KR20220110476A - 칸나비노이드 및 칸나비노이드산의 제조공정 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알릴 재배열 및 방향족화의 캐스케이드 시퀀스를 사용하여 단순하고 저렴한 출발 물질로부터, 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3), 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4) 및 다른 자연발생 모노사이클릭 칸나비노이드들 및 다른 유사체들을 포함하는 다양한 공지 및 신규 칸나비노이드 5의 제조 방법에 관한 것이다. 신규 시리즈 5 칸나비노이드가 또한 본발명의 일부로서 청구된다.
이러한 합성된 칸나비노이드는 대마초에서 분리되거나 치환된 레조르시놀과 모노테르펜의 반응과 같은 축합 반응에서 합성된 마이너 칸나비노이드와 달리 고순도 수준에서 훨씬 쉽게 얻을 수 있다. 특히, 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3) 및 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이러한 칸나비노이드는 다양한 RA 및 RB로 불순물 오염(예: CBGV에 의한 CBG 오염) 없이 얻어진다.
추가로, 본 발명은 또한 상기 칸나비노이드의 합성을 위한 화학식 7의 신규한 주요 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 통증, 감염, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 식욕 부진, 간질, 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질병, 뇌 손상/뇌진탕/외상성 뇌 손상, 뇌졸중 및 암에 걸린 환자를 치료하기 위해, 염증 및 면역 염증 관련 질병을 감소시키기 위해, 녹내장, 안구 건조, 각막 손상 또는 질병 및 망막 변성 또는 질병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 안구의 질병/손상, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 췌장염 및 췌장의 장애, 심혈관 손상 또는 질병을 치료하기 위해, 다른 질병들보다도 특히 수술 후 염증의 감소를 위해, 및 항산화제로서 작용하기 위한, 청구된 칸나비노이드 5 중 하나 이상을 단독으로 또는 다음 칸나비노이드 Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비디올(CBD) 또는 칸나비디바린(CBDV) 또는 기타 약물과 및 하나 이상의 부형제와 병용으로 혼합하여 포함하는 약제의 용도에 관한 것이다.
이러한 합성된 칸나비노이드는 대마초에서 분리되거나 치환된 레조르시놀과 모노테르펜의 반응과 같은 축합 반응에서 합성된 마이너 칸나비노이드와 달리 고순도 수준에서 훨씬 쉽게 얻을 수 있다. 특히, 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3) 및 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이러한 칸나비노이드는 다양한 RA 및 RB로 불순물 오염(예: CBGV에 의한 CBG 오염) 없이 얻어진다.
추가로, 본 발명은 또한 상기 칸나비노이드의 합성을 위한 화학식 7의 신규한 주요 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 통증, 감염, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 식욕 부진, 간질, 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질병, 뇌 손상/뇌진탕/외상성 뇌 손상, 뇌졸중 및 암에 걸린 환자를 치료하기 위해, 염증 및 면역 염증 관련 질병을 감소시키기 위해, 녹내장, 안구 건조, 각막 손상 또는 질병 및 망막 변성 또는 질병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 안구의 질병/손상, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 췌장염 및 췌장의 장애, 심혈관 손상 또는 질병을 치료하기 위해, 다른 질병들보다도 특히 수술 후 염증의 감소를 위해, 및 항산화제로서 작용하기 위한, 청구된 칸나비노이드 5 중 하나 이상을 단독으로 또는 다음 칸나비노이드 Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비디올(CBD) 또는 칸나비디바린(CBDV) 또는 기타 약물과 및 하나 이상의 부형제와 병용으로 혼합하여 포함하는 약제의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명의 분야는 간단하고 저렴한 출발 물질들로부터 방향족 코어의 구성에 의해 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3), 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4) 및 다른 자연발생 칸나비노이드들 및 다른 합성 유사체들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 고순도의 공지된 신규 칸나비노이드들을 합성하는 방법들에 관한 것이다. 본 발명의 분야는 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 식욕 부진, 간질, 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질병, 뇌 손상/뇌진탕/외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 암, 감염의 치료, 염증 및 면역 염증 관련 질병, 녹내장, 안구 건조, 각막 손상 또는 질병 및 망막 변성 또는 질병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 안구의 질병/손상, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 췌장염 및 췌장의 장애, 심혈관 손상 또는 질병, 및 장기 이식의 감소, 다른 질병들보다도 특히 수술 후 염증의 감소를 위해, 및 항산화제로서 약물 제형 내에 활성 화합물로서 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드 또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 사용할 수 있는 신규 칸나비노이드들을 추가로 포함한다.
대마초("마리화나")는 상당히 악명 높은 식물이다. 마리화나는 전 세계적으로 기분 전환용 약물로 사용되어 왔으며 전 세계 여러 국가에서 법적 검토의 대상이 되어 왔다. 심지어 헤로도토스(Herodotus, The Histories, Book IV, page 295, Penguin Books, Ltd., Middlesex (1972))를 참조하여 상기 식물 및 이의 추출물들을 수천 년 동안 민속 의약품으로 사용했을 만큼 상당한 관심이 있어 왔다. 마리화나와 그 추출물은 녹내장, 신경병증성 통증, 간질, 진행성 암 환자의 다발성 경화증 관련 경련 및 통증, AIDS 관련 식욕 부진 및 통증의 치료에서, 암 화학 요법 후 구역질의 부작용을 퇴치하기 위한 마취제, 진경제 및 최면제, 면역 염증 조절제로서의 효과 때문에 의학에서 사용되었다.
대마 오일로부터 분리 및 특성화한 60개 초과의 구성 화합물들이 있다(예를 들어, S.A. Ahmed, S.A. Ross, D. Slade, M.M. Radwan, F. Zulfiqar and M.A. ElSohly "Cannabinoid Ester Constituents from High-Potency Cannabis sativa", Journal of Natural Products, 2008, volume 71, pages 536-542; Lewis, M.M.; Yang, Y.; Wasilewski, E.; Clarke, H.A.; Kotra, L.P., "Chemical Profiling of Medical Cannabis Extracts", ACS Omega, 2017, volume 2, pages 6091-6103 및 이의 참조문헌을 참조). 또한, 방향족 및 모노테르펜 전구체 화합물들로부터 전체 합성을 통해 상당한 수의 상기 천연물 및 유사체가 제조되었다. 상기 전체 합성이 보고된다(예를 들어, 하기를 참조: R. K. Razdan, "The Total Synthesis of Cannabinoids" in "The Total Synthesis of Natural Products", Editor J. ApSimon, 1996, volume 4, pages 185-262, New York, N.Y.: Wiley and Sons; J.W. Huffman and J.A.H. Lainton, "Recent Developments in the Medicinal Chemistry of Cannabinoids", Current Medicinal Chemistry, 1996, volume 3, pages 101-116; N. Itagaki, T. Sugahara and Y. Iwabuchi, "Expedient Synthesis of Potent Cannabinoid Receptor Agonist (-)-CP55,940", Organic Letters, 2005, volume 7, pages 4181-4183; J.A. Teske and A. Deiters, "A Cyclotrimerization Route to Cannabinoids", Organic Letters, 2008, volume 10, pages 2195-2198; S. Tchilibon and R. Mechoulam, "Synthesis of a Primary Metabolite of Cannabidiol", Organic Letters, 2000, volume 2, pages 3301-3303; Y. Song, S. Hwang, P. Gong, D. Kim and S. Kim*,"Stereoselective Total Synthesis of (-)-Perrottetinene and Assignment of Its Absolute Configuration", Organic Letters, 2008, volume 10, pages 269-271; Y. Kobayashi, A. Takeuchi and Y.-G. Wang, "Synthesis of Cannabidiols via Alkenylation of Cyclohexenyl Monoacetate", Organic Letters, 2006, volume 8, pages 2699-2702; B.M. Trost and K. Dogra, "Synthesis of (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol: Stereocontrol via Mo-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation Reaction", Organic Letters, 2007, volume 9, pages 861-863; L.-J. Cheng, J.-H. Xie, Y. Chen, L.-X. Wang and Q.-L. Zhou, "Enantioselective Total Synthesis of (-)-Δ8-THC and (-)-Δ9-THC via Catalytic Asymmetric Hydrogenation and SNAr Cyclization" Organic Letters, 2013, volume 15, pages 764-767; P.R. Nandaluru and G.J. Bodwell, "Multicomponent Synthesis of 6H-Dibenzo[b,d]pyran-6-ones and a Total Synthesis of Cannabinol", Organic Letters, 2012, volume 14, pages 310-313; S. Ben-Shabat, L.O. Hanus, G. Katzavian and R. Gallily, "New Cannabidiol Derivatives: Synthesis, Binding to Cannabinoid Receptor, and Evaluation of Their Antiinflammatory Activity", Journal of Medicinal Chemistry, 2006, volume 49, pages 1113-1117; A. Mahadevan, C. Siegel, B.R. Martin, M.E. Abood, I. Beletskaya and R.K. Razdan, "Novel Cannabinol Probes for CB1 and CB2 Cannabinoid Receptors", Journal of Medicinal Chemistry, 2000, volume 43, pages 3778-3785; S.P. Nikas, S.O. Alapafuja, I. Papanastasiou, C.A. Paronis, V.G. Shukla, D.P. Papahatjis, A.L. Bowman, A. Halikhedkar, X. Han and A. Makriyannis, "Novel 1',1'-Chain Substituted Hexahydrocannabinols: 9-Hydroxy-3-(1-hexyl-cyclobut-1-yl)-hexahydrocannabinol (AM2389) a Highly Potent Cannabinoid Receptor 1 (CB1) Agonist", Journal of Medicinal Chemistry, 2010, volume 53, pages 6996-7010; Kavarana, M.J.; Peet, R.C., "Bioenzymatic Synthesis Of THC-V, CBY And CBN and their use as Therapeutic Agents", US Patent Application, 2017/0283837 Al; Winnicki, R.; Donsky, M.; Sun, M.; Peet, R., "Apparatus and Methods for Biosynthetic Production of Cannabinoids', US Patent 9,879,292 B2; Giorgi, P.D.; Liautard, V.; Pucheault, M.; Antoniotti, S. "Biomimetic Cannabinoid Synthesis Revisited: Batch and Flow All-Catalytic Synthesis of (±)-ortho-Tetrahydrocannabinols and Analogues from Natural Feedstocks", European Journal of Organic Chemistry, 2018, pages 1307-1311; Morimoto, S.; Komatsu, K.; Taura, F.; Shoyama, Y., "Enzymological Evidence for Cannabichromenic Acid Biosynthesis", Journal of Natural Products, 1997, volume 60, pages 854-857; Saimoto, H.; Yoshida, K.; Murakami, T.; Morimoto, M.; Sashiwa, H.; Shigemasa, Y., "Effect of Calcium Reagents on Aldol Reactions of Phenolic Enolates with Aldehydes in Alcohol", The Journal of Organic Chemistry, 1996, volume 61, pages 6768-6769; Pollastro, F.; Caprioglio, D.; Marotta, P.; Moriello, A.S.; De Petrocellis, L.; Taglialatela-Scafati, O.; Appendino, G., "Iodine-Promoted Aromatization of p-Menthane-Type Phytocannabinoids", Journal of Natural Products, 2018, volume 81, pages 630-633; Bastola, K.P.; Hazekamp, A.; Verpoorte, R., "Synthesis and Spectroscopic Characterization of Cannabinolic Acid", Planta Medica, 2007, volume 73, pages 273-275).
지난 20년 동안 칸나비노이드들은 다양한 생의학 용도로 르네상스 시대에 접어 들었다는 것이 분명해졌다. 칸나비노이드들의 약리학은 칸나비노이드 수용체, GPCR 수용체, 세로토닌 수용체, 여러 전위 의존성 채널(Ca2+, Na+, 및 다양한 유형의 K+ 채널 포함)의 조절, 리간드 개폐형 이온 체널(즉, GABA, 글리신 및 TRPV), 톨-유사 수용체, 오피오이드 수용체, NMDA 또는 흥분성 아미노산 수용체, 카테콜아민 수용체, 엔도칸나비노이드를 조절하는 효소, 및 이온 수송 막 단백질들, 예컨대 일시적인 전위 수용체 클래스(TRP) 채널들을 포함한 수많은 수용체 및 메커니즘과 관련이 있는 것으로 나타났다(L. De Petrocellis, M. Nabissi, G. Santoni and A. Ligresti, "Actions and Regulation of Ionotropic Cannabinoid Receptors", Advances in Pharmacology, 2017, volume 80, pages 249-289; P. Morales and P.H. Reggio, "An Update on Non-CB1, Non-CB2 Cannabinoid Related G-Protein-Coupled Receptors", Cannabis Cannabinoid Research, 2017, volume 2, pages 265-273). 따라서, 상기 생리적 메커니즘에 영향을 주거나 이를 이용하여 치료할 수 있는 것으로 공지된 질병들을 치료하기 위해 하나 이상의 칸나비노이드를 포함하는 새로운 약제 또는 약제들을 갖는 것이 도움이 될 것이다.
칸나비노이드의 약리학은 예를 들어, 인간에게서 44% 서열 상동성을 갖는 CB1 및 CB2라고 불리는 두 개의 G 단백질 결합 수용체에 의해 직접 또는 간접적으로 수용체-매개된다. 상기 CB1의 하위 유형은, 예를 들어 운동, 정서적, 인지적, 감각적 반응, 통증에 대한 인지, 체온 조절뿐만 아니라, 심혈관, 위장, 및 호흡 생리를 제어하는 영역에 있어서 뇌에서 가장 광범위하게 발현되는 G 단백질 결합 수용체이다. 이는 후각 망울, 피질 영역, 기저핵 부분들, 시상, 시상 하부, 소뇌 피질, 뇌간 및 척수를 포함한 중추(CNS) 및 말초 신경계에 국재화되어 있다. CB1 수용체들은 또한 뇌하수체 및 갑상선의 세포, 일부 지방, 근육 및 간 세포뿐만 아니라, 폐 및 신장에서도 발생한다. 상기 CB2의 하위 유형은 면역 및 조혈 세포, 파골 세포 및 조골 세포에서 발현되며 면역 체계의 반응을 매개하고 염증을 조절하며 염증 및 신경병성 통증뿐만 아니라 뼈 재형성을 조절한다.
CB1 및 CB2 수용체 조절제의 약리학은, 예를 들어 Vemuri 및 Makriyannis에 의해 검토되었다(V.K. Vemuri and A. Makriyannis, "Medicinal Chemistry of Cannabinoids", Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2015, volume 97, pages 553-558). Δ9-테트라히드로칸나비놀(THC)뿐만 아니라 이의 주요 대사산물인 11-히드록시-Δ9-테트라히드로칸나비놀의 향정신적 효과는 CNS CB1 수용체들의 부분적인 작용에 의해 중재된다(J. van Amsterdam, T. Brunt and W. van den Brink, "The adverse health effects of synthetic cannabinoids with emphasis on psychosis-like effects", Journal of Psychopharmacology, 2015, volume 29, pages 254-263; R.G. Pertwee, "The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin", British Journal of Pharmacology, 2008, volume 153, pages 199-215). 이는 진통제, 구토 방지제로서, 및 AIDS 환자의 거식증 치료에 유용하다. 다른 CB1 수용체 조절제들은 테트라히드로칸나비바린(THCV)(약한 길항제) 및 칸나비놀(CBN)(약한 작용제)을 포함하고 둘 모두는 CB2의 약한 작용제이다. 비향정신성(-)-칸나비디올(CBD) 및 칸나비디바린(CBDV) 둘 모두는 수용체 하위분류 중 하나와 유의적으로 상호작용하지 않으며, 이들의 작용 양식은 덜 분명하다 (J. 
, O. Sagredo, M.R. Pazos, C. 
, R. Pertwee, R. Mechoulam, J. 
, "Cannabidiol for neurodegenerative disorders: important new clinical applications for this phytocannabinoid?", British Journal of Clinical Pharmacology, 2013, volume 75, pages 323-333; S. Rosenthaler, B. 
, C. Kolmanz, C. N. Huu, C. Krewenka, A. Huber, B. Kranner, W.-D. Rausch and R. Moldzio, "Differences in receptor binding affinity of several phytocannabinoids do not explain their effects on neural cell cultures", Neurotoxicology and Teratology, 2014, volume 46, pages 49-56). Δ9-테트라히드로칸나비놀(THC) 및 칸나비디올(CBD)의 조합(Sativex, Nabiximols)은 다발성 경화증 관련 경직을 치료하기 위하여 그리고 진행성 암 환자에게 강력한 진통제로서 사용된다. 좀더 최근에는, 정제된 칸나비디올(CBD)이 간질 치료를 위한 희귀 약물로서도 인정받고 있다. CB1 수용체 길항제는 식욕 억제제이며, 인지 능력을 향상시키고 중독성 행동을 제어한다. 선택적 CB2 작용제는 CNS CB1 작용과 관련된 바람직하지 않은 향정신성 효과를 갖지 않는 우수한 진통제 및 면역 조절제를 제공할 수 있다. Δ9-테트라히드로칸나비놀(THC)(드로나비놀)은 단일 요법 또는 온단세트론(조프란(Zofran), 5-HT3 길항제)과 병용하여 및 프로클로르페라진(도파민 D2 수용체 길항제)와 병용하여 암 환자에게서 화학 요법으로 유발된 메스꺼움 및 구토를 치료하는 데 임상적으로 효과적인 것으로 나타났다(M.B. May and A.E Glode, "Dronabinol for chemotherapy-induced nausea and vomiting unresponsive to antiemetics", Cancer Management and Research, 2016, volume 8, pages 49-55).
치료제로 사용되는 칸나비노이드는 현재 대마초 또는 대마초 오일의 분별법으로부터 또는 일반적으로 방향족 및 테르펜 출발 물질로부터의 완전 합성으로부터 수득된다. 대마초 오일에는 60가지가 넘는 천연 생성물이 있기 때문에, 상기 오일 분별법은 실질적으로 순수한 (>99% 순수한) 임의의 개별 성분을 제공하기 위해 광범위한 크로마토그래피 정제를 필요로 하며 너무 많은 성분으로 인해 재생 가능한 생산 및 저장이 어렵다. 예를 들어, 다른 대마초 구성물질들로부터, 특히 이의 이성질체인 Δ8-테트라히드로칸나비놀로부터의 Δ9-테트라히드로칸나비놀(THC)의 정제는 비효율적이고 비용이 높다. 또한, 대마초 오일의 많은 칸나비노이드들이 CB1 및 CB2 수용체 중 하나 또는 둘 모두의 완전, 부분, 역 또는 중성 작용제 또는 길항제로서 상이한 효과를 갖기 때문에, 개별적으로 분리된 천연 생성물들이 원치 않는 생물학적 효과를 갖는 임의의 다른 칸나비노이드 천연 생성물을 유의적인 수준(백만 분의 일 수준)으로 포함하지 않고 설정된 사양이 효율적으로 재현 가능한 것이 특히 중요하다. 많은 칸나비노이드 천연 생성물이 일반적으로 결정화가 가능하지 않고 공기 산화 분해가 발생하기 쉽고 이의 분리가 광범위하고 고가이며 크로마토그래피 및/또는 유도체화를 확장하기 어려운 오일로서 수득된다는 점에서 또 다른 복잡한 문제가 있다(예를 들어 B. Trawick and M.H. Owens, "Process for the Preparation of (-)-delta 9-Tetrahydrocannabinol", WO 2009/099868 Al; E. Arslantas and U. Weigl, "Method for Obtaining Pure Tetrahydrocannabinol", US Patent 7,923,558 B2; J.E. Field, J. Oudenes, B.l. Gorin, R. Orprecio, F.E. Silva e Souza, N.J. Ramjit and E.-L. Moore, "Separation of Tetrahydrocannabinols", US Patent 7,321,047 B2; P. Bhatarah, K.J. Batchelor, D. McHattie and A.K. Greenwood, "Delta 9 Tetrahydrocannabinol Derivatives", WO 2008/099183 Al; D.C. Burdick, S.J. Collier, F. Jos, B. Biolatto, B.J. Paul, H. Meckler, M.A. Helle and A.J. Habershaw, "Process for Production of Delta-9-Tetrahydrocannabinol", US Patent 7,674,922 B2 참조).
칸나비노이드 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3), 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4)이 또한 다양한 순도로, 대마초 오일로부터 분리되고 특성화되었다. 칸나비제롤 (CBG, 1)은 대마초 식물에서 제2의 주요 피토칸나비노이드이다.
칸나비노이드를 제조하는 많은 공지된 합성 경로가 값비싼 시약을 사용하여 대규모로 사용하기에 비경제적이거나 또는 산성 반응 조건 하에서 5-n-펜틸-레조르시놀(올리베톨)과 같은 알킬-레조르시놀의 유도체와 모노테르펜 출발 물질의 축합 반응, 카르베늄 이온 재배열 반응으로부터 파생된 부산물을 자주 발생시키는 반응, 및/또는 부반응에 좌우된다. 예를 들어, 올리브톨 및 모노테르펜으로부터 브뢴스테드 또는 루이스 산 촉매 축합 반응에 의해 Δ9-테트라히드로칸나비놀(THC)을 제조하는 것은 다른 불순물 중에서도 특히 이의 이성질체인 Δ8-테트라히드로칸나비놀의 공동 형성으로 인해 복잡해진다. 상기 불순물은 또한 실질적으로 순수한 칸나비노이드 활성 제약 성분들을 수득하는 비용을 상당히 증가시키고 복잡하게 만든다(예를 들어, 하기를 참조한다: The Total Synthesis of Cannabinoids" in "The Total Synthesis of Natural Products", Editor J. ApSimon, 1996, volume 4, pages 185-262, New York, N.Y.: Wiley and Sons; C. Steup and T. Herkenroth, "Process for Preparing Synthetic Cannabinoids", US Patent Application 2010/0298579 Al; R.J. Kupper, "Cannabinoid Active Pharmaceutical Ingredient for Improved Dosage Forms", WO 2006/133941 A2; J. Erler, and S. Heitner, "Method for the Preparation of Dronabinol", US Patent 8,324,408 B2; A.L. Gutman, M. Etinger, I. Fedotev, R. Khanolkar, G.A. Nisnevich, B. Pertsikov, I. Rukhman and B. Tishin, "Methods for Purifying trans-(-)-Δ9-Tetrahydrocannabinol and trans-(+)-Δ9-Tetrahydrocannabinol", US Patent 9,278,083 B2).
칸나비제롤 (1)은 이전에 루이스산 또는 브뢴스테드산 촉매 축합에 의해 올리베톨과 제라니올로부터 합성되었다 (S-H. Baek, C. N. Yook, D. S. Han, "Boron trifluoride etherate on alumina - a modified Lewis acid reagent(V) a convenient single--step synthesis of cannabinoids", Bulletin of the Korean Chemical Society, 1995, volume 16, pages 293-6). 유사한 방식으로 칸나비제로바린 (3)은 5-프로필 레조르시놀로부터 합성되었다 (M J. Kavarana, R. C. Peet, "Bioenzymatic Synthesis of THC-v, CBV and CBN and Their Use as Therapeutic Agents", US20170283837 A1).
칸나비제롤산 (2) 및 칸나비제로바린산 (4)의 합성은 각각의 칸나비제롤 (1) 및 칸나비제로바린 (3)과 마그네슘 메틸 카보네이트의 반응에 의해 수행되었다 (R. Peet, M. Sun, "Apparatus and methods for the simultaneous production of compounds", US 2016/0053220 A1).
칸나비제롤 (CBG, 1)은 비-향정신성이며 CB1 수용체에 대한 친화도가 낮지만 아난다미드의 흡수를 억제한다. 칸나비제롤 (CBG, 1)은 마우스 뇌막에서 2 아드레날린 수용체의 강력한 작용제로 작용한다. 추가로 5HT1A 수용체를 조절하고 많은 식물성 칸나비노이드와 마찬가지로 칸나비제롤 (CBG, 1)도 수많은 TRP 양이온 채널을 조절한다. 이것은 강력한 TRPA1 작용제, TRPV1 및 TRPV2의 약한 작용제 및 강력한 TRPM8 길항제이다. 칸나비제롤 (CBG, 1)은 TRPM8 수용체 길항 작용과 칼슘 신호 전달 조절을 통해 항암 활성이 있는 것으로 나타났다. CBG (1)는 염증성 장 질환, 대장염 및 방광 조절을 포함한 GI-GU 질환에 잠재적으로 유용한 것으로 나타났다. CBG(1)에 대한 CNS 유용성은 또한 CBG 유도체 및 CBG(1) 자체의 설계 및 연구를 포함하여 신경 염증, 헌팅턴병, 파킨슨병 및 뇌척수염 모델에 대한 작용을 기초로 표시되었다. CBG (1)는 식욕 자극 특성을 나타내며 면역 염증 조절제이며 항산화 특성이 있다고 주장되었다 (Turner, S.E.; Williams, C.M.; Iversen, L.; Whalley, B.J., "Molecular Pharmacology of Phytocannabinoids", Phytocannabinoids, 2017, pages 61-101; Lewis, M.M.; Yang, Y.; Wasilewski, E.; Clarke, H.A.; Kotra, L.P., "Chemical Profiling of Medical Cannabis Extracts", ACS Omega, 2017, volume 2, pages 6091-6103; Borrelli F, Pagano E, Romano B, Panzera S, Maiello F, Coppola D, De Petrocellis L, Buono L, Orlando P, Izzo AA, "Colon carcinogenesis is inhibited by the TRPM8 antagonist cannabigerol, a Cannabis-derived non-psychotropic cannabinoid" Carcinogenesis. 2014 Dec;35(12):2787-97; Valdeolivas, S,; Navarrete, C.; Cantarero, I.; Bellido, M.L.; 
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, E.; Guaza, C., "A cannabigerol derivative suppresses immune responses and protects mice from experimental autoimmune encephalomyelitis", PLoS One, 2014, volume 9, pages e94733; Pagano. E.; Montanaro, V.; Di Girolamo,A.; Pistone, A.; Altieri, V.; Zjawiony, J.K.; Izzo, A.A.; Capasso, R., "Effect of Non-psychotropic Plant-derived Cannabinoids on Bladder Contractility: Focus on Cannabigerol", Natural Product Communications, 2015, volume 10, pages 1009-12.
칸나비제로바린 (CBGV, 3)의 생체 활성은 잘 연구되지 않았다. 그것은 건성 피부 증후군 및 감소된 아라키돈산(AA) 유발 '여드름-유사' 지방 생성의 치료 및 항염증제로서의 가능성이 있다. 또한, TRP 양이온 채널에서 예를 들어 TRPA1에 대한 작용제로 작용하고 다른 TRP 채널을 둔감하게 한다 (예를 들어 하기를 참조: Shoyama, Y.; Hirano, H.; Oda, M.; Somehara, T.; Nishioka, I., Cannabis IX Cannabichromevarin and cannabigerovarin, two new propyl homologs of cannabichromene and cannabigerol", Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1975, volume 23, pages 1894-1895; De Petrocellis, L.; Orlando, P.; Moriello, A.S.; Aviello, G.; Stott, C.; Izzo, A.A.; Di Marzo, V., Cannabinoid actions at TRPV channels: effects on TRPV3 and TRPV4 and their potential relevance to gastrointestinal inflammation", Acta Physiologica, 2012, volume 204, pages 255-266; Petrosino, S.; Verde, R.; Vaia, M.; 
, M.; Iuvone, T.; Di Marzo, V., "Anti-inflammatory Properties of Cannabidiol, a Nonpsychotropic Cannabinoid, in Experimental Allergic Contact Dermatitis", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2018, volume 365, pages 652-663.
칸나비노이드 카복실산 칸나비제롤산 (CBGA, 2) 및 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4)은 현재 생물학적 및 의학적 용도가 제한적이다. 칸나비제롤산 (CBGA, 2)은 칸나비디올(CBD) 및 칸나비게롤(CBG, 1) 및 유방암 세포를 죽이기 위해 자체에 의한 난소, 유방, 폐, 췌장 및 기타 암세포 성장 억제의 적당한 조절제라고 주장되었다. 칸나비제롤산 (CBGA, 2)은 G-단백질 결합 수용체 GPR55의 역작용제, 모노-아실-글리세리드 리파제의 길항제 및 이중 PPARα/γ 작용제이다. 칸나비제롤산 (CBGA, 2)도 진통 효과를 나타내는 것으로 제안되었다. 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4)는 시험관 내에서 백혈병 세포에 고용량 투여 시 항암 세포 증식 억제 효과가 있는 것으로 보고되었다. CBGA(2), CBGVA(4) 또는 다른 칸나비노이드와 미트라기닌, 슈도인독실 또는 7-하이드록시미트라기닌 및 다른 첨가제의 혼합물을 사용하여 염증, 경련 또는 통증을 치료할 수 있다고 주장되었다. 시험관 내 세포 분석에 단독으로 기초하여, 칸나비게롤산(CBGA, 2)은 다른 산성 칸나비노이드 중에서 동물의 자연 저항을 증가시키고 세포 저항을 강화하며 당뇨병이나 죽상동맥경화증을 치료하고 노화에서 발견되는 스트레스 반응의 감소시킨다고 주장되었다. (D'Aniello, E.; Fellous, T.; Iannotti, F.A.; Gentile, A.; 
, M.; Balestrieri, F.; Gray, R.; Amodeo, P.; Vitale, R.M.; Di Marzo, V., "Identification and characterization of phytocannabinoids as novel dual PPARα/γ agonists by a computational and in vitro experimental approach", Biochimica et Biophysica Acta General Subjects, 2019, volume 183, pages 586-597; Korthout, H.A.A.J.; Verhoeckx, K.C.M.; Witkamp, R.F.; Doornbos, R.P.; Mei Wang, M., "Medicinal Acidic Cannabinoids:, US Patent 7,807,711; Parolaro, D.; Massi, P., Antonio, A.; Francesca Borelli, F.; Aviello, G.; Di Marzo, V.; De Petrocellis, L.; Schiano Moriello, A.S.; Ligresti, A.; Alexandra Ross, R.A.; Ford, L.A.; Anavi-Goffer, S.; Guzman, M.; Velasco, G.; Lorente, M.; Torres, S.; Kikuchi, T.; Guy, G.; Stott, C.; Wright, S.; Sutton, A.; Potter, D.; Etienne De Meijer, E., "Phytocannabinoids in the Treatment of Cancer", US Patent 8,790,719; Javid, F.A.; Duncan, M.; Stott, C., "Use of Phytocannabinoids in the Treatment of Ovarian Carcinoma", US Patent 10,098,867; Stott, C.; Duncan, M.; Hill, T., "Active Pharmaceutical Ingredient (API) Comprising Cannabinoids for use in the Treatment of Cancer", US Patent 9,962,341; Scott, K.A.; Shah, S.; Dalgleish, A.G.; Liu, W.M., "Enhancing the Activity of Cannabidiol and Other Cannabinoids In Vitro Through Modifications to Drug Combinations and Treatment Schedules", Anticancer Research, 2013, volume 33, pages 4373-4380; Ahmed, S.A.; Ross, S.A.; Slade, D.; Radwan, M.M.; Zulfiqar, F.; ElSohly, M.A., "Cannabinoid Ester Constituents from High-Potency Cannabis sativa", Journal of Natural Products, 2008 volume 71, pages 536-542; Kariman, A., "Compound and Method for Treating Spasms, Inflammation and Pain", US Patent Application US 2018/0193399 A1; Korthout, H.A.A.J., "Medical use for Acidic Cannabinoids", WO Patent Application 2012/144892 A1; Wright, S.; Wilhu, J., Parenteral formulations", GB Application 2551986).
테르펜과 혼합된 칸나비게롤산(CBGA, 2), 칸나비게로바린산(CBGVA, 4)을 포함한 1, 2 또는 3개의 칸나비노이드 조합이 주장되었지만 이들의 가능한 용도는 정의되지 않았다(Levy, K.; Cooper, J.M.; Martin, J.R.; Reid, B.G., "Compositions Purposefully Selected Comprising Purified Cannabinoids and/or Purified Terpenes", WO Patent Application 2018/160827 A1).
칸나비노이드산 2 및 4에 대한 현재 제한된 생의학적 응용과 대조적으로, THC의 카르복실산 전구체인 THCA는 널리 연구되었다. 일련의 전임상 연구에서 THCA는 신경병증성 통증 및 섬유근육통, 간질, 전립선암, 유방암, 결장암, 폐 및 피부암, 뇌척수염을 비롯한 염증 및 자가면역 질환을 포함한 통증을 조절하는 데 가치가 있고 항구토제로 작용하는 것으로 나타났다. (예를 들어 하기 참조: Dejana, R.Z.; 
, M.; Tantoush, Z.; 
, M.; 
, G.; 
, S.M., "Investigational cannabinoids in seizure disorders, what have we learned thus far?" Expert Opinion on Investigational Drugs, 2018, volume 27, pages 535-541; Rock, E.M.; Kopstick,. L.; Limebeer, C.L.; Parker, L.A., "Tetrahydrocannabinolic acid reduces nausea-induced conditioned gaping in rats and vomiting in Suncus murinus", British Journal of Pharmacology, 2013, volume 170, pages 641-648; Korthout, H.A.A.J; Verhoeckx, K.C.M.; Witkamp, R.F.; Doornbos, R.P.; Wang, M., "Medicinal Acidic Cannabinoids", US Patent 7,807,711 B2; Rock, E.M.; Limebeer, C.L.; Navaratnam, R.; Sticht, M.A.; Bonner, N.; Engeland, K.; Downey, R.; Morris, H.; Jackson, M.; Parker, L.A., "A comparison of cannabidiolic acid with other treatments for anticipatory nausea using a rat model of contextually elicited conditioned gaping", Psychopharmacology, 2014, volume 231, pages 3207-3215; Di Marzo, V.; De Petrocellis, L.; Moriello, A.S., "New use for cannabinoid-containing plant extracts", G.B. Patent 2,448,535; Parolaro, D.; Massi, P.; Izzo, A.A.; Borelli, F.; Aviello, G.; Di Marzo, V.; De Petrocellis, L.; Moriello, A.S.; Ligresti, A.; Ross, R.A.; Ford, L.A.; Anavi-Goffer, S.; Guzman, M.; Velasco, G.; Lorente, M.; Torres, S.; Kikuchi, T.; Guy, G.; Stott, C.; Wright, S.; Sutton, A.; Potter, D.; De Meijer, E., "Phytocannabinoids in the Treatment of Cancer", US Patent 8,790,719 B2; Trevor Percival Castor, T.P.; Rosenberry, L.C.; Tyler, T.A.; Student, R.J., "Methods for Making Compositions and Compositions for Treating Pain and Cachexia", US Patent Application 2008/0103193 Al; Kariman, K., "Compound and Method for Treating Spasms, Inflammation and Pain", US Patent Application 2018/0193399 Al; Sinai, A.; Turner, Z., "Use of Cannabis to Treat Fibromyalgia, Methods and Compositions Thereof", WO Patent Application 2016/181394 Al).
칸나비노이드 산 2 및 4가 더 많은 양과 더 높은 순도에서 더 쉽게 이용 가능하게 된다면, 단일 치료제로서 또는 다른 칸나비노이드 또는 다른 생물학적 활성 화합물과 조합하여 의학에서의 용도를 더 잘 그리고 더 철저하게 연구하는 것이 가능할 것이다. 칸나비노이드의 혼합물이 단일 성분보다 더 효과적일 수 있다는 점에 유의해야 한다(동반 효과). 예를 들어, THCA 및 기타 칸나비노이드의 존재는 ER+/PR+, HER2+ 및 삼중 음성 유방암의 세포 배양 및 동물 모델에서 항종양제로서 THC의 효능을 향상시키는 것으로 나타났다 (예를 들어 하기를 참조: Blasco-Benito, S.; Seijo-Vila, M.; Caro-Villalobosa, M.; Tundidor, I.; Andradas, C.; 
, E.; Wade, J.; Smith, S.; 
, M.; 
, E.; Gordon, M.; 
, C., "Appraising the "entourage effect": Antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer", Biochemical Pharmacology, 2018, volume 157, pages 285-293).
본 발명은 이들 화합물에 대한 효율적/재현가능한 제조 경로를 제공하고 신규한 칸나비노이드 유사체의 유연한 합성을 제공함으로써 고순도의 모든 칸나비노이드 1 내지 4의 가용성 문제를 극복하는 것에 관한 것이고, 칸나비노이드 1 내지 4는 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 식욕 부진, 간질, 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질병, 뇌 손상/뇌진탕/외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 암, 감염의 치료, 염증 및 면역 염증 관련 질병, 녹내장, 안구 건조, 각막 손상 또는 질병 및 망막 변성 또는 질병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 안구의 질병/손상, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 췌장염 및 췌장의 장애, 심혈관 손상 또는 질병, 및 장기 이식의 감소, 다른 질병들보다도 특히 수술 후 염증의 감소를 위해, 및 항산화제로서 약물 제형 내에 활성 화합물로서 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드 또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 사용할 수 있다.
발명의 요약
본원에 개시된 이점 및 개선점 중에서, 개시된 구체예들의 다른 목적 및 이점은 하기로부터 명백해질 것이며, 여기서 동일한 숫자는 여러 도면에 걸쳐 동일한 부분을 나타낸다. 칸나비노이드 화합물, 중간 화합물, 및 칸나비노이드 및 칸나비노이드 모방체 화합물 및 이들의 중간체의 제조 공정에 대한 상세한 구체예가 개시된다; 하지만, 개시된 구체예들은 다양한 형태로 구현될 수 있는 본 발명의 예시일 뿐이라는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 다양한 구체예들과 관련하여 주어진 각각의 예들은 제한적이지 않고 예시적인 것으로 의도된다.
명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 하기의 용어들은 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한 본원에서 명시적으로 연관된 의미를 갖는다. 본원에서 사용된 "일부 구체예들에서" 및 "일부 구체예에서"라는 문구는 반드시 동일한 구체예(들)을 지칭하는 것은 아니지만, 지칭할 수도 있다. 본원에서 사용된 "다른 구체예에서" 및 "일부 다른 구체예들에서"라는 문구는 반드시 상이한 구체예를 지칭하는 것은 아니지만, 지칭할 수도 있다. 따라서, 하기에 기재된 바와 같이, 다양한 구체예들은 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 쉽게 조합될 수 있다.
또한, 본원에서 사용된 용어 "또는"은 포함적인 "또는" 연산자이며, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 "및/또는"의 용어와 일치한다. 용어 "~에 기초하여"은 배타적이지 않으며 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 설명되지 않은 추가 요소들을 기초로 할 수 있다. 또한, 명세서 전반에 걸쳐 "한(a)", "하나(an)" 및 "상기(the)"는 복수의 의미를 포함한다. "내부(in)"의 의미에는 "내부(in)" 및 "상부(on)"가 포함된다.
또한, "실질적인", "실질적으로", "유사한", "유사하게", "비슷한", "비슷하게", "대략적인", "대략적으로" 및 이들의 조합은 비교되는 특징 또는 특성들 간의 차이가 상기 비교되는 특징 또는 특성들이 측정되고/거나 정의되는 각각의 값/크기의 25% 미만이다.
본원에 기술된 조합 또는 보조 요법의 목적은 두 번째 약물 또는 그 이상의 약물을 사용하여 약물의 효능을 향상시키거나 두 번째 약물 또는 그 이상의 약물을 사용하여 약물의 용량 제한 독성을 감소시키는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 벤질"은 방향족 고리 위치에서 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 변화된 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 플루오로, 클로로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 시아노, 또는 메톡시메틸기를 갖거나 벤질 메틸렌에서 1개 또는 2개의 독립적으로 변화된 C1-C4알킬을 포함하는 벤질 고리를 의미한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된 아릴"은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 변화된 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 플루오로 또는 클로로기를 임의로 포함하는 페닐 고리를 의미한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 용어 "치환된"은 임의의 위치에서 변화된 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 플루오로, 클로로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸렌디옥시, 시아노, 또는 메톡시메틸기로 임의로 치환됨을 의미한다.
본 발명은 알릴 재배열 및 방향족화의 캐스케이드 시퀀스를 사용하여 단순하고 저렴한 출발 물질로부터, 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3) 및 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4) 및 다른 자연발생 모노사이클릭 칸나비노이드들 및 다른 유사체들을 포함하는 중간체 7를 통해 전구체 6으로부터 다양한 공지 및 신규 칸나비노이드 5의 제조 방법에 관한 것이다.
여기서:
RA는 H, CO2H 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CO2RC, CONHRD, CONRDRE;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 선형 또는 분지형 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 분지형 C4 내지 C10 알킬 각각의 경우에서 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 임의로 치환된 또는 하나 이상의 플루오로-기로 임의로 치환된, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C1 내지 C8 알킬로 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸; 또는 NRDRE는 각각이 하나 또는 두 개의 히드록실 기 또는 히드록시메틸 기로 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐, 단 히드록실 기는 헤테로시클릭 링 질소를 보유한 탄소 또는 모르폴린과의 헤테로시클릭 링 산소 상에 있을 수 없고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬;
각각의 r는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 또는 Rα 및 Rβ는 조합하여 (CH2)s (s는 4, 5 또는 6)이고 Rα 및 Rβ는 바람직하게는 둘 다 메틸이다.
상기 합성 방법들은 대규모의 사용 및 제조 목적에 적합하다. 상기 합성 경로들을 사용하는 입수가능한 공지된 칸나비노이드의 예는 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3) 및 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4)이다. 상기 합성 방법들은 또한 신규의 칸나비노이드의 합성에 적합하며 상기 화합물들도 본 발명의 일부이다. 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3) 및 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4)의 신규 유사체인 하기의 칸나비노이드 5은 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수가능하고 본 발명의 일부이다. 상기 칸나비노이드 5은 하기의 화학식을 갖는다:
여기서:
RA는 H, CO2H 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CO2RC, CONHRD, CONRDRE;
RB는 H 또는 각각의 경우에서 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 임의로 치환된 또는 하나 이상의 플루오로-기로 임의로 치환된 C1 내지 C2 알킬, 선형 또는 분지형 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 분지형 C4 내지 C10 알킬, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C1 내지 C8 알킬로 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 단 RA는 H 또는 CO2H일 때 RB는 n-프로필 또는 n-펜틸은 제외됨;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸; 또는 NRDRE는 각각이 하나 또는 두 개의 히드록실 기 또는 히드록시메틸 기로 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐, 단 히드록실 기는 헤테로시클릭 링 질소를 보유한 탄소 또는 모르폴린과의 헤테로시클릭 링 산소 상에 있을 수 없고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬;
각각의 r는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
상기 제한된 화학식 1-4을 갖는 전술한 신규 칸나비노이드는 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 감염, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라하이드로칸나비놀 (THC), 테트라하이드로칸나비바린 (THCV), 칸나비디올 (CBD) 또는 칸나비디바린 (CBVD) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 제한된 화학식 5을 갖는 상기 신규 칸나비노이드는 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라하이드로칸나비놀 (THC), 테트라하이드로칸나비바린 (THCV), 칸나비디올 (CBD), 또는 칸나비디바린 (CBDV) 또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약제학적 조성물로 제제화된다. 상기 제형들은 활성 칸나비노이드 또는 병용 치료제 내의 칸나비노이드 또는 기타 약물에 더하여 약제학적으로 허용가능한 희석제 및 부형제를 함유한다. 본 발명의 맥락에서, 용어 부형제는 당업자에게 잘 알려진 표준 부형제를 포함하고 (예를 들어 하기를 참조: Niazi, S.K., "Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, Compressed Solid Products, 2009, volume 1, pages 67 and 99-169 2nd Edition, Informa Healthcare) 또한 대마초 및 감귤류 오일로부터의 휘발성 합성 또는 단리된 모노테르펜의 휘발성 또는 혼합물을 포함할 수도 있다. 전술한 약제학적 조성물들은 장내, 설하, 비강 내, 흡입, 직장 또는 비경구 약물 투여 또는 다른 공지된 임상 투여 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3), 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4) 및 유사체의 대규모 합성
본 발명은 알릴 재배열 및 방향족화의 캐스케이드 시퀀스를 사용하여 단순하고 저렴한 출발 물질로부터, 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3), 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4) 및 다른 자연발생 모노사이클릭 칸나비노이드들을 포함하는 다양한 공지 및 신규 칸나비노이드 5의 대규모 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다. 본 공정은 칸나비노이드 5의 대규모 합성을 포함하고:
여기서:
RA는 H, CO2H 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CO2RC, CONHRD, CONRDRE;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 선형 또는 분지형 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 분지형 C4 내지 C10 알킬 각각의 경우에서 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 임의로 치환된 또는 하나 이상의 플루오로-기로 임의로 치환된, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C1 내지 C8 알킬로 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸; 또는 NRDRE는 각각이 하나 또는 두 개의 히드록실 기 또는 히드록시메틸 기로 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐, 단 히드록실 기는 헤테로시클릭 링 질소를 보유한 탄소 또는 모르폴린과의 헤테로시클릭 링 산소 상에 있을 수 없고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬;
각각의 r는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
상기 공정은 다음을 포함한다:
화학식 6의 제1 중간체를, (1) 제1 염기 8 및 또한 제1 루이스산 9의 존재 하에서 RB 내 히드록실 기 또는 기가 보호된 친전자성 아실화 시약 RBCOZ, (2) 임의의 부가적 리간드 11와 함께 팔라듐 촉매 10, 및 (3) 실리카 또는 대안적 동등 고체 시약 또는 제2 약 염기 12 이후 브뢴스테드 또는 제2 루이스산 13 또는 약 염기 가령 세슘 아세테이트 단독 및 임의의 탈보호의 존재 하에서 처리하여 제2 중간체 7을 얻는 단계, 및 두번째로, 제2 중간체 6를 필요시 임의의 탈카복실화 또는 에스테르교환 또는 임의의 탈보호로 아미드 형성시켜 가수분해시켜 5을 얻는 단계.
여기서:
Z는 할로겐, 바람직하게는 염소이거나, 또는 RBCOZ는 대안적인 반응성 친전자성 아실화제이고;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 또는 Rα 및 Rβ는 조합하여 (CH2)s (s는 4, 5 또는 6)이고 Rα 및 Rβ는 바람직하게는 둘 다 메틸이고;
제1 염기 8는 아민 또는 헤테로시클릭 아민, 예컨대 피리딘이고;
제1 루이스산 9 은 바람직하게는 마그네슘 클로라이드이고;
상기 팔라듐 촉매 10는 팔라듐(II) 전촉매 또는 그 자체로 팔라듐(0) 촉매로부터 유래되고, 상기 임의의 부가적 리간드들 11은 하나 이상의 포스핀 또는 디포스핀 또는 이들의 등가물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 바람직하게는 상기 팔라듐 촉매 10 및 리간드 11은 구체적으로 트리아릴포스핀 또는 트리헤테로아릴포스핀, 특히 트리-2-푸릴포스핀의 존재 하에 팔라듐(0)의 포스핀 복합체, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)[Pd2(dba)3]이지만, 이에 제한되지는 않고;
제2 염기 12는 세슘 아세테이트 또는 세슘 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트이고;
브뢴스테드 또는 제2 루이스산 13은 사용된다면, 아세트산 또는 수소 클로라이드이고;
여기서:
임의의 히드록실-보호 기 또는 기들은 실릴 보호 기이고;
임의의 히드록실-보호 기 또는 기들은 바람직하게는 독립적으로 t-부틸디메틸실릴, 텍실디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리-이소-프로필실릴 보호 기이다.
상기 합성에서 몇 가지 중간체들은 케토- 및 에놀 호변 이성질체로 존재할 수 있음에 유의해야 한다. 케토 형태로 구조를 묘사하는 것은 또한 케토 형태 및 에놀 형태를 모두 함유하는 혼합물을 포함하는 해당 에놀 형태를 포함한다. 추가로, 에놀 형태로 구조를 묘사하는 것은 케토 형태 및 에놀 형태를 모두 함유하는 혼합물을 포함하는 해당 케토 형태를 또한 포함한다. 예를 들어, 중간체 6은 단순성의 이유로 그 구조를 케토 형태로 도시하지만 케토- 및 에놀 형태 모두의 혼합물로 존재한다.
중간체 6 및 7의 소규모 합성은 공개되었고 (Rα 및 Rβ는 둘 다 메틸; RB는 Me, AcOCH2, trans-PhCH=CH) 공지되어 있다 [Ma, T.K.; White, A.J.P.; Barrett, A.G.M., Meroterpenoid Total Synthesis: Conversion of Geraniol and Farnesol into Amorphastilbol, Grifolin and Grifolic acid by Dioxinone-β-keto-Acylation, Palladium Catalyzed Decarboxylative Allylic Rearrangement and Aromatization, Tetrahedron Letters, 2017, 58, 2765-2767. Elliott, D. C.; Ma, T. K.; Selmani, A.; Cookson, R.; Parsons, P. J.; Barrett, A. G. M., Sequential Ketene Generation from Dioxane-4,6-dione-Keto-Dioxinones for the Synthesis of Terpenoid Resorcylates, Organic Letters 2016, 18, 1800-1803. Cordes, J.; Calo, F.; Anderson, K.; Pfaffeneder, T.; Laclef, S.; White, A. J. P.; Barrett, A. G. M., Total Syntheses of Angelicoin A, Hericenone J, and Hericenol A via Migratory Prenyl- and Geranylation-Aromatization Sequences, Journal of Organic Chemistry 2012, 77, 652-657]. 그러나 위에 나열된 신규 칸나비노이드 5의 대규모 합성 방법은 지금까지 공개되지 않았다.
보호기는 당업자들에게 일반적으로 공지되어 있으며, Greene and Wuts(P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006, Fourth Edition, John Wiley, New York)와 같은 교재에 설명되어 있다.
비누화 또는 칸나비노이드 카르복실산 5 (RA = CO2H)를 생성하는 등가 공정에 의한 중간체 7의 다이옥시논 고리의 절단은 R. Cookson, T.N. Barrett and A.G.M. Barrett, "β-Keto-dioxinones and, β,δ-Diketo-dioxinones in Biomimetic 레소르실레이트 Total Synthesis", Accounts of Chemical Research, 2015, volume 48, pages 628-642 및 이의 참조문헌에 기술된 바와 같이 수행된다.
칸나비노이드 카복실산 5 (RA = CO2H)의 탈카복실화는 H. Perrotin-Brunel, W. Buijs, J. van Spronsen, M.J.E. van Roosmalen, C.J. Peters, R. Verpoorte and G.-J. Witkamp, "Decarboxylation of Δ9-tetrahydrocannabinol: Kinetics and molecular modeling", Journal of Molecular Structure, 2011, volume 987, pages 67-73 및 이의 참조문헌에 기술된 바와 같이 수행된다.
아미드 형성은 카르복실산의 활성화에 의해, 예를 들어 N-히드록시숙신이미드 에스테르의 형성 및 상응하는 아민과의 커플링에 의해 실시되며, 예를 들어 Goto를 참조한다 (Y. Goto, Y. Shima, S. Morimoto, Y. Shoyama, H. Murakami, A. Kusai and K. Nojima, "Determination of tetrahydrocannabinolic acid-carrier protein conjugate by matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry and antibody formation", Organic Mass Spectrometry, 1994, volume 29, pages 668-671). 대안적인 아미드 커플링 시약은 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 디-이소-프로필 카르보디이미드(DIC), O-(7-아자벤조트리아졸-1- 일)-1,1,3,3- 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1- 일)-1,1,3,3- 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 브로모트리(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다 (E. Valeur and M. Bradley, "Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents", Chemical Society Reviews, 2009, volume 38, pages 606-631).
상기 화학식 5을 갖는 전술한 신규 칸나비노이드는 다른 병들보다도 특히 통증, 다발성 경화증-관련 경직, 메스꺼움, 간질, 알츠하이머 뇌 손상/뇌진탕, 암, 감염, 녹내장 및 망막 변성, 면역 염증 장애, 폐 손상 또는 질병, 간 손상 또는 질병, 신장 손상 또는 질병, 눈 손상 또는 질병을 치료하기 위해 활성 화합물로서 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라하이드로칸나비놀 (THC), 테트라하이드로칸나비바린 (THBV), 칸나비디올 (CBD) 또는 칸나비디바린 (CBDV) 및/또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 제한된 화학식 5을 갖는 상기 신규 칸나비노이드는 단독으로 또는 공지된 칸나비노이드, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 Δ9-테트라하이드로칸나비놀 (THC), 테트라하이드로칸나비바린 (THBV), 칸나비디올 (CBD), 또는 칸나비디바린 (CBDV) 또는 다른 약물들과 병용으로 혼합하여 환자에게 투여하기에 적합한 형태의 약제학적 조성물로 제제화된다. 활성 칸나비노이드 또는 칸나비노이드들 및/또는 병용 치료제 내의 다른 약물들에 더하여 상기 제형들은 약제학적으로 허용가능한 희석제들 및 부형제들을 함유하고, 여기에는 결합제, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 알코올 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 올리고당류 또는 중합체들, 붕해제들, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 붕해제들, 비히클들, 예컨대 바셀린, 디메틸 설폭사이드, 미네랄 오일 또는 오메가-3 수중유 나노 에멀젼 내에, 또는 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 갖는 복합체들로서의 비히클들, 항산화제를 포함한 보존제, 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 레티닐 팔미테이트, 시스테인, 메티오닌, 구연산 나트륨, 구연산, 파라벤 또는 대안적인 약제학적으로 허용가능한 보존제들, 부착 방지제, 윤활제 및 활택제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 활석, 실리카, 약제학적으로 허용가능한 유지, 도료, 예컨대 셀룰로오스 에테르 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 젤라틴 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 도료, 향미제 및 향료, 예컨대 그러나 이에 제한됨이 없이 대마초 및 감귤류의 휘발성 테르펜, 및 다른 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제가 포함된다. 전술한 약제학적 조성물들은, 예를 들어 알약, 정제 또는 캡슐을 이용한 장내 투여에 의해, 예를 들어 정제, 스트립(strip), 점적, 스프레이, 로젠지, 발포성 정제를 이용한 설하 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 비강 내 투여, 예를 들어 스프레이 또는 미분화 분말을 이용한 흡입 투여, 예를 들어 좌약 또는 용액을 이용한 직장 투여, 예를 들어 용액의 근육 내, 피하 또는 정맥 내 주사에 의한 비경구 약물 투여, 또는 임상 투여의 다른 공지된 방법들에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
방향족화 반응은 또한 신규의 칸나비노이드의 합성에 적합하며 상기 화합물들도 본 발명의 일부이다. 본 발명은 표적 칸나비노이드를 적절하게 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한 오일 또는 결정성 유도체로서 합성하는 것을 포함한다. 상기 신규 칸나비노이드 5은 하기의 화학식을 갖는다:
여기서:
RA는 H, CO2H 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CO2RC, CONHRD, CONRDRE;
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 선형 또는 분지형 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 분지형 C4 내지 C10 알킬 각각의 경우에서 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 임의로 치환된 또는 하나 이상의 플루오로-기로 임의로 치환된, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C1 내지 C8 알킬로 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸; 또는 NRDRE는 각각이 하나 또는 두 개의 히드록실 기 또는 히드록시메틸 기로 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐, 단 히드록실 기는 헤테로시클릭 링 질소를 보유한 탄소 또는 모르폴린과의 헤테로시클릭 링 산소 상에 있을 수 없고;
RF는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬;
각각의 r는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
단 다음을 제외함: 칸나비노이드 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3) 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4), 및 칸나비노이드 5 [RA = H 이고 RB=H, RB=CH3, RB=n-C3H7, RB=CH2OH, RB= n-C5H11, RB= n-C7H15, RB= CH2OCH3, RB= CH2CH2 CH2CH2CH2OH, RB=C(CH3)2(CH2)5CH3, RB= CH2(CHOH)-n-C3H7, RB= C2H4(CHOH)-n-C2H5, RB= C3H6(CHOH)CH3], 5 [RA = CO2H 이고 RB = n-C3H7, RB = n-C5H11], 5 [RA = CO2CH3 이고 RB = CH3, RB = n-C3H7, RB= n-C5H11], 및 5 [RA = CO2CH2CH3 이고 RB= n-C5H11].
칸나비노이드합성의 중간체인 아래의 디옥시논 레소르실레이트 유도체 7은 또한 본원에 기재된 합성 경로들에 의해 입수가능하고 본 발명의 일부이다. 이들 신규 디옥시논 유도체 7은 하기의 화학식을 갖는다:
여기서:
RB는 H 또는 C1 내지 C2 알킬, 선형 또는 분지형 C3 내지 C10 알킬 또는 이중 분지형 C4 내지 C10 알킬 각각의 경우에서 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 임의로 치환된 또는 하나 이상의 플루오로-기로 임의로 치환된, (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 또는 C1 내지 C8 알킬로 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 또는 Rα 및 Rβ는 조합하여 (CH2)s이고;
s는 4, 5 또는 6.
단 다음을 제외: 7 (RB = Me; Rα = Rβ = Me).
실시예
실시예 1
(
E
)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일 4-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)-3-옥소부타노에이트 (6, R
α
= R
β
= Me)
N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸 카보디이미드 염산 (16) (2.6 g, 12.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (1.5 g, 12.5 mmol)을 순차적으로 무수 디클로로메탄 (125 mL) 내 2-페닐-1,3-디옥산-4,6-디온 (14, Rγ = Ph, Rδ = H) (2.4 g, 12.5 mmol)의 용액에 부가했다. 5 분 후, 2-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)아세트산 (15, Rα = Rβ = Me) (2.3 g, 12.5 mmol)을 한번에 교반하면서 부가했다. 실온에서 16 시간 후, 물 (100 mL)을 부가하고 유기 분획을 분리했다. 유기 분획을 1M 염산 (2 × 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척했다. 세척시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 즉시 무수 톨루엔 (100 mL) 내에 용해시키고, 제라니올 (18) (1.1 mL, 6.3 mmol)을 한방울씩 교반하면서 부가했다. 용액을 55 °C까지 가열하고 이 온도에서 4 시간 동안 유지시켰다. 출발 물질이 소모된 후, 용액을 감압 하에서 농축했다. 미정제 반응 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EtOAc: 펜탄; 4: 20), 표제 화합물 6 (Rα = Rβ = Me)을 무색 오일로서 얻었다 (1.9 g, 5.3 mmol, 84%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.43 - 5.27 (m, 2H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.50 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 4H), 1.71 (s, 6H), 1.69 (s, 1H), 1.68 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 1.60 (d, J = 1.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ195.8, 166.5, 163.7, 143.8, 132.1, 123.7, 117.4, 107.5, 97.3, 62.8, 49.3, 47.1, 39.7, 26.4, 25.8, 25.2, 17.9, 16.7;
IR (니트) 2966, 2917, 2856, 1718, 1636, 1388, 1270, 1200, 1014, 900 cm-1; HRMS (ES+) m/z C20H29O6 [M + H]+에 대한 계산치 365.1959, 실험치 365.1968; Rf 0.14 (EtOAc: 펜탄; 4: 20) UV/바닐린.
실시예 2
(
E
)-8-(3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)-7-히드록시-2,2-디메틸-5-펜틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (7, Rα = Rβ = Me, R
B
=
n
-펜틸)
(E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일 4-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)-3-옥소부타노에이트 6 (Rα = Rβ = Me) (1.5 g, 4.1 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL) 내에 용해시키고 0°C까지 냉각시키고 피리딘 (0.66 mL, 8.2 mmol) 및 MgCl2 (0.4 g, 4.1 mmol)을 순차적으로 교반하면서 부가했다. 5 분 후, n-헥사노일 클로라이드 (RBCOZ, RB = n-펜틸, Z = Cl) (0.75 g, 6.2 mmol)을 한방울씩 교반하면서 부가했다. 1 시간 동안 0 °C에서 및 2 시간 실온에서 교반 후, 포화 수성 NH4Cl (50 mL)을 부가하고 2상 혼합물을 연이어 1M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 2상 혼합물을 분리하고, 수성 부분을 디클로로메탄 (2 × 50 mL)으로 추출했다. 조합시킨 유기 분획을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 오일을 THF (20 mL) 및 트리(2-푸릴)포스핀 (190 mg, 0.8 mmol) 내에 용해시키고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (180 mg, 0.2 mmol)을 순차적으로 부가했다. 1 시간 후, 이소-프로판올 내 CsOAc (0.5 M, 24 mL, 12 mmol)을 한방울씩 교반하면서 부가하고, 반응 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반했다. 반응을 10 % 수성 시트르산 (100 mL)로 급냉하고, 2상 용액을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다 (3 × 40 mL). 유기 추출물을 조합시키고 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (디클로로메탄: 펜탄; 1: 1) 표제 화합물 7 (Rα = Rβ = Me, RB = n-펜틸)을 백색 고체로서 얻었다 (0.77 mg, 1.9 mmol, 47%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.42 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.24 - 5.14 (m, 1H), 5.04 (dddd, J = 7, 5.5, 3.5, 1.5 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 7, 1 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.16 - 1.99 (m, 5H), 1.79 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.67 (s, 7H), 1.75 - 1.52 (m, 6H), 1.66 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.34 (tq, J = 5, 3 Hz, 5H), 0.93 - 0.82 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ160.6, 160.1, 156.1, 147.8, 138.6, 132.0, 123.7, 120.9, 112.9, 112.7, 105.0, 104.6, 39.7, 34.3, 31.9, 30.6, 26.4, 25.7, 22.6, 22.0, 17.7, 16.2, 14.1; IR (니트) 3291 (br), 2956, 2924, 2855, 1690, 1605, 1590, 1293, 1276, 1208, 1165, 1113, 1047 cm-1; HRMS (ES+) m/z C25H37O4 [M + H]+에 대한 계산치 401.2686, 실험치 401.2686; Rf 0.28 (디클로로메탄: 펜탄; 1: 1) UV/바닐린.
실시예 3
칸나비제롤산 (2)
포타슘 tert-부톡사이드 (450 mg, 4 mmol)을 Et2O (5 mL) 내에 현탁시키고 및 (E)-8-(3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)-7-히드록시-2,2-디메틸-5-펜틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 7 (Rα = Rβ = Me, RB = n-펜틸) (200 mg, 0.5 mmol) 및 물 (30 μL, 2 mmol)을 현탁액에 부가했다. 72 시간 교반 후, 물 (10 mL) 및 Et2O (10 mL)을 부가하고 2상 혼합물을 상 분리했다. 유기 층을 물로 추출했다 (3 × 10 mL). 수집한 수성 분획을 pH 1에 도달할 때까지 4M 염산 (10 mL)로 산성화시켰다. 산성 용액을 디클로로메탄 (3 × 10 mL)으로 추출하고 조합시키고 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔사을 칼럼 크로마토그래피 (AcOH: EtOAc: 펜탄; 0.01: 1: 20)에 의해 정제하여 칸나비제롤산 (2)을 백색 분말로서 얻었다 (120 mg, 0.34 mmol, 68%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.20 (s, 1H), 5.21 (tq, J = 7, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (ddq, J = 8.5, 6, 1.5 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.59 (t, J = 1.5 Hz, 4H), 1.58 - 1.48 (m, 4H), 1.41 - 1.27 (m, 4H), 0.96 - 0.87 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ175.4, 164.7, 161.1, 146.8, 135, 132, 125.5, 124.2, 114.0, 110.9, 104.5, 40.9, 37.6, 33.2, 33.0, 27.7, 25.8, 23.6, 22.8, 17.7, 16.2, 14.4; IR (니트) 3534, 3400, 2959, 2911, 1635, 1610 1457, 1271, 1245, 1169, 754 cm-1; HRMS (ES+) m/z C22H33O4 [M + H]+에 대한 계산치 361.2373, 실험치 361.2372; Rf 0.32 (AcOH: EtOAc: 펜탄; 0.01: 1: 20) UV/바닐린.
실시예 4
칸나비제롤 (1)
밀봉가능한 반응 바이알 내에서, (E)-8-(3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)-7-히드록시-2,2-디메틸-5-펜틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 7 (Rα = Rβ = Me, RB = n-펜틸) (100 mg, 0.25 mmol)을 1,4-디옥산 (2.5 mL) 내에 용해시켰다. 수성 5M KOH을 (1.25 mL)을 부가하고 2상 혼합물을 질소로 10 분 동안 살포했다. 반응 바이알을 밀봉하고 120 °C까지 18 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 냉각하면서 4M 염산 (10 mL)으로 산성화시키고, 수성 층을 EtOAc으로 추출했다 (3 × 20 mL). 조합시킨 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (Et2O: 펜탄; 2: 20)에 의해 정제하여 칸나비제롤 (1)을 백색 분말로서 얻었다 (50 mg, 0.16 mmol, 64%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.41 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.20 (tq, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 3.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.06 (tq, J = 9.5, 5, 3.5 Hz, 4H), 1.79 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 3 Hz, 9H), 1.59 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 1.45 - 1.24 (m, 5H), 0.94 - 0.82 (m, 5H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ160.6, 160.2, 156.2, 148.0, 139.0, 132.2, 123.8, 120.9, 113.0, 112.7, 110.1, 105.2, 104.7, 39.8, 34.4, 32.0, 30.8, 26.5, 25.9, 22.7, 22.1, 17.9, 16.4, 14.2; IR (니트) 3215, 2956, 2912, 2854, 1689, 1591, 1420, 1297, 912, 863 cm-1; HRMS (ES+) m/z C21H32O2 [M + H]+에 대한 계산치 316.2402, 실험치 316.2402; Rf 0.22 (Et2O: 펜탄; 2: 20) UV/바닐린.
Claims (23)
- 화학식 5의 생성물 화합물 제조 공정:
여기서:
RA는 H, CO2H 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CO2RC, CONHRD, 및 CONRDRE로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RB는 H, 각각의 경우에서 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 임의로 치환된 또는 하나 이상의 플루오로-기로 임의로 치환된 C1 내지 C2 알킬, 선형 또는 분지형 C3 내지 C10 알킬, 및 이중 분지형 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 및 C1 내지 C8 알킬로 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
o는 정수 0-6;
p는 정수 1-6;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 정수 0-6;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및 RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는 NRDRE는 각각이 하나 또는 두 개의 히드록실 기 또는 히드록시메틸 기로 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 히드록실 기는 헤테로시클릭 링 질소를 보유한 탄소 또는 모르폴린과의 헤테로시클릭 링 산소 상에 있을 수 없고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬;
각각의 r는 0-6로부터 독립적으로 선택된 정수;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴, 또는 Rα 및 Rβ는 조합하여 (CH2)s 이고, 여기서 s는 4, 5 또는 6임,
상기 공정은 다음 단계를 포함함:
화학식 6의 제1 중간체를 제공하는 단계:
여기서 Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴, 또는 Rα 및 Rβ는 조합하여 (CH2)s 이고, 여기서 s는 4, 5 또는 6;
화학식 6의 제1 중간체를, R1 또는 R2 내 히드록실 기 또는 기가 보호된 친전자성 아실화 시약 RBCOZ로 제1 염기 8의 존재 하에서 및 또한 제1 루이스산 9의 존재 하에서, 임의의 부가적 리간드 11와 함께 팔라듐 촉매 10, 및 실리카 또는 대안적 동등 고체 시약 또는 제2 염기 12, 이후 브뢴스테드 또는 제2 루이스산 13 또는 염기 단독 및 임의의 탈보호로 처리하여 제2 중간체 7을 얻는 단계:
여기서:
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴, 또는 Rα 및 Rβ는 조합하여 (CH2)s이고, s는 4, 5 또는 6; 및
제2 중간체 7를 임의의 탈카복실화 또는 임의의 탈보호와 함께 에스테르교환 또는 아미드 형성에 의해 가수분해시켜 화학식 5의 생성물을 얻는 단계. - 제1항에 있어서, Z는 할라이드인 공정.
- 제1항에 있어서, Rα 및 Rβ는 둘 다 메틸인 공정.
- 제1항에 있어서, 제1 염기 8는 아민 또는 헤테로시클릭 아민인 공정.
- 제1항에 있어서, 제1 염기 8는 피리딘인 공정.
- 제1항에 있어서, 제1 루이스산 9은 마그네슘 클로라이드인 공정.
- 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매 10는 리간드로서 포스핀 11의 존재 하에서 팔라듐(II) 복합체로부터 유래되는 공정.
- 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매 10는 리간드로서 포스핀 11의 존재 하에서 팔라듐(0) 복합체로부터 유래되는 공정.
- 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매 10는 하나 이상의 포스핀 리간드를 함유하는 팔라듐(II) 복합체로부터 유래되는 공정.
- 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매 10는 하나 이상의 포스핀 리간드를 함유하는 팔라듐(0) 복합체인 공정.
- 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매 10는 리간드 11로서 트리아릴포스핀 또는 트리헤테로아릴포스핀의 존재 하에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) [Pd2(dba)3]인 공정.
- 제1항에 있어서, 제2 염기 12는 세슘 아세테이트, 세슘 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트인 공정.
- 제1항에 있어서, 브뢴스테드 또는 제2 루이스산 13은, 사용된다면, 아세트산 또는 수소 클로라이드인 공정.
- 제1항에 있어서, 히드록실-보호 기 또는 기들은 실릴 보호 기인 공정.
- 제1항에 있어서, 히드록실-보호 기 또는 기들은 독립적으로 t-부틸디메틸실릴, 텍실디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리-이소-프로필실릴 보호 기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 공정.
- 화학식 5의 구조를 갖는 화합물:
여기서:
RA는 H, CO2H 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CO2RC, CONHRD, 및 CONRDRE로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RB는 H, 각각의 경우에서 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 임의로 치환된 또는 하나 이상의 플루오로-기로 임의로 치환된 C1 내지 C2 알킬, 선형 또는 분지형 C3 내지 C10 알킬, 및 이중 분지형 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 및 C1 내지 C8 알킬로 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
o는 정수 0-6;
p는 정수 1-6;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 정수 0-6;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및 RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 또는 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는 NRDRE는 각각이 하나 또는 두 개의 히드록실 기 또는 히드록시메틸 기로 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐, 단 히드록실 기는 헤테로시클릭 링 질소를 보유한 탄소 또는 모르폴린과의 헤테로시클릭 링 산소 상에 있을 수 없고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬;
각각의 r는 0-6로부터 독립적으로 선택된 정수;
단, 화학식 5의 화합물은 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3) 및 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4)일 수 없음.
- 구조 7의 중간체:
여기서:
RB는 H 또는 각각의 경우에서 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 임의로 치환된 또는 하나 이상의 플루오로-기로 임의로 치환된C1 내지 C2 알킬, 선형 또는 분지형 C3 내지 C10 알킬, 및 이중 분지형 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 및 C1 내지 C8 알킬로 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
o는 정수 0-6;
p는 정수 1-6;
Rα 및 Rβ는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴, 또는 Rα 및 Rβ는 조합하여 (CH2)s이고, s는 4, 5 또는 6,
단 각각의 RB, Rα 및 Rβ는 Me인 것은 제외됨. - 제1항에 있어서, 화학식 5의 화합물은 칸나비제롤 (CBG, 1) 또는 칸나비제롤산 (CBGA, 2)인 공정.
- 제1항에 있어서, 화학식 5의 화합물은 칸나비제로바린 (CBGV, 3) 또는 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4)인 공정.
- 치료를 필요로 하는 개인 또는 동물에서의 중추 또는 말초 신경계, 심혈관계-신장계, 피부, 위장계, 폐호흡계, 내분비계, 관절, 근골격계, 혈액 또는 림프계, 비뇨생식기계, 눈 및 귀로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 염증 매개 질환 또는 염증 매개 병리학적 상태의 예방, 치료 또는 치유, 또는 거식증, 관절염, 암, 감염, 통증, 녹내장, 편두통, 지속적인 근육 경련 및 치료를 필요로 하는 개인 또는 동물의 발작 중 하나 이상의 예방, 치료 또는 치유를 위한 단일 제제, 이원 제제, 또는 기타 조합으로서의 약제의 용도, 이는 다음을 포함함:
(a) 화학식 5를 갖는 칸나비노이드 화합물을 제공하는 것;
(b) 임의로 단계 (a)로부터의 칸나비노이드 화합물을, 화학식 5 A 의 칸나비노이드 중 하나 이상과 또는 Δ9-테트라하이드로칸나비놀 (THC), 테트라하이드로칸나비바린 (THCV), 칸나비디올 (CBD) 및 칸나비디바린 (CBVD) 또는 다른 공지된 칸나비노이드 중 하나 이상과 조합시키는 것.
(c) 단계 (a)로부터의 칸나비노이드 화합물 및 임의의 단계 (b)로부터의 칸나비노이드 화합물 중 하나 이상을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합시켜 약제를 형성하는 것; 및
(d) 상기 약제를 치료를 필요로 하는 개인 또는 동물에 투여하는 것,
여기서 화학식 5는:
여기서:
RA는 H, CO2H 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CO2RC, CONHRD, 및 CONRDRE로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RB는 H 또는 각각의 경우에서 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 임의로 치환된 또는 하나 이상의 플루오로-기로 임의로 치환된C1 내지 C2 알킬, 선형 또는 분지형 C3 내지 C10 알킬, 및 이중 분지형 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 및 C1 내지 C8 알킬로 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
o는 정수 0-6;
p는 정수 1-6;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 정수 0-6;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및 RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는 NRDRE는 각각이 하나 또는 두 개의 히드록실 기 또는 히드록시메틸 기로 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 히드록실 기는 헤테로시클릭 링 질소를 보유한 탄소 또는 모르폴린과의 헤테로시클릭 링 산소 상에 있을 수 없고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬;
각각의 r는 0-6로부터 독립적으로 선택된 정수;
단 화학식 5의 화합물은 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3) 및 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4)일 수 없고;
여기서 화학식 5 A 는:
여기서:
RA는 H, CO2H 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CO2RC, CONHRD, 및 CONRDRE로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RB는 H 또는 각각의 경우에서 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 임의로 치환된 또는 하나 이상의 플루오로-기로 임의로 치환된C1 내지 C2 알킬, 선형 또는 분지형 C3 내지 C10 알킬, 및 이중 분지형 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 및 C1 내지 C8 알킬로 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
o는 정수 0-6;
p는 정수 1-6;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 정수 0-6;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및 RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는 NRDRE는 각각이 하나 또는 두 개의 히드록실 기 또는 히드록시메틸 기로 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 히드록실 기는 헤테로시클릭 링 질소를 보유한 탄소 또는 모르폴린과의 헤테로시클릭 링 산소 상에 있을 수 없고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬;
각각의 r는 0-6로부터 독립적으로 선택된 정수임. - 제 20항에 있어서, 약제는 화학식 5의 화합물을 포함하고; RA는 H 및 CO2H 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제의 용도.
- 제 20항에 있어서, 약제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화학식 5 A 의 화합물을 포함하는 약제의 용도:
- 칸나비노이드 수용체, 세로토닌 수용체, 이온 채널, 톨(Toll)-유사 수용체, 오피오이드 수용체, NMDA 또는 흥분성 아미노산 수용체, 카테콜아민 수용체, 엔도카나비노이드 조절 효소로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상을 조절하여 치료가능한, 개인 또는 동물의 고통(affliction)의 예방, 치료 또는 치유를 위한 단일 제제, 이원 제제, 또는 기타 조합으로서의 약제의 용도, 이는 다음을 포함함:
화학식 5를 갖는 칸나비노이드 화합물을 제공하는 것; 및
(b) 임의로 단계 (a)로부터의 칸나비노이드 화합물을, 화학식 5 A 의 칸나비노이드 중 하나 이상과 또는 Δ9-테트라하이드로칸나비놀 (THC), 테트라하이드로칸나비바린 (THCV), 칸나비디올 (CBD) 또는 칸나비디바린 (CBVD) 또는 다른 공지된 칸나비노이드 중 하나 이상과 조합시키는 것; 및
(c) 단계 (a)로부터의 칸나비노이드 화합물 및 임의의 단계 (b)로부터의 칸나비노이드 화합물 중 하나 이상을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합시켜 약제를 형성하는 것; 및
(d) 상기 약제를 치료를 필요로 하는 개인 또는 동물에 투여하는 것,
여기서 화학식 5는:
여기서:
RA는 H, CO2H 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CO2RC, CONHRD, 및 CONRDRE로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RB는 H, 각각의 경우에서 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 임의로 치환된 또는 하나 이상의 플루오로-기로 임의로 치환된 C1 내지 C2 알킬, 선형 또는 분지형 C3 내지 C10 알킬, 및 이중 분지형 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 및 C1 내지 C8 알킬로 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
o는 정수 0-6;
p는 정수 1-6;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 정수 0-6;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는 NRDRE는 각각이 하나 또는 두 개의 히드록실 기 또는 히드록시메틸 기로 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 히드록실 기는 헤테로시클릭 링 질소를 보유한 탄소 또는 모르폴린과의 헤테로시클릭 링 산소 상에 있을 수 없고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬;
각각의 r는 0-6로부터 독립적으로 선택된 정수;
, 단 화학식 5의 화합물은 칸나비제롤 (CBG, 1), 칸나비제롤산 (CBGA, 2), 칸나비제로바린 (CBGV, 3) 및 칸나비제로바린산 (CBGVA, 4)일 수 없고;
여기서 화학식 5 A 는:
여기서:
RA는 H, CO2H 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, CO2RC, CONHRD, 및 CONRDRE로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RB는 H 또는 각각의 경우에서 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 임의로 치환된 또는 하나 이상의 플루오로-기로 임의로 치환된C1 내지 C2 알킬, 선형 또는 분지형 C3 내지 C10 알킬, 및 이중 분지형 C4 내지 C10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 (CH2)o-C3 내지 C6 시클로알킬, (CH2)p-ORF, 및 C1 내지 C8 알킬로 임의로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
o는 정수 0-6;
p는 정수 0-6;
RC는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)q-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 정수 0-6;
RD는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및 RE는 C1 내지 C6 알킬, (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬, 알릴, 벤질, 치환된 벤질 및 2-페닐에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는 NRDRE는 각각이 하나 또는 두 개의 히드록실 기 또는 히드록시메틸 기로 임의로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 히드록실 기는 헤테로시클릭 링 질소를 보유한 탄소 또는 모르폴린과의 헤테로시클릭 링 산소 상에 있을 수 없고;
RF는 C1 내지 C6 알킬 또는 (CH2)r-C3 내지 C6 시클로알킬;
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