JP2021535201A - カンナビノイドの作成のためのプロセス - Google Patents

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エイ． バーコウィッツ、バリー
ジー． バーレット、アンソニー
エリオット、ダニエル
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ベッソール ファルマ、エルエルシー
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Abstract

Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、ならびに他の天然起源の四環系と三環系カンナビノイド、および他の合成四環系と三環系類似体を含む、実質的に純粋で多様な既知および新規カンナビノイド１および２の調製のためのプロセスであり、アリル転位、環化、および三環系カンナビノイドについてはさらに高い立体選択的および位置選択的な環化のカスケードシークエンスを使用して、中間体３、６、４、および５を介する。これらの合成されたカンナビノイドは、既知の方法を介して単離または合成されるカンナビノイドよりも高い純度レベルで容易に得ることができる。カンナビノイド２は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）を含め、望ましくないΔ８−テトラヒドロカンナビノールなどのアイソマーカンナビノイドを非常に低いレベルで含んで得られる。芳香族環置換基に変化を有する既知および新規類似体は、新規方法論によって容易に合成されるが、カンナビスまたはカンナビス油の成分のいずれかから作製することは非常に困難であるだろう。

Description

本発明は、単純で安価な出発物質から芳香族コアの構築による、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、ならびに他の天然起源カンナビノイド、および他の合成類似体を含む、高純度の既知および新規カンナビノイドの合成のため方法に関する。本発明の分野はさらに、新規カンナビノイドに及んでおり、痛み、多発性硬化症関連の痙縮、吐き気、食欲不振、てんかん、アルツハイマー病および神経変性疾患、脳損傷／脳震盪／外傷性脳損傷、脳卒中、癌の治療、炎症および免疫炎症関連疾患、緑内障、乾燥眼、角膜損傷または疾患および網膜変性または疾患を含むがこれらに限定されない眼の疾患／損傷、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓の損傷または疾患、膵炎および膵臓の障害、心臓血管の損傷または疾患、ならびに臓器移植の軽減、他の疾患のなかでもとりわけ術後の炎症の軽減、抗酸化剤および適応症のために、製剤において、単独で、あるいは既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。
Ｃａｎｎａｂｉｓ（「マリファナ」）はかなり悪名高い植物であり、種Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａについて特に使用される。世界中に広まったレクレーショナルドラッグとしてのマリファナ使用は、世界の多くの国における高い関心および法律の見直しの対象であり続けている。この植物およびその抽出物の民族薬物としての使用に、ヘロドトスにおいてさえ言及されて千年の間非常に高い関心がもたれている（Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｉｅｓ，Ｂｏｏｋ ＩＶ，ｐａｇｅ ２９５，Ｐｅｎｇｕｉｎ Ｂｏｏｋｓ，Ｌｔｄ．，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ（１９７２）。本植物およびその抽出物は、癌性疼痛、疼痛、神経因性疼痛、痙攣性鎮痛剤を含む痛みに対して、吐き気を含む癌化学療法の副作用と戦うために、緑内障、てんかんの治療において、催眠剤、抗不安剤、炎症および免疫炎症調節剤として、ならびに他の使用者のなかでもエイズ患者のための食欲刺激物質として、医薬品で使用されてきており、使用されている。
Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ油から単離されて特徴付けられている６０を超える成分化合物がある（例えば、Ｓ．Ａ．Ａｈｍｅｄ，Ｓ．Ａ．Ｒｏｓｓ，Ｄ．Ｓｌａｄｅ，Ｍ．Ｍ．Ｒａｄｗａｎ，Ｆ．Ｚｕｌｆｉｑａｒ ａｎｄ Ｍ．Ａ．ＥｌＳｏｈｌｙ”Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｅｓｔｅｒ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｈｉｇｈ−Ｐｏｔｅｎｃｙ Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２００８，ｖｏｌｕｍｅ ７１，ｐａｇｅｓ ５３６−５４２、およびそこでの参考文献を参照する）。さらに、これらの天然生成物および類似体のかなりの数は、芳香族およびモノテルペン前駆体化合物から全合成によって調製されている。そのような全合成は報告されている（例えば、Ｒ．Ｋ．Ｒａｚｄａｎ，“Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ”ｉｎ”Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”，Ｅｄｉｔｏｒ Ｊ．ＡｐＳｉｍｏｎ，１９９６，ｖｏｌｕｍｅ ４，ｐａｇｅｓ １８５−２６２，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．：Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｊ．Ｗ．Ｈｕｆｆｍａｎ ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｈ．Ｌａｉｎｔｏｎ，“Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ”，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，ｖｏｌｕｍｅ ３，ｐａｇｅｓ １０１−１１６、Ｎ．Ｉｔａｇａｋｉ，Ｔ．Ｓｕｇａｈａｒａ ａｎｄ Ｙ．Ｉｗａｂｕｃｈｉ，“Ｅｘｐｅｄｉｅｎｔ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ（−）−ＣＰ５５，９４０”，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，ｖｏｌｕｍｅ ７，ｐａｇｅｓ ４１８１−４１８３、Ｊ．Ａ．Ｔｅｓｋｅ ａｎｄ Ａ．Ｄｅｉｔｅｒｓ，“Ａ Ｃｙｃｌｏｔｒｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ Ｒｏｕｔｅ ｔｏ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ”，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，ｖｏｌｕｍｅ １０，ｐａｇｅｓ ２１９５−２１９８、Ｓ．Ｔｃｈｉｌｉｂｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ”，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，ｖｏｌｕｍｅ ２，ｐａｇｅｓ ３３０１−３３０３、Ｙ．Ｓｏｎｇ，Ｓ．Ｈｗａｎｇ，Ｐ．Ｇｏｎｇ，Ｄ．Ｋｉｍ ａｎｄ Ｓ．Ｋｉｍ＊，“Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（−）−Ｐｅｒｒｏｔｔｅｔｉｎｅｎｅ ａｎｄ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｔｓ Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ”，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，ｖｏｌｕｍｅ １０，ｐａｇｅｓ ２６９−２７１、Ｙ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ａ．Ｔａｋｅｕｃｈｉ ａｎｄ Ｙ．−Ｇ．Ｗａｎｇ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌｓ ｖｉａ Ａｌｋｅｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ Ｍｏｎｏａｃｅｔａｔｅ”，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，ｖｏｌｕｍｅ ８，ｐａｇｅｓ ２６９９−２７０２、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｋ．Ｄｏｇｒａ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（−）−Δ９−ｔｒａｎｓ−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ：Ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔｒｏｌ ｖｉａ Ｍｏ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ａｌｌｙｌｉｃ Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，ｖｏｌｕｍｅ ９，ｐａｇｅｓ ８６１−８６３、Ｌ．−Ｊ．Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．−Ｈ．Ｘｉｅ，Ｙ．Ｃｈｅｎ，Ｌ．−Ｘ．Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｑ．−Ｌ．Ｚｈｏｕ，“Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（−）−Δ８−ＴＨＣ ａｎｄ（−）−Δ９−ＴＨＣ ｖｉａ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ＳＮＡｒ Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ”Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１３，ｖｏｌｕｍｅ １５，ｐａｇｅｓ ７６４−７６７、Ｐ．Ｒ．Ｎａｎｄａｌｕｒｕ ａｎｄ Ｇ．Ｊ．Ｂｏｄｗｅｌｌ，“Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ６Ｈ−Ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ−６−ｏｎｅｓ ａｎｄ ａ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｌ”，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，ｖｏｌｕｍｅ １４，ｐａｇｅｓ ３１０−３１３、Ｓ．Ｂｅｎ−Ｓｈａｂａｔ，Ｌ．Ｏ．Ｈａｎｕｓ，Ｇ．Ｋａｔｚａｖｉａｎ ａｎｄ Ｒ．Ｇａｌｌｉｌｙ，“Ｎｅｗ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，ｖｏｌｕｍｅ ４９，ｐａｇｅｓ １１１３−１１１７、Ａ．Ｍａｈａｄｅｖａｎ，Ｃ．Ｓｉｅｇｅｌ，Ｂ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｅ．Ａｂｏｏｄ，Ｉ．Ｂｅｌｅｔｓｋａｙａ ａｎｄ Ｒ．Ｋ．Ｒａｚｄａｎ，“Ｎｏｖｅｌ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｌ Ｐｒｏｂｅｓ ｆｏｒ ＣＢ１ ａｎｄ ＣＢ２ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，ｖｏｌｕｍｅ ４３，ｐａｇｅｓ ３７７８−３７８５、Ｓ．Ｐ．Ｎｉｋａｓ，Ｓ．Ｏ．Ａｌａｐａｆｕｊａ，Ｉ．Ｐａｐａｎａｓｔａｓｉｏｕ，Ｃ．Ａ．Ｐａｒｏｎｉｓ，Ｖ．Ｇ．Ｓｈｕｋｌａ，Ｄ．Ｐ．Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ，Ａ．Ｌ．Ｂｏｗｍａｎ，Ａ．Ｈａｌｉｋｈｅｄｋａｒ，Ｘ．Ｈａｎ ａｎｄ Ａ．Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，“Ｎｏｖｅｌ １’，１’−Ｃｈａｉｎ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｈｅｘａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｓ：９β−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−（１−ｈｅｘｙｌ−ｃｙｃｌｏｂｕｔ−１−ｙｌ）−ｈｅｘａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ（ＡＭ２３８９）ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １（ＣＢ１）Ａｇｏｎｉｓｔ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，ｖｏｌｕｍｅ ５３，ｐａｇｅｓ ６９９６−７０１０を参照する）。
最近２０年で、カンナビノイドは多様な生物医学使用においてルネッサンスにあることが明らかになっている。カンナビノイドの薬理学は、多くの受容体およびメカニズムと関連していることが示されており、カンナビノイド受容体、ＧＰＣＲ受容体、セロトニン受容体、いくつかの電圧依存性チャネル（Ｃａ２＋、Ｎａ＋、および様々なタイプのＫ＋チャネルを含む）の調節、リガンド依存性イオンチャネル（すなわち、ＧＡＢＡ、グリシンおよびＴＲＰＶ）、トール様受容体、オピオイド受容体、ＮＭＤＡまたは興奮性アミノ酸受容体、カテコールアミン受容体、エンドカンナビノイドを調節する酵素、および一過性電位受容体クラス（ＴＲＰ）チャネルなどのイオン輸送膜タンパク質が含まれる（Ｌ．Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｍ．Ｎａｂｉｓｓｉ，Ｇ．Ｓａｎｔｏｎｉ ａｎｄ Ａ．Ｌｉｇｒｅｓｔｉ，“Ａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，ｖｏｌｕｍｅ ８０，ｐａｇｅｓ ２４９−２８９、Ｐ．Ｍｏｒａｌｅｓ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｒｅｇｇｉｏ，“Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ Ｎｏｎ−ＣＢ１，Ｎｏｎ−ＣＢ２ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇ−Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１７，ｖｏｌｕｍｅ ２，ｐａｇｅｓ ２６５−２７３）。そのため、これらの生理学的メカニズムに影響を与えるか、または使用することによって治療可能であることが知られている苦痛の治療のために、１つ以上のカンナビノイドを含む新規薬剤（１つもしくは複数）を有することは役立つであろう。
カンナビノイドを用いた研究の多くでは、その作用は、多くの適応症において、ＣＢ１およびＣＢ２と名付けられた、ヒトで４４％配列相同性を有する２つのＧタンパク質結合受容体による直接的または間接的な受容体媒介効果を含むものであると考えられている。ＣＢ１サブタイプは、運動、感情、認知、感覚反応、痛みの知覚、体温調節、ならびに心臓血管、胃腸、および呼吸の生理学を制御する領域において、脳内で最も広く発現されるＧタンパク質結合受容体である。
それは、中枢（ＣＮＳ）ならびに嗅球、皮質領域、大脳基底核の一部、視床、視床下部、小脳皮質、脳幹、および脊髄を含む末梢神経系に局在している。
ＣＢ１受容体はまた、下垂体腺、甲状腺、いくつかの脂肪、筋肉、および肝細胞、ならびに肺および腎臓における細胞に生じる。ＣＢ２サブタイプは、免疫細胞、造血細胞、破骨細胞、および骨芽細胞で発現され、免疫系の応答を仲介し、炎症を制御し、炎症性および神経障害性の痛みならびに骨リモデリングを調節する。
そのため、中枢または末梢神経系、心血管腎系、皮膚、胃腸系、肺呼吸器系、内分泌系、関節、筋骨格系、血液またはリンパ系、泌尿生殖器系、眼、および耳からなる群からの１つ以上の炎症媒介性疾患または炎症媒介性病的状態を予防、治療、または治癒するために、あるいは食欲不振、関節炎、癌、痛み、緑内障、片頭痛、治療を必要とする個人または動物における持続性の筋肉痙攣、および脳卒中の１つ以上の予防、治療、または治癒のために、これらの生理学的経路に影響を与えることによって治療可能であることが知られている苦痛の治療について、１つ以上のカンナビノイドを含む新規薬剤（１つもしくは複数）を有することは役立つであろう。
ＣＢ１およびＣＢ２受容体の調節剤の薬理学は、例えば、Ｖｅｍｕｒｉ ａｎｄ Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ（Ｖ．Ｋ．Ｖｅｍｕｒｉ ａｎｄ Ａ．Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ”，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１５，ｖｏｌｕｍｅ ９７，ｐａｇｅｓ ５５３−５５８）によってレビューされている。Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）ならびにその一次代謝物である１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（８）の精神賦活性効果は、ＣＮＳ ＣＢ１受容体のその部分的アゴニズムによって仲介される（Ｊ．ｖａｎ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔ．Ｂｒｕｎｔ ａｎｄ Ｗ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｉｎｋ，“Ｔｈｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｈｅａｌｔｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｗｉｔｈ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ−ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１５，ｖｏｌｕｍｅ ２９，ｐａｇｅｓ ２５４−２６３、Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，“Ｔｈｅ ｄｉｖｅｒｓｅ ＣＢ１ ａｎｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｐｌａｎｔ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：Δ９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ，ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ａｎｄ Δ９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｖａｒｉｎ”，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，ｖｏｌｕｍｅ １５３，ｐａｇｅｓ １９９−２１５）。それは鎮痛剤、制吐剤として、そしてエイズ患者における食欲不振を治療するために有用である。他のＣＢ１受容体調節剤には、テトラヒドロカンナビバリン（９）（弱いアンタゴニスト）およびカンナビノール（１０）（弱いアゴニスト）が含まれ、ともにＣＢ２の中度アゴニストである。非精神賦活剤である（−）−カンナビジオール（１１）およびカンナビジバリン（１２）は両方ともどちらの受容体サブクラスとも有意に相互作用せず、それらの作用方式はほとんど明らかではない（Ｊ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｒｕｉｚ，Ｏ．Ｓａｇｒｅｄｏ，Ｍ．Ｒ．Ｐａｚｏｓ，Ｃ．Ｇａｒｃｉａ，Ｒ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｏｒｇａｄｏ，“Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｎｅｗ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｉｓ ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ？”，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，ｖｏｌｕｍｅ ７５，ｐａｇｅｓ ３２３−３３３、Ｓ．Ｒｏｓｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｂ．Ｐｏｈｎ，Ｃ．Ｋｏｌｍａｎｚ，Ｃ．Ｎ．Ｈｕｕ，Ｃ．Ｋｒｅｗｅｎｋａ，Ａ．Ｈｕｂｅｒ，Ｂ．Ｋｒａｎｎｅｒ，Ｗ．−Ｄ．Ｒａｕｓｃｈ ａｎｄ Ｒ．Ｍｏｌｄｚｉｏ，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｏｆ ｓｅｖｅｒａｌ ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｄｏ ｎｏｔ ｅｘｐｌａｉｎ ｔｈｅｉｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ”，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｅｒａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，ｖｏｌｕｍｅ ４６，ｐａｇｅｓ ４９−５６）。Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）およびカンナビジオール（１１）の組み合わせ（Ｓａｔｉｖｅｘ、Ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ）は、多発性硬化症関連痙攣を治療するために、そして進行期癌を有する患者における強力な鎮痛剤として使用されている。さらに最近では、精製したカンナビジオール（１１）は、てんかんを治療するための承認された希少医薬品状態だった。ＣＢ１受容体アンタゴニストは食欲抑制剤であり、認知力を高め、嗜癖行動を制御する。選択的ＣＢ２アゴニストは、ＣＮＳ ＣＢ１アゴニズムに関連する望ましくない精神賦活作用を有さない優れた鎮痛剤および免疫調節剤を提供し得る。Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）（Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）は、癌患者における化学療法−誘発性の吐き気および嘔吐を治療するために、単独療法またはオンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ、５−ＨＴ３アンタゴニスト）との組み合わせ、およびプロクロルペラジン（ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト）との組み合わせで臨床的に有効であることが示されている（Ｍ．Ｂ．Ｍａｙ ａｎｄ Ａ．Ｅ Ｇｌｏｄｅ，“Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ ｆｏｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｔｏ ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃｓ”，Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，ｖｏｌｕｍｅ ８，ｐａｇｅｓ ４９−５５）。
Figure 2021535201
治療剤として使用されるカンナビノイドは現在、カンナビスまたはカンナビス油の画分化から、あるいは通常、芳香族およびテルペン出発物質からの全合成から得られる。カンナビスおよびその油中には６０を超える異なる天然生成物があり、そのため、そのような画分化は、任意の個別の成分を実質的に純粋に提供するために高価なクロマトグラフィ精製を必要とし、多くの成分が再現性のある生成および保存を困難にする。この特許出願の文脈において、実質的に純粋とは、少なくとも９９％化学的に（構造的、ジアステレオ異性的、および鏡像異性的に）純粋であり、さらに除草剤、殺菌剤、および殺虫剤を含むいずれの農薬、あるいは植物由来のカンナビス油から単離されたカンナビノイドに関連し得るいずれの病原体にも汚染されていないことを意味する。
９−テトラヒドロカンナビノール（７）を、他のカンナビス成分から、特にそのアイソマーであるΔ８−テトラヒドロカンナビノールから分離することは、非効率的であり費用がかかる。さらに、カンナビス油中のカンナビノイドの多くは、ＣＢ１おびＣＢ２受容体のいずれかまたは両方の全体的、部分的、反対の、または中立のアゴニストもしくはアンタゴニストとして異なる効果を有するため、個別に単離された天然生成物が、望ましくない生物学的影響を有するいずれかの他のカンナビノイド天然生成物を有意なレベル（百万分の１未満のレベル）で含まず、仕様設定が効率的に再現可能であることが特に重要である。さらに複雑なことに、多くのカンナビノイド天然生成物は油として得られ、一般的には結晶化することができず、空気酸化分解し易く、それらの単離はかなり高価であり、省くことが難しいクロマトグラフィおよび／または誘導体化の使用を必要とする（例えば、Ｂ．Ｔｒａｗｉｃｋ ａｎｄ Ｍ．Ｈ．Ｏｗｅｎｓ，“Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ（−）−ｄｅｌｔａ ９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ”、ＷＯ２００９／０９９８６８Ａｌ、Ｅ．Ａｒｓｌａｎｔａｓ ａｎｄ Ｕ．Ｗｅｉｇｌ，“Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｏｂｔａｉｎｉｎｇ Ｐｕｒｅ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ”、米国特許第７，９２３，５５８Ｂ２号、Ｊ．Ｅ．Ｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｏｕｄｅｎｅｓ，Ｂ．ｌ．Ｇｏｒｉｎ，Ｒ．Ｏｒｐｒｅｃｉｏ，Ｆ．Ｅ．Ｓｉｌｖａ ｅ Ｓｏｕｚａ，Ｎ．Ｊ．Ｒａｍｊｉｔ ａｎｄ Ｅ．−Ｌ．Ｍｏｏｒｅ，“Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｓ”、米国特許第７，３２１，０４７Ｂ２号、Ｐ．Ｂｈａｔａｒａｈ，Ｋ．Ｊ．Ｂａｔｃｈｅｌｏｒ，Ｄ．ＭｃＨａｔｔｉｅ ａｎｄ Ａ．Ｋ．Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，“Ｄｅｌｔａ ９ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”、ＷＯ２００８／０９９１８３Ａｌ、Ｄ．Ｃ．Ｂｕｒｄｉｃｋ，Ｓ．Ｊ．Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｆ．Ｊｏｓ，Ｂ．Ｂｉｏｌａｔｔｏ，Ｂ．Ｊ．Ｐａｕｌ，Ｈ．Ｍｅｃｋｌｅｒ，Ｍ．Ａ．Ｈｅｌｌｅ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｈａｂｅｒｓｈａｗ，“Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｅｌｔａ−９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ”、米国特許第７，６７４，９２２Ｂ２号を参照する）。第二に、カンナビノイドを調製する多くの経路は、高価な試薬を使用し、大スケールでの使用には不経済であり、あるいはモノテルペン出発物質と５−ｎ−ペンチル−レゾルシノール（オリベトール）などのアルキル−レゾルシノールの誘導体との酸性反応条件下での縮合反応に依存しており、反応はカルベニウムイオン転位反応および／または副反応に由来する副生成物をしばしば生じさせる。例えば、ブレンステッド酸またはルイス酸触媒化縮合反応によるオリベトールおよびモノテルペンからのΔ９−テトラヒドロカンナビノール（７）の製造は、他の不純物のなかでも、そのアイソマーΔ８−テトラヒドロカンナビノールの同時形成によって複雑化される。そのような不純物はまた、実質的に純粋であるカンナビノイド有効医薬成分を得る費用を複雑にして増加させる（例えば、Ｒ．Ｋ．Ｒａｚｄａｎ，“Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ”ｉｎ”Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”，Ｅｄｉｔｏｒ Ｊ．ＡｐＳｉｍｏｎ，１９９６，ｖｏｌｕｍｅ ４，ｐａｇｅｓ １８５−２６２，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．：Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｃ．Ｓｔｅｕｐ ａｎｄ Ｔ．Ｈｅｒｋｅｎｒｏｔｈ，“Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ”、米国特許出願第２０１０／０２９８５７９Ａｌ号、Ｒ．Ｊ．Ｋｕｐｐｅｒ，“Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ”、ＷＯ２００６／１３３９４１Ａ２、Ｊ．Ｅｒｌｅｒ，ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｉｔｎｅｒ，“Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ”、米国特許第８，３２４，４０８Ｂ２号、Ａ．Ｌ．Ｇｕｔｍａｎ，Ｍ．Ｅｔｉｎｇｅｒ，Ｉ．Ｆｅｄｏｔｅｖ，Ｒ．Ｋｈａｎｏｌｋａｒ，Ｇ．Ａ．Ｎｉｓｎｅｖｉｃｈ，Ｂ．Ｐｅｒｔｓｉｋｏｖ，Ｉ．Ｒｕｋｈｍａｎ ａｎｄ Ｂ．Ｔｉｓｈｉｎ，“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ ｔｒａｎｓ−（−）−Δ９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ ａｎｄ ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ”、米国特許第９，２７８，０８３Ｂ２号を参照する）。本発明は、これらの問題を克服すること、ならびに既知のカンナビノイドのための効率的／再現性がある製造経路を提供することに関するものであり、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連痙縮、吐き気、てんかん、アルツハイマー病の脳損傷／脳震盪、癌、免疫炎症媒介障害の治療のための製剤において、活性化合物として、単独あるいは既知および／または他の薬剤と組み合わせて混合して使用され得る、新規カンナビノイドのフレキシブルな合成を提供する。
本明細書で開示される利益および改善のなかで、開示される実施形態の他の目的および利点が以下から明らかになるであろう。カンナビノイド化合物、中間化合物、ならびにカンナビノイドおよびカンナビ類似化合物およびそれらの中間体の調製のためのプロセスが開示されるが、開示される実施形態は、様々な形態で具体化され得る本発明の単なる例示的なものであると理解されるべきである。さらに、本発明の様々な実施形態と関連して示される実施例の各々は、例示的であることが意図され、制限的であることは意図されていない。
本明細書および請求項の全体を通して、以下の用語は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、本明細書に明示的に関連付けられた意味となる。本明細書で使用される「いくつかの実施形態では（文頭）」および「いくつかの実施形態では（文中）」という句は、必ずしも同じ実施形態（複数可）を指すとは限らないが、そうであることもある。
本明細書で使用される「別の実施形態では」および「いくつかの他の実施形態では」という句は、必ずしも異なる実施形態を指すとは限らないが、そうであることもある。そのため、以下に記載されるように、様々な実施形態は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、容易に組み合わされ得る。
さらに、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、包括的な「または」演算子であり、文脈が明確に別段の指示をしない限り、「および／または」という用語と同等である。「に基づいた」という用語は、排他的ではなく、文脈が明確に別段の指示をしない限り、記載されない追加の要因に基づくことができる。さらに、本明細書の全体を通して、「ａ」、「ａｎ］、および「ｔｈｅ」の意味は、複数の参照物を含む。「の中」の意味は、「の中」および「の上を含む。
さらに、「実質的」、「実質的に」、「同様な」、「同様に」、「類似的」、「類似的に」、「おおよその」、「おおよそ」という用語、およびそれらの任意の組み合わせは、比較される特性または特徴の間の差は、比較される特性または特徴が測定および／または定められるそれぞれの値／大きさの２５％未満であることを意味する。
本明細書で使用される場合、「置換されたベンジル」という用語は、芳香環の位置に、１、２、もしくは３つの独立して変化したＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、シアノ、またはメトキシメチル基を有するか、あるいはベンジルメチレンに１つもしくは２つの独立して変化したＣ１〜Ｃ４アルキルを有する、ベンジル環を意味する。
本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換されたアリール」という用語は、１、２、または３つの独立して変化したＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、フルオロ、またはクロロ基を任意選択的に有するフェニル環を意味する。
本明細書で別段の定義されない限り、「置換された」という用語は、任意の位置で、変化したＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、シアノ、またはメトキシメチル基で任意選択的に置換されていることを意味する。
本発明は、多様な既知および新規カンナビノイド１および２を、新規前駆体３もしくは６または３と６の混合物から、ラセミ体として、あるいは以下に示す特定のエナンチオマーとして、またはΔ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）と、他の天然起源の四環系と三環系カンナビノイドと、アリル転位、芳香族化、および三環系カンナビノイド２については、望ましくないΔ８−アイソマーをほとんど含まずにΔ９−カンナビノイド２を生成する高い立体選択的および位置選択的なさらなる環化のカスケードシークエンスを使用した単純で安価な出発物質からの他の既知および新規の合成四環系と三環系の類似体と、を含む１もしくは２のエナンチオマーとして、新規中間体４を介して調製するためのプロセスに関する。
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換されたアリール、あるいはＲαおよびＲβは、組み合わせて（ＣＨ２）ｓ（ｓは４、５、または６）でＲαおよびＲβは好ましくはともにメチルである。
本発明はまた、モノテルペン出発物質１３と、ラセミ体として、または非同等比の２つのエナンチオマーの混合物として、あるいは以下に示す特定のエナンチオマーまたは３のエナンチオマーとして、１，３−ジオキサンジオン１４との反応からの式３の新規中間体の調製のために関連するプロセスに関するものであり、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
Ｒγは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒδは、任意選択的に置換アリールであり、
ｓは、４、５、または６である。
本発明はまた、モノテルペン出発物質１５と、ラセミ体として、または非同等比の２つのエナンチオマーの混合物として、あるいは以下に示す特定のエナンチオマーまたは６のエナンチオマーとして、１，３−ジオキサンジオン１４との反応からの式６の新規中間体の調製のために関連するプロセスに関するものであり、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
Ｒγは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒδは、任意選択的に置換アリールであり、
ｓは、４、５、または６である。
本合成方法は、大スケールでの使用および製造目的のために好適である。合成経路に使用して利用可能である既知のカンナビノイドの例は、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）テトラヒドロカンナビバリン（９）、およびナビロン（１６）に関連する化合物である。
Figure 2021535201
本合成方法はまた、他の既知および新規カンナビノイドの合成に好適であり、これらの化合物はまた、本発明の一部である。以下のカンナビノイド１は、カンナビジオール（１１）、およびカンナビジバリン（１２）の新規類似体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのカンナビノイド１は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
上記の限定的な式１を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式１を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、またはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含む。上記医薬組成物は、患者に、腸内、舌下、鼻腔内、吸入、直腸、または非経口薬剤投与によって、あるいは臨床投与の他の既知の方法によって、投与され得る。
以下のカンナビノイド１は、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）の新規類似体でもあり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのカンナビノイド１は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
上記の限定的な式１を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式１を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、またはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含む。上記医薬組成物は、患者に、腸内、舌下、鼻腔内、吸入、直腸、または非経口薬剤投与によって、あるいは臨床投与の他の既知の方法によって、投与され得る。
以下のカンナビノイド１は、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）の新規類似体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのカンナビノイド１は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
上記の限定的な式１を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷／脳震盪、癌緑内障、眼乾燥、および網膜変性を含む眼の損傷または疾患、免疫炎症の障害、痛み、化学療法の副作用、不安、肺の損傷または疾患、肝の損傷または疾患、腎臓の損傷または疾患の治療のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式１を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含む。上記医薬組成物は、患者に、腸内、舌下、鼻腔内、吸入、局所、直腸、または非経口薬剤投与によって、あるいは臨床投与の他の既知の方法によって、投与され得る。
以下のジオキシノン誘導体３は、カンナビノイドの合成のための中間体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのジオキシノン誘導体３は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、ヒドロキシ保護基、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
ｓは、４、５、または６である。
以下のジオキシノンレソルシル酸誘導体４は、カンナビノイドの合成のための新規中間体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのジオキシノン誘導体４は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
ｓは、４、５、または６である。
以下のカンナビノイド２は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）およびテトラヒドロカンナビバリン（９）の新規類似体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのカンナビノイド２は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
上記の限定的な式２を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーおよび神経変性疾患、脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式２を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含む。上記医薬組成物は、患者に、腸内、舌下、鼻腔内、吸入、直腸、または非経口薬剤、皮下投与によって、あるいは臨床投与の他の既知の方法によって、投与され得る。
以下のカンナビノイド２は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）およびテトラヒドロカンナビバリン（９）の新規類似体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのカンナビノイド２は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいは
ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
上記の限定的な式２を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式２を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含む。上記医薬組成物は、患者に、腸内、舌下、鼻腔内、吸入、直腸、または非経口薬剤、経皮投与によって、あるいは臨床投与の他の既知の方法によって、投与され得る。
以下のカンナビノイド２は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）およびテトラヒドロカンナビバリン（９）の新規類似体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのカンナビノイド２は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
上記の限定的な式２を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーおよび神経変性疾患、脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式２を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含む。上記医薬組成物は、患者に、腸内、舌下、鼻腔内、吸入、直腸、または非経口薬剤投与によって、あるいは臨床投与の他の既知の方法によって、投与され得る。
以下のレソルシル酸カンナビノイド５は、カンナビノイドの合成のための中間体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのジオキシノン誘導体５は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
ｓは、４、５、または６である。
以下のジオキシノン誘導体６は、のカンナビノール合成のための新規中間体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのジオキシノン誘導体６は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
ｓは、４、５、または６である。
本発明は、多様な既知および新規カンナビノイド１および２を、ラセミ体として、あるいは以下に示す特定のエナンチオマーとして、またはΔ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）と、他の天然起源の四環系と三環系カンナビノイドと、アリル転位、芳香族化、および三環系カンナビノイド２については、望ましくないΔ８−アイソマーをほとんど含まずにΔ９−カンナビノイド２を生成する高い立体選択的および位置選択的なさらなる環化のカスケードシークエンスを使用した単純で安価な出発物質からの他の既知および新規の合成四環系と三環系の類似体と、を含む１もしくは２のエナンチオマーとして、調製するためのプロセスに関する。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
当該プロセスは、
Ｒ１および／またはＲ２［Ｒ２は（ＣＨ２）ｍ−ＯＨである］つもしくは複数における任意のヒドロキシル基が保護されている式３の第１の新規中間体を、（１）アシル化試薬ＲＢＣＯＹであって、ＲＢにおけるいかなるヒドロキシル基（１）も、第１の穏やかな塩基１７の存在下で、また穏やかなルイス酸１８の存在下で、保護されているアシル化試薬ＲＢＣＯＹと、（２）任意選択的な追加のリガンド２０を伴うパラジウム触媒１９と、（３）シリカもしくは同等な固体試薬または第２の穏やかな塩基２１、続いて、ブレンステッド酸もしくはルイス酸２２、または酢酸セシウムなどの穏やかな塩基のみ、および任意選択的な脱保護で連続して処理して、第２の新規中間体４を提供することと、次に当該４の任意選択的な脱カルボキシル化用いて、あるいはエステル転移反応によって、または任意選択的な脱保護によるアミド形成によって、加水分解して１を提供することと、を含み、
式中、
Ｙは、ハロゲン、好ましくは塩素であり、またはＲＢＣＯＹは、代替的な反応性求電子的アシル化試薬であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換されたアリール、あるいはＲαおよびＲβは、組み合わせて（ＣＨ２）ｓ（ｓは４、５、または６）でＲαおよびＲβは好ましくはともにメチルであり、
第１の穏やかな塩基１７は、アミンまたはピリジンなどの複素環アミンであり、
穏やかなルイス酸１８は、好ましくは塩化マグネシウムであり、
パラジウム触媒１９は、パラジウム（ＩＩ）プレ触媒またはそれ自体であるパラジウム（０）触媒に由来し、任意選択的な追加のリガンド２０には、限定されないが、１つ以上のホスフィンもしくはジホスフィンまたはそれらの同等物、好ましくは、パラジウム触媒１９およびリガンド２０は、具体的には、限定されないが、トリアリールホスフィンまたはトリヘテロアリールホスフィン、特にトリ−２−フリルホスフィンの存在下でのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ））３］などのパラジウム（０）のホスフィン錯体が含まれ、
第２の穏やかな塩基２１は、酢酸セシウムまたは炭酸セシウムまたは炭酸カリウムであり、
ブレンステッド酸またはルイス酸２２は、使用される場合、酢酸または塩化水素であり、
任意選択的なヒドロキシル保護基（１つもしくは複数）は、シリル保護基であり、
任意選択的なヒドロキシル保護基（１つもしくは複数）は、好ましくは、独立して、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−ｉｓｏ−プロピルシリル保護基である。
保護基は当業者に周知であり、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔなどのテキストブックで説明されている（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２００６，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
アミド形成は、カルボン酸の活性化によって、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの形成および対応するアミンとのカップリングによって実行され、例えば、Ｇｏｔｏを参照する（Ｙ．Ｇｏｔｏ，Ｙ．Ｓｈｉｍａ，Ｓ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｓｈｏｙａｍａ，Ｈ．Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ａ．Ｋｕｓａｉ ａｎｄ Ｋ．Ｎｏｊｉｍａ，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ−ｃａｒｒｉｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｂｙ ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｉｓｔｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，１９９４，ｖｏｌｕｍｅ ２９，ｐａｇｅｓ ６６８−６７１）。代替的なアミドカップリング試薬には、限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジ−ｉｓｏ−プロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、およびブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）が含まれる（Ｅ．Ｖａｌｅｕｒ ａｎｄ Ｍ．Ｂｒａｄｌｅｙ，“Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ ｍｙｔｈ ｏｆ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔｓ”，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００９，ｖｏｌｕｍｅ ３８，ｐａｇｅｓ ６０６−６３１）。
Figure 2021535201
本発明は、多様な既知および新規カンナビノイド１および２を、ラセミ体として、あるいは以下に示す特定のエナンチオマーとして、またはΔ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）と、他の天然起源の四環系と三環系カンナビノイドと、アリル転位、芳香族化、および三環系カンナビノイドについてはさらなる環化のカスケードシークエンスを使用した単純で安価な出発物質からの他の既知および新規の合成四環系と三環系の類似体と、を含む１もしくは２のエナンチオマーとして、調製するための関連するプロセスに関する。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
当該プロセスは、
Ｒ１および／またはＲ２［Ｒ２は（ＣＨ２）ｍ−ＯＨである］における任意のヒドロキシル基が保護されている式６の第１の新規中間体を、（１）アシル化試薬ＲＢＣＯＹであって、ＲＢにおけるいかなるヒドロキシル基（１つもしくは複数）も、第１の穏やかな塩基１７の存在下で、また穏やかなルイス酸１８の存在下で、保護されているアシル化試薬ＲＢＣＯＹと、（２）任意選択的な追加のリガンド２０を伴うパラジウム触媒１９と、（３）シリカもしくは同等な固体試薬または第２の穏やかな塩基２１、続いて、ブレンステッド酸もしくはルイス酸２２、または酢酸セシウムなどの穏やかな塩基のみ、および任意選択的な脱保護で連続して処理して、第２の新規中間体４を提供することと、次に当該４の任意選択的な脱カルボキシル化用いて、あるいはエステル転移反応によって、または任意選択的な脱保護によるアミド形成によって、加水分解して１を提供することと、を含み、
式中、
Ｙは、ハロゲン、好ましくは塩素であり、またはＲＢＣＯＹは、代替的な反応性の求電子的なアシル化試薬であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換されたアリール、あるいはＲαおよびＲβは、組み合わせて（ＣＨ２）ｓ（ｓは４、５、または６）でＲαおよびＲβは好ましくはともにメチルであり、
第１の穏やかな塩基１７は、アミンまたはピリジンなどの複素環アミンであり、
穏やかなルイス酸１８は、好ましくは塩化マグネシウムであり、
パラジウム触媒１９は、パラジウム（ＩＩ）プレ触媒またはそれ自体であるパラジウム（０）触媒に由来し、任意選択的な追加のリガンド２０には、限定されないが、１つ以上のホスフィンもしくはジホスフィンまたはそれらの同等物、好ましくは、パラジウム触媒１９およびリガンド２０は、具体的には、限定されないが、トリアリールホスフィンまたはトリヘテロアリールホスフィン、特にトリ−２−フリルホスフィンの存在下でのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ））３］などのパラジウム（０）のホスフィン錯体が含まれ、
第２の穏やかな塩基２１は、酢酸セシウムまたは炭酸セシウムまたは炭酸カリウムであり、
ブレンステッド酸またはルイス酸２２は、使用される場合、酢酸または塩化水素であり、
式中、
任意選択的なヒドロキシル保護基（１つもしくは複数）は、シリル保護基であり、
任意選択的なヒドロキシル保護基（１つもしくは複数）は、好ましくは、独立して、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−ｉｓｏ−プロピルシリル保護基である。
Figure 2021535201
保護基は当業者に周知であり、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔなどのテキストブックで説明されている（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２００６，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
本発明において特に注目すべきは、テルペンユニットを中間体４に結合する方法が、π−アリル−パラジウム媒介ステップの結果として、シクロヘキサン環ユニットにおけるアルケンユニットの位置が構造４に示されるように位置特異的に形成され、他のアイソマーはなんらかの意味がある程度までは形成されないことを確実にすることである（メカニズムの考察については、Ｒ．Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｔ．Ｎ．Ｂａｒｒｅｔｔ ａｎｄ Ａ．Ｇ．Ｍ．Ｂａｒｒｅｔｔ，“β−Ｋｅｔｏ−ｄｉｏｘｉｎｏｎｅｓ ａｎｄ β，δ−Ｄｉｋｅｔｏ−ｄｉｏｘｉｎｏｎｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｒｃｙｌａｔｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，ｖｏｌｕｍｅ ４８，ｐａｇｅｓ ６２８−６４２、およびそこでの参考文献を参照する）。
アミド形成は、カルボン酸の活性化によって、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの形成および対応するアミンとのカップリングによって実行され、例えば、Ｇｏｔｏを参照する（Ｙ．Ｇｏｔｏ，Ｙ．Ｓｈｉｍａ，Ｓ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｓｈｏｙａｍａ，Ｈ．Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ａ．Ｋｕｓａｉ ａｎｄ Ｋ．Ｎｏｊｉｍａ，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ−ｃａｒｒｉｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｂｙ ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｉｓｔｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，１９９４，ｖｏｌｕｍｅ ２９，ｐａｇｅｓ ６６８−６７１）。代替的なアミドカップリング試薬には、限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジ−ｉｓｏ−プロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、およびブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）が含まれる（Ｅ．Ｖａｌｅｕｒ ａｎｄ Ｍ．Ｂｒａｄｌｅｙ，“Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ ｍｙｔｈ ｏｆ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔｓ”，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００９，ｖｏｌｕｍｅ ３８，ｐａｇｅｓ ６０６−６３１）。
本発明はまた、多様な既知および新規カンナビノイド１および２を、ラセミ体として、あるいは以下に示す特定のエナンチオマーとして、またはΔ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）と、他の天然起源の四環系と三環系カンナビノイドと、レソルシン酸誘導体４を生成するためのアリル転位、芳香族化、および三環系カンナビノイドについてはさらなる環化のカスケードシークエンスを使用した単純で安価な出発物質からの新規中間体３および６の混合物からの他の既知および新規の合成四環系と三環系の類似体と、を含む１もしくは２のエナンチオマーとして、調製するための関連するプロセスに関する。
これらの合成における中間体のいくつかは、ケト−およびエノール互変異性体として存在することができることに留意すべきである。ケト型としての構造の描写は、ケト型およびエノール型の両方の混合物を含めた対応するエノール型も含む。さらに、エノール型としての構造の描写は、ケト型およびエノール型の両方の混合物を含めた対応するケト型も含む。例示により、中間体３および６は、ケト型およびエノール型の両方の混合物として存在するが、簡易化のため、構造はケト型として描写される。さらに、構造は、特定の立体異性体およびエナンチオマーとして描写されるが、本発明はエナンチオマー化合物、ラセミ化合物、および非同等比の２つのエナンチオマーの混合物も含むことに留意されるべきである。さらに、本発明はまた、構造的に実現可能であるジアステレオマーも網羅する。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。
本発明はまた、ラセミ体として、または非同等比の２つのエナンチオマーの混合物として、あるいは以下に示す特定のエナンチオマーとして、または２のエナンチオマーとして、式２の多様な既知および新規カンナビノイドの調製のために関連するプロセスに関するものであり、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
ｓは、４、５、または６であり、
当該プロセスは、
Ｒ１、Ｒ２［式中、Ｒ２は（ＣＨ２）ｍ−ＯＨである］の任意のヒドロキシル基（１つもしくは複数）および／またはＲＢが保護されている式４の第１の新規中間体またはカンナビノイド１を、（１）ルイス酸２３によって処理することと、次いで得られる新規中間体５を、任意選択的な脱カルボキシル化を用いた、またはエステル転移反応による、または必要に応じて任意選択的な脱保護を用いたアミド形成による、加水分解によって処理して２を提供することとを含み、
Figure 2021535201
式中、
ＲαおよびＲβは、ともに好ましくはメチルであり、
ルイス酸２３は、金属またはメタロイドの誘導体であり、限定されないが、ホウ素（ＩＩＩ）、アルミニウム（ＩＩＩ）、亜鉛（ＩＩ）、スズ（ＩＶ）、チタン（ＩＶ）、ジルコニウム（ＩＶ）、スカンジウム（ＩＩＩ）、ランタニド（ＩＩＩ）、もしくはビスマス（ＩＩＩ）など、またはゼオライトもしくは同等物などの無機固体が挙げられ、あるいはメタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、または塩化水素などのブレンステッド酸、あるいはそのようなルイス酸とブレンステッド酸、ルイス酸と無機固体、ブレンステッド酸と無機固体、またはルイス酸とブレンステッド酸と無機固体の任意の組み合わせによって置き換えられる。
ルイス酸２３は、代替的に、三フッ化ホウ素または三フッ化ホウ素エーテラートなどのホウ素（ＩＩＩ）の誘導体であり、
ルイス酸２３は、代替的に、塩化アルミニウム、二塩化エチルアルミニウム、または塩化ジエチルアルミニウムなどのアルミニウム（ＩＩＩ）の誘導体であり、
ルイス酸２３は、代替的に、塩化亜鉛または臭化亜鉛などの亜鉛（ＩＩ）の誘導体であり、
ルイス酸２３は、代替的に、塩化第二スズなどのスズ（ＩＶ）であり、
ルイス酸２３は、代替的に、四塩化チタンまたはｉｓｏ−プロポキシチタン三塩化物などのチタン（ＩＶ）の誘導体であり、
ルイス酸２３は、代替的に、四塩化ジルコニウムなどのジルコニウム（ＩＶ）の誘導体であり、
ルイス酸２３は、代替的に、スカンジウムトリス−トリフルオロメタンスルホネートまたはスカンジウムトリス−（ジ−（トリフルオロメタンスルホニル）アミドまたはスカンジウムトリス−（トリ−（トリフルオロメタンスルホニル）メチド）などのスカンジウム（ＩＩＩ）の誘導体であり、
ルイス酸２３は、代替的に、イッテルビウムトリス−トリフルオロメタンスルホネートまたはイッテルビウムトリス−（ジ−（トリフルオロメタンスルホニル）アミドまたはイッテルビウムトリス−（トリ−（トリフルオロメタンスルホニル）メチド）などのランタニド（ＩＩＩ）の誘導体であり、
ルイス酸２３は、代替的に、ビスマストリス−トリフルオロメタンスルホネートまたはビスマストリス−（ジ−（トリフルオロメタンスルホニル）アミドまたはビスマストリス−（トリ−（トリフルオロメタンスルホニル）メチド）などのビスマス（ＩＩＩ）の誘導体であり、
式中、
ヒドロキシル保護基（１つもしくは複数）は、シリル保護基であり、
ヒドロキシル保護基（１つもしくは複数）は、好ましくは、独立して、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−ｉｓｏ−プロピルシリル保護基である。
保護基は当業者に周知であり、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔなどのテキストブックで説明されている（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２００６，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
アミド形成は、カルボン酸の活性化によって、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの形成および対応するアミンとのカップリングによって実行され、例えば、Ｇｏｔｏを参照する（Ｙ．Ｇｏｔｏ，Ｙ．Ｓｈｉｍａ，Ｓ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｓｈｏｙａｍａ，Ｈ．Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ａ．Ｋｕｓａｉ ａｎｄ Ｋ．Ｎｏｊｉｍａ，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ−ｃａｒｒｉｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｂｙ ｍａｔｒｉｘ−ａｓｓｉｓｔｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，１９９４，ｖｏｌｕｍｅ ２９，ｐａｇｅｓ ６６８−６７１）。代替的なアミドカップリング試薬には、限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジ−ｉｓｏ−プロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、およびブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）が含まれる（Ｅ．Ｖａｌｅｕｒ ａｎｄ Ｍ．Ｂｒａｄｌｅｙ，“Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ ｍｙｔｈ ｏｆ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔｓ”，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００９，ｖｏｌｕｍｅ ３８，ｐａｇｅｓ ６０６−６３１）。
カンナビノイド４からカンナビノイド５へのルイス酸２３媒介環化反応は、カンナビノイド１の例におけるなどのこの主要なＲαＲβＣケタールユニットを欠く関連化合物について知られており、この反応のこのケタールユニットを有する化合物への拡張は、本発明の一部である。そのような間接的な先例には、Ｒｈｅｅ、Ｃｈｉｌｄｅｒｓ、Ｇａｏｎｉ、Ａｄａｍｓ、Ｇｌａｓｅｒ、Ｋｏｃｈ、Ｓｔｅｕｐ、Ｂｕｒｄｉｃｋ、Ｋｕｐｐｅｒ、およびＧｕｔｍａｎによる刊行物が含まれる（Ｍ．−Ｈ．Ｒｈｅｅ，Ｚ．Ｖｏｇｅｌ，Ｊ．Ｂａｒｇ，Ｍ．Ｂａｙｅｗｉｔｃｈ，Ｒ．Ｌｅｖｙ，Ｌ．Ｈａｎｕｓ，Ａ．Ｂｒｅｕｅｒ ａｎｄ Ｒ．Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，“Ｃａｎｎａｂｉｎｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｅｎｙｌｙｌｃｙｃｌａｓｅ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，ｖｏｌｕｍｅ ４０，ｐａｇｅｓ ３２２８−３２３３、Ｗ．Ｅ．Ｃｈｉｌｄｅｒｓ，Ｊｒ．，Ｈ．Ｗ．Ｐｉｎｎｉｃｋ，“Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８４，ｖｏｌｕｍｅ ４９，ｐａｇｅｓ ５２７６−５２７７；Ｙ．Ｇａｏｎｉ ａｎｄ Ｒ．Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ”Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ａｎｄ Ｐａｒｔｉａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ ｏｆ Ｈａｓｈｉｓｈ”，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６４，ｖｏｌｕｍｅ ８６，ｐａｇｅｓ １６４６−１６４７、Ｒ．Ａｄａｍｓ，Ｄ．Ｃ．Ｐｅａｓｅ，Ｃ．Ｋ．Ｃａｉｎ ａｎｄ Ｊ．Ｈ．Ｃｌａｒｋ，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ．ＶＩ．Ｉｓｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ｔｏ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ，ａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ．Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ｔｏ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｌ”，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４０，ｖｏｌｕｍｅ ６２，ｐａｇｅｓ ２４０２−２４０５、Ｒ．Ｇｌａｓｅｒ，Ｉ．Ａｄｉｎ，Ｒ．Ｍａｃｈｏｕｌａｍ ａｎｄ Ｌ．Ｈａｎｕｓ，“２−Ｍｅｔｈｙｌ− ａｎｄ ４−Ｍｅｔｈｙｌ−Δ８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐａｔｉａｌ Ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ”，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９４，ｖｏｌｕｍｅ ３９，ｐａｇｅｓ ８６７−８７７、Ｏ．Ｋｏｃｈ，Ｍ．Ｒ．Ｇｏｔｚ，Ｊ．Ｌｏｏｆｔ ａｎｄ Ｔ．Ｖｏｓｓｉｎｇ，“Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ”、米国特許出願第２０１５／０３３６８７４Ａｌ号、Ｃ．Ｓｔｅｕｐ ａｎｄ Ｔ．Ｈｅｒｋｅｎｒｏｔｈ，“Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ”、米国特許出願第２０１０／２９８５７９Ａ１号、Ｄ．Ｃ．Ｂｕｒｄｉｃｋ，Ｓ．Ｊ．Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｆ．Ｊｏｓ，Ｂ．Ｂｉｏｌａｔｔｏ，Ｂ．Ｊ．Ｐａｕｌ，Ｈ．Ｍｅｃｋｌｅｒ，Ｍ．Ａ．Ｈｅｌｌｅ，Ａ．Ｊ．Ｈａｂｅｒｓｈａｗ，“Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｌｔａ−９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ”、米国特許第７，６７４，９２２Ｂ２号（２０１０）、Ｒ．Ｊ．Ｋｕｐｐｅｒ，“Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ”，ＷＯ２００６／１３３９４１ Ａ２、Ｊ．Ｅｒｌｅｒ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｉｔｎｅｒ，“Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ ｆｒｏｍ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ，ｕｓｉｎｇ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅ“，ＷＯ２００６／１３６２７３Ａ１、Ａ．Ｌ．Ｇｕｔｍａｎ，Ｍ．Ｅｔｉｎｇｅｒ，Ｉ．Ｆｅｄｏｔｅｖ，Ｒ．Ｋｈａｎｏｌｋａｒ，Ｇ．Ａ．Ｎｉｓｎｅｖｉｃｈ，Ｂ．Ｐｅｒｔｓｉｋｏｖ，Ｉ．Ｒｕｋｈｍａｎ ａｎｄ Ｂ．Ｔｉｓｈｉｎ，“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ ｔｒａｎｓ−（−）−Δ９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ ａｎｄ ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ”、米国特許第９，２７８，０８３Ｂ２号）。結果として、任意選択的な脱カルボキシル化を用いた、またエステル転移反応による、または必要に応じて任意選択的な脱保護によるアミド形成による加水分解は、望まないΔ８−カンナビノイドを非常に低いレベルで有するΔ９−カンナビノイド２を提供する。反応の位置選択性を制御するためのＲαＲβＣケタールユニットの使用は、非常に発明的であるが、メチルエーテルのとしてカンナビノイドのモノ保護はその場で生じ、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）の合成のために位置特異的であることが報告された（Ｗ．Ｅ．Ｃｈｉｌｄｅｒｓ，Ｊｒ．ａｎｄ Ｈ．Ｗ．Ｐｉｎｎｉｃｋ，“Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ”，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８４，ｖｏｌｕｍｅ ４９，ｐａｇｅｓ ５２７６−５２７７）。
本発明はまた、ラセミ体として、または非同等比の２つのエナンチオマーの混合物として、あるいは以下に示す特定のエナンチオマーとして、または３のエナンチオマーとして、式３の新規中間体の調製のために関連するプロセスに関するものであり、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
ｓは、４、５、または６であり、
当該プロセスは、
Ｒ１および／またはＲ２［Ｒ２は（ＣＨ２）ｍ−ＯＨである］における任意のヒドロキシル基が保護されている式１３の中間体を、不活性溶媒中で穏やかなアシル化試薬１４によって４０〜１００℃の温度で処理して適切に当該ヒドロキシル保護基を維持している中間体３を生成することを含み、
Figure 2021535201
そのとき、
不活性溶媒は、ハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素であり、
不活性溶媒は、好ましくはトルエンなどの芳香族炭化水素であり、
反応の温度は、好ましくは４０〜６０℃であり、
好ましくは、反応の温度は５０℃であり、溶媒はトルエンであり、
そのとき、
ヒドロキシル保護基（１つもしくは複数）は、シリル保護基であり、
ヒドロキシル保護基（１つもしくは複数）は、好ましくは、独立して、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−ｉｓｏ−プロピルシリル保護基である。
保護基は当業者に周知であり、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔなどのテキストブックで説明されている（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２００６，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
本発明はまた、ラセミ体として、または非同等比の２つのエナンチオマーの混合物として、あるいは以下に示す特定のエナンチオマーとして、または６のエナンチオマーとして、式６の新規中間体の調製のために関連するプロセスに関するものであり、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
ｓは、４、５、または６であり、
当該プロセスは、
Ｒ１および／またはＲ２［Ｒ２は（ＣＨ２）ｍ−ＯＨである］における任意のヒドロキシル基が保護されている式１５の中間体を、不活性溶媒中で穏やかなアシル化試薬１４によって４０〜１００℃の温度で処理して新規中間体６を生成することを含み、
Figure 2021535201
式中、
不活性溶媒は、ハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素であり、
不活性溶媒は、好ましくはトルエンなどの芳香族炭化水素であり、
反応の温度は、好ましくは４０〜６０℃であり、
好ましくは、反応の温度は５０℃であり、溶媒はトルエンであり、
式中、
ヒドロキシル保護基（１つもしくは複数）は、シリル保護基であり、
ヒドロキシル保護基（１つもしくは複数）は、好ましくは、独立して、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−ｉｓｏ−プロピルシリル保護基である。
保護基は当業者に周知であり、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔなどのテキストブックで説明されている（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２００６，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。
新規方法の実施例は、以下のスキーム１に示される。ケト−エステルジオキシノン２４は、ケト−ジオキシノン２９およびイミダゾリド３０、あるいは限定されないが、ベンゾトリアゾールカーボネート誘導体または４−ニトロフェニルカーボネートなどの同等な試薬から、他の関連するケト−エステルジオキシノンについて公表されたものと同様な方法を使用して合成される（Ｒ．Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｔ．Ｎ．Ｂａｒｒｅｔｔ ａｎｄ Ａ．Ｇ．Ｍ．Ｂａｒｒｅｔｔ，“β−Ｋｅｔｏ−ｄｉｏｘｉｎｏｎｅｓ ａｎｄ β，δ−Ｄｉｋｅｔｏ−ｄｉｏｘｉｎｏｎｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｒｃｙｌａｔｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，ｖｏｌｕｍｅ ４８，ｐａｇｅｓ ６２８−６４２、およびそこでの参考文献）。
ケト−エステルジオキシノン２４のＣ−アシル化は、塩化マグネシウムの存在下でピリジンなどの塩基の存在下で、ヘキサノイルクロリドを使用して実行して、対応する付加物２５を提供する。これは単離および分離され得るが、好ましい実施形態では、そのまま次の段階に進められる。続く脱カルボキシル化およびアリル転位は、他の関連するジケト−ジオキシノンに関して公表されたものと同様な方法を用いて（Ｒ．Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｔ．Ｎ．Ｂａｒｒｅｔｔ ａｎｄ Ａ．Ｇ．Ｍ．Ｂａｒｒｅｔｔ，“β−Ｋｅｔｏ−ｄｉｏｘｉｎｏｎｅｓ ａｎｄ β，δ−Ｄｉｋｅｔｏ−ｄｉｏｘｉｎｏｎｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｒｃｙｌａｔｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，ｖｏｌｕｍｅ ４８，ｐａｇｅｓ ６２８−６４２およびそこでの参考文献）、α−炭素で結合されたモノテルペンユニットを有する誘導体対応するβ，δ−ジケト−ジオキシノン２６を提供する。中間体２５のジケト−ジオキシノン２６への変換のための一般的な触媒にはパラジウム（０）触媒が含まれ、既にＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム（０）酸化状態で、あるいはホスフィンもしくは同等な一座配位子または代替的な二座配位子もしくはより高い座配位子の存在下でパラジウム（ＩＩ）としてあり得る。代替的な金属触媒も２５の２６への変換に使用され得、限定されないが、鉄またはモリブデンの錯体が含まれ、π−アリル金属中間体を介して進む金属触媒性反応で使用されることが当業者によって知られている。
Figure 2021535201
中間体２６は単離および分離され得るが、好ましい実施形態では、単離を伴わずにそのまま次の段階に進められる。シリカゲルまたは炭酸セシウムなどの第２の触媒、それに続く塩酸によるジケト−ジオキシノン２６の反応は、レソルシン酸誘導体２７を生成する。この環化反応のための代替的な触媒は、上記で引用したＡｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈペーパーに示される。本反応の最も好ましい実施形態では、ケト−エステル２４は、中間体２５および２６を介して単一容器中でレソルシン酸２７に、カンナビジオール（１１）の誘導体である生成物２７のため以外は、いかなる分離および精製も伴わずに変換される。
ホンゴクエルシンＢの合成で報告されている三フッ化ホウ素エーテラートを使用した２７の環化（Ｔ．Ｎ．Ｂａｒｒｅｔｔ ａｎｄ Ａ．Ｇ．Ｍ．Ｂａｒｒｅｔｔ，“Ｃａｓｃａｄｅ Ｐｏｌｙｋｅｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｏｌｙｅｎｅ Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｓ：Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｈｏｎｇｏｑｕｅｒｃｉｎ Ｂ”，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０１４，ｖｏｌｕｍｅ １３６，ｐａｇｅｓ １７０１３−１７０１５）、あるいはカンナビノイド分野において当業者に周知である他のルイス酸もしくはブレンステッド酸またはルイス／ブレンステッド酸組み合わせによる環化は、Δ１−テトラヒドロカンナビノール酸誘導体２８を提供する。
けん化または上記で引用されたＡｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈペーパーに記載されている同等なプロセスによる中間体２８のジオキシノン環の切断は、Δ１−テトラヒドロカンナビノール酸（３１）を生じる。Δ１−テトラヒドロカンナビノール酸（３１）の脱カルボキシル化は、テトラヒドロカンナビノール（７）を提供する（Ｈ．Ｐｅｒｒｏｔｉｎ−Ｂｒｕｎｅｌ，Ｗ．Ｂｕｉｊｓ，Ｊ．ｖａｎ Ｓｐｒｏｎｓｅｎ，Ｍ．Ｊ．Ｅ．ｖａｎ Ｒｏｏｓｍａｌｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓ，Ｒ．Ｖｅｒｐｏｏｒｔｅ ａｎｄ Ｇ．−Ｊ．Ｗｉｔｋａｍｐ，“Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Δ９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ：Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２０１１，ｖｏｌｕｍｅ ９８７，ｐａｇｅｓ ６７−７３およびそこでの参考文献を参照する）。同様な方法で、中間体２７のけん化または同等なプロセスおよび脱カルボキシル化は、カンナビジオール（１１）をもたらす。
Figure 2021535201
さらに、出発物質は純粋であり、例えば、ヘキサノイルクロリドはブタノイルクロリドを含まないため、ｎ−ペンチル側鎖を有する生成物カンナビジオール、例えば、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）は、カンナビジバリン（１２）およびテトラヒドロカンナビバリン（９）などのｎ−プロピル側鎖を有する対応するカンナビノイドによって混入されないことが強調される必要がある。さらに、テルペンユニットへの芳香族コアの結合のために使用される方法はそのように穏やかで位置特異的であるため、良く知られているモノテルペン転位に由来する不純物ならびに他の混入物質を含み得る、従来の合成経路によって生成されるものよりも精製するのがかなり容易である。
スキーム１における合成は同等な出発物質で実行されることに留意されるべきである。例えば、その順序は、保護された２−ヒドロキシ−プロピル基を有するテルペン３２または代替的なテルペン化合物で開始して実行される。これらの場合、３０、２５、２６、および２７に対応する保護された２−ヒドロキシ−プロピル基ならびに１１に対応するものを有する中間体も、同一置換基を維持する。
Figure 2021535201
スキーム１における合成は、スキーム２と同様に、ヘキサノイルクロリドをブタノイルクロリドで置換することが実行されることに留意されるべきである。本ステップは初期スキームのものと直接的に平行しており、テトラヒドロカンナビバリン（９）およびカンナビジバリン（１２）ならびに上記Δ１−テトラヒドロカンナビノール酸（３１）のＣ−３類似体を提供し、同等な発明のステップに依存する。
さらに、出発物質は純粋であり、例えば、ブタノイルクロリドはヘキサノイルクロリドを含まないため、ｎ−プロピル側鎖を有する生成物カンナビジオールは、カンナビジオール（１１）およびΔ９−テトラヒドロカンナビノール（７）などのｎ−ペンチル側鎖を有する対応するカンナビノイドによって混入されないことが強調される必要がある。さらに、テルペンユニットへの芳香族コアの結合のために使用される方法はそのように穏やかで位置特異的であるため、良く知られているモノテルペン転位に由来する不純物ならびに他の混入物質を含み得る、従来の合成経路によって生成されるものよりも精製するのがかなり容易である。本発明では、Ｍｅ２Ｃケタールユニットの使用は、カンナビノイド３６を生成する環化反応がΔ９−アイソマーのみを提供し、望ましくないΔ８−アイソマーはなんらかの意味がある程度までは生成されないことを確実にすることも強調される必要がある。結果として、脱カルボキシル化による加水分解は、非常に低い量の望ましくないΔ８−アイソマーを有するΔ９−アイソマーとして、テトラヒドロカンナビバリン（９）を提供する。
Figure 2021535201
スキーム１および２の方法はまた、ジオキシノン３７のカルボン酸アシルクロリド３８によるＣ−アシル化、脱カルボキシルアリル転位、芳香族化、ならびに加水分解および脱カルボキシル化からの従来知られていない環置換基を有する、新規カンナビノイドファミリーの簡明な合成のための使用のものである。そのような新規カンナビノイドの例には、限定されないが、類似体３９および４０（Ｒ１＝Ｃ２〜Ｃ５アルキル、シクロプロピル、フェニルでＲ２＝ｎ−ペンチル）および（Ｒ１＝ＣＨ３でＲ２＝シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル）ならびに「逆転した」類似体３９および４０（Ｒ１＝ｎ−ペンチル、Ｒ２＝ＣＨ３）が含まれる。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。
Figure 2021535201
上記の限定的な式３９および４０を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせ混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の式３９および４０を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、またはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含み、ラクトース、デンプン、セルロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、もしくはポリビニルアルコール、または他の薬学的に許容されるオリゴ糖もしくはポリマーなどの結合剤、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤または他の薬学的に許容される崩壊剤、ワセリン、ジメチルスルホキシド、鉱油、もしくはオメガ−３水中油ナノエマルジョン中など、またはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとの複合体としてのビヒクル、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、システイン、メチオニン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、パラベンなどの抗酸化剤を含む保存剤もしくは代替的な薬学的に許容される保存剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、シリカなどの付着防止剤、潤滑剤、および流動促進剤、薬学的に許容される脂肪または油、セルロースエーテルヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンなどのコーティング、または他の薬学的に許容されるコーティング、カンナビスおよび柑橘系の果物揮発性テルペンなどに限定されないフレーバーやフレグランス、ならびに他の薬学的に許容される希釈剤や賦形剤が含まれる。上記医薬組成物は、患者に、例えばピル、錠剤、またはカプセルとして腸内投与によって、例えば錠剤、ストリップ、ドロップ、スプレー、トローチ、発泡性錠剤として舌下投与によって、例えばスプレー、また微粒子化粉末として鼻腔内投与によって、例えばスプレーまたは微粒子化粉末としての吸入投与、例えば坐剤または溶液として直腸投与、例えば溶液の筋肉内、皮下、または静脈内注入による非経口薬剤投与、あるいは他の既知の臨床投与方法によって投与され得る。
本発明の別の実施形態では、脱カルボキシル化、アリル転位、および環化ステップのための主要な中間体は、スキーム３および４に示される方法を使用して調製される。４１または４４などのテルペンアリルアルコール作成ブロックがジオキサンジオン１４によって穏やかな加熱下で反応を受けて、それぞれ対応するジオキシノンβ−ケト−エステル４２または４５を得る。好ましい実施形態では、反応はアルコール４１またはアルコール４４と試薬１４（Ｒα＝Ｒβ＝Ｒγ＝メチル、Ｒδ＝フェニルまたはＲα＝Ｒβ＝メチル、Ｒγ＝Ｈ、Ｒδ＝フェニル）との反応を５０℃〜６０℃の温度で実行する。しかし、代替的なジオキサンジオン１４は、置換基Ｒα、Ｒβ、Ｒγ、およびＲδは、テルペンアルコールの付加がジオン部分で排他的に生じるように選択される条件で使用され得る。例えば、組み合わせたＲαおよびＲβは、ＲγおよびＲδをともにメチルとして有する（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝４、５）であることができる。
Figure 2021535201
Figure 2021535201
ジオキサンジオン１４は、メルドラム酸誘導体４８をカルボン酸４７およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または同等物などの（しかし限定されない）適切な活性化試薬とカップリングすることによって調製される（Ｄ．Ｃ．Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｔ．−Ｋ．Ｍａ，Ａ．Ｓｅｌｍａｎｉ，Ｒ．Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．Ｐａｒｓｏｎｓ，ａｎｄ Ａ．Ｇ．Ｍ．Ｂａｒｒｅｔｔ”Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ Ｋｅｔｅｎｅ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｄｉｏｘａｎｅ−４，６−ｄｉｏｎｅ−ｋｅｔｏ−ｄｉｏｘｉｎｏｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｅｒｐｅｎｏｉｄ Ｒｅｓｏｒｃｙｌａｔｅｓ”，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１６，ｖｏｌｕｍｅ １８，ｐａｇｅｓ １８００〜１８０３を参照する）。
Figure 2021535201
化合物４２または４５のＣ−アシル化は、ＲＢＣＯＸでＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ２ＣＦ３などの適切なアシル化試薬によって実行される。好ましい実施形態では、ヘキサノイルクロリドは、塩化マグネシウムおよびピリジンなどの塩基の存在下で、（Ｘ＝Ｃｌ）およびＲＢ＝（ＣＨ２）４ＣＨ３を使用して、それぞれジケト−ジオキシノン４３および４６を得る。好ましくは、さらなる精製を伴わずに、粗エステル４３および４６が別々の化合物またはこれら２つの位置異性体の混合物として、上記の脱カルボキシル化およびパラジウム触媒介したアリル転位に供されて、スキーム５に示されるようにγ−炭素で特異的に結合されたモノテルペンを有する対応するβ，δ−ジケト−ジオキシノン４９を得る。中間体４３および４６のジケト−ジオキシノン４９への変換のための一般的な触媒には、ホスフィンまたはＰ（２−フリル）３などの同等な一座配位子の存在下におけるＰｄ２ｄｂａ３などのパラジウム（０）触媒が含まれる。代替的な触媒も既に上記で考察されるように当業者によって使用され得る。
中間体４９は、好ましくは単離および分離を伴わずに、次の段階の中間体にそのまま変換される。そのため、ジケト−ジオキシノン４９と酢酸セシウムなどの第２の触媒との反応は、レソルシン酸誘導体５０を生成する。レソルシン酸誘導体５０の中間体５１ならびに５２および５３などのカンナビノイドへの変換は、既に上記で考察されている方法によって実行される。
Figure 2021535201
スキーム３、４、および５における合成は、モノテルペン類似体１５および／または１３（またはそのエナンチオマー５６）から開始する、限定されないが、カンナビノイド５、５４および５５を含むカンナビノイドの類似体およびファミリーの合成、試薬１４による縮合、中間体６および／または３（またはそのエナンチオマー５７）のＣ−アシル化を可能にする適切な出発物質および試薬によって実行して、エステル５８および／または５９（またはそのエナンチオマー）ならびにそれに続く脱カルボキシル化アリル転位および環化を生じる。
例えば、スキーム３および４においてテルペン４１および／または４４で開始して実行される合成順序はまた、限定されないが、代替的なモノテルペン類似体１５および／または５６（Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、ｎは、独立して０、１、または２であり、ｍは、独立して１または２であり、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２である）によって実行され得る。さらに、ケトジオキシノン４２および／または４５、あるいはより一般的に６および／または５７のＣ−アシル化は、アシル化試薬によって実行して芳香族環に異なる側鎖を有するカンナビノイドを提供することができる。例には、限定されないが、ＲＢ＝ｎ−プロピル（カンナビジバリンおよびテトラヒドロカンナビバリンファミリー）、ＲＢ＝ｎ−ペンチル（カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビノールファミリー）を有する天然側鎖、あるいはＲＢは、Ｈ、または各場合で１もしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換された、あるいは１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖または分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、または二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである非天然側鎖であり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
Figure 2021535201
スキーム１、２、３、４、および５における合成方法は、大スケールでの使用および製造目的のために好適であり、特に、本発明における主要な環化反応が望ましくないアイソマー副生成物を生じさせないためである。合成経路に使用して利用可能である既知のカンナビノイドの例は、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、およびナビロン（１６）に関連する化合物である。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。
Figure 2021535201
スキーム１、２、３、４、および５における合成方法は、新規カンナビノイドの合成に好適であり、これらの化合物も本発明の一部である。以下のカンナビノイド１は、カンナビジオール（１１）およびカンナビジバリン（１２）の新規類似体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。これらのカンナビノイド１は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキルで、各々において、１または２つのヒドロキシ基によって任意選択的に置換され、あるいは１以上のフルオロ基、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、またはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって任意選択的に置換されており、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
上記の限定的な式１を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療または予防のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式１を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含み、ラクトース、デンプン、セルロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、もしくはポリビニルアルコール、または他の薬学的に許容されるオリゴ糖もしくはポリマーなどの結合剤、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤または他の薬学的に許容される崩壊剤、ワセリン、ジメチルスルホキシド、鉱油、もしくはオメガ−３水中油ナノエマルジョン中など、またはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとの複合体としてのビヒクル、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、システイン、メチオニン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、パラベンなどの抗酸化剤を含む保存剤もしくは代替的な薬学的に許容される保存剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、シリカなどの付着防止剤、潤滑剤、および流動促進剤、薬学的に許容される脂肪または油、セルロースエーテルヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンなどのコーティング、または他の薬学的に許容されるコーティング、ならびに他の薬学的に許容される希釈剤や賦形剤が含まれる。上記医薬組成物は、患者に、例えばピル、錠剤、またはカプセルとして腸内投与によって、例えば錠剤、ストリップ、ドロップ、スプレー、トローチ、発泡性錠剤として舌下投与によって、例えばスプレー、また微粒子化粉末として鼻腔内投与によって、例えばスプレーまたは微粒子化粉末としての吸入投与、例えば坐剤または溶液として直腸投与、例えば溶液の筋肉内、皮下、または静脈内注入による非経口薬剤投与、あるいは他の既知の臨床投与方法によって投与され得る。
以下のカンナビノイド１は、カンナビジオール（１１）およびカンナビジバリン（１２）の新規類似体でもあり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。これらのカンナビノイド１は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤはＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥはＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
上記の限定的な式１を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式１を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含み、ラクトース、デンプン、セルロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、もしくはポリビニルアルコール、または他の薬学的に許容されるオリゴ糖もしくはポリマーなどの結合剤、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤または他の薬学的に許容される崩壊剤、ワセリン、ジメチルスルホキシド、鉱油、もしくはオメガ−３水中油ナノエマルジョン中など、またはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとの複合体としてのビヒクル、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、システイン、メチオニン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、パラベンなどの抗酸化剤を含む保存剤もしくは代替的な薬学的に許容される保存剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、シリカなどの付着防止剤、潤滑剤、および流動促進剤、薬学的に許容される脂肪または油、セルロースエーテルヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンなどのコーティング、または他の薬学的に許容されるコーティング、ならびに他の薬学的に許容される希釈剤や賦形剤が含まれる。上記医薬組成物は、患者に、例えばピル、錠剤、またはカプセルとして腸内投与によって、例えば錠剤、ストリップ、ドロップ、スプレー、トローチ、発泡性錠剤として舌下投与によって、例えばスプレー、また微粒子化粉末として鼻腔内投与によって、例えばスプレーまたは微粒子化粉末としての吸入投与、例えば坐剤または溶液として直腸投与、例えば溶液の筋肉内、皮下、または静脈内注入による非経口薬剤投与、あるいは他の既知の臨床投与方法によって投与され得る。
以下のカンナビノイド１は、カンナビジオール（１１）およびカンナビジバリン（１２）の新規類似体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。これらのカンナビノイド１は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
上記の限定的な式１を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、はナビロン（１６）、もしくはエンドカンナビノイドなどの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式１を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含み、ラクトース、デンプン、セルロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、もしくはポリビニルアルコール、または他の薬学的に許容されるオリゴ糖もしくはポリマーなどの結合剤、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤または他の薬学的に許容される崩壊剤、ワセリン、ジメチルスルホキシド、鉱油、もしくはオメガ−３水中油ナノエマルジョン中など、またはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとの複合体としてのビヒクル、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、システイン、メチオニン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、パラベンなどの抗酸化剤を含む保存剤もしくは代替的な薬学的に許容される保存剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、シリカなどの付着防止剤、潤滑剤、および流動促進剤、薬学的に許容される脂肪または油、セルロースエーテルヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンなどのコーティング、または他の薬学的に許容されるコーティング、ならびに他の薬学的に許容される希釈剤や賦形剤が含まれる。上記医薬組成物は、患者に、例えばピル、錠剤、またはカプセルとして腸内投与によって、例えば錠剤、ストリップ、ドロップ、スプレー、トローチ、発泡性錠剤として舌下投与によって、例えばスプレー、また微粒子化粉末として鼻腔内投与によって、例えばスプレーまたは微粒子化粉末としての吸入投与、例えば坐剤または溶液として直腸投与、例えば溶液の筋肉内、皮下、または静脈内注入による非経口薬剤投与、あるいは他の既知の臨床投与方法によって投与され得る。
以下のジオキシノン誘導体３は、カンナビノイドの合成のための新規中間体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのジオキシノン誘導体３は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、ヒドロキシル保護基、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
ｓは、４、５、または６である。
以下の新規ジオキシノンレソルシン酸誘導体４は、カンナビノイドの合成のための中間体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのジオキシノン誘導体４は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
ｓは、４、５、または６である。
以下のカンナビノイド２は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）およびテトラヒドロカンナビバリン（９）の新規類似体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。これらのカンナビノイド２は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
上記の限定的な式２を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療または予防のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、ナビロン（１６）、もしくはエンドカンナビノイドなどの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式２を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、エンドカンナビノイド、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含み、ラクトース、デンプン、セルロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、もしくはポリビニルアルコール、または他の薬学的に許容されるオリゴ糖もしくはポリマーなどの結合剤、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤または他の薬学的に許容される崩壊剤、ワセリン、ジメチルスルホキシド、鉱油、もしくはオメガ−３水中油ナノエマルジョン中など、またはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとの複合体としてのビヒクル、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、システイン、メチオニン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、パラベンなどの抗酸化剤を含む保存剤もしくは代替的な薬学的に許容される保存剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、シリカなどの付着防止剤、潤滑剤、および流動促進剤、薬学的に許容される脂肪または油、セルロースエーテルヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンなどのコーティング、または他の薬学的に許容されるコーティング、ならびに他の薬学的に許容される希釈剤や賦形剤が含まれる。上記医薬組成物は、患者に、例えばピル、錠剤、またはカプセルとして腸内投与によって、例えば錠剤、ストリップ、ドロップ、スプレー、トローチ、発泡性錠剤として舌下投与によって、例えばスプレー、また微粒子化粉末として鼻腔内投与によって、例えばスプレーまたは微粒子化粉末としての吸入投与、例えば坐剤または溶液として直腸投与、例えば溶液の筋肉内、皮下、または静脈内注入による非経口薬剤投与、あるいは他の既知の臨床投与方法によって投与され得る。
以下のカンナビノイド２は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）およびテトラヒドロカンナビバリン（９）の新規類似体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。これらのカンナビノイド２は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１または２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されおり、ただし、ヒドロキシル基は、モルホリンを有する複素環式窒素または複素環式酸素を有する炭素上に存在することができず、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
上記の限定的な式２を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療または予防のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定された式２を有する当該新規カンナビノイドは、単独または限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、エンドカンナビノイド、またはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドと組み合わせて混合され、かつ／または他の薬剤は患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含み、ラクトース、デンプン、セルロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、もしくはポリビニルアルコール、または他の薬学的に許容されるオリゴ糖もしくはポリマーなどの結合剤、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤または他の薬学的に許容される崩壊剤、ワセリン、ジメチルスルホキシド、鉱油、もしくはオメガ−３水中油ナノエマルジョン中など、またはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとの複合体としてのビヒクル、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、システイン、メチオニン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、パラベンなどの抗酸化剤を含む保存剤もしくは代替的な薬学的に許容される保存剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、シリカなどの付着防止剤、潤滑剤、および流動促進剤、薬学的に許容される脂肪または油、セルロースエーテルヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンなどのコーティング、または他の薬学的に許容されるコーティング、ならびに他の薬学的に許容される希釈剤や賦形剤が含まれる。上記医薬組成物は、患者に、例えばピル、錠剤、またはカプセルとして腸内投与によって、例えば錠剤、ストリップ、ドロップ、スプレー、トローチ、発泡性錠剤として舌下投与によって、例えばスプレー、また微粒子化粉末として鼻腔内投与によって、例えばスプレーまたは微粒子化粉末としての吸入投与、例えば坐剤または溶液として直腸投与、例えば溶液の筋肉内、皮下、または静脈内注入による非経口薬剤投与、あるいは他の既知の臨床投与方法によって投与され得る。
以下のカンナビノイド２は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）およびテトラヒドロカンナビバリン（９）の新規類似体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。本発明は、油または結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。これらのカンナビノイド２は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＡは、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６である。
上記の限定的な式２を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷／脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、エンドカンナビノイド、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイド、および／または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式２を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）、テトラヒドロカンナビバリン（９）、カンナビジオール（１１）、カンナビジバリン（１２）、もしくはナビロン（１６）などの既知のカンナビノイドおよび／または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に好適な形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド（１つもしくは複数）および／または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含み、ラクトース、デンプン、セルロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、もしくはポリビニルアルコール、または他の薬学的に許容されるオリゴ糖もしくはポリマーなどの結合剤、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤または他の薬学的に許容される崩壊剤、ワセリン、ジメチルスルホキシド、鉱油、もしくはオメガ−３水中油ナノエマルジョン中など、またはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとの複合体としてのビヒクル、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、システイン、メチオニン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、パラベンなどの抗酸化剤を含む保存剤もしくは代替的な薬学的に許容される保存剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、シリカなどの付着防止剤、潤滑剤、および流動促進剤、薬学的に許容される脂肪または油、セルロースエーテルヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンなどのコーティング、または他の薬学的に許容されるコーティング、ならびに他の薬学的に許容される希釈剤や賦形剤が含まれる。上記医薬組成物は、患者に、例えばピル、錠剤、またはカプセルとして腸内投与によって、例えば錠剤、ストリップ、ドロップ、スプレー、トローチ、発泡性錠剤として舌下投与によって、例えばスプレー、また微粒子化粉末として鼻腔内投与によって、例えばスプレーまたは微粒子化粉末としての吸入投与、例えば坐剤または溶液として直腸投与、例えば溶液の筋肉内、皮下、または静脈内注入による非経口薬剤投与、あるいは他の既知の臨床投与方法によって投与され得る。
以下のジオキシノンレソルシン酸誘導体５は、カンナビノイドの合成のための中間体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのジオキシノン誘導体５は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
ｓは、４、５、または６である。
以下のジオキシノン誘導体６は、カンナビノイドの合成のための中間体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのジオキシノン誘導体６は、以下の式を有し、
Figure 2021535201
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３であり、
ｎは、独立して、０、１、または２であり、
ｍは、独立して１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
ＲＢは、Ｈ、あるいは各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、あるいはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｐは、１、２、３、４、５、または６であり、
ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはＲαおよびＲβは組み合わせて（ＣＨ２）ｓであり、
ｓは、４、５、または６である。
実施例１：（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）−３−オキソブタノエート（６，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒα＝Ｒβ＝ＣＨ３）．
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９．６ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）を、無水ジクロロメタン（０．５Ｌ）中の２−フェニル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（９．６ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に順次加えた。５分後、２−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）酢酸（９．４ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。この期間後、水（０．５Ｌ）を加え、有機画分を分離した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（２×０．５Ｌ）およびブライン（０．５Ｌ）で洗浄した。洗浄した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を直ちに無水トルエン（０．５Ｌ）に溶解し、（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オル（４）（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ、０．５当量）を液滴として加えた。溶液を５５℃に加熱し、温度を３時間維持した。出発物質が消費されてから、溶液を減圧下で濃縮した。粗反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ペンタンが２：２０〜４：２０）によって精製して、表題化合物を無色油として得た（４．３ｇ、１２ｍｍｏｌ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ主アイソマー５．４６（ｄｑ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｔ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１６Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δアイソマー混合物１９５．７，１６６．２，１６３．８，１６０．６，１４５．５，１４０．２，１２０．３，１１８．８，１１２．３，１１１．５，１０７．５，９７．２，９６．６，９２．４，７３．６，７２．４，６９．５，６１．８，４９．６，４６．９，４６．６，４４．２，３９．６，３９．５，２９．８，２６．３，２６．２，２５．１，２３．３，１９．８，１４．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）２９３７，１７２０，１６３９，１３７５，１２５０，１２０１，１０１４，９０１；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２５Ｏ６［Ｍ−Ｈ］＋計算３６１．１６５１，実測３６１．１６５１；Ｒｆ ０．２（ＥｔＯＡｃ：ペンタン；４：２０）ＵＶ／バニリン。
実施例２：（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル２−（２−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）アセチル）−３−オキソオクタノエート．
ピリジン（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＭｇＣｌ２（０．６６ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃に冷却した無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）−３−オキソブタノエート（６，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒα＝Ｒβ＝ＣＨ３）（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。ヘキサノイルクロリド（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加え、混合物を１時間撹拌した。
冷却槽を取り除き、混合物をさらに２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ペンタンが２：２０）によって精製して、表題化合物を無色油として得た（２．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ、９１％）。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６０（ｄｐ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２１（ｍ，７Ｈ），０．９７−０．８７（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９８．４，１９２．４，１６６．４，１６５．５，１６１．０，１４５．８，１４０．１，１２０．４，１１２．３，１０９．１，１０７．３，９６．６，７３．２，４７．０，４２．９，３７．６，３１．７，３１．４，２９．９，２６．８，２５．９，２４．６，２３．３，２２．６，２２．４，１９．９，１４．１；ＩＲ（ｎｅａｔ）２９３３，１７３２，１７０２，１６３９，１３９０，１３７５，１２７１，１２０２，１０６８，８９９，７５５；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３５Ｏ７［Ｍ−Ｈ］＋計算４５９．２３８３，実測４５９．２３９０；Ｒｆ ０．４（ＥｔＯＡｃ：ペンタン；２：２０）ＵＶ／バニリン。
実施例３：７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−８−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−５−ペンチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（４，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒα＝Ｒβ＝ＣＨ３，ＲＢ＝ｎ−Ｃ５Ｈ１１）．
トリ（２−フリル）ホスフィン（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル２−（２−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）アセチル）−３−オキソオクタノエート（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に順次加えた。混合物を直ちに室温まで加温した。
３時間後、ｉｓｏ−プロパノール中の０．５Ｍ ＣｓＯＡｃ（６ｍＬ、３ｍｍｏｌ、３当量）を滴下して加え、反応混合物をさらに７２時間撹拌した。反応を１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で停止させ、二相溶液を分離し、水性層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：ペンタンが１：１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４５（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，１０．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｐｄ，Ｊ＝６．８，３．９Ｈｚ，４Ｈ），０．８８（ｔｑ，Ｊ＝７．３，２．６，２．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６０．８，１５６．４，１４８．３，１４６．４，１４６．４，１２３．５，１１５．１，１１３．９，１１２．５，１０４．７，１０４．４，４６．４，３５．６，３４．５，３２．０，３０．６，３０．４，２８．２，２６．３，２４．９，２３．８，２２．７，１４．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）３２７１，２９２６，１６９３，１６０４，１５８７，１４１８，１２８７，１１２９，１０５２；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３３Ｏ４［Ｍ−Ｈ］＋計算３９７．２３７９，実測３９７．２３８６；Ｒｆ ０．３（Ｅｔ２Ｏ：ペンタン；２：２０）ＵＶ／バニリン。
実施例４：カンナビジオール（１１）
６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）を、密封可能な反応バイアル内で、窒素によって５分間パージした。メタノール（４ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−８−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−５−ペンチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の窒素パージした溶液を水溶液に加えた。反応バイアルを密封し、溶液を１２０℃に５時間加熱した。反応溶液を、激しく撹拌している１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に加えた。５分後、層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｅｔ２Ｏ：ペンタンが１：２：２０〜２：２０）によって精製して、２０）によって精製して、カンナビジオール（１１）を白色固体（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．０７（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｄｑ，Ｊ＝２．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５７．５，１５０．３，１４２．７，１３４．３，１２７．３，１１６．０，１１０．５，１０８．３，１０８．３，４６．４，３７．５，３６．６，３２．６，３２．０，３１．７，３０．８，２３．７，２３．６，１９．５，１４．４；Ｒｆ ０．３（Ｅｔ２Ｏ：ペンタン；１：２０）ＵＶＫＭｎＯ４．
実施例５：Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のカンナビジオール（１１）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却した。ジクロロメタン中のＢＦ３・２Ｅｔ２Ｏの氷冷した溶液（１．２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１Ｍ）を２０分かけて滴下して加えた。反応混合物を２０℃でさらに４０分間撹拌した。それをジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）を滴下して加えた。層を分離し、水性画分をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ペンタン中の５％ジエチルエーテル）によって精製して、ｔｒａｎｓ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（７）テトラヒドロカンナビノール（３１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．４３（ａｐｐ．ｐｅｎｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｑ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５７．２，１５５．８，１４３．３，１３３．５，１２６．２，１１０．４，１０９．７，１０８．４，７７．９，４７．５，３６．６，３５．２，３２．７，３２．３，３２．１，２８．０，２６．３，２３．６，２３．６，１９．４，１４．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３８３，２９５２，２９２４，２８５５，１６２１，１５７７，１４２３，１２３３，１１８１，１０４９，１０３６，８３５
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ３１Ｏ２［Ｍ−Ｈ］＋計算３１５．２３１９，実測３１５．２３１９；Ｒｆ ０．２１（Ｅｔ２Ｏ：ペンタン；１：２０）ＵＶ／ＫＭｎＯ４．
実施例６：合成カンナビジオール（１１）のバイオアッセイ
ＴＲＰＶチャネル活性を利用して評価し、本明細書に記載されている、合成したカンナビジオール（１１、ＣＢＤ）の生物学的活性が、カンナビジオール参照標準と同じだったことを示し、そのためさらに合成したカンナビジオール（１１、ＣＢＤ）の同一性を確証した。ＴＲＰＶ１を含むＴＲＰＶチャネルは、カンナビノイドの効果を媒介することが示されており（Ｈ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｄ．Ｃｈｕｅｈ，Ｔ．Ｏｒｔｉｚ，Ａ．Ｊ．Ｓｔｏｋｅｓ ａｎｄ Ａ．Ｌ．Ｓｍａｌｌ−Ｈｏｗａｒｄ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ Ｐａｒａｄｏｘ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｒｂｓ，Ｓｐｉｃｅｓ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｌａｎｔｓ，２０１７，ｖｏｌｕｍｅ ２３，２０１７，ｐａｇｅｓ ２３１−２４８）ａｎｄ（Ｂ．Ｃｏｓｔａ，Ｇ．Ｇｉａｇｎｏｎｉ，Ｃ．Ｆｒａｎｋｅ，Ａ．Ｅ．Ｔｒｏｖａｔｏ ａｎｄ Ｍ．Ｃｏｌｌｅｏｎｉ，Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ＴＲＰＶ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｈｅ ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ，ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ，ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４，ｖｏｌｕｍｅ １４３，ｐａｇｅｓ ２４７−２５０）およびカプサイシンが参照標準として有用であることも示されている（Ｉ．Ｄｉａｚ−Ｆｒａｎｕｌｉｃ，Ｊ．Ｃａｃｅｒｅｓ−Ｍｏｌｉｎａ，Ｒ．Ｖ．Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ，Ｆ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｎｉｌｏ，Ｒ．Ｌａｔｏｒｒｅ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｄｒｉｖｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ １．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１６，ｖｏｌｕｍｅ ９０，ｐａｇｅｓ ３００−３０８）ＴＲＰＶ１チャネルを有するＨＥＫ ２９３細胞はモデルシステムとして使用されている（Ｐ．Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ａｎｄ Ｍ．Ｔｒｅｖｉｓａｎｉ，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｒｏｌｅ ｉｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４，ｖｏｌｕｍｅ １４１，ｐａｇｅｓ １３１３−１３２０）。
図１Ａ〜１Ｄに示される結果は、本明細書に記載されるプロセスによって合成されたカンナビジオール（１１，ＣＢＤ）の試料と参照標準カンナビジオール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手）が、同じ「生物学的フィンガープリント」および以下の既に報告されている分析方法を使用して示されるＴＲＰＶ１チャネルにおける用量反応を有することを示す（Ｊ．Ｓ．Ｈｏｒｔｏｎ，Ｔ．Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，Ｎ．Ａｌｆｕｌａｉｊ，Ａ．Ｌ．Ｓｍａｌｌ−Ｈｏｗａｒｄ，Ｈ．Ｃ．Ｔｕｒｎｅｒ，Ｔ．Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｙ．Ｍｏｒｉ ａｎｄ Ａ．Ｊ Ｓｔｏｋｅｓ，ＴＲＰＶ１ ｉｓ ａ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ａｔｒｉａｌ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ，ａｎｄ ｕｓｉｎｇ ｏｒａｌｌｙ ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，ｐｒｅｓｅｎｔｓ ａ ｖａｌｉｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｒｅｖｅｒｓａｌ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ，Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ），２０１９，ｖｏｌｕｍｅ １３，ｐａｇｅｓ １−１６）。
細胞培養
ＨＥＫ ＴＲｅｘＴＲＰＶ１を、ＤＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０μｇ／ｍｌブラストサイシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）、４００ｍｇ／ｍｌゼオシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）で培養し、続いて、１μｇ／ｍｌテトラサイクリンを使用して示される導入遺伝子発現を１６〜２４時間誘導した。比較は、非トランスフェクトＨＥＫ細胞または誘導もしくは非誘導ＨＥＫＴＲｅｘＴＲＰＶ１に対して行った。
カルシウムアッセイ
細胞を洗浄し、０．２μＭ Ｆｌｕｏ−４［５４］とともに、以下の組成（ｍＭ表示）の標準改変リンゲル液において３７℃で３０分間インキュベートした、ＮａＣｌ １４５、ＫＣｌ ２．８、ＣｓＣｌ １０、ＣａＣｌ２ １０、ＭｇＣｌ２ ２、グルコース１０、Ｈｅｐｅｓ・ＮａＯＨ １０、ｐＨ７．４、３３０ｍＯｓｍ。細胞を９６ウェルプレートに５０，０００個／ウェルで移し、示されるように刺激した。カルシウムシグナルをＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｄａｌｅ，ＵＳＡ）を使用して取得した。データは、Ｉ．Ｄｉａｚ−Ｆｒａｎｕｌｉｃ，Ｊ．Ｃａｃｅｒｅｓ−Ｍｏｌｉｎａ，Ｒ．Ｖ．Ｓｅｐｕｌｖｅｄａ，Ｆ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｎｉｌｏ，Ｒ．Ｌａｔｏｒｒｅ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｄｒｉｖｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ １，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１６，ｖｏｌｕｍｅ ９０，ｐａｇｅｓ ３００−８における方法に従って分析される。
記載された方法に従って合成されたカンナビジオール（１１、ＣＢＤ）（図１Ａ〜１Ｄ中で「ＣＢＤ、合成」として識別）とＳｉｇｍａから入手したＣＢＤ（ＣＡＳ番号１３９５６−２９−１、図１Ａ〜１Ｄ中で「ＣＢＤ、Ｓｉｇｍａ」として識別）の間のＨＥＫ−ＴＲＰＶ１細胞における用量反応および比較は、図１Ａ−１Ｄに示される。生理食塩水参照標準は、図１Ａ〜１Ｄ中で「ＮＳ」として識別される。
すべての試料は、同一条件下として、１ｍＭ外部塩化カルシウムにおけるＦｌｕｏ−４負荷細胞、０〜２０秒ベースライン、２０秒で化合物添加、で試験した。（ｕＭ＝マイクロモル）。

Claims (14)

  1. 式１および式２の実質的に純粋な生成化合物の、あるいは式１もしくは式２の化合物のエナンチオマーとしての、または式１もしくは式２の化合物のエナンチオマーのラセミ混合物としての、調製のためのプロセスであって、
    Figure 2021535201
    式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    各ｎは、独立して、０〜２から選択される整数であり、
    各ｍは、独立して、１または２であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    ＲＡは、Ｈ、ならびにＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ならびにＣＯＮＲＤＲＥからなる群から選択され、
    ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、１つまたは２つのヒドロキシル基、１つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたは二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    ｏは、０〜６から選択される整数であり、
    ｐは、１〜６から選択される整数であり、
    ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルから選択され、
    ｑは、０〜６から選択される整数であり、
    ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルからなる群から選択され、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
    ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    各ｒは、独立して、０〜６から選択される整数であり、
    前記プロセスは、
    式３または式６の化合物からなる群から選択される第１の中間体を提供することであって、
    Figure 2021535201
    Ｒ１および／またはＲ２［Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍ−ＯＨである］における任意のヒドロキシル基が保護されている、提供することと、
    前記第１の中間体を、
    （ａ）アシル化試薬ＲＢＣＯＹであって、ＲＢにおけるいかなるヒドロキシル基（１つもしくは複数）も、ルイス酸１８の存在下で、第１の塩基１７の存在下で保護されている、アシル化試薬ＲＢＣＯＹと、
    （ｂ）任意選択的な追加のリガンド２０を伴うパラジウム触媒１９と、
    （ｃ）シリカもしくは代替的な固体試薬もしくは第２の塩基２１、続いて、ブレンステッド酸もしくはルイス酸２２、または塩基のみ、および任意選択的な脱保護で連続して処理して、第２の中間体４を提供することと、
    Figure 2021535201
    前記第２の中間体４を、任意選択的な脱カルボキシル化を伴う加水分解条件下で処理するか、または
    前記第２の中間体４を、エステル転移反応下で、もしくは前記式１の化合物を提供するのに適切な任意選択的な脱保護を伴うアミド形成条件によって処理するか、または
    Ｒ１、Ｒ２（Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍ−ＯＨである）、またはＲＢにおけるヒドロキシル基のうちの１つ以上が保護されている場合、前記第１の中間体４をルイス酸２３で処理して、中間体５を提供することと、
    Figure 2021535201
    得られたものを、任意選択的な脱カルボキシル化を用いて、またはエステル転移反応によって、または任意選択的な脱保護によるアミド形成によって加水分解して、式２の化合物を提供することと、を含み、
    式中、
    Ｙはハロゲンであるか、またはＲＢＣＯＹは代替的な反応性求電子的アシル化試薬であり、
    ＲαおよびＲβは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび任意選択的に置換されたアリールから選択されるか、またはＲαとＲβは、組み合わせて（ＣＨ２）ｓを形成し、
    式中、
    ｓは、４〜６から選択される整数である、プロセス。
  2. Ｙは、ハロゲン化物であり、
    ＲαおよびＲβは、ともにメチルであり、
    前記第１の塩基１７は、アミンまたは複素環アミンであり、
    前記第１のルイス酸１８は、塩化マグネシウム、塩化リチウム、および塩化亜鉛からなる群から選択され、
    前記シリル保護基は、存在する場合、独立して、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−ｉｓｏ−プロピルシリル保護基からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記パラジウム触媒１９は、リガンド２０としてのホスフィンの存在下のパラジウム（ＩＩ）錯体に由来し、
    前記第２の塩基２１は、酢酸セシウム、炭酸セシウム、および炭酸カリウムからなる群から選択され、
    前記ブレンステッド酸またはルイス酸２２は、使用される場合、酢酸または塩化水素である、請求項１に記載のプロセス。
  4. 前記ルイス酸２３は、金属もしくメタロイドの誘導体、または無機固体であるか、あるいはブレンステッド酸、またはルイス酸とブレンステッド酸、ルイス酸と無機固体、ブレンステッド酸と無機固体、もしくはルイス酸とブレンステッド酸と無機固体、のような任意の組み合わせによって置き換えられ、前記ヒドロキシル保護基（１つもしくは複数）は、存在する場合、シリル保護基である、請求項１に記載のプロセス。
  5. Ｙは、塩化物であり、
    前記第１の塩基１７は、ピリジンであり、
    前記第１のルイス酸１８は、塩化マグネシウムであり、
    前記パラジウム触媒１９は、リガンド２０としてのトリ−２−フリルホスフィンの存在下のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］であり、
    前記第２の塩基２１は、酢酸セシウムである、請求項１に記載のプロセス。
  6. Ｙは、塩化物であり、
    前記第１の塩基１７は、ピリジンであり、
    前記第１のルイス酸１８は、塩化マグネシウムである、請求項２に記載のプロセス。
  7. 前記パラジウム触媒１９は、リガンド２０としてのトリ−２−フリルホスフィンの存在下のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］であり、
    前記第２の塩基２１は、酢酸セシウムである、請求項３に記載のプロセス。
  8. 前記生成化合物は、前記式１の化合物であり、
    Figure 2021535201
    式中、
    Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    各ｎは、独立して、０〜２の整数であり、
    各ｍは、独立して、１または２であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、およびＣＯＮＲＤＲＥからなる群から選択され、
    ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキルおよび二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、各場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって任意選択的に置換されているか、またはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されており、
    ｏは、整数０〜６であり、
    ｐは、整数０〜６であり、
    ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、
    ｑは、整数０〜６であり、
    ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
    ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
    ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ｒは、独立して、整数０〜６である、請求項１に記載のプロセス。
  9. 前記生成化合物は、前記式１の化合物であり、
    Figure 2021535201
    式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    各ｎは、独立して、整数０〜２であり、
    各ｍは、独立して、１または２であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、およびＣＯＮＲＤＲＥからなる群から選択され、
    ＲＢは、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、および二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、各々の場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって任意選択的に置換されているか、またはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されており、
    ｏは、整数０〜６であり、
    ｐは、整数０〜６であり、
    ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、
    ｑは、整数０〜６であり、
    ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
    ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
    ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ｒは、独立して、整数０〜６である、請求項１に記載のプロセス。
  10. 前記生成化合物は、前記式１の化合物であり、
    Figure 2021535201
    式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    各ｎは、独立して、整数０〜２であり、
    各ｍは、独立して、１または２であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    ＲＡは、ＣＯＮＨＲＤまたはＣＯＮＲＤＲＥであり、
    ＲＢは、ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、および二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、各々の場合において、１つもしくは２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって任意選択的に置換されているか、またはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されており、
    ｏは、整数０〜６であり、
    ｐは、整数０〜６であり、
    ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、
    ｑは、整数０〜６であり、
    ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
    ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
    ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ｒは、独立して、整数０〜６である、請求項１に記載のプロセス。
  11. 前記生成化合物は、前記式２の化合物であり、
    Figure 2021535201
    式中、
    Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    各ｎは、独立して、整数０〜２であり、
    各ｍは、独立して、１または２であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、およびＣＯＮＲＤＲＥからなる群から選択され、
    ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、および二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、各々の場合において、１または２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって任意選択的に置換されているか、またはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されており、
    ｏは、整数０〜６であり、
    ｐは、整数０〜６であり、
    ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、
    ｑは、整数０〜６であり、
    ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
    ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルからなる群から選択され、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
    ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ｒは、独立して、整数０〜６である、請求項１に記載のプロセス。
  12. 前記生成化合物は、前記式２の化合物であり、
    Figure 2021535201
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    各ｎは、独立して、整数０〜２であり、
    各ｍは、独立して、１または２であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈおよびその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、およびＣＯＮＲＤＲＥからなる群から選択され、
    ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、および二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、各々の場合において、１または２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって任意選択的に置換されているか、またはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されており、
    ｏは、整数０〜６であり、
    ｐは、整数０〜６であり、
    ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、
    ｑは、整数０〜６であり、
    ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
    ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルからなる群から選択され、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
    ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ｒは、独立して、整数０〜６である、請求項１に記載のプロセス。
  13. 前記生成化合物は、前記式２の化合物であり、
    Figure 2021535201
    式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ３からなる群から選択され、
    各ｎは、独立して、整数０〜２であり、
    各ｍは、独立して、１または２であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    ＲＡは、ＣＯＮＨＲＤまたはＣＯＮＲＤＲＥであり、
    ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、および二重分岐Ｃ４〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、各々の場合において、１または２つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または１つ以上のフルオロ基、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＦ、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって任意選択的に置換されているか、またはＣ１〜Ｃ８アルキルによって任意選択的に置換されており、
    ｏは、整数０〜６であり、
    ｐは、整数０〜６であり、
    ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、
    ｑは、整数０〜６であり、
    ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または２−フェニルエチルからなる群から選択され、ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
    ＮＲＤＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、１つもしくは２つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
    ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ｒは、独立して、整数０〜６である、請求項１に記載のプロセス。
  14. 前記式１または２の前記生成化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
    Figure 2021535201
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