MX2011001755A - Derivados de imina como ligandos de receptor canabinoide. - Google Patents

Abstract

Se describen ligandos de receptor canabinoide de la fórmula (I), en donde Y, X1, X2, X3, R1 y R2 son tal como se define en la especificación: También se describen composiciones que comprenden dichos compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.

Description

DERIVADOS DE IMINA COMO LIGAN DOS DE RECEPTOR CANABINOIDE La presente solicitud reclama la prioridad de la Solicitud de Patente Norteamericana No. 61/089,114 presentada el 15 de agosto del 2008, la cual está incorporada a la presente invención como referencia.

Campo de la Invención La presente solicitud se refiere a compuestos que son ligandos de receptor canabinoide, a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.

Antecedentes de la Invención (-)-A9-Tetrahidrocannabinol (A9-THC), el constituyente psicoactivo principal de la marihuana, ejerce un amplio rango de efectos a través de sus interacciones con dos subtipos de receptor canabinoide (CB), ??? y CB2. Los receptores CBi son altamente expresados en el sistema nervioso central, y en un menor grado, en la periferia en una variedad de tejidos de los sistemas cardiovasculares y gastrointestinales. En contraste, los receptores CB2 se expresan en forma más abundante en órganos linfoides múltiples y células del sistema inmune, incluyendo bazo, timo, anginas, médula ósea, páncreas, y mastocitos.

Los efectos psicotrópicos originados por otros A9-THC y otros agonistas CB no selectivos, son transmitidos por los receptores Estos efectos transmitidos por receptor CBi, tal como euforia, sedación, hipotermia, catalepsia, y ansiedad, han limitado el desarrollo y utilidad clínica de los agonistas CB no selectivos. Los estudios recientes han demostrado que los modulares CB2 son analgésicos en modelos preclínicos de dolor nociceptivo y neuropático, sin originar los efectos secundarios adversos asociados con la activación del receptor CBT. Por consiguiente, los compuestos que dirigen selectivamente los receptores CB2, son un método atractivo para el desarrollo de analgésicos novedosos.

El dolor es el síntoma más común de enfermedad y la queja más frecuente de los pacientes cuando se presentan con los médicos. El dolor comúnmente es segmentado por la duración (agudo versus crónico), intensidad (leve, moderada y severa), y tipo (nociceptivo versus neuropático). El dolor nociceptivo es el tipo de dolor más conocido y es originado por una lesión de tejido detectada por los nociceptores en el sitio de la lesión. Después de la lesión, el sitio se convierte en una fuente de dolor y sensibilidad. Este dolor y sensibilidad se consideran como dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad gradualmente disminuyen, conforme progresa la curación y desaparecen cuando la curación se completa. Los ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluyen procedimientos quirúrgicos (dolor post-operatorio) y fracturas de huesos. Incluso aunque no exista un daño de nervios permanente, el dolor nociceptivo "crónico" resulta de ciertas condiciones cuando el dolor se prolonga más allá de 6 meses. Los ejemplos del dolor nociceptivo crónico incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, y condiciones musculoesqueléticas (por ejemplo, dolor en espalda baja), dolor por cáncer, etc.

El dolor neuropático se define como "dolor iniciado u originado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso" por la Asociación Internacional de Estudio del Dolor (International Association for the Study of Pain). El dolor neuropático no está asociado con estimulación nociceptiva, aunque el paso de los impulsos nerviosos que es finalmente percibido como dolor por el cerebro, es el mismo tanto en dolor nociceptivo como neuropático. El término dolor neuropático, comprende un amplio rango de síndrome de dolor de diversas etiologías. Los tres tipos de dolor diagnosticados en forma más común de naturaleza neuropática, son neuropatía diabética, neuropatía por cáncer y dolor de HIV. Además, el dolor neuropático es diagnosticado en pacientes con un amplio rango de otros trastornos, incluyendo neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, neuralgia traumática, fibromialgia, extremidad fantasma, así como una cantidad de otros trastornos de origen no conocido o definido por la enfermedad.

El manejo del espectro de etiologías de dolor, permanece como un importante problema de salud pública, y tanto los pacientes como los médicos están buscando estrategias mejoradas para manejar en forma efectiva el dolor. Actualmente no están disponibles terapias o fármacos para tratar efectivamente todos los tipos de estados de dolor nociceptivo y neuropático. Los compuestos de la presente invención son moduladores novedosos de receptor CB2 que tienen utilidad para tratar el dolor, incluyendo dolor nociceptivo y neuropático.

La ubicación de los receptores CB2 en la superficie de las células inmune, sugieren un desempeño importante de estos receptores en la inmuno-modulación e inflamación. Los estudios recientes han demostrado que los ligandos de receptor CB2 tienen propiedades inmuno-moduladoras y antiinflamatorias. Por consiguiente, los compuestos que interactúan con los receptores CB2 ofrecen una farmacoterapia única para el tratamiento de trastornos inmune e inflamatorios.

Breve Descripción de la Invención En la presente invención se describen compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, profármacos, sales de profármacos o cualquier combinación de los mismos, en donde R es arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclo cada uno son independientemente no sustituidos o sustituidos por 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes tal como se representa mediante T, en donde cada T es seleccionada independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -CN, -N02, oxo, -G1, -L1-iA1, -SRa, -S(0)2Rd, -S(0)2N(Rb)(Rc), -C(0)Ra, -C( = N-ORm1)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Rb)(Rc), -(CReRf)r-ORa, -(CReRf)r-OC(0)Ra, -(CReRf)r-OC(0)N(Rb)(Rc), -(CReRf)r-SRa, -(CReRf)r-S(0)2Rd, -(CReRf)r-S(0)2N(Rb)(Rc), -(CReRf)r-C(0)Ra, -(CReRf)r-C( = N-ORm1)Ra, -(CReRf)r-C(0)ORa, -(CReRf)r-C(0)N(Rb)(Rc), -(CReRf)r-N(Rb)(Rc), -(CReRf)r-N(Rc)C(0)Ra, -(CReRf)r-N(Rc)S(0)2Rd, -(CReRf)r-N(Rc)C(O)0(Rd), -(CReRf)r-N(Rc)C(0)N(Rb)(Rc), -(CR6Rf)r-G1 , y -(CReRf)r-CN; A1 es Ra, -(CReRf)r-A2, -C(0)Ra, -C(0)N(Rb)(Rc) , S(0)2Rd, C(0)0(Rd), -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(O)0Rd, -N(Rb)(Rc), o N = C(Rb)(Rc); A2 es -C(0)Ra, -S(0)2Rd, -C(0)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(Rc), -S(0)2N(Rb)(Rc), -C( = NORm1)Ra, -N(Rc)C(0)Ra, -N(Rc)C(0)ORd, -N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)C(0)N(Rb)(Rc), -N(Rc)S(0)2N(Rb)(Rc), o -L2- Rz; L1 y L2 cada uno son independientemente O ó N(Rb); R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR9Rh)t-ORk, -(CR9Rh),-0-G2, -(CR9Rh)t-0-(CR9Rh)u-G2, -(CR9Rh)u-C(0)-Ra, -(CR9Rh)u-C( = N-ORm1)Ra, -(CR9Rh),-S02-Rd, -(CR9Rh)t-N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-G3, -(CR9Rh),-N(Rb)S02Rd, -(CR9Rh)t-N(Rb)CORa, -(CR9Rh),-N(Rb)CON(R )(Rc), -(CR9Rh)t- N(Rb)S02N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-S02N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u- C(0)N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-OC(0)N(Rb)(Rc), o -(CR9Rh)u-CN ; X1 es N, y X3 es O ó S en el enlace entre X1 y X2 es un enlace doble y el enlace entre X2 y X3 es un enlace simple; o X es CR3, y X es O en donde el enlace entre X1 y X2 es un enlace doble y el enlace entre X2 y X3 es un enlace simple; o X1 es NR3a o O, y X3 es CR5 en donde el enlace entre X1 y X2 es un enlace simple y el enlace entre X2 y X3 es un enlace doble; X2 es CR4; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, o haloalquilo; R3a es alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, o haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, halo, ciano, cianoalquilo, o heterociclo monocíclico; R5 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halo, ciano, o alcoxialquilo; Y es CN o ORY RY es alquilo, G5, o -(CRPRQ)V -G6; G1, G2 y G3, en cada surgimiento, son cada uno independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo; en donde G1, G2, y G3 cada uno son independientemente no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionada independientemente del grupo que consiste en G4, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, =N-CN, =N-ORM1, -CN, oxo, -N02, -ORM, -OC(0)RM, -OC(0)N(RM)2, -S(0)2RM, -S(0)2N(RM)2, -C(0)RNN, -C(0)ORM, -C(0)N(RM)2, -N(RM)2, -N(RM)C(0)RM, -N(RM)S(0)2RN, N(RM)C(0)0(RN), -N(RM)C(0)N(RM)2> -(CR^^-OR"1, -(CR R')W-OC(0)RM, -(CRIRj)w-OC(0)N(RM)2, -(CRIRJ)W-S(0)2RN, -(CR1RJ)W-S(0)2N(RM)2, -(CR'R w-CÍOJR"1, -(CR'R W-CÍOJOR"1, -(CR'R1)*-C(0)N(RM)2, -(CRIRJ)W-N(RM)2, -(CRIRJ)W-N(RM)C(0)RM, (CR¡RJ)W-N(RM)S(0)2RN, -(CRIRI)W-N(RM)C(0)0(RM), -(CR¡Rj)w-N(RM)C(0)N(RM)2, y -(CRÍR^W-CN; RP y RQ, en cada surgimiento, cada uno son independientemente hidrógeno o alquilo; r y u, en cada surgimiento, cada uno son independientemente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; t, en cada surgimiento, es independientemente 2, 3, 4, 5, ó 6; v es 1 ó 2; cada surgimiento de w es independientemente 1, 2 ó, 3; G4 es heterociclo monocíclico, heteroarilo monocíclico, o cicloalquilo monocíclico; G5 y G6, son cada uno un anillo monocíclico seleccionado independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, y fenilo; Ra y Rc, en cada surgimiento, cada uno son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, haloalcoxialquilo, G1, o -(CR6RA1-G1; Rb, en cada surgimiento, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, o haloalcoxialquilo; Rd, en cada surgimiento, es independientemente alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, haloalcoxialquilo, G1, o -(CReRf)r-G1; Re, Rf, R9, Rh, R', y R], en cada surgimiento, cada uno son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, o haloalquilo; Rk es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, o haloalcoxialquilo; Rz es alcoxialquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, haloalcoxialquilo, G1, o -(CReRf)r-G1 ; Rm, en cada surgimiento, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CReRf)q-ORm1 , o cicloalquilo monocíclico; Rm1, en cada surgimiento, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o cicloalquilo monocíclico; Rn, en cada surgimiento, es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y el cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, y fenilo, por sí mismo como parte de un sustituyente, de R3, R3a, R4, G4, G5, G6, Rb, Rm, Rm , y Rn, son cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, alcoxi, halo, oxo, ciano, y hidroxi.

Otro aspecto se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuesto(s) aquí descritos, o sales farmacéuticamente aceptable o solvatos de los mismos, en combinación con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones se pueden administrar de acuerdo con los métodos aquí descritos, normalmente como parte de un régimen terapéutico para tratamiento o prevención de condiciones y trastornos relacionadas con el subtipo de receptor canabinoide (CB) CB2. Más particularmente, los métodos son útiles para tratar condiciones relacionadas con dolor, tales como, pero sin limitarse a dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor de espalda baja, dolor post-operativo y dolor de ojos; trastornos inflamatorios, trastornos inmune, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmune, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, trastornos cardiovasculares, o para proporcionar neuroprotección.

Además, en la presente invención se proporciona el uso de los compuestos de la misma o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de lascondiciones y enfermedades descritas anteriormente, solos o en combinación con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptable, particularmente para el tratamiento de dolor, pero sin limitarse a dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor de cáncer, dolor inflamatorio, dolor de ojos o una combinación de los mismos.

Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos y métodos para tratar o prevenir condiciones y trastornos administrando los compuestos, se describen en forma adicional en la presente invención.

Estos y otros objetos de la presente invención se describirán en los siguientes párrafos.

Estos objetos no deberán considerarse como que disminuyen el alcance de la presente invención.

Descripción Detallada de la Invención Se describen compuestos de la fórmula (I) en donde Y, X1, X2, X3, R1, y R2 son tal como se define anteriormente en la sección de Breve Descripción de la Invención, y más adelante en la sección de Descripción Detallada de la Invención. También se describen los compuestos y métodos para tratar las condiciones y trastornos utilizando dichos compuesto y composiciones.

En diversas modalidades, los compuestos pueden contener variables que pueden surgir más de una vez en cualquier sustituyente o en las fórmulas de la presente invención. La definición de una variable en cada surgimiento es independiente de su definición en otro surgimiento. Además, las combinaciones del sustituyente y variables son permitibles, únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden ser aislados de una mezcla de reacción. a. Definiciones Tal como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados: El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono. El término "C2-C4 alquenilo" significa un grupo alquenilo que contiene 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo, y 3-decenilo.

El término "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono y contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenileno incluyen pero no se limitan a, -CH = CH- y -CH2CH = CH-.

El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El término "alcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la parte molecular de origen a través de un grupo alquileno, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.

El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "CÍ-C4 alquilo" significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, ¡so-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.

El término "alquilcarbonilo" significa un grupo alquilo tal como se define en la presente invención, adjunto a la parte molecular de origen a través de un grupo C(O). Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.

El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2", - C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 - , y - C H 2 C H ( C H 3 ) C H 2 - · El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. El término "C2-C4 alquinilo" significa un grupo alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3- butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.

El término "arilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un fenilo o un arilo bicíclico. El arilo bicíclico es naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo monocíclico. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo. El arilo bicíclico se adhiere a la parte molecular de origen a través de un átomo de carbono contenido dentro del sistema de anillo bicíclico. Los grupos arilo de la presente invención pueden ser no sustituidos o sustituidos.

El término "cianoalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -CN, adjunto a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo.

El término "cicloalquilo" o "cicloalcano" tal como se utiliza en la presente invención, significa un cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene 3 a 8 átomos de carbono, 0 heteroátomos y 0 enlaces dobles. Los ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico fusionado a un anillo de cicloalquilo monocíclico, o un sistema de anillo monocíclico puenteado en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico se enlazan a través de un puente de alquilen que contiene uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen pero no se limitan a, biciclo[3.1. ]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1 ]nonano, y biciclo[4.2.1 ]nonano. Los cicloalquilos tricíclicos se ejemplifican a través de un cicloalquilo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquilo bicíclico en el cual dos átomos de carbono adyacentes de los sistemas de anillo están enlazados por un puente de alquileno de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclicos incluyen pero no se limitan a, triciclo[3.3.1.03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). Los cicloalquilos monocíclico, bicíclico, y tricíclico pueden ser no sustituidos o sustituidos y están adheridos a la parte molecular de origen a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillo.

El término "cicloalquilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la parte molecular de origen a través un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo.

El término "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" tal como se utiliza en la presente invención, significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o a bicíclico. El cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas de anillo de cuatro miembros tienen un enlace doble, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno, o dos enlaces dobles, y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres enlaces dobles. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo monocíclico incluyen pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El cicloalquenilo bicíclico es un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo monocíclico cicloalquilo, o un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico. El anillo cicloalquenilo monocíclico o bicíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno consistiendo en uno, dos o tres átomos de carbono, cada uno enlazando dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo bicíclico incluyen pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo y 1,6-dihidro- pentaleno. El cicloalquenilo monocíclico y bicíclico se puede adherir a la parte molecular de origen a través de un átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo y puede ser no sustituido o sustituido.

El término "halo" o "halógeno" tal como se utiliza en la presente invención, significa Cl, Br, I, o F.

El término "haloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. El término haloalquilo" significa un grupo haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, y trifluoropropilo tal como 3,3,3-trifluoropropilo.

El término "haloalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen pero no se limitan a, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, y difluorometoxi.

El término "haloalcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo haloalcoxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la parte de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención.

El término "heterociclo" o "heterocíclico" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico, o un heterociclo tricíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N, y S. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un enlace doble, y un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un enlace doble y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos enlaces dobles y uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos, o tres enlaces dobles y uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S. Los ejemplos representativos de heterociclo monocíclicos incluyen pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (sulfona de tiomorfolina), tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico, o un sistema de anillo de heterociclo monocíclico puenteado en el cual dos átomos no adyacentes del anillo están enlazados a través de un puente de alquileno de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, o un puente de alquenileno de 2, 3, o 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclico incluyen pero no se limitan a, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, azabiciclo[2.2.1 jheptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il), y 2,3-dihidro-1 H-indolilo. Los heterociclos tricíclico son ejemplificados por un heterociclo bicíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un heterociclo monocíclico, o un heterociclo bicíclico en el cual dos átomos no adyacentes del anillo bicíclico están enlazados a través de un puente de alquileno de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclos tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2, 5-metanociclopenta[£>]furano, hexahidro-1 H- ,4-metanociclopenta[c]furan, aza-admantano(1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano), y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano). Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos pueden ser sustituidos o no sustituidos, y se conectan a la parte molecular de origen a través de cualquier carbón átomo o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterociclo, pueden ser opcionalmente oxidados (por ejemplo, 1 , 1 -dioxidotetrahidrotienil) y los átomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados.

El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos enlaces dobles. El anillo de cinco miembros puede contener un heteroátomo seleccionado de O ó S; o uno, dos, tres, o cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre. El anillo de seis miembros contiene tres enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3-tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste en un heteroarilo monocíclico fusionado a un fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo bicíclico incluyen pero no se limitan a, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1 ,3-benzotiazolilo, imidazo[ ,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, ¡soquinolínilo, naftíridinílo, pirídoimídazolilo, quinolinilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monocíclico y bicíclico de la presente invención, pueden ser sustituidos o no sustituidos y se conectan a la parte molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los sistemas de anillo. Los heteroátomos de nitrógeno de los anillos heteroarilo pueden ser opcionalmente oxidados, y están contemplados dentro del alcance de la presente invención.

El término "heteroátomo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre.

El término "hidroxilo" o "hidroxi" significa un grupo -OH.

El término "hidroxialquilo" significa un grupo hidroxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la parte molecular de origen a través un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxi etilo, y 3-hidroxipropilo.

El término "oxo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo =0.

Los términos "tratar", "tratamiento", y "tratando" se refieren a un método para aliviar o abrogar una enfermedad o condición y/o sus síntomas adjuntos.

Los términos "prevenir", "prevención" y "previniendo" se refieren a un método para prevenir la generación de una enfermedad y/o sus síntomas adjuntos o prevenir que un sujeto adquiera una enfermedad. Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "prevenir", "prevención", y "previniendo" también incluyen el retraso de la generación de una enfermedad y/o sus síntomas adjuntos y la reducción del riesgo que tiene un sujeto de adquirir una enfermedad. b. Compuestos: Ciertos compuestos de ejemplo descritos en la presente invención, tienen la fórmula tal como se describió anteriormente.

Los valores particulares de grupos variables en compuestos de la fórmula (I) son tal como se indica a continuación. Dichos valores pueden ser utilizados cuando sea adecuado, con cualesquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o modalidades definidos anteriormente o más adelante.

X1, X2, y X3 tienen valores tal como se describe de manera general para compuestos de la fórmula (I). Ciertas modalidades están dirigidas a compuestos de la fórmula (I) en donde X1 es N, y X3 es O ó S, el enlace entre X1 y X2 es un enlace doble y el enlace entre X2 y X3 es un enlace simple, y X2 es CR4. Los ejemplos de compuestos incluyen los de la fórmula (II) en donde X3 es O ó S, y R1, R2, Y, y R4 son tal como se describe en sección de Breve Descripción y en las modalidades aquí descritas. En ciertas modalidades, X3 es S.

Otras modalidades se dirigen a compuestos de la fórmula (I) en donde X1 es CR3, X3 es O, el enlace entre X1 y X2 es un enlace doble y el enlace entre X2 y X3 es un enlace simple, y X2 es CR4. Por lo tanto, los ejemplos incluyen los de la fórmula (III) en R1, R2, Y, R3, y R4 son tal como se describe en la sección de Breve Descripción y en las modalidades que aquí se describen.

Aún otras modalidades se dirigen a compuestos de la fórmula (I) en donde X1 es NR3a o O, X3 es CR5, X2 es CR4, y el enlace entre X1 y X2 es un enlace simple y el enlace entre X2 y X3 es un enlace doble. Por consiguiente, los ejemplos incluyen los de la fórmula (IV) en donde X1 es NR3a o O, y R3a, R1, R2, Y, R4, y R5 son tal como se describe en la sección de Breve Descripción y en las modalidades aquí descritas. En ciertas modalidades, X1 es NR3a y R a es alquilo. Aún en otras modalidades, X1 es NR3a y R3a es alquilo. Otros ejemplos incluyen aquellos en donde X1 es O.

Dentro de los compuestos de las formulas (I), (II), (III), y (IV), Y, R3, R3a, R4, y R5 tienen los valores descritos en la sección de Breve Descripción.

Por ejemplo, en ciertas modalidades, R3 es hidrógeno, alquilo (por ejemplo, C -C4 alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, isopropil), cicloalquilo monocíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, y similares), o haloalquilo (por ejemplo, trifluorometil). Aún en otras modalidades, R3 es hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, isopropil), o haloalquilo (por ejemplo, trifluorometil).

En ciertas modalidades, R3a es alquilo o haloalquilo. Por ejemplo, R3a es alquilo (por ejemplo, C1-C4 alquilo tal como, pero sin limitarse a, metil).

Los ejemplos de R4 para compuestos de la fórmula (l)-(IV) incluyen pero no se limitan a, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo monocíclico, haloalquilo, o heterociclo monocíclico. En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo monocíclico (por ejemplo, ciclopropil), o haloalquilo. Por ejemplo, R4 es alquilo (por ejemplo, Ci-C4 alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butil).

Los ejemplos de R5 para compuestos de la fórmula (l)-(IV), incluyen pero no se limitan a, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o halo. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno.

En compuestos de la fórmula (l)-(IV), Y tiene valores tal como se describe en la sección de Breve Descripción. Por ejemplo, Y es CN. En ciertas modalidades, Y es ORy en donde Ry es tal como se describe en la sección de Breve Descripción. Por ejemplo, Ry es alquilo (por ejemplo, C^-C alquilo tal como, pero sin limitarse a, metil). Tal como se describió de manera general anteriormente, R1 en la formula (l)-(IV), tiene los valores que se describieron en la sección de Breve Descripción. En ciertas modalidades, R1 es arilo tal como pero sin limitarse a fenilo, sustituido por 1, 2, ó 3, sustituyentes tal como se representa mediante T, y T es tal como se describe en la sección de Breve Descripción y las modalidades ahí contenidas. Los ejemplos de T incluyen pero no se limitan a, halógeno (por ejemplo, F, Cl), haloalquilo (por ejemplo, trifluorometil), -CN, y -L1 -A1 en donde L1 y A1 son tal como se describe en la sección de Breve Descripción y las modalidades ahí contenidas. Por ejemplo, L1 es O. Aún en otras modalidades, L1 es N(Rb) en donde Rb es hidrógeno o alquilo (por ejemplo, metil). En ciertas modalidades, A1 es alquilo (por ejemplo, C1-C4 alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, isopropil) o haloalquilo (por ejemplo, 2-fluoroetil). En ciertas modalidades, el grupo L1-A1 se localiza en la posición orto relativa al punto de adhesión a la porción de origen.

R2 en los compuestos de la fórmula (l)-(IV) tiene valores tal como se describe en la sección de Breve Descripción. Por ejemplo, R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, - (CR9Rh),-OR\ -(CR9Rh),-0-G2, -(CR9Rh)t-0-(CR9Rh)u-G2, (CR9Rh)u-C(0)-Ra, -(CR9Rh)u-C( = N-ORm )Ra, -(CR9Rh)u-G3, -(CR9Rh),-N(Rb)S02Rd, -(CR9Rh)»-N(Rb)CORa, -(CR9Rh)t- N(Rb)CON(Rb)(Rc), -(CR9Rh)t-N(Rb)S02N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-SOzN(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u- OC(0)N(Rb)(Rc), o -(CR9Rh)u-CN; Rg y Rh cada uno son independientemente hidrógeno o C1-C4 alquilo; G2 y G3, en cada surgimiento, cada uno son independientemente heteroarilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o heterociclo monocíclico; y t, u, Ra, Rb, Rc, Rm1, Rk, y Rd son tal como se describe en la sección de Breve Descripción. En ciertas modalidades, R2 es alquilo, -(CR9Rh)u-G3, o -(CR9Rh)u-CN en donde R9, Rh, u, y G3 son tal como se describe en la sección de Breve Descripción. Por ejemplo, R9 y Rh son cada una independientemente hidrógeno o C1-C4 alquilo; G3 es heteroarilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o heterociclo monocíclico, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe en la sección de Breve Descripción y las modalidades ahí contenidas. Los ejemplos de compuestos de la fórmula (l)-(IV) incluyen aquollas en donde R2 es alquilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, pentil), -(CH2)-G3, o -(CH2)3-CN, en donde G3 es tal como se describe en la sección de Breve Descripción y las modalidades ahí contenidas. Por ejemplo G3 es un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, tetrahídrofuranilo incluyendo pero sin limitarse a, tetrahídrofuran-2-il) o un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 ,3-tiazolilo incluyendo pero sin limitarse a, 1 , 3-ti azo l-4-i I ) .

Se apreciará que la presente invención contempla compuestos de la fórmula ( I ) - ( I V ) con combinaciones de las modalidades anteriores, incluyendo, modalidades particulares, más particulares y preferidas.

Por consiguiente, un aspecto se dirige a un grupo de compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o haloalquilo; R3a es alquilo o haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo monocíclico, haloalquilo, o heterociclo monocíclico; R5 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o halo; y R1, R2, y Y son tal como se describe en la sección de Breve Descripción y en las modalidades ahí contenidas.

Otro aspecto se dirige a un grupo de compuestos de la fórmula (II), en donde R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR9Rh),-ORk, -(CR9Rh),-0-G2, -(CR9Rh)t-0-(CR9Rh)u-G2, -(CR9Rh)u-C(0)-Ra, -(CR9Rh)u-C( = N-ORm1 )Ra, -(CR9Rh)u-G3, -(CR9Rh)»-N(Rb)S02Rd, -(CR9Rh)t-N(Rb)CORa, -(CR9Rh)t-N(Rb)CON(Rb)(Rc), -(CRgRh),-N(Rb)S02N(Rb)(Rc), (CR9Rh)u-S02N(Rb)(R°), -(CR9Rh)u-C(0)N(Rb)(Rc), -(CReRh)u-OC(0)N(Rb)(Rc), o -(CR9Rh)u-CN; R9 y Rh cada uno son independientemente hidrógeno o d-C4 alquilo; G2 y G3, en cada surgimiento, cada uno son independientemente heteroarilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o heterociclo monocíclico; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo monocíclico, haloalquilo, o heterociclo monocíclico; R1 es fenilo sustituido por 1, 2, ó 3, sustituyentes tal como se representa mediante T; X3 es O ó S; y T, Rk, u, t, Rm1, Ra, Rb, R°, Rd, y Y son tal como se describe en la sección de Breve Descripción y en las modalidades ahí contenidas. En ciertas modalidades, X3 es S. En ciertas modalidades, R2, por ejemplo, es alquilo, -(CR9Rh)u-G3, o -(CR9Rh)u-CN; y R4 es alquilo, cicloalquilo, o haloalquilo.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a un grupo de compuestos de la fórmula (III), en donde R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR9Rh),-ORk, -(CR9Rh),-0-G2, -(CR9Rh)t-0-(CR9Rh)u-G2, -(CR9Rh)u-C(0)-Ra, -(CRgRh)u-C( = N-ORm1)Ra, -(CR9Rh)u-G3, -(CR9Rh),-N(Rb)S02Rd, -(CR9Rh)r N(Rb)CORa, -(CR9Rh) N(Rb)CON(Rb)(Rc), -(CR9Rh),- N(Rb)S02N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-S02N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u- C(0)N(R )(Rc), -(CR9Rh)u-OC(0)N(Rb)(Rc), o -(CR9Rh)u-CN ; R9 y Rh cada uno son independientemente hidrógeno o C1-C4 alquilo; G2 y G3, en cada surgimiento, cada uno son independientemente heteroarilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o heterociclo monocíclico; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo monocíclico, o haloalquilo; R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo monocíclico, haloalquilo, o heterociclo monocíclico; R1 es fenilo sustituido por 1, 2, ó 3, sustituyentes tal como se representa mediante T; y T, R\ u, t, Rm1, Ra, Rb, R°, Rd, y Y son tal como se describe en la sección de Breve Descripción y en las modalidades ahí contenidas. En ciertas modalidades, R2, por ejemplo, es alquilo, -(CR9Rh)u-G3, o -(CRsRh)u-CN ; R3, por ejemplo, es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; y R4 es alquilo, cicloalquilo monocíclico, o haloalquilo.

Un aspecto adicional se dirige a un grupo de compuestos de la fórmula (IV) en donde R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR9Rh)t-ORk, -(CR9Rh)t-0-G2, -(CR9Rh),-0-(CR9Rh)u-G2, -(CR9Rh)u-C(0)-Ra, -(CR9Rh)u-C( = N-ORm1 )Ra, -(CR9Rh)u-G3, -(CR9Rh)t-N(Rb)S02Rd, -(CR9Rh),-N(Rb)CORa, -(CR9Rh)t-N(Rb)CON(Rb)(Rc), -(CR9Rh)t-N(Rb)S02N(Rb)(Rc), -(CRsRh)u-S02N(Rb)(Rc), -(CRsRh)u-C(0)N(Rb)(Rc), -(CRsRh)u-OC(0)N(Rb)(Rc), o -(CR9Rh)u-CN; R9 y Rh cada uno son independientemente hidrógeno o C -C4 alquilo; G2 y G3, en cada surgimiento, cada uno son independientemente heteroarilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o heterociclo monocíclico; X1 es O ó NR3a, R3a es alquilo, o haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo monocíclico, haloalquilo, o heterociclo monocíclico; R5 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o halo; R1 es fenilo sustituido por 1, 2, ó 3, sustituyentes tal como se representa mediante T; y T, Rk, u, t, Ra, Rb, Rc, Rd, y Y son tal como se describe en la sección de Breve Descripción y en las modalidades ahí contenidas. En ciertas modalidades, R2, por ejemplo, es alquilo, -(CR9Rh)u-G3, o -(CR9Rh)u-CN; R3a, por ejemplo, es alquilo; R4, por ejemplo, es alquilo, cicloalquilo monocíclico, o haloalquilo, y R5, por ejemplo, es hidrógeno.

Dentro de cada grupo de los compuestos de la fórmula (I)-(IV) tal como se describe en los párrafos anteriores, Y es tal como se describe en la sección de Breve Descripción y en las modalidades ahí contenidas.

Por lo tanto, los ejemplos de un subgrupo de compuestos de la fórmula ( I ) - ( I V ) incluyen aquellos en donde Y es CN.

Los ejemplos de otros subgrupos de los compuestos de la fórmula (l)-(IV) incluyen aquellos en donde Y es ORy, en donde Ry es tal como se describen en la sección de Breve Descripción.

Los ejemplos adicionales de un subgrupo de compuestos de la fórmula (l)-(IV), incluyen aquellos en donde Y es ORy en donde Ry es alquilo.

Las modalidades específicas de los compuestos contemplados como parte de la invención incluyen pero no se limitan a: N-[(3E)-2-butil-5-ter-butilisoxazol-3(2H)-ilideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-isobutilisoxazol-3(2H)-ilideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-isobutilisoxazol-3(2H)-ilideno]-N'-ciano-2-etoxi-5-(trifluorometil)bencenocarboximidamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-ilideno]-5- cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida; N-[(2Z)-5-ter-but¡l-3-¡sobutil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H )-¡lideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarbox¡ mida mida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ilideno}-N'-ciano-2-fluoro-3-(trifluorometil)bencenocarboximidamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(1 , 3 -t i azo I -4 - i I m e t i I )- 1 , 3,4-tiadiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(3-cianopropil)-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-N',2-dimetoxibencenocarboximidamida; y N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-i I metil]- 1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ilideno}-N'-ciano-2-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)bencenocarboximidamida; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

Los compuestos de la presente solicitud, pueden existir como estereoisómeros, en donde están presentes centros asimétricos o quirálicos. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quirálico. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente invención son configuraciones tal como se define en las Recomendaciones IUPAC 1974 de la Sección E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.

La presente solicitud contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos y estos están incluidos específicamente dentro del alcance de la presente solicitud. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente solicitud pueden prepararse en forma sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, que contienen centros asimétricos o quirálicos o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de resolución, lo cual es bien conocido para los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) adhesión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quirálico, separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía, y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirálicas.

Los isómeros geométricos pueden existir en los compuestos de la presente invención. La presente invención contempla los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un enlace doble de carbono-carbono, un enlace doble de carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterociclo. Los sustituyentes alrededor de un enlace doble de carbono-carbono o un enlace de carbono-nitrógeno son designados como teniendo la configuración Z o E, y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterociclo, son designados como teniendo la configuración cis o trans. Se podrá apreciar que el enlace ????; , entre el átomo de nitrógeno y el grupo funcional, Y, significa que Y puede orientarse hacia o fuera de R1 en la fórmula (l)-(IV), en forma relativa al enlace C = N que contiene grupos R y Y. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) incluyen estructuras en donde Y y R1 están en el mismo lado (por ejemplo, formula (IA)) o el lado opuesto (por ejemplo, formula (IB)) del enlace C = N que contiene los grupos Y y R1.

Dentro de la presente invención, quedará entendido que los compuestos aquí descritos pueden exhibir el fenómeno del tautomerismo.

Por lo tanto, los dibujos de las fórmulas dentro de la presente especificación, pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas o estereoisoméricas. Quedará entendido que la presente invención comprende cualquier forma tautomérica o estereoisomérica y mezclas de las mismas, y no se limitará meramente a cualquier forma tautomérica o estereoisomérica utilizada dentro de la generación de nombres de los compuestos o dibujos de las fórmulas.

Los compuestos de la presente invención, pueden existir en una forma etiquetada o con alto contenido de isótopo que contiene uno o más átomos que tienen una masa atómica o número de masa diferente al de la masa atómica o número de masa que se encuentra en forma más abundante en la naturaleza. Los isótopos pueden ser radioactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, fluoro, cloro y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 32P, 35S, 18F, 36CI, y 125l. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/o otros átomos están dentro del alcance de la presente invención.

En otra modalidad, los compuestos etiquetados con isótopo contienen deuterio (2H), tritio (3H) o isótopos 1 C. Los compuestos etiquetados con isótopo de la presente invención se pueden preparar a través de los métodos generales conocidos para los expertos en la técnica. Dichos compuestos etiquetados con isótopo pueden ser preparados convenientemente llevando a cabo los procesos descritos en los Ejemplos y Esquemas descritos en la presente invención, sustituyendo un reactivo etiquetado con isótopo fácilmente disponible para un reactivo no etiquetado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos etiquetados con isótopo para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, se puede intercambiar hidrógeno por deuterio mediante la acción de un ácido deutérico tal como D2S04/D20. Además de lo anterior, se describen procedimientos e intermediarios relevantes, por ejemplo en la Publicación de Lizondo, J y asociados, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J y asociados, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B y asociados, Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353 , WO 1995007271 , WO2006008754; Patentes Norteamericanas Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericana Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, cuyos métodos están incorporados a la presente invención como referencia.

Los compuestos etiquetados con isótopo de la presente invención se pueden utilizar como estándares para determinar la efectividad de inhibidores ROCK en ensayos de enlace. Los compuestos que contienen isótopo han sido utilizados en investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante evaluación del mecanismo de acción y la trayectoria metabolica del compuesto de origen etiquetado con no isótopo (Blake y asociados. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Dichos estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos efectivos, seguros, ya sea debido al compuesto activo in vivo administrado al paciente o debido a los metabolitos producidos a partir del compuesto de origen que prueban ser tóxicos o carcinogénicos (Foster y asociados, Advances en Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato y asociados, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. , 36( 10): 927-932 (1995); Kushner y asociados, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).

Además, los fármacos que contienen isótopo no radioactivo, tal como fármacos deuterados denominados "fármacos pesados", se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la inhibición de ROCK. El incremento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto arriba de su abundancia natural, es denominado enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100 mol %. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% del átomo normal con un isótopo pesado, ha sido efectuado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con efectos adversos observados mínimos. (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M y asociados, Am. J. Physiol. 1961 201: 357). El reemplazo agudo tan alto como de 15% a 23% en fluidos humanos con deuterio, se encontró que no origina toxicidad (Blagojevic N y asociados, en "Planeación de Dosimetría y Tratamiento Para Terapia de Captura de Neutrones", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishíng, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

El etiquetado de isótopo estable de un fármaco, puede alterar sus propiedades físico-químicas, tal como pKa y solubilidad de lípidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco, si la sustitución isotópica afecta una región implicada en una interacción de ligando-receptor. Aunque algunas de las propiedades físicas de una molécula etiquetada con isótopo estable son diferentes a las de una no etiquetada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una importancia excepción: debido a la masa incrementada del isótopo pesado, cualquier enlace que implique el isótopo pesado y otro átomo puede ser más fuerte, que el mismo enlace entre el isótopo ligero y dicho átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática puede hacer lentas las reacciones que alteran potencialmente el perfil farmacocinético o eficacia relativa al compuesto no isotópico. c. Datos Biológicos (i) Métodos In Wfro-Ensayos de Enlace de Radioliqando CBL Las células HEK293 que expresan en forma estable receptores CB2 humanos, se crecieron hasta que se formó una monocapa confluente. En síntesis, las células fueron recolectadas y homogeneizadas en un amortiguador TE (50 mM Tris-HCI, 1 mM MgCI2, y 1 mM EDTA) utilizando un politron durante ráfagas de 2 X 10 segundos en la presencia de inhibidores de proteasa, seguido de centrifugación 45,000Xg durante 20 minutos. El pelet de membrana final fue re-homogeneizado en amortiguador de almacenamiento (50 mM Tris-HCI, 1 mM MgCI2, y 1 mM EDTA y 10% de sacarosa) y congelado a una temperatura de -78°C hasta que se utilizó. Se iniciaron reacciones de enlace de saturación mediante la adición de una preparación de membrana (concentración de proteína de 5 pg/depósito para CB2 humana) de una placa de depósitos profundos que contiene [3H]CP 55,940 (120 Ci/mmol, un agonista CB no selectivo comercialmente disponible en Tocris) en el ensayo de amortiguación (50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCI2, y 0.5 mg/mL de BSA libre de ácido graso, pH 7.4). Después de 90 minutos de incubación a una temperatura de 30°C, se determinó la reacción de enlace mediante la adición de 300 pL/depósito de un amortiguador de ensayo frío seguido de filtración al vacío rápida a través de placas de filtro UniFilter-96 GF/C (enjuagadas previamente en 1 mg/mL BSA durante 2 horas). Se contó la actividad de enlace en un TopCount utilizando Microscint-20. Se llevaron a cabo experimentos de saturación con 12 concentraciones de [3H]CP 55,940 que fluctúan de 0.01 a 8 nM. Se llevaron a cabo experimentos de competición con 0.5 nM [3H]CP 55,940 y 5 concentraciones (0.01 nM a 10 µ?) de ligandos de desplazamiento. La adición de 10 µ? de CP 55,940 no etiquetado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para evaluar el enlace no específico.

Las células HEK293 que expresan en forma estable receptores CB2 de rata, se crecieron hasta que se formó una monocapa confluente. En síntesis, las células se recolectaron y homogenizaron en un amortiguador TE (50 mM Tris-HCI, 1 mM MgCI2, y 1 mM EDTA) utilizando un politron para ráfagas 2 X 10 segundos en la presencia de inhibidores de proteasa, seguido de centrifugación en 45,000 X g durante 20 minutos. El pelet de membrana final fue re-homogeneízado en un amortiguador de almacenamiento (50 mM Tris-HCI, 1 mM MgCI2, y 1 mM EDTA y sacarosa al 10%) y congelaron a una temperatura de -78°C hasta que se utilizó. Se iniciaron reacciones de enlace de saturación mediante la adición de una preparación de membrana (concentración de proteína 20 pg/depósito para CB2 de rata) en depósitos de una placa de depósitos profundos que contiene [3H]CP 55,940 (120 Ci/mmol, un agonista CB no selectivo comercialmente disponible en Tocris) en amortiguador de ensayo (50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCI2, y 0.5 mg/mL BSA libre de ácido graso, pH 7.4). Después de 45 minutos de incubación a una temperatura de 30°C, se terminó la reacción de enlace mediante la adición de 300 µ?/depósito de un amortiguador de ensayo frío seguido de filtración de vacío rápida a través places de filtro UniFilter-96 GF/C (enjuagadas previamente en 1 mg/mL BSA durante 2 horas). La actividad de enlace se contó en un TopCount utilizando Microscint-20. Se llevaron a cabo experimentos de saturación con 12 concentraciones de [3H]CP 55,940 que fluctúan de 0.01 a 8 nM. Los experimentos de competición se llevaron a cabo con 0.5 nM [3H]CP 55,940 y 5 concentraciones de ligandos de desplazamiento seleccionadas del rango de 0.01 nM a 10 µ?. La adición de 10 µ? de CP 55,940 no etiquetado (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para evaluar el enlace no específico.

Los compuestos probados con el ensayo anterior tienen constante de disociación de equilibrio (Ki) menores a aproximadamente 1 ,000 nM, por ejemplo, menores a aproximadamente 400 nM, o menores a aproximadamente 200 nM, o menores a aproximadamente 100 nM. (ii) Ensayos funcionales de ciclasa Los ensayos funcionales de ciclasa CB2 y CB^ humana y de rata, se llevaron a cabo como se describe en la Publicación de Yao BB, Mukherjee S, Fan Y, Garrison TR, Daza AV, Grayson GK, Hooker BA, Dart MJ, Sullivan JP y Meyer MD (2006) Br J Farmacol 149: 145-154 utilizando el equipo de ensayo Hitunter® de DiscoveRx (Fremont, CA, USA). En síntesis, las suspensiones fueron encubadas a una temperatura de 37°C durante 20 minutos con concentraciones variables de ligandos de prueba o 10 µ? CP 55,940 de control positivo en la presencia de una concentración fija de forskolin (18 µ? para CB2 de rata; y 37 µ? para CB y CB2 de humano y CBi de rata) en amortiguador D-PBS (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) suplementado con BSA (concentración final al 0.01%). Las reacciones se terminaron mediante la adición de amortiguador de lisis y la luminiscencia se detectó siguiendo el procedimiento de acuerdo con la instrucción del vendedor. La activación de receptor mediante ligando se expresó como el porcentaje de respuesta en comparación con el de 10 µ? CP 55,940. Los valores EC50 y los intervalos de contabilidad del 95% se calcularon utilizando una adaptación de la curva de respuesta de dosis sigmoidal utilizando el software Prism (GrafPad).

Los compuestos probados con los ensayos de ciclasa anteriores son 10 a >1,000 veces más potentes en receptores CB2 versus CB! de rata o humano.

(Mi) Animales Datos In Vivo Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho adultas (250-300 g de peso corporal, Charles River Laboratories, Portage, MI). El manejo de los animales y los protocolos experimentales son aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Anímales ( I nstitutional Animal Care y Use Committee) (IACUC) en Abbott Laboratories. Para todos los procedimientos quirúrgicos, los animales se mantuvieron bajo anestesia de isoflurano (4-5% para inducir, 1-3% para mantenimiento), y los sitios de incisión fueron esterilizados utilizando una solución de povidona-yodo al 10% antes y después de las cirugías.

Modelo de Incisión de Dolor Post-operatorio Se puede producir un modelo de incisión de piel de dolor post-operatorio utilizando los procedimientos tal como se describen en la Publicación de Brennan y asociados, 1996, Pain, 64, 493. Todas las ratas asociadas con isoflurano se proporcionaron a través de un cono nasal. Se realizó una incisión en la pata trasera derecha después de procedimientos de esterilización. El aspecto de la planta de la pata trasera izquierda, se colocó a través de un agujero en un paño de plástico estéril. Se realizó una incisión longitudinal de 1-cm a través de la piel y el vendaje del aspecto de la planta de la pata trasera, comenzando en 0.5 cm desde el borde próximo del talón y extendiéndose hacia los dedos de los pies, se elevó el músculo de la planta y se realizó una incisión en forma longitudinal dejando intacto el origen del músculo y los puntos de incisión. Posteriormente la piel se cerró con dos suturas de colchón (5-0 nylon). Después de la cirugía, los animales se dejaron recuperar durante 2 horas, tiempo en el cual se evaluó la alodinia táctil tal como se describe más adelante. Para evaluar los efectos anti-nociceptivos, a los animales se les administra i.p. vehículo o compuesto de prueba 90 minutos después de la incisión de la piel y se puede evaluar la alodinia táctil 30 minutos después de la administración del compuesto.

Se puede medir la alodinia táctil utilizando filamentos von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) tal como se describe en la Publicación de Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.M. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Evaluación cuantitativa de alodinia táctil en pata de ratas, J. Neurosci. Metods, 53,55. Las ratas se colocaron en una jaula de plástico individual invertida (20 x 12.5 x 20 cm) en la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y se aclimataron a las cámaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos von Frey se aplican en forma perpendicular desde la parte de abajo de la jaula a través de aberturas en el piso de la malla de alambre directamente hacia un área dentro de 1-3 mm (inmediatamente adyacente) de. la incisión, y posteriormente se mantuvieron en esta posición durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para originar un ligero doblez en el filamento.

Las respuestas positivas incluyen una retracción abrupta de la pata trasera por el estímulo, o comportamiento de sobresalto inmediatamente después de la eliminación del estímulo. Se determina un valor de umbral de retracción del 50% utilizando un procedimiento de elevación-descenso (Dixon, W. J., 1980, Análisis eficiente de observaciones experimentales Ann. Rev. Farmacol. Toxicol. 20, 441).

Modelo de Ligadura de Nervio Espinal de dolor Neuropático Se puede utilizar un modelo de dolor neuropático inducido por ligadura de nervio espinal (modelo SNL) tal como se describe originalmente en la Publicación de Kim y Chung (Kim, S. H. y J.M. Chung, 1992, Pain 50, 355), para probar los compuestos de la presente solicitud. Los nervios espinales L5 y L6 izquierdos de la rata, se aislan en forma adyacente a la columna vertebral y se ligan en forma apretada con una sutura de seda 5-0 en forma distante al DRG, y se tiene cuidado de evitar una lesión de nervio espinal L4. Las ratas de simulación pasan por el mismo procedimiento, pero sin ligadura del nervio. Todos los animales se dejaron en recuperación durante al menos 1 semana, y no más de 3 semanas antes de evaluar la alodinia táctil.

La alodinia táctil se puede medir utilizando filamentos von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) tal como se describe en la Publicación de Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.M. Pogrel, J.M. Chung y T.L. Yaksh, 1994, Evaluación cuantitativa de alodinia táctil en pata de ratas, J. Neurosci. Metods, 53,55. Las ratas se colocaron en contenedores de plástico individuales invertidos (20 x 12.5 x 20 cm) en la parte superior de una rejilla de malla de alambre suspendida, y se aclimataron a las cámaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos von Frey se presentan en forma perpendicular a la superficie de la planta de la pata trasera seleccionada, y posteriormente se mantienen en esta posición durante aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para originar un ligero doblez en el filamento. Las respuestas positivas incluyen una retracción abrupta de la pata trasera por el estímulo, o un comportamiento de sobresalto inmediatamente después de la eliminación del estímulo. Se puede determinar un valor de umbral de retracción del 50% utilizando un procedimiento de elevación-descenso (Dixon, W. J., 1980, Análisis eficiente de observaciones experimentales Ann. Rev. Farmacol. Toxicol. 20, 441). Únicamente las ratas con una calificación de valor de umbral de línea de base menor a 4.25 g, se utilizan en el estudio, y se excluyen los animales que demuestran déficit motor. Los valores de umbral de alodinia táctil también se evalúan en diversos grupos de control, incluyendo, naive, operado-simulación, y animales infusionados con solución salina, así como en las patas contralaterales de ratas con lesión en el nervio.

Hipersensibilidad mecánica secundaria inducida por capsaisina Se dejaron las ratas en aclimatación a la habitación de estudio durante 1 hora. Posteriormente se restringieron brevemente, y se administró 10 pg en 10 µ?_ de vehículo (etanol al 10% y ciclodextrina al 2-hidroxipropílo) mediante inyección intraplantar en el centro de la pata trasera derecha. Se midió la hiperalgesia mecánica secundaria en el talón fuera del sitio de inyección en 180 minutos, después de la capsaicina (Joshi y asociados 2006, Neuroscience 143, 587-596). Los compuestos fueron inyectados (Lp.) 30 minutos antes de las pruebas (150 min posterior a capsaicina).

Se midió la alodinia táctil tal como se describió anteriormente. Los compuestos probados mostraron un cambio estadísticamente significativo en la latencia de retracción de la pata versus un vehículo de solución salina en menos de aproximadamente 300 micromoles/kg, por ejemplo, en menos de aproximadamente 100 micromoles/kg. d. Métodos de Uso de los Compuestos Una modalidad proporciona métodos para tratar dolor (por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor de cáncer, dolor de espalda baja, dolor post-operatorio, dolor de ojos) en un mamífero (incluyendo humanos) que necesita de dicho tratamiento. Los métodos comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos tal como aquí se describe, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, solos o en combinación con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. El método comprende además la administración de compuestos de la presente invención en una dosis simple. El método también comprende la administración repetida o crónica de los compuestos de la presente invención durante un período de días, semanas, meses o más. En ciertas modalidades, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de cualesquiera de los compuestos tal como aquí se describe, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID), u otros analgésicos (por ejemplo, acetaminofen u opioides), o combinaciones de los mismos.

Otra modalidad de la presente invención proporciona métodos para tratar trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmune, trastornos respiratorios y trastornos cardiovasculares en un mamífero que necesita de dicho tratamiento. El método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos aquí descritos o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, solos o en combinación con uno o más transportadores.

Aún otra modalidad se refiere a métodos para proporcionar neuroprotección en un mamífero que necesita de dicho tratamiento. Estos métodos comprenden administrar al mamífero cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más compuestos aquí descritos o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, solos o en combinación con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables.

Otra modalidad proporciona un método para incrementar la efectividad terapéutica o potencia de compuestos de la presente invención, mediante la administración repetida o crónica durante un período de días, semanas o meses.

Además de los datos aquí contenidos, diversas líneas de evidencia soportan la confirmación de que los receptores CB2 desempeñan un papel importante en analgesia. HU-308 es uno de los primeros agonistas CB2 altamente selectivos identificados, que provocan una respuesta anti-nociceptiva en el modelo de formalina de rata de dolor persistente (Hanus, L., y asociados, Proc. Nat. Acad. Sci, 1999, 96, 14228-14233). El ligando canabinoide selectivo CB2, AM-1241 exhibe eficacia analgésica robusta en modelos animales de dolor térmico agudo (Malan, T. P., y asociados, Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M . M., y asociados, Proc. Nat. Acad. Sci, 2005, 102(8), 3093-3098), dolor persistente (Hohmann, A. G., y asociados, J. Farmacol. Exp. Ter., 2004, 308, 446-453), dolor inflamatorio (Nackley, A. G., y asociados, Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. y asociados, Anestesiology , 2003, 99, 955-60), y dolor neuropático (Ibrahim, M. M., y asociados, Proc.

Nat. Acad. Sci, 2003, 100, 10529-10533). El agonista parcial selectivo-CB2 GW405833, también conocido como L768242, es eficaz en modelos de roedor de dolor inflamatorio tanto crónico como agudo, de incisión, y neuropático (Valenzano, K. J., y asociados, Neurofarmacology, 2005, 48, 658-672 y Clayton, N., y asociados, Pain, 2002, 96, 253-260).

Existe potencial para que los moduladores CB2 tengan efectos escasos de opioide. Una sinergia entre los efectos analgésicos de la morfina y el agonista CB no selectivo A9-TC, ha sido documentada (Cichewicz, D. L., Life Sci 2004, 74, 1317-1324). Por consiguiente, los ligandos CB2 tienen efectos analgésicos aditivos o sinérgicos cuando se utilizan en combinación con dosis inferiores de morfina u otros opioides, proporcionando una estrategia para reducir eventos opioides adversos, tales como tolerancia, constipación y depresión respiratoria, sin sacrificar la eficacia analgésica.

Los receptores CB2 están presentes en tejidos y tipos celulares asociados con funciones inmune y el mARN de receptor CB2 se expresa mediante células B humanas, células aniquiladoras naturales, monocitos, neutrófilos y células T (Galiegue y asociados, Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54-61). Los estudios con ratones de eliminación CB2, han sugerido un desempeño importante de los receptores CB2 para modular el sistema inmune (Buckley, N. E., y asociados, Eur. J. Farmacol. 2000, 396, 141-149). Aunque el desarrollo celular inmune y la diferenciación son similares en animales de eliminación y tipo salvaje, los efectos inmunosupresores de A9-TC están ausentes en los ratones de eliminación de receptor CB2, proporcionando una evidencia para la implicación de los receptores CB2 en inmunomodulación. Por lo tanto, los moduladores CB2 selectivos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmune incluyendo pero sin limitarse a, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus sistémico, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome de intestino irritable, psoriasis, artritis psoriática y hepatitis; y trastornos relacionados con el sistema inmune incluyendo pero sin limitarse a, rechazo de tejido en trasplantes de órganos, enteropatía sensible-gluten (enfermedad Celiaca), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, alergias, rinitis alérgica, dermatitis y síndrome de Sjogren.

Se considera que las células microgiales son las células inmune del sistema nervioso central (CNS), las cuales regulan el inicio y progreso de respuestas inmune. La expresión de receptor CB2 en microglia, depende del estado inflamatorio con mayores niveles de CB2 encontrados en microglia imprimada, de proliferación y de migración en forma relativa a la microglia en descanso o completamente activada (Carlisle, S. J., y asociados. Int. Immunofarmacol., 2002, 2, 69). La neuroinflamación induce muchos cambios en la morfología de la célula microglia, y existe una activación de los receptores CB2 y otros componentes del sistema endocanabinoide-la neuroinflamación ocurre en diversas enfermedades neurodegenerativas, y se ha observado la inducción de receptores CB2 microgliales (Carrier, E. J., y asociados, Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665). Por lo tanto, los ligandos CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de neuroinflamación.

La esclerosis múltiple es una enfermedad de transmisión inmune del CNS, en la cual la capacidad de las neuronas para conducir impulsos queda dañada por la desmielinación y daño axonal. La desmielinación ocurre como consecuencia de inflamación crónica y finalmente conduce a un amplio rango de síntomas clínicos que fluctúan en forma impredecible, y generalmente empeoran con la edad. Estos incluyen espasmos musculares dolorosos, temblor, ataxia, debilidad motora, disfunción de esfínteres y dificultad para hablar (Pertwee, R. G., Farmacol. Ter. 2002, 95, 165-174). El receptor CB2 es activado en células microgliales activadas durante encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Maresz, K., y asociados, J. Neurochem. 2005, 95, 437-445). La activación del receptor CB2 evita el reclutamiento de células inflamatorias tales como leucocitos en el CNS (Ni, X., y asociados, Múltiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164) y desempeña un papel protector en la desmielinación progresiva, experimental (Arevalo-Martin, A.; y asociados, J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511 -2516), las cuales son características críticas en el desarrollo de esclerosis múltiple. Por lo tanto, los moduladores de receptor CB2 pueden proporcionar un tratamiento único para patologías de desmielinación.

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo crónico que abarca la forma más común de demencia por edad avanzada. Lo estudios recientes han revelado que la expresión del receptor CB2 se activa en microglia asociada con placa neurítica de cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (Benito, C, y asociados, J. Neurosci., 2003, 23(35), 11136-11141). El tratamiento in vitro, con el agonista CB2 JWH-133, abrogó la activación y neurotoxicidad microgial inducida por ß-amiloide, efectos que pueden ser bloqueados por el antagonista CB2 SR144528 (Ramírez, B. G., y asociados, J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1913). Los moduladores CB2 pueden poseer acciones tanto antiinflamatorias como neuroprotectoras, y por lo tanto tienen utilidad clínica para tratar neuroinflamación y proporcionar neuroprotección asociada con el desarrollo de enfermedad de Alzheimer.

Los niveles incrementados de expresión de receptor CB2 epitelial se observan en tejido de enfermedad de inflamación intestinal humana (Wright, K., y asociados, Gastroenterology, 2005, 129, 437-453). La activación dé los receptores CB2 re- estableció el tránsito gastrointestinal normal después de que se indujo inflamación endotóxica en ratas (Matison, R., y asociados, Br. J. Farmacol. 2004, 142, 1247-1254). La activación de receptor CB2 en una línea de célula epitelial colónica humana inhibió la liberación de interleucina-8 ( I L- 8 ) inducida por TNF-a (Ihenetu, K. y asociados, Eur. J. Farmacol. 200.3, 458, 207-215). Las quimocinas liberadas del epitelio, tal como neutrófilo quimioatrayente de neutrófilo IL-8, se regulan en enfermedad de inflamación intestinal (Warhurst, A. C, y asociados, Gut, 1998, 42, 208-213). Por lo tanto, la administración de los moduladores de receptor CB2 puede representar un método novedoso para el tratamiento de inflamación y trastornos del tracto gastrointestinal incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de inflamación intestinal, síndrome de intestino irritable, diarrea de secreción, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y enfermedad de reflujo gastroesof ageal (GERD). La fibrosis hepática ocurre como una respuesta a la lesión de hígado crónica y finalmente conduce a cirrosis, el cual es un aspecto importante de salud a nivel mundial debido a las severas complicaciones que acompañan la hipertensión portal, falla hepática y carcinoma hepatocelular (Lotersztajn, S., y asociados, Annu. Rev. Farmacol. Toxicol, 2005, 45, 605-628). Aunque los receptores CB2 no fueron detectables en hígado humano normal, los receptores CB2 fueron especímenes de biopsia de hígado expresados de pacientes con cirrosis. La activación de los receptores CB2 en miofibroblastos hepáticos cultivados produjo efectos anti-fibrogénicos potentes (Julien, B., y asociados, Gastroenterology, 2005, 128, 742-755). Además, los ratones de eliminación CB2 desarrollaron fibrosis hepática mejorada después de la administración crónica de tetracloruro de carbono en forma relativa a los ratones tipo salvaje. La administración de moduladores de receptor CB2 puede representar un método único para el tratamiento de fibrosis de hígado.

La tos es un síntoma dominante y persistente de muchas enfermedades de inflamación pulmonar, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infecciones virales y fibrosis pulmonar (Patel, H. J., y asociados, Brit. J. Farmacol, 2003, 140, 261-268). Los estudios recientes han proporcionado evidencia de la existencia de receptores CB2 neuronales en las vías respiratorias, y han demostrado un desempeño importante para la activación de receptor CB2 en la supresión de tos (Patel, H. J., y asociados, Brit. J. Farmacol, 2003, 140, 261-268 y Yoshihara, S., y asociados, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946). Los ligandos canabinoides tanto exógenos como endógenos, inhiben la activación de fibras-C a través de receptores CB2 y reducen las reacciones inflamatorias neurogénicas en tejidos de las vías respiratorias (Yoshihara, S., y asociados, J. Farmacol. Sci 2005, 98(1 ), 77-82; Yoshihara, S., y asociados, Allergy y Immunology, 2005, 138, 80-87). Por lo tanto, los moduladores selectivos-CB2 pueden tener utilidad como agentes anti-tusivos para el tratamiento de inflamación pulmonar, tos crónica y una variedad de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias incluyendo pero sin limitarse a asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis pulmonar. Existe una contribución genética sustancial a la densidad de masa ósea y el gen del receptor CB2 está asociado con osteoporosis humana (Karsak, M., y asociados, Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396). Los osteoclastos y osteoblastos son en gran parte responsables de mantener la estructura y función ósea a través de un proceso denominado, remodelación, el cual implica la reabsorción y síntesis de los huesos (Boile, W. J., y asociados, Nature, 2003, 423, 337-342). La expresión de receptor CB2 ha sido detectada en osteoclastos y células precursoras osteoblásticas, y la administración de un agonista CB2 en ratones originó un incremento dependiente de la dosis en la formación ósea (Grotenhermen, F. y Muller-Vahl, K., Expert Opin. Farmacoter., 2003, 4(12), 2367-2371). Los agonistas inversos canabinoides, incluyendo el agonista inverso selectivo-CB2, SR144528, ha mostrado inhibir la actividad de osteoclasto y revertir la pérdida ósea inducida por ovarioectomia en ratones, lo cual es un modelo para osteoporosis post-menopáusica (Ralston, S. H., y asociados, Nature Medicine, 2005, 11, 774-779). Por lo tanto, los moduladores CB2 pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de osteoporosis, osteoartritis y trastornos óseos.

La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica y es una causa que conduce a enfermedad cardiaca y ataques. Se han detectado receptores CB2 en placas ateroescleróticas tanto de humano como de ratón. La administración de bajas dosis de TC de apolipoproteína E, disminuyó el progreso de lesiones ateroescleróticas, y estos efectos fueron inhibidos por el antagonista selectivo-CB2 SR144528 (Steffens, S., y asociados, Nature, 2005, 434, 782-786). Por lo tanto, los compuestos con la actividad en el receptor CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de ateroesclerosis.

Los receptores CB2 se expresan en células malignas del sistema inmune y dirigen los receptores CB2 para inducir apoptosis lo cual puede constituir un método novedoso para tratar malignidades del sistema inmune. Los agonistas CB2 selectivos inducen la regresión de gliomas (Sánchez, C, y asociados, Cáncer Res., 2001, 61, 5784-5789), carcinomas de piel (Casanova, M. L., y asociados, J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50), y linfomas malignos (McKallip, R. J., y asociados, Blood, 2002, 15(2), 637-634). Por lo tanto, los moduladores CB2 pueden tener utilidad como agentes anti-cáncer contra tumores de origen inmune.

La activación de receptores CB2 ha demostrado proteger al corazón contra efectos perjudiciales de isquemia y reperfusión (Lepicier, P., y asociados, Brit. J. Farm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J. -F. , y asociados, Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D . , y asociados, J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459). Por lo tanto, los moduladores CB2 pueden tener utilidad para el tratamiento o profilaxis de enfermedad cardiovascular y el desarrollo de infarto del miocardio.

Los niveles de dosificación reales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden variar para poder obtener una cantidad del compuesto(s) activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la duración del tratamiento, la severidad de la condición que está siendo tratada y la condición e historial médico previo del paciente que está siendo tratado. Sin embargo, está dentro de las habilidades en la técnica iniciar dosis del compuesto en niveles inferiores a los requeridos para lograr un efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. En el tratamiento de ciertas condiciones médicas, la administración repetida o crónica del compuesto de la presente invención puede ser requerida para lograr la respuesta terapéutica deseada. El término "administración repetida deseada" se refiere a la administración de compuestos de la presente invención diariamente (por ejemplo, cada día) o en forma intermitente (por ejemplo, no cada día) durante un período de días, semanas, meses o más. En particular, el tratamiento de condiciones dolorosas crónicas, se anticipa que requiere de la administración repetida crónica de compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden volverse más efectivos al momento de la administración repetida crónica, de modo que las dosis terapéuticamente efectivas en la administración repetida crónica pueden ser inferiores a la dosis terapéuticamente efectiva de una administración simple.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar como una composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés en combinación con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto que está siendo administrada en forma suficiente para evitar el desarrollo, o aliviar hasta cierto punto, uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que está siendo tratado, en una proporción beneficio/riesgo razonable, aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, quedará entendido, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, será decisión del médico especialista dentro del alcance del juicio médico notable. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo, específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que esté siendo tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado, la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y rango de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en forma coincidente con el compuesto específico empleado; y factores similares conocidos en las artes médicas. Por ejemplo, está dentro de las habilidades en la técnica iniciar dosis del compuesto en niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la presente invención o en combinación (es decir, administrarse en conjunto) con uno o más agentes farmacéuticos adicionales. Por ejemplo, se pueden administrar uno o más compuestos o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo, acetaminofen, opioides, tales como morfina) o con uno o más fármacos anti-i nf lamatorios no esteroidales (NSAID), o combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de NSAID incluyen, pero sin limitarse a, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin y zomepirac. En ciertas modalidades, el fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) es ibuprofen. La terapia de combinación incluye administración de una formulación de dosificación farmacéutica simple que contiene uno o más de los compuestos de la presente invención, y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, así como la administración de los compuestos de la presente invención y cada agente farmacéutico adicional, en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención y uno o más agentes farmacéuticos adicionales se puede administrar al paciente juntos, en una composición de dosificación oral simple que tiene una proporción fija de cada ingrediente activo, tal como una tableta o cápsula; o cada agente puede ser administrado en formulaciones de dosificación oral separadas.

Cuando se utilizan formulaciones de dosificación separada, los compuestos de la presente invención y uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, en forma concurrente) o en tiempos escalonados por separado (en secuencias).

La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrada a un humano u otro animal, fluctúa de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las dosis más preferidas pueden estar dentro del rango de aproximadamente 0.03 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en múltiples dosis para propósitos de administración. En consecuencia, las composiciones de dosis simple pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para elaborar la dosis diaria. Quedará entendido que la dosis diaria efectiva puede variar con la duración del tratamiento. e. Composiciones Farmacéuticas La presente invención proporciona en forma adicional composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención que pueden ser formulados juntos con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables, no tóxicos.

Otro aspecto proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos aquí descritos, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo, acetaminofen), o en combinación con uno o más fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAID), o una combinación de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar a humanos y otros mamíferos en forma oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucal o como un rocío oral o nasal. El término "parenteral" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraasternal, subcutánea, e intra-articular e infusión.

El término "transportador farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, significa un rellenador, diluyente, material de encapsulación o formulación auxiliar de cualquier tipo no tóxico, sólido, semisólido o líquido inerte. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como transportadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como pero sin limitarse a lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero sin limitarse a, almidón de maíz, almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como pero sin limitarse a, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa, tragacanto pulverizado, malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero sin limitarse a, mantequilla de cocoa y ceras de supositorio; aceites tales como, pero sin limitarse a, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de frijol soya; glicoles; tal como propilenglicol; ésteres tales como, pero sin limitarse a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de amortiguación tales como, pero sin limitarse a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como, pero sin limitarse a, fosfato laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como agentes de coloración, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes de saborización y perfumado, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en las soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de transportadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tal como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tal como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo a través del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de tensoactivos.

Estas composiciones también contienen adyuvantes tales como conservadores, agentes de humectación, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de los microorganismos, se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, paraben, clorobutanol , ácido sórbico de fenol y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede proporcionar a través de la inclusión de agentes que retardan la absorción, tal como monoestereato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer lenta la absorción del fármaco procedente de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. El rango de absorción del fármaco, depende posteriormente de su rango de disolución, el cual a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada en forma parenteral, se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite.

Se elaboran formas de depósito inyectables, formando matrices de microencapsulado del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglucólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar el rango de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que se puede disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable justo antes de su uso.

Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente o transportador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) enlazadores tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes que retardan la solución tales como para parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de humectación tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolina y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato laurilo de sodio y mezclas de los mismos. En caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede incluir agentes de amortiguación.

Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro utilizando transportadores tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosificación sólida de las tablas, grajeas, cápsulas, pildoras y gránulos se puede preparar con recubrimientos y corazas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en las artes de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes de opacificación y también pueden tener una composición de modo que liberen únicamente el ingrediente(s) activo, preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los transportadores antes mencionados.

Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua y otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil formamida, aceites (en particular, semilla de algodón, nuez, maíz, germen, oliva, castor y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de los mismos.

Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agente de emulsificación y suspensión, agentes edulcorantes, de saborización y perfumado.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.

Las composiciones de ejemplo para administración rectal o vaginal incluyen supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de interés con transportadores no irritantes adecuados, transportadores tales como mantequilla de cocoa, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo, y por consiguiente se derriten en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Los compuestos aquí descritos también se pueden administrar en la forma de liposomas. Tal como se sabe en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido metabolizable y fisiológicamente aceptable, no tóxico con la capacidad de formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposoma pueden contener, además de los compuestos de interés, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidil colinas (lecitinas) utilizadas por separado o juntas.

Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, la Publicación de Prescott, Ed., Métodos en Biología Celular, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.

Las formas de dosificación para administración tópica de los compuestos, incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhalantes. El compuesto(s) activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores necesarios, amortiguadores o propulsores que pueden ser requeridos. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones también se contemplan como estando dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos aquí proporcionados se pueden utilizar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales que, dentro del alcance del juicio médico notable, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebida, y tienen una proporción razonable de beneficio/riesgo.

Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la Publicación de S. M. Berge y asociados, describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq). Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, o por separado haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Asimismo, se pueden cuaternizar grupos que contienen nitrógeno básico con agentes tales como haluros de alquilo inferior, pero sin limitarse a cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo, sulfatos de dialquilo tipo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como, pero sin limitarse a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tipo bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Se obtienen de esta forma productos dispersibles o solubles en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen los ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.

Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, haciendo reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada, tal como, pero sin limitarse al hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amonia o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a, cationes basados en metales álcali o metales de tierra alcalina tales como, pero sin limitarse a sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares, y amonia cuaternaria y cationes de amina no tóxicos que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.

El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" tal como se utiliza en la presente invención, representa los profármacos de los compuestos los cuales, dentro del alcance del juicio médico notable, son adecuados para utilizarse en contacto con los residuos de humano y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y que son efectivos para su uso proyectado.

La presente solicitud contempla compuestos formados a través de medios sintéticos o formados mediante biotransformación in vivo de un profármaco.

Los compuestos aquí descritos pueden existir en forma no solvatadas, así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. f. Síntesis General Los compuestos aquí descritos, cuando se preparan mediante procesos sintéticos o mediante procesos metabólicos están comprendidos dentro del alcance de la presente solicitud. La preparación de los compuestos mediante procesos metabólicos incluyen los que surgen en el cuerpo humano o de un animal (in vivo) o procesos que ocurren in vitro.

Los compuestos pueden prepararse a través de una variedad de procesos conocidos para la preparación de los compuestos de esta clase. Por ejemplo, los compuestos aquí descritos, en donde los grupos Y, X1, X2,X3, R1, R2, R3, R3a, R4, R5, T, L1, y A1, tienen los significados establecidos en la sección de Breve Descripción, a menos que se indique de otra manera, se pueden sintetizar tal como se muestra en los Esquemas 1 a 9.

Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los Esquemas y los Ejemplos que se encuentran a continuación son: DMF para N,N-dimetilformamida, DIVISO para sulfóxido de dimetilo, EtOAc para acetato de etilo, Et3N para trietilamina, MeOH para metanol, TF para tetrahidrofurano, Ms para metilsulfonilo, Ts para 4-toluenosulfonilo, Et para etilo, Et20 para éter dietílico, y Pd2(dba)3 para tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0).

Esquema 1 (1) (2) (3) Los compuestos de la fórmula (3) se pueden preparar de acuerdo con el método de 2 pasos ilustrado en el Esquema 1.

Los compuestos amino de la fórmula (1) se pueden hacer reaccionar primero con compuestos de la fórmula R2-X101, en donde X101 es Cl, Br, I, OTs, o OMs, para formar el intermediario (2). Esta reacción se puede llevar a cabo ya sea pura o en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, o dioxano, aproximadamente a temperatura ambiente o a una temperatura de hasta 150°C, y opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como, pero sin limitarse a yoduro de tetrabutilamonio yoduro de sodio. En ciertos casos, puede ser benéfico llevar a cabo esta reacción en la presencia de una base, tal como pero sin limitarse a trietilamina, carbonato de potasio, ter-butóxido de potasio o hidruro de sodio. El intermediario (2) se puede convertir a (3) mediante la reacción con un cloruro de ácido (R1COCI) o un ácido carboxílico (R1C02H) bajo condiciones adecuadas. Por ejemplo, el intermediario (2) se puede hacer reaccionar con R1COCI en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o diclorometano a una temperatura desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 50°C, en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a trietilamina, diisopropiletilamina, o carbonato de potasio, y opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina. Como alternativa, el intermediario (2) se puede hacer reaccionar con R1CQ2H en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano o dimetilformamida en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosf ínico (BOPCI), 1 ,3-diciclohexilcarbodümida (DCC), 1 ,3-diciclohexilcarbodümida soportado por polímero (PS-DCC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (HATU), o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), en la presencia o ausencia de un auxiliar de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a, 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) o un hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT). La reacción generalmente se lleva a cabo en la presencia o ausencia de una base tal como, pero sin limitarse a, N-metilmorfolina, trietilamina, o diisopropiletilamina.

Como alternativa, los compuestos de la fórmula (3) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la fórmula general descritos en el Esquema 2.

Esquema 2 (1) (4) (3) Los compuestos de la fórmula (1) se pueden convertir al intermediario (4) mediante la reacción con R1COCI o R1C02H utilizando las condiciones de reacción tal como se describe para el Esquema 1 para la transformación de (2) a (3). El intermediario (4) se puede convertir a (3) mediante la reacción con R - X101, en donde X101 es Cl, Br, I, OTs, o OMs, utilizando condiciones de reacción tal como se describe en el Esquema 1 para la transformación de (1) a (2).

Esquema 3 Tal como se describe en el Esquema 3, los compuestos de la fórmula (3) cuando se tratan con un reactivo de Lawesson en tolueno, a temperaturas que fluctúan de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 85°C, seguido de tratamiento con acetato de mercurio (II) (u otros reactivos de mercurio similares), los compuestos de la fórmula Y-NH2, y una base tal como pero sin limitarse a trietilamina o diisopropiletilamina, y en un solvente tal como dioxano o acetonitrilo, pueden proporcionar compuestos de la fórmula general (I).

Esquema 4 Los compuestos de la fórmula general (I) en donde Y = CN tal como se representa mediante formula (7), se pueden preparar de acuerdo con el método descrito en el Esquema 4. La reacción de los compuestos de la fórmula (2) con N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo comercialmente disponible en un solvente aprótico, tipo TF, dioxano, acetonitrilo, etc. en la presencia de una base, tipo trietilamina, N-metilmorfolina, NaH, etc., a temperaturas que fluctúan de aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 50°C durante aproximadamente 8 a 24 horas produce intermediarios de la fórmula (6). La reacción de los intermediarios (6) ácido borónicos de la fórmula (HO)2B-R1 en la presencia de carboxilatos de cobre (por ejemplo, acetato de cobre o 2-tiofenocarboxilato de cobre), un trialquilfosfito (por ejemplo, trietilfosfito) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) u otros catalizadores Pd(0) seleccionados en dimetoxietano (u otros solventes apróticos) a una temperatura de aproximadamente 80°C a 100"C durante aproximadamente 12 a 24 horas, proporcionar los productos de la fórmula (7).

Esquema 5 (8) (9) (10) (7) Los compuestos de la fórmula (7) se pueden preparar también utilizando el método general mostrado en el Esquema 5. Los nitrilos de la fórmula (8) se pueden hacer reaccionar con un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) y HCI en un solvente tal como diclorometano a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente, para formar el iminoéter intermediario (9). El iminoéter (9) en un solvente tal como acetonitrilo, puede tratarse con una solución de monohidrato monobásico de fosfato de sodio, heptahidrato dibásico de fosfato de sodio y cianamida en agua a una temperatura de aproximadamente 12 a 24 horas para producir el intermediario de cianoiminoéteres (10). Los cianoiminoéteres (10) pueden hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula (2), ya sea puros o en un solvente tal como tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o dimetilformamida, a temperaturas de aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100°C de 8 a 24 horas para producir los compuestos de la fórmula (7).

Las heteroarilaminas (1) se pueden obtener de fuentes comerciales o se pueden preparar utilizando métodos conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, las heteroarilaminas de la fórmula (1) en donde X1 es nitrógeno; X3 es azufre; el enlace entre X1 y X2 es un enlace doble; y el enlace entre X2 y X3 es un enlacé simple; tal como se representa mediante la fórmula (12), se pueden preparar utilizando el procedimiento general tal como se ilustra en el Esquema 6.

Esquema 6 Se pueden tratar ácidos carboxílicos de la fórmula (11) con tiosemicarbazida y oxicloruro fosforoso a una temperatura de aproximadamente 90°C, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, dioxano para proporcionar compuestos de la fórmula (12).

Los intermediarios de la fórmula general (3) en donde X1 es N(R3a); X3 es CR5, el enlace entre X1 y X2 es un enlace simple; y el enlace entre X2 y X3 es un enlace doble, tal como se representa mediante la fórmula (17), se pueden sintetizar utilizando los procedimientos generales tal como se describe en el Esquema 7.

Esquema 7 (13) (14) (15) (16) (17) Las hidracinas de la fórmula (14) se pueden hacer reaccionar con cetonitrilos (13) en un solvente tal como, pero sin limitarse a, etanol, a una temperatura de entre aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 80°C, para proporcionar intermediarios de la fórmula (15). Estos aminopirazoles intermediarios (15), se pueden tratar con ácidos carboxílicos de la fórmula R1COOH, o cloruros de ácido de la fórmula R1COCI de acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas 1 y 2 para proporcionar pirazoles (16). (16) se puede convertir a (IV) mediante alquilación con un agente de alquilación adecuado tal como pero sin limitarse a un haluro, mesilato, tosilato o sulfato en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo o dioxano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 150°C. En ciertos casos la adición de una base puede ser benéfica. Los ejemplos de base que se pueden utilizar incluyen pero no se limitan a trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, y diisopropilamida de litio.

Los compuestos de las fórmulas generales (2) y (3) en donde X1 es CR3; X3 es O, el enlace entre X1 y X2 es un enlace doble; y el enlace entre X2 y X3 es un enlace simple, representados respectivamente por las fórmulas (20) y (21), se pueden sintetizar utilizando los procedimientos generales tal como se describe en el Esquema 8.

Esquema 8 (18) (19) (20) (21) Los compuestos de la fórmula (18) cuando se tratan con compuestos de la fórmula (19) en la presencia de un carbonato de potasio o carbonato de sodio y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, cetona de etilmetilo, a una temperatura de aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 100°C pueden proporcionar compuestos de la fórmula (20). Los compuestos de la fórmula (20) se pueden convertir a compuestos de la fórmula (21) mediante reacción con R COCI o R1CChH utilizando las condiciones de reacción tal como se describe en Esquema 1.

Los compuestos de la fórmula (19) se pueden obtener de reacciones de amina de la fórmula R1NH2 con bromuro de cianogen en la presencia de carbonato de sodio o carbonato de potasio en un solvente tal como, pero sin limitarse a, éter, y a una temperatura de aproximadamente -25°C hasta aproximadamente 0°C.

Esquema 9 (22) (23) (24) Los intermediarios de la fórmula (3) en donde R es un fenilo sustituido con orto-fluoro que es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes T, representados por la fórmula (22), se puede convertir a compuestos de la fórmula (23) mediante la reacción con un grupo H-L1-A1, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, tetrahidrofurano, dioxano, o DMF, en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina, ter-butóxido de potasio, o hidruro de sodio, a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 150°C, y opcionalmente con radiación de microondas. Los compuestos de la fórmula (23) se pueden convertir a compuestos de la presente invención que tiene la fórmula (24) utilizando las condiciones descritas en el Esquema 3.

Se podrá apreciar que los esquemas sintéticos y ejemplos específicos tal como se ilustra en la sección de Ejemplos, son ilustrativos y no serán leídos como limitantes del alcance de la presente invención, ya que este se define en las reivindicaciones adjuntas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los métodos sintéticos y ejemplos específicos están incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones.

Las condiciones de reacción óptimas y los tiempos de reacción para cada paso individual puede variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y los sustituyentes presentes en los reactivos utilizados. A menos que se especifique lo contrario, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionadas fácilmente por un experto en la técnica. Se proporcionan procedimientos específicos en la sección de Ejemplos. Las reacciones se pueden trabajar en la forma convencional, por ejemplo eliminando el solvente del residuo y purificarse en forma adicional de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica tal como pero sin limitarse a cristalización, destilado, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se describa de otra manera, los materiales de partida y reactivos están ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados por un experto en la técnica a partir de materiales comercialmente disponibles, utilizando los métodos descritos en la literatura química.

Las experimentaciones de rutina, incluyendo manipulación adecuada de las condiciones de reacción, reactivos y secuencias de la ruta sintética, protección de cualquier funcionalidad química que puedan ser compatible con las condiciones de reacción, y desprotección en un punto adecuado en el esquema de reacción del método, están incluidas en el alcance de la presente invención. Los grupos de protección adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando grupos de protección adecuados, son bien conocidos para los expertos en la técnica; los ejemplos de dichos grupos y métodos se pueden encontrar en la Publicación de T. Greene y P. Wuts, Grupos de Protección en Síntesis Química (3o edición), John Wiley & Sons, NY (1999), la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. La síntesis de los compuestos de la presente invención se puede lograr a través de métodos análogos a los descritos en los esquemas sintéticos descritos anteriormente y en ejemplos específicos.

Los materiales de partida, si no están comercialmente disponibles, se pueden preparar a través de procedimientos seleccionados de técnicas químicas, orgánicas, estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares, conocidos, o técnicas que son análogos a los esquemas descritos anteriormente o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos sintéticos.

Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la presente invención, puede obtenerse llevando a cabo uno de los procedimientos aquí descritos utilizando un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, mediante inducción asimétrica de un paso de reacción adecuado, o mediante resolución de una mezcla de estereoisómeros del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).

En forma similar, cuando se requiere un isómero geométrico puro de un compuesto de la presente invención, puede obtenerse llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un isómero geométrico puro como material de partida, o mediante resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar tal como separación cromatográfica.

A continuación se encuentran ejemplos que pueden ser utilizados con propósitos ilustrativos, y no deberán considerarse como que disminuyen el alcance de la presente invención. q. Ejemplos Ejemplo 1 N-r(3E)-2-butil-5-ter-butilisoxazol-3(2H)-ilideno1 -5-cloro-N'- ciano-2-metoxibencenocarboximidamida Ejemplo 1A 5-ter-butil-2-butilisoxazol-3(2l-h-imina Una mezcla de 5-ter-butilisoxazol-3-amina (3.0 g, 21 mmol) y 1 -bromobutano (3.5 ml_, 32 mmol) se templó a una temperatura de 85°C y se dejó en agitación durante 70 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 60% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (4.2 g, 21 mmol, 99% rendimiento). MS (DCI/N H3) m/z 197 (M + H)\ Ejemplo 1 B N-5-ter-butil-2-butilisoxazol-3(2H)-ilideno-N'- cianocarbamimidotioato de metilo A una solución del producto del Ejemplo 1A (2.0 g, 10 mmol) en acetonitrilo (75 ml_) se le agregó trietilamina (1.4 ml_, 10 mmol) seguido de cianocarbonimidoditioato de dimetilo (1.4 g, 9.3 mmol). Esta mezcla se templó a una temperatura de 50°C y se dejo en agitación durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 60% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1.4 g, 4.7 mmol, 46% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 295 (M + H) + .

Ejemplo 1 C N-í(3E)-2-butil-5-ter-butilisoxazol-3(2H)-ilideno1-5-cloro-N'- ciano-2-metoxibencenocarboximidamida A una mezcla del producto del Ejemplo 1B (1.2 g, 4.1 mmol), ácido 5-cloro-2-metoxifenilborónico (1.7 g, 9.4 mmol), y acetato de cobre (I) (1.6 g, 13.5 mmol) en dimetiléter de etilenglicol (40 ml_), se le agregó Pd2dba3 (0.75 g, 0.815 mmol). Se agregó fosfito de trietilo (0.21 ml_, 1.2 mmol) y la mezcla se templó a reflujo y se dejo en agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 50% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.14 g, 0.36 mmol, 9% rendimiento). H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 0.97 (t, J = 1A Hz, 3 H), 1.30 -1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9 H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 3.90 (s, 3 H), 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.88 - 6.94 (m, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 389 ( + H) + ¡ Análisis (C20H25CIN4O2) Calculado: C, 61.77; H, 6.48; N, 14.41; Encontrado: C, 61.64; H, 6.33; N, 14.25.

Ejemplo 2 N-r(3E)-5-ter-butil-2-isobutil¡soxazol-3(2H)-ilidenol-5-cloro-N'- ciano-2-metoxibencenocarboximidamida Ejemplo 2A 5-ter-butil-2-isobut¡lisoxazol-3(2H)-imina Una mezcla de 5-ter-butilisoxazol-3-amina (3.0 g, 21 mmol) y 1 -bromo-2-metilpropano (3.5 ml_, 32 mmol) se templó a una temperatura de 85°C y se dejó en agitación durante 70 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 60% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (2.5 g, 13 mmol, 60% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 197 (M + H)+.

Ejemplo 2B N-5-ter-but¡l-2-isobut¡lisoxazol-3(2H)-ilideno-N'- . cianocarbamimidotioato de metilo A una solución del producto del Ejemplo 2A (2.0 g, 10 mmol) en acetonitrilo (75 ml_), se le agregó trietilamina (1.5 mL, 11 mmol) seguido de cianocarbonimidoditioato de dimetilo (1.4 g, 9.4 mmol). Esta mezcla se templó a una temperatura de 50°C y se dejo en agitación durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 60% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1.6 g, 5.6 mmol, 55% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 295 (M + H) + .

Ejemplo 2C N-r(3E)-5-ter-butil-2-isobutilisoxazol-3(2H)-ilidenol-5-cloro-N'- ciano-2-metoxibencenocarboximidamida A una mezcla del producto del Ejemplo 2B (0.82 g, 2.8 mmol), ácido 5-cloro-2-metoxifenilborónico (1.2 g, 6.4 mmol), y acetato de cobre (I) (1.1 g, 9.2 mmol) en dimetiléter de etilenglicol (25 mL) se le agregó Pd2dba3 (0.51 g, 0.56 mmol). A esta mezcla se le extrajeron los gases tres veces con un enjuague de fondo N2 cada vez. Se agregó fosfito de trietilo (0.21 mL, 1.2 mmol) y la mezcla se templó a reflujo y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 50% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.18 g, 0.46 mmol, 17% rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.37 (s, 9 H), 2.13 - 2.35 (m, 1H), 3.90 (s, 3 H), 4.11 (dd, J = 8.7, 7.1Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 -7.21 (m, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 2H)); MS (DCI/NH3) m/z 389 (M + H) + ; Análisis (C2OH25CI N4020-l SC4H802) Calculado: C, 61.53; H, 6.57; N, 13.93; Encontrado: C, 61.59; H, 6.50; N , 13.62.

Ejemplo 3 N-r(3E)-5-ter-butil-2-isobutilisoxazol-3(2H)-ilideno1-N'-ciano-2- etoxi-5-(trifluorometihbencenocarboxi mida mida A una mezcla del producto del Ejemplo 2B (0.50 g, 1.7 mmol), ácido 2-etoxi-5-(trifluorometil)fenilborónico (0.91 g, 3.9 mmol), y acetato de cobre(l) (0.69 g, 5.6 mmol) en dimetiléter de etilenglicol (10 ml_) se le agregó Pd2dba3 (0.31 g, 0.34 mmol). A la mezcla se le extrajeron los gases tres veces con un enjuague de fondo N2 cada vez. Se agregó fosfito de trietilo (0.21 mL, 1.2 mmol) y la mezcla se templó a reflujo y se dejó en agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 50% hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 0.21 mmol, 12 % rendimiento). 1H R N (CDCI3, 300 M Hz) d ppm 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.38 (s, 9 H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.15 - 2.33 (m, 1H), 4.09 (d, J = 7.1Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.06 - 7.19 (m, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 437 (M + H)+; Análisis (C22H27F3N402) Calculado: C, 60.54; H, 6.24; N , 12.84; Encontrado: C, 60.70; H, 5.95; N, 12.99.

Ejemplo 4 N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3.4-tiadiazol-2(3l-n-ilideno1 -S-cloro- N'-ciano^-metoxibencenocarboximidamida Ejemplo 4A N-(5-ter-butil-1.3.4-tiadiazol-2-ih-5-cloro-2-metoxibenzamida A una solución de 5-ter-buti I- 1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (1.57 g, 10 mmol) y cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo (2.05 g, 10 mmol) en CH2CI2 (45 ml_) a una temperatura de 0°C se le agregó en forma de gotas trietilamina (1.7 ml_, 12 mmol). La mezcla de reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Posteriormente la mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida para producir 3.2 g del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.43 (s, 9 H), 3.88 (s, 3 H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.76 (m, 2H), 12.43 (s, 1H). MS Ejemplo 4B N-r(2Z)-3-butil-5-fer-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-ilidenol-5-cloro- 2-metoxibenzamida Una mezcla del producto del Ejemplo 4A (325 mg, 1 mmol), 1-yodobutano (551 mg, 3 mmol) y carbonato de potasio (276 mg, 2 mmol) en tolueno (25 ml_), se trató con yoduro de tetrabutilamonio (11 mg, 0.03 mmol), sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio (10 mg, 0.03 mmol), y yoduro de tetraetilamonio (11 mg, 0.04 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 8 horas. La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS0 , se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (hexano-EtOAc 2: 1) para proporcionar 360 mg del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.29 - 1.47 (m, 11H), 1.73 - 1.88 (m, 2H), 3.77 - 3.83 (m, 3 H), 4.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 382 (M + H) + .

Ejemplo 4C N-í(2Z)-3-butil-5-fer-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-il¡denol-5-cloro- 2-metoxibencenocarbotioamida Una mezcla de producto de Ejemplo 4B (350 mg, 0.92 mmol) y Reactivo de Lawesson (371 mg, 0.92 mg) en tolueno (30 ml_), se sometió a reflujo durante 40 minutos a una temperatura de 80°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía (hexano-EtOAc 2: 1) para producir 270 mg del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.88 (t, 3 H), 1.23 - 1.34 (m, 2H), 1.38 - 1.45 (s, 9 H), 1.75 - 1.89 (m, 2H), 3.72 - 3.79 (s, 3 H), 4.46 (t, 2H), 7.05 - 7.14 (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + .

Ejemplo 4D N-r(2Z)-3-butil-5-fer-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H -ilidenol-5-cloro- N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida A una solución del producto del Ejemplo 4C (165 mg, 0.42 mmol), cianamida (42 mg, 1 mmol) y trietilamina (0.07 mL, 0.5 mmol) en acetonitrilo (20 mL), se le agregó acetato mercúrico, (143 mg, 0.45 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo a una temperatura de 80°C durante 45 minutos. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (hexano-EtOAc 1: 1) para proporcionar 150 mg del compuesto del título. 1H RMN (300 MHZ, DMSO-D6) d ppm 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.24 - 1.32 (m, 2H), 1.42 (s, 9 H), 1.74 - 1.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3 H), 4.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 406 (M + H) + . Análisis Calculado para C19H24CIN5OS: C, 56.22H, 5.96 N, 17.25. Encontrado: C, 56.08 H, 5.99 N, 16.85.

Ejemplo 5 N-f(2Z)-5-fer-butil-3-isobutil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-ilideno1-5- cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboxim¡damida Ejemplo 5A N-í(2Z)-5-ter-butil-3-(2-metilprop¡n-1.3.4-tiadiazol-2(3H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida El producto del Ejemplo 4A (325 mg, 1 mmol) y 1-yodo-2-metilpropano (920 mg, 5 mmol) se procesaron utilizando el método descrito en el Ejemplo 4B para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.90 (d, 6 H), I.39 (s, 9 H), 2.25 - 2.36 (m, 1H), 3.76 - 3.83 (m, 3 H), 4.17 (d, J = 1A Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.1Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 382 (M + H)\ Análisis Calculado para C 8H24CIN3OS: C, 56.61 H, 6.33 N, II.00. Encontrado: C, 56.84 H, 6.43 N, 10.77.

Ejemplo 5B N-f(2Z)-5-fer-butil-3-(2-metilpropin-1.3.4-tiadiazol-2(3m- ilidenol-5-cloro-2-metoxibencenocarbotioamida El producto del Ejemplo 5A (320 mg, 0.84 mmol) y Reactivo de Lawesson (339 mg, 0.84 mmol) se procesaron utilizando el método descrito en el Ejemplo 4C para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.89 (d, 6 H), 1.41 - 1.47 (m, 9 H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 3.75 (s, 3 H), 4.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + . Análisis Calculado para C16H24CIN3OS2: C, 54.32H, 6.08 N, 10.56. Encontrado: C, 54.60 H, 6.10 N, 10.36.

Ejemplo 5C N-í(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-ilidenol-5- cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida Se procesaron el producto del Ejemplo 5B (280 mg, 0.71 mmoles) y cianoamida (106 mg, 2.5 mmoles), utilizando el método descrito en el Ejemplo 4D para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.89 (d, 6H), 1.42 (s, 9 H), 2.20 - 2.32 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.21 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, 1H). S (DCI/NH3) m/z 406 (M + H) + . Análisis calculado para C19H24CIN5OS: C, 56.22 H, 5.96 N, 17.25. Encontrado: C, 56.27 H, 5.95 N, 17.02.

Ejemplo 6 N- (3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-ilideno)-N'-ciano-2-fluoro-3- (trifluorometil)bencenocarboximidamida Ejemplo 6A Diclorhidrato de (R)-((tetrahidrofuran-2-il)metil)hidrazina A (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (4.0 g, 39.2 mmoles), hidrazina-1 ,2-dicarboxilato de di-ter-butilo (3.64 g, 15.67 mmoles) y trifenilfosfina (15.41 g, 58.7 mmoles) en THF (100 mL) se le agregó diazeno-1 ,2-dicarboxilato de ( E )-d i-ter-bu ti lo (13.5 g, 5.87 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, posteriormente se diluyó con agua y se extractó con EtOAc (100 mL x 2). El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 5 a 30% EtOAc/hexano) produjo 10.2 g (82%) de 1 -((tetrahidrofuran-2-il)-metil)-hidrazina-1 ,2-dicarboxilato de (R)-di-ter-butilo, el cual se disolvió en una solución de 4M HCI en dioxano (40 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se agregó con agitación acetato de etilo (20 mL). El precipitado sólido se filtró, se lavó con éter (10 mL) y se secó in vacuo para producir un rendimiento de 7.8 g (97%) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.48 - 1.63 (m, 1H), 1.73 - 1.88 (m, 2H), 1.90 - 2.02 (m, 1H), 2.84 - 3.01 (m, 2H), 3.61 - 3.71 (m, 1H), 3.72 - 3.83 (m, 1H), 3.97 - 4.08 (m, 1H), 5.76 (br, 5H); MS (ESI) m/z 117 (M + H)\ Ejemplo 6B Clorhidrato de (R^-3-ter-butil-1 -((tetrah id rotura n-2-il)met¡n-1 H- pirazol-5-amina Una mezcla del ejemplo 6A (7.8 g, 41.3 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (5.68 g, 45.4 mmoles) en etanol (50 mL), se sometió a reflujo a una temperatura de 90°C durante 6 horas, posteriormente el solvente se eliminó bajo presión reducida y se agregó con agitación acetato de etilo (10 mL). El sólido blanco que se precipitó, se filtró, se lavó con éter y se secó para producir 10.4 g (97%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 (s, 9 H), 1.60 - 1.97 (m, 4H), 3.50 - 3.66 (m, 1H), 3.67 - 3.79 (m, 1H), 3.83 (d, J=5.16 Hz, 2H), 3.99 - 4.16 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 5.15 (s, 1H); MS (ESI) m/z 224 (M + H) + , 222 (M-H)\ Ejemplo 6C (R^N-(3-ter-butil-1-((tetrahidrofuran-2-¡nmetin-1 H-pirazol-5-ih- 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida A la mezcla del Ejemplo 6B (293 mg, 1.129 mmoles) y trietilamina (0.472 ml_, 3.39 mmoles) en CH2CI2 (5 ml_) enfriada con un baño de hielo se le agregó cloruro de 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzoilo (307 mg, 1.355 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 10 a 60% EtOAc/hexano) para producir 420 mg (90%) del compuesto del título. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 (s, 9 H), 1.58 - 1.97 (m, 4H), 3.55 - 3.78 (m, 2H), 4.06 - 4.20 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.80 Hz, 1H), 8.01 (q, J=8.02 Hz, 2H), 10.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M + H)+, 412 (M-H)\ Ejemplo 6D A/-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-ilideno)-2-fluoro-3- (trifluorometinbenzamida Una mezcla del ejemplo 6C (400 mg, 0.97 mmoles) y sulfato de dimetilo (0.37 ml_, 3.88 mmoles) en tolueno (2 ml_) se calentó en un reactor de microondas (300W, CEM Explorer®) a una temperatura de 150°C durante 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice; solvente A = EtOAc/MeOH/Et3N (90: 10:0.5); solvente B = hexano en 10 a 60% de gradiente A/B) para producir 331.5 mg (80%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.44 (s, 9 H), 1.50 - 1.67 (m, 1H), 1.75 - 1.96 (m, 2H), 1.99 - 2.14 (m, 1H), 3.64 - 3.84 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.18 - 4.26 (m, 1H), 4.55 - 4.77 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.63 (t, J=7.73 Hz, 1H), 8.00 -8.13 (m, 2H); MS (ESI) m/z 428 (M + 1).

Ejemplo 6E /\/-((3E)-5-ter-butil-1-met¡l-2-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-ilideno)-2-fluoro-3- (trifluorometinbencenocarbotioamida Al Ejemplo 6D (138 mg, 0.323 mmoles) en tolueno (10 ml_) se le agregó reactivo de Lawesson (131 mg, 0.323 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo a temperatura de 110°C duran 2 horas, el solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice; solvente A = EtOAc/MeOH/Et3N (90/10/0.2); solvente B = hexano en 5 a 60% de gradiente A/B) para producir 90 mg (63%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 1.37 - 1.44 (m, 9 H), 1.59 - 1.92 (m, 4H), 3.57 - 3.79 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.11 - 4.20 (m, 1H), 4.33 - 4.44 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.73 Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (ESI) m/z 444 (M + H) + , 442 (M-H)\ Ejemplo 6F N-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-ilideno)-N'-ciano-2-fluoro-3- (trifluorometil) be ncenocarboxi mida mida Al ejemplo 6E (82 mg, 0.185 mmoles) en acetonitrilo (8 mL), se le agregó trietilamina (77 µ?_, 0.555 mmoles), cianamida (15.55 mg, 0.370 mmoles) y acetato mercúrico (77 mg, 0.240 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, posteriormente se filtró y concentró. La purificación mediante HPLC de preparación de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm x 100 mm, 7 m tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo: 10 mM de acetato de amonio en 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) en un rango de flujo de 40 mL/minuto produjo 43 mg (51.5%) del compuesto del título. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33 -1.46 (m, 9 H), 1.55 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.82 (m, 2H), 1.82 -1.95 (m, 1H), 3.56 - 3.78 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.08 - 4.19 (m, 1H), 4.32 - 4.48 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.48 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.70 - 7.88 (m, 2H); MS (ESI) m/z 452 (M + H) + , 450(M-H)\ Ejemplo 7 N-f(2Z)-5-ter-butil-3-(1.3 -t i azo I -4- i I m et i ?- 1.3.4-tiadiazol-2(3H)- ilideno1-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidam¡da Ejemplo 7A N-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida A una solución de 5-ter-buti I- , 3,4-tiadiazol-2-amina (1.57 g, 10 mmoles) y cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoilo (2.05 g, 10 mmoles) en CH2CI2 (45 mL) a una temperatura de 0°C, se le agregó trietilamina en forma de gotas (1.7 mL, 12 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente durante 12 horas. Posteriormente la mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS0 , se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 3.2 g del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.43 (s, 9 H), 3.88 (s, 3H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.76 (m, 2H), 12.43 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + .

Ejemplo 7B A/-f(2Z)-5-ter-butil-3-M .3-tiazol-4-ilmetih-1.3.4-tiadiazol-2(3H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Una mezcla del producto del Ejemplo 7A (489 mg, 1.5 mmoles), 4-(clorometil)tiazol (200 mg, 1.5 mmoles) y carbonato de potasio (415 mg, 3 mmoles) en tolueno (25 ml_), se trató con yoduro de tetrabutilamonio (11 mg, 0.03 mmoles), sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio (10 mg, 0.03 mmoles) y yoduro de tetraetilamonio (11 mg, 0.04 mmoles) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 8 horas. La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (hexano-EtOAc 2:1) para proporcionar 300 mg del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.37 (s, 9 H), 3.78 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 423 (M + H) + .

Ejemplo 7C A/-í(2Z)-5-fer-butil-3-(1.3-tiazol-4-ilmet¡n-1.3.4-tiadiazol-2(3H)- il¡deno1-5-cloro-2-metoxibencenocarbotioamida A una solución del producto del Ejemplo 7B (280 mg, 0.66 mmoles) en tolueno (15 mL) se le agregó reactivo de Lawesson (268 mg, 0.66 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo a una temperatura de 80°C durante 45 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución al 10% de bicarbonato de sodio, salmuera y se secó con MgS04 anhidro. La purificación mediante cromatografía de columna (1:1 Hexano-EtOAc) proporcionó 260 mg (89%) del compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.46 (s, 9 H), 3.78 (s, 3H), 5.84 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 440 (M + H) + . Análisis calculado para C18H19CIN40S3: C, 49.24; H, 4.36; N, 12.76. Encontrado: C, 49.09; H, 4.37; N, 12.25.

Ejemplo 7D N-f(2Z)-5-ter-butil-3-(1.3-tiazol-4-ilmetin-1.3.4-tiadiazol-2(3H)- ¡lidenol-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida A una solución del producto del Ejemplo 7C (223 mg, 0.508 mmoles), cianamida (107 mg, 2.5 mmoles) y trietilamina (0.28 mL, 2.0 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) se le agregó acetato mercúrico (318 mg, 2.2 mmoles) y la mezcla resultante se sometió a reflujo a una temperatura de 80°C durante 24 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (hexano-EtOAc 1:1) para producir 150 mg del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.36 - 1.45 (m, 9 H), 3.82 (s, 3H), 5.73 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.35 (m, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 447 (M + H) + . Análisis calculado para C18H2iCIN4OS2: C, 52.86; H, 5.18; N, 13.70. Encontrado: C, 52.67; H, 5.14; N, 13.40.

Ejemplo 8 N-r(2Z)-5-ter-butil-3-(3-c¡anopropil)-1 ,3.4-tiadiazol-2(3H)- ilidenol-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida Ejemplo 8A A/-r(2Z)-5-ter-butil-3-(3-c¡anoprop¡n-1.3.4-tiadiazol-2(3H)- ¡lidenol-5-cloro-2-metoxibenzamida Una mezcla del producto del Ejemplo 7A (645 mg, 2 mmoles), 4-bromobutanonitrilo (0.4 mL, 4 mmoles) y carbonato de potasio (547 mg, 4 mmoles) en tolueno (35 mL), se trató con yoduro de tetrabutilamonio (11 mg, 0.03 mmoles), sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio (10 mg, 0.03 mmoles) y yoduro de tetraetilamonio (11 mg, 0.04 mmoles) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 8 horas. La mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó con MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (hexano-EtOAc 2:1) para proporcionar 600 mg (77%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.39 (s, 9 H), 2.06 - 2.24 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 - 3.84 (m, 3H), 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) 393 m/z (M + H) + .

Ejemplo 8B A/-r(2Z)-5-ter-butil-3-(3-cianopropih-1.3.4-tiadiazol-2(3H)- ilidenol-5-cloro-2-metoxibencenocarbotioamida A una solución del producto del Ejemplo 8 A (580 mg, 1.47 mmoles) en tolueno (15 ml_) se le agregó reactivo de Lawesson (597 mg, 1.47 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo a una temperatura de 80°C durante 45 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución al 10% de bicarbonato de sodio, salmuera y se secó con MgS04 anhidro. La purificación mediante cromatografía de columna (1:1 Hexano-EtOAc) proporcionó 470 mg (77%) del compuesto del título. H RMN (300 M Hz, CDCI3) d ppm 1.46 (s, 9 H), 3.78 (s, 3H), 5.84 (s, 2H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) 409 m/z (M + H) + .

Ejemplo 8C A/-í(2Z)-5-ter-butil-3-(3-cianopropil)-1.3.4-tiadiazol-2(3H)- ¡lideno1-5-cloro-2-metox¡benzamida A una solución del producto del Ejemplo 8B (440 mg, 1 mmoles), cianamida (226 mg, 5 mmoles) y trietilamina (0.6 ml_, 4.3 mmoles) en acetonitrilo (20 ml_), se le agregó acetato mercúrico (754 mg, 2.3 mmoles) y la mezcla resultante se sometió a reflujo a una temperatura de 80°C durante 24 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (hexano-EtOAc 1:1) para producir 168 mg del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-De) d ppm 1.34 - 1.44 (m, 9 H), 2.08 - 2.22 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H). S (DCI/NH3) 417 m/z (M + H) + . Análisis calculado para C19H2iCIN6OS: C, 54.73; H, 5.08; N, 20.16. Encontrado: C, 54.63; H, 5.35; N, 20.03.

Ejemplo 9 A/-r(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1.3.4-tiadiazol-2(3H)-ilidenol-5-cloro- 2-dimetoxibencenocarboximidamida El producto del Ejemplo 4C (80 mg, 0.2 mmoles) y O-metilhidroxilamina (47 mg, 1.0 mmoles) se procesaron utilizando el método descrito en el Ejemplo 4D para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.19 - 1.27 (m, 2H), 1.31 - 1.39 (m, 9 H), 1.62 - 1.75 (m, 2H), 3.66 - 3.77 (m, 6H), 4.06 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.02 - 7.13 (m, 2H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 411 (M + H) + .

Ejemplo 10 /S/- r3E)-5-ter-butil-1-metil-2-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1.2- d¡hidro-3H-pirazol-3-ilideno)-N'-ciano-2-(2-fluoroetoxi)-5- (trifluorometil)bencenocarboximidamida Ejemplo 10A 1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)hidrazina-1,2-dicarboxilato de (R)- di-ter-butilo A una mezcla de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (Fluka, 4.0 g, 39.2 mmoles) y hidrazina-1 ,2-dicarboxilato de di-ter-butilo (9.1 g, 39.2 mmoles) en THF (50 mL), se le agregó trifenilfosfina (14.4 g, 54.8 mmoles) seguido de diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-ter-butilo (12.6 g, 54.8 mmoles), en porciones. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna (S¡02, 99% hex/EtOAc a 25% hex/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (11.8 g, 37.3 mmoles, 95% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 317 (M + H) + .

Ejemplo 10B Diclorhidrato de (R)-((tetrahidrofuran-2-il)met¡l)hidrazina Una mezcla del producto del Ejemplo 10A (11.8 g, 37.3 mmoles) y HCI (4 M en dioxano, 46.6 mL, 186 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los sólidos se aislaron mediante filtración y se lavaron con Et20. El compuesto del título resultante (6.4 g, 33.8 mmoles, 91% rendimiento) se llevó sin purificación. MS (DCI/NH3) m/z 117 (M + H) + .

Ejemplo 10C (R)-3-ter-butil-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-5-amina Una mezcla del producto del Ejemplo 10B (6.5 g, 34.4 mmoles) y 4,4-dimetil-3-oxopentanonitr¡lo (4.3 g, 34.4 mmoles) en etanol (40 mL), se templó a una temperatura de 85°C y se dejó en agitación durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 (10 mL) y NaHC03 acuoso saturado (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extractó con CH2CI2 (3 X 10 mL). Las orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título crudo (7.8 g, 35.0 mmoles, 102% rendimiento) el cual se llevó sin purificación. MS (DCI/NH3) m/z 224 (M + H) + .

Ejemplo 10D /V-(3-ter-butil-1-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1 H-pirazol-5-iD- 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzamida A una solución del producto del Ejemplo 10C (7.8 g, 35.0 mmoles) y trietilamina (14.6 mL, 105 mmoles) en THF (60 mL) a temperatura ambiente se le agregó cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (5.3 mL, 35.0 mmoles) en forma de gotas durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extinguió con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se diluyó con EtOAc (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extractó con EtOAc (3 X 10 mL). Las orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna (Si02, 40% hexanos/EtOAc) produjo el compuesto del título (11.0 g, 26.6 mmoles, 76% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 414 (M + H) + .

Ejemplo 10E A/-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-ilideno -2-fluoro-5- (trifluorometil)benzamida Una mezcla del producto del Ejemplo 10D (14.2 g, 34.3 mmoles) y sulfato de dimetilo (9.9 ml_, 103 mmoles) en tolueno (40 ml_) se templó a una temperatura de 90°C y se dejó en agitación durante 18 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 50% hexanos/EtOAc a 100% EtOAc a 9:1:0.1 EtOAc:MeOH: Et3N) para proporcionar el compuesto del título (10 g, 23.4 mmoles, 68% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 428 (M + H) + .

Ejemplo 10F A/-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetiM-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-ilideno)-2-(2-fluoroetox¡)-5- (trifluorometil)benzamida Se agregó t-butóxico de potasio (2.3 ml_, 1M en THF) a 2-fluoroetanol (0.17 g, 2.5 mmoles) en 1 ml_ de THF y se agitó durante 10 minutos. El ejemplo 10E en 2 ml_ de THF se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (15 ml_), se agregaron 50 pL de ácido acético glacial, los sólidos se eliminaron mediante filtración y el filtrado se cromatografió, eluyendo el gradiente con los solventes A:B (100:0 a 50:50) en donde el solvente A = hexano:EtOAc: Et3N (10:30: 1); y solvente B hexano:EtOAc:MeOH:Et3N (10:30: 10: 1) para producir el compuesto del título (0.4 g, 0.85 mmoles, 73% rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.38 (s, 9 H), 1.66 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.91 (m, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.11 - 4.21 (m, 1H), 4.25 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 3H), 4.60 - 4.66 (m, 1H), 4.76 - 4.82 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.4 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 472.3 (M + H)+.

Ejemplo 10G A/-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1.2- dihidro-3H-pirazol-3-ilideno)-2-(2-fluoroetoxi)-5- (trifluorometil)bencenocarbotioamida Se agregó un reactivo de Lawesson al Ejemplo 10F (0.4 g, 0.85 mmoles) en 8.5 ml_ de tolueno y se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora en un tubo sellado. El solvente se eliminó y el residuo se volvió a secar dos veces a partir de diclorometano, posteriormente con gradiente de cromatografía, eluyendo con los solventes A:B (100:0 a 50:50) en donde el solvente A = hexano:EtOAc:Et3N (30:30:1); y solvente B = hexano:EtOAc:MeOH:Et3N, (30: 30: 10: 1) para producir el compuesto del título. (0.32 g, 0.66 mmoles, 77% rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (s, 9 H), 1.62 - 1.77 (m, 3H), 1.77 - 1.88 (m, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.72 (td, J=7.3, 6.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.09 - 4.19 (m, 1H), 4.24 - 4.28 (m, 1H), 4.30 - 4.45 (m, 3H), 4.57 - 4.62 (m, 1H), 4.73 - 4.78 (m, 1H), 7.15 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/z 488.2 (M + H) + .

Ejemplo 10H A/-((3E)-5-ter-butil-1-metil-2-r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡n-1.2- dih¡dro-3H-pirazol-3-ilideno)-N'-ciano-2-(2-fluoroetoxi)-5- (trifluorometil)bencenocarboximidamida El ejemplo 10G, (0.32 g, 0.66 mmoles), cianamida (0.06 g, 1.3 mmoles), acetato mercúrico (0.27 g, 0.85 mmoles), y trietilamina (0.25 mL, 1.8 mmoles) se llevaron a reflujo a una temperatura de 100°C en 15 mL de acetonitrilo durante 90 minutos. La reacción se enfrió, se filtró a través de celita y sílice, se lavó con acetonitrilo y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con gradiente eluyendo con los solventes A:B (100:0 a 50:50) en donde el solvente A = hexano: EtOAc: Et3N (30:30:1 ); y el solvente B = hexano.:EtOAc:MeOH:Et3N, (30:30:10:1) para producir el compuesto del título. (0.19 g, 0.38 mmoles, 58% rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.38 (s, 9 H), 1.58 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.80 (m, 2H), 1.81 - 1.92 (m, 1H), 3.59 - 3.66 (m, 1H), 3.69 - 3.77 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.11 - 4.19 (m, 1H), 4.30 - 4.35 (m, 1H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 4.40 - 4.44 (m, 1H), 4.62 - 4.67 (m, 1H), 4.78 - 4.82 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 496.3 (M + H) + . Análisis calculado para C24H29F4N502: C, 58.17; H , 5.90; N, 14.13. Encontrado: C, 58.15; H , 5.94; N, 14.18.

Quedará entendido que la descripción detallada y los ejemplos que la acompañan anteriores, son meramente ilustrativos y no serán tomados como limitantes del alcance de la presente invención, el cual se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Los expertos en la técnica podrán apreciar varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación los que se relacionan con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la presente invención, se podrán realizar sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) (i) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, profármacos, sales de profármacos o cualquier combinación de los mismos, en donde R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclo cada uno son independientemente no sustituidos o sustituidos por 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes tal como se representa mediante T, en donde cada T es seleccionada independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, -CN, -N02, oxo, -G1, -L1-iA\ -SRa, -S(0)2Rd, -S(0)2N(Rb)(Rc), -C(0)Ra, -C( = N-ORm1)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Rb)(Rc), -(CReRf)r-ORa, -(CReR')r-OC(0)Ra, -(CReRf)r-OC(O)N(Rb)(R0), -(CReRf)r-SRa, -(CReR')r-S(0)2Rd, -(CReRf)r-S(0)2N(Rb)(Rc), -(CReRf)r-C(0)Ra, -(CReRf)r-C(=N-ORm1)Ra, -(CReRf)r-C(0)ORa, -(CReRf)r- C(0)N(Rb)(Rc), -(CReRf)r-N(Rb)(Rc), -(CReRf)r-N(Rc)C(0)Ra, -(CReRf)r-N(Rc)S(0)2Rd, -(CReRf)r-N(Rc)C(O)0(Rd), -(CReRf)r-N(Rc)C(0)N(Rb)(Rc), -(CR6Rf)r-G , y -(CReRf)r-CN ; A1 es Ra, -(CReRf)r-A2, -C(0)Ra, -C(0)N(Rb)(Rc) , S(0)2Rd, C(0)0(Rd), -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(O)0Rd, -N(Rb)(Rc), o -N = C(Rb)(Rc); A 2 es -C(0)Ra, -S(0)2Rd, -C(0)N(Rb)(Rc), -C(S)N(Rb)(R°), -S(0)2N(Rb)(Rc), -C( = NORm1)Ra, -N(Rc)C(0)Ra, -N(Rc)C(0)ORd, -N(Rc)S(0)2Rd, -N(Rc)C(0)N(Rb)(Rc), -N(Rc)S(0)2N(Rb)(Rc), o -L2- Rz; L1 y L2 cada uno son independientemente O ó N(Rb); R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR9Rh)t-ORk, -(CR9Rh)t-0-G2, -(CRgRh)t-0-(CR9Rh)u-G2, -(CR9Rh)u-C(0)-Ra, -(CR9Rh)u-C( = N-ORm1)Ra, -(CR9Rh),-S02-Rd, -(CR9Rh)t-N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-G3, -(CR9Rh)t-N(Rb)S02Rd, -(CR9Rh)t-N(Rb)CORa, -(CR9Rh),-N(Rb)CON(Rb)(Rc), -(CR9Rh)t- N(Rb)SOzN(Rb)(Rc), -(CRgRh)u-S02N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u- C(0)N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-OC(0)N(Rb)(Rc), o -(C R9 Rh)u-C N ; X1 es N, y X3 es O ó S en el enlace entre X1 y X2 es un enlace doble y el enlace entre X2 y X3 es un enlace simple; o X1 es CR3, y X es O en donde el enlace entre X1 y X2 es un enlace doble y el enlace entre X2 y X3 es un enlace simple; o X1 es NR3a o O, y X3 es CR5 en donde el enlace entre X1 y X2 es un enlace simple y el enlace entre X2 y X3 es un enlace doble; X2 es CR4; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, o haloalquilo; R3a es alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, o haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, halo, ciano, cianoalquilo, o heterociclo monocíclico; R5 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, halo, ciano, o alcoxialquilo; Y es CN o ORy Ry es alquilo, G5, o -(CRpRq)v -G6; G1, G2 y G3, en cada surgimiento, son cada uno independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo; en donde G1, G2, y G3 cada uno son independientemente no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionada independientemente del grupo que consiste en G4, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, =N-CN, =N-ORm\ -CN, oxo, -N02, -ORm, -OC(0)Rm, -OC(0)N(Rm)2, -S(0)2Rm, -S(0)2N(Rm)2, -C(0)Rm, -C(0)ORm, -C(0)N(Rm)2, -N(Rm)2, -N(Rm)C(0)Rm, -N(Rm)S(0)2Rn, N(Rm)C(0)0(Rn), -N(Rm)C(0)N(Rm)2, -(CR¡Rj)w-ORm, -(CR1Rj)w-OC(0)Rm, -(CRiRj)w-OC(0)N(Rm)2, -(CR'R w-SÍOJa ", -(CR1Rj)w-S(0)2N(Rm)2, -(CRiRi)w-C(0)Rm, -(CRiRi)w-C(0)ORm, -(CR'R1)*-C(0)N(Rm)2, -(CRiRj)w-N(Rm)2, -(CRiRj)w-N(Rm)C(0)Rm, (CRiRj)w-N(Rm)S(0)2Rn, -(CRiRi)w-N(Rm)C(0)0(Rm), -(CR'RJ)w-N(Rm)C(0)N(Rm)2, y -(CR¡R¡)W-CN; Rp y Rq, en cada surgimiento, cada uno son independientemente hidrógeno o alquilo; r y u, en cada surgimiento, cada uno son independientemente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; t, en cada surgimiento, es independientemente 2, 3, 4, 5, ó 6; v es 1 ó 2; cada surgimiento de w es independientemente 1, 2 ó, 3; G4 es heterociclo monocíclico, heteroarilo monocíclico, o cicloalquilo monocíclico; G5 y G6, son cada uno un anillo monocíclico seleccionado independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, y fenilo; Ra y R°, en cada surgimiento, cada uno son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxiaiquilo, cianoalquilo, haloalcoxialquilo, G1, o -(CR6RA1-G1; Rb, en cada surgimiento, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, o haloalcoxialquilo; Rd, en cada surgimiento, es independientemente alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, hidroxiaiquilo, cianoalquilo, haloalcoxialquilo, G , o -(CReRf)r-G1 ; Re, Rf, R9, Rh, R', y R1, en cada surgimiento, cada uno son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, o haloalquilo; Rk es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, o haloalcoxialquilo; z es alcoxialquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, haloalcoxialquilo, G1, o -(CReRf)r-G1 ; Rm, en cada surgimiento, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CReRf)q-ORm1 , o cicloalquilo monocíclico; Rm1, en cada surgimiento, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o cicloalquilo monocíclico; Rn, en cada surgimiento, es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y el cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, y fenilo, por sí mismo como parte de un sustituyente, de R3, R3a, R4, G4, G5, G6, Rb, Rm, Rm1, y Rn, son cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, alcoxi, halo, oxo, ciano, e hidroxi.

2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo.

3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, que tiene la fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque

4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque

5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo monocíclico, o haloalquilo; R3a es alquilo o haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo monocíclico, haloalquilo, o heterociclo monocíclico; y R5 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o halo.

6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se representa mediante T.

7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque Y es CN.

8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque Y es ORy; y Ry es alquilo.

9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR9Rh)t-ORk, -(CR9Rh),-0-G2, -(CR9Rh),-0-(CR9Rh)u-G2, -(CR9Rh)u-C(0)-Ra, -(CR9Rh)u-C( = N-ORm1)Ra, -(CR9Rh)u-G3, -(CR9Rh)t-N(Rb)S02Rd, -(CR9Rh)t-N(Rb)CORa, -(CRgRh),-N(Rb)CON(Rb)(Rc), -(CR9Rh)t-N(Rb)S02N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-S02N(Rb)(Rc), (CR9Rh)u-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-OC(0)N(Rb)(Rc), o (CRgRh)u-CN; R9 y Rh cada uno son independientemente hidrógeno o C-r C4 alquilo; G2 y G3, en cada surgimiento, cada uno son independientemente heteroarilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o heterociclo monocíclico; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo monocíclico, haloalquilo, o heterociclo monocíclico; R1 es fenilo sustituido por 1, 2 6 -3 sustituyentes, tal como se representa mediante T; y Y es CN.

10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque R2 es alquilo, -(CR9Rh)u-G3, o -(CR9Rh)u-C N ; y R4 es alquilo, cicloalquilo monocíclico, o haloalquilo.

11. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR9Rh)t-OR\ -(CRgRh),-0-G2, -(CR9Rh),-0-(CR9Rh)u-G2, -(CR9Rh)u-C(0)-Ra, -(CR9Rh)u-C( = N-ORm1)Ra, -(CR9Rh)u-G3, -(CR9Rh),-N(Rb)S02Rd, -(CR9Rh),-N(Rb)CORa, -(CR9Rh)t-N(Rb)CON(Rb)(Rc), -(CR9Rh),-N(Rb)S02N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-S02N(Rb)(Rc), (CR9Rh)u-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-OC(0)N(Rb)(R°), o (CR9Rh)u-CN; R9 y Rh son cada uno independientemente hidrógeno o C4 alquilo; G2 y G3, en cada surgimiento, son cada uno independientemente heteroarilo monociclico, cicloalquilo monocíclico, o heterociclo monociclico; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo monocíclico, haloalquilo, o heterociclo monocíclico; R es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes tal como se representa mediante T; Y es ORy; y Ry es alquilo.

12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque R2 es alquilo, -(CR9Rh)u-G3, o -(CR9Rh)u-CN ; y R4 es alquilo, cicloalquilo monocíclico, o haloalquilo.

13. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR9Rh)t-ORk, -(CR9Rh),-0-G2, -(CR9Rh)t-0-(CR9Rh)u-G2, -(CR9R )u-C(0)-Ra, -(CRgRh)u-C( = N-ORm1)Ra, -(CR9Rh)u-G3, -(CR9Rh)t-N(Rb)S02Rd, -(CR9Rh)t-N(Rb)CORa, -(CR9Rh)»-N(Rb)CON(Rb)(Rc), -(CR9Rh),-N(Rb)SO2N(Rb)(R0), -(CR9Rh)u-S02N(Rb)(Rc), (CR9Rh)u-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-OC(0)N(R )(R°), o (CR9Rh)u-CN; R9 y Rh cada uno son independientemente hidrógeno o C^-C4 alquilo; G2 y G3, en cada surgimiento, son cada uno independientemente heteroarilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o heterociclo monocíclico; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo monocíclico, o haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo monocíclico, haloalquilo, o heterociclo monocíclico; R1 es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes tal como se representa mediante T; y Y es CN.

14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque R2 es alquilo, -(CR9Rh)u-G3, o -(CR9Rh)u-CN ; R3 es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; y R4 es alquilo, cicloalquilo monocíclico, o haloalquilo.

15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -(CR9Rh)t-ORk, -(CR9Rh),-0-G2, -(CR9Rh)t-0-(CR9Rh)u-G2, -(CR9Rh)u-C(0)-Ra, -(CR9Rh)u-C( = N-ORm1)Ra, -(CR9Rh)u-G3, -(CR9Rh)t-N(Rb)S02Rd, -(CR9Rh),-N(Rb)CORa, -(CR9Rh),-N(Rb)CON(Rb)(Rc), -(CR9Rh)«-N(Rb)S02N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-S02N(Rb)(Rc), (CR9Rh)u-C(0)N(Rb)(Rc), -(CR9Rh)u-OC(0)N(Rb)(Rc), o (CR°Rh)u-CN; R9 y R son cada uno independientemente hidrógeno o C-i -C4 alquilo; G2 y G3, en cada surgimiento, son cada uno independientemente heteroarilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, o heterociclo monocíclico; R3a es alquilo o haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo monocíclico, haloalquilo, o heterociclo monocíclico; R5 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o halo; R1 es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes tal como se representa mediante T; y Y es CN.

16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación del mismo, caracterizado porque R2 es alquilo, -(CR9Rh)u-G3, o -(CR9Rh)u-CN ; R3a es alquilo; R4 es alquilo, cicloalquilo monocíclico, o haloalquilo; y R5 es hidrógeno.

17. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, seleccionado del grupo que consiste en N-[(3E)-2-butil-5-ter-butilisoxazol-3(2H)-ilideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-isobutilisoxazol-3(2H)-ilideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida; N-[(3E)-5-ter-butil-2-isobutilisoxazol-3(2H)-ilidenb]-N'-ciano-2-etoxi-5-(trifluorometil)bencenocarboximidamida; N-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-isobutil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida; N-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ilideno}-N'-ciano-2-fluoro-3-(trifluorometil)bencenocarboximidamida; N-[(2Z)-5-ter-butil-3-(1 , 3-t i azo I -4 - i I m et ¡ I )- 1 ,3,4-tíadiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida; N-[(2Z)-5-ter-butM-3-(3-cianopropil)-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-N'-ciano-2-metoxibencenocarboximidamida; /V-[(2Z)-3-butil-5-ter-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2(3H)-ilideno]-5-cloro-N',2-dimetoxibencenocarboximidamida; y /V-{(3E)-5-ter-butil-1-metil-2-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ilideno}-A'-ciano-2-(2-fluoroetoxi)-5-(trifluorometil)bencenocarboximidamida.

18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.

19. Un método para tratar dolor en un mamífero que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

20. Un método para tratar trastornos inflamatorios, trastornos inmune, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmune, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, o trastornos cardiovasculares en un mamífero que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

21. Un método para proporcionar neu roprotección en un mamífero que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.