JP2021535203A - 既知および新規カンナビノイドの適用 - Google Patents
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Abstract
Description
治療剤として使用されるカンナビノイドは現在、カンナビスまたはカンナビスオイルの画分化から、あるいは通常、芳香族およびテルペン出発物質からの全合成から得られる。カンナビスおよびそのオイル中には60を超える異なる天然生成物があり、そのため、そのような画分化は、任意の個別の成分を実質的に純粋に提供するために高価なクロマトグラフィー精製を必要とし、多くの成分が再現性のある生成および保存が困難にする。この特許出願の文脈において、実質的に純粋とは、少なくとも99%化学的に(構造的、ジアステレオ異性的、および鏡像異性的に)純粋であり、さらに除草剤、殺菌剤、および殺虫剤を含むいずれの農薬、あるいは植物由来のカンナビスオイルから単離されたカンナビノイドに関連し得るいずれの病原体にも汚染されていないことを意味する。Δ9−テトラヒドロカンナビノール(7)を、他のカンナビス成分から、特にそのアイソマーであるΔ8−テトラヒドロカンナビノールから分離することは、非効率的であり費用がかかる。さらに、カンナビスオイル中のカンナビノイドの多くは、CB1おびCB2受容体のいずれかまたは両方の全体的、部分的、逆、または中性のアゴニストもしくはアンタゴニストとして異なる効果を有しているため、個別に単離された天然生成物が、望ましくない生物学的影響を有するいずれかの他のカンナビノイド天然生成物を有意なレベル(百万分の1未満のレベル)で含まず、仕様設定が効率的に再現可能であることが特に重要である。さらに複雑なことに、多くのカンナビノイド天然生成物はオイルとして得られ、一般的には結晶化することができず、空気による酸化分解し易く、それらの単離はかなり効果であり、省くことが難しいクロマトグラフィーおよび/または誘導体化の使用を必要とする(例えば、B.Trawick and M.H.Owens,“Process for the Preparation of(−)−delta 9−Tetrahydrocannabinol”,WO2009/099868Al、E.Arslantas and U.Weigl,“Method for Obtaining Pure Tetrahydrocannabinol”、米国特許第7,923,558B2号、J.E.Field,J.Oudenes,B.l.Gorin,R.Orprecio,F.E.Silva e Souza,N.J.Ramjit and E.−L.Moore,“Separation of Tetrahydrocannabinols”、米国特許第7,321,047B2号;P.Bhatarah,K.J.Batchelor,D.McHattie and A.K.Greenwood,“Delta 9 Tetrahydrocannabinol Derivatives”,WO2008/099183Al、D.C.Burdick,S.J.Collier,F.Jos,B.Biolatto,B.J.Paul,H.Meckler,M.A.Helle and A.J.Habershaw,“Process for Production of Delta−9−Tetrahydrocannabinol”、米国特許第7,674,922B2号).第二に、カンナビノイドを調製する多くの経路は、高価な試薬を使用し、大スケールでの使用には不経済であるか、モノテルペン出発物質と5−n−ペンチル−レゾルシノール(オリベトール)などのアルキル−レゾルシノールの誘導体との酸性反応条件下での縮合反応に依存しており、反応はカルベニウムイオン再配置反応および/または副反応に由来する副生成物をしばしば生じさせる。例えば、ブレンステッド酸またはルイス酸触媒化縮合反応によるオリベトールおよびモノテルペンからのΔ9−テトラヒドロカンナビノール(7)の製造は、他の不純物のなかでも、そのアイソマーΔ8−テトラヒドロカンナビノールの同時形成によって複雑にされる。そのような不純物はまた、実質的に純粋であるカンナビノイド有効医薬成分を得る費用を複雑にして増加させる(例えば、R.K.Razdan,“The Total Synthesis of Cannabinoids”in”The Total Synthesis of Natural Products”,Editor J.ApSimon,1996,volume 4,pages 185−262,New York,N.Y.:Wiley and Sons、C.Steup and T.Herkenroth,“Process for Preparing Synthetic Cannabinoids”、米国特許出願第2010/0298579Al号、R.J.Kupper,“Cannabinoid Active Pharmaceutical Ingredient for Improved Dosage Forms”,WO2006/133941A2、J.Erler,and S.Heitner,“Method for the Preparation of Dronabinol”、米国特許第8,324,408B2号、A.L.Gutman,M.Etinger,I.Fedotev,R.Khanolkar,G.A.Nisnevich,B.Pertsikov,I.Rukhman and B.Tishin,“Methods for Purifying trans−(−)−Δ9−Tetrahydrocannabinol and trans−(+)−Δ9−Tetrahydrocannabinol”、米国特許第9,278,083B2号を参照する)。本発明は、これらの問題を克服すること、ならびに既知のカンナビノイドのための効率的/再現性がある製造経路を提供することに関するものであり、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連痙縮、吐き気、てんかん、アルツハイマー病の脳損傷/脳震盪、癌、免疫炎症媒介障害の治療のための製剤において、活性化合物として、単独または既知および/またはたの薬剤と組み合わせて混合されて使用され得る、新規カンナビノイドのフレキシブルな合成を提供する。
さらに、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、包括的な「または」演算子であり、文脈が明確に別段の指示をしない限り、「および/または」という用語と同等である。「に基づいた」という用語は、排他的ではなく、文脈が明確に別段の指示をしない限り、記載されない追加の要因に基づくことを可能にする。さらに、本明細書の全体を通して、「a」、「an]、および「the」の意味は、複数の参照物を含む。「の中」の意味は、「の中」および「の上」を含む。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換されたアリール、あるいはRαおよびRβは、組み合わせて(CH2)s(sは4、5、または6)でRαおよびRβは好ましくはともにメチルである。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
Rγは、H、C1〜C6アルキルであり、Rδは、任意選択的に置換アリールであり、
sは、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
Rγは、H、C1〜C6アルキルであり、Rδは、任意選択的に置換アリールであり、
sは、4、5、または6である。
本合成方法はまた、新規カンナビノイドの合成に適しており、これらの化合物はまた、本発明の一部である。以下のカンナビノイド1は、カンナビジオール(11)およびカンナビジバリン(12)の新規類似体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。これらのカンナビノイド1は以下の式を有し、
式中、
R1は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、ヒドロキシル保護基、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
sは、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
sは、4、5、または6である。
式中、
R1は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり、
上記の限定的な式2を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷/脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ9−テトラヒドロカンナビノール(7)、テトラヒドロカンナビバリン(9)、カンナビジオール(11)、カンナビジバリン(12)、もしくはナビロン(16)などの既知のカンナビノイド、および/または他の薬剤と組み合わせて混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の限定的な式2を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ9−テトラヒドロカンナビノール(7)、テトラヒドロカンナビバリン(9)、カンナビジオール(11)、カンナビジバリン(12)、もしくはナビロン(16)などの既知のカンナビノイドおよび/または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に適した形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド(1つまたは複数)および/または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含む。上記医薬組成物は、患者に、腸内、舌下、鼻腔内、吸入、直腸、または非経口薬剤、経皮投与によって、あるいは臨床投与の他の既知の方法によって、投与され得る。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキルであり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
sは、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキルであり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
sは、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり、
当該プロセスは、
R1および/またはR2[R2は(CH2)m−OHである]における任意のヒドロキシル基が保護されている式3の第1の中間体を、(1)RBにおけるいかなるヒドロキシル基(1つまたは複数)も、第1の穏やかな塩基17の存在下で、また穏やかなルイス酸18の存在下で、保護されているアシル化試薬RBCOYと、(2)任意選択的な追加のリガンド20を伴うパラジウム触媒19と、(3)シリカもしくは同等な固体試薬または第2の穏やかな塩基21、続いて、ブレンステッド酸もしくはルイス酸22、または酢酸セシウムなどの穏やかな塩基のみ、および任意選択的な脱保護で連続して処理して、第2の中間体4を提供することと、次に当該4の任意選択的な脱カルボキシル化用いて、あるいはエステル転移反応によって、または任意選択的な脱保護によるアミド形成によって、加水分解して1を提供することと、を含み、
式中、
Yはハロゲン、好ましくは塩素であるか、またはRBCOYは代替的な反応性求電子的アシル化試薬であり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換されたアリール、あるいはRαおよびRβは、組み合わせて(CH2)s(sは4、5、または6)でRαおよびRβは好ましくはともにメチルである。
穏やかなルイス酸18は、好ましくは塩化マグネシウムであり、
パラジウム触媒19は、パラジウム(II)プレ触媒またはそれ自体であるパラジウム(0)触媒に由来し、任意選択的な追加のリガンド20には、限定されないが、1つ以上のホスフィンもしくはジホスフィンまたはそれらの同等物、好ましくは、パラジウム触媒19およびリガンド20は、具体的には、限定されないが、トリアリールホスフィンまたはトリヘテロアリールホスフィン、特にトリ−2−フリルホスフィンの存在下でのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)[Pd2(dba)3]などのパラジウム(0)のホスフィン錯体が含まれ、
第2の穏やかな塩基21は、酢酸セシウムまたは炭酸セシウムまたは炭酸カリウムであり、
ブレンステッド酸またはルイス酸22は、使用される場合、酢酸または塩化水素であり、
式中、
任意選択的なヒドロキシル保護基(1つまたは複数)は、シリル保護基であり、
任意選択的なヒドロキシル保護基(1つまたは複数)は、好ましくは、独立して、t−ブチルジメチルシリル、t−ヘキシルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−iso−プロピルシリル保護基である。
本発明は、多様な既知および新規カンナビノイド1および2を、ラセミ体として、あるいは以下に示す特定のエナンチオマーとして、またはΔ9−テトラヒドロカンナビノール(7)、テトラヒドロカンナビバリン(9)、カンナビジオール(11)、カンナビジバリン(12)と、他の天然起源の四環系と三環系カンナビノイドと、アリル転位、芳香族化、および三環系カンナビノイドについてはさらなる環化のカスケードシークエンスを使用した単純で安価な出発物質からの他の合成四環系と三環系の類似体と、を含む1もしくは2のエナンチオマーとして、調製するための関連するプロセスに関する。本発明は、オイルまたは結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり、
当該プロセスは、
R1および/またはR2[R2は(CH2)m−OHである]における任意のヒドロキシル基が保護されている式6の第1の中間体を、(1)RBにおけるいかなるヒドロキシル基(1つまたは複数)も、第1の穏やかな塩基17の存在下で、また穏やかなルイス酸18の存在下で、保護されているアシル化試薬RBCOYと、(2)任意選択的な追加のリガンド20を伴うパラジウム触媒19と、(3)シリカもしくは同等な固体試薬または第2の穏やかな塩基21、続いて、ブレンステッド酸もしくはルイス酸22、または酢酸セシウムなどの穏やかな塩基のみ、および任意選択的な脱保護で連続して処理して、第2の中間体4を提供することと、次に当該4の任意選択的な脱カルボキシル化用いて、あるいはエステル転移反応によって、または任意選択的な脱保護によるアミド形成によって、加水分解して1を提供することと、を含み、
式中、
Yはハロゲン、好ましくは塩素であるか、またはRBCOYは代替的な反応性求電子的アシル化試薬であり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換されたアリール、あるいはRαおよびRβは、組み合わせて(CH2)s(sは4、5、または6)でRαおよびRβは好ましくはともにメチルである。
穏やかなルイス酸18は、好ましくは塩化マグネシウムであり、
パラジウム触媒19は、パラジウム(II)プレ触媒またはそれ自体であるパラジウム(0)触媒に由来し、任意選択的な追加のリガンド20には、限定されないが、1つ以上のホスフィンもしくはジホスフィンまたはそれらの同等物、好ましくは、パラジウム触媒19およびリガンド20は、具体的には、限定されないが、トリアリールホスフィンまたはトリヘテロアリールホスフィン、特にトリ−2−フリルホスフィンの存在下でのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)[Pd2(dba)3]などのパラジウム(0)のホスフィン錯体が含まれ、
第2の穏やかな塩基21は、酢酸セシウムまたは炭酸セシウムまたは炭酸カリウムであり、
ブレンステッド酸またはルイス酸22は、使用される場合、酢酸または塩化水素であり、
式中、
任意選択的なヒドロキシル保護基(1つまたは複数)は、シリル保護基であり、
任意選択的なヒドロキシル保護基(1つまたは複数)は、好ましくは、独立して、t−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−iso−プロピルシリル保護基である。
保護基は当業者に周知であり、GreeneおよびWutなどのテキストブックで説明されている(P.G.M.Wuts,T.W.Greene,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,2006,Fourth Edition,John Wiley,New York)。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
sは、4、5、または6であり、
当該プロセスは、
R1、R2[式中、R2は(CH2)m−OHである]の任意のヒドロキシル基(1つまたは複数)および/またはRBが保護されている式4の第1の中間体またはカンナビノイド1を、(1)ルイス酸23によって処理することと、次いで得られる中間体5を、任意選択的な脱カルボキシル化を用いた、またはエステル転移反応による、または必要に応じて任意選択的な脱保護を用いたアミド形成による、加水分解によって処理して2を提供することと、を含み、
式中、
RαおよびRβは、ともに好ましくはメチルであり、
ルイス酸23は、金属またはメタロイドの誘導体であり、限定されないが、ホウ素(III)、アルミニウム(III)、亜鉛(II)、スズ(IV)、チタン(IV)、ジルコニウム(IV)、スカンジウム(III)、ランタニド(III)、もしくはビスマス(III)など、またはゼオライトもしくは同等物などの無機固体が挙げられ、あるいはメタンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、または塩化水素などのブレンステッド酸、あるいはそのようなルイス酸とブレンステッド酸、ルイス酸と無機固体、ブレンステッド酸と無機固体、またはルイス酸とブレンステッド酸と無機固体の任意の組み合わせによって代えられる。
ルイス酸23は、代替的に、塩化アルミニウム、二塩化エチルアルミニウム、または塩化ジエチルアルミニウムなどのアルミニウム(III)の誘導体であり、
ルイス酸23は、代替的に、塩化亜鉛または臭化亜鉛などの亜鉛(II)の誘導体であり、
ルイス酸23は、代替的に、塩化第二スズなどのスズ(IV)であり、
ルイス酸23は、代替的に、四塩化チタンまたはiso−プロポキシチタン三塩化物などのチタン(IV)の誘導体である。
ルイス酸23は、代替的に、スカンジウムトリス−トリフルオロメタンスルホネートまたはスカンジウムトリス−(ジ−(トリフルオロメタンスルホニル)アミドまたはスカンジウムトリス−(トリ−(トリフルオロメタンスルホニル)メチド)などのスカンジウム(III)の誘導体であり、
ルイス酸23は、代替的に、イッテルビウムトリス−トリフルオロメタンスルホネートまたはイッテルビウムトリス−(ジ−(トリフルオロメタンスルホニル)アミドまたはイッテルビウムトリス−(トリ−(トリフルオロメタンスルホニル)メチド)などのランタニド(III)の誘導体であり、
ルイス酸23は、代替的に、ビスマストリス−トリフルオロメタンスルホネートまたはビスマストリス−(ジ−(トリフルオロメタンスルホニル)アミドまたはビスマストリス−(トリ−(トリフルオロメタンスルホニル)メチド)などのビスマス(III)の誘導体であり、
式中、
ヒドロキシル保護基(1つまたは複数)は、シリル保護基であり、
ヒドロキシル保護基(1つまたは複数)は、好ましくは、独立して、t−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−iso−プロピルシリル保護基である。
本発明はまた、ラセミ体として、または非同等比の2つのエナンチオマーの混合物として、あるいは以下に示す特定のエナンチオマーとして、または3のエナンチオマーとして、式3の中間体の調製のために関連するプロセスに関するものであり、
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
sは、4、5、または6であり、
当該プロセスは、
R1および/またはR2[R2は(CH2)m−OHである]における任意選択的なヒドロキシル基が保護されている式13の中間体を、不活性溶媒中で穏やかなアシル化試薬14によって40〜100℃の温度で処理して適切に当該ヒドロキシル保護基を維持している中間体3を生成することを含み、
式中、
不活性溶媒はハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素であり、
不活性溶媒は、好ましくはトルエンなどの芳香族炭化水素であり、
反応の温度は、好ましくは40〜60℃であり、
好ましくは、反応の温度は50℃であり、溶媒はトルエンであり、
式中、
ヒドロキシル保護基(1つまたは複数)は、シリル保護基であり、
ヒドロキシル保護基(1つまたは複数)は、好ましくは、独立して、t−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−iso−プロピルシリル保護基である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
sは、4、5、または6であり、
当該プロセスは、
R1および/またはR2[R2は(CH2)m−OHである]における任意のヒドロキシル基が保護されている式15の中間体を、不活性溶媒中で穏やかなアシル化試薬14によって40〜100℃の温度で処理して中間体6を生成することを含み、
そこでは、
不活性溶媒はハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素であり、
不活性溶媒は、好ましくはトルエンなどの芳香族炭化水素であり、
反応の温度は、好ましくは40〜60℃であり、
好ましくは、反応の温度は50℃であり、溶媒はトルエンであり、
そのとき、
ヒドロキシル保護基(1つまたは複数)は、シリル保護基であり、
ヒドロキシル保護基(1つまたは複数)は、好ましくは、独立して、t−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−iso−プロピルシリル保護基である。
中間体26は単離および分離され得るが、好ましい実施形態では、単離を伴わずにそのまま次の段階に進められる。シリカゲルまたは炭酸セシウムなどの第2の触媒、それに続く塩酸によるジケト−ジオキシノン26の反応は、レソルシン酸誘導体27を生成する。この環化反応のための代替的な触媒は、上記で引用したAccounts of Chemical Researchペーパーに示される。本反応の最も好ましい実施形態では、ケト−エステル24は、中間体25および26を介して単一容器中でレソルシン酸27に、カンナビジオール(11)の誘導体である生成物27のため以外は、いかなる分離および精製も伴わずに変換される。
さらに、出発物質は純粋であり、例えば、ヘキサノイルクロリドはブタノイルクロリドを含まないため、n−ペンチル側鎖を有する生成物カンナビジオール、例えば、Δ9−テトラヒドロカンナビノール(7)は、カンナビジバリン(12)およびテトラヒドロカンナビバリン(9)などのn−プロピル側鎖を有する対応するカンナビノイドによって混入されないことが強調される必要がある。さらに、テルペンユニットへの芳香族コアの結合のために使用される方法はそのように穏やかで位置特異的であるため、良く知られているモノテルペン転位に由来する不純物ならびに他の混入物質を含み得る、従来の合成経路によって生成されるものよりも精製するのがかなり容易である。
スキーム1における合成は、スキーム2と同様に、ヘキサノイルクロリドをブタノイルクロリドで置換することが実行されることに留意されるべきである。本ステップは初期スキームのものと直接的に平行しており、テトラヒドロカンナビバリン(9)およびカンナビジバリン(12)ならびに上記Δ1−テトラヒドロカンナビノール酸(31)のC−3類似体を提供し、同等な発明のステップに依存する。
スキーム1および2の方法はまた、ジオキシノン37のカルボン酸アシルクロリド38によるC−アシル化、脱カルボキシルアリル転位、芳香族化、ならびに加水分解および脱カルボキシル化からの従来知られていない環置換基を有する、カンナビノイドファミリーの簡明な合成のための使用のものである。そのような新規カンナビノイドの例には、限定されないが、類似体39および40(R1=C2〜C5アルキル、シクロプロピル、フェニルでR2=n−ペンチル)および(R1=CH3でR2=シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル)ならびに「逆転した」類似体39および40(R1=n−ペンチル、R2=CH3)が含まれる。本発明は、オイルまたは結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。
上記の限定的な式39および40を有する上記の新規カンナビノイドは、他の病状のなかでも、痛み、多発性硬化症関連の痙攣、吐き気、てんかん、アルツハイマーの脳損傷/脳震盪、癌、緑内障および網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷または疾患、肝損傷または疾患、腎臓損傷または疾患、眼損傷または疾患の治療のために、単独で、あるいは、限定されないが、Δ9−テトラヒドロカンナビノール(7)、テトラヒドロカンナビバリン(9)、カンナビジオール(11)、カンナビジバリン(12)、もしくはナビロン(16)などの既知のカンナビノイド、および/または他の薬剤と組み合わせ混合して、活性化合物として使用され得る。いくつかの実施形態では、上記の式39および40を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいは、限定されないが、Δ9−テトラヒドロカンナビノール(7)、テトラヒドロカンナビバリン(9)、カンナビジオール(11)、カンナビジバリン(12)、もしくはナビロン(16)などの既知のカンナビノイドおよび/または他の薬剤と組み合わせて混合して、患者への投与に適した形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、活性カンナビノイド(1つまたは複数)および/または組み合わせ治療剤における他の薬剤に加えて、薬学的に許容される希釈剤および賦形剤を含み、ラクトース、デンプン、セルロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、もしくはポリビニルアルコール、または他の薬学的に許容されるオリゴ糖もしくはポリマーなどの結合剤、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤または他の薬学的に許容される崩壊剤、ワセリン、ジメチルスルホキシド、鉱油、もしくはオメガ−3水中油ナノエマルジョン中など、またはヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンとの複合体としてのビヒクル、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル、システイン、メチオニン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、パラベンなどの抗酸化剤を含む保存剤もしくは代替的な薬学的に許容される保存剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、シリカなどの付着防止剤、潤滑剤、および流動促進剤、薬学的に許容される脂肪またはオイル、セルロースエーテルヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチンなどのコーティング、または他の薬学的に許容されるコーティング、カンナビスおよび柑橘系の果物揮発性テルペンなどに限定されないフレーバーやフレグランス、ならびに他の薬学的に許容される希釈剤や賦形剤が含まれる。記医薬組成物は、患者に、例えばピル、錠剤、またはカプセルとして腸内投与によって、例えば錠剤、ストリップ、ドロップ、スプレー、トローチ、発泡性錠剤として舌下投与によって、例えばスプレー、また微粒子化粉末として鼻腔内投与によって、例えばスプレーまたは微粒子化粉末としての吸入投与、例えば坐剤または溶液として直腸投与、例えば溶液の筋肉内、皮下、または静脈内注入による非経口薬剤投与、あるいは他の既知の臨床投与方法によって投与され得る。
ジオキサンジオン14は、メルドラム酸誘導体48をカルボン酸47およびN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または同等物などの(しかし限定されない)適切な活性化試薬とカップリングすることによって調製される(D.C.Elliott,T.−K.Ma,A.Selmani,R.Cookson,P.J.Parsons,and A.G.M.Barrett”Sequential Ketene Generation from Dioxane−4,6−dione−keto−dioxinones for the Synthesis of Terpenoid Resorcylates”,Organic Letters,2016,volume 18,pages 1800〜1803を参照する)。
化合物42または45のC−アシル化は、RBCOXでX=Cl、Br、OSO2CF3などの適切なアシル化試薬によって実行される。好ましい実施形態では、ヘキサノイルクロリドは、塩化マグネシウムおよびピリジンなどの塩基の存在下で、(X=Cl)およびRB=(CH2)4CH3を使用して、それぞれジケト−ジオキシノン43および46を得る。好ましくは、さらなる精製を伴わずに、粗エステル43および46が別々の化合物またはこれら2つの位置異性体の混合物として、上記の脱カルボキシル化およびパラジウム触媒介したアリル転位に供されて、スキーム5に示されるようにγ−炭素で特異的に結合されたモノテルペンを有する対応するβ,δ−ジケト−ジオキシノン49を得る。中間体43および46のジケト−ジオキシノン49への変換のための一般的な触媒には、ホスフィンまたはP(2−フリル)3などの同等な一座配位子の存在下におけるPd2dba3などのパラジウム(0)触媒が含まれる。代替的な触媒も既に上記で考察されるように当業者によって使用され得る。
スキーム3、4、および5における合成は、モノテルペン類似体15および/または13(またはそのエナンチオマー56)から開始する、限定されないが、カンナビノイド5、54および55を含むカンナビノイドの類似体およびファミリーの合成、試薬14による縮合、中間体6および/または3(またはそのエナンチオマー57)のC−アシル化を可能にする適切な出発物質および試薬によって実行して、エステル58および/または59(またはそのエナンチオマー)ならびにそれに続く脱カルボキシル化アリル転位および環化を生じる。
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
スキーム1、2、3、4、および5における合成方法は、大スケールでの使用および製造目的のために適しており、特に、本発明における主要な環化反応が望ましくないアイソマー副生成物を生じさせないためである。合成経路に使用して利用可能である既知のカンナビノイドの例は、カンナビジオール(11)、カンナビジバリン(12)、Δ9−−テトラヒドロカンナビノール(7)、テトラヒドロカンナビバリン(9)、およびナビロン(16)に関連する化合物である。本発明は、オイルまたは結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。
スキーム1、2、3、4、および5における合成方法は新規カンナビノイドの合成に適しており、これらの化合物はまた本発明の一部である。以下のカンナビノイド1は、カンナビジオール(11)およびカンナビジバリン(12)の新規類似体であり、本明細書に記載の合成経路によっても利用可能であり、本発明の一部である。本発明は、オイルまたは結晶誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含み、必要に応じて、溶媒和物、水和物、および多形を含む。これらのカンナビノイド1は以下の式を有し、
式中、
R1は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、ヒドロキシル保護基、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
sは、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
sは、4、5、または6である。
式中、
R1は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RAは、CONHRD、CONRDREであり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、
qは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルであり、あるいはNRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキルであり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
sは、4、5、または6である。
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3であり、
nは、独立して、0、1、または2であり、
mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
RBは、H、あるいは各場合において、1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されたか、または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換されたC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、あるいはC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルであり、
oは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
RFは、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキルであり、
RαおよびRβは、独立して、C1〜C6アルキルまたは任意選択的に置換アリールであり、あるいはRαおよびRβは組み合わせて(CH2)sであり、
sは、4、5、または6である。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(9.6g、50mmol、1当量)および4−ジメチルアミノピリジン(6.0g、50mmol、1当量)を、無水ジクロロメタン(0.5L)中の2−フェニル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(9.6g、50mmol、1当量)の溶液に順次加えた。5分後、2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ジオキシン−6−イル)酢酸(9.4g、50mmol、1当量)を一度に加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌した。この期間後、水(0.5L)を加え、有機画分を分離した。有機相を1M HCl(2×0.5L)およびブライン(0.5L)で洗浄した。洗浄した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を直ちに無水トルエン(0.5L)に溶解し、(1R,4R)−1−メチル−4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エン−1−オル(4)(3.9g、25mmol、0.5当量)を液滴として加えた。溶液を55℃に加熱し、温度を3時間維持した。出発物質が消費されてから、溶液を減圧下で濃縮した。粗反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ペンタンが4:20〜2:20)によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た(4.3g、12mmol、48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ主アイソマー5.46(dq,J=8.7,2.1Hz,1H),5.40−5.30(m,2H),4.78(q,J=1.6Hz,1H),4.74(dt,J=1.9,0.9Hz,1H),3.49(s,2H),3.47(s,2H),2.37−2.26(m,1H),2.15−2.02(m,1H),2.02−1.90(m,1H),1.79−1.73(m,2H),1.71(t,J=1.0Hz,16H),1.70−1.66(m,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δアイソマー混合物195.7,166.2,163.8,160.6,145.5,140.2,120.3,118.8,112.3,111.5,107.5,97.2,96.6,92.4,73.6,72.4,69.5,61.8,49.6,46.9,46.6,44.2,39.6,39.5,29.8,26.3,26.2,25.1,23.3,19.8,14.2;IR(neat)2937,1720,1639,1375,1250,1201,1014,901;HRMS(ES−)m/z C20H25O6[M−H]+計算361.1651,実測361.1651;Rf 0.2(EtOAc:ペンタン;4:20)UV/バニリン
ピリジン(1.2mL、14mmol、2.0当量)およびMgCl2(0.66g、6.9mmol、1.0当量)を、0℃に冷却した無水ジクロロメタン(50mL)中の(1R,4R)−1−メチル−4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エン−1−イル4−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ジオキシン−6−イル)−3−オキソブタノエート(6,R1=R2=Rα=Rβ=CH3)(2.5g、6.9mmol、1.0当量)の溶液に加えた。ヘキサノイルクロリド(1.3g、10mmol、1.5当量)を滴下して加え、混合物を1時間撹拌した。冷却槽を取り除き、混合物をさらに2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(50mL)を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ペンタンが2:20)によって精製して、標記化合物を無色オイルとして得た(2.9g、6.3mmol、91%)。NMR(400MHz,CDCl3)δ5.60(dp,J=8.6,2.1Hz,1H),5.40−5.26(m,2H),4.84−4.73(m,2H),3.66(s,2H),2.74−2.56(m,2H),2.42−2.32(m,2H),2.20−1.94(m,3H),1.40−1.21(m,7H),0.97−0.87(m,5H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.4,192.4,166.4,165.5,161.0,145.8,140.1,120.4,112.3,109.1,107.3,96.6,73.2,47.0,42.9,37.6,31.7,31.4,29.9,26.8,25.9,24.6,23.3,22.6,22.4,19.9,14.1;IR(neat)2933,1732,1702,1639,1390,1375,1271,1202,1068,899,755;HRMS(ES−)m/z C26H35O7[M−H]+計算459.2383,実測459.2390;Rf 0.4(EtOAc:ペンタン;2:20)UV/バニリン
トリ(2−フリル)ホスフィン(46mg、0.2mmol、0.2当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46mg、0.05mmol、0.05当量)を、0℃に冷却したTHF(10mL)中の(1R,4R)−1−メチル−4−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エン−1−イル2−(2−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ジオキシン−6−イル)アセチル)−3−オキソオクタノエート(0.46g、1mmol、1当量)の溶液に順次加えた。混合物を直ちに室温まで加温した。3時間後、iso−プロパノール中の0.5M CsOAc(6mL、3mmol、3当量)を滴下して加え、反応混合物をさらに72時間撹拌した。反応を10%クエン酸水溶液(10mL)で停止させ、二相溶液を分離し、水性層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄した。洗浄した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:ペンタンが1:1)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た(128mg、0.32mmol、32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45(s,1H),6.41(s,1H),5.48(s,1H),4.57−4.51(m,1H),4.41(s,1H),3.91−3.82(m,1H),2.99(t,J=7.7Hz,2H),2.42(td,J=11.4,10.9,3.8Hz,1H),2.24(t,J=13.0Hz,1H),2.11(ddd,J=15.5,5.1,2.6Hz,1H),1.86 1.76(m,4H),1.69−1.65(m,5H),1.60(d,J=14.1Hz,6H),1.34(pd,J=6.8,3.9Hz,4H),0.88(tq,J=7.3,2.6,2.1Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.8,156.4,148.3,146.4,146.4,123.5,115.1,113.9,112.5,104.7,104.4,46.4,35.6,34.5,32.0,30.6,30.4,28.2,26.3,24.9,23.8,22.7,14.2;IR(neat)3271,2926,1693,1604,1587,1418,1287,1129,1052;HRMS(ES−)m/z C25H33O4[M−H]+計算397.2379,実測397.2386;Rf 0.3(Et2O:ペンタン;2:20)UV/バニリン
6M NaOH水溶液(4mL)を、密封可能な反応バイアル内で、窒素によって5分間パージした。メタノール(4mL)中の7−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−8−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エン−1−イル)−5−ペンチル−4H−ベンゾ[d][1,3]ジオキシン−4−オン(80mg、0.20mmol)の窒素パージした溶液を水溶液に加えた。反応バイアルを密封し、溶液を120℃に5時間加熱した。反応溶液を、激しく撹拌している10%クエン酸水溶液(10mL)およびEt2O(10mL)に加えた。5分後、層を分離し、水性層をEt2O(3×10mL)で抽出した。エーテル抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Et2O:ペンタンが 1:2:20〜2:20)によって精製して、20)によって精製して、カンナビジオール(11)を白色固体(38 mg、0.12mmol、60%)として得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.07(s,2H),5.28(dq,J=2.3,1.3Hz,1H),4.49−4.39(m,2H),3.96−3.88(m,1H),2.90(td,J=10.2,5.5Hz,1H),2.41−2.33(m,2H),2.20(dd,J=12.5,6.4Hz,1H),1.99(dd,J=17.0,3.5Hz,1H),1.73(ddd,J=8.6,6.8,2.8Hz,2H),1.67(dt,J=2.5,1.1Hz,3H),1.63(t,J=1.1Hz,3H),1.54(ddd,J=14.7,8.4,6.7Hz,2H),1.37−1.24(m,5H),0.89(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(101MHz,MeOD)δ157.5,150.3,142.7,134.3,127.3,116.0,110.5,108.3,108.3,46.4,37.5,36.6,32.6,32.0,31.7,30.8,23.7,23.6,19.5,14.4;Rf 0.3(Et2O:ペンタン;1:20)UV/KMnO4
ジクロロメタン(1mL)中のカンナビジオール(11)(40mg、0.12mmol)を−10℃に冷却した。ジクロロメタン中のBF3・2Et2Oの氷冷した溶液(1.2mL、0.12mmol、0.1M)を20分かけて滴下して加えた。反応混合物を20℃でさらに40分間撹拌した。それをジエチルエーテル(5mL)で希釈し、NaHCO3の飽和溶液(5mL)を滴下して加えた。層を分離し、水性画分をジエチルエーテル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ペンタン中の5%ジエチルエーテル)によって精製して、trans−Δ9−テトラヒドロカンナビノール(7)テトラヒドロカンナビノール(31mg、0.99mmol、83%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.43(app.pent,J=1.7Hz,1H),6.16(d,J=1.7Hz,1H),6.07(d,J=1.7Hz,1H),3.15(d,J=11.0Hz,1H),2.44−2.37(m,2H),2.15(d,J=8.6Hz,2H),2.00−1.91(m,1H),1.66(dq,J=2.4,1.1Hz,3H),1.60−1.24(m,6H),1.37(s,3H),1.05(s,3H),0.90(t,J=7.0Hz,4H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ 157.2,155.8,143.3,133.5,126.2,110.4,109.7,108.4,77.9,47.5,36.6,35.2,32.7,32.3,32.1,28.0,26.3,23.6,23.6,19.4,14.4;IR(neat)3383,2952,2924,2855,1621,1577,1423,1233,1181,1049,1036,835HRMS(ES+)m/z C21H31O2[M−H]+計算315.2319,実測315.2319;Rf 0.21(Et2O:ペンタン;1:20)UV/KMnO4。
TRPVチャネル活性を利用して評価し、本明細書に記載されている、合成したカンナビジオール(11、CBD)の生物学的活性が、参照標準カンナビジオールと同じだったことを示し、そのためさらに合成したカンナビジオール(11、CBD)の同一性を確証した。TRPV1を含むTRPVチャネルは、カンナビノイドの効果を媒介することが示されており(H.Turner,D.Chueh,T.Ortiz,A.J.Stokes and A.L.Small−Howard,Therapeutics in Parkinson’s Disease:Promise and Paradox,Journal of Herbs,Spices & Medicinal Plants,2017,volume 23,pages 231−248)and(B.Costa,G.Giagnoni,C.Franke,A.E.Trovato and M.Colleoni,Vanilloid TRPV1 receptor mediates the antihyperalgesic effect of the nonpsychoactive cannabinoid,cannabidiol,in a rat model of acute inflammation,British Journal of Pharmacology,2004,volume 143,pages 247−250)およびカプサイシンが参照標準として有用であることも示されている(I.Diaz−Franulic,J.Caceres−Molina,R.V.Sepulveda,F.Gonzalez−Nilo,R.Latorre,Structure−Driven Pharmacology of Transient Receptor Potential Channel Vanilloid 1.Molecular Pharmacology,2016,volume 90,pages 300−308)TRPV1チャネルを有するHEK 293細胞はモデルシステムとして使用されている(P.Geppetti and M.Trevisani,Activation and sensitisation of the vanilloid receptor:role in gastrointestinal inflammation and function,British Journal of Pharmacology,2004,volume 141,pages 1313−1320);
図1A〜1Dに示される結果は、本明細書に記載されるプロセスによって合成されたカンナビジオール(11、CBD)の試料と参照標準カンナビジオール(Sigma Aldrichから入手)が、同じ「生物学的フィンガープリント」および以下の既に報告されている分析方法を使用して示されるTRPV1チャネルにおける用量反応を有することを示す(J.S.Horton,T.Shiraishi,N.Alfulaij,A.L.Small−Howard,H.C.Turner,T.Kurokawa,Y.Mori and A.J Stokes,TRPV1 is a component of the atrial natriuretic signaling complex,and using orally delivered antagonists,presents a valid therapeutic target in the longitudinal reversal and treatment of cardiac hypertrophy and heart failure,Channels(Austin),2019,volume 13,pages 1−16)。
HEK TRexTRPV1を、DMEM、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、10μg/mlブラストサイシン(Calbiochem、San Diego CA)、400mg/mlゼオシン(InvivoGen、San Diego CA)で培養し、続いて、1μg/mlテトラサイクリンを使用して示される導入遺伝子発現を16〜24時間誘導した。比較は、非トランスフェクトHEK細胞または誘導もしくは非誘導HEKTRexTRPV1に対して行った。
細胞を洗浄し、0.2μM Fluo−4[54]とともに、以下の組成(mM表示)の標準改変リンゲル液において37℃で30分間インキュベートした、NaCl 145、KCl 2.8、CsCl 10、CaCl2 10、MgCl2 2、グルコース10、Hepes・NaOH 10、pH7.4、330mOsm。細胞を96ウェルプレートに50,000個/ウェルで移し、示されるように刺激した。カルシウムシグナルをFlexstation3(Molecular Devices、Sunnydale、USA)を使用して取得した。データは、I.Diaz−Franulic,J.Caceres−Molina,R.V.Sepulveda,F.Gonzalez−Nilo,R.Latorre,Structure−Driven Pharmacology of Transient Receptor Potential Channel Vanilloid 1,Molecular Pharmacology,2016,volume 90,pages 300−8における方法に従って分析される。
Claims (21)
- 中枢または末梢神経系、心血管腎系、皮膚、胃腸系、肺呼吸器系、内分泌系、関節、筋骨格系、血液またはリンパ系、泌尿生殖器系、眼、および耳からなる群からの1つ以上の炎症媒介性疾患または炎症媒介性病的状態の予防、治療、または治癒のための、あるいは食欲不振、関節炎、癌、痛み、緑内障、片頭痛、治療を必要とする個人または動物における持続性の筋肉痙攣、および発作のうちの1つ以上の予防、治療、または治癒のための、単剤、二剤、または他の組み合わせとしての医薬品の使用であって、
治療を必要とする個人または動物におけるものであり、
(a)式1または2を有するカンナビノイド化合物を提供することと、
(b)任意選択的に、ステップ(a)からの前記カンナビノイド化合物を、式1Aおよび2Aのカンナビノイドのうちの1つ以上と組み合わせることと、
(c)ステップ(a)からの前記カンナビノイド化合物ならびにステップ(b)からの前記カンナビノイド化合物1Aおよび2Aのうちの前記任意選択的な1つ以上を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて医薬品を形成することと、
(d)前記医薬品を、治療を必要とする前記個人または動物に投与することと、を含み、
式1は以下であり、
式中、
RBは、H、あるいは各場合において1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または1つ以上のフルオロ基によって置換されているC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、およびC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、
oは、整数0〜6であり、
pは、整数1〜6であり、
R1は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、整数0〜2であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、およびCONRDREからなる群から選択され、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、
qは、整数0〜6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、整数0〜6であり、
または式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、整数0〜2であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、およびCONRDREからなる群から選択され、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、
qは、整数0〜6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、整数0〜6であり、
または式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、整数0〜2であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、CONHRDまたはCONRDREであり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、
qは、整数0〜6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり、
式2は以下であり、
式中、
RBは、H、あるいは各場合において1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または1つ以上のフルオロ基によって置換されているC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルおよび二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、およびC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、
oは、整数0〜6であり、
pは、整数1〜6であり、
R1は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、整数0〜2であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、およびCONRDREからなる群から選択され、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、
qは、整数0〜6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、または2−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、整数0〜6であり、
または式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、整数0〜2であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、およびCONRDREからなる群から選択され、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、
qは、整数0〜6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、整数0〜6であり、
または式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、整数0〜2であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、CONHRDまたはCONRDREであり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、
qは、整数0〜6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、整数0〜6であり、
式1Aおよび2Bは、以下であり、
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、0〜2から選択される整数であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、ならびにCONRDREからなる群から選択され、
RBは、H、C1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキル、1つもしくは2つのヒドロキシル基または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換された二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、C1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、
oは、0〜6から選択される整数であり、
pは、1〜6から選択される整数であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルから選択され、
qは、0〜6から選択される整数であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルであり、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、0〜6から選択される整数である、医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式1の化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式1の化合物を含み、RAは、HならびにCO2Hおよび薬学的に許容されるその塩からなる群から選択され、
R1は、メチルである、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式1の化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
R2は、メチルである、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式1の化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
R1は、メチルであり、
R2は、メチルである、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式2の化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式2の化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
R1は、メチルである、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式2の化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
R2は、メチルである、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式2の化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
R1は、メチルであり、
R2は、メチルである、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式1Aの化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式1Aの化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
R1は、メチルである、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式1Aの化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
R2は、メチルである、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式1Aの化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
R1は、メチルであり、
R2は、メチルである、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式2Aの化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式2Aの化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
R1は、メチルである、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式2Aの化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
R2は、メチルである、請求項1に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、式2Aの化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
R1は、メチルであり、
R2は、メチルである、請求項1に記載の医薬品の使用。 - カンナビノイド受容体、セロトニン受容体、イオンチャネル、トール様受容体、オピオイド受容体、NMDAまたは興奮性アミノ酸受容体、エンドカンナビノイドを調節する酵素であるカテコールアミン受容体からなる群からの1つ以上に影響を及ぼすことによって治療可能である個人または動物における苦痛の予防、治療、または治癒のための単剤もしくは二剤または他の組み合わせとしての医薬品の使用であって、
(a)前記式1または2を有するカンナビノイド化合物を提供することと、
(b)任意選択的に、ステップ(a)からの前記カンナビノイド化合物を、前記式1A または2Aの前記カンナビノイドのうちの1つ以上と組み合わせることと、
(c)ステップ(a)からの前記カンナビノイド化合物ならびにステップ(b)からの前記式1Aおよび2Aの前記カンナビノイド化合物のうちの前記任意選択的な1つ以上を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて医薬品を形成することと、
(d)前記医薬品を、治療を必要とする前記個人または動物に投与することと、を含み、
式1は以下であり、
式中、
RBは、H、あるいは各場合において1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または1つ以上のフルオロ基によって置換されているC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルまたは二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、およびC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、
oは、整数0〜6であり、
pは、整数1〜6であり、
R1は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、整数0〜2であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、およびCONRDREからなる群から選択され、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、
qは、整数0〜6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、整数0〜6であり、
または式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、整数0〜2であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、およびCONRDREからなる群から選択され、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、
qは、整数0〜6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、整数0〜6であり、
または式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、整数0〜2であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、CONHRDまたはCONRDREであり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、
qは、整数0〜6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6であり、
式2は以下であり、
式中、
RBは、H、あるいは各場合において1つもしくは2つのヒドロキシル基によって任意選択的に置換されているか、または1つ以上のフルオロ基によって置換されているC1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキルおよび二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、およびC1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、
oは、整数0〜6であり、
pは、整数1〜6であり、
R1は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、整数0〜2であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、およびCONRDREからなる群から選択され、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、
qは、整数0〜6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、整数0〜6であり、
または式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、C2〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、整数0〜2であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、およびCONRDREからなる群から選択され、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、
qは、整数0〜6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、整数0〜6であり、
または式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、および(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、整数0〜2であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、またはCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、CONHRDまたはCONRDREであり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、
qは、整数0〜6であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1つもしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、整数0〜6であり、
式1Aおよび2Bは、以下であり、
式中、
R1は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
R2は、H、C1〜C6アルキル、(CH2)n−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)m−OR3からなる群から選択され、
各nは、独立して、0〜2から選択される整数であり、
各mは、独立して、1または2であり、
R3は、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群から選択され、
RAは、H、CO2Hおよびその薬学的に許容される塩、CO2RC、CONHRD、ならびにCONRDREからなる群から選択され、
RBは、H、C1〜C2アルキル、直鎖もしくは分岐C3〜C10アルキル、1つもしくは2つのヒドロキシル基または1つ以上のフルオロ基によって任意選択的に置換された二重分岐C4〜C10アルキル、(CH2)o−C3〜C6シクロアルキル、(CH2)p−ORF、C1〜C8アルキルによって任意選択的に置換されたC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、
oは、0〜6から選択される整数であり、
pは、1〜6から選択される整数であり、
RCは、C1〜C6アルキル、(CH2)q−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルから選択され、
qは、0〜6から選択される整数であり、
RDは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルからなる群から選択され、REは、C1〜C6アルキル、(CH2)r−C3〜C6シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル、および2−フェニルエチルであり、あるいは
NRDREは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルからなる群から選択され、各々は、1もしくは2つのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル基によって任意選択的に置換されており、ただし、前記ヒドロキシル基は、複素環式窒素を担持する炭素またはモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを条件とし、
RFは、C1〜C6アルキルまたは(CH2)r−C3〜C6シクロアルキルであり、
各rは、独立して、0〜6から選択される整数である、医薬品の使用。 - 前記医薬品は、前記式1の化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項18に記載の医薬品の使用。 - 前記医薬品は、前記式1の化合物を含み、
RAは、HならびにCO2Hおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、
R1は、メチルである、請求項18に記載の医薬品の使用。
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