7.57 45 (1.2) ,-7.5687 (1.3) ;7.5449 (1.2) ;7.5391 (1.2) ,-7.3669 (2.0),-7.3476 (1.8) ,-5.3842 (4.2) ,-5.3808 (4.4) ,-4.1683 (1.9 ) ,-4.1533 (4.1) ,-4.1383 (2.0) ,-3.3230 (39.8) ;
2.8013(1.8) ;2.78 65 (3.8) ,-2.7714(1.8) ,-2.6720(0.4) ,-2.6 67 5(0.3) ;2.56 75 (2.1) ,-2.54 97 (6.7) ,-2.5319 (7.2) ,-2.5071 (57.4) ;2.5027(75.6) ;2.4983 (56.7) ;2.3294 (0.4) ;2.3249(0.3) ; 0.9792( 7.8) ,-0.9615 (16.0),-0.9437 (7.5) ,-0.0078 (2.3) ;-0.0002 (54.0),--0.0081 (2.7).
Preparação de N-{2-[(6-{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-5fluoropiridin-3-il)oxi]et11}-N,2-dimetilpropan-2-aminio cloreto e N—{2 —[ (6—{ [ (5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-5-fluoropiridin-311)oxi]etil}-N,2-dimetilpropan-2-amina
Figure BR112019023152A2_D0040
[401] 1,0 ml (13,7 mmol) de cloreto de tionil e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida foram adicionados a uma solução de 596 mg (2,33 mmol) de (5-{2-[tertbutil(metil) amino]etóxi}-3-fluoropiridin-2-il) metanol em 20 ml de diclorometano, e a mistura foi agitada em temperatura
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 209/262
167/205 ambiente por 90 min. Após a adição de 30 ml de tolueno, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 12 ml de N, N-dimetilformamida e um sexto dessa solução foi adicionado a 70 mg (0,33 mmol) de 5,6dicloro-l-naftol e 378 mg (1,16 mmol) de carbonato de césio. A mistura da reação foi agitada a 80°C durante a noite e depois foi separada por cromatografia por MPLC em RP silica gel (gradiente: água/acetonitrila). O precipitado sólido na seringa de injeção após a adição de etanol e água durante a injeção de líquido da mistura da reação no MPLC foi dissolvido novamente pela adição de acetonitrila e ácido clorídrico aquoso 1 N. Isso produziu 99 mg de N-{2-[(6-{[(5,6-dicloro-l-naftil)oxi]metil}-5fluoropiridin-3-il)oxi]etil}-N,2-dimetilpropan-2-amínio cloreto (pureza 78%) e 29 mg de N-{2-[ (6-{ [ (5,6-dicloro-lnaftil)oxi]metil}-5-fluoropiridin-3-il)oxi]etil}-N,2dimetilpropan-2-amina.
N— {2 — [ ( 6—{ [ (5,6-Dicloro-l-naftil)oxi]metil}-5-fluoropiridin-3il)oxi]etil}-N,2-dimetilpropan-2-amínio cloreto (pureza 78%): 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
9.6357(0.4) ; 8.3034(1.2) ; 8.2990(1.2) ; 8.0670 (1.2) ; 8.0443(1.3) ; 7.8101(1.0) ,-7.7885(1.4) ,-7.7061(0.8) ; 7.68 63(1.3); 7.67 64 (1.9); 7.66 53(0.8) ,-7.6537 (2.2 ) ; 7.6362 ( 0.5) ; 7.6235 (1.3) ,-7.3742(1.2) ,-7.3549(1.0),-5.7570(0.8) ,-5.4187(2.5) ,-5.2 320(0.6 ) ,-4.5213(1.4) ,-4.5096(1.0),-3.8081(0.4);
3.7 953 (0.4) ,-3.7817 (0.4) ,-3.7708 (0.4) ;3.32 60 (52.0),-2.8122 (2.7); 2.8 002 (2.9) ,-2.67 58 (0.3) ,-2.6716(0.4) ;
2.5068 (60.7) ,-2.5024 (79.5) ,-2.4980 (60.3) ;2.3292 (0.4) ;2.3249 (0.4),-1 .3720(16.0) ,-0.1460(0.3) ,-0.0077(3.4);
-0.0002 (73.8) ,--0.0083 (4.0);-0.1498 (0.3).
N— {2 — [ (6—{ [ (5,6-Dicloro-l-naftil)oxi]metil}-5-fluoropiridin-3il)oxi]etil}-N,2-dimetilpropan-2-amina:
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.2188 (1.1) ,-8.2144 (1.1) ,-8.0759 (1.0) ,-8.0532 (1.2); 7.8031(0.8); 7.7816(1.2) ,-7.7000(0.8) ,-7.6800(1.1) ,-7.6602(2.0) ,-7.6378(1.4) ;7.56 25 (0.6) ;7.5566(0.6) ;7.532 6(0.6) ;7.52 68
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168/205 (0.6) ,-7.3 651(1.0) ,-7.3459(0.9) ,-5.3811(2.2) ,-4.12 63(0.8) ,-4.1109(1.6 ) ,-4.0 95 6 (0.8) ,-3.32 3 0 (51.0) ,-2.7 359 (0.7) ;
2.7206(1.4) ,-2.7050(0.7) ,-2.6712(0.4) ,-2.50 64 (54.4); 2.5021(71.6); 2.
97 7(54.5) ;2.3288 (0.4) ;2.2272 (4.9) ;
1.0083 (16.0); 0.0077 (2.8) ,--0.0003 (64.9).
Preparação de 2-[ (2-{[ (4-cloro-l-naftil) oxi]metil}pirimidin-511)oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina
Etapa 1: Preparação de 5-(benzilóxi)-2-({[tertbutil(dimetil)silil]oxi}metil)pirimidina
[402] 616 mg (4,10 mmol) de tert-butildimetilsilil cloreto foram adicionados a uma solução de 744 mg (3,44 mmol) de [5(benzilóxi)pirimidin-2-il]metanol (D. Bensen et al, WO2014/043272) e 341 mg (5,0 mmol) de imidazol em 3,5 ml de N,Ndimetilformamida, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Após a adição de acetato de etila, a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de magnésio e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em diclorometano, adsorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 0,83 g de 5-(benzilóxi)-2-({[tertbutil(dimetil)silil]oxi}metil)pirimidina. 1H-NMR(400.0 MHz, CDC13): δ
8.3222 (3.5) ; 7.2949(1.8) ; 7.2883 (1.2) ; 7.2807 (1.3) ;7.1373 (2.4) ; 5.02 88 (2.9) ,-4.7408 (3.4) ; 1.4 57 9 (1.2) ,-0.8133 (0.7) ,-0.8061 (16.0);0.7 990(0.9);0.0076(0.4);-0.0002(11.7); -0.0079 (0.5) ,--0.1235 (2.7) .
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169/205
Etapa 2: Preparação de 2-{ [2-( { [ tertbutil(dimetil)silil]oxi}metil)pirimidin-5-il]oxi}-N-metóxi-Nmetiletanamina
[403] Em um reator de hidrogenação Η-Cube®, uma solução de 470 mg (1,42 mmol) de 5-(benzilóxi)-2-({[tertbutil(dimetil)silil]oxi}metil)pirimidina em 40 ml de metanol foi hidrogenada mais de 10 % Pd/C a 1 bar usando uma taxa de fluxo de 2 ml/min. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Isso produziu 328 mg de 2-({[tertbutil (dimetil)silil]oxi}metil)pirimidin-5-ol não purificado como intermediário. 224 mg (1,62 mmol) de carbonato de potássio e of 202 mg (0,81 mmol) de 2-bromo-N-metóxi-N-metiletanamina hidrobrometo (1:1) foram adicionados a uma solução de 150 mg do intermediário não purificado 2-({[tertbutil(dimetil)silil]oxi}metil)pirimidin-5-ol em 1,5 ml de N,Ndimetilformamida, e a mistura foi agitada a 50°C por 15 h. Após a adição de outros 62 mg (0,25 mmol) de 2-bromo-N-metóxi-Nmetiletanamina hidrobrometo (1:1), a solução da reação foi agitada a 50°C por mais 3 horas e depois foi concentrada sob pressão reduzida. A água foi adicionada ao resíduo, e a mistura da reação e foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e filtradas, e filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente: ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 43 mg de 2-{[2-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirimidin-5il]oxi}-N-metóxi-N-metiletanamina.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.54 93(3.9) ; 4.7338 (3.3) ; 4.2697 (0.7) ;4.2559 (1.5) ; 4.2421 (0.8) ; 3.3996 (6.2) ,-3.3184 (2.0),-2.9778 (0.7) ,-2.9 640(1.3) ,-2.9502 (0.7) ;2.56 41(5.3),-2.5066(8.9),-2.5021(12.5),-2.4978(9.6),-0.8740(16.0);0.8639 (1.7),-0.0677 (0.5),-0.0602(11.7),-0.0439(1.0);-0.0002(8.8);0.0080(0.4) .
Etapa 3: Preparação de 2-[(2-{[(4-cloro-lnaf til ) oxi]metil}pirimidin-5-il)oxi]-N-metóxi-N-metiletanamina
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170/205
[404] 250 μΐ (0,25 mmol) de uma solução 1 M de tetrabutilamônio fluoreto em tetra-hidrofurano foram adicionados a uma solução de 40 mg (0,12 mmol) de 2-{[2-({[tertbutil(dimet11)silil]oxi[metil)pirimidin-5-il]oxi}-N-metóxi-Nmetiletanamina em 0,7 ml de tetra-hidrofurano, e a mistura fol agitada em temperatura ambiente por 30 min. Após a adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio, a mistura fol extraída repetidamente com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1 ml de toluene, e 25 μΐ (0,34 mmol) de tionil cloreto e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida foram adicionados. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1 ml de N, N-dimetilformamida e 27 mg (0,15 mmol) de 4-cloro-l-naftol e 47 mg (0,34 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados. A mistura da reação foi agitada a 70°C durante 2 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em diclorometano, adsorvido em silica gel e separado por cromatografia por MPLC em silica gel (gradiente:ciclohexano/acetato de etila). Isso produziu 28 mg de 2- [ (2-{ [ (4-cloro-l-naftil)oxi]metil}pirimidin-5-il)oxi]-Nmetóxi-N-metiletanamina.
1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ
8.63 01 (12.6) ,-8.3049(1.5) ,-8.2842 (1.6) ,-8.1276(1.6) ,-8.1072 (1.8);
7.7419(0.8) ; 7.7388(0.8) ; 7.7247(1.2) ;7.7214 (1.6) ;7.7178 (0.8);7.70 37(1.1) ; 7.70 05(1.0) ; 7.6548 (1.1) ;7.6520 (1.1); 7.6342(1.6) ,-7.6311(1.1),-7.6166(0.8) ,-7.6138(0.7) ,-7.57 59(2.8 ) ;7.5551 ( 3.0 ) ; 7.02 97 (2.6) ; 7.0 0 8 7 (2.4 ) ;
5.4358 (8.1);4.2925 (2.0),-4.2788 (4.2) ,-4.2 650 (2.1),-3.3999 (20.0);3.3 213(5.2);2.9859(1.8);2.9723(3.7);
2.9586(1.8) ,-2.5655 (1 6.0 ) ; 2.52 51 ( 0.7 ) ; 2.52 02 (1.1) ; 2.5115 (15.9) ; 2 . 5071 (33.7) ;2.5025(47.0) ;2.4980(34.8) ;
2.4 937(16.6) ,-0.0080(0.3) ;-0.00 02 (10.8) ;-0.0085(0.4).
Preparação de 2-bromo-N-metóxi-N-metiletanamina hidrobrometo (1:1)
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171/205 HCI / O-N7 HBr
[405] A 0°C, 463 g (2,46 mol) de 1,2-dibromoetano foram lentamente adicionados a uma suspensão de 100 g (1,02 mol) de Nmetóximetanamina hidrocloreto (1:1) e 435 g (3,15 mol) de carbonato de potássio em 1 1 de acetonitrila. A mistura fol agitada a 0°C por 20 min, em temperatura ambiente por 70 h e a 50°C por 24 h. O sedimento foi filtrado, e o filtrado fol concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com uma solução de cloreto de hidrogênio em dietil éter. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com dietil éter. A 0°C, o hidrocloreto obtido dessa maneira foi dissolvido em uma solução de brometo de hidrogênio em ácido acético e agitado por 10 min. O ácido acético foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e filtrado, e o filtrado foi concentrado. Isso produziu 22 g de 2-bromo-N-metóxi-Nmetiletanamina hidrobrometo (1:1) . 2-Bromo-N-metóxi-N-metiletanamina hidrocloreto (1:1) 1H-NMR (300.0 MHz, d6-DMSO) : δ = 3,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,55 (s, 3H) , 3,14 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,67 (s, 3H) ppm.
Dados de NMR de exemplos selecionados
Lista de picos de NMR
[406] Os dados de 1H-NMR de exemplos e intermediários de síntese selecionados são apresentados na forma de listas de pico de 1HNMR. Para cada pico de sinal, primeiro o valor de δ no ppm, e depois a intensidade do sinal entre parênteses são listados. Os pares de números de intensidade de δ valor-sinal para picos de sinal diferentes são listados com separação entre si por ponto e vírgula.
[407] Portanto, a lista de picos para um exemplo tem o seguinte formato:
δι (intensidadei) ; Ô2 (intensidade2) ;........; δ± (intensidadei) ;......; δη (intensidaden)
[408] A intensidade dos sinais nítidos está relacionada com a altura dos sinais em um exemplo impresso de um espectro NMR em
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172/205 cm e mostra as relações reais das intensidades dos sinais. No caso de sinais amplos, vários picos ou o centro do sinal e sua intensidade relativa podem ser mostrados em comparação ao sinal mais intenso no espectro.
[409] Para calibrar o deslocamento químico do espectro de 1H NMR, usamos tetrametilsilano e/ou o deslocamento químico do solvente, particularmente no caso de espectros medidos em DMSO. Portanto, o pico de tetrametilsilano pode, mas não precisa ocorrer nas listas de picos de NMR.
[410] As listas de picos de 1H NMR são similares às impressões de 1H NMR convencional e, dessa forma, geralmente contêm todos os picos listados em uma interpretação de NMR convencional.
[411] Além disso, como as impressões de 1H NMR convencional, elas podem mostrar sinais de solvente, sinais de estereoisômeros dos compostos alvo, que igualmente constituem o objeto da invenção, e/ou picos de impurezas.
[412] No relatório do sinais de composto no intervalo delta de solventes e/ou água, nossas listas de picos de 1H NMR mostram os picos de solvente gerais, por exemplo, picos de DMSO em DMSO-De e o pico de água, que geralmente tem uma intensidade elevada em média.
[413] Os picos de estereoisômeros dos compostos alvo e/ou picos de impurezas geralmente têm uma intensidade menor na média do que os picos dos compostos de destino (por exemplo, com uma pureza > 90%).
[414] Esses estereoisômeros e/ou impurezas podem ser comuns para o processo de preparação em particular. Seus picos podem, dessa forma, ajudar na identificação da reprodução de nosso processo de preparação com referência a impressões digitais de subprodutos.
[415] Um especialista, que calcula os picos dos compostos alvo pelos métodos conhecidos (MestreC, simulação ACD, mas também com valores esperados avaliados de maneira empírica), pode, se necessário, isolar os picos dos compostos alvo, usando como opção os filtros de intensidade adicionais. Esse isolamento
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173/205 seria similar à seleção de pico relevante na interpretação de 1H NMR convencional.
[416] Outros detalhes das listas de picos de 1H NMR podem ser encontrados no Banco de Dados de Divulgação de Pesquisa n° 564025.
Exemplo
1: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3682 (5.1); 8.3625 (5.2) ,-8.3181 (0.4) ,-8.1644 (5.2) ,-8.1416 (5.8) ;7.92 02 (3.4),-7.9141(3.3),-7.8989(3.5),-7.8928(3.5),-7.8027(3.8),-7.7813(5 .8) ,-7.7 092 (4.0) ,-7.6894 (5.2) ,-7.6673 (10.2) ,-7.6443 (7.3) ,-7.3154 (4.8) ,-7.29 63 (4.3),-6.9035(5.8),-6.8823(5.6),-6.0 67 7(1.0);6.0513(2.3),-6.0 349(1.0),· 5.2800(16.0),· 4.8119(2.1); 4.7868(2.3),-4.6582(2.5),-4.4271 (5.5),-4.4126(11.7),-4.3981(5.8),-4.3040(4.5),-4.2877(4.4),-3.4089(48 .4),-3.3286 (91.4),-3.2818(4.0);2.9628(4.7),-2.9485(9.8),-2.9340(4.8) ; 2.67 68 (0.6) ;2.672 3(0.9) ;2.6 67 9(0.6) ;2.557 8 (41.0) ;2.5256 (2.1) ;2. 52 07 (3.2),-2.5120 (48.1),-2.5077 (98.0),-2.5031 (130.4),-2.4986 (95.8),-2 .4943(47.2),-2.3344(0.6),-2.3300(0.9),-2.3254(0.6),-1.9897 (0.4),-0.14 60 (0.8),-0.0080 (5.7);-0.00 02 (164.9),--0.0085(6.0),--0.1496 (0.8)
2: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3630(5.1); 8.3579(5.5),-8.2317(3.9),-8.2108(4.1);8.1311 (4.0);8.11 02 (4.3),-7.9169 (3.2),-7.9109(3.2),-7.8956(3.3),-7.8896(3.3),-7.7361(1 .8),-7.7335(2.0),-7.7160(3.8),-7.6980(2.3),-7.6953 (2.4); 7.6387(6.2); 7.6180(8.4),-7.5966(1.7),-7.5943(1.8),-7.1509(5.6),-7.1300(5.2),-6.90 34 (5.4),-6.8821 (5.2),-5.2613 (16.0),-4.8123 (1.3),-4.7872 (1.6),-4.6588( 1.7),-4.4268(5.1),-4.4124(10.6),-4.3 97 9(5.4),-3.40 92 (42.0),-3.3340(86 . 0) ,-3.2821(2.8) ,-2.9629(4.6) ,-2.9486(9.2) ; 2.9341 ( 4.6) ,-2.6773(0.4) ; 2.67 31 (0.6),-2.6687 (0.4) ,-2.557 8 (36.3),-2.5082 (62.5),-2.5039(81.9),-2 .4997 (64.1),-2.3307 (0.5),-1.3969 (1.8),-1.2317 (2.8),-0.8 52 7 (0.4),-0.00 77 (0.8) ,--0.0002 (16.2)
3: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3185(0.4),-8.2012(3.8),-8.1806(4.1); 8.1441(2.6),-8.1346(4.3),-8.12 35(3.5),-8.1186(3.5),-8.1138(5.0); 8.0986(2.6),-7.7379(2.0);7.7351 (2 .0) ; 7.7207(3.0) ; 7.7176(3.8) ; 7.7141(2.1) ; 7.6997(2.6) ; 7.69 67 (2.4) ; 7.64 41 (6.7),-7.6338 (3.0),-7.6312 (3.0),-7.62 34 (7.6),-7.61 65 (2.7),-7.61 33 (4.0),-7.6105(2.9),-7.595 6(1.9),-7.593 0(1.8),-7.1689(6.1),-7.1480(5 .6),-6.8 63 6(4.3),-6.8431 (4.2),-5.2692 (16.0),-5.2479(0.4),-4.3869(4.7) ,-4.3729 (9.7),-4.3588 (5.1),-3.8703 (3.1),-3.45 62 (0.4),-3.4080 (45.7),-3. 3516 (5.1),-3.3445 (5.1),-3.2886 (0.4),-3.2287 (0.3),-2.9594 (4.3),-2.94 54 (8.5),-2.9314(4.4),-2.6770(0.7),-2.6724(0.9),-2.6680 (0.7),-2.5584 (37. 8),-2.52 57 (2.1),-2.5120( 53.0),-2.5079(106.6),-2.5034(139.2),-2.4989(1 02.1),-2.4 94 9 (52.0),-2.3874 (0.4),-2.3346 (0.7),-2.33 02 (1.0),-2.32 56(0. 7) ,-1.2984(0.5) ,-1.2584(0.8) ,-1.2318(2.7) ,-0.1460(0.3) ,-0.0079(2.7) ; 0.0002(78.0),--0.0084(3.4),--0.1496(0.4)
4: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.7828(0.3),-8.3787(3.9),-8.3135(0.4),-8.2345(3.1);8.2135 (3.3),-8.13 23(3.1);8.1216(0.5),-8.1113(3.4),-7.9396(1.3),-7.9336(1.4),-7.9289(1 .6),-7.9226(1.6),-7.9186(1.5),-7.9122(1.5),-7.9076(1.6),-7.9014(1.5),7.7353(1.6),-7.7178(2.5),-7.6972(1.9),-7.6385(5.2),-7.6182(6.4),-7.59 78(1.4) ,-7.1552 (2.5),-7.14 93 (2.9),-7.1343 (2.3),-7.1283 (2.6),-6.91 64 (2 .2) ; 6.8994 (2.8) ,-6.8 955 (2.4),-6.8783(2.5),-5.7 53 8(15.6),-5.6080(0.5)
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 216/262
174/205 ,-5.602 5(0.9) ,-5.5969(1.0) ,-5.5910(0.9) ,-5.58 53(0.5) ;5.52 49(0.8); 5.5 199 (1.0) ,-5.5140 (1.3) ,-5.5090 (1.0) ,-5.5030 (0.7) ,-5.3798 (1.2) ,-5.2723( 7.7) ,-5.2687 (8.4) ,-3.86 65 (0.8) ; 3.8 54 6 (0.9) ,-3.8370 (1.1) ,-3.82 52 (1.0) ,-3.65 64 (0.3) ,-3.6488 (0.4) ,-3.6312 (1.0) ,-3.62 4 4 (1.0) ,-3.60 88 (1.0) ;3.6 019(1.3) ,-3.5904(1.6) ,-3.5809(1.1) ,-3.5719(2.5); 3.5593 (2.9) ,-3.53 91( 2.5) ,-3.52 43(0.6) ,-3.5158(0.6) ,-3.50 62 (0.6) ,-3.3835(0.5) ; 3.3 64 8(0.7) ,-3.3596(0.8) ,-3.3213(136.8) ,-3.3179(114.0) ,-2.67 53(0.8) ,-2.67 09(1.1) ,-2.66 64(0.8) ,-2.52 38(3.4) ,-2.5106(70.5) ,-2.50 63(140.5) ,-2.5018(185.4 ) ;2.497 3(135.6) ;2.4929 (67.1) ;2.3329 (0.9) ;2.328 5 (1.2) ;2.32 4 4 (0.8) ,-2.3193(0.4) ,-2.2901(0.3) ,-2.27 95(0.7) ;2.2 67 4(0.6) ,-2.2554 (0.8),-2.2 440(0.6) ;2.2328(0.4) ,-2.2210(0.4) ,-2.1919(0.7) ,-2.1808(0.8) ,-2.1707( 1.2) ,-2.1585 (0.8) ,-2.14 67 (1.0) ,-2.1348 (0.9) ,-2.1242 (0.4) ,-2.1123 (0.3) ,-2.0909(0.6) ,-2.0834 (0.5) ,-2.0737 (0.6) ;2.0 67 5(0.4) ,-1.97 64 (16.0);l. 9303(13.8) ,-1.2932 (0.4) ,-1.2338 (0.5) ,-0.0079 (0.8) ,--0.0001 (21.3);0.0083(0.8)_____________________________________________________________
5: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3569 (3.4) ,-8.3518 (3.4) ,-8.3142 (4.9) ,-8.2335 (2.5) ,-8.2124 (2.7) ,-8.13 13(2.6) ,-8.1106(2.9) ,-7.9180(2.2) ,-7.9119(2.1); 7.8967 (2.2) ,-7.8906(2 .2) ;7.7358 (1.2) ; 7.7328 (1.4) ;7.7187 (1.8) ;7.7154 (2.5) ;7.7119 (1.4) ; 7.697 6(1.6) ,-7.694 5(1.6) ,-7.6371 (5.9) ,-7.61 64 (7.2) ,-7.5985(1.2) ,-7.59 58(1.2) ,-7.1484(3.9) ,-7.1275(3.6) ,-6.88 63(3.6) ,-6.8 650(3.5) ;5.7544(3 .1),-5.4337(0.4),-5.42 64(0.9),-5.4188(1.0),-5.4112(1.2),-5.4074(1.3),5.3999 (1.1) ;5.3921(0.9) ,-5.3850 (0.5) ,-5.2594 (10.2) ,-3.8567 (16.0);3. 3186(33.8) ; 3.2947 (1.9) ,-3.0038 (1.5) ,-2.9886(1.6) ,-2.9775(2.0);2.962 3(1.8) ,-2.8469(0.6) ,-2.82 63(1.3) ,-2.8108(1.4) ,-2.7907(0.8) ,-2.7 53 0(1. 7) ,-2.7 463 (1.7) ,-2.7267 (1.4) ,-2.7201 (1.4) ,-2.67 57 (0.3) ,-2.6712 (0.5) ; 2 .6667 (0.4) ,-2.5830 (0.8) ,-2.5628 (1.6) ,-2.54 64 (1.6) ,-2.5420 (1.2) ,-2.524 9(1.9) ,-2.5111 (2 5.9) ,-2.5067 (53.8) ,-2.5022 (7 4.6) ,-2.497 7 (57.1) ,-2.493 4 (28.5) ,-2.3698 (0.4) ,-2.3506 (0.8) ,-2.3356 (1.5) ,-2.31 64 (1.4) ,-2.3016(0 .9),-2.2820(0.4),-2.0742(1.4),-1.9166(0.4),-1.9096(0.5),-1.8961(0.7),1.8821(0.8) ,-1.8750(0.8) ,-1.8605(0.6) ,-1.8472(0.4) ,-1.8408(0.4);0.0002(6.6)_____________________________________________________________
6: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.5420(2.1); 8.2339(1.6) ,-8.2138(1.8) ; 8.153 9(2.1); 8.1369(1.8) ,-8.11 61(1.9) ,-7.7406(0.7) ,-7.7378(0.8) ,-7.7235(1.1) ,-7.7204(1.6) ,-7.7 02 6(1 .0) ; 7.6996(1.1) ; 7.64 73(3.4) ; 7.62 66(4.3) ;7.6079(0.7) ; 7.6053(0.8) ; 7.2144 (1.0) ,-7.1569(2.5) ,-7.1359(2.3) ,-7.0776(2.2) ,-6.9407 (1.1) ,-5.33 67 (6.6) ,-4.54 56(2.2) ,-4.5311 (4.8) ,-4.5166(2.4) ,-3.4051 (19.0);3.32 41( 19.0);3.0037 (2.1);2.98 93 (4.3) ,-2.97 47 (2.0);2.5 64 4 (16.0);2.52 63(0. 5) ,-2.5128 (11.1);2.5085 (23.9) ,-2.5040 (34.0);2.4997 (26.8) ; 1.3974(0. 3) ,-1.2314 (0.6) ,-0.0081 (1.4) ,--0.0002 (42.7)
7: 1H-NMR(601.6 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3415(2.4),-8.3381(2.5),-8.2473(1.5),-8.2337(1.6),-8.1303(1.6),-8.11 68(4.4) ,-8.1136(3.1) ,-7.7 321(0.8) ,-7.7301(0.8) ,-7.7206(1.1) ,-7.7184(1 .5) ;7.7161 (0.9) ; 7.7066 (1.0) ; 7.7046 (0.9) ;7.6356(3.7) ; 7.62 58(1.1) ; 7.6218(4.0); 7.6121(0.8) ,-7.6103(0.8) ,-7.13 65 (2.4) ,-7.1226(2.3) ,-5.27 36 (6.5) ,-4.5246 (2.2) ,-4.5150 (4.7) ,-4.5054 (2.3) ,-3.4189 (19.7) ,-3.3156( 8.6) ,-3.0036(1.8) ,-2.9940(3.7) ,-2.9844(1.8) ,-2.5725(16.0);2.5113(4.3 );2.5083 (9.0);2.5053 (12.3) ,-2.5023 (9.1);2.4993 (4.4) ,--0.0002 (3.4) 8: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3577 (0.6) ,-8.3447 (0.6) ,-8.3159(5.5) ,-8.3106(5.1);8.1411 (4.1);8.12 19(4.4) ,-8.0992(0.3),-8.0 92 7(0.4) ,-7.9100(0.4) ,-7.9043(0.4) ,-7.8884(0 .4) ,-7.8833 (0.5) ; 7.8 67 6 (3.1);7.8616 (3.3) ;7.8 52 9 (6.5) ,-7.84 65(9.1);
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7.8407(3.6) ; 7.6752(4.6) ; 7.6546(5.9) ; 7.6263(6.0) ; 7.6040(6.6) ; 7.53 00 (2.2) ,-7.5103 (4.1); 7.4920(2.3) ,-7.4077 (3.0),-7.3891 (4.9) ,-7.3710 (2 .2) ,-7.2226(0.4) ,-7.2155 (0.4) ,-7.2018(0.4) ,-7.1843(3.6) ,-7.1778(3.4); 7.1620(3.2),-7.1555 (3.1) ,-6.9541 ( 0.7 ) ; 6.932 8 ( 0.6) ; 6.8 7 92 ( 5.3 ) ; 6.8 5 79 (5.1);5.4036 (2.0);5.1675 (2.1);5.1493 (16.0); 4.4156 (4.8) ,-4.4012( 10.1); 4.38 67 (5.1);3.4009(39.3) ,-3.32 07 (78.2) ,-2.9537 ( 4.6) ; 2.93 94 ( 9 .1),-2.92 49(4.5) ,-2.67 07 (1.6) ,-2.5506(34.4) ,-2.5056(220.0);2.5017 (28 0.2) ;2.4975(205.6) ,-2.3284 (1.6) ,-1.2338 (0.5) ; 1.0542 (1.4);-
0.0003(52.8)__________________________________________________________
9: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3553 (3.4) ,-8.3498(3.5) ,-8.1588(3.2) ,-8.13 62(3.6) ,-7.9089(2.0) ,-7.90 29(2.0) ,-7.8876(2.1) ,-7.8816(2.1) ,-7.8008(2.4) ,-7.77 93(3.6) ,-7.7073(2 .4) ; 7.6875(3.2) ; 7.6666(6.6) ; 7.6440(4.4) ;7.4947(0.4) ; 7.3123(3.0) ; 7.2 93 0 (2.7) ,-6.8694 (3.5) ,-6.8482 (3.3) ,-5.7590 (0.6) ,-5.27 63 (9.7) ,-5.24 39(0.6) ,-4.3405(2.3) ,-4.32 48(4.7) ,-4.3091(2.4) ,-4.05 67 (0.4) ,-4.0388(1 .0),-4.0210 (1.1) ,-4.0032 (0.4) ,-3.32 37 (22.6) ,-3.2048 (0.5) ,-3.1873 (0.5) ,-2.8913 (0.7) ,-2.7 764 (1.5) ,-2.762 3 (2.4) ,-2.7 32 4 (1.0) ,-2.6764 (0.4) ;2.6 721(0.5) ;2.6676(0.4) ;2.5632(1.8) ;2.5463(4.1) ;2.5262 (5.1) ;2.5075( 64.9) ,-2.5031 (83.5) ,-2.4986 (62.1);2.3338 (0.4) ,-2.3299 (0.5) ,-2.3256(0 .4) ,-1.9900(4.5) ,-1.2983(0.4) ; 1.2 57 8(0.5) ,-1.2306(0.6); 1.1932 (1.2); 1.17 54 (2.2) ; 1.157 6 (1.1) ,-1.0387 (0.5) ,-1.02 02 (0.4) ; 1.0 02 7 (0.4) ,-0.98 24 (8.2) ; 0.9 64 6 (16.0); 0.94 69 (8.l); 0.92 39 (0.7) ,-0.0076 (0.4);0.0002(9.3)_____________________________________________________________
10: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3568 (0.6) ,-8.31 67 (0.4) ,-8.2989(0.7) ; 8.2 934 (0.7) ; 8.2 64 8 (5.3) ,-8.25 95(5.4) ,-8.0953 (0.4) ; 8.0890 (0.4) ,-7.8613 (0.4); 7.8 558 (0.4); 7.8404 (0 .5) ;7.8345(0.5) ;7.8183 (3.2) ;7.8125 (3.1) ;7.7971 (3.3) ;7.7911 (3.2) ; 7.6523 (0.8) ; 7.6326 (5.8) ; 7.6261(4.6) ;7.6180(10.7) ;7.5425 (5.1) ;7.4 331(2.6) ,-7.4230(2.2) ,-7.3075(2.7) ,-7.2845(4.2) ,-7.2589(3.3) ,-7.2174( 3.1); 7.2098 (3.3) ,-7.2014 (3.4) ; 7.1938 (3.3) ,-7.1063 (1.9) ;7.0975 (3.0) ,-7.0887(2.1) ,-7.0841(1.8) ,-7.07 53(2.4) ,-7.0666(1.3) ,-6.94 46(0.7) ;6.9 234(0.7) ,-6.8681(5.5) ,-6.8469(5.3) ,-5.4001(2.2) ,-5.1213(2.2) ,-5.1038( 16.0) ,-4.4109(5.0) ,-4.39 64(10.6) ,-4.3820(5.3) ;3.3978(43.2) ,-3.3216(5 5.9) ,-2.9501 (4.8) ,-2.935 6(9.6) ,-2.9212 (4.7) ,-2.67 59(0.8) ,-2.6715(1.0) ;2.6674 (0.8) ,-2.5487 (37.1);2.5067 (137.5) ,-2.5025(176.7) ,-2.4982 (128 .8) ,-2.3290 (1.0) ,-1.2341 (0.7) ; 1.0540(3.3) ,-0.0078 (1.5);0.0002(37.0)_________________________________________________________________
11: !Η-ΝΜΗ(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2745 (2.1); 8.2689 (2.2) ,-7.8237 (1.3) ,-7.8177 (1.3) ; 7.8024 (1.4) ,-7.79 64 (1.4) ,-7.7459(1.2) ,-7.7256(1.5) ,-7.653 8 (1.9) ; 7.6157 (1.4 ) ; 7.5956 (2 .5) ;7.57 57(1.3) ;7.4299 (1.0) ;7.4102 (2.3) ;7.3900(1.9) ; 7.3828 (1.2) ; 7.3620(1.0); 7.3458 (2.2) ,-7.3408 (1.6) ,-7.3068 (1.6) ,-7.2874 (1.2) ,-7.07 79(1.1) ,-7.0728(1.1) ,-7.0581(1.0) ,-7.052 5(1.0) ,-6.8375(2.3) ,-6.81 63 (2 .2) ,-5.1410(6.4) ,-4.3241(2.2) ,-4.3083(4.6) ;4.2924(2.2) ,-3.3235(20.0) ;2.7 62 9 (2.0);2.7471 (4.2) ,-2.7313 (2.1) ,-2.5532 (2.2 ) ; 2.5354 ( 7.0 ) ; 2.5 174 (9.1);2.5114 (16.7) ,-2.5072 (32.3) ,-2.5027 (43.3) ,-2.4985 (33.2) ;1.9 924 (0.3) ; 0.9729 (7.9) ,-0.9552 (16.0) ,-0.9374 (7.7) ,-0.0079(1.6);0.0002 (39.1)____________________________________________________________
12: !Η-ΝΜΗ(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2510 (2.3) ,-8.2456 (2.5) ,-7.8046 (1.4) ,-7.7988 (1.4) ,-7.7834 (1.4) ,-7.77 74(1.5) ,-7.6196(2.4) ,-7.54 68(0.5) ,-7.5310(2.8) ,-7.5131(3.0); 7.4961(2 .2) ; 7.4 92 8(2.7) ; 7.48 65(1.1) ; 7.47 94 (0.5) ;7.4747 (0.6) ;7.2915(1.2) ; 7.2686 (1.7) ,-7.2431 (1.4) ,-7.2003 (1.2) ; 7.192 6 (1.4) ,-7.1844 (1.3) ,-7.17
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66(1.3) ,-7.08 65(0.8) ,-7.0777(1.3) ,-7.0691(0.8) ,-7.0 64 3(0.7) ,-7.055 6(1 .0) ; 7.0466(0.6) ,-6.8330(2.5) ,-6.8118(2.4) ,-5.0 942(7.1) ; 4.3213(2.3) ; 4.3054 (4.7),-4.2896 (2.3),-3.3235 (21.3),-2.7603(2.2),-2.7445(4.5),-2.7 287(2.1);2.5514(2.4),-2.5336(7.5),-2.5069(31.4),-2.5026 (41.4),-2.498 5(33.7),-0.9714 (8.0) ,-0.9536(16.0) ; 0.9359 (7.6) ; 0.0078(1.6) ;0.0002(35.0)____________________________________________________________
13: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2824 (5.7),-8.2777(6.0); 7.8343(3.1); 7.8286(3.2),-7.8131(3.2),-7.80 73(3.3) ; 7.6765(6.7) ; 7.6579(8.4) ; 7.6192(1.0) ; 7.6029 (0.9) ;7.5972 (0 .8),-7.4801(3.9),-7.4612(8.1),-7.4420(5.0),-7.4285(0.9),-7.4050(2.5),7.3858(7.8),-7.3674(5.9),-7.3502(1.6),-7.3064(0.4),-7.2825(5.7),-7.25 71(4.3),-7.2380(3.2),-7.1174(0.7),-7.0960(0.6),-7.0335(3.0);7.0280(2 .9),-7.0131(2.7),-7.0076(2.6),-6.8712(5.7),-6.8500(5.5),-5.1300(16.0) ,-5.0 934 (1.3),-5.0603 (0.5),-4.4136 (5.1); 4.3992 (10.4),-4.3848 (5.5),-4. 3687(0.5),-3.4006(35.7),-3.3209(33.5),-2.9524(4.8),-2.9380(9.4),-2.92 37 (4.8) ,-2.6708 (0.6) ,-2.5501 (32.7) ,-2.5017 (91.7) ,-2.3285(0.5)
0.0002(37.4)____________________________________________________________
14: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2560(2.2),-8.2507(2.2),-7.8067(1.3),-7.8007(1.3),-7.7854 (1.4),-7.77 94 (1.4),-7.6128(2.7),-7.5904(3.0); 7.2262(1.7),-7.2230(1.8),-7.1475(1 .6),-7.1404(1.4),-7.1250(1.4),-7.1179(1.3),-6.8295(2.3),-6.8083(2.2); 5.0 954 (7.0) ,-4.3210 (2.2) ,-4.3052 (4.7) ,-4.2894 (2.3) ,-3.3225 (13.3) ;2.8 913(0.8),-2.7577(2.2),-2.7418(4.4),-2.7318(1.1),-2.7260(2.1);2.5506( 2.3) ,-2.532 8 (7.3),-2.52 52 (1.3),-2.5070 (26.5),-2.502 7 (34.8),-2.4982 (27 .7),-2.4731(0.4),-0.9710(8.0) ,-0.9532 (1 6.0 ) ; 0.9354 ( 7.7 ) ; 0.9238 ( 0.4 ) ,-0.0077 (1.4),--0.00 02 (33.2),--0.0083 (1.5)______________________________
15: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
10.1255 (3.7),-8.5176(0.7),-8.5125(0.7),-8.3133(1.0),-8.2521(4.4),-8.2 469(4.6),-7.9513(1.1);7.9366(0.6),-7.9306(0.5),-7.7996(3.0);7.7936( 2.9),-7.7783(3.1);7.7723(3.1);7.5811(1.0),-7.5637(1.3),-7.5593 (1.2) ,-7.54 49 (6.8),-7.53 66 (0.7),-7.5226 (7.3),-7.4010 (3.1); 7.3791 (3.4),-7.3 724(1.6),-7.3652(1.6),-7.3476(6.6),-7.3404(6.9),-7.0780(0.7),-7.0706( 0.7),-7.0575(4.1);7.0503(4.0);7.0352(3.5),-7.0279(3.4),-6.9771(3.0) ,-6.9701(3.3),-6.8 62 6(5.2),-6.8414(5.0),-6.7806(2.0),-6.7736(1.8),-6.7 586(1.8),-6.7516(1.7),-6.5776(0.7),-5.2005(3.0);5.1944(1.4),-5.0763( 16.0);4.4088 (4.9),-4.3 94 4 (10.3),-4.3799 (5.2) ,-3.8 554 (2.5),-3.3989(43 .8),-3.3814 (0.4),-3.3145 (135.2),-2.9689 (0.4),-2.9485(4.5),-2.9340(9.2 );2.9196(4.5);2.8910(5.4);2.7320(4.4);2.6749(1.6);2.6704(2.3);2. 6659(1.6),-2.5584(2.0);2.5488(36.8),-2.5237(5.2),-2.5102(125.4),-2.5 058(255.3),-2.5013(342.6),-2.4968(257.0);2.4925(129.2),-2.4464(0.7) ,-2.43 64 (0.5),-2.4308 (0.5),-2.4041 (0.4),-2.3785 (0.4),-2.332 6 (1.8),-2.3 281 (2.4),-2.3236(1.8),-2.1187 (1.0),-1.6615(0.4),-1.6359(0.4),-1.6221( 0.4) ,-1.608 8 (0.4) ,-1.5962 (0.3) ,-1.5755(0.5) ,-1.5501 (0.4) ,-1.5224 (0.4) ,-1.47 65 (0.5),-1.4705(0.5),-1.3825(0.5),-1.3699(1.2),-1.3614 (0.6),-1.3 365(1.3),-1.2702(2.2),-1.2355(10.6),-1.1693(5.5),-1.1466(0.9),-1.1371 (0.9),-1.1254 (0.9),-1.1054 (0.7),-1.0919(0.9),-1.0482(0.8),-1.0160(0.9 ) ; 1.0000(0.8) ; 0.9907(0.4) ; 0.9797(0.9) ; 0.9656(3.9) ; 0.9380 (0.6) ;0 . 9301(0.6),-0.9216(0.7),-0.9086(0.8),-0.9011(0.7),-0.8539(4.l);0.8362 (3.2),-0.8102 (1.6),-0.7 54 9(0.4),-0.1461(1.0),-0.0080(7.8);0.0002(245.8);-0.0085(9.5);-0.1496(l.l)
16: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3453(2.5),-8.3383(2.6),-8.2325(2.3),-8.2098(2.6),-7.7974(1.8),-7.77 59 (2.6),· 7.6988(3.1),· 7.6835(1.7),-7.6761(3.0); 7.6634(2.4),-7.6426(1
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177/205 .3) ; 7.6082(1.9) ; 7.58 67(2.9) ; 7.5077(1.7) ;7.5005(1.7) ; 7.48 62 (1.2) ; 7.4789 (1.2) ,-7.2737 (2.3) ,-7.2 542 (2.1),-5.3373 (7.9) ; 4.7 32 6 (0.3) ;4.20 89(2.2) ;4.1950(4.6) ,-4.1811(2.5) ,-3.40 95 (18.5) ,-3.32 70(30.8) ,-2.9837 (2.1),-2.9698(4.2),-2.9559 (2.2) ,-2.6720(0.4) ,-2.57 31(16.0),-2.5070(47 .5) ,-2.502 9 (61.3) ,-2.4987 (48.0);2.32 96 (0.4) ,--0.00 02 (41.4)
17: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.23 63(2.0) ,-8.2351(2.0) ,-8.2136(2.2) ,-8.2124(2.2) ,-7.8066(1.6) ,-7.78 51 (3.2) ; 7.7 64 6(1.2) ,-7.7589(1.0); 7.7384 (1.1);7.7052 (3.3); 7.6877 (1 .6) ;7.682 5 (3.2) ; 7.6679 (2.1) ; 7.6468 (1.3) ;7.5581 (2.0) ;7.5379 (1.7) ; 7.2605(1.9) ,-7.2413(1.8) ,-5.2740(6.6) ;4.2559(1.9) ,-4.2421(4.0);4.22 82 (2.0);3.4043 (19.9) ,-3.3348 (27.4) ,-2.9998 (1.7) ,-2.9861 (3.5) ,-2.9722 (1.7) ,-2.57 42 (16.0);2.52 73 (0.4) ,-2.5139 (10.8) ,-2.50 95 (22.1);2.5050( 29.0); 2.5005(21.1),-2.4961 (10.3) ,-1.3968 (0.4) ,-0.0079(0.5);0.00 02 (15.7) ,--0.0084 (0.5)
18: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2408(2.2);8.2181(2.4);7.8110(1.7);7.7894(2.4);7.7145(1.8);7.70 70(3.4),-7.6932 ( 4.6) ; 7.6844 ( 3.3 ) ; 7.6725 (2.3 ) ; 7.6511 ( 4.5) ; 7.6302 (1 .7);7.2630(2.1);7.2436(1.9);5.3214(7.4);4.3047(0.4);4.2884(0.4); 4.2748 (2.0);4.2609 (4.3) ,-4.2468 (2.2) ,-3.4152 (19.1);3.3319 (26.4); 3. 0247 (2.0);3.0108 (4.0);2.9968 (2.0);2.6728 (0.3) ,-2.5893 (16.0);2.508 2(37.4) ,-2.5039(49.2) ,-2.4995(37.6) ,-1.9901(1.0) ,-1.1757 (0.5);0.0002 (7.8)
19: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2 57 4 (1.9) ,-8.2554 (2.2) ,-8.2515(2.2) ,-8.154 7 (1.6) ,-8.1345(1.8); 8.12 62 (1.8) ,-8.1051 (1.8) ,-7.7268 (0.8) ,-7.7237 (0.9) ,-7.7095 (1.2) ,-7.7062 (1 .6) ; 7.7026(0.9) ; 7.6885(1.0) ; 7.6854(1.0) ;7.6320(2.8) ;7.6114(4.0) ; 7.6018(1.6),-7.5989(1.3),-7.5952 (1.7 ) ; 7.5921 (1.2 ) ; 7.57 8 0 (2.1) ; 7.57 27(1.6) ,-7.2083(2.6) ,-7.1873(2.4) ;5.3679(4.5) ; 5.3640(4.6) ,-4.2478(2 .0),-4.2340 (4.1);4.2203 (2.1);3.4127 (19.5) ,-3.3195 (8.5) ,-2.9877 (1.8) ,-2.9741 (3.7) ,-2.9602 (1.9) ,-2.5724 (16.0) ,-2.5254 (0.6) ,-2.5121 (12.1) ; 2 .5078 (24.4) ,-2.5033 (32.1);2.4988 (23.8) ;2.4944 (11.9) ,-2.0411 (0.4),-0 .0080 (0.4) ,--0.0002 (12.7) ,--0.0084 (0.5)__________________________________
20: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2437 (2.3) ,-8.2381 (2.1); 8.1232 (1.6) ,-8.1042 (1.6) ,-7.8680 (2.6) ,-7.86 14 (2.6) ; 7.67 65 (1.8) ; 7.6559 (2.4); 7.6214(2.7) ,-7.5991(3.0),-7.5885(1 .3) ,-7.5825 (1.3) ,-7.5590 (1.3) ,-7.5531 (1.3) ;7.5332 (0.9) ;7.5299 (1.0) ; 7.5148(1.3) ;7.5120(1.7) ; 7.4942(1.0);7.4910(1.0); 7.4082(1.1);7.40 63 (1.2) ,-7.3875 (1.9) ,-7.3708 (0.8) ,-7.3687 (0.9) ,-7.1882 (1.7) ,-7.1815(1 .6) ,-7.1659(1.5) ,-7.1592(1.5) ,-5.2391(4.2) ; 5.2344(4.4) ,-4.2428(1.9) ; 4.2291 (4.0);4.2153 (2.1); 3.4087 (20.5) ,-3.3180 (40.5) ,-2.9839 (1.8); 2. 9703(3.6) ;2.9566(1.8) ;2.6753(0.5) ;2.6708(0.6) ;2.6664 (0.5) ;2.5693 (16.0);2.54 99 (0.4) ,-2.52 41 (1.8) ,-2.5106 (36.0);2.50 62 (74.9) ,-2.5017( 104.0);2.4972 (79.2) ;2.4928 (39.7) ,-2.3331 (0.4) ,-2.3285(0.6) ,-2.3239( 0.4) ,-1.2343 (0.3) ,-0.0079 (1.0) ,--0.0002 (28.9) ,--0.0085 (1.2)
21: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2562 (2.0); 8.2542 (2.2) ,-8.2503 (2.2) ,-8.1442 (1.6) ,-8.1241 (1.7) ,-8.08 07 (1.7) ,-8.0597 (1.9) ,-7.8079 (2.9) ,-7.7872 (3.2) ,-7.7219 (0.8) ,-7.7189(0 .9) ; 7.7047(1.2) ;7.7014(1.6) ; 7.6978(0.9) ;7.6836(1.0) ; 7.6804(1.0) ; 7.6087(1.5) ,-7.6027(2.4) ,-7.5882(1.0); 7.5848(1.7) ,-7.5796(1.7) ,-7.57 32(1.4) ,-7.5 67 3(0.9) ,-7.5 64 5(0.8) ,-7.1682(2.6) ,-7.1473(2.4) ,-5.7 551(0 .5) ,-5.3679 (4.3) ,-5.363 9 (4.4) ,-4.2 4 70 (1.9) ,-4.2 332 (4.0) ,-4.2194 (2.0) ; 3.4113 (20.4) ,-3.3185 (33.7) ,-2.98 67 (1.8) ,-2.97 31 (3.5) ,-2.9594 (1.7); 2. 67 59(0.4) ,-2.6712(0.5),-2.66 67(0.4) ,-2.5713(16.0) ,-2.52 45(1.5) ,-2.511
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 220/262
178/205 (30.8) ,-2.50 67 (63.0) ,-2.5021 (86.4) ,-2.4 976 (64.8) ,-2.4 932 (31.8),-2.33 34 (0.4),-2.3290 (0.5),-2.3243 (0.4),-0.0080 (0.8),--0.0001(23.0);0.0083 (0.9)_____________________________________________________________
22: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2575(2.3),-8.2531(2.4),-8.0842(2.2),-8.0615(2.5),-7.8056 (1.7),-7.78 42 (2.6),-7.7031(1.6),-7.6833(2.3),-7.6593(3.7),-7.6365(3.1);7.6107(1 .4),· 7.6047(1.3),-7.5811(1.4),-7.5752(1.4),-7.3719(2.2),-7.3525(1.9); 5.3891(4.6),-5.3853(4.7),-4.2479(2.0); 4.2342(4.2),-4.2204(2.1);3.41 16(19.6),-3.3190(60.2),-2.9871(1.9),-2.9735(3.7),-2.9597(1.9),-2.6759 (0.5),-2.6712(0.7),-2.6670(0.5),-2.5718(16.0);2.5244(2.2),-2.5108 (43 .8),-2.5066 (86.7),-2.5022 (117.2),-2.4978(89.0);2.3336(0.5),-2.3291(0 .7),-2.3247 (0.5),-1.9000(0.4),-0.0079(1.3),--0.0001(31.9);0.0081 (1.4)
23: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3749(1.1),-8.3699(0.8),-8.3622(1.1),-8.3522(1.1),-8.2536 (2.2),-8.24 95 (2.2),-8.0 976 (2.3),-8.0914 (2.4),-8.0051(1.2),-7.9985(0.8),-7.9950(1 .2) ; 7.9876(0.9) ; 7.9828(1.3) ; 7.97 51(0.3) ; 7.9183(2.6) ; 7.8964 (2.8) ;
7.59 62 (1.3),-7.5902 (1.2),-7.5668 (1.3),-7.5608 (1.2),-7.52 75 (0.4),-7.51 48(2.3),· 7.5097 (1.6),· 7.5046(1.8),· 7.5024(1.7),-7.4972(1.5),-7.4920(2 .4) ; 7.47 95(0.4) ; 7.2324(1.4) ; 7.2261(1.4) ; 7.2105(1.4) ; 7.2042(1.4) ; 5.7552(0.8),-5.28 92(3.8),-5.2847(3.9),-4.2445(1.9),-4.2308(4.0),-4.21 70(2.1);3.4087(20.1);3.3207(33.6),-2.9842(1.8),-2.9705(3.6),-2.9567 (1.8),-2.8908(0.6),-2.7316(0.5),-2.6711(0.4),-2.5691(16.0);2.5246(1. 0);2.5196(1.5),-2.5110(23.6),-2.5066(50.7),-2.5020(71.6),-2.4975( 53.
7) ,-2.4 932 (25.9),-2.32 89 (0.4),-2.32 44 (0.3),--0.00 02 (6.3)
24: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2584 (2.4),-8.2542 (2.4),-7.8974 (1.9),-7.8764(2.1); 7.6321(1.4),-7.61 05(3.6),-7.6041(1.6),-7.5802(1.4),-7.5741(1.6),-7.5698(1.9),-7.5502 (2 .2) ; 7.52 95(1.1) ; 7.4767(0.6) ; 7.4 622 (0.8) ;7.4 57 0(1.3) ; 7.4 426(1.2) ; 7.4364(0.9),-7.4221(0.8),-7.3719(1.2),-7.3541(0.8),-7.3456(1.2),-7.32 67 (0.8),-7.3083 (2.1);7.28 92 (1.8) ,-5.7 555 (0.4),-5.3716 (4.8),-5.3 67 9 (4 .9),-4.2491(2.0);4.2353(4.2),-4.2216(2.2),-3.4128(19.6),-3.3197(21.3 );2.9883 (1.9);2.9747(3.8);2.9610(1.9);2.6712(0.5);2.6667(0.4);2. 5725(16.0);2.5065(61.6),-2.5021(85.0);2.4978(64.4),-2.3334(0.4),-2. 3290 (0.5) ,--0.0002 (6.4)___________________________________________________
25: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3391(3.2),-8.3327(3.4),-8.1797(1.7),-8.1590(1.8),-8.1266 (1.8),-8.10 57 (2.0);7.7517(3.0);7.7453 (3.0); 7.7278(0.8),-7.7248(0.9),-7.7105(1 .2) ; 7.7073 (1.6) ; 7.68 95 (1.0) ; 7.68 65(1.0) ; 7.62 66 (2.9) ; 7.6184 (1.2) ; 7.6157(1.2),-7.6059(3.3),-7.6015(1.2),-7.5979(1.7),-7.5801(0.8),-7.57 77 (0.8),-7.1867 (2.7),-7.1657(2.5),-5.3920(7.8),-4.2614(2.0); 4.2476(4 .1),-4.2338 (2.1);3.4131 (20.3),-3.3212 (25.3),-2.98 32 (1.8),-2.9695 (3.7 );2.9558 (1.8),-2.6719(0.4),-2.5710(16.0),-2.52 49(1.0),-2.5114(23.1); 2.5070(49.0) ; 2.5024 (68.8) ; 2.4980 (51.6) ; 2.4938 (25.0) ; 2.3293 (0.4) ; 0.0079(0.4),--0.0002(10.7),--0.0085 (0.4)
26: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3409(3.2),-8.3345(3.4),-8.3152(0.4),-8.1070(2.3),-8.0844(2.6),-7.80 31(1.8),-7.7815(2.7),-7.7538(3.0);7.7475(3.1);7.6984(1.6),-7.6784(2 .4) ,-7.664 8 (3.5) ,-7.6575(1.5) ,-7.6421 (3.1) ,-7.3507 (2.2) ,-7.3316(2.0) ;
5.4132 (8.0);4.2614 (2.0);4.2477 (4.2),-4.2341(2.2),-3.4127(19.5),-3.3 192 (21.4),-2.9827(2.0);2.9690(3.9),-2.9555(1.9) ;2.6712 ( 0.9) ;2.570 8 (16.0);2.5062(110.3),-2.5019(150.1);2.4976(115.0);2.3328(0.6),-2.3 291 (0.9),-2.3246(0.7),-0.0077(0.8),--0.0002(20.4)
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27: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2420(2.7) ,-8.2368(2.6) ,-8.1482(1.9) ,-8.1259(4.1),-8.1045(2.3) ;8.07 87(0.6) ,-7.7272(0.9) ,-7.7246(1.0) ,-7.7069(1.8) ,-7.6891(1.1) ,-7.68 63(1 .2) ,-7.6318 (3.1);7.6112 (3.9) ,-7.59 65 (1.8) ,-7.57 61 (2.4) ,-7.552 4 (1.4); 7.54 65 (1.5) ,-7.2055 (3.0); 7.1845 (2.7) ,-5.3686 (5.1);5.3 651 (5.4) ,-4.57 18 (1.0) ,-4.3877 (1.5) ,-4.2425 (2.2) ,-4.2289 (4.4) ,-4.2153 (2.3) ,-3.8070(1 0.2) ,-3.3200 (44.7) ,-3.0008 (2.4) ,-2.8201 (2.3) ,-2.8152 (2.4) ,-2.8066 (4.3 ),-2.7 931(2.2) ,-2.6710(0.7) ,-2.6666(0.6) ,-2.52 41(1.7) ,-2.50 62 (88.9); 2 .5017 (126.0);2.4 97 4 (99.5) ,-2.3413 (16.0);2.32 89 (1.0) ,-2.2877 (0.4),-0 .0079(1.8) ,--0.0003( 55.6) ,--0.0082(2.5)
28: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2459(2.6) ,-8.2408 (2.7) ,-8.0776(2.6) ,-8.0549(2.9) ,-7.8046(1.9) ,-7.78 32 (2.9) ,-7.7018 (1.8) ,-7.6818 (2.6) ,-7.6614 (5.2) ,-7.6389(3.4) ,-7.5845(1 .5),-7.578 6(1.5) ,-7.5550 (1.5) ,-7.54 91(1.5) ; 7.3692 (2.5) ,-7.3496(2.2) ; 5.3903 (5.1); 5.3868 (5.2) ,-4.2442 (2.3) ,-4.2307 (4.4) ,-4.2171 (2.3) ,-3.80 84(10.6) ,-3.32 01(14.6) ,-2.8214(2.3) ,-2.8079(4.2) ;2.7 94 3(2.2) ,-2.67 61 (0.4) ,-2.6717 (0.6) ;2.6 67 8 (0.4) ,-2.52 47 (1.3) ,-2.5069(68.8) ,-2.502 6( 94 .4) ,-2.4983 (71.4) ,-2.3426 (16.0);2.32 98 (0.8) ,-0.0078 (1.2);0.0002 (33.8) ,--0.0077 (1.4)
29: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2 32 4 (2.5) ,-8.2271 (2.7) ,-8.1230 (1.9) ,-8.1039 (2.1); 7.8 67 7 (3.1);7.86 11 (3.2) ,-7.67 65(2.2) ,-7.6559(2.9) ,-7.6209(3.2) ,-7.5985(3.6) ,-7.5629(1 .5) ,-7.557 0 (1.5);7.5333(2.5);7.52 94(2.0);7.5124(2.0); 7.4 942(l.l); 7.4914(1.1); 7.4078(1.5) ,-7.3888(2.4) ,-7.3705(1.1); 7.1869(1.8) ,-7.18 03 (1.8) ; 7.1 64 6 (1.7) ,-7.1580 (1.7) ;5.7 54 9 (0.4) ,-5.2407 (5.0);5.23 64 (5 .2) ,-4.2388(2.2) ,-4.22 53 (4.3) ,-4.2117(2.3) ,-3.8055 (10.4) ,-3.3197 (18.6 ),-2.8180(2.2) ,-2.8045(4.2) ,-2.7909(2.2) ,-2.67 57 (0.5) ,-2.6714(0.6); 2. 6671(0.5) ,-2.52 45 (1.5) ,-2.5066 (79.4) ,-2.5022 (109.8) ;2.4 97 9 (82.8); 2. 34 04(16.0) ,-2.32 90(1.2) ,-0.0079(1.3) ,--0.00 02 (39.8) ,--0.0079(1.6)
30: 1H-NMR(400.0 MHz, CDC13) : δ=
8.20 65 (2.0); 8.1997 (2.0);7.92 62 (1.5) ,-7.9069(1.6) ,-7.5833(2.4) ,-7.57 68 (2.5) ,-7.542 3 (1.4) ,-7.5217 (2.2) ,-7.4626 (2.3) ,-7.4 559 (1.0) ,-7.4 536 (0 .9);7.4401(3.2);7.4172(0.8);7.3375(1.2);7.3184(1.8);7.3000(0.8); 7.2610 (7.7) ;7.1522 (1.4) ,-7.1457 (1.4) ,-7.1299 (1.3) ,-7.1233 (1.4) ,-7.11 62 (1.9) ,-7.1096 (1.8) ;5.2523 (8.4) ,-4.2062 (1.4) ; 4.1927 (2.7) ,-4.1790(1 .5) ;3.8 62 9 (0.5) ,-3.52 87 (16.0);3.0459 (1.9) ,-3.032 3 (3.8) ,-3.0186 (1.9) ,-2.6759(14.0),-2.4599(11.8) ,-2.0045(1.6) ,-1.6104 (5.7) ,--0.0002 (5.0) 31: 1H-NMR(400.0 MHz, CDC13) : δ=
8.3769(2.0) ,-8.3697(2.1) ,-7.9042(1.4) ,-7.8849(1.5) ,-7.5447(1.4) ,-7.52 40 (2.1); 7.5073 (2.3) ,-7.5008 (3.9) ,-7.4777 (3.7) ;7.4551 (3.2) ,-7.4396(1 .4) ,-7.4369(1.4) ; 7.4192 (0.8) ,-7.4161(0.7) ; 7.3344(1.1),-7.3154 (1.7); 7.3006 (1.5) ; 7.2945 (1.7) ,-7.2793 (1.1) ,-7.2720 (1.1) ,-7.2611 (7.1);7.14 98 (1.4) ,-7.1432 (1.3) ,-7.1275 (1.2) ,-7.1209 (1.2) ,-5.2499 (7.4) ,-4.2145(1 .3) ,-4.2009 (2.7) ,-4.1872 (1.5) ,-3.5300 (16.0);3.5175 (0.4) ,-3.4761 (0.4) ,-3.0549(2.0);3.0412 (3.7) ,-3.0274 (1.9) ,-2.9545(1.1);2.8839(1.1);2.6 793 (14.1) ; 1.6102 (4.4) ; 1.2555 (0.6) ,-0.92 08(0.6) ,--0.00 02 (3.6)________
32: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2239(2.2) ,-8.2196(2.2) ,-8.0771 (2.1); 8.0544 (2.3) ; 7.8029(1.6) ,-7.78 15(2.3) ,-7.7006(1.5) ,-7.6807(2.1) ,-7.6591(4.2) ,-7.63 63 (2.8) ,-7.57 45(1 .2) ; 7.5687 (1.3) ;7.54 49 (1.2) ;7.53 91(1.2) ;7.3669 (2.0) ; 7.3476 (1.8) ; 5.3842 (4.2) ,-5.3808 (4.4) ,-4.1683 (1.9) ;4.1533 (4.1); 4.1383 (2.0);3.32 30(39.8) ,-2.8013(1.8) ,-2.78 65 (3.8) ,-2.7714(1.8) ,-2.6720(0.4) ;2.6 67 5( 0.3) ,-2.5 67 5 (2.1) ,-2.54 97 (6.7) ,-2.5319 (7.2) ,-2.5071 (57.4) ,-2.502 7 (7 5.
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6) ,-2.4983 (56.7) ;2.3294 (0.4) ;2.3249 (0.3) ; 0.9792 (7.8) ,-0.9615 (16.0) ,-0.94 37 (7.5),-0.0078 (2.3),--0.00 02 (54.0),--0.0081 (2.7)
33: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3143(3.0),-8.3071(3.0),-8.2285(2.6),-8.2058(2.9),-7.7 954 (2.1),-7.77 39(3.0); 7.6976(3.9),-7.6800(2.1); 7.6750(3.9),-7.6602(2.7),-7.6392 (1 .5) ,-7.5932 (2.2),· 7.5718(3.2),· 7.4760(1.9);7.4687(1.9),-7.4546(1.4); 7.4472(1.4),-7.2663(2.5),-7.2470(2.3),-5.3328(8.9),-4.1265 (2.1);4.11 14(4.3),-4.0963(2.2),-3.3268(102.8),-2.7997(1.6),-2.7846(3.0);2.7697 (1.5) ,-2.6765(0.4) ,-2.6718 (0.5) ,-2.6677 (0.4) ,-2.5726(1.8) ,-2.5549(5.0 );2.5371(5.4);2.5074(65.8);2.5030(86.3);2.4986(64.2); 2.3344(0.4) ,-2.32 96 (0.5) ,-2.3253 (0.4) ,-0.9853 (8.0) ,-0.9676 (16.0) ,-0.9498 (7.7) ;0. 0076(2.2),--0.0001(50.7),--0.0082(2.6)__________________________________
34: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2074(0.9),-8.1210(0.7),-8.1021(0.8),-8.0766(0.5),-8.0541(0.5),-7.86 35 (1.2),-7.8571(1.2),-7.8031 (0.4),-7.7817(0.6),-7.6999(0.4),-7.6769(1 .0),-7.6559 (1.2) ; 7.6377 (0.6) ; 7.6192 (1.2) ; 7.5968 (1.3) ; 7.5330 (1.0) ; 7.5115(1.2),· 7.4939(0.5),· 7.4073(0.6),-7.3882(0.9),-7.3672(0.6),-7.34 59 (0.4),-7.1854 (0.7),-7.1788 (0.7),-7.1631(0.6),-7.1564(0.6),-5.3846(1 .0),-5.2348(1.8),-5.2313(1.8),-4.1224(0.8),-4.1071(1.5),-4.0917(0.8),3.3215(25.5),-2.7331 (0.8),-2.7181 (1.6),-2.7032(0.8),-2.6714(0.4),-2.5 066(49.3) ,-2.5022 (63.5) ,-2.4978 (4 6.9) ,-2.3292 (0.4) ,-2.2264 (5.6) ,-1.00 64 (16.0); 0.0078 (3.0),--0.00 02 (61.6),--0.0085(2.8)
35: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2924(1.1),-8.2875(1.1),-8.1219(0.8),-8.1029(0.9),-7.8707 (1.2),-7.86 42 (1.3),-7.6815(0.9),-7.6604 (1.2),-7.6352(0.6),-7.6269(1.6),-7.6045(1 .8) ; 7.53 63(0.4) ; 7.5180(0.8) ; 7.4 992 (0.4) ;7.4123(0.6) ;7.3934 (1.0) ; 7.3746(0.5),-7.1862(0.7),-7.1798(0.7),-7.1638(0.7),-7.1572(0.7),-5.27 18 (2.1);5.2686(2.1);4.5248(0.8),-4.5135(1.3),-4.5012(0.7),-3.7673(0 .3),-3.3262(45.3),-2.8103(2.7),-2.7981(2.7),-2.6719(0.3),-2.5066(46.0 );2.5025(59.6);2.4984(45.0);2.3293(0.4);1.3683(16.0);0.0074(2.5) ,--0.00 02 (48.8),--0.0071 (2.7)
36: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2188 (1.1),-8.2144 (1.1),-8.0759 (1.0) ,-8.0532 (1.2),-7.8031 (0.8),-7.78 16(1.2),-7.7000(0.8),-7.6800(1.1); 7.6602 (2.0); 7.6378(1.4),-7.5625(0 . 6) ; 7.5566 (0.6) ,-7.5326(0.6) ; 7.5268(0.6) ;7.3651(1.0) ;7.3459 ( 0.9) ; 5.3811(2.2),-4.1263 (0.8),-4.1109(1.6),-4.0 956(0.8),-3.3230(51.0);2.7 359(0.7),-2.7206(1.4),-2.7050(0.7),-2.6712(0.4),-2.5064(54.4),-2.5021 (71.6),-2.4977(54.5),-2.3288(0.4),-2.2272(4.9),-1.0083(16.0); 0.0077( 2.8) ,--0.0003 (64.9)
37: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
9.6357(0.4),-8.3034(1.2),-8.2990(1.2),-8.0 670(1.2),-8.0443 (1.3),-7.81 01(1.0);7.7885(1.4),-7.7061(0.8),-7.6863(1.3),-7.6764(1.9),-7.6653(0 .8) ,-7.6537 (2.2) ,-7.6362 (0.5) ,-7.6235(1.3) ,-7.3742 (1.2) ,-7.3549(1.0) ; 5.7570(0.8),-5.4187(2.5),-5.2320(0.6),-4.5213(1.4),-4.5096(1.0);3.80 81(0.4) ,-3.7953 (0.4),-3.7817 (0.4),-3.7708 (0.4),-3.32 60 (52.0),-2.8122( 2.7),-2.8002 (2.9),-2.6758 (0.3),-2.6716(0.4),-2.5068(60.7),-2.5024(79. 5) ,-2.4980 (60.3),-2.32 92 (0.4),-2.32 49 (0.4),-1.3720 (16.0); 0.1460 (0.3) ,-0.0077 (3.4),--0.00 02 (73.8),--0.0083 (4.0),--0.1498 (0.3) 38: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2372 (0.9),-8.2319(0.9),-8.0784 (0.8) ,-8.0557 ( 0.9) ; 7.8 02 8 ( 0.6) ; 7.7 8 13(0.9),· 7.7006(0.6),· 7.6802 (0.8),-7.6587(1.5),-7.6358(1.0);7.5627(0 .5) ,-7.557 0 (0.5) ; 7.5331 (0.5) ; 7.52 73 (0.5) ; 7.3661 (0.8) ; 7.34 67 (0.7) ; 5.3820 (1.8),-4.1287 (0.7),-4.1143 (1.5),-4.0997(0.8),-3.3241(13.0);2.8
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6 (0.8) ,-2.5075 (17.2) ,-2.5032 (22.8) ,-2.4989 (17.5) ,-1.0437 (16.0);0.9 913 (0.4) ,--0.0002 (15.9)
39: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2072(1.3),-8.2029(1.3),-8.0748(1.2),-8.0521(1.4),-7.8022 (0.9),-7.78 08(1.4) ; 7.6993(0.9) ; 7.6794 (1.2) ;7.6582 (2.5) ;7.6355 (1.6) ;7.5510 (0 .7) ,-7.5451 (0.7) ,-7.5214 (0.7) ,-7.5157 (0.7) ,-7.3 653 (1.2),-7.3460(1.0); 5.3819(2.6),-5.3787(2.6),-4.0399(1.0); 4.0231(2.1); 4.0064(1.1),-3.32 34(48.2),-3.0440(0.4),-3.0275(1.1),-3.0111(1.5),-2.9948(1.1),-2.9781( 0.4),-2.8059(1.1);2.7892 (2.1);2.7724 (1.0),-2.6717(0.3),-2.5069(46.3 );2.5026(59.2);2.4983(44.7);2.3292(0.3);0.9833(16.0);0.9670(15.8 ) ,--0.0002 (29.6)
40: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.1954(1.2),-8.1908(1.2),-8.1205(0.9),-8.1020(1.0); 7.8628 (1.4),-7.85 62(1.5) ; 7.6764(1.0) ;7.6559 (1.4),-7.6190(1.5),-7.5966(1.7),-7.5295(1 .2) ; 7.52 35(0.8) ; 7.5118(1.0) ; 7.4999(0.8) ; 7.4939 (1.2) ; 7.4060(0.7) ; 7.3875(1.1);7.3694(0.5),-7.1840(0.9),-7.1774(0.9),-7.1617(0.8),-7.15 51 (0.8),-5.2327 (2.4),-5.2283(2.5),-4.0363(1.0),-4.0196(2.1); 4.0 027(1 .0) ,-3.322 3 (3 0.4) ,-3.0419 (0.4) ,-3.0257 (1.1) ,-3.0093 (1.5) ,-2.9929 (1.1) ,-2.97 66 (0.4),-2.8 02 5 (1.0),-2.7858 (2.1);2.7691 (1.0),-2.50 67 (39.0);2. 5023(51.5),-2.4979(38.6),-0.9816(16.0);0.9653(15.7);0.0078(1.4);0.0002 (34.1) ,--0.0081 (1.5)_____________________________________________
41: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3156(0.4),-8.2202(8.0); 8.2161(7.8),-8.1213(5.7),-8.1022 (5.9),-7.86 51(9.3) ; 7.8585(9.5) ; 7.67 60(6.6) ;7.6555 (8.5),-7.6193(9.5),-7.5969(1 0.7) ,-7.5597 (4.6) ,-7.5538 ( 4.6) ; 7.52 97 ( 7.7 ) ; 7.52 4 3 ( 5.1) ; 7.5113 ( 6.1) ,-7.4 93 6 (3.3),-7.4904 (3.4),-7.4055 (4.5),-7.3869 (7.0); 7.3680 (3.2),-7.1 846(5.7),-7.1780(5.7),-7.1623(5.2),-7.1556(5.4),-5.2350(15.4),-5.2305 (16.0); 4.20 97 (7.0) ,-4.1952 (14.8),-4.1806(7.3),-3.32 41 (469.6),-2.67 65 (7.5),-2.6709(4.5),-2.6623(13.8),-2.6478(6.3),-2.5240(6.8),-2.5105(13 0.9),-2.5062(266.3),-2.5017(357.5),-2.4972(267.6),-2.4928(135.0);2.4 181(10.1);2.3515(0.4),-2.3449(0.5),-2.3328(1.6),-2.3284 (2.2),-2.3240 (1.6),-1.5094 (2.9),-1.4951(8.0);l.4810(12.8),-1.4677(10.6),-1.4543(4 .5),-1.3924(2.4),-1.3779(4.7),-1.3648(5.l);0.1455(2.0);0.0075(17.1) ,--0.0006 (444.8),--0.0088 (19.9),--0.1503 (2.0)___________________________
42: 1H-NMR(601.6 MHz, d6-DMSO) : δ=
19.9783(1.6),-8.2312(7.6),-8.2281(7.5),-8.0748(8.2),-8.0596(9.0);7.7 987(7.0); 7.7844(9.2),-7.6920(6.5),-7.6789(8.5),-7.6648(5.8),-7.6517( 13.7) ; 7.6367 (13.3) ; 7.5695 (4.5) ,-7.5655(4.4) ; 7.54 98 ( 4.5) ; 7.54 59 ( 4 . 4),-7.3627(7.7),-7.3500(7.1);5.7506(1.5),-5.3847(16.0);5.3821(15.9) ,-4.2114 (4.2),-4.2 02 4 (8.3),-4.192 7 (4.4),-3.30 67 (438.5),-2.6661 (6.0);2 .6130 (2.3),-2.5223 (3.9),-2.5191 (4.7),-2.5161(4.4),-2.5073(132.5),-2.5 042 (290.9),-2.5012(411.2),-2.4981(292.1);2.4951(133.3),-2.4207(6.4) ,-2.38 55 (2.9),-1.4915(6.6),-1.4822(9.8),-1.4730(8.0);l.3697 (4.0),-0.0 964 (1.7),-0.0052 (13.0),--0.00 02 (4 62.9),--0.0057 (14.5),--0.1000 (1.8) 43: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2123(2.2),-8.2083(2.3),-8.1219(1.6),-8.1037(1.7),-7.8660(2.5),-7.85 95(2.6) ; 7.6768(1.8) ;7.65 63 (2.3) ; 7.6205 (2.6) ; 7.5982 (2.8) ; 7.548 3 (1 .3),-7.5425(1.3),-7.5333(0.9),-7.53 01(1.0),-7.5186(1.5),-7.5126(2.9); 7.4943(0.9),-7.4912(0.9),-7.4063(1.2),-7.3878(2.0); 7.3689 (0.9),-7.18 66(1.6),-7.1800(1.5),-7.1643(1.4),-7.1576(1.4),-5.2348(4.3),-5.2303(4 .6),-4.1569(1.9),-4.1419(4.2),-4.1269(2.0);3.3246(61.2),-2.8417 (0.4) ,-2.8256 (1.0),-2.80 93 (1.3),-2.7 92 8 (1.0),-2.77 64 (0.4),-2.7314 (1.8),-2.7 164(3.6),-2.7015(1.7),-2.6715(0.4),-2.5070(47.6),-2.5025( 63.5),-2.498
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1(48.7) ;2.32 90 (0.4) ,-2.2011 (13.7) ,-0.952 6 (1 6.0 ) ; 0.93 62 (15.8 ) ; 0.14 6 1(0.3),-0.0077(3.3),--0.0003(70.5),--0.1496(0.3)
44: 1H-NMR(601.6 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2221 (2.1);8.2194(2.0); 8.0750(2.0); 8.0599(2.2),-7.7991(1.7),-7.78 48(2.3) ; 7.6921(1.6) ; 7.6790(2.1) ; 7.6649(1.4) ;7.6527 (3.6) ; 7.6377 (3 .4),-7.55 65(1.2) ,-7.552 5 (1.2),-7.5369(1.2) ,-7.5329 (1.2),-7.3619(1.9); 7.3493(1.8),-5.3839(4.1);5.3812(4.1); 4.1572(1.9),-4.1472 (4.1);4.13 73(2.0);3.3061(60.1);2.8332(0.3),-2.8224(0.8),-2.8113(1.1),-2.8006( 0.8),-2.7900(0.3),-2.7309(1.4),-2.7209(2.9),-2.7108(1.4),-2.6130(0.5) ;2.5224 (0.9),-2.5192 (1.0),-2.5162 (1.0),-2.5074(29.5),-2.5044(64.4),-2 .5013(90.7),-2.4983(64.0) ,-2.4 952 (29.0),-2.38 55 (0.5),-2.2033 (11.7),-0 .952 5 (16.0) ,-0.9416 (15.9) ,-0.0965 (0.4) ,-0.0053 (3.2) ;0.0002(108.5),--0.0057(3.3),--0.1003 (0.4)
45: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
9.8139(0.6),-8.3462(0.3),-8.2000(5.2),-8.0747(5.3),-8.0520(5.9),-7.95 30(0.4),-7.7919(3.9),-7.7705(5.8),-7.6953 ( 3.7 ) ; 7.67 54 ( 5.1) ; 7.652 5 ( 8 . 6) ;7.6295 (6.6) ; 7.532 8 (0.4),-7.3693 (5.0),-7.3501(4.4),-7.32 49(2.5); 7.3195(2.4),-7.2912(2.6),-7.2859(2.4),-5.3230(10.9),-5.3199(11.0);3. 5125(0.6),-3.5000(0.7),-3.4877(0.6),-3.4221(0.3),-3.4081(0.4),-3.3219 (219.8),-3.3084 (8.2),-3.2958(9.4),-3.2832(7.1);3.2416(0.5),-3.2279(0 .4) ; 2 .8908 (2.3) ,-2.7316(2.0) ,-2.6755(1.3) ,-2.6709(1.8) ,-2.6665(1.3) ; 2.5241(6.9),-2.5108(110.7),-2.5064(218.3),-2.5019(286.9),-2.4974 (212 .0),-2.4 931(107.5),-2.4745(8.6),-2.3 95 6(1.9),-2.3775(5.4),-2.3595 (5.6 );2.3415 (2.2);2.3334(1.9);2.3287(2.0);2.3242(1.4);2.3090(0.5);2. 3019(0.5),-2.0226(0.4),-1.2980(0.9),-1.2855(0.4),-1.2580(1.3),-1.2487 (0.4),-1.2331(0.5),-1.0503(7.8),-1.0324(16.0);l.0145(7.6),-0.1457 (0. 6) ,-0.0076(5.0),--0.0004 (125.4),--0.0086(5.1),--0.1498 (0.6)
46: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
9.9870(1.3),-8.3450(0.6),-8.3393(0.6),-8.1868(3.1); 8.1656(0.5),-8.14 51(0.5) ; 8.1203(2.3) ; 8.1024(2.4) ; 7.952 9 (2.4),-7.8917(0.7),-7.8852(0 .7) ; 7.8599(3.7) ; 7.8534(3.9) ; 7.7514(0.7) ; 7.7292(0.8) ; 7.7220 (0.5) ; 7.7016(0.7),-7.6748(2.7),-7.6542(3.4),-7.6133(4.0);7.5909(4.2),-7.54 32 (0.6),-7.5310(1.3),-7.5277(1.5),-7.5099(2.4),-7.4921(1.4),-7.4889(1 .3),· 7.4589(0.6),· 7.4051(1.9),-7.3865(3.0),-7.3675(1.4);7.3347(0.5); 7.3101(1.6),-7.3046(1.7),-7.2772(1.8),-7.2713(1.9),-7.2561(0.5),-7.24 96(0.4),-7.1770(2.3),-7.1704(2.2),-7.1617(0.6),-7.1547(2.0); 7.1480(2 .0),-7.12 95 (0.4),-6.6915(0.5),-6.6860(0.5),-5.1773(6.2),-5.1735(6.4); 4.0380(0.4),-4.0202(0.4),-3.3232(111.6),-3.2989(4.4),-3.2869(5.5),-3. 2742(4.4),-3.1834(0.4),-3.1717(0.4),-3.1590(0.3),-2.8906(16.0);2.731 2(14.2),-2.6756(0.6),-2.6712(0.9),-2.6666(0.7),-2.5107(57.8),-2.5065( 115.6),-2.5021(153.8),-2.4976(113.4),-2.4933(58.0);2.4166(0.9),-2.39 50 (1.7),-2.3773 (3.3),-2.3593 (3.4),-2.3407(1.5),-2.3335(1.2),-2.3289(1 .3) ,-2.32 39 (1.4) ; 2.3085(0.8) ; 2.3047 (0.9) ,-2.0229(0.4) ; 1.9890(1.6) ; 1.9093(0.3),-1.7677(0.6),-1.2983(0.4),-1.2582(0.6),-1.1927 (0.4),-1.17 49(0.8),-1.1572(0.4),-1.0487(5.3),-1.0308(10.9),-1.0128(5.l);0.9946( 1.0); 0.9908(0.8),-0.9849(0.5),-0.9769(1.7),-0.9589(0.8);0.0002(9.0)
47: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.1917(2.5),-8.1869(2.5),-7.6312(3.3),-7.6181(4.5),-7.5419(3.0);7.53 57 (1.7),-7.5118 (1.4),-7.5058 (1.4),-7.4287(1.1),-7.2980(1.3),-7.2751(1 .9) ; 7.2492(1.8) ; 7.24 52 (1.6) ; 7.2373(1.6) ; 7.2291 (1.4) ; 7.2212 (1.4) ; 7.1122(0.9),-7.1031(1.4),-7.0944(0.9),-7.0899(0.8),-7.0807(1.1);7.07 20(0.6),-5.2010(4.8),-5.1969(5.0);4.1566(2.0);4.1417(4.2),-4.1267(2
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183/205 .0); 3.3220 (64.4) ,-2.7917 (1.8) ,-2.7770 (3.4) ;2.7 621(1.7) ;2.6713 (0.7) ,-2.6666(0.6) ,-2.5609(2.0);2.54 31 (6.2) ,-2.52 51 (8.3) ,-2.50 65 (97.0);2. 5021 (125.6) ;2.4 97 8( 93.4) ,-2.3334(0.5) ,-2.32 90(0.7) ,-2.32 46(0.5) ;1.2 327 (0.4) ; 0.9732 (7.9) ,-0.9555(16.0) ,-0.9377 (7.6) ,-0.1461 (0.4) ,-0.0076 (3.8) ,--0.0003 (86.7) ,--0.0078 (4.0);-0.1496 (0.4)
48: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2215(2.6) ,-8.2198 (2.7) ,-8.2161 (2.6) ,-7.6364 (0.8) ,-7.6306(0.4) ,-7.61 67(1.8) ; 7.5947(1.6) ; 7.5789(1.5) ; 7.5733(1.3) ; 7.5494(1.5) ; 7.5438(1 .3);7.5030(4.0);7.4813(3.3);7.4408(4.4);7.4243(1.3);7.1504(2.2); 7.1433(3.3) ,-7.12 92(2.1) ,-7.1216(1.0) ,-7.1074(1.6) ,-7.0998(1.1) ,-5.20 43 (5.2) ,-4.2338 (2.1);4.2203 (4.3) ,-4.2065 (2.2) ;3.4021(19.5) ,-3.3195( 13.8) ,-2.97 69(2.0) ,-2.9 633(4.0),-2.94 97(2.0) ,-2.8912(0.6) ,-2.7 32 0(0.6 ),-2.6710 (0.6) ;2.5643 (16.0);2.5062 (90.2) ,-2.5020(103.9) ;2.4977 (70. 8) ,-2.3288 (0.6) ,-0.0000 (7.0)
49: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2284(2.4) ,-8.2243(2.4) ,-7.6277(2.5) ,-7.5787(1.4) ,-7.5729(1.4) ,-7.54 95 (1.9) ; 7.54 3 0 (2.0) ; 7.5322 (3.0),-7.5133(2.9) ,-7.4960(2.8) ,-7.4911(2 .6) ; 7.4858 (1.2) ; 7.4777 (0.5) ; 7.4727 (0.6) ;7.4675 (0.4) ; 7.2864 (1.2) ; 7.2 63 6(1.8) ,-7.2378 (1.6) ,-7.2317 (1.4) ,-7.2239(1.5) ,-7.2157 (1.3) ,-7.20 79(1.4) ,-7.0 972(0.8) ,-7.0882(1.3) ,-7.07 95(0.9) ,-7.0748(0.8) ,-7.0 659(1 . 0) ; 7.0573 (0.6) ; 5.1994 (4.8) ,-5.1955 (4.8) ,-4.2356(2.1),-4.2219(4.2); 4.2081 (2.2) ,-4.0379 (0.3) ,-3.4030 (19.0); 3.3178 (17.8) ,-2.9779 (2.0);2. 9643 (3.9) ,-2.9506 (1.9) ;2.6748 (0.4) ;2.6707 (0.5) ;2.6662 (0.4) ,-2.5 649 (16.0);2.5059 (70.7) ,-2.5016 (90.3) ;2.4974 (67.2) ,-2.3328 (0.4) ,-2.3284 (0.6) ,-1.9887(1.3) ; 1.3975(2.0);l.1925(0.4) ,-1.1748(0.7) ,-1.1569(0.3 ) ,--0.0002 (55.6)_____________________________________________________________
50: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3105(0.6) ,-8.2279(2.2) ,-8.2237(2.2) ,-7.6330(3.0) ,-7.62 02 (3.8) ,-7.57 92 (1.3) ,-7.57 33(1.3) ,-7.54 99(3.1); 7.54 46(2.1); 7.4409(0.6) ,-7.4305(1 .0) ;7.4150 (0.5) ;7.3015 (1.2) ; 7.2788 (1.7) ;7.2758 (1.5) ;7.2526 (1.9) ; 7.2424 (1.4) ,-7.2342 (1.2) ,-7.22 64 (1.3) ,-7.1183 (0.8) ,-7.1090 (1.2) ,-7.10 06 (0.8) ; 7.0958 (0.7) ,-7.0868 (0.9) ,-7.0782 (0.5) ,-5.2072 (4.1);5.2032 (4 .2) ,-4.2370(1.9) ,-4.2233(4.0),-4.20 95 (2.0),-4.0399(0.6) ,-4.0221(0.6); 3.4049 (19.8) ,-3.3230 (5.3) ,-2.9796 (1.8) ,-2.9660 (3.7) ,-2.9522 (1.8),-2.5 667 (16.0);2.52 67 (0.4) ,-2.5132 (8.7) ,-2.5089(17.9) ,-2.5044 (23.6) ,-2.49 99 (17.2) ;2.4 95 6 (8.5) ,-1.9903 (2.5) ,-1.3968 (6.3) ; 1.194 0(0.7) ,-1.17 62( 1.3) ,-1.1584 (0.7) ,-0.0079 (0.8) ,--0.0002 (22.0);-0.0084 (0.8)___________
51: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.1869(1.0); 8.1828(1.0); 7.63 09(1.4) ,-7.6178(1.9) ,-7.54 47(0.9) ,-7.52 84 (0.6) ,-7.52 31 (0.6) ,-7.4993 (0.6) ,-7.4 932 (0.6) ; 7.4287 (0.5); 7.29 67 (0 .5) ; 7.2739 (0.8) ; 7.2709 (0.7) ; 7.2479 (0.8) ;7.2450 (0.7) ; 7.23 63 (0.7) ; 7.2280(0.6) ,-7.2203(0.6) ,-7.1112(0.4) ; 7.1020(0.6) ; 7.0935(0.4) ,-7.08 88 (0.3) ,-7.0798 (0.5) ,-5.2007 (2.0); 5.1968 (2.0);4.1153 (0.7) ,-4.0995(1 .5) ,-4.0841(0.8) ,-3.3214(27.8) ,-2.7259(0.7) ,-2.7103(1.4) ,-2.6949(0.7) ;2.6710 (0.4) ;2.50 64(44.2) ;2.502 0 (58.1) ;2.4 976 (43.3) ;2.32 87 (0.3) ;
2.2201 (5.0),-1.0006(16.0),-0.0078 (1.4) ,--0.0002 (33.0);-0.0079(1.6) 52: 1H-NMR(601.6 MHz, CDC13) : δ=
8.2606(1.7) ,-8.24 55 (1.8) ,-7.8618 (1.6) ,-7.8475(1.7) ,-7.5069(1.2) ,-7.50 11 (2.6) ; 7.4936(1.8) ,-7.4861 (2.4) ,-7.4797 (1.2) ,-7.2589(26.6) ,-7.1854( 1.7) ,-7.1718 (2.0);7.0330 (2.2) ,-7.0193 (1.9) ,-6.9921(1.7) ,-6.9793 (1.6) ,-5.3152 (6.8) ,-4.2239 (1.9) ,-4.2140 (4.0); 4.2041 (2.0); 3.52 68 (16.0);3. 1054 (2.2) ;3.0 95 6(4.4) ,-3.08 57 (2.1);2.6824 (14.6) ,-2.5371 (15.1);1.54 43(15.4) ,-1.2554 (1.0),-0.0691 (3.3) ,-0.0051 (0.6) ,--0.0002 (16.0);-
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 226/262
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0.0056 (0.7)_____________________________________________________________
53: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2352 (2.6) ; 8.2294 (2.8) ,-7.7460 (1.4) ,-7.7261 (1.9) ;7.6561 (2.4) ;7.61 61(1.6),-7.5960(2.8),-7.5812(1.7),-7.5759(2.8),-7.5519(1.4),-7.5462 (1 .4) ; 7.4251(1.1) ; 7.4055(2.7) ; 7.3844(4.0) ; 7.3784 (3.9) ; 7.3629 (1.2) ; 7.3073(2.0);7.2885(1.4),-7.0919(1.4),-7.0860(1.4),-7.0716(1.3),-7.06 54 (1.3),-5.2406 (4.9),-5.2372(5.0); 4.2383(2.2),-4.2246(4.4),-4.2109(2 .3),-3.4048 (18.8),-3.32 06 (40.4),-2.9804 (2.0);2.9668 (4.1) ,-2.953 0 (2.0 );2.6715(0.5);2.5666(16.0);2.5064(63.4);2.5023(84.2);2.3289(0.5) ,--0.0002 (5.2)
54: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2232(2.2),-8.2191(2.2),-7.5725(1.3),-7.5665(1.3),-7.5430(1.3),-7.53 71(1.2),-7.3059(3.0); 7.2840(3.3),-6.7956(2.4),-6.7888(2.6),-6.6528(1 .6) ,-6.64 60 (1.4) ,-6.6310 (1.4) ,-6.6241 (1.4) ,-5.1373 (4.3) ,-5.1328 (4.3) ;
4.2323(1.9),-4.2185(4.0); 4.2047(2.0);4.1110(1.1); 4.0 936(3.6),-4.07 61(3.6),-4.0587(1.1),-3.4042(20.4),-3.3208(28.5),-2.9767(1.8),-2.9630 (3.6) ; 2.9494 (1.8) ; 2.6710 (0.3) ,-2.5655 (16.0),-2.52 42(1.2),-2.5106(23 .4),-2.5063 (47.5),-2.5018( 62.6),-2.4973(44.7),-2.4930(21.5),-2.3286(0 .4),-1.9888 (1.0);l.3517 (3.8),-1.3343 (8.0);l.3169(3.7),-1.1749(0.5); 0.0079(2.6),--0.0003(66.7),--0.0085(2.8)____________________________
55: !Η-ΝΜΗ(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2290(2.0);8.2248(2.1);8.2116(0.6),-7.5788(1.2),-7.5729(1.2),-7.55 38(0.6),-7.5495(1.3),-7.5433(1.4),-7.5354(1.1),-7.5189(1.1);7.5144(0 .7),· 7.4996(0.8),· 7.4299(2.5); 7.4270(2.1);7.4078(1.8),-7.2865(1.2); 7.2821(0.7),-7.2773(0.6),-7.2730(0.6),-7.2637(1.8),-7.2603 (2.3),-7.25 30(1.0);7.2379(1.9),-7.2296(1.6),-7.2215(1.3),-7.2133(1.2),-7.2055(1 .3),-7.0988(0.8),-7.0895 (1.2),-7.0810(0.8),-7.0762(0.7),-7.0 675(0.9);
7.0587(0.6),-5.1970(4.0);5.1924(4.2),-4.2353(1.9),-4.2215(3.9),-4.20 77(2.0);3.4034(20.3),-3.3187(11.7),-2.9779(1.8),-2.9642(3.5),-2.9504 (1.7),-2.5651(16.0);2.5243(0.8),-2.5194(1.3),-2.5109(19.8),-2.5065(4 1.0),-2.5019(54.3),-2.4974(39.0);2.4930(18.9),-2.3286(0.3),-1.3974(0 .8),-0.0079 (1.4),--0.00 02 (43.1),--0.0085 (1.6)___________________________
56: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2224(2.2),-8.2182(2.2),-7.5789(1.2),-7.5730(1.3),-7.5494(1.3),-7.54 35 (1.3),-7.5050(2.8),-7.4990(4.8),-7.4917(5.7),-7.4884(5.6),-7.4797(0 .6) ; 7.4745(0.5) ; 7.4661(3.0) ; 7.4282(1.2) ; 7.4236(1.2) ; 7.4208 (1.2) ;
7.4139(1.0);7.4085(0.9),-7.4054(0.7),-7.4023(0.7),-7.1313(1.9),-7.12 40 (3.3),-7.1122 (2.2),-7.1046 (1.0),-7.0905(1.7),-7.0829(1.2),-5.1973(4 .0),-5.193 0(4.3),-4.2343 (1.9),-4.2205 (3.9),-4.20 67 (2.0);3.4 02 5 (20.5) ,-3.3206 (13.3) ,-2.97 67 (1.7) ,-2.9630 (3.5) ,-2.9493 (1.8) ,-2.5643 (16.0) ; 2 .5245(0.6),-2.5109(18.2),-2.5065(39.1);2.5021(53.2),-2.4976(39.1);2 .4932 (19.4) ,--0.0002 (1.3)
57: !Η-ΝΜΗ(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.1747(1.3),-8.1698(1.3),-7.6300(1.7),-7.6169(2.3),-7.5415(1.2),-7.51 63 (0.7),-7.5106(0.7),-7.4867 (0.7),-7.4808(0.7),-7.4273(0.6),-7.2956(0 .6) ; 7.2726(0.9) ; 7.2702 (0.9) ; 7.2468 (0.9) ; 7.2424 (0.8) ; 7.2343 (0.8) ;
7.2262(0.7),-7.2183(0.8),-7.1093(0.4),-7.1002(0.7),-7.0917(0.5),-7.08 72 (0.4),-7.0780 (0.6),-7.0694 (0.3),-5.1998 (2.4),-5.1960(2.6),-4.0291(1 .0),-4.0125 (2.1);3.9959 (1.1),-3.3220 (19.5),-3.0369 (0.4),-3.02 03 (1.1) ,-3.0041 (1.5),-2.9877 (1.1),-2.9714 (0.4),-2.7 95 6 (1.1),-2.7790 (2.1);2.7 622 (1.0),-2.5069(30.6),-2.5025(41.0);2.4981(31.9),-0.9755(16.0);0.9 591 (15.8),-0.0078(1.2),--0.0002(26.4)___________________________________
58: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
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8.2274 (2.3) ,-8.2230 (2.4) ,-8.1437 (0.7) ; 8.1392 (0.7) ;7.5757 (1.3) ;7.57 01(1.3),-7.5463(1.3),-7.5407(1.3),-7.4547(0.4),-7.4485(0.4),-7.4253(0 .4) ,-7.4196(0.4) ,-7.3143(2.5) ,-7.2 92 5(2.7) ,-6.8153(2.3) ,-6.8087(2.6); 6.6680(1.4),-6.6614(1.4),-6.6462(1.4),-6.6396(1.3),-5.1479(4.5),-5.14 41 (4.8),-4.2344 (2.0); 4.2208 (4.0); 4.2071 (2.3),-4.1970(1.0); 4.1827(1 .4),-4.1688(0.9) ,-4.1557 (0.4),-4.11 64 (0.4),-3.8423 (0.4),-3.82 52 (13.9) ,-3.7615(0.9),-3.4918(1.5),-3.4866(1.6),-3.4050(19.5),-3.3879(1.9),-3. 37 53 (1.6),· 3.3666(0.6),· 3.352 5(0.9),-3.3222(8.1),-2.97 81(2.0),-2.9 64 7 (4.4),-2.9516(3.3),-2.9383(1.2),-2.9135(0.4),-2.6707(0.5),-2.5663(16. 0);2.5415(1.6),-2.5056(69.1);2.5017(89.8),-2.4978(71.8),-2.3284(0.5 );2.1399 (8.2); 1.2346(0.8);-0.0002(6.8)
59: 1 * * 4 * * * 8H-NMR(400.0 MHz, CDC13) : δ=
8.18 52(2.0) ,-8.1785(2.0) ,-7.4807(0.4) ,-7.46 63(3.6) ,-7.4488(2.1) ,-7.42 95(0.6) ,-7.3884(1.8) ,-7.2613(9.6) ,-7.2274(0.9) ,-7.2100(0.8); 7.10 62 (1 .9) ,-7.0987(2.1),-7.0887(1.7) ,-7.0800(1.3) ,-7.0685(2.0),-7.0439(1.6); 7.0089(0.9) ,-7.0000(1.3) ,-6.9915(0.8) ,-6.98 67(0.6) ,-6.97 81(0.7) ,-6.96 91 (0.4) ,-5.1702 (8.1); 4.2028 (1.4) ,-4.1891 (2.7) ,-4.1755 (1.5) ,-3.8616(0 .5) ,-3.52 67 (16.0); 3.0449(2.0);3.0312 (3.8) ,-3.0175(1.9) ,-2.67 55 (14.1 );2.42 67 (11.7) ,-1.5856 (7.7) ; 1.195 6 (0.4) ,-0.0703 (0.5) ,--0.00 02 (6.2)
60: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.192 6(2.2) ,-8.1888(2.2) ,-7.6313(2.8) ,-7.6184(3.8) ,-7.54 69(2.0);7.53 66(1.5) ,-7.53 06(1.3) ,-7.5069(1.2) ,-7.5010(1.3) ,-7.4399(0.6) ,-7.4301(1 .0) ,-7.2980(1.1) ,-7.27 53(1.6) ,-7.2723(1.5) ,-7.24 93(1.6); 7.24 54 (1.4);
7.2372 (1.4) ,-7.2291 (1.2) ,-7.2213 (1.2) ,-7.1126 (0.8) ,-7.1033 (1.2) ,-7.09 49(0.8) ,-7.0902(0.7) ,-7.0812(0.9) ,-7.0724(0.6) ,-5.20 02 (4.2) ,-5.1960(4 .3) ,-4.14 95 (1.9) ,-4.1345(4.0);4.1195 (2.0);3.32 35(86.6) ,-2.8369(0.4) ,-2.8204 (1.0) ,-2.8040 (1.3) ,-2.7876 (1.0) ,-2.7709 (0.4) ,-2.7247 (1.7) ;2.7 098(3.5) ,-2.6948(1.7) ,-2.6758(0.4) ,-2.6713(0.6) ,-2.6668(0.4) ,-2.5066( 68.5) ; 2.5022 (90.5) ;2.4 97 7 (68.7) ,-2.3333 (0.4) ,-2.32 88 (0.5) ,-2.32 44 (0 .4) ;2.1958(13.6) ,-0.94 80(16.0); 0.9316(15.7) ,-0.1460(0.5) ,-0.0078(4.
4) ,--0.0002 (102.1),--0.0084 (5.0),--0.1497 (0.4)__________________________
61: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2221 (2.1);8.2186(2.1);8.21 65 (2.1); 7.6128 (1.1) ,-7.6054 (1.1) ,-7.57 87(1.1),-7.5729 (1.1) ; 7.54 92 (1.1) ; 7.5429 (1.4 ) ; 7.52 64 ( 0.5) ; 7.5219 ( 0 .8) ,-7.50 63 (0.9) ,-7.5021(0.6) ,-7.4879(1.7) ,-7.47 55 (1.2) ,-7.4668(1.8);
7.4534 (1.3) ,-7.3101 (0.7) ,-7.3048 (0.8) ; 7.2977 (1.2) ,-7.2894 (0.6) ,-7.28 48(1.3) ,-7.2789(2.0); 7.2 62 4(0.8) ,-7.2560(0.6) ,-7.2419(0.4) ,-7.1239(1 .0) ; 7.1171(2.4) ,-7.1129(2.0) ,-7.1080(0.9) ,-7.1006(0.7); 7.0914(1.2); 7.0852 (1.0) ,-7.0784 (0.6) ;5.1949(2.7) ,-5.1906(2.8) ,-5.1518 (1.6) ,-5.14 74 (1.6) ,-4.2331 (1.8) ,-4.2194 (3.8) ,-4.2056(1.9) ;3.4028 (19.2) ,-3.3207( 25.8) ,-2.97 62 (1.8) ,-2.9625(3.6) ,-2.9488 (1.8) ,-2.6711 (0.4) ,-2.5644 (16. 0);2.52 43 (0.9) ,-2.5107 (27.1);2.50 64 (56.0);2.502 0 (74.1);2.4 97 5 (52.
8) ;2.4933 (25.4) ,-2.3288 (0.4) ,--0.0001 (1.6)______________________________
62: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2058 (0.9) ,-8.2014 (0.9) ,-7.6317 (1.2) ,-7.6187 (1.6) ,-7.5487 (0.8) ,-7.52 95 (0.5) ,-7.52 39 (0.5) ,-7.5001 (0.5) ; 7.4 94 4 (0.5) ,-7.4285 (0.4); 7.2984 (0 .4) ; 7.2750 (0.6) ; 7.2491 (0.7) ; 7.2387 (0.5) ;7.2307 (0.5) ;7.2230 (0.5) ; 7.1050 (0.5) ,-7.0823 (0.4) ; 5.2020(1.7) ,-5.1987 (1.7) ,-4.1173 (0.7) ,-4.10 27 (1.5) ,-4.0882 (0.8) ,-3.3233 (6.8) ,-2.8589 (0.5) ,-2.8458 (0.8) ,-2.8330(0 .5) ,-2.5073 (14.7) ,-2.5031 (18.8) ,-2.4989 (14.3) ; 1.1322 (0.3) ,-1.0378 (16 .0),-0.9945 (0.5) ,--0.0002 (13.3)______________________________________________
63: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2228(2.5) ,-8.2190(2.6) ,-7.5774(1.4) ,-7.5715(1.3) ,-7.5478(1.4) ,-7.54
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24(1.3) ,-7.4880(0.8) ,-7.4722(3.6) ,-7.4486(5.8) ,-7.4429(5.9) ; 7.42 64 (2 .6) ; 7.4090(1.4) ; 7.4006(0.4) ; 7.3922 (0.4) ; 7.0805 (3.7) ; 7.0723 (2.6) ; 7.0651(2.1);7.0576(0.7),-5.1881(4.6),-5.1849(4.6),-5.1516(0.5),-4.23 26(2.1);4.2189(4.4),-4.2052(2.2),-3.9033(5.3),-3.4019(18.5),-3.3203( 53.9),-3.1749(0.4),-3.1617(0.3),-2.9756(2.0);2.9620(4.0);2.9484(2.0 ) ,-2.67 06(1.1);2.5 637 (16.0);2.5056(155.7); 2.5017 (193.2); 2.32 84 (1. 1),-1.23 62 (0.4),-0.0001 (4.3)
64: 1H-NMR(400.0 MHz, CDC13) : δ=
8.3620(2.1); 8.3550(2.1); 7.5060(0.9),-7.4863(1.9),-7.4732 (1.8),-7.46 13(1.6),-7.4516(2.2),-7.4415(2.2),-7.4219(1.0),-7.4043(2.0),-7.3825(1 .0),· 7.3628(2.0),· 7.3429(1.3),· 7.3005(1.4),-7.2934(1.4),-7.2790(1.2); 7.2718 (1.2),-7.2609(6.5),-7.2064(3.0); 7.2018(2.5),-7.1801(2.1);7.16 00 (1.2),-7.0158 (1.1),-7.0107 (1.0) ,-6.9957 (1.0),-6.9900 (0.9),-5.2100 (7 .1),-5.1371(0.4),-4.2130(1.4),-4.1995 (2.8),-4.1858(1.6),-3.52 95 (16.0) ; 3.0543(2.1) ; 3.0406(3.9) ; 3.0268(2.0) ; 2.6795(14.0) ; 1.5948(4.6) ; 1 . 2550 (0.5) ,--0.0002 (3.2) 65: 1H-NMR(400.0 MHz, CDCI3) : δ=
8.3545(2.0);8.3476(2.0);7.5140(1.9),-7.4450(1.6),-7.4232(2.5),-7.40 53(1.2),-7.4004(1.3),-7.3832(0.8),-7.3637(2.2),-7.3520(1.6),-7.3471 (3 .3) ; 7.3422(1.4) ; 7.3324(0.4) ; 7.3276(0.4) ;7.2 997 (1.4) ;7.2924 (1.3) ; 7.2782(1.1),-7.2707(1.3),-7.2627(9.4),-7.0882(0.9),-7.0 656 (1.7),-7.04 06(2.0);7.0316(1.3),-7.0237(1.1),-7.0159(1.2),-6.9478(0.8),-6.9391(1 .1),· 6.9305(0.8),· 6.9254 (0.6),-6.9171(0.8); 6.9082(0.5),-5.1486(7.2); 4.2143(1.3),-4.2008(2.6),-4.1871(1.4),-3.5291(16.0);3.0549(1.9),-3.0 411(3.7),-3.0273(1.9),-2.9569(0.5),-2.8850(0.4),-2.6797(14.1);2.0454 (0.3),-1.6117 (10.1); 1.2558 (0.6),-0.9214 (0.4),--0.0002(4.5)___________
66: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.1958(0.9),-8.1915(0.9),-7.74 52 (0.5),-7.7246(0.6),-7.653 0 (0.8),-7.61 50(0.6);7.5949(1.0);7.5750(0.5);7.5327(0.5),-7.5268(0.5),-7.5031(0 .5),-7.4 97 3(0.5),-7.4214(0.4),-7.4018(1.0),-7.3812(1.5),-7.37 54(1.2),7.3701(0.8),-7.3636(0.4),-7.3056(0.7),-7.2855(0.5),-7.0861(0.5),-7.08 15(0.5),-7.0 657 (0.4),-7.0611(0.4),-5.2362(1.6),-5.2321(1.7),-4.1174(0 .7),-4.1018 (1.4),-4.0862(0.7),-3.3230(25.8),-2.7278(0.6),-2.7128(1.3) ,-2.6976(0.6),-2.5066(27.6),-2.5021(36.4),-2.4976(27.0);2.2220(4.8);
1.0024 (16.0); 0.0080(0.8),--0.0002(22.8),--0.0083(1.1)________________
67: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.1841(1.3),-8.1797(1.3),-7.7438(0.7),-7.7232(1.0),-7.6496(1.2),-7.61 45(0.8),-7.5944(1.5),-7.5745(0.8),-7.5205(0.7),-7.5147(0.7),-7.4911(0 .8),-7.48 52 (0.8),-7.4205(0.6),-7.4007(1.4),-7.3803(2.1),-7.3745(1.7); 7.3687(1.2),-7.3044(1.0),-7.2841(0.7),-7.0846(0.7),-7.0790(0.7),-7.06 41(0.6),-7.0593(0.6),-5.2355(2.5),-5.2316(2.6),-4.0318(1.0);4.0153(2 .1),-3.9985 (1.0),-3.3221 (19.9),-3.03 94 (0.4),-3.0227 (1.0),-3.00 65 (1.3) ,-2.9901 (1.0),-2.97 37 (0.4),-2.7986 (0.9),-2.7821 (1.8) ,-2.7 655 (0.9),-2.5 069(28.2),-2.5025(37.4),-2.4981(28.2),-0.9781(16.0);0.9618 (15.8);0. 0079(1.0),--0.0002(25.8),--0.0082 (1.2)
68: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2305(0.8),-8.2177(2.5),-8.2134(2.6),-7.5983(0.4),-7.5832(1.6),-7.57 74(1.7),-7.5689(3.0),-7.5537 (1.9),-7.54 72(3.9),-7.4180(0.5),-7.3984(0 .5),-7.3898(0.5),-7.3858(0.5),-7.1369(3.0),-7.1289(2.5),-7.1219(1.2); 7.1068(2.0); 7.0998(1.4),-7.0890(0.4),-6.9972(0.7),-6.8684(1.4),-6.86 14 (0.8),-6.7394 (0.7),-6.7325(0.4),-5.2855(1.0),-5.2029(4.9),-5.1994(5 .0),-4.2306 (2.9),-4.2174 (4.5),-4.2038 (2.3),-3.4069 (5.7),-3.40 02 (17.8) ; 3.3571(0.5),-3.3197(26.8),-2.9737(2.5),-2.9604(4.2),-2.9469 (2.2),-2.
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52(0.4) ,-2.6716(0.5) ,-2.5 63 0(16.0) ; 2.50 63 (71.1); 2.5022(86.3); 2.4 98 6(66.7) ;2.32 90(0.6) ,-2.1406(0.7) ,-1.2333(0.3) ,-1.0551(1.0),-0.1461 (0.4) ,--0.0003 (76.8) ,--0.1494 (0.4)________________________________________
69: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2012 (2.1); 8.1969(2.1); 7.7444 (1.2) ,-7.7248 (1.5) ,-7.6537 (1.9) ; 7.61 51 (1.4) ,-7.5949 (2.5) ,-7.57 50 (1.3) ,-7.5402 (1.2) ,-7.5342 (1.2) ,-7.5106 (1 .2) ; 7.5046(1.2); 7.4224(1.0),-7.4 02 5(2.3) ,-7.3818(3.5); 7.3760(3.0); 7.3 631(1.0) ,-7.3054(1.6) ,-7.2859(1.1) ,-7.0873(1.1) ,-7.0824(1.1) ,-7.06 71 (1.0) ;7.0623 (1.0) ,-5.2356 (4.0);5.2316 (4.1);4.1519 (1.9) ,-4.1369 (4 .0),-4.1218 (2.0); 3.3227 (66.7) ,-2.8382 (0.4) ,-2.8219 (1.0) ,-2.8055 (1.4) ,-2.7891 (1.0) ,-2.7728 (0.4) ,-2.72 67 (1.7) ,-2.7118 (3.5) ,-2.6968 (1.7) ;2.6 754 (0.4) ,-2.6710(0.5) ,-2.66 65 (0.3) ,-2.5105(26.3) ,-2.50 64 (51.5) ,-2.501 9(68.5) ;2.4975(52.1) ;2.3289(0.4) ;2.1972 (13.8) ; 0.9493 (16.0) ;0.932 9(15.7) ,-0.1456(0.4) ,-0.0078(3.5) ,--0.0003(77.2) ,--0.0084(4.0);0.1499 (0.4)_____________________________________________________________
70: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2399(2.5) ,-8.2358(2.6) ,-7.67 55 (3.4) ,-7.65 63 (3.9) ,-7.5811(1.4) ,-7.57 52(1.5) ,-7.5515(1.4) ,-7.54 58(1.5) ,-7.4789(1.8) ,-7.4606(3.9) ,-7.4412(2 .4) ; 7.3985(1.2) ; 7.3859 (1.6) ; 7.3787 (2.9) ;7.3675 (2.1) ; 7.3590 (2.0) ; 7.3494 (0.8) ,-7.3108 (2.6) ,-7.3066(2.1); 7.2567 (2.0);7.2374 (1.5) ,-7.04 52 (1.4) ,-7.0398 (1.4) ,-7.0247 (1.2) ,-7.0201 (1.2) ,-5.2181 (5.4) ,-4.2368 (2 .2) ,-4.2232 (4.4) ,-4.2094 (2.3) ,-3.4042 (18.3) ,-3.3182 (14.2) ,-2.9787 (2.0 ) ,-2.9652 (4.0) ,-2.9513 (2.0) ,-2.67 01 (0.4) ,-2.5653 (16.0) ;2.5054(55.6) ; 2.5012 (74.4) ;2.4 972 (59.0);2.32 77 (0.5) ,-0.0074 (1.9) ,--0.00 02 (43.0) 71: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2304 (2.2) ,-8.22 63 (2.2) ,-7.57 63 (1.4) ,-7.5681 (2.6) ; 7.5 64 0(1.8) ,-7.54 71(4.3);7.4984(1.9);7.4804(3.7);7.4611(2.0);7.4291(0.8);7.4259(l .4) ; 7.4227 (0.9) ; 7.4135 (0.5) ; 7.4076 (1.7) ;7.38 95 (0.6) ; 7.2630 (1.2) ; 7.2404 (1.7) ,-7.2374 (1.6) ,-7.2147 (1.5) ,-7.1731 (1.2) ,-7.1653 (1.4),-7.15 70(1.3) ,-7.14 92(1.4) ,-7.0680(0.8) ,-7.0587(1.3) ,-7.0503(0.8) ,-7.0456(0 .8) ; 7.03 67(1.0) ; 7.02 80 (0.6) ;5.1873(4.3) ;5.1829 (4.6) ;4.2340 (1.9) ; 4.2203(4.0); 4.2066(2.1); 3.4 02 5(19.6) ,-3.3189(19.4) ,-2.97 69(1.8); 2. 9633(3.6);2.9495(1.8);2.6708(0.4);2.5643(16.0);2.5409(36.2);2.52 39 (0.9) ,-2.5104 (22.3) ,-2.5061 (46.1);2.5016 (61.5) ;2.4971 (45.7) ,-2.49 29 (23.3) ,-2.3283 (0.4) ,-0.0079 (1.5) ,--0.0002 (41.0);-0.0084 (1.9)______
72: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2219(2.1) ,-8.2178(2.1) ,-8.2162(2.1) ,-7.6083(2.9) ,-7.5858(4.5) ,-7.57 98 (1.4) ,-7.55 61 (1.3) ,-7.5501 (1.3) ,-7.26 64 (1.2) ; 7.2 634 (1.6) ,-7.2598(1 .8) ,-7.2568(1.6) ,-7.1697(1.7) ,-7.162 5(1.5) ,-7.1472(1.5) ,-7.1400(1.4) ; 5.2136 (4.3) ,-5.2091 (4.5) ,-4.2319 (1.9) ,-4.2182 (4.0); 4.2044 (2.0);3.40 06(19.7) ,-3.3191 (17.2) ,-2.97 42 (1.8) ,-2.9606(3.6) ,-2.94 69(1.8) ;2.5 633 (16.0);2.52 46(0.6) ,-2.5111 (16.6) ,-2.50 67 (34.8) ,-2.5022 (46.6) ;2.4 97 7 (34.1);2.4933 (16.9) ,-0.0079 (1.2) ,--0.0002 (34.3) ,--0.0085 (1.4)________
73: 1H-NMR(400.0 MHz, CDC13) : δ=
8.3509 (2.2) ,-8.3439 (2.2) ,-7.4043 (1.7) ,-7.3830 (2.4) ,-7.3484 (2.4) ,-7.32 61 (2.7) ;7.2941(1.5) ,-7.2869(1.5) ,-7.2725(1.2) ,-7.2619(8.0); 6.9842 (1 .7) ,-6.9811(1.8) ,-6.8 92 0(1.5) ,-6.8850(1.3) ,-6.8697 (1.4) ,-6.8 62 6(1.2) ; 5.1194 (8.6) ,-4.2128 (1.5) ,-4.1992 (3.0); 4.1857 (1.6) ,-3.5287 (16.0),-3.0 542 (2.1);3.0405(4.1); 3.02 68 (2.1);2.6801 (14.5) ,-1.57 57 (4.9);0.0002(4.0)
74: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2142 (0.9) ,-8.2102 (0.9) ,-7.7448 (0.5) ,-7.7254 (0.7) ,-7.6562 (0.8) ,-7.61 55(0.6) ;7.5954(1.0) ;7.5755 ( 0.5) ;7.5340 ( 0.5) ;7.5282 ( 0.5) ; 7.5044 ( 0
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188/205 .5),-7.4988 (0.5),-7.4233(0.4),-7.4035(0.9),-7.3830(1.6),-7.3777(1.4); 7.3608 (0.4) ; 7.3065 (0.7) ,-7.2875 (0.5) ,-7.0889 (0.5) ,-7.0833 (0.5) ;7.06 84 (0.4),-7.0 630(0.4),-5.2369(1.7),-5.2339(1.8),-4.1196(0.7),-4.1051(1 .5),-4.0906(0.8),-3.3231(6.2),-2.8607(0.5),-2.8477(0.8),-2.5069(16.4) ; 2.502 6 (21.0);2.4985 (16.2),-1.0388 (16.0),--0.00 02 (14.4)
75: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3163(0.4),-8.2018(8.1); 8.1979(8.2),-7.6515(0.8),-7.6313(10.5),-7.6 184(14.4),-7.6005(0.5),-7.5485(11.6),-7.5432(10.0);7.5190(4.7),-7.51 31(4.8),-7.4400(2.4),-7.4287(3.6),-7.2975(4.2),-7.2747(6.1);7.2717(5 .7) ; 7.2487 (6.4) ; 7.2458(5.6) ; 7.2376(5.1) ; 7.22 95(4.6) ; 7.2216(4.8) ; 7.1115(2.9),-7.1022(4.5),-7.0938(3.0);7.0890(2.7),-7.0804(3.5),-7.07 14 (2.1);5.2944(0.4),-5.2013(15.2),-5.1970(16.0); 4.2036(6.0);4.1892 (12.3),-4.1747(6.3),-3.3233(298.1);2.6715(6.4),-2.6576(8.9),-2.6433( 4.6),-2.5665(0.3),-2.5246(5.7),-2.5111(113.4),-2.5068(233.9),-2.5023( 316.0);2.4978(238.1);2.4935(122.0);2.4151(9.7),-2.3334 (1.6),-2.329 0(2.1);2.3246(1.6),-1.5067 (2.8),-1.4927(7.9),-1.4788(12.4); 1.4 653(1 0.2),-1.4520(4.4),-1.3777(4.9),-1.3648(5.2),-0.1460(1.6),-0.0080(14.3 );-0.0002 (382.2);-0.0084 (18.7);-0.1497(1.7)________________________
76: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2183(2.2),-8.2141(2.2),-7.6110(3.0); 7.6036(3.1);7.5733(1.3),-7.56 74 (1.2),-7.5439(1.3),-7.5379(1.3),-7.4737(3.1);7.4515(3.5),-7.1070(1 .7),· 7.0996(1.7),-7.0848(1.5);7.0774(1.5),-5.1509(4.4),-5.1463(4.5); 4.2318(2.0),-4.2181(4.1),-4.2043(2.1),-3.4036(20.2),-3.3179(37.6),-2. 9756(1.8) ,-2.9619(3.6) ,-2.9482 (1.8) ,-2.6754 (0.4) ,-2.6707 (0.5) ,-2.6662 (0.4),-2.5647 (16.0);2.5239 (1.5),-2.5107 (27.8),-2.5062(56.4),-2.5017( 77.1);2.4972 (58.0);2.4929(28.6),-2.3328(0.3),-2.3286(0.4),-2.3239(0 .3),-0.0078(0.8),--0.0002(19.3),--0.0083 (0.7)
77: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2715(1.2),-8.2678 (1.3),-7.6359(1.6),-7.6225(3.1);7.5935(0.6),-7.58 86(0.6),-7.5553 (1.3),-7.4356(0.7),-7.3054 (0.7),-7.2827(1.0),-7.25 67 (1 .0),· 7.2453 (0.8),· 7.2371(0.8),-7.2294 (0.8),-7.1110(0.5);7.1017(0.9); 7.0 934(0.5),-7.0885(0.5),-7.0796(0.6),-7.0710(0.4),-5.2333(2.4),-4.50 80(0.8),-4.4966(1.5),-4.4853 (0.9),-3.8146(0.4),-3.8012(0.6),-3.7666(0 .4),-3.3245(89.8),-2.8089(2.8),-2.7966(2.8),-2.6710(0.7),-2.5061(92.1 );2.5018 (120.1);2.4975(90.8);2.3287(0.7); 1.3635(16.0);l.3346(0.5 ) ,-1.2859(0.3); 1.2759(0.4); 1.2607(0.4); 0.1458(0.5); 0.0077(5.3);0.0002 (106.9),--0.1498(0.5)______________________________________________
78: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2004(2.9),-8.1956(3.0);7.7443(1.6),-7.7249(2.2),-7.6529(2.7),-7.61 53(1.9) ;7.5950(3.4) ;7.57 51 (1.8) ;7.54 53(1.6) ;7.53 97 (1.7) ;7.5160 (1 .6),-7.5101(1.6),-7.4222(1.4),-7.4 02 4(3.1),-7.3817(5.0),-7.3760(4.2),7.3637(1.4),-7.3052(2.3),-7.2858(1.6),-7.0869(1.6),-7.0817(1.6),-7.06 69 (1.4),-7.0612 (1.4),-5.2364 (5.6),-5.2325(5.8),-4.1597(2.0); 4.1448(4 .2),-4.12 97 (2.1);3.3225(106.7),-2.7 94 4(1.6),-2.77 97 (3.0) ,-2.7653 (1.6 ) ,-2.67 53 (0.6) ,-2.6711 (0.8) ,-2.6670 (0.7) ,-2.5627 (1.9) ,-2.5452 (5.4) ; 2. 52 66(6.7) ,-2.50 62 (112.4) ,-2.5019(147.5) ,-2.497 6 (111.2) ; 2 .3286(0.8) ; 2.3242 (0.6) ,-1.2325(0.4) ,-0.9755(8.0) ,-0.9577 (16.0) ,-0.9399(7.7) ;0.1 458(0.5),-0.0072(4.4),--0.0003(99.7),--0.1499(0.5)
79: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.1711(1.4),· 8.1657(1.4),-7.6022(1.6),-7.5798(1.8),-7.5242(0.7),-7.51 83 (0.8),-7.4946 (0.7),-7.4888 (0.8),-7.2579(1.1),-7.2546(1.2),-7.1613(0 .9) ; 7.1541(0.9) ; 7.1388(0.9) ; 7.1316(0.8) ,-5.2069(2.7) ,-5.2 02 9(2.9) ; 4.0289(1.0);4.0124(2.1);3.9958(1.1);3.3205(22.6),-3.0376(0.4),-3.0
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 231/262
189/205
214 (0.9) ,-3.0050 (1.2) ,-2.9888 (0.9) ,-2.9724 (0.4) ,-2.7 935 (0.9) ,-2.7770( 1.7),-2.7606(0.8),-2.6711(0.3),-2.5063 (41.9),-2.5019(56.4),-2.4975(44 .0) ,-2.3289 (0.3) ,-0.9756 (16.0) ,-0.9593 (15.8) ,-0.0078 (1.5)
0.0003 (37.1)__________________________________________________________
80: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2373(2.4),-8.2321(2.4),-7.7484(1.6),-7.7439(3.0);7.7398(2.0);7.66 16(1.4),-7.6424(1.8),-7.5830(1.4),-7.57 71(1.4),-7.5535 (1.4),-7.5476(1 .4) ; 7.5073 (1.1) ; 7.4876 (2.6) ; 7.4683(1.8) ; 7.4396 (1.9) ; 7.4366 (1.6) ;
7.4193(1.0),-7.4093(1.2),-7.3894(2.5),-7.3689(2.9),-7.3630(2.6),-7.35 84 (2.0); 7.2887 (1.8),-7.2693 (1.3),-7.0715(1.3),-7.0661(1.3),-7.0512(1 .2),-7.04 57 (1.1),-5.2353 (4.6),-5.2313(4.9),-4.2381(2.1),-4.2245(4.2); 4.2107 (2.2),-3.4045(19.0);3.3176(23.4),-2.9795(2.0);2.9659(3.9),-2. 9522(2.0) ;2.6745 (0.5) ;2.6700 (0.6) ;2.6658(0.5) ;2.5658 (16.0) ;2.505 5(78.8),-2.5011(104.0);2.4968(79.7),-2.3324(0.4),-2.3279(0.6),-2.323 3 (0.5),-0.1457 (0.3),-0.0078(3.5),--0.0003(67.5)________________________
81: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2834(2.7),-8.2766(2.7),-7.7355(1.4),-7.7159(1.9),-7.6390(2.4),-7.61 32 (1.6),-7.5931(2.8),-7.5732(1.4),-7.5016(1.5),-7.4803(3.4),-7.4499(2 .1) ; 7.4429 (2.0) ; 7.4284 (1.0) ; 7.4203 (1.9) ; 7.3998 (2.6) ; 7.3800 (3.1) ; 7.3526 (2.2),-7.3475(2.7),-7.3433(2.0); 7.2960(2.0); 7.2764(1.4),-7.07 30(1.4),-7.0680(1.4),-7.0526(1.2),-7.0476(1.2),-5.1979 (8.2),-4.1121 (2 .1),-4.0 97 0(4.4),-4.0819(2.2),-3.3227( 32.6),-2.8907(1.5),-2.7889(1.8) ,-2.7739(3.5),-2.7588(1.7),-2.7314(1.5),-2.6713(0.4),-2.5 63 9(2.1);2.5 4 62 (6.0) ,-2.5284 (6.7) ,-2.5064 (52.7) ,-2.5022 (68.7) ,-2.4980 (53.2) ,-2.32 92 (0.4) ,-0.9772 (8.0) ,-0.9595(16.0) ,-0.9417 (7.6) ,--0.0002 (39.7) 82: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2766(2.8),-8.2700(2.7),-7.6122(2.8),-7.5412(0.6),-7.5271(3.3),-7.50 96(3.5),-7.4895(4.1);7.4827(1.5),-7.4684(4.0);7.4477(2.4),-7.4407(2 .2),· 7.42 62 (0.9),· 7.4191(0.9),· 7.2820(1.3); 7.2590(2.0),-7.25 65 (1.8); 7.2334(1.6),-7.2005(1.4),-7.1928(1.6),-7.1845(1.5),-7.1768 (1.5),-7.08 53 (0.9),· 7.0761 (1.5),· 7.0 676 (1.0); 7.0 629(0.9),-7.0538(1.2),-7.0452(0 .7),-5.1540(8.8),-4.1121(2.1); 4.0 970(4.4),-4.0819(2.2),-3.3226 (30.0) ,-2.8906(1.0);2.7875(1.8),-2.7726(3.4),-2.7 57 5(1.7),-2.7313(1.0);2.6 713(0.4) ;2.5635(2.0) ;2.5459(5.8) ;2.5280 (6.6) ;2.5065 (54.7) ;2.5022 (70.0) ,-2.4978 (53.0) ,-2.3287 (0.4) ,-0.9770 (8.0) ,-0.9593 (16.0) ,-0.9415 ( 7.7),--0.0002(40.4)
83: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2217 (2.1);8.2175 (2.1);7.5758 (1.2),-7.5699(1.2),-7.5464(1.2),-7.54 04 (1.3),· 7.4155 (1.4),· 7.4079(1.5),-7.4014(1.4),-7.3937(1.4),-7.3305(1 .3) ; 7.3082(2.5) ; 7.2864 (1.6) ; 7.0916(0.8) ; 7.0821(1.2) ; 7.0742(0.9) ;
7.0688(0.8),-7.0595(0.9),-7.0513(0.6),-5.1463(4.4),-5.1416(4.6),-4.23 27(2.0);4.2190(4.1);4.2052(2.1);3.4037(19.8),-3.3178(11.4),-2.9760 (1.8) ;2.9623(3.6) ;2.9486 (1.8) ;2.6706 (0.3) ;2.5648 (16.0) ;2.5240(0. 9) ,-2.5103 (20.0);2.5061 (41.0);2.5016 (54.4),-2.4 971(39.9),-2.4 92 8 (19 .9),-0.0078(1.5),--0.0002(42.3),--0.0084 (1.8)
84: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.197 7(7.8),-8.193 8(7.7),-7.6042(10.6),-7.5817(11.8),-7.554 9 (4.6),-7.
90 (4.5) ,-7.5253 (4.6) ,-7.5193 (4.6) ,-7.2610 (6.1) ,-7.2574 (6.5) ,-7.2544 (5.5),-7.1643(6.2),-7.1571(5.4),-7.1418(5.5),-7.1346(5.0);5.2091(15. 5) ,-5.2046 (16.0); 4.2008 (7.0); 4.18 63 (14.8),-4.1718 (7.2),-3.3223 (177. 0) ; 2.6673 (7.6) ; 2.653 0 (13.7),-2.63 85(6.5),-2.52 46(4.1),-2.5111(79.8) ,-2.5068 (161.4),-2.5022 (214.8),-2.4 97 7 (159.4),-2.4 934 (79.6),-2.4113 (9 .9),-2.3337 (1.1);2.3291 (1.4),-2.3245(1.1); 1.5042(2.7),-1.4897(7.6);
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1.4760 (12.3) ; 1.4 62 6 (10.2) ; 1.44 93 (4.4) ,-1.4272 (0.4) ,-1.3916 (2.4);1.
3763 (4.6),-1.3636(4.8),-1.3499(2.7),-0.1459(1.2),-0.0079(10.9);0.0002 (277.7),--0.0085(12.2),--0.1498(1.2)_____________________________
85: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.3166(1.8),-8.2379(2.1);8.2338(2.1);7.5832(1.2),-7.5773(1.2),-7.55 25(2.1);7.5473(3.0);7.5282(3.0);7.5249(2.7),-7.5038(1.1);7.4878(1 .0) ; 7.4686(0.4) ; 7.40 97(1.1) ;7.3899 (2.3) ;7.3696(2.7) ; 7.3638(2.2) ; 7.3587(1.7),-7.3001(1.6),-7.2799(1.1); 7.2239(0.4),-7.2188(0.7),-7.21 36(0.5),-7.1990(1.0);7.1949(0.8),-7.1817(0.4),-7.1784(0.5),-7.1728(0 .4),-7.0731(1.1),-7.0 67 0(1.2),-7.052 8(1.0),-7.0482(1.0),-5.2311(4.0),5.2267 (4.2),-4.2379(1.9),-4.2242(3.9),-4.2104(2.0); 3.4049(20.4),-3.3 190(13.0); 3.2952 ( 0.8 ) ; 2.97 95 (1.8 ) ; 2.9 659 ( 3.6) ; 2.9522 (1.8),-2.6747 (0.4) ,-2.67 04(0.5) ,-2.6660(0.4) ,-2.5660(16.0) ,-2.52 35(1.3) ,-2.5101(31 .1),-2.5058 (63.5) ,-2.5013 (84.4) ,-2.4968 (62.1);2.4925 (31.1);2.3325(0 .4);2.3280(0.5);2.3237(0.4);1.4862(0.6);0.0080(2.1);0.00 02 (56.0) ,--0.0084 (2.5)
86: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.22 55 (2.6) ,-8.2199(2.6) ,-7.5717 (1.2) ;7.5 659(1.3) ,-7.5421 (1.2) ,-7.53 66(1.3) ,-7.4518(2.9) ,-7.4301(3.2) ,-6.78 93(2.3) ,-6.7828(2.6) ,-6.6318(1 .6) ,-6.62 53(1.5) ,-6.6099(1.5) ,-6.6035(1.5); 5.14 57 (5.1),-5.1187(0.4),4.2330 (2.1); 4.2194 (4.2) ,-4.2058 (2.2) ,-3.8184 (15.2) ,-3.8064 (1.0) ;3.7 621 (0.8) ;3.4049 (19.3) ;3.3750 (143.9) ;3.3649(121.2) ;3.3631 (127.5) ; 3.3602 (136.8) ,-3.357 4(126.4) ,-2.97 77 (2.0) ,-2.9 642(4.2) ,-2.9503 (2.3) ; 2.67 34(0.4) ,-2.5661(16.0);2.53 95 (0.4) ,-2.52 60(1.6) ,-2.5083( 53.7); 2. 5040 (71.4) ,-2.4996 (52.8) ,-2.3304 (0.4) ,-1.0552 (0.9) ,--0.00 02 (40.5) 87: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2104(8.0) ,-8.20 63(8.1) ,-7.7440(4.4) ,-7.7246(6.0) ,-7.6544(7.4) ,-7.61 53 (5.3) ,-7.5951 (9.6) ,-7.57 52 (5.0) ,-7.552 7 ( 4.4 ) ; 7.54 7 0 ( 4.5) ; 7.52 31 ( 4 .4) ,-7.5173 (4.5) ,-7.4217 (3.9) ,-7.4019 (8.7) ,-7.3815 (14.2) ,-7.3760 (11.7 ); 7.3 635 (3.8) ,-7.3606 (3.8) ,-7.3053 (6.2) ,-7.2851 (4.3) ,-7.0861 (4.4); 7. 0817 (4.2) ;7.0659 (3.9) ,-7.0612 (3.8) ,-5.2367 (15.1);5.2327 (16.0);4.20 63(5.2) ,-4.1919(10.4) ,-4.1776(5.4) ,-3.3214(118.9) ,-2.6713(5.4) ,-2.659 6(7.8) ;2.64 52 (4.2) ,-2.5106( 94.3) ;2.50 64 (191.6) ,-2.502 0(2 57.6) ;2.49 75 (197.0);2.4161 (9.2) ,-2.3331 (1.3) ,-2.3287 (1.7) ,-2.3242 (1.3) ,-1.5081 (2.7) ; 1.4 941(7.6) ; 1.4806(11.7) ; 1.4 67 4(9.7) ; 1.4 542(4.2) ,-1.3783(4. 7) ; 1.3656 (5.0); 0.1457 (1.3) ,-0.0078 (12.2) ,--0.0003 (308.0) ;0.0085 (16.0) ,--0.1498 (1.4)_____________________________________________
88: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2751 (2.4) ,-8.2685 (2.4) ,-7.597 4 (3.0); 7.57 49 (3.4) ,-7.4882 (1.2) ,-7.46 69 (3.4) ,-7.4469 (2.2) ,-7.4399 (2.1); 7.4254 (0.8) ,-7.4183 (0.8) ,-7.2310(1 .9) ,-7.2276(2.0),-7.1410(1.8) ,-7.1338(1.5) ,-7.1185(1.6) ,-7.1113(1.4); 5.1533 (8.5) ,-4.1123 (2.1); 4.0 971(4.4) ,-4.0820 (2.2) ,-3.3246 (26.5) ;2.7 8 64(1.7) ,-2.7714(3.3) ,-2.75 62(1.6) ,-2.5 63 6(1.9) ,-2.54 60(5.6) ,-2.52 82( 6.1);2.5076 (29.1);2.5031 (37.3) ,-2.4987 (27.5) ,-0.97 72 (8.0); 0.9595(1 6.0); 0.9417 (7.6) ,-0.0079(1.0),--0.00 02 (22.5) ,--0.0084 (1.0)
89: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2208 (2.9) ,-8.2174 (2.8) ,-7.5806 (1.5) ,-7.5750 (1.4) ,-7.5509 (1.5) ,-7.54 56(1.4) ,-7.4655 (1.2) ,-7.4412 (2.2) ,-7.4170 (1.4) ,-7.2678 (1.3) ,-7.2568(1 .3) ,-7.1466(1.0) ,-7.1380(1.5) ,-7.12 97(1.0) ,-7.1239(0.9) ,-7.1151(1.2); 7.1067 (0.6) ,-5.1735(5.8) ,-5.1702 (5.8) ,-4.2314 (2.4) ,-4.2179(4.6) ,-4.20 42(2.4) ,-3.4015(18.5) ,-3.32 03(19.6) ,-2.97 45(2.4) ,-2.9612(4.3) ,-2.94 76 (2.2) ,-2.6719(0.4) ;2.5 63 9(16.0);2.5022 (79.0);2.32 89(0.5) ,-2.1396(0 .5) ,--0.0003 (5.8)
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 233/262
191/205
90: 1H-NMR(400.0 MHz, CDC13) : δ=
7.9991 (2.4) ,-7.9934 (2.7) ,-7.9143 (1.4) ,-7.8 951 (1.5) ,-7.6111 (2.2) ;7.60 49(2.5) ,-7.54 09(1.3) ,-7.52 02(2.1),-7.45 63(2.1) ,-7.4506(1.1) ,-7.4471(1 .0) ,-7.4336(3.0) ,-7.42 95(2.1) ,-7.4115(0.8) ,-7.4083(0.8) ,-7.3311(1.0) ;
7.32 89(1.0);7.3104 (1.6) ; 7.2 93 6(0.7) ,-7.2916(0.7) ,-7.2605(8.3) ,-7.18 97 (1.4) ; 7.18 32 (1.5) ; 7.1 67 3(1.2) ; 7.1609(1.3) ; 6.8 950(2.2) ,-6.88 94 (2 .5);5.2982(2.7);5.2508(8.2);4.2445(1.3);4.2311(2.5);4.2178(1.4); 3.8825 (14.1);3.53 65 (16.0); 3.0517 (1.8) ,-3.0383 (3.5) ,-3.02 48 (1.8); 2.
6834 (13.9) ,-1.5841 (6.l);-0.0002 (7.8)____________________________________
91: 1H-NMR(400.0 MHz, CDC13) : δ=
8.3169 (1.0) ,-8.3156 (1.1) ; 8.2959 (1.1) ; 8.2945 (1.1) ,-8.1787 (1.1) ,-8.15 76(1.2) ,-7.9816(2.2) ,-7.9758(2.3) ,-7.5960(0.6) ,-7.5928(0.6) ,-7.5789(0 .8) ,-7.57 54 (1.2) ,-7.5717 (0.6) ,-7.557 8 (0.8) ,-7.5545(0.8) ; 7.4901 ( 0.8) ; 7.4872(0.8) ,-7.4730(0.6) ,-7.4695 (1.1) ,-7.4661(0.9) ,-7.4561(2.2) ,-7.45 23(0.8) ,-7.4491(0.6) ,-7.4354(2.3) ,-7.2608(8.4) ,-6.97 79(2.0) ,-6.9572 (1 .8) ,-6.8 94 5(1.9) ,-6.8887(1.9) ,-5.3119(6.8) ,-4.2513(1.0),-4.2379(1.9); 4.2244 (1.1) ,-3.8448 (12.9) ,-3.5443 (16.0);3.0581 (1.5) ,-3.0446 (3.0);3. 0310(1.6) ,-2.6982(0.4) ,-2.6885(13.3); 1.5994 (3.0);-0.00 02 (7.9)______
92: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.1830(0.9) ,-8.1788(0.8) ,-7.6034(1.1) ,-7.5809(1.2) ,-7.5353(0.5) ,-7.52 95 (0.5) ,-7.5056 (0.5) ,-7.5001 (0.5) ,-7.2616 (0.7) ,-7.2581 (0.7) ;7.1 631(0 .6) ,-7.1560(0.6) ,-7.1406(0.6) ,-7.1335(0.5) ,-5.2085(1.7) ,-5.2043(1.8); 4.1146(0.7) ,-4.0992(1.5) ,-4.0837(0.7) ,-3.3229(34.3) ,-2.7233(0.6) ;2.7 082(1.1) ,-2.692 5(0.5) ,-2.50 64(31.1) ,-2.502 0(41.1) ,-2.4 97 5(30.7) ,-2.21 94 (4.2) ,-1.0004 (16.0); 0.0079 (1.0) ,--0.0002 (25.2) ,--0.0083 (1.2) 93: 1H-NMR(400.0 MHz, CDCI3) : δ=
8.1801(1.7) ; 8.1575(1.8) ,-7.9828(2.4) ,-7.9770(2.5) ,-7.8378(1.5) ,-7.81 62 (1.7) ,-7.5315(1.2) ,-7.5115(1.7) ,-7.4905(1.2) ,-7.4211 (2.6) ,-7.3984 (2 .4) ; 7.2607 (7.7) ;7.1157 (1.7) ; 7.09 63(1.6) ,-6.8980(2.2) ,-6.8 92 3(2.2) ;
5.32 09(7.6) ,-5.2984(0.5) ,-4.2 53 0(1.2) ,-4.23 97(2.4) ,-4.22 63(1.4) ,-3.84 62 (13.9) ,-3.54 41 (16.0);3.53 06 (0.4) ,-3.0593 (1.8) ,-3.0458 (3.4) ,-3.032 3 (1.8) ,-2.6891 (14.0),-1.6428 (0.5) ; 1.2543 (0.4) ,--0.0002 (7.4)___________
94: 1H-NMR(400.0 MHz, CDC13) : δ=
7.9898(2.3) ,-7.9840(2.4) ,-7.5949(1.7) ,-7.5915(2.3) ,-7.5738(2.5) ,-7.57 22(2.4),-7.5712(2.4) ,-7.4384(1.4) ,-7.4341(0.6) ,-7.4203(2.8) ,-7.4172(1 .6) ,-7.4008(1.6) ,-7.35 63(1.0) ,-7.3514(0.7) ; 7.3482(1.2) ,-7.3451(0.7) ; 7.33 65 (2.1);7.32 98(1.5) ,-7.32 47(0.5) ,-7.31 65 (1.5) ,-7.3117(0.6) ,-7.30 84 (0.4) ,-7.3032 (1.2) ; 7.2978 (1.7) ; 7.2931(1.4) ,-7.2593 (7.8) ,-7.1876(0 .9) ,-7.18 54(1.2) ,-7.1840(1.2) ,-7.1815(1.0) ,-7.1686(0.8) ,-7.16 63(1.0) ;
7.164 7(1.0); 7.162 5(0.8) ,-7.0589(0.8) ,-7.0569(0.9) ,-7.052 6(0.9) ,-7.05 06(0.9) ,-7.0384(0.8) ,-7.03 64(0.8) ,-7.0321(0.8) ,-7.0300(0.8) ,-6.8786(2 .1),-6.8728(2.1),-5.2129(7.5) ,-4.2383(1.0),-4.2250(2.1),-4.2115(1.2); 3.8 54 8 (13.3) ,-3.5347 (16.0); 3.0481 (1.6) ,-3.0346(3.1);3.0212 (1.6); 2. 6817 (13.6) ,-2.0037 (2.6) ,-1.5799(4.l);-0.0002 (7.1) 95: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.2213 (2.3) ,-8.21 62 (2.4) ,-7.5729 (1.3) ;7.5670(1.4) ,-7.5434 (1.3) ,-7.53 76(1.4) ,-7.4138(2.7) ,-7.32 48(1.5) ,-7.3115(1.0) ,-7.3074(1.8) ,-7.1053(0 .8) ,-7.0844(2.4) ,-7.0 67 0(3.4) ,-7.0 63 0(2.8) ,-7.04 63(0.4) ,-7.0411(0.6) ;
5.1368 (4.8) ;5.1327 (5.2) ;4.2328 (2.1);4.2191 (4.3) ,-4.2054 (2.2) ,-3.40 46(18.8) ,-3.3177 (23.1) ,-2.9764 (2.0) ,-2.9629(3.9) ,-2.9492 (2.0) ,-2.6746 (0.4) ,-2.6703 (0.5) ;2.5652 (16.0);2.5057 (60.7) ,-2.5014 (80.9) ;2.4972( 62.3) ,-2.3319(0.3) ;2.3281 (0.5) ,-0.0077 (2.4) ,--0.0002 (54.6)___________
96: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
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8.2540(1.6) ,-8.2315(1.8) ; 7.7 973(1.2) ,-7.7758(1.8) ,-7.7004(2.3) ;7.68 54(1.2) ; 7.6777(2.2) ; 7.6654(1.7) ; 7.6445(0.9) ; 7.3819(1.6) ; 7.3620 (1 .9),-7.2945(1.6),-7.2753(1.4),-7.1674(1.8),-7.1476(1.6),-5.7569(16.0) ,-5.2505 (5.2),-4.1336 (1.4),-4.1193 (3.0);4.1050 (1.5),-3.8785 (11.7),-3. 4033(13.2),-3.3195(26.2),-2.9761(1.4),-2.9619(2.8),-2.9477(1.4),-2.67 09(0.6),-2.5695(11.2),-2.5061(74.3),-2.5018(96.5),-2.4976(71.2),-2.32 85(0.6),-1.2335(0.6),-0.1462(0.6),-0.0073(6.2),--0.0001(126.0);0.1496(0.6)
97: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
9.9594(0.4),-8.2457(2.4),-8.2230(2.6),-7.7922(1.9),-7.7708(2.7),-7.69 65(3.2) ; 7.6791(1.9) ;7.6739(3.3) ;7.6593 (2.4) ; 7.6384 (1.3) ; 7.3698 (2 .4) ; 7.3498(2.8) ; 7.2878(2.3) ; 7.2684(2.1) ; 7.1449(2.7) ; 7.1251(2.3) ; 5.2364(7.8),-4.5171(0.3),-4.3665(1.3),-4.3490(4.1);4.3315(4.2),-4.31 39(1.4),-4.1371(2.1),-4.1226(4.5),-4.1080(2.3),-3.4096(18.6),-3.4001( 2.0);3.32 04 (31.9),-2.97 99(2.3) ,-2.9655(4.6) ; 2.9511 (2.3 ) ; 2.67 0 9 ( 0.6 ) ; 2.5723 (16.0) ; 2.5558 (1.6),-2.5058(75.0),-2.5019( 95.4),-2.4980(72.3 ),-2.3286(0.5),-1.3184 (4.2),-1.3009(8.7),-1.2834(4.2),-1.2308(0.6),-0.
1457 (0.5),--0.0004(99.6),--0.1499(0.5)___________________________________
98: 1H-NMR(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.8265 (10.2),-8.2428(1.7),-8.2224(1.9),-8.1369(1.8),-8.1159(2.0);7.7 393(0.9),-7.7217(1.6),-7.7036(1.1);7.6554(2.7),-7.6350(3.9),-7.6179( 1.7),-7.6001(0.9),-7.1752(2.6),-7.1544(2.4),-5.7563(0.6),-5.2934 (7.3) ,-4.4866 (2.3),-4.4722 (4.7),-4.4 57 9 (2.4),-3.94 92 (1.2),-3.4105 (18.4),-3. 3537 (0.5) ,-3.3216(84.3) ,-2.9878 (2.0) ,-2.9736(4.1) ,-2.9592 (2.0) ,-2.671 3(0.4) ,-2.5655 (16.0),-2.50 67 (54.7),-2.502 3 (69.9),-2.4980 (50.8),-2.32 9 3(0.4),-0.0080(0.9),-0.0000(19.5)____________________________________
99: !Η-ΝΜΗ(400.0 MHz, d6-DMSO) : δ=
8.6301 (12.6),-8.3049(1.5),-8.2842 (1.6),-8.1276(1.6),-8.1072(1.8),-7.7 419(0.8),-7.7388(0.8),-7.7247(1.2),-7.7214(1.6),-7.7178(0.8),-7.7037( 1.1) ; 7.70 05(1.0) ; 7.6548(1.1) ;7.6520(1.1) ; 7.6342 (1.6) ;7.6311 (1.1) ,-7.6166(0.8),-7.6138 (0.7),-7.57 59(2.8) ,-7.5551 ( 3.0 ) ; 7.02 97 (2.6) ; 7.0 087 (2.4),-5.4358(8.1);4.2925(2.0); 4.2788(4.2),-4.2650(2.1);3.3999( 20.0);3.3213 (5.2),-2.9859 (1.8),-2.9723 (3.7),-2.9586 (1.8) ,-2.5 655 (16. 0);2.5251 (0.7),-2.5202 (1.1),-2.5115 (15.9),-2.5071(33.7),-2.5025(47.0 );2.4980(34.8);2.4937(16.6);0.0080(0.3);-0.0002(10.8);0.0085(0.4)______________________________________________________________
Exemplos biológicos
Ctenocephalides felis - testes de contato in vitro com pulgas adultas de gato
[417] Para o revestimento dos tubos de teste, são dissolvidos primeiro 9 mg de composto ativo em 1 ml de acetona p.a. e depois diluídos na concentração desejada com acetona p.a. 250 μΐ da solução são distribuídos de maneira homogênea nas paredes internas e na base de um tubo de vidro de 25 ml virando e balançando em um agitador orbital (rotação de balanço a 30 rpm durante 2 horas) . Com a solução do composto ativo a 900 ppm e
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193/205 área de superfície interna de 44,7 cm2, devido à distribuição homogênea, uma dose de 5 pg/cm2 baseada em área é obtida.
[418] Após os solventes serem evaporados, os tubos são preenchidos com 5-10 pulgas adultas (Ctenocephalides fells) de gatos, selados com uma tampa de plástico perfurada e incubados em uma posição horizontal em temperatura ambiente e umidade ambiente. Após 48 h, a eficácia é determinada. Para isso, os tubos de são mantidos em pé, e as pulgas são jogadas na base do tubo. As pulgas que permanecem imóveis na base ou se movem de maneira descoordenada são consideradas mortas ou moribundas.
[419] Uma substância apresentará ótima eficácia contra Ctenocephalides felis se pelo menos for alcançada uma eficácia de 80% neste teste em uma taxa de aplicação de 5 pg/cm2. Uma eficácia de 100% significa que todas as pulgas foram mortas ou estavam moribundas. 0% de eficácia significa que nenhuma pulga foi molestada.
[420] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostosdos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 100% em uma taxa de aplicação de 5pg/cm2 (= 500 g/ha) : 1, 2, 9,13, 16, 19,20,
21, 22, 23, 24, 32, 37, 39, 44, 48, 49, 53, 54, 55, 56, 57,59,
60, 61, 62, 63, 64, 65, 68, 69, 70, 71, 72, 75, 76, 78, 86,89,
Rhipicephalus sanguineus - testes de contato in vitro com carrapatos marrons adultos de cães
[421] Para o revestimento dos tubos de teste, são dissolvidos primeiro 9 mg de composto ativo em 1 ml de acetona p.a. e depois diluídos na concentração desejada com acetona p.a. 250 pl da solução são distribuídos de maneira homogênea nas paredes internas e na base de um tubo de vidro de 25 ml virando e balançando em um agitador orbital (rotação de balanço a 30 rpm durante 2 horas) . Com a solução do composto ativo a 900 ppm e área de superfície interna de 44,7 cm2, devido à distribuição homogênea, uma dose de 5 pg/cm2 baseada em área é obtida.
[422] Após os solventes serem evaporados, os tubos são preenchidos com 5-10 carrapatos adultos (Rhipicephalus sanguineus) de cães, selados com uma tampa de plástico perfurada
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194/205 e incubados em uma posição horizontal no escuro em temperatura ambiente e umidade ambiente. Após 48 h, a eficácia é determinada. Para esse fim, os carrapatos são jogados na base do tubo e incubados em uma chapa elétrica a 45-50°C por não mais que 5 minutos. Os carrapatos que permanecem imóveis na base ou se movem de maneira descoordenada são incapazes de evitar deliberadamente o calor escalando as laterais são considerados mortos ou moribundos.
[423] Uma substância mostra ótima atividade contra Rhipicephalus sanguineus se, neste teste, uma eficácia de pelo menos 80% for alcançada a uma taxa de aplicação de 5 pg/cm2. Uma eficácia de 100% significa que todos os carrapatos foram mortos ou estavam moribundos. 0% de eficácia significa que nenhum dos carrapatos nada sofreu.
[424] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 100% em uma taxa de aplicação de 5pg/cm2 (= 500 g/ha) : 1, 2, 9, 13, 16, 19,20,
21, 22, 23, 24, 27, 28, 31, 48, 49, 53, 54, 55, 56, 57, 59,60,
61, 62, 63, 64, 65, 68, 69, 70, 71, 72, 75, 76, 78, 80, 86,89,
Boophilus microplus - teste de imersão Animais de teste: carrapatos de boi (Boophilus microplus), grupo Parkhurst, resistentes a SP Solvente: dimetil sulfóxido
[425] 10 mg de composto ativo são dissolvidos em 0,5 ml de dimetil sulfóxido. Para produzir uma formulação adequada, a solução do composto ativo é diluída com água até a concentração desejada em cada caso.
[426] Essa formulação de composto ativo é pipetada em tubos. 810 carrapatos fêmeas adultos (Boophilus microplus') de boi intumescidos são transferidos para um tubo com furos. O tubo é imerso na formulação do composto ativo e todos os carrapatos são completamente molhados. Depois que o líquido acaba, os carrapatos são transferidos para discos de feltro em pratos plásticos e armazenados em uma sala climatizada.
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195/205
[427] A eficácia é avaliada após 7 dias com a postura de ovos férteis. Os ovos que não estão visivelmente férteis são armazenados em uma cabine climatizada até que as larvas incubem após 42 dias. Uma eficácia de 100% significa que nenhum dos carrapatos pôs ovos férteis; 0% significa que todos os ovos estão férteis.
[428] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 100% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 19, 54, 86, 99
[429] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 95% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 16, 58
[430] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 90% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 55
[431] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 80% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 23 Boophilus microplus - teste de injeção Solvente: dimetil sulfóxido
[432] Para produzir uma formulação de composto ativo adequado, 10 mg de composto ativo são misturados com 0,5 de solvente, e o concentrado é diluído com solvente até a concentração desejada.
[433] 1 μΐ da solução do composto ativo é injetado no abdômen de 5 carrapatos fêmeas adultos (Boophilus microplus) de boi. Os animais são transferidos para os pratos e mantidos em uma sala climatizada.
[434] A eficácia é avaliada após 7 dias com a postura de ovos férteis. Os ovos que não estão visivelmente férteis são armazenados em uma cabine climatizada até que as larvas incubem após 42 dias. Uma eficácia de 100% significa que nenhum dos carrapatos pôs ovos férteis; 0% significa que todos os ovos estão férteis.
[435] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 100% em uma taxa de aplicação de 20 pg/animal: 1, 2, 4, 5, 13, 16, 17, 18, 19,
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20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 36, 38, 44, 47,
48, 49, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 68, 70, 71,
72, 76, 80, 86, 89, 90, 91, 93, 99
[436] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 95% em uma taxa de aplicação de 20 pg/animal: 57
[437] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 90% em uma taxa de aplicação de 20 pg/animal: 9, 39
[438] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 85% em uma taxa de aplicação de 20 pg/animal: 69
[439] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 80% em uma taxa de aplicação de 20 pg/animal: 33, 34, 37, 73, 81, 83, 94 Ctenocephalides felis - Teste oral Solvente: dimetil sulfóxido
[440] Para produzir uma formulação de composto ativo adequado, 10 mg de composto ativo são misturados com 0,5 ml de dimetil sulfóxido. A diluição com sangue de boi citratado produz a concentração desejada.
[441] Cerca de 20 pulgas adultas (Ctenocephalides felis} não alimentadas de gato são colocadas em uma câmara que é fechada com gaze nas partes superior e inferior. Um cilindro metálico cuja extremidade inferior é fechada com parafilme é colocado na câmara. O cilindro contém o sangue/formulação do composto ativo, que pode ser absorvido pelas pulgas através da membrana de parafilme.
[442] Após 2 dias, é determinada a porcentagem de mortos. 100% significa que todas as pulgas foram mortas; 0% significa que nenhum das pulgas foram mortas.
[443] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 100% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 4, 29
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[444] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 95% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 20, 63, 68, 72
[445] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 90% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 22, 55, 61
[446] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 80% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 2, 19, 21, 81 Teste de Lucilia cuprina Solvente: dimetil sulfóxido
[447] Para produzir uma formação de composto ativo adequado, 10 mg de composto ativo são misturados com 0,5 ml de dimetil sulfóxido, e o concentrado é diluído com água na concentração desejada.
[448] Aproximadamente 20 LI larvas de varejeira (Lucilia cuprina) de carneiro australiano são transferidas para um recipiente de teste contendo carne de cavalo picada e a formulação do composto ativo da concentração desejada.
[449] Após 2 dias, é determinada a porcentagem de mortos. 100% significa que todas as larvas foram mortas; 0% significa que nenhuma larva foi morta.
[450] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 100% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 1, 2, 4, 5, 16, 20, 21, 22, 23, 28, 29, 31, 48, 49, 53, 54, 55, 56, 59, 61, 63, 68, 70, 71, 72, 80, 93, 99
[451] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 98% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 19
[452] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 90% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 65, 77
[453] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 80% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 38, 90, 91
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Teste de Musca domestica
Solvente: dimetil sulfóxido
[454] Para produzir uma formação de composto ativo adequado, 10 mg de composto ativo são misturados com 0,5 ml de dimetil sulfóxido, e o concentrado é diluído com água na concentração desejada.
[455] Recipientes contendo uma esponja tratada com solução de açúcar e a concentração desejada da formulação de composto ativo são preenchidos com 10 moscas domésticas (Musca domestica) adultas.
[456] Após 2 dias, é determinada a porcentagem de mortos. 100% significa que todas as moscas foram mortas; 0% significa que nenhum das moscas foram mortas.
[457] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 80% em uma taxa de aplicação de 100 ppm: 4 Teste de Meloidogyne incognita
Solvente: 125,0 partes por peso de acetona
[458] Para produzir uma formulação adequada de composto ativo, 1 parte por peso de composto ativo é misturada à quantidade informada de solvente e o concentrado é diluído com água até a concentração desejada.
[459] Os recipientes são enchidos com areia, solução do composto ativo, uma suspensão de ovos/larvas do nematóide de nódulos radiculares do sul (Meloidogyne incognita) e sementes de alface. As sementes de alface germinam e as plantas se desenvolvem. As galhas se desenvolvem nas raízes.
[460] Após 14 dias, a eficácia do nematicida em porcentagem é determinada pela formação de galhas. 100% indica que nenhuma galha foi encontrada; 0% indica que o número de galhas nas plantas tratadas corresponde ao controle não tratado.
[461] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 90% em uma taxa de aplicação de 20 ppm: 4
Myzus persicae - teste de pulverização
Solvente: 78 partes por peso de acetona
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1,5 parte por peso de dimetilformamida Emulsificante: alquilaril poliglicol éter
[462] Para produzir uma formulação de composto ativo adequado, 1 parte por peso do composto é dissolvida com as partes especificadas por peso de solvente e elaborada até a concentração desejada com água contendo uma concentração de emulsificante de 1000 ppm. Para produzir outras concentrações de teste, a formulação é diluída com água contendo emulsificante.
[463] Discos de folhas de acelga (Brassica pekinensis) infestados por todos os estágios de pulgões de pêssego verde (Myzus persicae) são pulverizados com uma formulação do composto ativo da concentração desejada.
[464] Após 5 dias, a eficácia é determinada em porcentagem. 100% significa que todos os afídeos foram mortos; 0% significa que nenhum afídeo foi morto.
[465] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 90% em uma taxa de aplicação de 500 g/ha: 10, 48, 50, 53, 59
[466] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 90% em uma taxa de aplicação de 100 g/ha: 39
Nezara viridula - teste de pulverização
Solvente: 78,0 partes por peso de acetona
1,5 parte por peso de dimetilformamida
Emulsificante: alquilaril poliglicol éter
[467] Para produzir uma formulação de composto ativo adequado, 1 parte por peso do composto é dissolvida com as partes especificadas por peso de solvente e elaborada até a concentração desejada com água contendo uma concentração de emulsificante de 1000 ppm. Para produzir outras concentrações de teste, a formulação é diluída com água contendo emulsificante.
[468] Plantas de cevada (Hordeum vulgare) infectadas com larvas do percevejo verde (Nezara viridula) são pulverizadas com uma formulação de composto ativo da concentração desejada.
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[469] Após 4 dias, a eficácia é determinada em porcentagem. 100% significa que todos os percevejos foram mortos; 0% significa que nenhum dos percevejos foram mortos.
[470] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 100% em uma taxa de aplicação de 500 g/ha: 50 Teste de Nilaparvata lugens
Solvente: 78,0 partes por peso de acetona
1,5 parte por peso de dimetilformamida
Emulsificante: alquilaril poliglicol éter
[471] Para produzir uma formulação de composto ativo adequado, 1 parte por peso do composto é dissolvida com as partes especificadas por peso de solvente e elaborada até a concentração desejada com água contendo uma concentração de emulsificante de 1000 ppm. Para produzir outras concentrações de teste, a formulação é diluída com água contendo emulsificante.
[472] As plantas de arroz (Oryza sativa) são pulverizadas com a formulação do composto ativo da concentração desejada e depois são infectadas com cigarrinha marrom (Nilaparvata lugens).
[473] Após 4 dias, a eficácia é determinada em porcentagem. 100% significa que todas as cigarras foram mortas; 0% significa que nenhuma das cigarras foram mortas.
[474] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 100% em uma taxa de aplicação de 500 g/ha: 20, 50, 53
[475] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 90% em uma taxa de aplicação de 500 g/ha: 22
Phaedon cochleariae - teste de pulverização
Solvente: 78,0 partes por peso de acetona
1,5 parte por peso de dimetilformamida Emulsificante: alquilaril poliglicol éter
[476] Para produzir uma formulação de composto ativo adequado, 1 parte por peso do composto é dissolvida com as partes especificadas por peso de solvente e elaborada até a concentração desejada com água contendo uma concentração de
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201/205 emulsificante de 1000 ppm. Para produzir outras concentrações de teste, a formulação é diluída com água contendo emulsificante.
[477] Discos de folhas de acelga (Brassica pekinensis) são pulverizados com uma formulação de composto ativo da concentração desejada e, após a secagem, são povoados com larvas do besouro de mostarda (Phaedon cochleariae).
[478] Após 7 dias, a eficácia é determinada em porcentagem. 100% significa que todas as larvas de besouro foram mortas; 0% significa que nenhuma larva de besouro foi morta.
[479] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 100% em uma taxa de aplicação de 500 g/ha: 1, 2, 4, 5, 8, 10, 11, 13, 19, 20,21,
22, 23, 27, 29, 31, 33, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 43, 44, 45,47,
48, 49, 50, 52, 53, 54, 56, 57, 58, 60, 62, 64, 66, 69, 70,76,
79, 80, 98, 99
[480] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 83% em uma taxa de aplicação de 500 g/ha: 9, 16, 30, 35, 51, 55, 59, 67, 71, 77, 82, 91
[481] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 100% em uma taxa de aplicação de 100 g/ha: 63
Spodoptera frugiperda - teste de pulverização Solvente: 78,0 partes por peso de acetona
1,5 parte por peso de dimetilformamida
Emulsificante: alquilaril poligllcol éter
[482] Para produzir uma formulação de composto ativo adequado, 1 parte por peso do composto é dissolvida com as partes especificadas por peso de solvente e elaborada até a concentração desejada com água contendo uma concentração de emulsificante de 1000 ppm. Para produzir outras concentrações de teste, a formulação é diluída com água contendo emulsificante.
[483] Discos de folhas de mais (Zea mays) são pulverizados com uma formulação de composto ativo da concentração desejada e, após a secagem, são povoados com lagartas do cartucho (Spodoptera frugiperda) .
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[484] Após 7 dias, a eficácia é determinada em porcentagem. 100% significa que todas as lagartas foram mortas; 0% significa que nenhuma lagarta foi morta.
[485] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 100% em uma taxa de aplicação de 500 g/ha: 1, 2, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 38, 39, 42, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 71, 74, 77, 78, 81, 99
[486] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 83% em uma taxa de aplicação de 500 g/ha: 5, 16, 24, 46, 64, 69, 72, 75, 80, 85, 86, 90
Tetranychus urticae - teste de pulverização, resistente a OP Solvente: 78,0 partes por peso de acetona
1,5 parte por peso de dimetilformamida
Emulsificante: alquilaril poliglicol éter
[487] Para produzir uma formulação de composto ativo adequado, 1 parte por peso do composto é dissolvida com as partes especificadas por peso de solvente e elaborada até a concentração desejada com água contendo uma concentração de emulsificante de 1000 ppm. Para produzir outras concentrações de teste, a formulação é diluída com água contendo emulsificante.
[488] Discos de folhas de feijão (Phaseolus vulgaris) infestados por todos os estágios de ácaros aranhas vermelhos (Tetranychus urticae) de estufa são pulverizados com uma formulação de composto ativo da concentração desejada.
[489] Após 6 dias, a eficácia é determinada em porcentagem. 100% significa que todos os ácaros aranhas foram mortos; 0% significa que nenhum ácaro aranha foi morto.
[490] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 100% em uma taxa de aplicação de 500 g/ha: 1, 7, 10, 11, 12, 30, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 63, 65, 72, 73, 83, 84, 89
[491] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 90% em uma taxa
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203/205 de aplicação de 500 g/ha: 2, 13, 21, 23, 27, 32, 34, 41, 47, 61, 62, 64, 68, 70, 75, 87
[492] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram uma eficácia de 90% em uma taxa de aplicação de 100 g/ha: 44, 76
Teste de Anopheles (tratamento de superfície de ANPHGB)
Solvente: acetona + 2000 ppm óleo de semente de colza metil éster (RME)
[493] Para produzir uma formulação de composto ativo apropriado, o composto ativo é dissolvido no solvente (2 mg/ml). A formulação do composto ativo é pipetada em um azulejo e, depois de secada, mosquitos adultos das espécies Anopheles gambiae grupo RSPH (homozigoto kdr) são colocados no azulejo tratado. O tempo de exposição é de 30 minutos.
[494] 24 horas após o contato com a superfície tratada, a mortalidade em % é determinada. 100% significa que todos os mosquitos foram mortos; 0% significa que nenhum dos mosquitos foram mortos.
[495] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram eficácia de 80-100% em uma taxa de aplicação de 100 mg/m2: 1, 2, 3, 5, 6, 11, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 34, 53, 70, 76, 90, 95, 98,
[496] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram eficácia de 80-100% em uma taxa de aplicação de 20 mg/m2: 1, 2, 3, 5, 8, 10, 12, 13, 16, 17,18,
19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 48, 49, 50,53,
54, 55, 56, 58, 59, 64, 65, 68, 70, 71, 72, 73, 76, 80, 85,89,
93, 95, 96, 98, 99
Teste de Anopheles (tratamento de superfície de ANPHFU)
Solvente: acetona + 2000 ppm óleo de semente de colza metil éster (RME)
[497] Para produzir uma formulação de composto ativo apropriado, o composto ativo é dissolvido no solvente (2 mg/ml). A formulação do composto ativo é pipetada em um azulejo e, depois de secada, mosquitos adultos das espécies Anopheles funestus grupo FUMOZ-R (Hunt et al. , Med Vet Entomol. 2005 Sep;
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19(3) :271-5) são colocados no azulejo tratado. O tempo de exposição é de 30 minutos.
[498] 24 horas após o contato com a superfície tratada, a mortalidade em % é determinada. 100% significa que todos os mosquitos foram mortos; 0% significa que nenhum dos mosquitos foram mortos.
[499] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram eficácia de 80-100% em uma taxa de aplicação de 100 mg/m2: 1, 2, 3, 6, 15, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 53, 70, 76, 90,
[500] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram eficácia de 80-100% em uma taxa de aplicação de 20 mg/m2:l, 2, 3, 5, 10, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 28, 30, 31, 48, 49, 50, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 64, 65, 68, 70, 71, 72, 73, 76, 80, 85, 86, 89, 96, 99 Teste de Aedes (tratamento de superfície de AEDSAE)
Solvente: acetona + 2000 ppm óleo de semente de colza metil éster (RME)
[501] Para produzir uma formulação de composto ativo apropriado, o composto ativo é dissolvido no solvente (2 mg/ml). A formulação do composto ativo é pipetada em um azulejo e, depois de secada, mosquitos adultos das espécies Aedes aegypti grupo MONHEIM são colocados no azulejo tratado. O tempo de exposição é de 30 minutos.
[502] 24 horas após o contato com a superfície tratada, a mortalidade em % é determinada. 100% significa que todos os mosquitos foram mortos; 0% significa que nenhum dos mosquitos foram mortos.
[503] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram eficácia de 80-100% em uma taxa de aplicação de 100 mg/m2: 1, 2, 3, 11, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 53, 70, 76, 83, 90, 94, 95,
[504] Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplos de preparação mostram eficácia de 80-100% em uma taxa de aplicação de 20 mg/m2:l, 2, 8, 10, 11, 13, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 28, 30, 31, 48, 49, 50, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61,
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205/205
63, 64, 65, 68, 70, 71, 72, 73, 76, 80, 83, 85, 86, 89, 90, 91
94, 96, 97, 99

Claims (15)

1. Compostos da fórmula (Ia)
Figure BR112019023152A2_C0001
(I) , caracterizados por
Z representar opcionalmente naftil, dibenzo[b,d]furanil, dibenzo[b,d]tiofenil, carbazolil, indanil, benzotiofenil, benzofuranil, indolil, fluorenil, fenantrenil, antracenil substituídos ou representa um fenil da fórmula (II) da estrutura
Figure BR112019023152A2_C0002
(II) e o fenil substituído da fórmula (II) da subestrutura pode opcionalmente carregar até dois substituintes selecionados no grupo que consiste em halógeno, ciano, (C1-C4) -alquil, (C1-C4)haloalquil, (C1-C4) -alcóxi, (C1-C4) -haloalcóxi, (C1-C4)alquilsulfanil, (C3-C6) -cicloalquil e (C3-Ce) -halocicloalquil, Y representar 0, S, -CH2, -NR5,
A1 representar N ou-CR
A2 representar N ou-CR
A3 representar N ou-CR
A4 representar N ou -CR4, onde pelo menos um e no máximo dois dos átomos Ai, A2, A3 e A4 no anel aromático representam N,
X representar oxigênio, sulfanil, sulfinil, sulfonil, -CH2, carbonil, -CHOH ou -NR6,
R1, R2, R3 e R4 cada um independentemente um do outro representarem hidrogênio, halógeno, nitro, ciano, aminocarbonil, aminosulfonil, em cada caso (C1-C4) -alquil, (C2-C4) -alquenil, (C2C4)-alquinil, (C3-C6) -cicloalquil, (Cl-C4)-alcóxi, (C2-C4)Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 249/262
2/13 alquenilóxi, (C2-C4) -alquinilóxi, (C3-C6) -cicloalcóxi, N-mono-(CiC4)-alquilamino, N-mono- (C3-C6) -cicloalquilamino, N, N-di- (C1-C4) alquilamino, N, N-di- (C3-C6) -cicloalquilamino, N, N-(Cj-Ce)cicloalquil- (C1-C4) -alquilamino, N- (C1-C4) -alcanoilamino, N- (C3C6) -cicloalcanoilamino, N- (C1-C4) -alcanoil-N- (C1-C4) -alquilamino, N— (C3-C6) -cicloalcanoil-N- (C1-C4) -alquilamino, N- (C3-C6) cicloalcanoil-N- (C3-C6) -cicloalquilamino, N- (C1-C4) -alcanoil-N(C3-C6) -cicloalquilamino, (C1-C4)-alcóxicarbonil, (C3-C6)cicloalcóxicarbonil, (C1-C4) -alcanoil, (C3-C6) -cicloalcanoil, (Ci~ C4) -alquilsulfanil, (C1-C4) -alquilsulfinil, (C1-C4)alquilsulfonil, (C3-Cg) -cicloalquilsulfanil, (C3-Cg) cicloalquilsulfinil, (C3-Cg) -cicloalquilsulfonil, N-(Ci~C4)alquilaminocarbonil, N- (C3-Cg)-cicloalquilaminocarbonil, Ν,Ν-άί(C1-C4) -alquilaminocarbonil, N, N-di- (C3-Cg) cicloalquilaminocarbonil, N,N- (C3-Cg) -cicloalquil- (C1-C4) alquilaminocarbonil, -CH=N-O-[ (C1-C4)-alquil], -CH=N-O-[ (C3-Cg) cicloalquil] , -C [ (C1-C4) -alquil] =N-0- [ (C1-C4) -alquil] , -C [ (C3-Cg) cicloalquil] =N-0- [ (C1-C4) -alquil] , -C [ (C1-C4) -alquil] =N-0- [ (C3Cg) -cicloalquil] , -C [ (C3-Cg) -cicloalquil] =N-0- [ (C3-Cg) cicloalquil] opcionalmente substituídos,
R5 representa hidrogênio ou (C1-C4) -alquil, (C3-Cg) -cicloalquil, (Ci-C3)-alcanoil opcionalmente substituídos,
R6 representa hidrogênio ou (C1-C4) -alquil, (C3-Cg) -cicloalquil, (C1-C4) -alcanoil opcionalmente substituídos ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2,
R7 representar hidrogênio ou (C1-C4) -alquil, (C3-Cg) -cicloalquil opcionalmente substituído ou um fechamento de anel R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2,
R8 representar hidrogênio ou representa (C1-C4) -alquil, (C2-C4)alquenil, (C2-C4)-alquinil, (C3-C6)-cicloalquil opcionalmente substituídos ou juntamente com R6 ou R7 é fechado em um anel formado por 1 a 3 CH2 grupos ou juntamente com R9 é fechado em um anel heterocíclico com 4 a 6 membros que, no caso de um anel heterocíclico com 5 a 6 membros, pode compreender outros heteroátomos e que é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes halógenos idênticos ou diferentes, ciano ou por
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3/13 (C1-C4)-alquil, (C3-C6)-cicloalquil, (C1-C4) -alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes halógenos idênticos ou diferentes,
R9 representar em cada caso (C1-C4) -alquil, (C3-C6) -cicloalquil, (C2-C4) -alquenil, (C2-C4) -alquinil, N-mono- (C1-C4) -alquilamino, N, N-di- (C1-C4) -alquilamino, (C1-C4) -alcóxi, (C2-C4) -alquenilóxi, (C2-C4) -alquinilóxi, (C3-C6) -cicloalcóxi, (C1-C4) -alquilcarbonil, (C1-C4) -alquilsulfinil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (C1-C4)alcóxicarbonil opcionalmente substituídos, no caso em que R7 representa hidrogênio ou (C1-C4) -alquil, (C3-C6) -alquil substituídos ou no caso em que R7 juntamente com R8 forma um anel com 5 ou 6 membros ou
R9 representar em cada caso (C1-C4) -alquil, (C3-Cg) -cicloalquil, (C2-C4) -alquenil, (C2-C4) -alquinil, N-mono- (C1-C4) -alquilamino, N, N-di- (C1-C4) -alquilamino, (C1-C4) -alcóxi, (C2-C4) -alquenilóxi, (C2-C4) -alquinilóxi, (C3-Cg) -cicloalcóxi, C1-C4) -alquilsulf inil, (C1-C4)-alquilsulfonil opcionalmente substituídos, no caso em que R7 forma um anel de 4 membros juntamente com R8 ou rs θ r9 representarem um fechamento de anel heterociclico com 4 a 6 membros que, no caso de um anel heterociclico com 5 a 6 membros, pode compreender ainda heteroátomos e é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes halógenos idênticos ou diferentes, ciano ou por (C1-C4) -alquil, (C3-Cg) -cicloalquil, (C1-C4)-alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituídos por substituintes halógenos idênticos ou diferentes,
R10 representar halógeno, nitro, ciano, -SF5 ou representa fenil, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, (C1-C4) -alquil, (C1-C4) -alquenil, (C1-C4) -alquinil, (C3-Cg) cicloalquil, (C1-C4) -alcóxi, (C2-C4) -alquenilóxi, (C2-C4)alquinilóxi, (C3-C6) -cicloalcóxi, (C1-C4) -alquilsulfanil, (C1-C4)alquilsulfinil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (C3-C6)cicloalquilsulfanil, (C3-C6) -cicloalquilsulfinil, (C3-C6)cicloalquilsulfonil, -CH=N-O- [ (C1-C4) -alquil] , -C[(Ci-C4)alquil] =N-0-[ (C1-C4)-alquil] , opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes do
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4/13 grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, -SF5, (C1-C4)alquil, (C2-C4) -alquenil, (C2-C4) -alquinil, (C1-C4) -haloalquil, (C2-C4) -haloalquenil, (C1-C4) -alcóxi, (C1-C4) -haloalcóxi, (C2-C4)alquenilóxi, (C2-C4) -haloalquenilóxi, (C2-C4) -alquinilóxi, (C3C6) -cicloalcóxi, (C3-C6) -halocicloalcóxi, (C3-C6) -cicloalquil, (C3-C6) -halocicloalquil, (C1-C4) -alquilsulfanil, (C1-C4)alquilsulf inil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (C1-C4)haloalquilsulfonil, (C1-C4)-haloalquilsulfanil, (C1-C4)haloalquilsulfinil, (C3-C6) -cicloalquilsulfanil, (C3-C6)cicloalquilsulf inil, (C3-C6) -cicloalquilsulfonil, C6-, Ci0-, C14aril, Cg-, Cio-, Ci4-arilóxi, benzil, benzilóxi, benziltio, Cg-,CiQ, Ci4-ariltio, Cg-, Cio-, Ci4-arilamino, benzilamino, heterociclil e trialquilsilil,
R11 representar hidrogênio, halógeno, ciano ou nitro ou representa em cada caso (C1-C4) -alquil, (C3-C3)-cicloalquil, (CiC4)-alcóxi, (C1-C4) -alquilsulfanil, (C1-C4) -alquilsulf inil, (Ci~ C4) -alquilsulfonil, -CH=N-O- [ (C1-C4) -alquil] , -C[(Ci-C4)alquil]=N-0-[(C1-C4)-alquil] opcionalmente substituídos, e sais, complexos de metal, N-óxidos e formas tautoméricas do composto da fórmula (I), com a condição de que o composto 1-[4-(6-{2-[3(clorometil)fenil]etil}piridin-3-il)piperazin-l-il]etanona ser excluído.
2. Compostos da fórmula (I), de acordo com a Reivindicação 1, caracterizados por
Z representar naftil, dibenzo[b,d]furanil, dibenzo[b,d]tiofenil, indan-4-il, benzotiofen-4-il, benzofuran-4-il, indol-4-il opcionalmente substituídos ou representa fenil substituído da fórmula (II) de subestrutura, e o fenil da fórmula (II) de subestrutura não carrega outros substituintes além de R10 e R11, Y representa 0, S, -NR5,
R1, R2, R3 e R4 cada um independentemente um do outro representar um substituinte selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, nitro, ciano ou representa (C1-C4) -alquil, (C2-C4)alquenil, (C2-C4) -alquinil, (C3-C6)-cicloalquil, (C1-C4) -alcóxi, (C2-C4) -alquenilóxi, (C2-C4) -alquinilóxi, (C3-C6)-cicloalcóxi, (Ci~ C4)-alcóxicarbonil, (C3-C6)-cicloalcóxicarbonil, N-mono-(C1-C4) Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 252/262
5/13 alquilamino, NrN-di-(C1-C4)-alquilamino, (C1-C4)-alquilsulfanil, (C1-C4) -alquilsulf inil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (C3-C6)cicloalquilsulfanil, (C3-C6)-cicloalquilsulfinil, (C3-C6)cicloalquilsulfonil, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, (C1-C4)-alquil, (C1-C4) -haloalquil, (C1-C4) -alcóxi, (C1-C4) -haloalcóxi, (C3-C6)cicloalquil, (C3-C6) -halocicloalquil,
R5 representar hidrogênio ou representa (C1-C4) -alquil, (C3-C4)cicloalquil, (C1-C3)-alcanoil, opcionalmente mono ou polissubstituído por halógenos substituintes idênticos ou diferentes,
R6 representar hidrogênio ou representa (C1-C4) -alquil, (C3-C4)cicloalquil, (C1-C4)-alcanoil, opcionalmente mono ou polissubstituído por halógenos substituintes idênticos ou diferentes ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2,
R7 representar hidrogênio ou representa (C1-C4) -alquil, (C3-C4)cicloalquil, opcionalmente mono ou polissubstituído por halógenos substituintes ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2,
R8 representar hidrogênio ou representa (C1-C4)-alquil, (C2-C4)alquenil, (C2-C4)-alquinil, (C3-C4)-cicloalquil, opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halógeno, nitro e ciano ou um fechamento de anel juntamente com R6 ou R7 formado por 1 a 3 grupos de CH2 ou um fechamento de anel heterociclico com 4 a 6 membros juntamente com R9 que, no caso de um anel heterociclico com 5 a 6 membros, pode compreender outros heteroátomos selecionados no grupo que consiste em N e 0 e que é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, (Ci~ C4)-alquil e (C1-C4) -haloalquil,
R9 representar (C1-C4) -alquil, (C2-C4) -alquenil, (C3-C4)cicloalquil, (C1-C4) -alcóxi, (C2-C4) -alquenilóxi, (C3-C6)cicloalcóxi, (C1-C4) -alquilcarbonil, (C1-C4) -alquilsulf inil, (Ci~
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6/13
C4) -alquilsulfonil, (C1-C4) -alcóxicarbonil, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro ou (C3-C6) -cicloalquil, no caso em que R7 representa hidrogênio ou (C1-C4) -alquil, (C3-C4) -cicloalquil, opcionalmente mono ou polissubstituido por halógenos substituintes idênticos ou diferentes ou no caso em que R7 com R8 formam um anel com 5 ou 6 membros ou
R9 representar (C1-C4) -alquil, (C2-C4) -alquenil, (C3-C4)cicloalquil, (C1-C4) -alcóxi, (C2-C4) -alquenilóxi, (C3-C4)cicloalcóxi, (C1-C4)-alquilsulfinil, (C1-C4)-alquilsulfonil, em cada caso opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro ou (C3-Cg) -cicloalquil, no caso em que R7 forma um anel com 4 membros com R8 ou rs e r9 representarem um fechamento de anel heterocíclico com 4 a 6 membros, no caso em que um anel heterocíclico com 5 a 6 membros pode conter outros heteroátomos selecionados no grupo que consiste em N, 0 e que é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, (C1-C4) -alquil e (C1-C4)haloalquil,
R10 representar halógeno ou representa fenil, pirid-2-il, pirid3-il, pirid-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, (C1-C4)-alquil, (CiC4)-alquenil, (C1-C4) -alquinil, (C3-C6) -cicloalquil, (C1-C4)alcóxi, (C2—C4) -alquenilóxi, (C2-C4)-alquinilóxi, (C3-C6)cicloalcóxi, (C1-C4) -alquilsulfanil, (C1-C4) -alquilsulf inil, (C4C4) -alquilsulfonil, (C3-C6) -cicloalquilsulfanil, (C3-C6)cicloalquilsulfinil, (C3-C6) -cicloalquilsulfonil, -CH=N-O-[(C4C4) -alquil] , —C [ (C1-C4) -alquil] =N-0- [ (C1-C4) -alquil, opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, (Ci~ C4)-alquil, (C1-C4) -haloalquil, (C1-C4) -alcóxi, (C1-C4) -haloalcóxi, (C3-C6) -cicloalquil, (C3-C6) -halocicloalquil,
R11 representa hidrogênio, halógeno, ciano ou nitro ou representa (C1-C4) -alquil, (C1-C4) -alcóxi, (C1-C4) -alquilsulfanil, (C1-C4)
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7/13 alquilsulfinil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (C3-C5)-cicloalquil, CH=N-O- [ (C1-C4) -alquil] , -C [ (C1-C4) -alquil] =N-0- [ (C1-C4) -alquil] , opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, (C1-C4) -alcóxi e (C3-C6) -cicloalquil.
3. Compostos da fórmula (I), de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizados por
Z representar naftil, dibenzo[b,d]furanil, dibenzo[b,d]tiofenil, opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, (C1-C4) -alquil, (C1-C4) -haloalquil, (C1-C4) -alcóxi, (C1-C4) -haloalcóxi, (C1-C4) -alquilsulfanil, (C1-C4)haloalquilsulfanil, (C3-Cg)-cicloalquil, (C3-Cg)-halocicloalquil, (C1-C4) -alquilcarbonil, (C1-C4) -haloalquilcarbonil ou representa fenil substituído da fórmula (II) de subestrutura, pelo menos um dos átomos A3 ou A4 no anel aromático representa nitrogênio,
R1, R2, R3 e R4 cada um independentemente um do outro representa um substituinte selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, (C1-C4) -alquil, (C1-C4) -haloalquil, (C2-C4) -alquenil, (C2-C4) -haloalquenil, (C1-C4) -alcóxi, (C1-C4) -haloalcóxi, (C3-Cg) cicloalquil, (C3-Cg) -halocicloalquil, (C1-C4) -alquilsulfanil, (Ci~ C4)-alquilsulf inil e (C1-C4) -alquilsulfonil,
R6 representar hidrogênio, (C1-C4) -alquil ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2,
R7 representar hidrogênio, (C1-C4) -alquil, (C3-C4) -cicloalquil ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2,
R8 representar hidrogênio ou representa (C1-C4) -alquil, (C2-C4)alquenil, (C2-C4) -alquinil, (C3-C4) -cicloalquil, opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno ou um fechamento de anel juntamente com R6 ou R7 formado por 1 a 3 grupos de CH2 ou um fechamento de anel heterocíclico com 4 a 6 membros juntamente com R9 que é formado por 3 a 5 grupos de 5 CH2 e que é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, (Ci~ C4)-alquil e (C1-C4) -haloalquil,
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8/13
R9 representar (C1-C4)-alquil, (C3-C6) -cicloalquil, (Ci-Cg) -alcóxi, (Ci-Cg)-alquilcarbonil, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro ou (C3-C6)cicloalquil, no caso em que R7 representa hidrogênio ou representa (C1-C4) -alquil, (C3-C4) -cicloalquil ou no caso em que R7 juntamente com R8 forma um anel com 5 ou 6 membros ou
R9 representa (C1-C4) -alquil, (C3-C4) -cicloalquil, (C1-C4) -alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro ou (C3-C6) -cicloalquil, no caso em que R7 juntamente com R8 forma um anel com 4 membros ou rs e r9 representam um fechamento de anel heterociclico com 4 a 6 membros que é formado por 3 a 5 grupos de CH2 e que é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, (CiC4)-alquil e (C1-C4) -haloalquil,
R10 representar halógeno ou representa fenil, pirid-2-il, pirid3-il, pirid-4-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro, (C1-C4)-alquil, (C1-C4) -haloalquil, (C1-C4) -alcóxi, (C1-C4) -haloalcóxi, (C3-C6)cicloalquil, (C3-C6) -halocicloalquil ou representa (C1-C4) -alquil, (C1-C4) -alquenil, (C1-C4) -alquinil, (C3-C6)-cicloalquil, (C1-C4)alcóxi, (C2—C4) -alquenilóxi, (C2-C4) -alquinilóxi, (C3-C6)cicloalcóxi, (C1-C4) -alquilsulfanil, (C1-C4) -alquilsulfinil, (CiC4) -alquilsulfonil, (C3-C6) -cicloalquilsulfanil, (C3-C6)cicloalquilsulfinil, (C3-C6) -cicloalquilsulfonil, -CH=N-O-[ (Ci~ C4) -alquil] , —C [ (C1-C4) -alquil] =N-0- [ (C1-C4) -alquil, opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, nitro,
R11 representar hidrogênio, halógeno, ciano ou nitro ou representa (C1-C4) -alquil, (C1-C4) -alcóxi, (C1-C4) -alquilsulfanil, (C1-C4) -alquilsulf inil, (C1-C4) -alquilsulfonil, (C3-C5)cicloalquil, opcionalmente mono ou polissubstituido por
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9/13 substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano e (C3-C6) -cicloalquil.
4. Compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizados por
Z representar naftil, dibenzo[b,d]furanil, dibenzo[b,d]tiofenil, opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, (C1-C4) -alquil, (C1-C4) -haloalquil, (C1-C4) -alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, (C1-C4)-alquilsulfanil, (C1-C4)-haloalquilsulfanil, (C3-C6) -cicloalquil ou representa fenil substituído da fórmula (II) de subestrutura,
Y representar oxigênio,
X representar oxigênio ou -NR6,
5. Compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das
Reivindicações 1 a 4, caracterizados por
Z representar naftil, que é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, (C1-C4) -alquil, (C1-C4)haloalquil ou representa dibenzo[b,d]furanil ou dibenzo[b,d]tioenil não substituído ou representa o fenil substituído da fórmula (II) de subestrutura,
R1, R2, R3 e R4 representam um substituinte selecionado no grupo que consiste em hidrogênio, halógeno, (C1-C4) -alquil, (C1-C4)haloalquil, (C1-C4) -alcóxi e (C1-C4) -alquilsulfanil,
R6 representar hidrogênio, (C1-C3)-alquil ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 2 grupos de CH2,
R7 representar hidrogênio ou um fechamento de anel com R8 formado por 1 a 3 grupos de CH2,
R8 representar hidrogênio ou representa (C1-C4)-alquil, opcionalmente mono ou polissubstituído por halógenos substituintes idênticos ou diferentes ou um fechamento de anel juntamente com R6 formado por 1 a 2 grupos de CH2 ou um fechamento de anel juntamente com R7 formado por 1 a 3 grupos de CH2 ou um fechamento de anel heterocíclico com 4 a 6 membros juntamente com R9, que é formado por 3 a 5 grupos de CH2 e que é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 257/262
10/13 idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, (CiC4)-alquil e (C1-C4) -haloalquil,
R9 representar (Ci-Cg)-alquil, (C3-Cg) -cicloalquil ou (Ci-Cg)alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano e (C3-C6)-cicloalquil ou rs e r9 representarem um fechamento de anel heterociclico com 4 a 6 membros que é formado por 3 a 5 grupos de CH2 e que é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, (Ci~ C4)-alquil e (C1-C4) -haloalquil,
R10 representar halógeno, (C1-C4) -alquil, (C1-C4) -alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi ou representa fenil que é opcionalmente mono ou polissubstituido por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno, ciano, (C1-C4) -alquil, (C1-C4)haloalquil, (C1-C4) -alcóxi e (C1-C4) -haloalcóxi,
R11 representar hidrogênio, halógeno, nitro ou ciano ou representa (C1-C4) -alquil, (C3-C5) -cicloalquil ou (C1-C4) -alcóxi, opcionalmente mono ou polissubstituido por halógenos substituintes idênticos ou diferentes.
6. Compostos da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizados por
Z representar um naftil da fórmula (III) da subestrutura: R12 ~
RU (III) ou representar dibenzo[b,d]furanil ou dibenzo[b,d]tiofenil não substituído ou representa o fenil substituído da fórmula (II) de subestrutura,
R1 representar hidrogênio, halógeno, (C1-C4) -alquil ou (C1-C4)alcóxi,
R2 representar hidrogênio, halógeno ou (C1-C4)-haloalquil,
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 258/262
11/13
R3 representar hidrogênio, halógeno, (C1-C4) -alcóxi ou (C1-C4)alqui1sulfanil,
R4 representar hidrogênio ou halógeno,
R6 representar hidrogênio ou representa um fechamento de anel de piperazina com R8,
R7 representar hidrogênio ou representa um fechamento de anel de pirrolidina com R8,
R8 representar hidrogênio, (C1-C4)-alquil ou representa um fechamento de anel de piperazina juntamente com R6 ou representa um fechamento de anel de pirrolidina juntamente com R7 ou representa um fechamento de anel de piperidina juntamente com R9, R9 representar (C1-C4) -alquil ou (C1-C4) -alcóxi, cada um dos quais é opcionalmente mono ou polissubstituído por substituintes idênticos ou diferentes no grupo que consiste em halógeno e ciano ou rs e r9 representarem um fechamento de anel de piperidina,
R10 representar halógeno, (C1-C4) -alquil, (C1-C4) -alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi ou representar um fenil da fórmula (IV) de subestrutura:
(IV)
R11 representar hidrogênio ou halógeno ou representa (C1-C4)alquil ou (C1-C4)-alcóxi, opcionalmente mono ou polissubstituído por halógenos substituintes idênticos ou diferentes,
R12, R13 e R14 cada um independentemente do outro representa hidrogênio ou halógeno,
R15 representar hidrogênio, halógeno, ciano (C1-C4) -alquil, (CiC4)-haloalquil, (C1-C4)-alcóxi ou (Ci C4)-haloalcóxi.
7. Formulação caracterizada por consistir em um composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 6 e pelo menos um auxiliar.
8. Formulação de acordo com a Reivindicação 7, caracterizada também por compreender outro composto ativo agroquimicamente.
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 259/262
12/13
9. Compostos da fórmula (Va) ou (Vb-1):
R18
Figure BR112019023152A2_C0003
(Va) (Vb-1) caracterizados por A1 representar N ou CH, A2 representar N ou CH, em que pelo menos A1 ou A2 representa N e preferencialmente A1 representa N e A2 representa CH, R16 representar hidrogênio, metil, flúor ou metóxi, R17 representar ciano, hidróximetil, metilcarbóxi, etilcarbóxi ou 3-bromofenóximetil, R18 nos compostos da fórmula (Va) representa um radical:
0 O ) —ν' ν' \ \ Γ \ * , * , * ou bromo, com a condição de que os seguintes compostos sejam excluídos:
Figure BR112019023152A2_C0004
Figure BR112019023152A2_C0005
Petição 870190112610, de 04/11/2019, pág. 260/262
13/13
10. Método para controlar pragas animais, caracterizado por um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou uma formulação de acordo com a reivindicação 7 ou 8, poder agir nas pragas animais e/ou seu habitat.
11. Uso de compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou de formulações de acordo com a Reivindicação 7 ou 8 para controlar pragas animais.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelas pragas animais serem mosquitos.
13. Método de acordo com a Reivindicação 10 ou uso de acordo com a Reivindicação 11 ou 12, caracterizado por excluir tratamento cirúrgico, terapêutico ou de diagnóstico do corpo humano ou animal.
14. Uso do composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 6 ou de formulações de acordo com a reivindicação 7 ou 8 para preparar medicamentos para controlar ectoparasitas em animais.
15. Método para controlar pragas animais, caracterizado por um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou uma formulação de acordo com a reivindicação 7 ou 8, poder agir nas pragas animais e/ou seu habitat.
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