KR20210090609A - 공지된 신규 칸나비노이드의 응용 - Google Patents
공지된 신규 칸나비노이드의 응용 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210090609A KR20210090609A KR1020217008479A KR20217008479A KR20210090609A KR 20210090609 A KR20210090609 A KR 20210090609A KR 1020217008479 A KR1020217008479 A KR 1020217008479A KR 20217008479 A KR20217008479 A KR 20217008479A KR 20210090609 A KR20210090609 A KR 20210090609A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- cycloalkyl
- benzyl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 title claims abstract description 204
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 title claims abstract description 201
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 93
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 21
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 188
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 184
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 159
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 113
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 102
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 93
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 32
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 claims description 7
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 claims description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims description 2
- 102000017063 Catecholamine Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010013659 Catecholamine Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 claims 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 34
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000008693 nausea Effects 0.000 abstract description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 16
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 abstract 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 abstract 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 abstract 1
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 103
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 85
- -1 carbenium ion Chemical class 0.000 description 63
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 56
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 49
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 description 42
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 38
- REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N Cannabidivarin Chemical compound OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 37
- REOZWEGFPHTFEI-UHFFFAOYSA-N cannabidivarine Natural products OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 28
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 28
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 26
- ODRZAZBEQWAOGU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxin-2-one Chemical class O=C1COC=CO1 ODRZAZBEQWAOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 21
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 20
- ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 19
- ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N Delta9 tetrahydrocannabivarin Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3C21 ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 description 18
- MRXITPYCSXAFEX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,3,5-trione Chemical class O=C1COC(=O)C(=O)O1 MRXITPYCSXAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 17
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 16
- 208000007333 Brain Concussion Diseases 0.000 description 15
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 15
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 15
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 15
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 14
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 14
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 14
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 14
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 14
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 14
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 13
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 12
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 12
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 12
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 12
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- MKPMHJQMNACGDI-UWVGGRQHSA-N (1R,4R)-p-Mentha-2,8-dien-1-ol Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(O)C=C1 MKPMHJQMNACGDI-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 11
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 11
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 11
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 11
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZNLAHAOCFKBYRH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,3-dione Chemical compound O=C1OCCOC1=O ZNLAHAOCFKBYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 9
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 8
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 7
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 7
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 7
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 7
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 7
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 7
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 7
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 7
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 7
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 7
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 7
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 7
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 7
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 7
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 7
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 7
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 7
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 7
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 7
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 7
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100021282 Caenorhabditis elegans lin-9 gene Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 6
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 6
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000234587 Canna Species 0.000 description 4
- 235000005273 Canna coccinea Nutrition 0.000 description 4
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 4
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003563 TRPV Human genes 0.000 description 4
- 108060008564 TRPV Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 3
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 3
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 3
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 3
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M caesium acetate Chemical compound [Cs+].CC([O-])=O ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 3
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 3
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol;2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1.C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N 0.000 description 2
- NWHKKDLPTKZXQK-UHFFFAOYSA-N 1,2-dioxin-4-one Chemical compound O=C1COOC=C1 NWHKKDLPTKZXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGTBUMAZUDHJRO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-2,4-dione Chemical compound O=C1CCOC(=O)O1 VGTBUMAZUDHJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMTMWNDAPSZOER-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxine-2,3-dione Chemical compound O=C1OC=COC1=O AMTMWNDAPSZOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- ZPUSJPQMRSWGLL-UHFFFAOYSA-N CC[Cs] Chemical compound CC[Cs] ZPUSJPQMRSWGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037150 Transient Receptor Potential Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000011753 Transient Receptor Potential Channels Human genes 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N aluminium(3+) Chemical compound [Al+3] REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N delta8-THC Chemical compound C1C(C)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- JJEZUNHVLOCFHS-UHFFFAOYSA-N hongoquercin B Natural products CC1=C(C(O)=O)C(O)=C2CC3C4(C)CCC(OC(=O)C)C(C)(C)C4CCC3(C)OC2=C1 JJEZUNHVLOCFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical class CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N olivetol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001621 2,3-dihydroxypropyl 3-oxooctanoate Substances 0.000 description 1
- BYRLIEOLAXRECG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethyl-6-oxo-1,3-dioxin-4-yl)acetic acid Chemical compound CC1(OC(=CC(O1)=O)CC(=O)O)C BYRLIEOLAXRECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDGWTZFJKFKMO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound O1C(=O)CC(=O)OC1C1=CC=CC=C1 ISDGWTZFJKFKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBWSRPRAGXJJV-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole;carbonic acid Chemical class OC(O)=O.C1=CC=C2NN=NC2=C1 BTBWSRPRAGXJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVSPZWUDGXJTPL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethyl-6-oxo-1,3-dioxin-4-yl)-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC1(OC(=CC(=O)O1)CC(=O)CC(=O)O)C GVSPZWUDGXJTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINSRVPUDWERRN-UHFFFAOYSA-N 5-pentylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1.CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 XINSRVPUDWERRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 1
- CJRSMAMXZYZKBQ-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(C(C(CC(OC(C)(C)O1)=CC1=O)=O)C(O)=O)=O Chemical compound CCCCCC(C(C(CC(OC(C)(C)O1)=CC1=O)=O)C(O)=O)=O CJRSMAMXZYZKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021479 Cardiovascular injury Diseases 0.000 description 1
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004866 Hashish Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010025083 TRPV1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000006579 Tsuji-Trost allylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N alpha-terpineol Chemical compound CC1=CCC(C(C)(C)O)CC1 WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- NYENCOMLZDQKNH-UHFFFAOYSA-K bis(trifluoromethylsulfonyloxy)bismuthanyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Bi+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F NYENCOMLZDQKNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JDIBGQFKXXXXPN-UHFFFAOYSA-N bismuth(3+) Chemical class [Bi+3] JDIBGQFKXXXXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- FRWDHMWMHYXNLW-UHFFFAOYSA-N boron(3+) Chemical class [B+3] FRWDHMWMHYXNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 230000037198 cardiovascular physiology Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003198 cerebellar cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- DRJNNZMCOCQJGI-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CCCCC1 DRJNNZMCOCQJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006006 cyclotrimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000011930 enantioselective total synthesis Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940124600 folk medicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036397 gastrointestinal physiology Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010460 hemp oil Substances 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002738 metalloids Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940000673 orphan drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002859 orphan drug Substances 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- DYHMKBLKWFFFSZ-UHFFFAOYSA-N perrottetinene Natural products C1CC(C)=CC(C2=C(O)C=3)C1C(C)(C)OC2=CC=3CCC1=CC=CC=C1 DYHMKBLKWFFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- FLALGSYYVIWTFQ-UHFFFAOYSA-K propan-2-olate;titanium(4+);trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].CC(C)O[Ti+3] FLALGSYYVIWTFQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036412 respiratory physiology Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- CFPVQGQJRGIWSP-UHFFFAOYSA-N scandium(3+) Chemical class [Sc+3] CFPVQGQJRGIWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K scandium(iii) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229940053731 vivarin Drugs 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- GBNDTYKAOXLLID-UHFFFAOYSA-N zirconium(4+) ion Chemical class [Zr+4] GBNDTYKAOXLLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/658—Medicinal preparations containing organic active ingredients o-phenolic cannabinoids, e.g. cannabidiol, cannabigerolic acid, cannabichromene or tetrahydrocannabinol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/50—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions decreasing the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/50—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions decreasing the number of carbon atoms
- C07C37/56—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions decreasing the number of carbon atoms by replacing a carboxyl or aldehyde group by a hydroxy group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
염증 매개 질환 또는 염증 매개 병태, 식욕 부진, 관절염, 암, 통증, 녹내장, 편두통, 지속적인 근육 경련, 발작(간질 발작), 심한 메스꺼움, PTSD, 자폐 스펙트럼 장애, 약물 남용, 불면증, 또는 임의의 다른 만성 또는 지속적인 의학적 증상을 예방, 치료 또는 치유하기 위한 하나 이상의 공지된 신규 칸나비노이드들 및 다른 공지된 자연발생 및 합성 테트라시클릭 2 A 및 트리시클릭 1 A 칸나비노이드들과 선택적으로 혼합된 실질적으로 순수한 신규 칸나비노이드 1 및 2로 구성된 단일 제제, 이중 제제, 또는 다른 조합으로서의 약제의 사용이 개시된다.
Description
본 발명의 분야는 간단하고 저렴한 출발 물질들로부터 방향족 코어의 구성에 의해 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 및 다른 자연발생 칸나비노이드들 및 다른 합성 유사체들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 고순도의 공지된 신규 칸나비노이드들을 합성하는 방법들에 관한 것이다. 본 발명의 분야는 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 식욕 부진, 간질, 알츠하이머병 및 신경퇴행성 질병, 뇌 손상/뇌진탕/외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 암의 치료, 염증 및 면역 염증 관련 질병, 녹내장, 안구 건조, 각막 손상 또는 질병 및 망막 변성 또는 질병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 안구의 질병/손상, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 췌장염 및 췌장의 장애, 심혈관 손상 또는 질병, 및 장기 이식의 감소, 다른 질병들 보다도 특히 수술 후 염증, 항산화제 및 적응증의 감소를 위해 약물 제형 내에 활성 화합물로서 단독으로 사용하거나 공지된 칸나비노이드 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합할 수 있는 신규 칸나비노이드들을 추가로 포함한다.
대마초("마리화나")는 상당히 악명 높은 식물이며 특히 대마(Cannabis sativa) 종의 용도로 쓰이는 식물이다. 마리화나는 전 세계적으로 기분 전환용 약물로 사용되며 전 세계 여러 국가에서 높은 관심과 법적 검토의 대상이 되어 왔다. 심지어 헤로도토스(Herodotus, The Histories, Book IV, page 295, Penguin Books, Ltd., Middlesex (1972))를 참조하여 상기 식물 및 이의 추출물들을 수천 년 동안 민속 의약품으로 사용했을 만큼 상당한 관심이 있어 왔다. 상기 식물 및 이의 추출물들은 암 통증, 통증, 신경병성 통증을 포함한 통증에 대한 최면제, 항불안제, 염증 및 면역 염증 조절제로서, 메스꺼움을 포함한 암 화학요법의 부작용과 싸우기 위한 진경제로서, 녹내장, 간질 치료에서, 및 다른 사용자들보다도 특히 AIDS 환자들을 포함하여 식욕 자극제로서의 효과로 인해 약물에 사용되어 왔다.
대마 오일로부터 분리 및 특성화한 60개 초과의 구성 화합물들이 있다(예를 들어, S.A. Ahmed, S.A. Ross, D. Slade, M.M. Radwan, F. Zulfiqar and M.A. ElSohly "Cannabinoid Ester Constituents from High-Potency Cannabis sativa", Journal of Natural Products, 2008, volume 71, pages 536-542 및 이의 참조문헌을 참조한다). 또한, 방향족 및 모노테르펜 전구체 화합물들로부터 전체 합성을 통해 상당한 수의 상기 천연물 및 유사체가 제조되었다. 상기 전체 합성이 보고된다(예를 들어, 하기를 참조: R. K. Razdan, "The Total Synthesis of Cannabinoids' in "The Total Synthesis of Natural Products", Editor J. ApSimon, 1996, volume 4, pages 185-262, New York, N.Y.: Wiley and Sons; J.W. Huffman and J.A.H. Lainton, "Recent Developments in the Medicinal Chemistry of Cannabinoids", Current Medicinal Chemistry, 1996, volume 3, pages 101-116; N. Itagaki, T. Sugahara and Y. Iwabuchi, "Expedient Synthesis of Potent Cannabinoid Receptor Agonist (-)-CP55,940", Organic Letters, 2005, volume 7, pages 4181-4183; J.A. Teske and A. Deiters, "A Cyclotrimerization Route to Cannabinoids", Organic Letters, 2008, volume 10, pages 2195-2198; S. Tchilibon and R. Mechoulam, "Synthesis of a Primary Metabolite of Cannabidiol", Organic Letters, 2000, volume 2, pages 3301-3303; Y. Song, S. Hwang, P. Gong, D. Kim and S. Kim*,"Stereoselective Total Synthesis of (-)-Perrottetinene and Assignment of Its Absolute Configuration", Organic Letters, 2008, volume 10, pages 269-271; Y. Kobayashi, A. Takeuchi and Y.-G. Wang, "Synthesis of Cannabidiols via Alkenylation of Cyclohexenyl Monoacetate", Organic Letters, 2006, volume 8, pages 2699-2702; B.M. Trost and K. Dogra, "Synthesis of (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol: Stereocontrol via Mo-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation Reaction", Organic Letters, 2007, volume 9, pages 861-863; L.-J. Cheng, J.-H. Xie, Y. Chen, L.-X. Wang and Q.-L. Zhou, "Enantioselective Total Synthesis of (-)-Δ8-THC and (-)-Δ9-THC via Catalytic Asymmetric Hydrogenation and SNAr Cyclization" Organic Letters, 2013, volume 15, pages 764-767; P.R. Nandaluru and G.J. Bodwell, "Multicomponent Synthesis of 6H-Dibenzo[b,d]pyran-6-ones and a Total Synthesis of Cannabinol", Organic Letters, 2012, volume 14, pages 310-313; S. Ben-Shabat, L.O. Hanus, G. Katzavian and R. Gallily, "New Cannabidiol Derivatives: Synthesis, Binding to Cannabinoid Receptor, and Evaluation of Their Antiinflammatory Activity", Journal of Medicinal Chemistry, 2006, volume 49, pages 1113-1117; A. Mahadevan, C. Siegel, B.R. Martin, M.E. Abood, I. Beletskaya and R.K. Razdan, "Novel Cannabinol Probes for CB1 and CB2 Cannabinoid Receptors", Journal of Medicinal Chemistry, 2000, volume 43, pages 3778-3785; S.P. Nikas, S.O. Alapafuja, I. Papanastasiou, C.A. Paronis, V.G. Shukla, D.P. Papahatjis, A.L. Bowman, A. Halikhedkar, X. Han and A. Makriyannis, "Novel 1',1'-Chain Substituted Hexahydrocannabinols: 9β-Hydroxy-3-(1-hexyl-cyclobut-1-yl)-hexahydrocannabinol (AM2389) a Highly Potent Cannabinoid Receptor 1 (CB1) Agonist", Journal of Medicinal Chemistry, 2010, volume 53, pages 6996-7010).
지난 20년 동안 칸나비노이드들은 다양한 생의학 용도로 르네상스 시대에 접어 들었다는 것이 분명해졌다. 칸나비노이드들의 약리학은 칸나비노이드 수용체, GPCR 수용체, 세로토닌 수용체, 여러 전위 의존성 채널(Ca2+, Na+, 및 다양한 유형의 K+ 채널 포함)의 조절, 리간드 개폐형 이온 체널(즉, GABA, 글리신 및 TRPV), 톨-유사 수용체, 오피오이드 수용체, NMDA 또는 흥분성 아미노산 수용체, 카테콜아민 수용체, 엔도칸나비노이드를 조절하는 효소, 및 이온 수송 막 단백질들, 예컨대 일시적인 전위 수용체 클래스(TRP) 채널들을 포함한 수많은 수용체 및 메커니즘과 관련이 있는 것으로 나타났다(L. De Petrocellis, M. Nabissi, G. Santoni and A. Ligresti, "Actions and Regulation of Ionotropic Cannabinoid Receptors", Advances in Pharmacology, 2017, volume 80, pages 249-289; P. Morales and P.H. Reggio, "An Update on Non-CB1, Non-CB2 Cannabinoid Related G-Protein-Coupled Receptors", Cannabis Cannabinoid Research, 2017, volume 2, pages 265-273). 따라서, 상기 생리적 메커니즘에 영향을 주거나 이를 이용하여 치료할 수 있는 것으로 공지된 질병들을 치료하기 위해 하나 이상의 칸나비노이드를 포함하는 새로운 약제 또는 약제들을 갖는 것이 도움이 될 것이다.
칸나비노이드에 대한 많은 연구에서는 칸나비노이드의 작용이 수많은 적응증에 대한 것이며, 인간에게서 44% 서열 상동성을 갖는 CB1 및 CB2라고 불리는 두 개의 G 단백질 결합 수용체에 의한 직접 또는 간접적인 수용체 매개 효과들을 포함하는 것이 고려되었다. 상기 CB1의 하위 유형은, 예를 들어 운동, 정서적, 인지적, 감각적 반응, 통증에 대한 인지, 체온 조절 뿐만 아니라, 심혈관, 위장, 및 호흡 생리를 제어하는 영역에 있어서 뇌에서 가장 광범위하게 발현되는 G 단백질 결합 수용체이다. 이는 후각 망울, 피질 영역, 기저핵 부분들, 시상, 시상 하부, 소뇌 피질, 뇌간 및 척수를 포함한 중추(CNS) 및 말초 신경계에 국한되어 있다. CB1 수용체들은 또한 뇌하수체 및 갑상선의 세포, 일부 지방, 근육 및 간 세포 뿐만 아니라, 폐 및 신장에서도 발생한다. 상기 CB2의 하위 유형은 면역 및 조혈 세포, 파골 세포 및 조골 세포에서 발현되며 면역 체계의 반응을 매개하고 염증을 조절하며 염증 및 신경병성 통증 뿐만 아니라 뼈 재형성을 조절한다. 따라서, 치료가 필요한 개체 또는 동물에서 중추 또는 말초 신경계, 심혈관-신장계, 피부, 위장계, 폐-호흡계, 내분비계, 관절, 근골격계, 혈액 또는 림프계, 비뇨생식계, 눈 및 귀로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 염증 매개 질환 또는 염증 매개 병태를 예방, 치료 또는 치유하기 위하여, 또는 식욕 부진, 관절염, 암, 통증, 녹내장, 편두통, 지속적인 근육 경련 및 발작 중 하나 이상을 예방, 치료 또는 치유하기 위하여 하나 이상의 칸나비노이드를 포함하는 생리적 경로들에 영향을 줌으로써 치료 가능한 것으로 공지된 병을 치료하기 위한 새로운 약제 또는 약제들을 갖는 것이 도움이 될 것이다.
CB1 및 CB2 수용체 조절제의 약리학은, 예를 들어 Vemuri 및 Makriyannis에 의해 검토되었다(V.K. Vemuri and A. Makriyannis, "Medicinal Chemistry of Cannabinoids", Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2015, volume 97, pages 553-558). Δ9-테트라히드로칸나비놀(7) 뿐만 아니라 이의 주요 대산산물인 11-히드록시-Δ9-테트라히드로칸나비놀(8)의 향정신적 효과는 CNS CB1 수용체들의 부분적인 작용에 의해 중재된다(J. van Amsterdam, T. Brunt and W. van den Brink, "The adverse health effects of synthetic cannabinoids with emphasis on psychosis-like effects", Journal of Psychopharmacology, 2015, volume 29, pages 254-263; R.G. Pertwee, "The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin", British Journal of Pharmacology, 2008, volume 153, pages 199-215). 이는 진통제, 구토 방지제로서, 및 AIDS 환자의 거식증 치료에 유용하다. 다른 CB1 수용체 조절제들은 테트라히드로칸나비바린(9)(약 길항제) 및 칸나비놀(10)(약 작용제)을 포함하고 둘 모두는 CB2의 약한 작용제이다. 비향정신성(-)-칸나비디올(11) 및 칸나비디바린(12) 둘 모두는 수용체 하위분류 중 하나와 유의적으로 상호작용하지 않으며, 이들의 작용 양식은 덜 분명하다(J. Fernndez-Ruiz, O. Sagredo, M.R. Pazos, C. Garca, R. Pertwee, R. Mechoulam, J. Martnez-Orgado, "Cannabidiol for neurodegenerative disorders: important new clinical applications for this phytocannabinoid?", British Journal of Clinical Pharmacology, 2013, volume 75, pages 323-333; S. Rosenthaler, B. Phn, C. Kolmanz, C. N. Huu, C. Krewenka, A. Huber, B. Kranner, W.-D. Rausch and R. Moldzio, "Differences in receptor binding affinity of several phytocannabinoids do not explain their effects on neural cell cultures", Neurotoxicology and Teratology, 2014, volume 46, pages 49-56). Δ9-테트라히드로칸나비놀(7) 및 칸나비디올(11)의 조합은(Sativex, Nabiximols) 다발성 경화증 관련 경직을 치료하기 위하여 그리고 진행성 암 환자에게 강력한 진통제로서 사용된다. 좀더 최근에는, 정제된 칸나비디올(11)이 간질 치료를 위한 희귀 약물로서도 인정받고 있다. CB1 수용체 길항제는 식욕 억제제이며, 인지 능력을 향상시키고 중독성 행동을 제어한다. 선택적 CB2 작용제는 CNS CB1 작용과 관련된 바람직하지 않은 향정신성 효과를 갖지 않는 우수한 진통제 및 면역 조절제를 제공할 수 있다. Δ9-테트라히드로칸나비놀(7)(드로나비놀)은 단일 요법 또는 온단세트론(조프란(Zofran), 5-HT3 길항제)과 병용하여 및 프로클로르페라진(도파민 D2 수용체 길항제)와 병용하여 암 환자에게서 화학 요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토를 치료하는 데 임상적으로 효과적인 것으로 나타났다(M.B. May and A.E Glode, "Dronabinol for chemotherapy-induced nausea and vomiting unresponsive to antiemetics", Cancer Management and Research, 2016, volume 8, pages 49-55).
치료제로 사용되는 칸나비노이드는 현재 대마초 또는 대마초 오일의 분별법으로부터 또는 일반적으로 방향족 및 테르펜 출발 물질로부터의 완전 합성으로부터 수득된다. 대마초 및 이의 오일에는 60가지가 넘는 천연 생성물이 있기 때문에, 상기 분별법은 실질적으로 순수한 임의의 개별 성분을 제공하기 위해 광범위한 크로마토그래피 정제를 필요로 하며 너무 많은 성분으로 인해 재생 가능한 생산 및 저장이 어렵다. 상기 특허 출원과 관련하여, 실질적으로 순수한이란 화학적으로(구성적으로, 부분입체 이성질체적으로 및 거울상 이성질체적으로) 99% 이상 순수하고 추가적으로 제초제, 살진균제 및 살충제 또는 식물에서 식물 유래 대마초 오일로부터 분리된 칸나비노이드들과 관련될 수 있는 임의의 병원균을 포함한 그 어떤 농약으로도 오염되지 않음을 의미한다. 다른 대마초 구성물질들로부터, 특히 이의 이성질체인 Δ8-테트라히드로칸나비놀로부터의 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7)의 정제는 비효율적이고 비용이 높다. 또한, 대마초 오일의 많은 칸나비노이드들이 CB1 및 CB2 수용체 중 하나 또는 둘 모두의 완전, 부분, 역 또는 중성 작용제 또는 길항제로서 상이한 효과를 갖기 때문에, 개별적으로 분리된 천연 생성물들이 원치 않는 생물학적 효과를 갖는 임의의 다른 칸나비노이드 천연 생성물을 유의적인 수준(백만 분의 일 수준)으로 포함하지 않고 설정된 사양이 효율적으로 재현 가능한 것이 특히 중요하다. 많은 칸나비노이드 천연 생성물이 일반적으로 결정화가 가능하지 않고 공기 산화 분해가 발생하기 쉽고 이의 분리가 광범위하고 고가이며 크로마토그래피 및/또는 유도체화를 확장하기 어려운 오일로서 수득된다는 점에서 또 다른 복잡한 문제가 있다(예를 들어, B. Trawick and M.H. Owens, "Process for the Preparation of (-)-delta 9-Tetrahydrocannabinol", WO 2009/099868 Al; E. Arslantas and U. Weigl, "Method for Obtaining Pure Tetrahydrocannabinol", US Patent 7,923,558 B2; J.E. Field, J. Oudenes, B.l. Gorin, R. Orprecio, F.E. Silva e Souza, N.J. Ramjit and E.-L. Moore, "Separation of Tetrahydrocannabinols", US Patent 7,321,047 B2; P. Bhatarah, K.J. Batchelor, D. McHattie and A.K. Greenwood, "Delta 9 Tetrahydrocannabinol Derivatives", WO 2008/099183 Al; D.C. Burdick, S.J. Collier, F. Jos, B. Biolatto, B.J. Paul, H. Meckler, M.A. Helle and A.J. Habershaw, "Process for Production of Delta-9-Tetrahydrocannabinol", US Patent 7,674,922 B2). 둘째, 칸나비노이드를 제조하는 많은 합성 경로가 값비싼 시약을 사용하여 대규모로 사용하기에 비경제적이거나 또는 산성 반응 조건 하에서 5-n-펜틸-레조르시놀(올리베톨)과 같은 알킬-레조르시놀의 유도체와 모노테르펜 출발 물질의 축합 반응, 카르베늄 이온 재배열 반응으로부터 파생된 부산물을 자주 발생시키는 반응, 및/또는 부반응에 좌우된다. 예를 들어, 올리브톨 및 모노테르펜으로부터 브론스테드 또는 루이스 산 촉매 축합 반응에 의해 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7)을 제조하는 것은 다른 불순물 중에서도 특히 이의 이성질체인 Δ8-테트라히드로칸나비놀의 공동 형성으로 인해 복잡해진다. 상기 불순물은 또한 실질적으로 순수한 칸나비노이드 활성 제약 성분들을 수득하는 비용을 상당히 증가시키고 복잡하게 만든다(예를 들어, 하기를 참조한다: see R. K. Razdan, "The Total Synthesis of Cannabinoids" in "The Total Synthesis of Natural Products", Editor J. ApSimon, 1996, volume 4, pages 185-262, New York, N.Y.: Wiley and Sons; C. Steup and T. Herkenroth, "Process for Preparing Synthetic Cannabinoids", US Patent Application 2010/0298579 Al; R.J. Kupper, "Cannabinoid Active Pharmaceutical Ingredient for Improved Dosage Forms", WO 2006/133941 A2; J. Erler, and S. Heitner, "Method for the Preparation of Dronabinol", US Patent 8,324,408 B2; A.L. Gutman, M. Etinger, I. Fedotev, R. Khanolkar, G.A. Nisnevich, B. Pertsikov, I. Rukhman and B. Tishin, "Methods for Purifying trans-(-)-Δ9-Tetrahydrocannabinol and trans-(+)-Δ9-Tetrahydrocannabinol", US Patent 9,278,083 B2). 본 발명은 상기 문제들을 극복할 뿐만 아니라, 공지된 칸나비노이드들에 대한 효율적인/재생산 가능한 제조 경로들을 제공하여 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 면역 염증 관련 질병을 치료하기 위해 약물 제형 내에 활성 화합물로서 단독으로 사용하거나 공지된 칸나비노이드들 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합할 수 있는 신규 칸나비노이드들의 유연한 합성을 제공하는 것에 관한 것이다.
본원에 개시된 이점 및 개선점 중에서, 개시된 구현예들의 다른 목적 및 이점은 하기로부터 명백해질 것이며, 여기서 동일한 숫자는 여러 도면에 걸쳐 동일한 부분을 나타낸다. 칸나비노이드 화합물, 중간 화합물, 및 칸나비노이드 및 칸나비노이드 모방체 화합물 및 이들의 중간체의 제조 공정에 대한 상세한 구현예가 개시된다. 하지만, 개시된 구현예들은 다양한 형태로 구현될 수 있는 본 발명의 예시일 뿐이라는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 다양한 구현예들과 관련하여 주어진 각각의 예들은 제한적이지 않고 예시적인 것으로 의도된다.
명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 하기의 용어들은 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한 본원에서 명시적으로 연관된 의미를 갖는다. 본원에서 사용된 "일부 구현예들에서는" 및 "일부 구현예에서"라는 문구는 반드시 동일한 구현예(들)을 지칭하는 것은 아니지만, 지칭할 수도 있다. 본원에서 사용된 "다른 구현예에서" 및 "일부 다른 구현예들에서"라는 문구는 반드시 상이한 구현예를 지칭하는 것은 아니지만, 지칭할 수도 있다. 따라서, 하기에 기재된 바와 같이, 다양한 구현예들은 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 쉽게 조합될 수 있다.
또한, 본원에서 사용된 용어 "또는"은 포괄적인 "또는" 연산자이며, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 "및/또는"의 용어와 일치한다. 용어 "~에 기반하여"은 배타적이지 않으며 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 설명되지 않은 추가 요소들을 기반으로 할 수 있다. 또한, 명세서 전반에 걸쳐 "한(a)", "하나(an)" 및 "상기(the)"는 복수의 의미를 포함한다. "내부(in)"의 의미에는 "내부(in)" 및 "상부(on)"가 포함된다.
또한, "실질적인", "실질적으로", "유사한", "유사하게", "비슷한", "비슷하게", "대략적인", "대략적으로" 및 이들의 조합은 비교되는 특징 또는 특성들 간의 차이가 상기 비교되는 특징 또는 특성들이 측정되고/거나 정의되는 각각의 값/크기의 25% 미만이다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 벤질"은 방향족 고리 위치에서 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 변화된 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 플루오로, 클로로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 시아노, 또는 메톡시메틸기를 갖거나 벤질 메틸렌에서 1개 또는 2개의 독립적으로 변화된 C1-C4알킬을 포함하는 벤질 고리를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "선택적으로 치환된 아릴"은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 변화된 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 플루오로 또는 클로로기를 선택적으로 포함하는 페닐 고리를 의미한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 용어 "치환된"은 임의의 위치에서 변화된 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 플루오로, 클로로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 시아노, 또는 메톡시메틸기로 선택적으로 치환됨을 의미한다.
본 발명은 전구체 3 또는 6, 또는 3 및 6의 혼합물로부터 중간체 4를 통해 라세미 변형으로서, 또는 하기에 나타낸 특정 거울상 이성질체로서, 또는 1 또는 2의 거울상 이성질체로서 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 및 다른 자연발생 테트라시클릭 및 트리시클릭 칸나비노이드들 및 다른 합성 테트라시클릭 및 트리시클릭 유사체들을 포함하여, 간단하고 저렴한 출발 물질들로부터, 알릴자리 재배열, 방향족화, 및 테트라시클릭 칸나비노이드 2를 위해 고도의 입체 선택적 및 위치 선택적인 추가의 고리화의 캐스케이드(cascade) 서열을 이용하여 원하지 않는 Δ8-이성질체들이 대체로 없는 Δ9-칸나비노이드 2를 생성하는, 다양한 공지된 신규의 칸나비노이드 1 및 2를 제조하기 위한 공정에 관한 것이다.
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
N은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s(s는 4, 5 또는6이고)이고, Rα 및 Rβ은 바람직하게는 둘 다 메틸이다.
본 발명은 또한 모노테르펜 출발 물질 13의 1,3-디옥산디온 14와의 반응으로부터 라세미 변형으로서 또는 두 거울상 이성질체의 비균등 비율의 혼합물로서, 또는 하기에 나타낸 특정 거울상 이성질체 또는 3의 거울상 이성질체로서 화학식 3의 중간체들의 제조를 위한 관련 공정에 관한 것으로서,
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
Rγ는 H, C1 내지 C6 알킬이고 Rδ는 선택적으로 치환된 아릴이고;
s는 4, 5 또는 6이다.
본 발명은 또한 모노테르펜 출발 물질 15의 1,3-디옥산디온 14와의 반응으로부터 라세미 변형으로서 또는 두 거울상 이성질체의 비균등 비율의 혼합물로서, 또는 하기에 나타낸 특정 거울상 이성질체 또는 6의 거울상 이성질체로서 화학식 6의 중간체들의 제조를 위한 관련 공정에 관한 것으로서,
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
Rγ는 H, C1 내지 C6 알킬이고 Rδ는 선택적으로 치환된 아릴이고;
s는 4, 5 또는 6이다.
상기 합성 방법들은 대규모의 사용 및 제조 목적에 적합하다. 상기 합성 경로들을 사용하는 입수 가능한 공지된 칸나비노이드의 예는 칸나비디올 (11), 칸나비디바린 (12), Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9) 및 나빌로네(16)와 관련된 화합물들이다.
상기 합성 방법들은 또한 신규의 칸나비노이드의 합성에 적합하며 상기 화합물들도 본 발명의 일부이다. 칸나비디올(11) 및 칸나비디바린(12)의 신규 유사체인 하기의 칸나비노이드 1은 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 칸나비노이드 1은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로 고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 제한된 화학식 1을 갖는 전술한 신규 칸나비노이드는 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제한된 화학식 1을 갖는 상기 신규 칸나비노이드는 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 상기 제형들은 활성 칸나비노이드 또는 병용 치료제 내의 칸나비노이드 및/또는 기타 약물에 더하여 약학적으로 허용가능한 희석제 및 부형제를 함유한다. 전술한 약학적 조성물들은 장내, 설하, 비강 내, 흡입, 직장 또는 비경구 약물 투여 또는 다른 공지된 임상 투여 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
칸나비디올(11), 칸나비디바린(12)의 신규 유사체이기도 한 하기의 칸나비노이드 1은 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 칸나비노이드 1은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 제한된 화학식 1을 갖는 전술한 신규 칸나비노이드는 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제한된 화학식 1을 갖는 상기 신규 칸나비노이드는 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 상기 제형들은 활성 칸나비노이드 또는 병용 치료제 내의 칸나비노이드 및/또는 기타 약물에 더하여 약학적으로 허용가능한 희석제 및 부형제를 함유한다. 전술한 약학적 조성물들은 장내, 설하, 비강 내, 흡입, 직장 또는 비경구 약물 투여 또는 다른 공지된 임상 투여 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
칸나비디올(11), 칸나비디바린(12)의 신규 유사체인 하기의 칸나비노이드 1은 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 칸나비노이드 1은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 히드록실기가 모르폴린을 갖는 헤테로 고리 질소 또는 헤테로 고리 산소를 포함하는 탄소 상에 있을 수 없는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 제한된 화학식 1을 갖는 전술한 신규 칸나비노이드는 다른 병들 보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장, 안구 건조 및 망막 변성을 포함하는 안구의 손상 또는 질병, 면역 염증 장애, 통증, 화학요법의 부작용, 불안, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병을 치료하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제한된 화학식 1을 갖는 상기 신규 칸나비노이드는 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 상기 제형들은 활성 칸나비노이드 또는 병용 치료제 내의 칸나비노이드 및/또는 기타 약물에 더하여 약학적으로 허용가능한 희석제 및 부형제를 함유한다. 전술한 약학적 조성물들은 장내, 설하, 비강 내, 흡입, 국소, 직장 또는 비경구 약물 투여 또는 다른 공지된 임상 투여 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
칸나비노이드의 합성을 위한 중간체인 하기의 디옥시논 유도체 3은 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 디옥시논 유도체 3은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 히드록실 보호기, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
s는 4, 5 또는 6이다.
칸나비노이드의 합성을 위한 중간체인 하기의 디옥시논 레조르실레이트 유도체 4는 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 디옥시논 유도체 4는 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
s는 4, 5 또는 6이다.
Δ9-테트라히드로칸나비놀(7) 및 테트라히드로칸나비바린(9)의 신규 유사체인 하기의 칸나비노이드 2는 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 칸나비노이드 2는 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 제한된 화학식 2를 갖는 전술한 신규 칸나비노이드는 다른 병들 보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머병 및 신경퇴행성 질병, 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제한된 화학식 2를 갖는 상기 신규 칸나비노이드는 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 상기 제형들은 활성 칸나비노이드 또는 병용 치료제 내의 칸나비노이드 및/또는 기타 약물에 더하여 약학적으로 허용가능한 희석제 및 부형제를 함유한다. 전술한 약학적 조성물들은 장내, 설하, 비강 내, 흡입, 직장 또는 비경구 약물 경피 투여 또는 다른 공지된 임상 투여 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
Δ9-테트라히드로칸나비놀(7) 및 테트라히드로칸나비바린(9)의 신규 유사체인 하기의 칸나비노이드 2는 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 칸나비노이드 2는 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
상기 제한된 화학식 2를 갖는 전술한 신규 칸나비노이드는 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제한된 화학식 2를 갖는 상기 신규 칸나비노이드는 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 상기 제형들은 활성 칸나비노이드 또는 병용 치료제 내의 칸나비노이드 및/또는 기타 약물에 더하여 약학적으로 허용가능한 희석제 및 부형제를 함유한다. 전술한 약학적 조성물들은 장내, 설하, 비강 내, 흡입, 직장 또는 비경구 약물 경피 투여 또는 다른 공지된 임상 투여 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
Δ9-테트라히드로칸나비놀(7) 및 테트라히드로칸나비바린(9)의 신규 유사체이기도 한 하기의 칸나비노이드 2는 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 칸나비노이드 2는 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 제한된 화학식 2를 갖는 전술한 신규 칸나비노이드는 다른 병들 보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머병 및 신경퇴행성 질병, 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제한된 화학식 2를 갖는 상기 신규 칸나비노이드는 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 상기 제형들은 활성 칸나비노이드 또는 병용 치료제 내의 칸나비노이드 및/또는 기타 약물에 더하여 약학적으로 허용가능한 희석제 및 부형제를 함유한다. 전술한 약학적 조성물들은 장내, 설하, 비강 내, 흡입, 직장 또는 비경구 약물 투여 또는 다른 공지된 임상 투여 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
칸나비노이드의 합성을 위한 중간체인 하기의 디옥시논 레조르실레이트 유도체 5는 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 디옥시논 유도체 5는 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
s는 4, 5 또는 6이다.
칸나비노이드의 합성을 위한 중간체인 하기의 디옥시논 유도체 6는 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 디옥시논 유도체 6은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
s는 4, 5 또는 6이다.
본 발명은 라세미 변형으로서, 또는 하기에 나타낸 특정 거울상 이성질체로서, 또는 1 또는 2의 거울상 이성질체로서 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 및 다른 자연발생 테트라시클릭 및 트리시클릭 칸나비노이드들 및 다른 합성 테트라시클릭 및 트리시클릭 유사체들을 포함하여, 간단하고 저렴한 출발 물질들로부터, 알릴자리 재배열, 방향족화, 및 테트라시클릭 칸나비노이드 2를 위해 고도의 입체 선택적 및 위치 선택적인 추가의 고리화의 캐스케이드(cascade) 서열을 이용하여 원하지 않는 Δ8-이성질체들이 대체로 없는 Δ9-칸나비노이드 2를 생성하는, 다양한 공지된 신규의 칸나비노이드 1 및 2를 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다.
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
상기 공정은:
하기의 화학식 3의 제1 중간체를 처리하는 단계로서, R1 및/또는 R2[R2는 (CH2)m-OH임]의 임의의 히드록실기는 (1) RB에서 임의의 히드록실기 또는 기들이 제1 약 염기 17의 존재 하에 및 또는 루이스 산 18의 존재 하에 보호되는 아실화 시약 RBCOY, (2) 선택적인 추가의 리간드들 20을 갖는 팔라듐 촉매 19, 및 (3) 실리카 또는 대체 등가물 고체 시약 또는 제2 약 염기 21 이후에 브론스테드 또는 루이스 산 22, 또는 약 염기 단독, 예컨대 아세트산 세슘 및 선택적 탈보호로 순차적으로 보호되어 제2 중간체 4를 제공하고, 상기 4를 선택적인 탈카르복실화로 또는 에스테르 교환에 의해 또는 선택적 탈보호를 갖는 아미드 형성에 의해 적절하게 이차적으로 가수분해하여 1을 수득하는 단계를 포함하고;
상기 화학식에서:
Y는 할로겐, 바람직하게는 염소이거나, 또는 RBCOY는 대안적인 반응성 친전자성 아실화제이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s(s는 4, 5 또는6이고)이고, Rα 및 Rβ은 바람직하게는 둘 다 메틸이고;
상기 제1 약 염기 17은 아민 또는 헤테로시클릭 아민, 예컨대 피리딘이고;
상기 약 루이스산 18은 바람직하게는 염화 마그네슘이고;
상기 팔라듐 촉매 19는 팔라듐(II) 전촉매 또는 그 자체로 팔라듐(0) 촉매로부터 유래되고, 상기 선택적인 추가의 리간드들 20은 하나 이상의 포스핀 또는 디포스핀 또는 이들의 등가물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 바람직하게는 상기 팔라듐 촉매 19 및 상기 리간드들 20은 구체적으로 트리아릴포스핀 또는 트리헤테로아릴포스핀, 특히 트리-2-푸릴포스핀의 존재 하에 팔라듐(0)의 포스핀 복합체, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)[Pd2(dba)3]이지만, 이에 제한되지는 않고;
상기 제2 약 염기 21은 아세트산 세슘 또는 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨이고;
상기 브론스테드 또는 루이스 산 22는, 사용될 경우, 아세트산 또는 염화수소이고,
여기서:
선택적인 히드록실 보호기 또는 기들은 실릴 보호기이고;
상기 선택적인 히드록실 보호기 또는 기들은 바람직하게는 독립적으로 t-부틸디메틸실릴, 티헥실디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리-이소-프로필실릴 보호기이다.
보호기는 당업자들에게 일반적으로 공지되어 있으며, Greene and Wuts(P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006, Fourth Edition, John Wiley, New York)와 같은 교재에 설명되어 있다.
아미드 형성은 카르복실산의 활성화에 의해, 예를 들어 N-히드록시숙신이미드 에스테르의 형성 및 상응하는 아민과의 커플링에 의해 실시되며, 예를 들어 Goto를 참조한다(Y. Goto, Y. Shima, S. Morimoto, Y. Shoyama, H. Murakami, A. Kusai and K. Nojima, "Determination of tetrahydrocannabinolic acid―carrier protein conjugate by matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry and antibody formation", Organic Mass Spectrometry, 1994, volume 29, pages 668-671). 대안적인 아미드 커플링 시약은 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 디-이소-프로필 카르보디이미드(DIC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 브로모트리(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다(E. Valeur and M. Bradley, "Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents", Chemical Society Reviews, 2009, volume 38, pages 606-631).
본 발명은 또한 라세미 변형으로서, 또는 하기에 나타낸 특정 거울상 이성질체로서, 또는 1 또는 2의 거울상 이성질체로서 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 및 다른 자연발생 테트라시클릭 및 트리시클릭 칸나비노이드들 및 다른 합성의 테트라시클릭 및 트리시클릭 유사체들을 포함하여, 간단하고 저렴한 출발 물질들로부터, 알릴자리 재배열, 방향족화, 및 테트라시클릭 칸나비노이드를 위해 추가의 고리화의 캐스케이드(cascade) 서열을 이용하여 다양한 공지된 신규의 칸나비노이드 1 및 2를 제조하기 위한 관련 공정에 관한 것이다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다.
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
상기 공정은:
하기의 화학식 6의 제1 중간체를 처리하는 단계로서, R1 및/또는 R2[R2는 (CH2)m-OH임]의 임의의 히드록실기는 (1) RB에서 임의의 히드록실기 또는 기들이 제1 약 염기 17의 존재 하에 및 또는 루이스 산 18의 존재 하에 보호되는 아실화 시약 RBCOY, (2) 선택적인 추가의 리간드들 20을 갖는 팔라듐 촉매 19, 및 (3) 실리카 또는 대체 등가물 고체 시약 또는 제2 약 염기 21 이후에 브론스테드 또는 루이스 산 22, 또는 약 염기 단독, 예컨대 아세트산 세슘 및 선택적 탈보호로 순차적으로 보호되어 제2 중간체 4를 제공하고, 상기 4를 선택적인 탈카르복실화로 또는 에스테르 교환에 의해 또는 선택적 탈보호를 갖는 아미드 형성에 의해 적절하게 이차적으로 가수분해하여 1을 수득하는 단계를 포함하고;
상기 단계에서:
Y는 할로겐, 바람직하게는 염소이거나, 또는 RBCOY는 대안적인 반응성 친전자성 아실화제이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s(s는 4, 5 또는 6이고)이고, Rα 및 Rβ은 바람직하게는 둘 다 메틸이고;
상기 제1 약 염기 17은 아민 또는 헤테로시클릭 아민, 예컨대 피리딘이고;
상기 약 루이스산 18은 바람직하게는 염화 마그네슘이고;
상기 팔라듐 촉매 19는 팔라듐(II) 전촉매 또는 그 자체로 팔라듐(0) 촉매로부터 유래되고, 상기 선택적인 추가의 리간드들 20은 하나 이상의 포스핀 또는 디포스핀 또는 이들의 등가물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 바람직하게는 상기 팔라듐 촉매 19 및 상기 리간드들 20은 구체적으로 트리아릴포스핀 또는 트리헤테로아릴포스핀, 특히 트리-2-푸릴포스핀의 존재 하에 팔라듐(0)의 포스핀 복합체, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)[Pd2(dba)3]이지만, 이에 제한되지는 않고;
상기 제2 약 염기 21은 아세트산 세슘 또는 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨이고;
상기 브론스테드 또는 루이스 산 22는, 사용될 경우, 아세트산 또는 염화수소이고,
여기서:
선택적인 히드록실 보호기 또는 기들은 실릴 보호기이고;
상기 선택적인 히드록실 보호기 또는 기들은 바람직하게는 독립적으로 t-부틸디메틸실릴, 티헥실디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리-이소-프로필실릴 보호기이다.
보호기는 당업자들에게 일반적으로 공지되어 있으며, Greene and Wuts(P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006, Fourth Edition, John Wiley, New York)와 같은 교재에 설명되어 있다.
본 발명에서 특히 흥미로운 것은 상기 중간체 4에서 방향족 고리에 테르펜 단위를 연결하는 방법에 따르면 π-알릴-팔라듐 매개 단계의 결과로서 시클로헥센 고리 단위에서 알켄 단위의 위치가 구조 4에 묘사된 바와 같이 위치 특이적으로 형성되고 다른 이성질체는 그 어떤 유의적인 정도로도 형성되지 않도록 보장된다는 것이다(해당 메커니즘과 관련된 논의에 대해서는 하기를 참조한다: R. Cookson, T.N. Barrett and A.G.M. Barrett, "β-Keto-dioxinones and β,δ-Diketo-dioxinones in Biomimetic Resorcylate Total Synthesis", Accounts of Chemical Research, 2015, volume 48, pages 628-642 and references therein).
아미드 형성은 카르복실산의 활성화에 의해, 예를 들어 N-히드록시숙신이미드 에스테르의 형성 및 상응하는 아민과의 커플링에 의해 실시되며, 예를 들어 Goto를 참조한다(Y. Goto, Y. Shima, S. Morimoto, Y. Shoyama, H. Murakami, A. Kusai and K. Nojima, "Determination of tetrahydrocannabinolic acid―carrier protein conjugate by matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry and antibody formation", Journal of Mass Spectrometry, 1994, volume 29,, pages 668-671). 대안적인 아미드 커플링 시약은 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 디-이소-프로필 카르보디이미드(DIC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 브로모트리(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다(E. Valeur and M. Bradley, "Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents", Chemical Society Reviews, 2009, volume 38, pages 606-631).
본 발명은 또한 라세미 변형으로서, 또는 하기에 나타낸 특정 거울상 이성질체로서, 또는 1 또는 2의 거울상 이성질체로서 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 및 다른 자연발생 테트라시클릭 및 트리시클릭 칸나비노이드들 및 다른 합성의 테트라시클릭 및 트리시클릭 유사체들을 포함하여, 신규 중간체 3 및 6의 혼합물, 간단하고 저렴한 출발 물질들로부터, 알릴자리 재배열, 방향족화, 및 테트라시클릭 칸나비노이드를 위해 추가의 고리화의 캐스케이드(cascade) 서열을 이용하여 레조르실레이트 유도체 4를 생성하는, 다양한 공지된 신규의 칸나비노이드 1 및 2를 제조하기 위한 관련 공정에 관한 것이다.
상기 합성에서 몇 가지 중간체들은 케토- 및 에놀 호변 이성질체로 존재할 수 있음에 유의해야 한다. 케토 형태로 구조를 묘사하는 것은 또한 케토 형태 및 에놀 형태를 모두 함유하는 혼합물을 포함하는 해당 에놀 형태를 포함한다. 추가로, 에놀 형태로 구조를 묘사하는 것은 케토 형태 및 에놀 형태를 모두 함유하는 혼합물을 포함하는 해당 케토 형태를 또한 포함한다. 예를 들어, 중간체 3 및 6은 단순성의 이유로 그 구조를 케토 형태로 도시하지만 케토- 및 에놀 형태 모두의 혼합물로 존재한다. 추가로, 구조를 특정 입체 이성질체 및 거울상 이성질체로 도시하는 반면, 본 발명은 또한 거울상 이성질체 화합물, 라세미 화합물 및 두 거울상 이성질체의 비균등 비율의 혼합물을 포함한다는 점에 유의해야한다. 추가로, 본 발명은 또한 구조적으로 실현 가능한 부분입체 이성질체를 포함한다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 라세미 변형으로서 또는 두 거울상 이성질체의 비균등 비율의 혼합물로서, 또는 하기에 나타낸 특정 거울상 이성질체 또는 2의 거울상 이성질체로서 하기의 화학식 2의 다양한 칸나비노이드들의 제조를 위한 관련 공정에 관한 것으로서,
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 또는 1개 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, C3 내지C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
s는 4, 5 또는 6이고;
상기 공정은:
하기의 화학식 4의 제1 중간체 또는 칸나비노이드 1을 처리하는 단계로서, R1, R2[R2는 (CH2)m-OH임] 및/또는 RB의 임의의 히드록실기 또는 기들이 (1) 루이스 산 23으로 보호되고, 결과로서 생성되는 중간체 5를 선택적인 탈카르복실화를 갖는 가수분해에 의해 또는 에스테르 교환에 의해 또는 선택적 탈보호를 갖는 아미드 형성에 의해 적절하게 이차적으로 처리하여 2를 수득하는 단계를 포함하고;
상기 공정에서:
Rα 및 Rβ는 둘 모두 바람직하게는 메틸이고;
상기 루이스 산 23은 금속 또는 준금속의 유도체, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 붕소(III), 알루미늄(III), 아연(II), 주석(IV), 티타늄(IV), 지르코늄(IV), 스칸듐(III), 란타나이드(III) 또는 비스무트(III), 또는 무기 고체, 예컨대 제올라이트 또는 등가물이거나, 또는 브론스테드 산, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산 또는 염화수소 또는 상기 루이스 산 및 브론스테드 산, 루이스 산 및 무기 고체; 브론스테드 산 및 무기 고체 또는 루이스 산, 브론스테드 산 및 무기 고체의 임의의 조합에 의해 대체되고;
상기 루이스 산 23은 대안적으로 붕소(III)의 유도체, 예컨대 삼불화 붕소 또는 삼불화 붕소 에테레이트이고;
상기 루이스 산 23은 대안적으로 알루미늄(III)의 유도체, 예컨대 염화 알루미늄, 이염화 에틸알루미늄 또는 염화 디에틸알루미늄이고;
상기 루이스 산 23은 대안적으로 아연(II)의 유도체, 예컨대 염화 아연 또는 브롬화 아연이고;
상기 루이스 산 23은 대안적으로 주석(IV)의 유도체, 예컨대 염화 주석이고;
상기 루이스 산 23은 대안적으로 티타늄(IV)의 유도체, 예컨대 사염화 티타늄 또는 삼염화 이소-프로폭시티타늄이고;
상기 루이스 산 23은 대안적으로 지르코늄(IV)의 유도체, 예컨대 사염화 지르코늄이고;
상기 루이스 산 23은 대안적으로 스칸듐(III)의 유도체, 예컨대 스칸듐 트리스-트리플루오로메탄설포네이트 또는 스칸듐 트리스-(디-(트리플루오로메탄설포닐)아미드 또는 스칸듐 트리스-(트리-(트리플루오로메탄설포닐)메티드이고;
상기 루이스 산 23은 대안적으로 란타나이드(III)의 유도체, 예컨대 이테르븀 트리스-트리플루오로메탄설포네이트 또는 이테르븀 트리스-(디-(트리플루오로메탄설포닐)아미드 또는 이테르븀 트리스-(트리-(트리플루오로메탄설포닐)메티드이고;
상기 루이스 산 23은 대안적으로 비스무트(III)의 유도체, 예컨대 비스무트 트리스-트리플루오로메탄설포네이트 또는 비스무트 트리스-(디-(트리플루오로메탄설포닐)아미드 또는 비스무트 트리스-(트리-(트리플루오로메탄설포닐)메티드이고;
여기서:
히드록실 보호기 또는 기들은 실릴 보호기이고;
상기 히드록실 보호기 또는 기들은 바람직하게는 독립적으로 t-부틸디메틸실릴, 티헥실디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리-이소-프로필실릴 보호기이다.
보호기는 당업자들에게 일반적으로 공지되어 있으며, Greene and Wuts(P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006, Fourth Edition, John Wiley, New York)와 같은 교재에 설명되어 있다.
아미드 형성은 카르복실산의 활성화에 의해, 예를 들어 N-히드록시숙신이미드 에스테르의 형성 및 상응하는 아민과의 커플링에 의해 실시되며, 예를 들어 Goto를 참조한다(Y. Goto, Y. Shima, S. Morimoto, Y. Shoyama, H. Murakami, A. Kusai and K. Nojima, "Determination of tetrahydrocannabinolic acid―carrier protein conjugate by matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry and antibody formation", Journal of Mass Spectrometry, 1994, volume 29, pages 668-671). 대안적인 아미드 커플링 시약은 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 디-이소-프로필 카르보디이미드(DIC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 브로모트리(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다(E. Valeur and M. Bradley, "Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents", Chemical Society Reviews, 2009, volume 38, pages 606-631).
칸나비노이드 5에 대한 칸나비노이드 4의 루이스 산 23 매개 고리화 반응은 칸나비노이드 1의 예에서와 같이 핵심 RαRβC 케탈 단위가 없는 관련 화합물에 대해 공지되어 있으며, 상기 단위를 갖는 화합물에 대한 상기 반응의 확장은 본 발명의 일부이다. 상기 간접적인 선례는 publications by Rhee, Childers, Gaoni, Adams, Glaser, Koch, Steup, Burdick, Kupper 및 Gutman에 의한 간행물을 포함한다(M.-H. Rhee, Z. Vogel, J. Barg, M. Bayewitch, R. Levy, L. Hanus, A. Breuer and R. Mechoulam, "Cannabinol Derivatives: Binding to Cannabinoid Receptors and Inhibition of Adenylylcyclase", Journal of Medicinal Chemistry, 1997, volume 40, pages 3228-3233; W.E. Childers, Jr., H.W. Pinnick, "A Novel Approach to the Synthesis of the Cannabinoids", Journal of Organic Chemistry, 1984, volume 49, pages 5276-5277; Y. Gaoni and R. Mechoulam "Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish", The Journal of the American Chemical Society, 1964, volume 86, pages 1646-1647; R. Adams, D.C. Pease, C.K. Cain and J.H. Clark, "Structure of Cannabidiol. VI. Isomerization of Cannabidiol to Tetrahydrocannabinol, a Physiologically Active Product. Conversion of Cannabidiol to Cannabinol", The Journal of the American Chemical Society, 1940, volume 62, pages 2402-2405; R. Glaser, I. Adin, R. Machoulam and L. Hanus, "2-Methyl- and 4-Methyl-Δ8-tetrahydrocannabinol: Correlation of Spatial Distinction with Cannabinoid Receptor Binding", Heterocycles, 1994, volume 39, pages 867-877; O. Koch, M.R. Gtz, J. Looft and T. Vssing, "Mixtures of cannabinoid compounds, and production and use thereof", US Patent Application 2015/0336874 Al; C. Steup and T. Herkenroth, "Process for preparing synthetic cannabinoids", US Patent Application 2010/298579 A1; D.C. Burdick, S.J. Collier, F. Jos, B. Biolatto, B.J. Paul, H. Meckler, M.A. Helle, A.J. Habershaw, "Process for production of delta-9-tetrahydrocannabinol", US Patent 7,674,922 B2 (2010); R.J. Kupper, "Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms", WO2006/133941 A2; J. Erler and S. Heitner, "Method for the production of Dronabinol from Cannabidiol, using a molecular sieve ", WO2006/136273 A1; A.L. Gutman, M. Etinger, I. Fedotev, R. Khanolkar, G.A. Nisnevich, B. Pertsikov, I. Rukhman and B. Tishin, "Methods for purifying trans-(-)-Δ9 -tetrahydrocannabinol and trans-(+)-Δ9-tetrahydrocannabinol", US Patent 9,278,083 B2). 결과적으로, 선택적인 탈카르복실화 또는 에스테르 교환에 의한 또는 선택적 탈보호화를 갖는 아미드 형성에 의한 가수 분해는 적절한 경우 원치 않는 Δ8-칸나비노이드를 매우 낮은 수준으로 갖는 Δ9-칸나비노이드 2를 제공한다. 반응의 위치 선택성을 제어하기 위한 RαRβC 케탈 단위의 사용은 진보성을 갖지만, 원위치에서 생성된 메틸 에테르로서 칸나비디올의 단일 보호는 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7)의 합성에 대하여 위치 특이적으로 것으로 보고되었다(W.E. Childers, Jr. and H.W. Pinnick, "A Novel Approach to the Synthesis of the Cannabinoids", The Journal of Organic Chemistry, 1984, volume 49, pages 5276-5277).
본 발명은 또한 라세미 변형으로서 또는 두 거울상 이성질체의 비균등 비율의 혼합물로서, 또는 하기에 나타낸 특정 거울상 이성질체 또는 3의 거울상 이성질체로서 하기의 화학식 3의 중간체들의 제조를 위한 관련 공정에 관한 것으로서,
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
s는 4, 5 또는 6이고;
상기 공정은:
R1 및/또는 R2[R2는 (CH2)m-OH임] 내의 임의의 히드록실기가 보호되는 화학식 13의 중간체를 불활성 용매 중의 약 아실화제 14로 40 내지 100°C의 온도에서 처리하여 상기 히드록실 보호기를 적절하게 보유한 중간체 3을 생성하는 단계를 포함한다.
상기 화학식에서:
상기 불활성 용매는 할로겐화 용매 또는 방향족 탄화수소이고;
상기 불활성 용매는 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소이고;
상기 반응 온도는 바람직하게는 40 내지 60℃이고;
바람직하게는 반응 온도는 50°C이고 용매는 톨루엔이다.
상기 화학식에서:
히드록실 보호기 또는 기들은 실릴 보호기이고;
상기 히드록실 보호기 또는 기들은 바람직하게는 독립적으로 t-부틸디메틸실릴, 티헥실디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리-이소-프로필실릴 보호기이다.
보호기는 당업자들에게 일반적으로 공지되어 있으며, Greene and Wuts(P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006, Fourth Edition, John Wiley, New York)와 같은 교재에 설명되어 있다.
본 발명은 또한 라세미 변형으로서 또는 두 거울상 이성질체의 비균등 비율의 혼합물로서, 또는 하기에 나타낸 특정 거울상 이성질체 또는 6의 거울상 이성질체로서 하기의 화학식 6의 중간체들의 제조를 위한 관련 공정에 관한 것으로서,
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
s는 4, 5 또는 6이고;
상기 공정은:
R1 및/또는 R2[R2는 (CH2)m-OH임] 내의 임의의 히드록실기가 보호되는 화학식 15의 중간체를 불활성 용매 중의 약 아실화제 14로 40 내지 100°C의 온도에서 처리하여 중간체 6을 생성하는 단계를 포함한다.
상기 화학식에서:
상기 불활성 용매는 할로겐화 용매 또는 방향족 탄화수소이고;
상기 불활성 용매는 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소이고;
상기 반응 온도는 바람직하게는 40 내지 60℃이고;
바람직하게는 반응 온도는 50°C이고 용매는 톨루엔이다.
상기 화학식에서:
히드록실 보호기 또는 기들은 실릴 보호기이고;
상기 히드록실 보호기 또는 기들은 바람직하게는 독립적으로 t-부틸디메틸실릴, 티헥실디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리-이소-프로필실릴 보호기이다.
보호기는 당업자들에게 일반적으로 공지되어 있으며, Greene and Wuts(P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006, Fourth Edition, John Wiley, New York)와 같은 교재에 설명되어 있다.
새로운 방법의 예는 아래 반응식 1에 제시된다. 케토-에스테르 디옥시논 24는 케토-디옥시논 29 및 이미다졸리드 30 또는 등가물 시약, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 벤조트리아졸 카보네이트 유도체 또는 4-니트로페닐 카보네이트로부터 다른 관련 케토-에테르 디옥시논에 대하여 공개된 것과 동등한 방법을 사용하여 합성된다(R. Cookson, T.N. Barrett and A.G.M. Barrett, "β-Keto-dioxinones and β,δ-Diketo-dioxinones in Biomimetic Resorcylate Total Synthesis", Accounts of Chemical Research, 2015, volume 48, pages 628-642 and references therein).
케토-에스테르 디옥시논 24의 C-아실화를 염화 마그네슘의 존재 하에 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 헥사노일 클로라이드를 사용하여 실시함으로써 상응하는 부가물 25를 제공한다. 이는 분리되고 정제될 수 있지만, 바람직한 구현예서는 다음 단계로 직접 이동한다. 다른 관련 디케토-디옥시논에에 대하여 공개된 것과 동등한 방법을 사용한 이후의 탈카르복실화 및 알릴자리 재배열은(R. Cookson, T.N. Barrett and A.G.M. Barrett, "β-Keto-dioxinones and β,δ-Diketo-dioxinones in Biomimetic Resorcylate Total Synthesis", Accounts of Chemical Research, 2015, volume 48, pages 628-642 and references therein) α-탄소에 부착된 모노테르펜 단위를 갖는 상응하는 β,δ-디케토-디옥시논 26을 제공한다. 중간체 25를 디케토-디옥시논 26으로 전환하기 위한 전형적인 촉매는 팔라듐(0) 촉매를 포함하며, 이는 이미 팔라듐(0) 산화 상태, 예컨대 Pd(PPh3)4 또는 포스핀 또는 등가의 한자리 또는 대체 두자리 또는 그 이상의 리간드의 존재 하에 팔라듐(II) 전 촉매로서 존재할 수 있다. π-알릴 금속 중간체를 통해 진행되는 금속 촉매 반응에 사용되는 것으로 당업자에게 공지된 철 또는 몰리브덴의 착물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 25를 26으로 전환시키기 위해 대체 금속 촉매가 사용될 수 있다.
중간체 26은 분리되고 정제될 수 있지만, 바람직한 구현예서는 다음 단계로 직접 이동한다. 디케토-디옥시논 26을 제2 촉매, 예컨대 실리카겔 또는 탄산 세슘과 반응시키고 이어서 염산과 반응시키면 레조르실레이트 유도체 27이 생성된다. 상기 방향족화 반응을 위한 대체 촉매는 상기에 인용된 "Accounts of Chemical Research" 논문에 제시되어 있다. 상기 반응의 가장 바람직한 구현예에서, 케토-에스테르 24는 중간체 25 및 26을 통해 단일 용기 내에서 생성물 27인 칸나비디올(11)의 유도체를 제외하고는 그 어떤 분리 및 정제없이 레조르실레이트 27로 전환된다.
홍고케르신(hongoquercin) B의 합성에서 보고된(T.N. Barrett and A.G.M. Barrett, "Cascade Polyketide and Polyene Cyclizations: Biomimetic Total Synthesis of Hongoquercin B", The Journal of the American Chemical Society, 2014, volume 136, pages 17013-17015) 삼불화 붕소 에테르레이트 또는 칸나비노이드 영역에서 당업자에게 일반적으로 공지된 다른 루이스 산 또는 브론스테드 산 또는 루이스/브론스테드 산의 조합을 사용한 27의 고리화는Δ1-테트라히드로칸나비놀산 유도체 28을 제공한다.
비누화 또는 상기 인용된 "Accounts of Chemical Research" 논문에 설명된 등가의 과정에 의해 중간체 28의 디옥시논 고리를 절단하는 것은 Δ1-테트라히드로칸나비놀산(31)을 제공한다. Δ1-테트라히드로칸나비놀산(31)의 탈카르복실화는 테트라히드로칸나비놀(7)을 제공한다(see H. Perrotin-Brunel, W. Buijs, J. van Spronsen, M.J.E. van Roosmalen, C.J. Peters, R. Verpoorte and G.-J. Witkamp, "Decarboxylation of Δ9-tetrahydrocannabinol: Kinetics and molecular modeling", Journal of Molecular Structure, 2011, volume 987, pages 67-73 and references therein). 같은 방식으로 중간체 27의 비누화 또는 동등한 과정 및 탈카르복실화는 칸나비디올(11)을 생성한다.
출발 물질이 순수하기 때문에, 예컨대 헥사노일 클로라이드는 부타노일 클로라이드를 함유하지 않으며, n-펜틸 측쇄를 갖는 생성물인 칸나비노이드는, 예를 들어 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7)은 n-프로필 측쇄를 갖는 해당 칸나비노이드, 예컨대 칸나비디바린(12) 및 테트라히이드로칸나비바린(9)에 의해 오염되지 않음을 추가로 강조할 필요가 있다. 또한, 방향족 코어를 테르펜 단위에 연결하는 데 사용되는 방법이 매우 순하고 위치 특이적이기 때문에, 생성물을 일반적으로 공지된 모노테르펜 재배열로부터 유래된 불순물뿐만 아니라 다른 오염 물질도 함유할 수 있는 기존 합성 경로로 생성된 것들보다 훨씬 쉽게 정제할 수 있다.
반응식 1의 합성은 등가의 출발 물질들로 실시된다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, 서열은 보호된 2-히드록시-프로필기를 갖는 테르펜 32 또는 대체 테르펜 화합물들로 시작하여 실시한다. 상기의 경우, 30, 25, 26 및 27에 대응하는 보호된 2-히드록시-프로필기기 뿐만 아니라 11에 대응하는 기를 갖는 중간체 또한 동일한 치환기를 보유한다.
반응식 1의 합성은 반응식 2에서와 같이 헥사노일 클로라이드를 부타노일 클로라이드로 대체하여 실시된다는 점에 유의해야 한다. 단계는 이전의 반응식에 제시된 바와 직접적으로 유사하며 테트라히드로칸나비바린(9) 및 칸나비디바린(12) 및 상기 Δ1-테트라히드로칸나비놀산(31)의 C-3 유사체를 제공하며 등가의 진보성에 따라 좌우된다.
출발 물질이 순수하기 때문에, 예컨대 부타노일 클로라이드는 헥사노일 클로라이드를 함유하지 않으며, n-프로필 측쇄를 갖는 생성물인 칸나비노이드는 n-펜틸 측쇄를 갖는 해당 칸나비노이드, 예컨대 칸나비디올(11) 및 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7)에 의해 오염되지 않음을 추가로 강조할 필요가 있다. 또한, 방향족 코어를 테르펜 단위에 연결하는 데 사용되는 방법이 매우 순하고 위치 특이적이기 때문에, 생성물을 일반적으로 공지된 모노테르펜 재배열로부터 유래된 불순물뿐만 아니라 다른 오염 물질도 함유할 수 있는 기존 합성 경로로 생성된 것들보다 훨씬 쉽게 정제할 수 있다. 또한, 본 발명은 Me2C 케탈 단위의 사용이 칸나비노이드 36을 생성하기 위한 고리화 반응이 Δ9-이성질체만을 제공하고 바람직하지 않은 Δ8-이성질체가 그 어떤 유의적인 정도로도 형성되지 않도록 보장한다는 점을 강조할 필요가 있다. 결과적으로, 탈카르복실화를 통한 가수 분해는 원치 않는 Δ8-이성질체를 매우 낮은 수준으로 갖는Δ9-이성질체로서 테트라히드로칸나비바린(9)을 제공한다.
반응식 1 및 반응식 2의 방법은 또한 카복실산 아실 클로라이드 38을 통한 디옥시논 37의 C-아실화, 탈카복실화 알릴자리 재배열, 방향족화 및 가수 분해 및 탈카복실화로부터 지금까지 공지되지 않은 고리 치환체를 갖는 칸나비노이드 족을 간결하게 합성하는 데에 유용하다. 상기 신규 칸나비노이드의 예는 유사체 39 및 40(R1 = C2 내지 C5알킬, 시클로프로필, 페닐 + R2 = n-펜틸) 및 (R1 = CH3 + R2 = 시클로 프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 페닐) 뿐만 아니라 "역" 유사체 39 및 40(R1 = n-펜틸, R2 = CH3)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다.
상기 화학식 39 및 40을 갖는 전술한 신규 칸나비노이드들은 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 사용되거나, 또는 공지된 칸나비노이드들, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12), 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 화학식 39 및 40을 갖는 상기 신규 칸나비노이드들은 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드들, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 활성 칸나비노이드 또는 칸나비노이드들 및/또는 병용 치료제 내의 다른 약물들에 더하여 상기 제형들은 약학적으로 허용가능한 희석제들 및 부형제들을 함유하고, 여기에는 결합제, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 알코올 또는 다른 약학적으로 허용가능한 올리고당류 또는 중합체들, 붕해제들, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 다른 약학적으로 허용가능한 붕해제들, 비히클들, 예컨대 바셀린, 디메틸 설폭사이드, 미네랄 오일 또는 오메가-3 수중유 나노 에멀젼 내에, 또는 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 갖는 복합체들로서의 비히클들, 항산화제를 포함한 보존제, 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트, 시스테인, 메티오닌, 구연산 나트륨, 구연산, 파라벤 또는 대안적인 약학적으로 허용가능한 보존제들, 부착 방지제, 윤활제 및 활택제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 활석, 실리카, 약학적으로 허용가능한 유지, 도료, 예컨대 셀룰로오스 에테르 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴 또는 다른 약학적으로 허용가능한 도료, 향미제 및 향료, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 대마초 및 감귤류의 휘발성 테르펜, 및 다른 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제가 포함된다. 전술한 약학적 조성물들은, 예를 들어 알약, 정제 또는 캡슐을 이용한 장내 투여에 의해, 예를 들어 정제, 스트립(strip), 점적, 스프레이, 로젠지, 발포성 정제를 이용한 설하 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 비강 내 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 흡입 투여, 예를 들어 좌약 또는 용액을 이용한 직장 투여, 예를 들어 용액의 근육 내, 피하 또는 정맥 내 주사에 의한 비경구 약물 투여, 또는 임상 투여의 다른 공지된 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 탈카르복실화, 알릴자리 재배열 및 방향족화 단계들을 위한 주요 중간체는 반응식 3 및 반응식 4에 나타낸 방법을 사용하여 제조된다. 테르펜 알릴자리 알코올 구성 요소, 예컨대 41 또는 44는 약한 가열 하에서 디옥산디온 14와 반응하여 상응하는 디옥시논 β-케토-에스테르, 42 또는 45를 각각 수득한다. 바람직한 구현예에서, 반응은 알코올 41 또는 알코올 44와 시약 14(Rα = Rβ = Rγ = 메틸, Rδ = 페닐 또는 Rα = Rβ = 메틸, Rγ = H, Rδ = 페닐)을 함께 50ºC 내지 60ºC의 온도에서 실시한다. 하지만, 테르펜 알코올의 첨가가 디온 모이어티에서 배타적으로 발생하도록 치환기 Rα, Rβ, Rγ 및 Rδ가 선택된 경우 디옥산디온 14가 사용될 수 있음에 유념해야 한다. 예를 들어, Rα 및 Rβ는 조합으로 Rγ 및 Rδ 둘 모두가 메틸인 (CH2)n(n = 4, 5)일 수 있다.
디옥산디온 14는 멜드럼(Meldrum)의 산 유도체 48을 카르복실산 47 및 적절한 활성화제, 예컨대(그러나 이에 제한되지는 않음) N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC) 또는 등가물과 커플링하여 제조한다(하기를 참조한다: D.C. Elliott, T.-K. Ma, A. Selmani, R. Cookson, P.J. Parsons, and A.G.M. Barrett "Sequential Ketene Generation from Dioxane-4,6-dione-keto-dioxinones for the Synthesis of Terpenoid Resorcylates", Organic Letters, 2016, volume 18, pages 1800 to 1803).
화합물 42 또는 45의 C-아실화는 적절한 아실화제, 예컨대 RBCOX(여기서 X = Cl, Br, OSO2CF3 등)로 실시된다. 바람직한 구현예서, 헥사노일 클로라이드는 (X = Cl) 및 RB = (CH2)4CH3에서 염화 마그네슘 및 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 사용되어 디케토-디옥시논 43 및 46을 각각 수득한다. 바람직하게는 추가 정제없이, 조 에스테르 43 및 46은 별도의 화합물로서 또는 상기 두 위치 이성질체의 혼합물로서 팔라듐 촉매 작용을 통해 앞서 언급한 탈카르복실화 및 알릴자리 재배열을 거쳐 구체적으로 반응식 5에 도시된 γ-탄소에서 모노테르펜 단위가 부착된 상응하는 β,δ-디케토-디옥시논 49를 수득한다. 중간체 43 및 46을 디케토-디옥시논 49로 전환하기 위한 전형적인 촉매는 포스핀 또는 등가의 한자리 리간드, 예컨대 P(2-푸릴)3의 존재 하에 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 Pd2dba3를 포함한다. 대체 촉매가 또한 전술한 바와 같이 당업자에 의해 사용될 수 있다.
중간체 49는 바람직하게는 분리 및 정제없이 다음 단계의 중간체로 직접 전환된다. 따라서, 디케토-디옥시논 49의 제2 촉매, 예컨대 아세트산 세슘과의 반응은 레조르실레이트 유도체 50을 생성한다. 레조르실레이트 유도체 50의 중간체 51 및 칸나비노이드, 예컨대 52 및 53으로의 전환은 전술한 바와 같은 방법에 의해 실시된다.
반응식 3, 4 및 5의 합성은 모노테르펜 유사체 15 및/또는 13(또는 이의 거울상 이성질체 56)으로부터 출발하는 칸나비노이드 5, 54 및 55를 포함하나 이에 제한되지는 않는 칸나비노이드 족 및 유사체의 합성, 시약 14와의 축합, 중간체 6 및/또는 3(또는 이의 거울상 이성질체 57)의 C-아실화를 통한 에스테르 58 및/또는 59(또는 이의 거울상 이성질체)의 생성, 및 이후의 탈카르복실화 알릴자리 재배열 및 방향족화를 허용하는 적절한 출발 물질 및 시약으로 실시될 수 있음에 유의해야 한다.
예를 들어, 반응식 3 및 4에서 테르펜 41 및/또는 44로 시작하여 실시되는 합성 서열은 또한 대체 모노테르펜 유사체 15 및/또는 56(R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고; R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고; n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; m은 독립적으로 1 또는 2이고; R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2임)으로 실시될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 케토 디옥시논 42 및/또는 45, 또는 보다 일반적으로 6 및/또는 57의 C-아실화는 아실화제로 실시되어 방향족 고리에 상이한 측쇄들을 갖는 칸나비노이드를 수득할 수 있다. 예는 RB = n-프로필(칸나비디바린 및 테트라히드로칸나비바린 족), RB = n-펜틸(칸나비디올 및 테트라히드로칸나비놀 족)을 갖는 천연 측쇄들 또는 RB 는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 또는 1개 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6로 선택적으로 치환되거나, C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되는 비천연 측쇄들을 포함하지만 이에 제한되지는 않고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
반응식 1, 2, 3, 4 및 5의 합성 방법은 특히 본 발명의 주요 고리화 반응이 원치 않는 이성질체 부산물을 생성하지 않기 때문에 대규모 및 제조 목적으로 사용하기에 적합하다. 상기 합성 경로들을 사용하는 입수 가능한 공지된 칸나비노이드의 예는 칸나비디올 (11), 칸나비디바린 (12), Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9) 및 나빌로네(16)와 관련된 화합물들이다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다.
반응식 1, 2, 3, 4 및 5의 합성 방법은 신규한 칸나비노이드의 합성에 적합하며 상기 화합물들도 본 발명의 일부이다. 칸나비디올(11) 및 칸나비디바린(12)의 신규 유사체인 하기의 칸나비노이드 1은 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다. 상기 칸나비노이드 1은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로 고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 제한된 화학식 1을 갖는 전술한 신규 칸나비노이드들은 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 사용되거나, 또는 공지된 칸나비노이드들, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12), 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제한된 화학식 1을 갖는 상기 신규 칸나비노이드는 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 활성 칸나비노이드 또는 칸나비노이드들 및/또는 병용 치료제 내의 다른 약물들에 더하여 상기 제형들은 약학적으로 허용가능한 희석제들 및 부형제들을 함유하고, 여기에는 결합제, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 알코올 또는 다른 약학적으로 허용가능한 올리고당류 또는 중합체들, 붕해제들, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 다른 약학적으로 허용가능한 붕해제들, 비히클들, 예컨대 바셀린, 디메틸 설폭사이드, 미네랄 오일 또는 오메가-3 수중유 나노 에멀젼 내에, 또는 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 갖는 복합체들로서의 비히클들, 항산화제를 포함한 보존제, 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트, 시스테인, 메티오닌, 구연산 나트륨, 구연산, 파라벤 또는 대안적인 약학적으로 허용가능한 보존제들, 부착 방지제, 윤활제 및 활택제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 활석, 실리카, 약학적으로 허용가능한 유지, 도료, 예컨대 셀룰로오스 에테르 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴 또는 다른 약학적으로 허용가능한 도료, 및 다른 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제가 포함된다. 전술한 약학적 조성물들은, 예를 들어 알약, 정제 또는 캡슐을 이용한 장내 투여에 의해, 예를 들어 정제, 스트립(strip), 점적, 스프레이, 로젠지, 발포성 정제를 이용한 설하 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 비강 내 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 흡입 투여, 예를 들어 좌약 또는 용액을 이용한 직장 투여, 예를 들어 용액의 근육 내, 피하 또는 정맥 내 주사에 의한 비경구 약물 투여, 또는 임상 투여의 다른 공지된 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
칸나비디올(11), 칸나비디바린(12)의 신규 유사체이기도 한 하기의 칸나비노이드 1은 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다. 상기 칸나비노이드 1은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 제한된 화학식 1을 갖는 전술한 신규 칸나비노이드는 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제한된 화학식 1을 갖는 상기 신규 칸나비노이드는 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 활성 칸나비노이드 또는 칸나비노이드들 및/또는 병용 치료제 내의 다른 약물들에 더하여 상기 제형들은 약학적으로 허용가능한 희석제들 및 부형제들을 함유하고, 여기에는 결합제, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 알코올 또는 다른 약학적으로 허용가능한 올리고당류 또는 중합체들, 붕해제들, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 다른 약학적으로 허용가능한 붕해제들, 비히클들, 예컨대 바셀린, 디메틸 설폭사이드, 미네랄 오일 또는 오메가-3 수중유 나노 에멀젼 내에, 또는 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 갖는 복합체들로서의 비히클들, 항산화제를 포함한 보존제, 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트, 시스테인, 메티오닌, 구연산 나트륨, 구연산, 파라벤 또는 대안적인 약학적으로 허용가능한 보존제들, 부착 방지제, 윤활제 및 활택제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 활석, 실리카, 약학적으로 허용가능한 유지, 도료, 예컨대 셀룰로오스 에테르 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴 또는 다른 약학적으로 허용가능한 도료, 및 다른 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제가 포함된다. 전술한 약학적 조성물들은, 예를 들어 알약, 정제 또는 캡슐을 이용한 장내 투여에 의해, 예를 들어 정제, 스트립(strip), 점적, 스프레이, 로젠지, 발포성 정제를 이용한 설하 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 비강 내 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 흡입 투여, 예를 들어 좌약 또는 용액을 이용한 직장 투여, 예를 들어 용액의 근육 내, 피하 또는 정맥 내 주사에 의한 비경구 약물 투여, 또는 임상 투여의 다른 공지된 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
칸나비디올(11), 칸나비디바린(12)의 신규 유사체인 하기의 칸나비노이드 1은 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다. 상기 칸나비노이드 1은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 히드록실기가 모르폴린을 갖는 헤테로 고리 질소 또는 헤테로 고리 산소를 포함하는 탄소 상에 있을 수 없는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
상기 제한된 화학식 1을 갖는 전술한 신규 칸나비노이드는 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 또는 엔도칸나비노이드들 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제한된 화학식 1을 갖는 상기 신규 칸나비노이드는 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 활성 칸나비노이드 또는 칸나비노이드들 및/또는 병용 치료제 내의 다른 약물들에 더하여 상기 제형들은 약학적으로 허용가능한 희석제들 및 부형제들을 함유하고, 여기에는 결합제, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 알코올 또는 다른 약학적으로 허용가능한 올리고당류 또는 중합체들, 붕해제들, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 다른 약학적으로 허용가능한 붕해제들, 비히클들, 예컨대 바셀린, 디메틸 설폭사이드, 미네랄 오일 또는 오메가-3 수중유 나노 에멀젼 내에, 또는 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 갖는 복합체들로서의 비히클들, 항산화제를 포함한 보존제, 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트, 시스테인, 메티오닌, 구연산 나트륨, 구연산, 파라벤 또는 대안적인 약학적으로 허용가능한 보존제들, 부착 방지제, 윤활제 및 활택제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 활석, 실리카, 약학적으로 허용가능한 유지, 도료, 예컨대 셀룰로오스 에테르 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴 또는 다른 약학적으로 허용가능한 도료, 및 다른 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제가 포함된다. 전술한 약학적 조성물들은, 예를 들어 알약, 정제 또는 캡슐을 이용한 장내 투여에 의해, 예를 들어 정제, 스트립(strip), 점적, 스프레이, 로젠지, 발포성 정제를 이용한 설하 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 비강 내 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 흡입 투여, 예를 들어 좌약 또는 용액을 이용한 직장 투여, 예를 들어 용액의 근육 내, 피하 또는 정맥 내 주사에 의한 비경구 약물 투여, 또는 임상 투여의 다른 공지된 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
칸나비노이드의 합성을 위한 중간체인 하기의 디옥시논 유도체 3은 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 디옥시논 유도체 3은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 히드록실 보호기, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
s는 4, 5 또는 6이다.
칸나비노이드의 합성을 위한 중간체인 하기의 디옥시논 레조르실레이트 유도체 4는 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 디옥시논 유도체 4는 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
s는 4, 5 또는 6이다.
Δ9-테트라히드로칸나비놀(7) 및 테트라히드로칸나비바린(9)의 신규 유사체인 하기의 칸나비노이드 2는 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다. 상기 칸나비노이드 2는 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 제한된 화학식 2를 갖는 전술한 신규 칸나비노이드들은 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 사용되거나, 또는 공지된 칸나비노이드들, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12), 나빌로네(16) 또는 엔도칸나비노이드 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제한된 화학식 2를 갖는 상기 신규 칸나비노이드들은 단독으로 사용되거나, 또는 공지된 칸나비노이드들, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12), 엔도칸나비노이드 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 활성 칸나비노이드 또는 칸나비노이드들 및/또는 병용 치료제 내의 다른 약물들에 더하여 상기 제형들은 약학적으로 허용가능한 희석제들 및 부형제들을 함유하고, 여기에는 결합제, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 알코올 또는 다른 약학적으로 허용가능한 올리고당류 또는 중합체들, 붕해제들, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 다른 약학적으로 허용가능한 붕해제들, 비히클들, 예컨대 바셀린, 디메틸 설폭사이드, 미네랄 오일 또는 오메가-3 수중유 나노 에멀젼 내에, 또는 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 갖는 복합체들로서의 비히클들, 항산화제를 포함한 보존제, 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트, 시스테인, 메티오닌, 구연산 나트륨, 구연산, 파라벤 또는 대안적인 약학적으로 허용가능한 보존제들, 부착 방지제, 윤활제 및 활택제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 활석, 실리카, 약학적으로 허용가능한 유지, 도료, 예컨대 셀룰로오스 에테르 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴 또는 다른 약학적으로 허용가능한 도료, 및 다른 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제가 포함된다. 전술한 약학적 조성물들은, 예를 들어 알약, 정제 또는 캡슐을 이용한 장내 투여에 의해, 예를 들어 정제, 스트립(strip), 점적, 스프레이, 로젠지, 발포성 정제를 이용한 설하 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 비강 내 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 흡입 투여, 예를 들어 좌약 또는 용액을 이용한 직장 투여, 예를 들어 용액의 근육 내, 피하 또는 정맥 내 주사에 의한 비경구 약물 투여, 또는 임상 투여의 다른 공지된 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
Δ9-테트라히드로칸나비놀(7) 및 테트라히드로칸나비바린(9)의 신규 유사체인 하기의 칸나비노이드 2는 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다. 상기 칸나비노이드 2는 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
상기 제한된 화학식 2를 갖는 전술한 신규 칸나비노이드들은 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 사용되거나, 또는 공지된 칸나비노이드들, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12), 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제한된 화학식 2를 갖는 상기 신규 칸나비노이드들은 단독으로 사용되거나, 또는 공지된 칸나비노이드들, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12), 엔도칸나비노이드 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 활성 칸나비노이드 또는 칸나비노이드들 및/또는 병용 치료제 내의 다른 약물들에 더하여 상기 제형들은 약학적으로 허용가능한 희석제들 및 부형제들을 함유하고, 여기에는 결합제, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 알코올 또는 다른 약학적으로 허용가능한 올리고당류 또는 중합체들, 붕해제들, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 다른 약학적으로 허용가능한 붕해제들, 비히클들, 예컨대 바셀린, 디메틸 설폭사이드, 미네랄 오일 또는 오메가-3 수중유 나노 에멀젼 내에, 또는 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 갖는 복합체들로서의 비히클들, 항산화제를 포함한 보존제, 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트, 시스테인, 메티오닌, 구연산 나트륨, 구연산, 파라벤 또는 대안적인 약학적으로 허용가능한 보존제들, 부착 방지제, 윤활제 및 활택제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 활석, 실리카, 약학적으로 허용가능한 유지, 도료, 예컨대 셀룰로오스 에테르 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴 또는 다른 약학적으로 허용가능한 도료, 및 다른 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제가 포함된다. 전술한 약학적 조성물들은, 예를 들어 알약, 정제 또는 캡슐을 이용한 장내 투여에 의해, 예를 들어 정제, 스트립(strip), 점적, 스프레이, 로젠지, 발포성 정제를 이용한 설하 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 비강 내 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 흡입 투여, 예를 들어 좌약 또는 용액을 이용한 직장 투여, 예를 들어 용액의 근육 내, 피하 또는 정맥 내 주사에 의한 비경구 약물 투여, 또는 임상 투여의 다른 공지된 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
Δ9-테트라히드로칸나비놀(7) 및 테트라히드로칸나비바린(9)의 신규 유사체이기도 한 하기의 칸나비노이드 2는 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다. 상기 칸나비노이드 2는 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RA는 CONHRD, CONRDRE이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸이거나; 또는 NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이며, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 것을 제외하고, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 제한된 화학식 2를 갖는 전술한 신규 칸나비노이드들은 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 사용되거나, 또는 공지된 칸나비노이드들, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12), 엔도칸나비노이드들 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제한된 화학식 2를 갖는 상기 신규 칸나비노이드는 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라히드로칸나비놀(7), 테트라히드로칸나비바린(9), 칸나비디올(11), 칸나비디바린(12) 또는 나빌로네(16) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약학적 조성물로 제형화된다. 활성 칸나비노이드 또는 칸나비노이드들 및/또는 병용 치료제 내의 다른 약물들에 더하여 상기 제형들은 약학적으로 허용가능한 희석제들 및 부형제들을 함유하고, 여기에는 결합제, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 알코올 또는 다른 약학적으로 허용가능한 올리고당류 또는 중합체들, 붕해제들, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 다른 약학적으로 허용가능한 붕해제들, 비히클들, 예컨대 바셀린, 디메틸 설폭사이드, 미네랄 오일 또는 오메가-3 수중유 나노 에멀젼 내에, 또는 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 갖는 복합체들로서의 비히클들, 항산화제를 포함한 보존제, 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트, 시스테인, 메티오닌, 구연산 나트륨, 구연산, 파라벤 또는 대안적인 약학적으로 허용가능한 보존제들, 부착 방지제, 윤활제 및 활택제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 활석, 실리카, 약학적으로 허용가능한 유지, 도료, 예컨대 셀룰로오스 에테르 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴 또는 다른 약학적으로 허용가능한 도료, 및 다른 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제가 포함된다. 전술한 약학적 조성물들은, 예를 들어 알약, 정제 또는 캡슐을 이용한 장내 투여에 의해, 예를 들어 정제, 스트립(strip), 점적, 스프레이, 로젠지, 발포성 정제를 이용한 설하 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 비강 내 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 흡입 투여, 예를 들어 좌약 또는 용액을 이용한 직장 투여, 예를 들어 용액의 근육 내, 피하 또는 정맥 내 주사에 의한 비경구 약물 투여, 또는 임상 투여의 다른 공지된 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
칸나비노이드의 합성을 위한 중간체인 하기의 디옥시논 레조르실레이트 유도체 5는 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 디옥시논 유도체 5는 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
s는 4, 5 또는 6이다.
칸나비노이드의 합성을 위한 중간체인 하기의 디옥시논 유도체 6은 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수 가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 디옥시논 유도체 6은 하기의 화학식을 갖는다:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3이고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2이고;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬이며, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이거나, 또는 Rα 및 Rβ는 조합으로 (CH2)s이고;
s는 4, 5 또는 6이다.
실시예
실시예 1: (1 R ,4 R )-1-메틸-4-(프로프-1-엔-2-일)시클로헥스-2-엔-1-일 4-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)-3-옥소부타노에이트(6, R 1 = R 2 = Rα = Rβ = CH 3 ).
N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이미드 염산염(9.6 g, 50 mmol, 1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(6.0 g, 50 mmol, 1 당량)을 무수 디클로로메탄(0.5 L) 중의 2-페닐-1,3-디옥산-4,6-디온(9.6 g, 50 mmol, 1 당량) 용액에 순차적으로 첨가하였다. 5분 후에, 2-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)아세트산(9.4 g, 50 mmol, 1 당량)을 일부로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 기간 후에, 물(0.5 L)을 첨가하고 유기 분획을 분리하였다. 유기상을 1M HCl(2 x 0.5 L) 및 염수(0.5 L)로 세척하였다. 세척된 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 무수 톨루엔(0.5 L)에 즉시 용해한 후, (1R,4R)-1-메틸-4-(프로프-1-엔-2-일)시클로헥스-2-엔-1-올(4)(3.9 g, 25 mmol, 0.5 당량)을 적가하였다. 상기 용액을 55°C로 가열하고 온도를 3시간 동안 유지하였다. 일단 출발 물질이 소모되면, 상기 용액을 감압 하에 농축하였다. 조 반응 생성물을 플래시 컬럼크로마토그래피(EtOAc : 펜탄; 2 : 20 내지 4 : 20)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(4.3 g, 12 mmol, 48%)로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ major isomer 5.46 (dq, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 2H), 4.78 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.71 (t, J = 1.0 Hz, 16H), 1.70 - 1.66 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ mixture of isomers 195.7, 166.2, 163.8, 160.6, 145.5, 140.2, 120.3, 118.8, 112.3, 111.5, 107.5, 97.2, 96.6, 92.4, 73.6, 72.4, 69.5, 61.8, 49.6, 46.9, 46.6, 44.2, 39.6, 39.5, 29.8, 26.3, 26.2, 25.1, 23.3, 19.8, 14.2; IR (neat) 2937, 1720, 1639, 1375, 1250, 1201, 1014, 901; HRMS (ES-) m/z calculated for C20H25O6 [M-H]+ 361.1651, found 361.1651; Rf 0.2 (EtOAc : pentane; 4 : 20) UV/Vanillin.
실시예 2: (1
R
,4
R
)-1-메틸-4-(프로프-1-엔-2-일)시클로헥스-2-엔-1-일 2-(2-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)아세틸)-3-옥소옥타노에이트.
피리딘(1.2 mL, 14 mmol, 2.0 당량) 및 MgCl2(0.66 g, 6.9 mmol, 1.0 당량)을 무수 디클로로메탄(50 mL) 중 (1R,4R)-1-메틸-4-(프로프-1-엔-2-일)시클로헥스-2-엔-1-일 4-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)-3-옥소부타노에이트(6, R 1 = R 2 = Rα = Rβ = CH 3 )(2.5 g, 6.9 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하고 0°C로 냉각하였다. 헥사노일 클로라이드(1.3 g, 10 mmol, 1.5 당량)을 적가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고 상기 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(50 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(3 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 후, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 컬럼크로마토그래피(EtOAc : 펜탄; 2 : 20)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.9 g, 6.3 mmol, 91%)로 수득하였다: NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.60 (dp, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.40 - 5.26 (m, 2H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.20 - 1.94 (m, 3H), 1.40 - 1.21 (m, 7H), 0.97 - 0.87 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 198.4, 192.4, 166.4, 165.5, 161.0, 145.8, 140.1, 120.4, 112.3, 109.1, 107.3, 96.6, 73.2, 47.0, 42.9, 37.6, 31.7, 31.4, 29.9, 26.8, 25.9, 24.6, 23.3, 22.6, 22.4, 19.9, 14.1; IR (neat) 2933, 1732, 1702, 1639, 1390, 1375, 1271, 1202, 1068, 899, 755; HRMS (ES-) m/z calculated for C26H35O7 [M-H]+ 459.2383, found 459.2390; Rf 0.4 (EtOAc : pentane; 2 : 20) UV/Vanillin.
실시예 3: 7-히드록시-2,2-디메틸-8-((1 R ,6 R )-3-메틸-6-(프로프-1-엔-2-일)시클로헥스-2-엔-1-일)-5-펜틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온(4, R 1 = R 2 = Rα = Rβ = CH 3 , R B = n-C 5 H 11 ).
트리(2-푸릴)포스핀(46 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(46 mg, 0.05 mmol, 0.05 당량)을 THF(10 mL) 중의 (1R,4R)-1-메틸-4-(프로프-1-엔-2-일)시클로헥스-2-엔-1-일 2-(2-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)아세틸)-3-옥소옥타노에이트(0.46 g, 1 mmol, 1 당량)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 0°C로 냉각하였다. 상기 혼합물을 즉시 실온으로 가온시켰다. 3시간 후, 이소-프로판올(6 mL, 3 mmol, 3 당량) 중 0.5M CsOAc를 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 72시간 동안 교반하였다. 반응을 10% 수성 구연산(10 mL)으로 중지하고, 2상 용액을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 취합하고 염수(30 mL)로 세척하였다. 세척된 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄 : 펜탄; 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(128 mg, 0.32 mmol, 32%)로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 2.99 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.42 (td, J = 11.4, 10.9, 3.8 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 15.5, 5.1, 2.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.65 (m, 5H), 1.60 (d, J = 14.1 Hz, 6H), 1.34 (pd, J = 6.8, 3.9 Hz, 4H), 0.88 (tq, J = 7.3, 2.6, 2.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.8, 156.4, 148.3, 146.4, 146.4, 123.5, 115.1, 113.9, 112.5, 104.7, 104.4, 46.4, 35.6, 34.5, 32.0, 30.6, 30.4, 28.2, 26.3, 24.9, 23.8, 22.7, 14.2; IR (neat) 3271, 2926, 1693, 1604, 1587, 1418, 1287, 1129, 1052; HRMS (ES-) m/z calculated for C25H33O4 [M-H]+ 397.2379, found 397.2386; Rf 0.3 (Et2O : pentane; 2 : 20) UV/Vanillin.
실시예 4: 칸나비디올(11)
수성 6M NaOH(4 mL)를 밀봉 가능한 반응 바이알 내에서 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 메탄올(4 mL) 중의 7-히드록시-2,2-디메틸-8-((1R,6R)-3-메틸-6-(프로프-1-엔-2-일)시클로헥스-2-엔-1-일))-5-펜틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온(80 mg, 0.20 mmol)의 질소 퍼징된 용액을 상기 수용액에 첨가하였다. 상기 반응 바이알을 밀봉하고 상기 용액을 120°C에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 격렬하게 교반 중인 10% 수성 구연산(10 mL) 및 Et2O(10 mL)에 첨가하였다. 5분 후, 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 10 mL)로 추출 하였다. 에테르 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 후, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼크로마토그래피(Et2O : 펜탄; 1 : 20 내지 2 : 20)로 정제하여 칸나비디올(11)을 흰색 고체(38 mg, 0.12 mmol, 60%)로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.07 (s, 2H), 5.28 (dq, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 2.90 (td, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 17.0, 3.5 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J = 8.6, 6.8, 2.8 Hz, 2H), 1.67 (dt, J = 2.5, 1.1 Hz, 3H), 1.63 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.54 (ddd, J = 14.7, 8.4, 6.7 Hz, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 5H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 157.5, 150.3, 142.7, 134.3, 127.3, 116.0, 110.5, 108.3, 108.3, 46.4, 37.5, 36.6, 32.6, 32.0, 31.7, 30.8, 23.7, 23.6, 19.5, 14.4; Rf 0.3 (Et2O : pentane; 1 : 20) UV/KMnO4.
실시예 5: Δ 9 -테트라히드로칸나비놀(7)
디클로로메탄(1 mL) 중의 칸나비디올(11)(40 mg, 0.12 mmol)을 -10°C로 냉각하였다. 디클로로메탄(1.2 mL, 0.12 mmol, 0.1 M) 중의 BF3.2Et2O의 냉각된 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20°C에서 추가 40분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(5 mL)로 희석하고 NaHCO3(5 mL)의 포화 용액을 적가하였다. 층을 분리하고 수성 분획물을 디에틸 에테르(3 × 5 mL)로 추출하였다. 취합된 유기층 분획물을 MgSO4 상에서 건조하고 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(펜탄 중의 5% 디에틸 에테르)로 정제하여 트란스-Δ 9 -테트라히드로칸나비놀(7) 테트라히드로칸나비놀(31 mg, 0.99 mmol, 83%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.43 (app. pent, J = 1.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.66 (dq, J = 2.4, 1.1 Hz, 3H), 1.60 - 1.24 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 157.2, 155.8, 143.3, 133.5, 126.2, 110.4, 109.7, 108.4, 77.9, 47.5, 36.6, 35.2, 32.7, 32.3, 32.1, 28.0, 26.3, 23.6, 23.6, 19.4, 14.4; IR (neat) 3383, 2952, 2924, 2855, 1621, 1577, 1423, 1233, 1181, 1049, 1036, 835
HRMS (ES+) m/z calculated for C21H31O2 [M-H]+ 315.2319, found 315.2319; Rf 0.21 (Et2O:pentane; 1:20) UV/KMnO4.
실시예 6: 합성 칸나비디올의 생물검정(11)
TRPV 채널 활성을 활용하여 본원에 기재된 합성된 칸나비디올(11, CBD)의 생물학적 활성이 참조 표준 칸나비디올과 동일함을 평가하고 보여줌에 따라, 합성된 칸나비디올(11, CBD)의 동일성을 추가로 확인하였다. TRPV1을 포함한 TRPV 채널은 칸나비노이드들의 효과를 중재하는 것으로 나타났고(H. Turner, D. Chueh, T. Ortiz, A.J. Stokes and A.L. Small-Howard, Therapeutics in Parkinson's Disease: Promise and Paradox, Journal of Herbs, Spices & Medicinal Plants, 2017, volume 23, pages 231-248) and (B. Costa, G. Giagnoni, C. Franke, A.E. Trovato and M. Colleoni, Vanilloid TRPV1 receptor mediates the antihyperalgesic effect of the nonpsychoactive cannabinoid, cannabidiol, in a rat model of acute inflammation, British Journal of Pharmacology, 2004, volume 143, pages 247-250) 캡사이신 역시 참조 표준으로 유용하였으며(I. D az-Franulic, J. Caceres-Molina, R.V. Sepulveda, F. Gonzalez-Nilo, R. Latorre, Structure-Driven Pharmacology of Transient Receptor Potential Channel Vanilloid 1. Molecular Pharmacology, 2016, volume 90, pages 300-308) TRPV1 채널을 갖는 HEK 293 세포들은 모델 시스템으로 사용되었다(P. Geppetti and M. Trevisani, Activation and sensitisation of the vanilloid receptor: role in gastrointestinal inflammation and function, British Journal of Pharmacology, 2004, volume 141, pages 1313-1320);
도 1A 내지 도 1D에 제시된 결과에 따르면, 본원에 기재된 공정에 의해 합성된 칸나비디올(11, CBD)의 샘플 및 참조 표준 칸나비디올(시그마 알드리치(Sigma Aldrich)에서 공급)은 하기의 분석 방법을 사용하여 나타낸 바와 같이 그리고 이전에 설명한 바와 같이 TRPV 1 채널에서 동일한 "생물학적 지문" 및 용량 반응을 갖는다(J.S. Horton, T. Shiraishi, N. Alfulaij , A.L. Small-Howard, H.C. Turner, T. Kurokawa, Y. Mori and A.J Stokes, TRPV1 is a component of the atrial natriuretic signaling complex, and using orally delivered antagonists, presents a valid therapeutic target in the longitudinal reversal and treatment of cardiac hypertrophy and heart failure, Channels (Austin), 2019, volume 13, pages 1-16).
세포 배양
HEK TRexTRPV1을 DMEM, 10% 소태아 혈청, 2 mM L-글루타민, 10 마이크로그램/ml 블라스티시딘(칼바이오켐(Calbiochem), 캘리포니아 주 샌디에고 소재), 400 mg/ml 지오신(Zeocin)(인비보겐(InvivoGen), 캘리포니아 주 샌디에이고 소재) 내에서 배양하고, 이어서 1 마이크로그램/ml의 테트라시클린을 사용하여 지시된 이식 유전자의 발현을 16~24시간 동안 유도한다. 유도 유무에 관계없이 형질 감염되지 않은 HEK 세포 또는 HEKTRexTRPV1를 비교한다.
칼슘 검정
세포를 세척하고 0.2 마이크로몰 플루오(Fluo)-4[54]로 하기의 조성(mM 단위)을 가진 표준 변형된 링거 용액 내에서 37oC에서 30분 동안 배양한다: NaCl 145, KCl 2.8, CsCl 10, CaCl2 10, MgCl2 2, 글루코스 10, 헤페스(Hepes)·NaOH 10, pH 7.4, 330 mOsm. 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 50,000개의 세포로 분주하고 지시된 바와 같이 자극한다. 플렉스스테이션(Flexstation) 3(모레큘라 디바이시스(Molecular Devices), 미국 서니데일에 소재)을 사용하여 칼슘 신호를 수득한다. 하기에 제시된 방법에 따라 데이터를 분석한다: I. D az-Franulic, J. Caceres-Molina, R.V. Sepulveda, F. Gonzalez-Nilo, R. Latorre, Structure-Driven Pharmacology of Transient Receptor Potential Channel Vanilloid 1, Molecular Pharmacology, 2016, volume 90, pages 300-8.
기재된 방법(도 1A 내지 도 1D에서 "CBD, Synth"로 확인됨)에 따라 합성된 칸나비디올(11, CBD) 및 시그마(Sigma) 공급된 CBD(CAS No. 13956-29-1, 1A 내지 도 1D에 "CBD, Sigma"로 확인됨) 사이에서 HEK-TRPV1 세포의 용량 반응 및 비교가 도 1A 내지 도 1D에 도시된다. 정상 식염수 참조 표준이 도 1A 내지 도 1D에서 "NS"로 확인된다.
모든 샘플은 동일한 조건 하에서 시험하였다: 플루오(Fluo)-4 로딩된 세포를 1mM 외부 염화칼슘에 넣고, 0~20 초 기준, 20초에 화합물을 첨가하였다. (uM= 마이크로몰).
Claims (21)
- 치료가 필요한 개체 또는 동물에서 중추 또는 말초 신경계, 심혈관-신장계, 피부, 위장계, 폐-호흡계, 내분비계, 관절, 근골격계, 혈액 또는 림프계, 비뇨생식계, 눈 및 귀로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 염증 매개 질환 또는 염증 매개 병태를 예방, 치료 또는 치유하기 위한, 또는 식욕 부진, 관절염, 암, 통증, 녹내장, 편두통, 지속적인 근육 경련 및 발작 중 하나 이상을 예방, 치료 또는 치유하기 위한 단일 제제, 이중 제제, 또는 다른 조합으로서의 약제의 사용으로서,
치료가 필요한 상기 개체 또는 동물에게,
(a) 화학식 1 또는 화학식 2를 갖는 칸나비노이드 화합물을 수득하는 단계;
(b) 상기 단계(a)로부터의 칸나비노이드 화합물을 화학식 1A 및 화학식 2A의 하나 이상의 칸나비노이드와 선택적으로 조합하는 단계;
(c) 상기 단계(a)로부터의 칸나비노이드 화합물 및 상기 단계(b)로부터의 칸나비노이드 화합물 1A 및 2A 중 선택적인 하나 이상을 약학적으로 허용가능한 부형제들과 조합하여 약제를 형성하는 단계; 및
(d) 치료를 필요로 하는 상기 개체 또는 동물에게 상기 약제를 투여하는 단계를 포함하고,
화학식 1은 아래와 같고:
상기 화학식에서:
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬, 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0 내지 6의 정수이고;
p는 1 내지 6의 정수이고;
R1은 C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD 및 CONRDRE로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이며;
각각의 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
또는 상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD 및 CONRDRE로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
각각의 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
또는 상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 CONHRD 또는 CONRDRE이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
및
화학식 2는 아래와 같고:
상기 화학식에서:
RB는 H, C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬, 및 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0 내지 6의 정수이고;
p는 1 내지 6의 정수이고;
R1은 C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD 및 CONRDRE로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
각각의 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
또는 상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD 및 CONRDRE로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
각각의 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
또는 상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 CONHRD 또는 CONRDRE이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이며;
각각의 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
화학식 1A 및 화학식 2B는 아래와 같고:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2로부터 선택된 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD 및 CONRDRE로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB는 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환된 H, C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬, 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
o는 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
p는 1 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로부터 선택되고;
q는 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸이거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이며;
각각의 r은 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택된 정수인, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 1의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 1의 화합물을 포함하고, RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 메틸인, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 1의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 메틸인, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 1의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 메틸이며;
R2는 메틸인, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 2의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 2의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 메틸인, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 2의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 메틸인, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 2의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 메틸이며;
R2는 메틸인, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 1A의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 1A의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 메틸인, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 1A의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 메틸인, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 1A의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 메틸이며;
R2는 메틸인, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 2A의 화합물을 포함하고;
RA는 H 또는 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 2A의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 메틸인, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 2A의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 메틸인, 약제의 사용. - 제1항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 2A의 화합물을 포함하고;
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 메틸이며;
R2는 메틸인, 약제의 사용. - 칸나비노이드 수용체들, 세로토닌 수용체들, 이온 채널들, 톨 유사 수용체들, 오피오이드 수용체들, NMDA 또는 흥분성 아미노산 수용체들, 카테콜아민 수용체들, 엔도칸나비노이드들을 조절하는 효소들로 이루어진 군으로부터 하나 이상에 영향을 미침으로써 치료 가능한 개체 또는 동물에서의 병을 예방, 치료 또는 치유하기 위한 단일 제제 또는 이중 제제 또는 다른 조합들로서의 약제의 사용으로서,
(a) 화학식 1 또는 화학식 2를 갖는 칸나비노이드 화합물을 수득하는 단계;
(b) 상기의 단계(a)로부터의 칸나비노이드 화합물을 화학식 1A 또는 화학식 2A의 칸나비노이드들의 하나 이상과 선택적으로 조합하는 단계;
(c) 상기의 단계(a)로부터의 칸나비노이드 화합물 및 상기의 단계(b)로부터의 화학식 1A 및 화학식 2A의 칸나비노이드 화합물들의 선택적인 하나 이상을 약학적으로 허용가능한 부형제들과 조합하여 약제를 형성하는 단계; 및
(d) 상기의 약제를 치료가 필요한 상기의 개체 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하고,
화학식 1은 아래와 같고:
상기 화학식에서:
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬, 또는 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0 내지 6의 정수이고;
p는 1 내지 6의 정수이고;
R1은 C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD 및 CONRDRE로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이며;
각각의 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
또는 상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD 및 CONRDRE로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
각각의 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
또는 상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 CONHRD 또는 CONRDRE이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
화학식 2는 아래와 같고:
상기 화학식에서:
RB는 H, C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬, 및 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 경우에서 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환되고;
o는 0 내지 6의 정수이고;
p는 1 내지 6의 정수이고;
R1은 C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD 및 CONRDRE로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
각각의 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
또는 상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C2 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD 및 CONRDRE로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
각각의 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
또는 상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, 및 (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 CONHRD 또는 CONRDRE이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 0 내지 6의 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
각각의 r은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
화학식 1A 및 화학식 2B는 아래와 같고:
상기 화학식에서:
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, (CH2)n-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)m-OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 2로부터 선택된 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
R3은 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 및 CH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA는 H, CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들, CO2RC, CONHRD 및 CONRDRE로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RB는 1개 또는 2개의 히드록실기로 선택적으로 치환되거나, 1개 또는 그 이상의 플루오로기, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, C3 내지 C6 시클로알킬로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1 내지 C8 알킬로 선택적으로 치환된 H, C1 내지 C2 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C3 내지 C10 알킬, 이중 측쇄 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
o는 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
p는 1 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로부터 선택되고;
q는 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸이거나; 또는
NRDRE는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은, 모르폴린을 갖는 헤테로고리 질소 또는 헤테로고리 산소를 포함하는 탄소 상에 히드록실기가 있지 않다는 조건하에, 1개 또는 2개의 상기 히드록실기 또는 히드록시메틸기로 선택적으로 치환되고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬이고;
각각의 r은 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택된 정수인, 약제의 사용. - 제18항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 1의 화합물을 포함하고,
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제의 사용. - 제18항에 있어서,
상기 약제는 상기 화학식 1의 화합물을 포함하고,
RA는 H 및 CO2H 및 이의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1는 메틸인, 약제의 사용.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862719813P | 2018-08-20 | 2018-08-20 | |
US62/719,813 | 2018-08-20 | ||
PCT/US2019/047284 WO2020041326A1 (en) | 2018-08-20 | 2019-08-20 | Applications of known and novel cannabinoids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20210090609A true KR20210090609A (ko) | 2021-07-20 |
Family
ID=69591188
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217008476A KR20210091690A (ko) | 2018-08-20 | 2019-08-20 | 신규 칸나비노이드 및 칸나비노이드 산 및 이의 유도체 |
KR1020217008479A KR20210090609A (ko) | 2018-08-20 | 2019-08-20 | 공지된 신규 칸나비노이드의 응용 |
KR1020217008473A KR20210093231A (ko) | 2018-08-20 | 2019-08-20 | 칸나비노이드의 생성 공정 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217008476A KR20210091690A (ko) | 2018-08-20 | 2019-08-20 | 신규 칸나비노이드 및 칸나비노이드 산 및 이의 유도체 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217008473A KR20210093231A (ko) | 2018-08-20 | 2019-08-20 | 칸나비노이드의 생성 공정 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20210236460A1 (ko) |
EP (3) | EP3840853A4 (ko) |
JP (3) | JP2021535201A (ko) |
KR (3) | KR20210091690A (ko) |
CN (3) | CN113382792A (ko) |
AU (3) | AU2019324126A1 (ko) |
CA (3) | CA3110198A1 (ko) |
WO (3) | WO2020041322A1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023043197A1 (ko) * | 2021-09-15 | 2023-03-23 | 강원대학교 산학협력단 | 신규한 카나비디올 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능 개선용 조성물 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022539401A (ja) * | 2019-07-04 | 2022-09-08 | キャノピー グロウス コーポレイション | カンナビノイド誘導体 |
EP3997095A4 (en) * | 2019-07-12 | 2022-12-28 | Canopy Growth Corporation | CANNABINOID DERIVATIVES |
CN116194431A (zh) * | 2020-03-31 | 2023-05-30 | 植物疗法有限公司 | 萜酚化合物及其用途 |
WO2021245675A1 (en) * | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Epm (Ip), Inc. | Cannabidiolic acid (cbda) derivatives and uses thereof |
US11242328B1 (en) * | 2021-02-25 | 2022-02-08 | Acid Neutral Alkaline Laboratory | Heterogeneous catalyst and method for preparation of aromatic tricyclic pyrans |
US11352337B1 (en) * | 2021-06-02 | 2022-06-07 | Acid Neutral Alkaline Laboratory | Zeolite catalyst and method for preparation of aromatic tricyclic pyrans |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002512188A (ja) * | 1998-04-21 | 2002-04-23 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ レプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 抗酸化剤及び神経保護剤としてのカンナビノイド類 |
IL136839A (en) * | 2000-06-16 | 2006-12-10 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical compositions comprising cannabidiol derivatives, and processes for the preparation of same |
JP2004501145A (ja) * | 2000-06-22 | 2004-01-15 | ファーモス コーポレイション | 向精神作用をもたない新規なカンナビノイド |
US7235584B2 (en) * | 2000-06-22 | 2007-06-26 | Pharmos Corporation | Non-psychotropic cannabinoids |
JP2007501279A (ja) * | 2003-05-20 | 2007-01-25 | ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデイション | カンナビノイド誘導体、その製造方法、および使用 |
BRPI0411131A (pt) * | 2003-06-11 | 2006-07-18 | Merck & Co Inc | composto, método de tratar uma doença mediada pelo receptor de canabinóide 1, método de previnir a obesidade de uma pessoa com risco de obesidade, composição, e, uso de um composto |
IL160420A0 (en) * | 2004-02-16 | 2004-07-25 | Yissum Res Dev Co | Treating or preventing diabetes with cannabidiol |
WO2007140786A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Neurokey A/S | Use of cannabinoid receptor agonists as hypothermia inducing drugs for the treatment of ischemia |
CA2673359A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | 7Tm Pharma A/S | Cb1 receptor modulators |
WO2008109027A2 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | University Of Tennessee Research Foundation, The | Tri-aryl/heteroaroaromatic cannabinoids and use thereof |
WO2009018389A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Alltranz Inc. | Prodrugs of cannabidiol, compositions comprising prodrugs of cannabidiol and methods of using the same |
WO2009099868A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of (-) -delta 9-tetrahydrocannabinol |
US20090247619A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-10-01 | University Of Kentucky | Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use |
EP2309858A4 (en) * | 2008-07-31 | 2011-09-14 | Dekel Pharmaceuticals Ltd | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES |
WO2010054024A2 (en) * | 2008-11-04 | 2010-05-14 | Abbott Laboratories | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands |
US8410064B2 (en) * | 2009-08-24 | 2013-04-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Classical cannabinoid metabolites and methods of use thereof |
SG10201407706VA (en) * | 2009-11-19 | 2015-02-27 | Yissum Res Dev Co | Novel arylated camphenes, processes for their preparation and uses thereof |
UA111640C2 (uk) * | 2011-11-08 | 2016-05-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 |
US9254272B2 (en) * | 2011-11-30 | 2016-02-09 | Sutter West Bay Hospitals | Resorcinol derivatives |
GB201218352D0 (en) * | 2012-10-12 | 2012-11-28 | Ucl Business Plc | Compounds and their synthesis |
WO2014062965A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Northeastern University | 2-cycloalkyl resorcinol cannabinergic ligands |
GB2527599A (en) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Gw Pharma Ltd | Use of 7-OH-Cannabidiol (7-OH-CBD) and/or 7-OH-Cannabidivarin (7-OH-CBDV) in the treatment of epilepsy |
US10059683B2 (en) * | 2015-07-10 | 2018-08-28 | Noramco, Inc. | Process for the production of cannabidiol and delta-9-tetrahydrocannabinol |
CA2999032A1 (en) * | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Pasenture, Inc. | Cannabinoid compositions and methods of making |
CA3003120A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Cannabinoid formulations |
EP3455213B1 (en) | 2016-05-13 | 2021-11-24 | Symrise AG | Method for purifying cannabinoid compounds via simulated moving bed chromatography |
US10399920B2 (en) * | 2016-06-01 | 2019-09-03 | S&B Pharma, Inc. | Crystalline form of cannabidiol |
CN109476625A (zh) * | 2016-06-16 | 2019-03-15 | 蒂温诺特技术有限公司 | 用于制备大麻素前药的方法、药物制剂及其用途 |
US10640482B2 (en) * | 2017-07-21 | 2020-05-05 | University Of South Florida | Synthesis of cannabinoids |
AU2018317935A1 (en) * | 2017-08-16 | 2020-03-05 | The University Of Sydney | Synthesis of phytocannabinoids including a demethylation step |
CN111183135A (zh) * | 2017-08-16 | 2020-05-19 | 悉尼大学 | 包括脱羧步骤的植物大麻素的合成 |
-
2019
- 2019-08-20 JP JP2021533372A patent/JP2021535201A/ja active Pending
- 2019-08-20 EP EP19852287.2A patent/EP3840853A4/en active Pending
- 2019-08-20 US US17/269,751 patent/US20210236460A1/en active Pending
- 2019-08-20 JP JP2021533373A patent/JP2021535202A/ja active Pending
- 2019-08-20 KR KR1020217008476A patent/KR20210091690A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-08-20 WO PCT/US2019/047280 patent/WO2020041322A1/en unknown
- 2019-08-20 AU AU2019324126A patent/AU2019324126A1/en active Pending
- 2019-08-20 CA CA3110198A patent/CA3110198A1/en active Pending
- 2019-08-20 US US17/269,732 patent/US11370768B2/en active Active
- 2019-08-20 JP JP2021533374A patent/JP2021535203A/ja active Pending
- 2019-08-20 CA CA3110195A patent/CA3110195A1/en active Pending
- 2019-08-20 AU AU2019324127A patent/AU2019324127A1/en active Pending
- 2019-08-20 AU AU2019325479A patent/AU2019325479A1/en active Pending
- 2019-08-20 CN CN201980061128.XA patent/CN113382792A/zh active Pending
- 2019-08-20 WO PCT/US2019/047284 patent/WO2020041326A1/en unknown
- 2019-08-20 KR KR1020217008479A patent/KR20210090609A/ko unknown
- 2019-08-20 CN CN201980060466.1A patent/CN113164829B/zh active Active
- 2019-08-20 CN CN201980060633.2A patent/CN113164830B/zh active Active
- 2019-08-20 EP EP19853072.7A patent/EP3840854A4/en active Pending
- 2019-08-20 EP EP19851449.9A patent/EP3840852B1/en active Active
- 2019-08-20 KR KR1020217008473A patent/KR20210093231A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-08-20 WO PCT/US2019/047276 patent/WO2020041321A1/en unknown
- 2019-08-20 CA CA3110208A patent/CA3110208A1/en active Pending
- 2019-08-20 US US17/269,722 patent/US11407724B2/en active Active
-
2022
- 2022-05-06 US US17/738,055 patent/US11685724B2/en active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023043197A1 (ko) * | 2021-09-15 | 2023-03-23 | 강원대학교 산학협력단 | 신규한 카나비디올 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능 개선용 조성물 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11685724B2 (en) | Synthetic intermediates for novel cannabinoids and cannabinoid acids and their derivatives | |
Nguyen et al. | Synthetic strategies for rare cannabinoids derived from cannabis sativa | |
KR20220110476A (ko) | 칸나비노이드 및 칸나비노이드산의 제조공정 | |
KR20230084527A (ko) | 칸나비놀, 칸나비놀산, 칸나비바린, 칸나비바린산 및 관련 칸나비노이드의 제조 공정 | |
WO2024192324A2 (en) | Analogs of cannabichromene and cannabichromenic acid and process of preparing | |
Kulkarni | Novel Cannabinergic Ligands and Molecular Probes |