JP2022551476A - カンナビノイド及びカンナビノイド酸の製造プロセス - Google Patents

カンナビノイド及びカンナビノイド酸の製造プロセス Download PDF

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バーコウィッツ、バリー、エイ．
バレット、アンソニー、ジー．
エリオット、ダニエル
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ベッソール ファルマ、エルエルシー
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Abstract

本発明は、アリル転位及び芳香族化のカスケードシーケンスを使用して、単純で安価な出発材料から、カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）並びに他の天然に存在する単環カンナビノイド及び他の類似体を含む、多様な既知及び新規なカンナビノイド５の調製プロセスに関する。シリーズ５の新規カンナビノイドも本発明の一部として特許請求されている。これらの合成カンナビノイドは、カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｌｉｖａ）から単離されるか、又は置換レゾルシノールとモノテルペンとの反応等の縮合反応から合成される少量のカンナビノイドとは異なり、高純度レベルで得るのがはるかに容易である。特に、カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）及びカンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）を含むがこれらに限定されないこれらのカンナビノイドは、ＲＡ及びＲＢの変動を伴う不純物による汚染（例えば、ＣＢＧＶによるＣＢＧの汚染）なしに得られる。【化１】JPEG2022551476000023.jpg2755

Description

本発明の分野は、カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）並びに他の天然に存在するカンナビノイド及び芳香族コアの構築による単純で安価な出発材料からの他の合成類似体を含むがこれらに限定されない、高純度の既知及び新規のカンナビノイドの合成方法に関する。本発明の分野は更に、疼痛、多発性硬化症関連痙縮、悪心、食欲不振、てんかん、アルツハイマー病及び他の神経変性疾患、脳損傷／脳震盪／外傷性脳損傷、脳卒中、癌、感染症、炎症及び免疫炎症関連疾患の低減、緑内障、ドライアイ、角膜損傷又は疾患及び網膜変性又は疾患を含むがこれらに限定されない眼の疾患／損傷、免疫炎症の障害、肺損傷又は疾患、肝損傷又は疾患、腎損傷又は疾患、膵炎及び膵臓循環障害の損傷又は疾患、並びに臓器移植、他の疾患の術後炎症の軽減の治療、並びに抗酸化剤として、単独で、あるいは薬物製剤中で既知のカンナビノイド又は他の薬物との組合わせにおける混合のいずれかで、活性化合物として使用され得る、新規なカンナビノイドを包含する。
カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）（「マリファナ」）は、非常に悪名高く使用されている麻植物である。世界中でのレクリエーショナルドラッグとしてのその使用は、世界中の多くの国で法的審査の対象であり、依然としてそうである。Ｈｅｒｏｄｏｔｕｓ（Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｉｅｓ，Ｂｏｏｋ ＩＶ，ｐａｇｅ ２９５，Ｐｅｎｇｕｉｎ Ｂｏｏｋｓ，Ｌｔｄ．，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ（１９７２）を参照しても、この植物及びその抽出物の民族医薬品としての使用に数千年間、非常に大きな関心が寄せられてきた。植物及びその抽出物は、緑内障、神経障害性疼痛、てんかん、多発性硬化症関連痙縮及び進行した癌を有する患者における疼痛、ＡＩＤＳ関連食欲不振及び疼痛の治療において、麻酔薬、鎮痙薬、及び催眠薬、癌の化学療法後の悪心の副作用と闘うための免疫炎症調節剤としての効果のために医薬品で使用されている。
カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）油から単離され、特性決定されている６０を超える成分の化合物が存在する（例えば、Ｓ．Ａ．Ａｈｍｅｄ，Ｓ．Ａ．Ｒｏｓｓ，Ｄ．Ｓｌａｄｅ，Ｍ．Ｍ．Ｒａｄｗａｎ，Ｆ．Ｚｕｌｆｉｑａｒ ａｎｄ Ｍ．Ａ．ＥｌＳｏｈｌｙ’’Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｅｓｔｅｒ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｈｉｇｈ－Ｐｏｔｅｎｃｙ Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２００８，ｖｏｌｕｍｅ ７１，ｐａｇｅｓ ５３６－５４２；Ｌｅｗｉｓ，Ｍ．Ｍ．；Ｙａｎｇ，Ｙ．；Ｗａｓｉｌｅｗｓｋｉ，Ｅ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｈ．Ａ．；Ｋｏｔｒａ，Ｌ．Ｐ．，’’Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｅｘｔｒａｃｔｓ’’，ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ，２０１７，ｖｏｌｕｍｅ ２，ｐａｇｅｓ ６０９１－６１０３及びその中の参考文献を参照されたい）。更に、相当数のこれらの天然生成物及び類似体が、芳香族及びモノテルペン前駆体化合物からの全合成によって調製されている。そのような全合成が報告される（例えば、Ｒ．Ｋ．Ｒａｚｄａｎ，’’Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’ ｉｎ ’’Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ’’，Ｅｄｉｔｏｒ Ｊ．ＡｐＳｉｍｏｎ，１９９６，ｖｏｌｕｍｅ ４，ｐａｇｅｓ １８５－２６２，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．：Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｊ．Ｗ．Ｈｕｆｆｍａｎ ａｎｄ Ｊ．Ａ．Ｈ．Ｌａｉｎｔｏｎ，’’Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，ｖｏｌｕｍｅ ３，ｐａｇｅｓ １０１－１１６；Ｎ．Ｉｔａｇａｋｉ，Ｔ．Ｓｕｇａｈａｒａ ａｎｄ Ｙ．Ｉｗａｂｕｃｈｉ，’’Ｅｘｐｅｄｉｅｎｔ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ（－）－ＣＰ５５，９４０’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，ｖｏｌｕｍｅ ７，ｐａｇｅｓ ４１８１－４１８３；Ｊ．Ａ．Ｔｅｓｋｅ ａｎｄ Ａ．Ｄｅｉｔｅｒｓ，’’Ａ Ｃｙｃｌｏｔｒｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ Ｒｏｕｔｅ ｔｏ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，ｖｏｌｕｍｅ １０，ｐａｇｅｓ ２１９５－２１９８；Ｓ．Ｔｃｈｉｌｉｂｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，’’Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，ｖｏｌｕｍｅ ２，ｐａｇｅｓ ３３０１－３３０３；Ｙ．Ｓｏｎｇ，Ｓ．Ｈｗａｎｇ，Ｐ．Ｇｏｎｇ，Ｄ．Ｋｉｍ ａｎｄ Ｓ．Ｋｉｍ＊，’’Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（－）－Ｐｅｒｒｏｔｔｅｔｉｎｅｎｅ ａｎｄ Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｔｓ Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，ｖｏｌｕｍｅ １０，ｐａｇｅｓ ２６９－２７１；Ｙ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ａ．Ｔａｋｅｕｃｈｉ ａｎｄ Ｙ．－Ｇ．Ｗａｎｇ，’’Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌｓ ｖｉａ Ａｌｋｅｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ Ｍｏｎｏａｃｅｔａｔｅ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，ｖｏｌｕｍｅ ８，ｐａｇｅｓ ２６９９－２７０２；Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｋ．Ｄｏｇｒａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（－）－Δ９－ｔｒａｎｓ－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ：Ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔｒｏｌ ｖｉａ Ｍｏ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ａｌｌｙｌｉｃ Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，ｖｏｌｕｍｅ ９，ｐａｇｅｓ ８６１－８６３；Ｌ．－Ｊ．Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．－Ｈ．Ｘｉｅ，Ｙ．Ｃｈｅｎ，Ｌ．－Ｘ．Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｑ．－Ｌ．Ｚｈｏｕ，’’Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（－）－Δ８－ＴＨＣ ａｎｄ（－）－Δ９－ＴＨＣ ｖｉａ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ＳＮＡｒ Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１３，ｖｏｌｕｍｅ １５，ｐａｇｅｓ ７６４－７６７；Ｐ．Ｒ．Ｎａｎｄａｌｕｒｕ ａｎｄ Ｇ．Ｊ．Ｂｏｄｗｅｌｌ，’’Ｍｕｌｔｉｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ６Ｈ－Ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ｐｙｒａｎ－６－ｏｎｅｓ ａｎｄ ａ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｌ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，ｖｏｌｕｍｅ １４，ｐａｇｅｓ ３１０－３１３；Ｓ．Ｂｅｎ－Ｓｈａｂａｔ，Ｌ．Ｏ．Ｈａｎｕｓ，Ｇ．Ｋａｔｚａｖｉａｎ ａｎｄ Ｒ．Ｇａｌｌｉｌｙ，’’Ｎｅｗ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，ｖｏｌｕｍｅ ４９，ｐａｇｅｓ １１１３－１１１７；Ａ．Ｍａｈａｄｅｖａｎ，Ｃ．Ｓｉｅｇｅｌ，Ｂ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｅ．Ａｂｏｏｄ，Ｉ．Ｂｅｌｅｔｓｋａｙａ ａｎｄ Ｒ．Ｋ．Ｒａｚｄａｎ，’’Ｎｏｖｅｌ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｌ Ｐｒｏｂｅｓ ｆｏｒ ＣＢ１ ａｎｄ ＣＢ２ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，ｖｏｌｕｍｅ ４３，ｐａｇｅｓ ３７７８－３７８５；Ｓ．Ｐ．Ｎｉｋａｓ，Ｓ．Ｏ．Ａｌａｐａｆｕｊａ，Ｉ．Ｐａｐａｎａｓｔａｓｉｏｕ，Ｃ．Ａ．Ｐａｒｏｎｉｓ，Ｖ．Ｇ．Ｓｈｕｋｌａ，Ｄ．Ｐ．Ｐａｐａｈａｔｊｉｓ，Ａ．Ｌ．Ｂｏｗｍａｎ，Ａ．Ｈａｌｉｋｈｅｄｋａｒ，Ｘ．Ｈａｎ ａｎｄ Ａ．Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，’’Ｎｏｖｅｌ １’，１’－Ｃｈａｉｎ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｈｅｘａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｓ：９β－Ｈｙｄｒｏｘｙ－３－（１－ｈｅｘｙｌ－ｃｙｃｌｏｂｕｔ－１－ｙｌ）－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ（ＡＭ２３８９）ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １（ＣＢ１）Ａｇｏｎｉｓｔ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，ｖｏｌｕｍｅ ５３，ｐａｇｅｓ ６９９６－７０１０；Ｋａｖａｒａｎａ，Ｍ．Ｊ．；Ｐｅｅｔ，Ｒ．Ｃ．，’’Ｂｉｏｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ ＴＨＣ－Ｖ，ＣＢＹ Ａｎｄ ＣＢＮ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，２０１７／０２８３８３７ Ａｌ；Ｗｉｎｎｉｃｋｉ，Ｒ．；Ｄｏｎｓｋｙ，Ｍ．；Ｓｕｎ，Ｍ．；Ｐｅｅｔ，Ｒ．，’’Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ９，８７９，２９２ Ｂ２；Ｇｉｏｒｇｉ，Ｐ．Ｄ．；Ｌｉａｕｔａｒｄ，Ｖ．；Ｐｕｃｈｅａｕｌｔ，Ｍ．；Ａｎｔｏｎｉｏｔｔｉ，Ｓ．’’Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｂａｔｃｈ ａｎｄ Ｆｌｏｗ Ａｌｌ－Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（±）－ｏｒｔｈｏ－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｆｒｏｍ Ｎａｔｕｒａｌ Ｆｅｅｄｓｔｏｃｋｓ’’，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８，ｐａｇｅｓ １３０７－１３１１；Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｋｏｍａｔｓｕ，Ｋ．；Ｔａｕｒａ，Ｆ．；Ｓｈｏｙａｍａ，Ｙ．，’’Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｃａｎｎａｂｉｃｈｒｏｍｅｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，１９９７，ｖｏｌｕｍｅ ６０，ｐａｇｅｓ ８５４－８５７；Ｓａｉｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．；Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．；Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｍ．；Ｓａｓｈｉｗａ，Ｈ．；Ｓｈｉｇｅｍａｓａ，Ｙ．，’’Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｏｎ Ａｌｄｏｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｈｅｎｏｌｉｃ Ｅｎｏｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ｉｎ Ａｌｃｏｈｏｌ’’，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，ｖｏｌｕｍｅ ６１，ｐａｇｅｓ ６７６８－６７６９；Ｐｏｌｌａｓｔｒｏ，Ｆ．；Ｃａｐｒｉｏｇｌｉｏ，Ｄ．；Ｍａｒｏｔｔａ，Ｐ．；Ｍｏｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ｓ．；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．；Ｔａｇｌｉａｌａｔｅｌａ－Ｓｃａｆａｔｉ，Ｏ．；Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ，Ｇ．，’’Ｉｏｄｉｎｅ－Ｐｒｏｍｏｔｅｄ Ａｒｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ－Ｍｅｎｔｈａｎｅ－Ｔｙｐｅ Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ ８１，ｐａｇｅｓ ６３０－６３３；Ｂａｓｔｏｌａ，Ｋ．Ｐ．；Ｈａｚｅｋａｍｐ，Ａ．；Ｖｅｒｐｏｏｒｔｅ，Ｒ．，’’Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｌｉｃ Ａｃｉｄ’’，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，２００７，ｖｏｌｕｍｅ ７３，ｐａｇｅｓ ２７３－２７５を参照されたい）。
この２０年間で、カンナビノイドは多様な生物医学的使用のための再興にあることが明らかになった。カンナビノイドの薬理学は、カンナビノイド受容体、ＧＰＣＲ受容体、セロトニン受容体、いくつかの電位依存性チャネル（Ｃａ２＋、Ｎａ＋、及び様々な種類のＫ＋チャネルを含む）の調節、リガンド依存性イオンチャネル（すなわち、ＧＡＢＡ、グリシン及びＴＲＰＶ）、Ｔｏｌｌ様受容体、オピオイド受容体、ＮＭＤＡ又は興奮性アミノ酸受容体、カテコールアミン受容体、内在性カンナビノイドを調節する酵素、及びイオン輸送膜タンパク質、例えば一過性電位受容体クラス（ＴＲＰ）チャネルを含む、多数の受容体及び機構に関連することが示されている（Ｌ．Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｍ．Ｎａｂｉｓｓｉ，Ｇ．Ｓａｎｔｏｎｉ ａｎｄ Ａ．Ｌｉｇｒｅｓｔｉ，’’Ａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ’’，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，ｖｏｌｕｍｅ ８０，ｐａｇｅｓ ２４９－２８９；Ｐ．Ｍｏｒａｌｅｓ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｒｅｇｇｉｏ，’’Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ Ｎｏｎ－ＣＢ１，Ｎｏｎ－ＣＢ２ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇ－Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ’’，Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１７，ｖｏｌｕｍｅ ２，ｐａｇｅｓ ２６５－２７３）。したがって、これらの生理学的機構に影響を及ぼすか、又はこれらを使用することによって治療可能であることが知られている苦痛の治療のための１つ以上のカンナビノイドを含む新しい１つ又は複数の薬剤を有することが有用であろう。
カンナビノイドの薬理学は、例えば、ヒトにおいて４４％の配列相同性を有するＣＢ１及びＣＢ２と呼ばれる２つのＧタンパク質共役受容体によって、直接的又は間接的に受容体媒介される。ＣＢ１サブタイプは、例えば、運動、感情、認知、感覚反応、疼痛の知覚、体温調節、並びに心血管、胃腸、及び呼吸の生理学を制御する領域において脳内で最も広く発現されるＧタンパク質共役受容体である。これは、嗅球、皮質領、基底核の一部、視床、視床下部、小脳皮質、脳幹及び脊髄を含む中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系に局在する。ＣＢ１受容体はまた、下垂体及び甲状腺の細胞、一部の脂肪、筋肉及び肝臓の細胞、並びに肺及び腎臓に存在する。ＣＢ２サブタイプは、免疫細胞及び造血細胞、破骨細胞、及び骨芽細胞において発現され、免疫系の応答を媒介し、炎症を制御し、炎症性及び神経障害性疼痛並びに骨リモデリングを調節する。
ＣＢ１及びＣＢ２受容体のモジュレータの薬理学は、例えばＶｅｍｕｒｉ及びＭａｋｒｉｙａｎｎｉｓによって総説されている（Ｖ．Ｋ．Ｖｅｍｕｒｉ ａｎｄ Ａ．Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，’’Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１５，ｖｏｌｕｍｅ ９７，ｐａｇｅｓ ５５３－５５８）。Δ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びその一次代謝産物１１－ヒドロキシ－Δ９－テトラヒドロカンナビノールの精神賦活性作用は、ＣＮＳ ＣＢ１受容体の部分的アゴニズムによって媒介される（Ｊ．ｖａｎ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔ．Ｂｒｕｎｔ ａｎｄ Ｗ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｒｉｎｋ，’’Ｔｈｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｈｅａｌｔｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｗｉｔｈ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ－ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１５，ｖｏｌｕｍｅ ２９，ｐａｇｅｓ ２５４－２６３；Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，’’Ｔｈｅ ｄｉｖｅｒｓｅ ＣＢ１ ａｎｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｐｌａｎｔ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：Δ９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ，ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ａｎｄ Δ９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｖａｒｉｎ’’，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，ｖｏｌｕｍｅ １５３，ｐａｇｅｓ １９９－２１５）。これは、鎮痛剤、制吐剤として、及びＡＩＤＳ患者の食欲不振を治療するために有用である。他のＣＢ１受容体モジュレータには、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）（弱いアンタゴニスト）及びカンナビノール（ＣＢＮ）（弱いアゴニスト）が含まれ、両方ともＣＢ２の中程度のアゴニストである。非精神賦活性（－）－カンナビジオール（ＣＢＤ）及びカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）の両方は、いずれの受容体サブクラスとも有意に相互作用せず、それらの作用様式はあまり明確ではない（Ｊ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｒｕｉｚ，Ｏ．Ｓａｇｒｅｄｏ，Ｍ．Ｒ．Ｐａｚｏｓ，Ｃ．Ｇａｒｃｉａ，Ｒ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｏｒｇａｄｏ，’’Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｎｅｗ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｉｓ ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ？’’，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，ｖｏｌｕｍｅ ７５，ｐａｇｅｓ ３２３－３３３；Ｓ．Ｒｏｓｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｂ．Ｐｏｈｎ，Ｃ．Ｋｏｌｍａｎｚ，Ｃ．Ｎ．Ｈｕｕ，Ｃ．Ｋｒｅｗｅｎｋａ，Ａ．Ｈｕｂｅｒ，Ｂ．Ｋｒａｎｎｅｒ，Ｗ．－Ｄ．Ｒａｕｓｃｈ ａｎｄ Ｒ．Ｍｏｌｄｚｉｏ，’’Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｏｆ ｓｅｖｅｒａｌ ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｄｏ ｎｏｔ ｅｘｐｌａｉｎ ｔｈｅｉｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ’’，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｅｒａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，ｖｏｌｕｍｅ ４６，ｐａｇｅｓ ４９－５６）。Δ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）（Ｓａｔｉｖｅｘ、Ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ）の組合わせを使用して、多発性硬化症関連痙縮を治療し、進行期癌患者における強力な鎮痛薬として使用する。より最近では、精製カンナビジオール（ＣＢＤ）で、てんかんを治療するためのオーファンドラッグとしての地位が認められた。ＣＢ１受容体アンタゴニストは、食欲抑制薬であり、認知を強化し、嗜癖行動を制御する。選択的ＣＢ２アゴニストは、ＣＮＳ ＣＢ１アゴニズムに関連する望ましくない精神賦活性作用を有さない優れた鎮痛剤及び免疫調節剤を提供し得る。Δ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）（ドロナビノール）は、単独療法、又はオンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ、５－ＨＴ３アンタゴニスト）との組合わせ、及びプロクロルペラジン（ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト）との組合わせのいずれかで、癌患者の化学療法誘発性悪心及び嘔吐を治療するのに臨床的に有効であることが示されている（Ｍ．Ｂ．Ｍａｙ ａｎｄ Ａ．Ｅ Ｇｌｏｄｅ，’’Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ ｆｏｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎａｕｓｅａ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｔｏ ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃｓ’’，Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，ｖｏｌｕｍｅ ８，ｐａｇｅｓ ４９－５５）。
治療薬として使用されるカンナビノイドは、カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）油の分画から、又は通常は芳香族及びテルペン出発材料からの全合成のいずれかから得られる。カンナビス油には６０を超える異なる天然産物が存在するため、そのような油分画は、任意の個々の成分を実質的に純粋（純度９９％超）にするために広範なクロマトグラフィ精製を必要とし、構成成分が非常に多いと、再現可能な製造及び貯蔵が困難になる。例えば、他のカンナビス成分から、特にその異性体Δ８－テトラヒドロカンナビノールからのΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の精製は、非効率的であり費用がかかる。更に、カンナビス油中のカンナビノイドの多くは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体のいずれか又は両方の全、部分、インバース若しくはニュートラルアゴニスト又はアンタゴニストとして異なる効果を有するため、個々の単離された天然産物が、望ましくない生物学的効果を有する有意なレベルの任意の他のカンナビノイド天然産物を含有せず（１００万分の１レベル未満）、規格設定が効率的に再現可能であることが特に重要である。多くのカンナビノイド天然産物が油として得られ、これは典型的には結晶化することが不可能であり、空気酸化分解を受けやすく、それらの単離には広範囲にわたる高価でスケールが困難なクロマトグラフィ及び／又は誘導体化の使用が必要であるという点で更に複雑である（例えば、Ｂ．Ｔｒａｗｉｃｋ ａｎｄ Ｍ．Ｈ．Ｏｗｅｎｓ，’’Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ（－）－ｄｅｌｔａ ９－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ’’，ＷＯ ２００９／０９９８６８ Ａｌ；Ｅ．Ａｒｓｌａｎｔａｓ ａｎｄ Ｕ．Ｗｅｉｇｌ，’’Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｏｂｔａｉｎｉｎｇ Ｐｕｒｅ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ７，９２３，５５８ Ｂ２；Ｊ．Ｅ．Ｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｏｕｄｅｎｅｓ，Ｂ．ｌ．Ｇｏｒｉｎ，Ｒ．Ｏｒｐｒｅｃｉｏ，Ｆ．Ｅ．Ｓｉｌｖａ ｅ Ｓｏｕｚａ，Ｎ．Ｊ．Ｒａｍｊｉｔ ａｎｄ Ｅ．－Ｌ．Ｍｏｏｒｅ，’’Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｓ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ７，３２１，０４７ Ｂ２；Ｐ．Ｂｈａｔａｒａｈ，Ｋ．Ｊ．Ｂａｔｃｈｅｌｏｒ，Ｄ．ＭｃＨａｔｔｉｅ ａｎｄ Ａ．Ｋ．Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，’’Ｄｅｌｔａ ９ Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ’’，ＷＯ ２００８／０９９１８３ Ａｌ；Ｄ．Ｃ．Ｂｕｒｄｉｃｋ，Ｓ．Ｊ．Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｆ．Ｊｏｓ，Ｂ．Ｂｉｏｌａｔｔｏ，Ｂ．Ｊ．Ｐａｕｌ，Ｈ．Ｍｅｃｋｌｅｒ，Ｍ．Ａ．Ｈｅｌｌｅ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｈａｂｅｒｓｈａｗ，’’Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｅｌｔａ－９－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ７，６７４，９２２ Ｂ２を参照されたい）。
カンナビノイドカンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）もまた、様々な純度でカンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）油から単離され、特性決定されている。カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）は、カンナビス植物における第２の主要な植物性カンナビノイドである。
Figure 2022551476000002
カンナビノイドを調製するための既知の合成経路の多くは、高価な試薬を使用し、大規模に使用するには経済的でないか、あるいはカルベニウムイオン転移反応及び／又は副反応から誘導される副生成物を頻繁に生じる反応である、酸性反応条件下の５－ｎ－ペンチル－レゾルシノール（オリベトール）等のアルキル－レゾルシノールの誘導体とのモノテルペン出発材料の縮合反応に依存するかのいずれかである。例えば、ブレンステッド又はルイス酸触媒縮合反応による、オリベトール及びモノテルペンからのΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の製造は、他の不純物の中でもその異性体Δ８－テトラヒドロカンナビノールの共形成によって複雑である。そのような不純物はまた、非常に複雑であり、実質的に純粋なカンナビノイド活性医薬成分を得るコストを増加させる（例えば、Ｒ．Ｋ．Ｒａｚｄａｎ，’’Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’ ｉｎ ’’Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ’’，Ｅｄｉｔｏｒ Ｊ．ＡｐＳｉｍｏｎ，１９９６，ｖｏｌｕｍｅ ４，ｐａｇｅｓ １８５－２６２，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．：Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｃ．Ｓｔｅｕｐ ａｎｄ Ｔ．Ｈｅｒｋｅｎｒｏｔｈ，’’Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２０１０／０２９８５７９ Ａｌ；Ｒ．Ｊ．Ｋｕｐｐｅｒ，’’Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ’’，ＷＯ ２００６／１３３９４１ Ａ２；Ｊ．Ｅｒｌｅｒ，ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｉｔｎｅｒ，’’Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ８，３２４，４０８ Ｂ２；Ａ．Ｌ．Ｇｕｔｍａｎ，Ｍ．Ｅｔｉｎｇｅｒ，Ｉ．Ｆｅｄｏｔｅｖ，Ｒ．Ｋｈａｎｏｌｋａｒ，Ｇ．Ａ．Ｎｉｓｎｅｖｉｃｈ，Ｂ．Ｐｅｒｔｓｉｋｏｖ，Ｉ．Ｒｕｋｈｍａｎ ａｎｄ Ｂ．Ｔｉｓｈｉｎ，’’Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ ｔｒａｎｓ－（－）－Δ９－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ ａｎｄ ｔｒａｎｓ－（＋）－Δ９－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ９，２７８，０８３ Ｂ２を参照されたい）。
カンナビゲロール（１）は、以前に、ルイス酸又はブレンステッド酸触媒縮合によってオリベトール及びゲラニオールから合成されている（Ｓ－Ｈ．Ｂａｅｋ，Ｃ．Ｎ．Ｙｏｏｋ，Ｄ．Ｓ．Ｈａｎ，’’Ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｅｔｈｅｒａｔｅ ｏｎ ａｌｕｍｉｎａ－ａ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｌｅｗｉｓ ａｃｉｄ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｖ）ａ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｅｐ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９５，ｖｏｌｕｍｅ １６，ｐａｇｅｓ ２９３－６）。同様の様式で、カンナビゲロバリン（３）は５－プロピルレゾルシノールから合成されている（Ｍ Ｊ．Ｋａｖａｒａｎａ，Ｒ．Ｃ．Ｐｅｅｔ，’’Ｂｉｏｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＴＨＣ－ｖ，ＣＢＶ ａｎｄ ＣＢＮ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ’’，ＵＳ２０１７０２８３８３７ Ａ１）。
カンナビゲロール酸（２）及びカンナビゲロバリン酸（４）の合成は、マグネシウムメチルカルボナートと、カンナビゲロール（１）及びカンナビゲロバリン（３）それぞれとの反応によって行われている（Ｒ．Ｐｅｅｔ，Ｍ．Ｓｕｎ，’’Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’’，ＵＳ ２０１６／００５３２２０ Ａ１）。
カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）は非向精神性であり、ＣＢ１受容体に対して低い親和性を有するが、アナンダミドの取込みを阻害する。これは、マウスの脳膜におけるα２アドレナリン受容体の強力なアゴニストとして作用する。これは更に５ＨＴ１Ａ受容体を調節し、多くの植物性カンナビノイドと同様に、カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）は多くのＴＲＰカチオンチャネルを調節する。これは、強力なＴＲＰＡ１アゴニスト、ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ２の弱いアゴニスト、並びに強力なＴＲＰＭ８アンタゴニストである。おそらくＴＲＰＭ８受容体アンタゴニズム及びカルシウムシグナル伝達調節を介して抗癌活性を有することが示されている。ＣＢＧ（１）は、炎症性腸疾患、大腸炎及び膀胱制御を含むＧＩ－ＧＵ疾患に潜在的に有用であることが示されている。ＣＢＧ（１）のＣＮＳ有用性はまた、ＣＢＧ誘導体及びＣＢＧ（１）自体の設計及び研究を含む、神経炎症、ハンチントン病、パーキンソン病及び脳脊髄炎のモデルに対する作用に基づいて示されている。免疫炎症の調節因子である食欲刺激特性を示すこと、及び抗酸化特性を有することが主張されている（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｓ．Ｅ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃ．Ｍ．；Ｉｖｅｒｓｅｎ，Ｌ．；Ｗｈａｌｌｅｙ，Ｂ．Ｊ．，’’Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ，２０１７，ｐａｇｅｓ ６１－１０１；Ｌｅｗｉｓ，Ｍ．Ｍ．；Ｙａｎｇ，Ｙ．；Ｗａｓｉｌｅｗｓｋｉ，Ｅ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｈ．Ａ．；Ｋｏｔｒａ，Ｌ．Ｐ．，’’Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｅｘｔｒａｃｔｓ’’，ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ，２０１７，ｖｏｌｕｍｅ ２，ｐａｇｅｓ ６０９１－６１０３；Ｂｏｒｒｅｌｌｉ Ｆ，Ｐａｇａｎｏ Ｅ，Ｒｏｍａｎｏ Ｂ，Ｐａｎｚｅｒａ Ｓ，Ｍａｉｅｌｌｏ Ｆ，Ｃｏｐｐｏｌａ Ｄ，Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ Ｌ，Ｂｕｏｎｏ Ｌ，Ｏｒｌａｎｄｏ Ｐ，Ｉｚｚｏ ＡＡ，’’Ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＴＲＰＭ８ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ，ａ Ｃａｎｎａｂｉｓ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｏｎ－ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ’’ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２０１４ Ｄｅｃ；３５（１２）：２７８７－９７；Ｖａｌｄｅｏｌｉｖａｓ，Ｓ，；Ｎａｖａｒｒｅｔｅ，Ｃ．；Ｃａｎｔａｒｅｒｏ，Ｉ．；Ｂｅｌｌｉｄｏ，Ｍ．Ｌ．；Ｍｕｎｏｚ，Ｅ．；Ｓａｇｒｅｄｏ，Ｏ．，’’Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｒ６／２ Ｍｉｃｅ ａｎｄ ３－Ｎｉｔｒｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ－ｌｅｓｉｏｎｅｄ Ｍｉｃｅ’’，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１５，ｖｏｌｕｍｅ １２，ｐａｇｅｓ １８５－９９；Ｇｉａｃｏｐｐｏ，Ｓ．；Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ，Ａ．；Ｔｒｕｂｉａｎｉ，Ｏ．；Ｐｏｌｌａｓｔｒｏ，Ｆ．；Ｇｒａｓｓｉ，Ｇ．；Ｂｒａｍａｎｔｉ，Ｐ．；Ｍａｚｚｏｎ，Ｅ．，’’Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｒｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＲＡＷ２６４．７ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ：ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｔｕｄｙ’’，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１７，ｖｏｌｕｍｅ ６１，ｐａｇｅ ２７４９；Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ，Ａ．；Ｐｏｌｌａｓｔｒｏ，Ｆ．；Ｇｒａｓｓｉ，Ｇ．；Ｂｒａｍａｎｔｉ，Ｐ．；Ｍａｚｚｏｎ，Ｅ．，’’Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ，ａ Ｎｏｎ－Ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ’’Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ １９，ｐａｇｅ １９９２；Ｃｏｕｃｈ，Ｄ．Ｇ．；Ｍａｕｄｓｌａｙ，Ｈ．；Ｄｏｌｅｍａｎ，Ｂ．；Ｌｕｎｄ．；Ｊ．Ｎ．；Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｓ．Ｅ．，’’Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｉｎ Ｃｏｌｉｔｉｓ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ’’，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ ２４，ｐａｇｅｓ ６８０－６９７；Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．；Ｇｏｍｅｚ－Ｃａｎａｓ，Ｍ．；Ｂｕｒｇａｚ，Ｓ．；Ｐａｌｏｍａｒｅｓ，Ｂ．；Ｇｏｍｅｚ－Ｇａｌｖｅｚ，Ｙ．；Ｐａｌｏｍｏ－Ｇａｒｏ，Ｃ．；Ｃａｍｐｏ，Ｓ．；Ｆｅｒｒｅｒ－Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．；Ｐａｖｉｃｉｃ，Ｃ．；Ｎａｖａｒｒｅｔｅ，Ｃ．；Ｂｅｌｌｉｄｏ，Ｍ．Ｌ．；Ｇａｒｃｉａ－Ａｒｅｎｃｉｂｉａ，Ｍ．；Ｐａｚｏｓ，Ｍ．Ｒ．；Ｍｕｎｏｚ，Ｅ．；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｒｕｉｚ，Ｊ．，’’Ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ＶＣＥ－００３．２，ａ ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ ｑｕｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，ａｇａｉｎｓｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ－ｄｒｉｖｅｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ａｔ ｔｈｅ ＰＰＡＲγ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ’’，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ １５，ｐａｇｅ，１９；Ｂｒｉｅｒｌｅｙ，Ｄ．Ｉ．；Ｓａｍｕｅｌｓ，Ｊ．；Ｄｕｎｃａｎ，Ｍ．；Ｗｈａｌｌｅｙ，Ｂ．Ｊ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃ．Ｍ．’’Ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ，ｗｅｌｌ－ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ａｐｐｅｔｉｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ｉｎ ｐｒｅ－ｓａｔｉａｔｅｄ ｒａｔｓ’’，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ），２０１６，ｖｏｌｕｍｅ ２３３，ｐａｇｅｓ ３６０３－１３；Ｃａｒｒｉｌｌｏ－Ｓａｌｉｎａｓ，Ｆ．Ｊ．；Ｎａｖａｒｒｅｔｅ，Ｃ．；Ｍｅｃｈａ，Ｍ．；Ｆｅｌｉｕ，Ａ．；Ｃｏｌｌａｄｏ，Ｊ．Ａ．；Ｃａｎｔａｒｅｒｏ，Ｉ．；Ｂｅｌｌｉｄｏ，Ｍ．Ｌ．；Ｍｕｎｏｚ，Ｅ．；Ｇｕａｚａ，Ｃ．，’’Ａ ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ’’，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１４，ｖｏｌｕｍｅ ９，ｐａｇｅｓ ｅ９４７３３；Ｐａｇａｎｏ．Ｅ．；Ｍｏｎｔａｎａｒｏ，Ｖ．；Ｄｉ Ｇｉｒｏｌａｍｏ，Ａ．；Ｐｉｓｔｏｎｅ，Ａ．；Ａｌｔｉｅｒｉ，Ｖ．；Ｚｊａｗｉｏｎｙ，Ｊ．Ｋ．；Ｉｚｚｏ，Ａ．Ａ．；Ｃａｐａｓｓｏ，Ｒ．，’’Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｎｏｎ－ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ Ｐｌａｎｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｏｎ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ：Ｆｏｃｕｓ ｏｎ Ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ’’，Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１５，ｖｏｌｕｍｅ １０，ｐａｇｅｓ １００９－１２．）。
カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）の生物活性は十分に研究されていない。カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）は、乾燥皮膚症候群の治療及びアラキドン酸（ＡＡ）誘発性「座瘡様」脂質生成の減少並びに抗炎症剤としての可能性を有する。更に、これは、例えばＴＲＰＡ１上のアゴニストとしてＴＲＰカチオンチャネルで作用し、他のＴＲＰチャネルを脱感作する（例えば、Ｓｈｏｙａｍａ，Ｙ．；Ｈｉｒａｎｏ，Ｈ．；Ｏｄａ，Ｍ．；Ｓｏｍｅｈａｒａ，Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｏｋａ，Ｉ．，Ｃａｎｎａｂｉｓ ＩＸ Ｃａｎｎａｂｉｃｈｒｏｍｅｖａｒｉｎ ａｎｄ ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｖａｒｉｎ，ｔｗｏ ｎｅｗ ｐｒｏｐｙｌ ｈｏｍｏｌｏｇｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｃｈｒｏｍｅｎｅ ａｎｄ ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ’’，Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９７５，ｖｏｌｕｍｅ ２３，ｐａｇｅｓ １８９４－１８９５；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．；Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｐ．；Ｍｏｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ｓ．；Ａｖｉｅｌｌｏ，Ｇ．；Ｓｔｏｔｔ，Ｃ．；Ｉｚｚｏ，Ａ．Ａ．；Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ａｃｔｉｏｎｓ ａｔ ＴＲＰＶ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ＴＲＰＶ３ ａｎｄ ＴＲＰＶ４ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ’’，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ，２０１２，ｖｏｌｕｍｅ ２０４，ｐａｇｅｓ ２５５－２６６；Ｐｅｔｒｏｓｉｎｏ，Ｓ．；Ｖｅｒｄｅ，Ｒ．；Ｖａｉａ，Ｍ．；Ａｌｌａｒａ，Ｍ．；Ｉｕｖｏｎｅ，Ｔ．；Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．，’’Ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ，ａ Ｎｏｎｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ，ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ ３６５，ｐａｇｅｓ ６５２－６６３．を参照されたい）。
カンナビノイドカルボン酸カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）及びカンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）は、現在、生物学的及び医学的用途が限られている。カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）は、カンナビジオール（ＣＢＤ）及びカンナビゲロール（ＣＢＧ、１）による卵巣、乳房、肺、膵臓及び他の癌細胞増殖の阻害の適度な調節因子であり、それ自体が乳癌細胞を死滅させると主張されている。これは、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ５５のインバースアゴニスト、モノアシルグリセリドリパーゼのアンタゴニスト、デュアルＰＰＡＲα／γアゴニストである。カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）も鎮痛効果を示すことが示唆されている。カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）は、白血病細胞に対してインビトロで高用量において、抗癌細胞増殖抑制効果を有することが報告されている。ＣＢＧＡ（２）、ＣＢＧＶＡ（４）又は別のカンナビノイドと、ミトラギニン、シュードインドキシル又は７－ヒドロキシミトラギニン及び別の添加剤との混合物を使用して、炎症、攣縮又は疼痛を治療することができると主張されている。インビトロ細胞アッセイ単独に基づいて、他の酸性カンナビノイドの中でもカンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）は、動物の自然抵抗性の増加、細胞抵抗性の増強、糖尿病又はアテローム性動脈硬化症の治療、及び加齢で見られるストレス応答の低下の軽減に有用であると主張されている。（Ｄ’Ａｎｉｅｌｌｏ，Ｅ．；Ｆｅｌｌｏｕｓ，Ｔ．；Ｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｆ．Ａ．；Ｇｅｎｔｉｌｅ，Ａ．；Ａｌｌａｒａ，Ｍ．；Ｂａｌｅｓｔｒｉｅｒｉ，Ｆ．；Ｇｒａｙ，Ｒ．；Ａｍｏｄｅｏ，Ｐ．；Ｖｉｔａｌｅ，Ｒ．Ｍ．；Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．，’’Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｄｕａｌ ＰＰＡＲα／γ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｂｙ ａ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ’’，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ，２０１９，ｖｏｌｕｍｅ １８３，ｐａｇｅｓ ５８６－５９７；Ｋｏｒｔｈｏｕｔ，Ｈ．Ａ．Ａ．Ｊ．；Ｖｅｒｈｏｅｃｋｘ，Ｋ．Ｃ．Ｍ．；Ｗｉｔｋａｍｐ，Ｒ．Ｆ．；Ｄｏｏｒｎｂｏｓ，Ｒ．Ｐ．；Ｍｅｉ Ｗａｎｇ，Ｍ．，’’Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ａｃｉｄｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ７，８０７，７１１；Ｐａｒｏｌａｒｏ，Ｄ．；Ｍａｓｓｉ，Ｐ．，Ａｎｔｏｎｉｏ，Ａ．；Ｆｒａｎｃｅｓｃａ Ｂｏｒｅｌｌｉ，Ｆ．；Ａｖｉｅｌｌｏ，Ｇ．；Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．；Ｓｃｈｉａｎｏ Ｍｏｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ｓ．；Ｌｉｇｒｅｓｔｉ，Ａ．；Ａｌｅｘａｎｄｒａ Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ａ．；Ｆｏｒｄ，Ｌ．Ａ．；Ａｎａｖｉ－Ｇｏｆｆｅｒ，Ｓ．；Ｇｕｚｍａｎ，Ｍ．；Ｖｅｌａｓｃｏ，Ｇ．；Ｌｏｒｅｎｔｅ，Ｍ．；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｓ．；Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｇｕｙ，Ｇ．；Ｓｔｏｔｔ，Ｃ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．；Ｓｕｔｔｏｎ，Ａ．；Ｐｏｔｔｅｒ，Ｄ．；Ｅｔｉｅｎｎｅ Ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒ，Ｅ．，’’Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ８，７９０，７１９；Ｊａｖｉｄ，Ｆ．Ａ．；Ｄｕｎｃａｎ，Ｍ．；Ｓｔｏｔｔ，Ｃ．，’’Ｕｓｅ ｏｆ Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ １０，０９８，８６７；Ｓｔｏｔｔ，Ｃ．；Ｄｕｎｃａｎ，Ｍ．；Ｈｉｌｌ，Ｔ．，’’Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ＡＰＩ）Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ９，９６２，３４１；Ｓｃｏｔｔ，Ｋ．Ａ．；Ｓｈａｈ，Ｓ．；Ｄａｌｇｌｅｉｓｈ，Ａ．Ｇ．；Ｌｉｕ，Ｗ．Ｍ．，’’Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｈｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ’’，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１３，ｖｏｌｕｍｅ ３３，ｐａｇｅｓ ４３７３－４３８０；Ａｈｍｅｄ，Ｓ．Ａ．；Ｒｏｓｓ，Ｓ．Ａ．；Ｓｌａｄｅ，Ｄ．；Ｒａｄｗａｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｚｕｌｆｉｑａｒ，Ｆ．；ＥｌＳｏｈｌｙ，Ｍ．Ａ．，’’Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｅｓｔｅｒ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｈｉｇｈ－Ｐｏｔｅｎｃｙ Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２００８ ｖｏｌｕｍｅ ７１，ｐａｇｅｓ ５３６－５４２；Ｋａｒｉｍａｎ，Ａ．，’’Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｓｐａｓｍｓ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＵＳ ２０１８／０１９３３９９ Ａ１；Ｋｏｒｔｈｏｕｔ，Ｈ．Ａ．Ａ．Ｊ．，’’Ｍｅｄｉｃａｌ ｕｓｅ ｆｏｒ Ａｃｉｄｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，ＷＯ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２０１２／１４４８９２ Ａ１；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．；Ｗｉｌｈｕ，Ｊ．，Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ’’，ＧＢ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２５５１９８６）。
テルペンと混合されたカンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）を含む１、２又は３つのカンナビノイドの膨大な数の組合わせが特許請求されているが、それらの可能な用途は定義されていない（Ｌｅｖｙ，Ｋ．；Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｒ．；Ｒｅｉｄ，Ｂ．Ｇ．，’’Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｐｕｒｐｏｓｅｆｕｌｌｙ Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ａｎｄ／ｏｒ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｔｅｒｐｅｎｅｓ’’，ＷＯ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２０１８／１６０８２７ Ａ１）。
カンナビノイド酸２及び４のこれらの現在限られた生物医学的用途とは対照的に、ＴＨＣのカルボン酸前駆体であるＴＨＣＡが広く研究されている。一連の前臨床研究において、ＴＨＣＡは、神経障害性疼痛及び線維筋痛症、てんかん、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌及び皮膚癌、脳脊髄炎を含む炎症並びに自己免疫疾患の疼痛の制御において価値があり、制吐薬として作用することが示されている（例えば、Ｄｅｊａｎａ，Ｒ．Ｚ．；Ｆｏｌｉｃ，Ｍ．；Ｔａｎｔｏｕｓｈ，Ｚ．；Ｒａｄｏｖａｎｏｖｉｃ，Ｍ．；Ｂａｂｉｃ，Ｇ．；Ｊａｎｋｏｖｉｃ，Ｓ．Ｍ．，’’Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｉｎ ｓｅｉｚｕｒｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｗｈａｔ ｈａｖｅ ｗｅ ｌｅａｒｎｅｄ ｔｈｕｓ ｆａｒ？’’Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ ２７，ｐａｇｅｓ ５３５－５４１；Ｒｏｃｋ，Ｅ．Ｍ．；Ｋｏｐｓｔｉｃｋ，．Ｌ．；Ｌｉｍｅｂｅｅｒ，Ｃ．Ｌ．；Ｐａｒｋｅｒ，Ｌ．Ａ．，’’Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｄｕｃｅｓ ｎａｕｓｅａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｇａｐｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｉｎ Ｓｕｎｃｕｓ ｍｕｒｉｎｕｓ’’，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，ｖｏｌｕｍｅ １７０，ｐａｇｅｓ ６４１－６４８；Ｋｏｒｔｈｏｕｔ，Ｈ．Ａ．Ａ．Ｊ；Ｖｅｒｈｏｅｃｋｘ，Ｋ．Ｃ．Ｍ．；Ｗｉｔｋａｍｐ，Ｒ．Ｆ．；Ｄｏｏｒｎｂｏｓ，Ｒ．Ｐ．；Ｗａｎｇ，Ｍ．，’’Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ａｃｉｄｉｃ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ７，８０７，７１１ Ｂ２；Ｒｏｃｋ，Ｅ．Ｍ．；Ｌｉｍｅｂｅｅｒ，Ｃ．Ｌ．；Ｎａｖａｒａｔｎａｍ，Ｒ．；Ｓｔｉｃｈｔ，Ｍ．Ａ．；Ｂｏｎｎｅｒ，Ｎ．；Ｅｎｇｅｌａｎｄ，Ｋ．；Ｄｏｗｎｅｙ，Ｒ．；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｈ．；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｍ．；Ｐａｒｋｅｒ，Ｌ．Ａ．，’’Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ ｎａｕｓｅａ ｕｓｉｎｇ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌｌｙ ｅｌｉｃｉｔｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｇａｐｉｎｇ’’，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１４，ｖｏｌｕｍｅ ２３１，ｐａｇｅｓ ３２０７－３２１５；Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．；Ｍｏｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ｓ．，’’Ｎｅｗ ｕｓｅ ｆｏｒ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｌａｎｔ ｅｘｔｒａｃｔｓ’’，Ｇ．Ｂ．Ｐａｔｅｎｔ ２，４４８，５３５；Ｐａｒｏｌａｒｏ，Ｄ．；Ｍａｓｓｉ，Ｐ．；Ｉｚｚｏ，Ａ．Ａ．；Ｂｏｒｅｌｌｉ，Ｆ．；Ａｖｉｅｌｌｏ，Ｇ．；Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．；Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．；Ｍｏｒｉｅｌｌｏ，Ａ．Ｓ．；Ｌｉｇｒｅｓｔｉ，Ａ．；Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ａ．；Ｆｏｒｄ，Ｌ．Ａ．；Ａｎａｖｉ－Ｇｏｆｆｅｒ，Ｓ．；Ｇｕｚｍａｎ，Ｍ．；Ｖｅｌａｓｃｏ，Ｇ．；Ｌｏｒｅｎｔｅ，Ｍ．；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｓ．；Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｇｕｙ，Ｇ．；Ｓｔｏｔｔ，Ｃ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．；Ｓｕｔｔｏｎ，Ａ．；Ｐｏｔｔｅｒ，Ｄ．；Ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒ，Ｅ．，’’Ｐｈｙｔｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ８，７９０，７１９ Ｂ２；Ｔｒｅｖｏｒ Ｐｅｒｃｉｖａｌ Ｃａｓｔｏｒ，Ｔ．Ｐ．；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｒｙ，Ｌ．Ｃ．；Ｔｙｌｅｒ，Ｔ．Ａ．；Ｓｔｕｄｅｎｔ，Ｒ．Ｊ．，’’Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｃａｃｈｅｘｉａ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２００８／０１０３１９３ Ａｌ；Ｋａｒｉｍａｎ，Ｋ．，’’Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｓｐａｓｍｓ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ’’，ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２０１８／０１９３３９９ Ａｌ；Ｓｉｎａｉ，Ａ．；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｚ．，’’Ｕｓｅ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ’’，ＷＯ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２０１６／１８１３９４ Ａｌを参照されたい）。
カンナビノイド酸２及び４をより多くの量及びより高い純度でより容易に入手可能となる場合、単剤治療薬として、又は他のカンナビノイド若しくは他の生物学的活性化合物と組み合わせてのいずれかで、医薬品におけるそれらの使用をより良好かつより完全に検討することが可能であろう。カンナビノイドの混合物が、単一構成成分よりも有効であり得ることに留意することは適切である（アントラージュ効果）。例えば、ＴＨＣＡ及び他のカンナビノイドの存在は、ＥＲ＋／ＰＲ＋、ＨＥＲ２＋及びトリプルネガティブ乳癌の細胞培養及び動物モデルにおいて、抗腫瘍剤としてのＴＨＣの有効性を増強することが示されている（例えば、Ｂｌａｓｃｏ－Ｂｅｎｉｔｏ，Ｓ．；Ｓｅｉｊｏ－Ｖｉｌａ，Ｍ．；Ｃａｒｏ－Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓａ，Ｍ．；Ｔｕｎｄｉｄｏｒ，Ｉ．；Ａｎｄｒａｄａｓ，Ｃ．；Ｇａｒｃｉａ－Ｔａｂｏａｄａ，Ｅ．；Ｗａｄｅ，Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．；Ｇｕｚｍａｎ，Ｍ．；Ｐｅｒｅｚ－Ｇｏｍｅｚ，Ｅ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｍ．；Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．，’’Ａｐｐｒａｉｓｉｎｇ ｔｈｅ ’’ｅｎｔｏｕｒａｇｅ ｅｆｆｅｃｔ’’：Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｕｒｅ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｖｅｒｓｕｓ ａ ｂｏｔａｎｉｃａｌ ｄｒｕｇ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ’’，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，ｖｏｌｕｍｅ １５７，ｐａｇｅｓ ２８５－２９３を参照されたい）。
本発明は、これらの化合物の効率的／再現可能な製造経路を提供し、新規なカンナビノイド類似体の柔軟な合成を提供することによって、高純度のすべてのカンナビノイド１～４の入手可能性の問題を克服することに関し、これらは、疼痛、多発性硬化症関連痙縮、悪心、食欲不振、てんかん、アルツハイマー病及び神経変性疾患、脳損傷／脳震盪／外傷性脳損傷、脳卒中、癌、感染症、炎症及び免疫炎症関連疾患の軽減、緑内障、ドライアイ、角膜損傷又は疾患及び網膜変性又は疾患を含むがこれらに限定されない眼の疾患／損傷、免疫炎症の障害、肺損傷又は疾患、肝損傷又は疾患、腎損傷又は疾患、膵炎及び膵臓循環障害の損傷又は疾患、並びに臓器移植、他の疾患の術後炎症の軽減の治療、並びに抗酸化剤として、単独で、あるいは薬物製剤中で既知のカンナビノイド又他の薬物との組合わせにおける混合のいずれかで、活性化合物として使用され得る。
本明細書に開示された利点及び改良の中でも、開示された実施形態の他の目的及び利点は、以下から明らかになり、ここで、いくつかの図を通して、同様の数字は同様の部分を表す。カンナビノイド化合物、中間体化合物、並びにカンナビノイド及び大麻類似性化合物及びそれらの中間体の調製プロセスの詳細な実施形態が開示されるが、開示された実施形態は、様々な形態で具体化され得る本発明の単なる例示であることを理解されたい。更に、本発明の様々な実施形態に関連して与えられる例の各々は、例示的であり、限定的ではないことが意図される。
明細書及び特許請求の範囲を通して、以下の用語は、文脈が明らかに別のことを指示しない限り、本明細書に明示的に関連する意味をとる。本明細書で使用される「いくつかの実施形態では（Ｉｎ ｓｏｍｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ及びｉｎ ｓｏｍｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）」という句は、必ずしも同じ実施形態（複数可）を指すとは限らないが、そうであってもよい。本明細書で使用される「別の実施形態では」という句は、必ずしも異なる実施形態を指すわけではないが、そうであってもよい。したがって、以下に説明するように、本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく、様々な実施形態を容易に組み合わせることができる。
更に、本明細書で使用される場合、「又は」という用語は、包括的な「又は」の機能語であり、文脈上他に明確に指示されない限り、「及び／又は」という用語と同等である。「に基づく」という用語は排他的ではなく、文脈上他に明確に指示されない限り、記載されていない追加の因子に基づくことを可能にする。更に、本明細書全体を通して、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」の意味は、複数の言及を含む。「ｉｎ」の意味は、「ｉｎ」及び「ｏｎ」を含む。
更に、「実質的」、「実質的に」、「類似している（ｓｉｍｉｌａｒ、ａｎａｌｏｇｏｕｓ）」、「類似して（ｓｉｍｉｌａｒｌｙ、ａｎａｌｏｇｏｕｓｌｙ）」、「近似している」、「およそ」という用語、及びそれらの任意の組合わせは、比較される特徴又は特性間の差が、比較される特徴又は特性が測定及び／又は定義されるそれぞれの値／大きさの２５％未満であることを意味する。
本明細書に記載の併用療法又は補助療法の目的は、第２の薬物又はより多くの薬物の使用によって薬物の有効性を高めること、又は第２の薬物又はより多くの薬物の使用によって薬物の用量制限毒性を低減することである。
本明細書で使用される場合、「置換ベンジル」という用語は、１、２又は３つの独立して変化するＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、シアノ、又はメトキシメチル基を、芳香族環の１つ又は複数の位置に有するか、あるいは１つ又は２つの独立して変化するＣ１～Ｃ４アルキルをベンジルメチレンに有する、ベンジル環を意味する。
本明細書で他に定義されない場合、「任意に置換されるアリール」という用語は、１、２、又は３つの独立して変化する、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、フルオロ、又はクロロ基を任意に有する、フェニル環を意味する。
本明細書で他に定義されない場合、「置換される」という用語は、任意の位置で、様々なＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、シアノ、又はメトキシメチル基で任意に置換されていることを意味する。
本発明は、アリル転位及び芳香族化のカスケードシーケンスを使用して、単純で安価な出発材料から、前駆体６から中間体７を介して、カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）及びカンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）並びに他の天然に存在する単環式カンナビノイド及び他の合成単環式類似体を含む、多様な既知及び新規のカンナビノイド５を調製するプロセスに関する。
Figure 2022551476000003
式中、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ及びその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、ＨあるいはＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖若しくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル又は二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルであって、各場合、１つ若しくは２つのヒドロキシル基で任意に置換されるか、又は１つ以上のフルオロ基で任意に置換されるアルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルで任意に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４、５又は６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルであり、
ｑは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、ヒドロキシル基が、複素環式窒素を担持する炭素又はモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを除いて、１つ又は２つのヒドロキシル基又はヒドロキシメチル基によってそれぞれ任意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル又はピペリジニルであり、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒα及びＲβは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は任意に置換されるアリールであるか、あるいはＲα及びＲβの組合わせは、（ＣＨ２）ｓ（ｓは４、５又は６である）であり、Ｒα及びＲβは、好ましくは両方ともメチルである。
合成方法は、大規模での使用及び製造目的に適している。合成経路を使用して入手可能な既知のカンナビノイドの例は、カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）及びカンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）である。合成方法はまた、新規なカンナビノイドの合成に適しており、これらの化合物も本発明の一部である。カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）及びカンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）の新規な類似体である以下のカンナビノイド５はまた、本明細書に記載の合成経路によって入手可能であり、本発明の一部である。これらのカンナビノイド５は、次式を有し、
Figure 2022551476000004
式中、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ及びその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、ＨあるいはＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖若しくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル又は二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルであって、各場合、１つ若しくは２つのヒドロキシル基で任意に置換されるか、又は１つ以上のフルオロ基で任意に置換されるアルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＲＡがＨ又はＣＯ２Ｈの時、ＲＢがｎ－プロピル又はｎ－ペンチルである場合を除いてＣ１～Ｃ８アルキルで任意に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４、５又は６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルであり、
ｑは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、ヒドロキシル基が、複素環式窒素を担持する炭素又はモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを除いて、１つ又は２つのヒドロキシル基又はヒドロキシメチル基によってそれぞれ任意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル又はピペリジニルであり、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６である。
上記の限定された式１～４を有する上述の新規なカンナビノイドは、活性化合物として単独で、又はΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）若しくはカンナビジバリン（ＣＢＶＤ）等であるがこれらに限定されない既知のカンナビノイドとの組合わせにおける混合のいずれかで、単独で、あるいは他の病状の中でも疼痛、多発性硬化症関連痙縮、悪心、てんかん、アルツハイマー病の脳損傷／脳震盪、癌、感染症、緑内障及び網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷又は疾患、肝損傷又は疾患、腎損傷又は疾患、眼損傷又は疾患の治療のための他の薬物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、上記の限定された式５を有する当該新規なカンナビノイドは、単独で、又はΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、若しくはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）等であるがこれらに限定されない既知のカンナビノイドとの組合わせにおける混合のいずれかで、単独で、あるいは他の薬物と組み合わせて、患者への投与に適した形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、併用治療剤中の１つ若しくは複数の活性カンナビノイド又は他の薬物に加えて、薬学的に許容される希釈剤及び賦形剤を含有する。本発明の文脈において、賦形剤という用語は、当業者に周知の標準的な賦形剤（例えば、Ｎｉａｚｉ，Ｓ．Ｋ．，’’Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ Ｓｏｌｉｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２００９，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐａｇｅｓ ６７ ａｎｄ ９９－１６９ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅを参照されたい）を包含するが、カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）及び柑橘類油由来の揮発物又は揮発物の混合物の合成又は単離されたモノテルペンも含み得る。前述の医薬組成物は、経腸、舌下、鼻腔内、吸入、直腸若しくは非経口薬物投与によって、又は他の既知の臨床投与方法によって患者に投与され得る。
カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）及び類似体の大規模合成
本発明は、アリル転位及び芳香族化のカスケードシーケンスを使用して、単純で安価な出発材料から、カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）及びカンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）並びに他の天然に存在する単環カンナビノイドを含む、多様な既知及び新規なカンナビノイド５を調製するための大規模プロセスに関する。本発明は、溶媒和物、水和物及び多形を含む、必要に応じて油又は結晶性誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含む。このプロセスは、カンナビノイド５の大規模合成を含み、
Figure 2022551476000005
式中、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ及びその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、ＨあるいはＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖若しくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル又は二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルであって、各場合、１若しくは２つのヒドロキシル基で任意に置換されるか、又は１つ以上のフルオロ基で任意に置換されるアルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルで任意に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４、５又は６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルであり、
ｑは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、ヒドロキシル基が、複素環式窒素を担持する炭素又はモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを除いて、１つ又は２つのヒドロキシル基又はヒドロキシメチル基によってそれぞれ任意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル又はピペリジニルであり、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり、
当該プロセスは、
式６の第１の中間体を、（１）第１の塩基８の存在下及び更に第１のルイス酸９の存在下で、ＲＢ中の任意の１つ又は複数のヒドロキシル基が保護されるアシル化試薬ＲＢＣＯＺ、（２）任意の追加のリガンド１１を有するパラジウム触媒１０、及び（３）シリカ又は代替の同等の固体試薬又は第２の弱塩基１２で処理し、続いてブレンステッド又は第２のルイス酸１３又は酢酸セシウム等の弱塩基単独、及び任意の脱保護で処理して、第２の中間体７を提供し、第２に、当該６を任意の脱炭酸又はエステル交換又はアミド形成により、必要に応じて任意の脱保護を用いて加水分解して、５を提供することを含み、
Figure 2022551476000006
式中、
Ｚはハロゲン、好ましくは塩素であり、又はＲＢＣＯＺは代替の反応性求電子アシル化剤であり、
Ｒα及びＲβは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は任意に置換されるアリールであるか、あるいはＲα及びＲβの組合わせは、（ＣＨ２）ｓ（ｓは４、５又は６である）であり、Ｒα及びＲβは、好ましくは両方ともメチルであり、
第１の塩基８は、アミン又はピリジン等の複素環式アミンであり、
第１のルイス酸９は、好ましくは塩化マグネシウムであり、
パラジウム触媒１０は、パラジウム（ＩＩ）プレ触媒から誘導されるか、又はそれ自体パラジウム（０）触媒であるかのいずれかであり、任意の追加のリガンド１１は、限定されないが１つ以上のホスフィン若しくはジホスフィン又はそれらの等価物を含み、好ましくは、パラジウム触媒１０及びリガンド１１は、具体的には、限定されないが、トリアリールホスフィン又はトリヘテロアリールホスフィン、特にトリ－２－フリルホスフィンの存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］等のパラジウム（０）のホスフィン錯体であり、
第２の塩基１２は、酢酸セシウム又は炭酸セシウム又は炭酸カリウムであり、
ブレンステッド又は第２のルイス酸１３は、使用される場合、酢酸又は塩化水素であり、
式中、
任意の１つ又は複数のヒドロキシル保護基はシリル保護基であり、
任意の１つ又は複数のヒドロキシル保護基は、好ましくは独立して、ｔ－ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリ－イソ－プロピルシリル保護基である。
これらの合成における中間体のいくつかは、ケト及びエノール互変異性体として存在し得ることに留意すべきである。ケト型としての構造の描写はまた、ケト型及びエノール型の両方を含有する混合物を含む、対応するエノール型を含む。更に、エノール型としての構造の描写はまた、ケト型及びエノール型の両方を含有する混合物を含む、対応するケト型を含む。例として、中間体６は、ケト型及びエノール型の両方の混合物として存在するが、構造は、簡単にするためにケト型として描かれている。
中間体６及び７の小規模合成は以前に発表されており（Ｒα及びＲβは両方ともメチルであり、ＲＢはＭｅ、ＡｃＯＣＨ２、ｔｒａｎｓ－ＰｈＣＨ＝ＣＨである）、公知である［Ｍａ，Ｔ．Ｋ．；Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｊ．Ｐ．；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｇ．Ｍ．，Ｍｅｒｏｔｅｒｐｅｎｏｉｄ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｒａｎｉｏｌ ａｎｄ Ｆａｒｎｅｓｏｌ ｉｎｔｏ Ａｍｏｒｐｈａｓｔｉｌｂｏｌ，Ｇｒｉｆｏｌｉｎ ａｎｄ Ｇｒｉｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｙ Ｄｉｏｘｉｎｏｎｅ－β－ｋｅｔｏ－Ａｃｙｌａｔｉｏｎ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｖｅ Ａｌｌｙｌｉｃ Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｒｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１７，５８，２７６５－２７６７．Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｄ．Ｃ．；Ｍａ，Ｔ．Ｋ．；Ｓｅｌｍａｎｉ，Ａ．；Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｒ．；Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｐ．Ｊ．；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｇ．Ｍ．，Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ Ｋｅｔｅｎｅ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｄｉｏｘａｎｅ－４，６－ｄｉｏｎｅ－Ｋｅｔｏ－Ｄｉｏｘｉｎｏｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｔｅｒｐｅｎｏｉｄ Ｒｅｓｏｒｃｙｌａｔｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１６，１８，１８００－１８０３．Ｃｏｒｄｅｓ，Ｊ．；Ｃａｌｏ，Ｆ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．；Ｐｆａｆｆｅｎｅｄｅｒ，Ｔ．；Ｌａｃｌｅｆ，Ｓ．；Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｊ．Ｐ．；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｇ．Ｍ．，Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ Ａｎｇｅｌｉｃｏｉｎ Ａ，Ｈｅｒｉｃｅｎｏｎｅ Ｊ，ａｎｄ Ｈｅｒｉｃｅｎｏｌ Ａ ｖｉａ Ｍｉｇｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｎｙｌ－ａｎｄ Ｇｅｒａｎｙｌａｔｉｏｎ－Ａｒｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１２，７７，６５２－６５７］。しかし、上記の新規カンナビノイド５の大規模合成の方法はこれまで公開されていない。
保護基は当業者に周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ等のテキスト（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，’’Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，２００６，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されている。
カンナビノイドカルボン酸５（ＲＡ＝ＣＯ２Ｈ）を製造するためのけん化又は同等のプロセスによる中間体７のジオキシノン環の切断は、Ｒ．Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｔ．Ｎ．Ｂａｒｒｅｔｔ ａｎｄ Ａ．Ｇ．Ｍ．Ｂａｒｒｅｔｔ，’’β－Ｋｅｔｏ－ｄｉｏｘｉｎｏｎｅｓ ａｎｄ β，δ－Ｄｉｋｅｔｏ－ｄｉｏｘｉｎｏｎｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｒｃｙｌａｔｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，ｖｏｌｕｍｅ ４８，ｐａｇｅｓ ６２８－６４２及びその中の参考文献に記載されているように実施される。
カンナビノイドカルボン酸５（ＲＡ＝ＣＯ２Ｈ）の脱炭酸は、Ｈ．Ｐｅｒｒｏｔｉｎ－Ｂｒｕｎｅｌ，Ｗ．Ｂｕｉｊｓ，Ｊ．ｖａｎ Ｓｐｒｏｎｓｅｎ，Ｍ．Ｊ．Ｅ．ｖａｎ Ｒｏｏｓｍａｌｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓ，Ｒ．Ｖｅｒｐｏｏｒｔｅ ａｎｄ Ｇ．－Ｊ．Ｗｉｔｋａｍｐ，’’Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Δ９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ：Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２０１１，ｖｏｌｕｍｅ ９８７，ｐａｇｅｓ ６７－７３及びその中の参考文献に記載されているように実施される。
アミド形成は、カルボン酸の活性化によって、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステルの形成及び対応するアミンとの結合によって行われ、例えばＧｏｔｏ（Ｙ．Ｇｏｔｏ，Ｙ．Ｓｈｉｍａ，Ｓ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｓｈｏｙａｍａ，Ｈ．Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ａ．Ｋｕｓａｉ ａｎｄ Ｋ．Ｎｏｊｉｍａ，’’Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ－ｃａｒｒｉｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｂｙ ｍａｔｒｉｘ－ａｓｓｉｓｔｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ’’，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，１９９４，ｖｏｌｕｍｅ ２９，ｐａｇｅｓ ６６８－６７１）を参照されたい。代替的なアミドカップリング試薬としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジ－イソ－プロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）及びブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏｐ）（Ｅ．Ｖａｌｅｕｒ ａｎｄ Ｍ．Ｂｒａｄｌｅｙ，’’Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ ｍｙｔｈ ｏｆ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔｓ’’，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００９，ｖｏｌｕｍｅ ３８，ｐａｇｅｓ ６０６－６３１）が挙げられるが、これらに限定されない。
上記の式５を有する上述の新規なカンナビノイドは、単独で、あるいはΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＢＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）若しくはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）等であるがこれらに限定されない既知のカンナビノイド、又は他の病状の中でも疼痛、多発性硬化症関連痙縮、悪心、てんかん、アルツハイマー病の脳損傷／脳震盪、癌、感染症、緑内障及び網膜変性、免疫炎症の障害、肺損傷若しくは疾患、肝損傷若しくは疾患、腎損傷若しくは疾患、眼損傷若しくは疾患の治療のための他の薬物との組合わせにおける混合のいずれかで、活性化合物として使用することができる。いくつかの実施形態では、上記の式５を有する当該新規カンナビノイドは、単独で、あるいはΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＢＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）若しくはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）等であるがこれらに限定されない既知のカンナビノイド又は他の薬物との組合わせにおける混合のいずれかで、患者への投与に適した形態で医薬組成物に製剤化される。そのような製剤は、併用治療剤中の１つ又は複数の活性カンナビノイドに加えて、ラクトース、デンプン、セルロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール若しくはポリビニルアルコール又は他の薬学的に許容されるオリゴ糖若しくはポリマー等の結合剤、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース又は他の薬学的に許容される崩壊剤等の崩壊剤、ペトロラタム、ジメチルスルホキシド、鉱油又はオメガ－３中の水中油ナノエマルジョン等のビヒクル、あるいはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン等のシクロデキストリンとの複合体、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチノール、システイン、メチオニン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、パラベン又は代替の薬学的に許容される防腐剤等の防腐剤、接着防止剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、シリカ、薬学的に許容される脂肪又は油等の潤滑剤及び流動促進剤、セルロースエーテルヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン又は他の薬学的に許容されるコーティング等のコーティング、カンナビス及び柑橘類の揮発性テルペンを含むがそれらに限定されない香味料及び芳香剤並びに他の薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含み得る、薬学的に許容される希釈剤及び賦形剤を含有する。前述の医薬組成物は、例えば丸剤、錠剤又はカプセル剤として経腸投与によって、例えば錠剤、ストリップ剤、ドロップ剤、スプレー剤、トローチ剤、発泡錠剤として舌下投与、例えばスプレー剤又は微粉末剤として鼻腔内投与、例えばスプレー剤又は微粉末剤として吸入投与、例えば坐剤又は溶液として直腸投与によって、例えば溶液として筋肉内、皮下又は静脈内注射による非経口薬物投与によって、あるいは他の公知の臨床投与方法によって患者に投与され得る。
芳香族化反応は、新規カンナビノイド５の合成に適しており、これらの化合物も本発明の一部である。本発明は、溶媒和物、水和物及び多形を含む、必要に応じて油又は結晶性誘導体としての標的カンナビノイドの合成を含む。これらの新規なカンナビノイド５は、次式を有し、
Figure 2022551476000007
式中、
ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ及びその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥであり、
ＲＢは、ＨあるいはＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖若しくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル又は二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルであって、各場合、１つ若しくは２つのヒドロキシル基で任意に置換されるか、又は１つ以上のフルオロ基で任意に置換されるアルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルで任意に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４、５又は６であり、
ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルであり、
ｑは０、１、２、３、４、５又は６であり、
ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルであり、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルであり、あるいはＮＲＤＲＥは、ヒドロキシル基が、複素環式窒素を担持する炭素又はモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを除いて、１つ又は２つのヒドロキシル基又はヒドロキシメチル基によってそれぞれ任意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル又はピペリジニルであり、
ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各ｒは、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり、
カンナビノイドカンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）、及びカンナビノイド５［ＲＡ＝Ｈ、ＲＢ＝Ｈ、ＲＢ＝ＣＨ３、ＲＢ＝ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ＣＨ２ＯＨ、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ１１、ＲＢ＝ｎ－Ｃ７Ｈ１５、ＲＢ＝ＣＨ２ＯＣＨ３、ＲＢ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＲＢ＝Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）５ＣＨ３、ＲＢ＝ＣＨ２（ＣＨＯＨ）－ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝Ｃ２Ｈ４（ＣＨＯＨ）－ｎ－Ｃ２Ｈ５、ＲＢ＝Ｃ３Ｈ６（ＣＨＯＨ）ＣＨ３］、５［ＲＡ＝ＣＯ２Ｈ、ＲＢ＝ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ１１］、５［ＲＡ＝ＣＯ２ＣＨ３、ＲＢ＝ＣＨ３、ＲＢ＝ｎ－Ｃ３Ｈ７、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ１１］、及び５［ＲＡ＝ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＲＢ＝ｎ－Ｃ５Ｈ１１］を除く。
カンナビノイドの合成のための中間体である以下のジオキシノンレゾルシラート誘導体７もまた、本明細書に記載の合成経路によって入手可能であり、本発明の一部である。これらの新規ジオキシノン誘導体７は、次式を有し、
Figure 2022551476000008
式中、
ＲＢは、ＨあるいはＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖若しくは分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル又は二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルであって、各場合、１つ若しくは２つのヒドロキシル基で任意に置換されるか、又は１つ以上のフルオロ基で任意に置換されるアルキル、（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、あるいはＣ１～Ｃ８アルキルで任意に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
ｏは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐは、１、２、３、４、５又は６であり、
Ｒα及びＲβは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は任意に置換されるアリールであるか、あるいはＲα及びＲβの組合わせは、（ＣＨ２）ｓ（ｓは４、５又は６である）であり、
７（ＲＢ＝Ｍｅ；Ｒα＝Ｒβ＝Ｍｅ）を除く。
例
例１
（Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル ４－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－３－オキソブタノアート（６、Ｒα＝Ｒβ＝Ｍｅ）
Figure 2022551476000009
２－フェニル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１４、Ｒγ＝Ｐｈ、Ｒδ＝Ｈ）（２．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１６）（２．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。５分後、２－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）酢酸（１５、Ｒα＝Ｒβ＝Ｍｅ）（２．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら一度に添加した。室温で１６時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、有機画分を分離した。有機画分を１Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を直ちに無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらゲラニオール（１８）（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。溶液を５５℃に加熱し、この温度で４時間維持した。出発材料が消費されたら、溶液を減圧下で濃縮した。粗反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ペンタン＝４：２０）によって精製して、標記化合物６（Ｒα＝Ｒβ＝Ｍｅ）を無色油（１．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．４３－５．２７（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝０．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １９５．８，１６６．５，１６３．７，１４３．８，１３２．１，１２３．７，１１７．４，１０７．５，９７．３，６２．８，４９．３，４７．１，３９．７，２６．４，２５．８，２５．２，１７．９，１６．７；
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９６６，２９１７，２８５６，１７１８，１６３６，１３８８，１２７０，１２００，１０１４，９００ｃｍ－１；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２９Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値 ３６５．１９５９，実測値 ３６５．１９６８；Ｒｆ ０．１４（ＥｔＯＡｃ：ペンタン；４：２０）ＵＶ／バニリン．
例２
（Ｅ）－８－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－５－ペンチル－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン－４－オン（７、Ｒα＝Ｒβ＝Ｍｅ、ＲＢ＝ｎ－ペンチル）
Figure 2022551476000010
（Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル ４－（２，２－ジメチル－４－オキソ－４Ｈ－１，３－ジオキシン－６－イル）－３－オキソブタノアート６（Ｒα＝Ｒβ＝Ｍｅ）（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらピリジン（０．６６ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（０．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。５分後、ｎ－ヘキサノイルクロリド（ＲＢＣＯＺ、ＲＢ＝ｎ－ペンチル、Ｚ＝Ｃｌ）（０．７５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下で添加した。０℃で１時間及び室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、続いて、二相混合物を１Ｍ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。二相混合物を分離し、水性分配物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、トリ（２－フリル）ホスフィン（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を順次添加した。１時間後、撹拌しながらイソプロパノール中のＣｓＯＡｃ（０．５Ｍ、２４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応物を１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、二相溶液を分離し、水層をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：ペンタン；１：１）によって精製して、標記化合物７（Ｒα＝Ｒβ＝Ｍｅ、ＲＢ＝ｎ－ペンチル）を白色固体（０．７７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、４７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４２（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．２４－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７，５．５，３．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝７，１ Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９９（ｍ，５Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，７Ｈ），１．７５－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔｑ，Ｊ＝５，３ Ｈｚ，５Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６０．６，１６０．１，１５６．１，１４７．８，１３８．６，１３２．０，１２３．７，１２０．９，１１２．９，１１２．７，１０５．０，１０４．６，３９．７，３４．３，３１．９，３０．６，２６．４，２５．７，２２．６，２２．０，１７．７，１６．２，１４．１；ＩＲ（ｎｅａｔ）３２９１（ｂｒ），２９５６，２９２４，２８５５，１６９０，１６０５，１５９０，１２９３，１２７６，１２０８，１１６５，１１１３，１０４７ｃｍ－１；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３７Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値 ４０１．２６８６，実測値 ４０１．２６８６；Ｒｆ ０．２８（ジクロロメタン：ペンタン；１：１）ＵＶ／バニリン．
例３
カンナビゲロール酸（２）
Figure 2022551476000011
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁し、（Ｅ）－８－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－５－ペンチル－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン－４－オン７（Ｒα＝Ｒβ＝Ｍｅ、ＲＢ＝ｎ－ペンチル）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び水（３０μＬ、２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。７２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、二相混合物を相分離させた。有機層を水（３×１０ｍＬ）で抽出した。回収した水性画分をｐＨ１に達するまで、４Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で酸性化した。酸性溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ペンタン；０．０１：１：２０）によって精製して、カンナビゲロール酸（２）を白色粉末（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、６８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．２０（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｔｑ，Ｊ＝７，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄｑ，Ｊ＝８．５，６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，４Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．２７（ｍ，４Ｈ），０．９６－０．８７（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １７５．４，１６４．７，１６１．１，１４６．８，１３５，１３２，１２５．５，１２４．２，１１４．０，１１０．９，１０４．５，４０．９，３７．６，３３．２，３３．０，２７．７，２５．８，２３．６，２２．８，１７．７，１６．２，１４．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）３５３４，３４００，２９５９，２９１１，１６３５，１６１０ １４５７，１２７１，１２４５，１１６９，７５４ ｃｍ－１；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ３３Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値 ３６１．２３７３，実測値 ３６１．２３７２；Ｒｆ ０．３２（ＡｃＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ペンタン；０．０１：１：２０）ＵＶ／バニリン．
例４
カンナビゲロール（１）
Figure 2022551476000012
密封可能な反応バイアルにおいて、（Ｅ）－８－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－５－ペンチル－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン－４－オン７（Ｒα＝Ｒβ＝Ｍｅ、ＲＢ＝ｎ－ペンチル）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解した。５ＭのＫＯＨ水溶液（１．２５ｍＬ）を添加し、二相混合物に窒素を１０分間散布した。反応バイアルを密封し、１２０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を冷却しながら４Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（Ｅｔ２Ｏ：ペンタン；２：２０）によって精製して、カンナビゲロール（１）を白色粉末（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４１（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｔｑ，Ｊ＝７．３，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔｑ，Ｊ＝９．５，５，３．５ Ｈｚ，４Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝３ Ｈｚ，９Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，６Ｈ），１．４５－１．２４（ｍ，５Ｈ），０．９４－０．８２（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６０．６，１６０．２，１５６．２，１４８．０，１３９．０，１３２．２，１２３．８，１２０．９，１１３．０，１１２．７，１１０．１，１０５．２，１０４．７，３９．８，３４．４，３２．０，３０．８，２６．５，２５．９，２２．７，２２．１，１７．９，１６．４，１４．２；ＩＲ（ｎｅａｔ）３２１５，２９５６，２９１２，２８５４，１６８９，１５９１，１４２０，１２９７，９１２，８６３ｃｍ－１；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ３２Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値 ３１６．２４０２，実測値 ３１６．２４０２；Ｒｆ ０．２２（Ｅｔ２Ｏ：ペンタン；２：２０）ＵＶ／バニリン．

Claims (23)

  1. 式５の生成化合物を調製するプロセスであって、
    Figure 2022551476000013
    式中、
    ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ及びその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ及びＣＯＮＲＤＲＥからなる群から選択され、
    ＲＢは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、直鎖又は分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル、及び二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、各場合において、前記アルキルは、１つ若しくは２つのヒドロキシル基で任意に置換されるか、又は１つ以上のフルオロ基で任意に置換され、あるいは
    （ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、及びＣ１～Ｃ８アルキルで任意に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    ｏは０～６の整数であり、
    ｐは１～６の整数であり、
    ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、
    ｑは０～６の整数であり、
    ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、あるいはＮＲＤＲＥは、ヒドロキシル基が、複素環式窒素を担持する炭素又はモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを除いて、１つ又は２つのヒドロキシル基又はヒドロキシメチル基によってそれぞれ任意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニルからなる群から選択され、
    ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ｒは、０～６から独立して選択される整数であり、
    Ｒα及びＲβは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は任意に置換されるアリールであるか、あるいはＲα及びＲβの組合わせは、（ＣＨ２）ｓであり、ここで、ｓは、４、５又は６であり、
    前記プロセスは、
    式６の第１の中間体を提供する工程であって、
    Figure 2022551476000014
    式中、Ｒα及びＲβは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は任意に置換されるアリールであるか、あるいはＲα及びＲβの組合わせは、（ＣＨ２）ｓであり、ここで、ｓは、４、５又は６である、工程と、
    前記式６の前記第１の中間体を、求電子アシル化試薬ＲＢＣＯＺ（Ｒ１又はＲ２の任意の１つ又は複数のヒドロキシル基が第１の塩基８の存在下、更に第１のルイス酸９の存在下で、保護される）、任意の追加のリガンド１１を有するパラジウム触媒１０、およびシリカ又は代替の同等の固体試薬又は第２の塩基１２で処理し、続いてブレンステッド又は第２のルイス酸１３又は塩基単独及び任意の脱保護で処理して、第２の中間体７を得る工程であって、
    Figure 2022551476000015
    式中、
    Ｒα及びＲβは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は任意に置換されるアリールであるか、あるいはＲα及びＲβの組合わせは、（ＣＨ２）ｓであり、ｓは、４、５又は６である、工程と、
    前記第２の中間体７を任意の脱炭酸により、又はエステル交換により、又は任意の脱保護を伴うアミド形成により加水分解して、前記式５の生成物を得る工程と、
    を含む式５の生成化合物を調製するプロセス。
  2. Ｚがハロゲン化物である、請求項１に記載のプロセス。
  3. Ｒα及びＲβが両方ともメチルである、請求項１に記載のプロセス。
  4. 前記第１の塩基８がアミン又は複素環式アミンである、請求項１に記載のプロセス。
  5. 前記第１の塩基８がピリジンである、請求項１に記載のプロセス。
  6. 前記第１のルイス酸９が塩化マグネシウムである、請求項１に記載のプロセス。
  7. 前記パラジウム触媒１０が、リガンドとしてのホスフィン１１の存在下でパラジウム（ＩＩ）錯体から誘導される、請求項１に記載のプロセス。
  8. 前記パラジウム触媒１０が、リガンドとしてのホスフィン１１の存在下でパラジウム（０）錯体である、請求項１に記載のプロセス。
  9. 前記パラジウム触媒１０が、１つ以上のホスフィンリガンドを含有するパラジウム（ＩＩ）錯体から誘導される、請求項１に記載のプロセス。
  10. 前記パラジウム触媒１０が、１つ以上のホスフィンリガンドを含有するパラジウム（０）錯体である、請求項１に記載のプロセス。
  11. 前記パラジウム触媒１０が、リガンド１１としてのトリアリールホスフィン又はトリヘテロアリールホスフィンの存在下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］である、請求項１に記載のプロセス。
  12. 前記第２の塩基１２が、酢酸セシウム、炭酸セシウム又は炭酸カリウムである、請求項１に記載のプロセス。
  13. 前記ブレンステッド又は第２のルイス酸１３が、使用される場合、酢酸又は塩化水素である、請求項１に記載のプロセス。
  14. 前記１つ又は複数のヒドロキシル保護基がシリル保護基である、請求項１に記載のプロセス。
  15. 前記１つ又は複数のヒドロキシル保護基が、ｔ－ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリ－イソ－プロピルシリル保護基からなる群から独立して選択される、請求項１に記載のプロセス。
  16. 前記式５の構造を有する化合物であって、
    Figure 2022551476000016
    式中、
    ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ及びその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ及びＣＯＮＲＤＲＥからなる群から選択され、
    ＲＢは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、直鎖又は分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル、及び二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、各場合において、前記アルキルは、１つ若しくは２つのヒドロキシル基で任意に置換されるか、又は１つ以上のフルオロ基で任意に置換され、あるいは
    （ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、及びＣ１～Ｃ８アルキルで任意に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    ｏは０～６の整数であり、
    ｐは１～６の整数であり、
    ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、
    ｑは０～６の整数であり、
    ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル又は２－フェニルエチルからなる群から選択され、あるいはＮＲＤＲＥは、ヒドロキシル基が、複素環式窒素を担持する炭素又はモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを除いて、１つ又は２つのヒドロキシル基又はヒドロキシメチル基によってそれぞれ任意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニルであり、
    ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ｒは、０～６から独立して選択される整数であり、
    前記式５の化合物が、カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）及びカンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）であり得ない場合を除く、
    式５の構造を有する化合物。
  17. 構造７の中間体であって、
    Figure 2022551476000017
    式中、
    ＲＢは、ＨあるいはＣ１～Ｃ２アルキル、直鎖又は分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル、及び二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、各場合において、前記アルキルは、１つ若しくは２つのヒドロキシル基で任意に置換されるか、又は１つ以上のフルオロ基で任意に置換され、あるいは
    （ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、及びＣ１～Ｃ８アルキルで任意に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    ｏは０～６の整数であり、
    ｐは１～６の整数であり、
    Ｒα及びＲβは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は任意に置換されるアリールであるか、あるいはＲα及びＲβの組合わせは、（ＣＨ２）ｓであり、ｓは、４、５又は６であり、
    ＲＢ、Ｒα及びＲβのそれぞれがＭｅである場合を除く、
    構造７の中間体。
  18. 前記式５の化合物がカンナビゲロール（ＣＢＧ、１）又はカンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）である、請求項１に記載のプロセス。
  19. 前記式５の化合物がカンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）又はカンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）である、請求項１に記載のプロセス。
  20. 中枢若しくは末梢神経系、心血管－腎系、皮膚、胃腸系、肺－呼吸器系、内分泌系、関節、筋－骨格系、血液若しくはリンパ系、泌尿生殖器系、眼、及び耳からなる群の１つ以上の炎症媒介疾患若しくは炎症媒介病理学的状態の予防、治療若しくは治癒のための、又は食欲不振、関節炎、癌、感染症、疼痛、緑内障、片頭痛、治療を必要とする個体若しくは動物における持続性筋攣縮、及び発作の１つ以上の予防、治療若しくは治癒のための、治療を必要とする個体若しくは動物における、単剤、二成分剤、又は他の組合わせとしての薬剤の使用であって、
    （ａ）前記式５を有するカンナビノイド化合物を提供することと、
    （ｂ）任意に、工程（ａ）からの前記カンナビノイド化合物を、前記式５Ａの前記カンナビノイドの１つ以上と、あるいはΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）及びカンナビジバリン（ＣＢＶＤ）又は他の既知のカンナビノイドの１つ以上と組み合わせることと、
    （ｃ）工程（ａ）からの前記カンナビノイド化合物及び工程（ｂ）からの前記カンナビノイド化合物の任意の１つ以上を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、薬剤を形成することと、
    （ｄ）治療を必要とする前記個体又は動物に前記薬剤を投与することと、
    を含み、
    式５は、次式であり、
    Figure 2022551476000018
    式中、
    ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ及びその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ及びＣＯＮＲＤＲＥからなる群から選択され、
    ＲＢは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、直鎖又は分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル、及び二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルらなる群から選択され、各場合において、前記アルキルは、１つ若しくは２つのヒドロキシル基で任意に置換されるか、又は１つ以上のフルオロ基で任意に置換され、あるいは
    （ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、又はＣ１～Ｃ８アルキルで任意に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    ｏは０～６の整数であり、
    ｐは１～６の整数であり、
    ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、
    ｑは０～６の整数であり、
    ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、あるいはＮＲＤＲＥは、ヒドロキシル基が、複素環式窒素を担持する炭素又はモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを除いて、１つ又は２つのヒドロキシル基又はヒドロキシメチル基によってそれぞれ任意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニルからなる群から選択され、
    ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ｒは、０～６から独立して選択される整数であり、
    前記式５の化合物が、カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）及びカンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）であり得ない場合を除き、
    式５Ａは、次式であり、
    Figure 2022551476000019
    式中、
    ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ及びその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ及びＣＯＮＲＤＲＥからなる群から選択され、
    ＲＢは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、直鎖又は分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル、及び二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、各場合において、前記アルキルは、１つ若しくは２つのヒドロキシル基で任意に置換されるか、又は１つ以上のフルオロ基で任意に置換され、あるいは
    （ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、又はＣ１～Ｃ８アルキルで任意に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    ｏは０～６の整数であり、
    ｐは１～６の整数であり、
    ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、
    ｑは０～６の整数であり、
    ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、あるいはＮＲＤＲＥは、ヒドロキシル基が、複素環式窒素を担持する炭素又はモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを除いて、１つ又は２つのヒドロキシル基又はヒドロキシメチル基によってそれぞれ任意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニルからなる群から選択され、
    ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ｒは、０～６から独立して選択される整数である、薬剤の使用。
  21. 前記薬剤が式５の化合物を含み、ＲＡが、Ｈ及びＣＯ２Ｈ並びにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２０に記載の薬剤の使用。
  22. 前記薬剤が、
    Figure 2022551476000020
    からなる群から選択される前記式５Ａの１つ以上の化合物を含む、請求項２０に記載の薬剤の使用。
  23. カンナビノイド受容体、セロトニン受容体、イオンチャネル、Ｔｏｌｌ様受容体、オピオイド受容体、ＮＭＤＡ又は興奮性アミノ酸受容体、内在性カンナビノイドを調節するカテコールアミン受容体酵素からなる群の１つ以上に影響を及ぼすことによって、治療可能な個体又は動物における苦痛の予防、治療又は治癒のための単剤若しくは二成分剤又は他の組合わせとしての薬剤の使用であって、
    （ａ）前記式５を有するカンナビノイド化合物を提供することと、
    （ｂ）任意に、工程（ａ）からの前記カンナビノイド化合物を、前記式５Ａの前記カンナビノイドの１つ以上と、あるいはΔ９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）若しくはカンナビジバリン（ＣＢＶＤ）又は他の既知のカンナビノイドの１つ以上と組み合わせることと、
    （ｃ）工程（ａ）からの前記カンナビノイド化合物及び工程（ｂ）からの前記カンナビノイド化合物の任意の１つ以上を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、薬剤を形成することと、
    （ｄ）治療を必要とする前記個体又は動物に前記薬剤を投与することと、
    とを含み、
    式５は、次式であり、
    Figure 2022551476000021
    式中、
    ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ及びその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ及びＣＯＮＲＤＲＥからなる群から選択され、
    ＲＢは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、直鎖又は分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル、及び二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルであって、各場合、１つ若しくは２つのヒドロキシル基で任意に置換されるか、又は１つ以上のフルオロ基で任意に置換されるアルキルからなる群から選択されるか、あるいは（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、及びＣ１～Ｃ８アルキルで任意に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    ｏは０～６の整数であり、
    ｐは１～６の整数であり、
    ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、
    ｑは０～６の整数であり、
    ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、あるいはＮＲＤＲＥは、ヒドロキシル基が、複素環式窒素を担持する炭素又はモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを除いて、１つ又は２つのヒドロキシル基又はヒドロキシメチル基によってそれぞれ任意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニルからなる群から選択され、
    ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ｒは、０～６から独立して選択される整数であり、
    前記式５の化合物が、カンナビゲロール（ＣＢＧ、１）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ、２）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ、３）及びカンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ、４）であり得ない場合を除き、
    式５Ａは、次式であり、
    Figure 2022551476000022
    式中、
    ＲＡは、Ｈ、ＣＯ２Ｈ及びその薬学的に許容される塩、ＣＯ２ＲＣ、ＣＯＮＨＲＤ及びＣＯＮＲＤＲＥからなる群から選択され、
    ＲＢは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、直鎖又は分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル、及び二重分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルであって、各場合、１つ若しくは２つのヒドロキシル基で任意に置換されるか、又は１つ以上のフルオロ基で任意に置換されるアルキルからなる群から選択されるか、あるいは（ＣＨ２）ｏ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ－ＯＲＦ、又はＣ１～Ｃ８アルキルで任意に置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    ｏは０～６の整数であり、
    ｐは０～６の整数であり、
    ＲＣは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｑ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、
    ｑは０～６の整数であり、
    ＲＤは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、ＲＥは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及び２－フェニルエチルからなる群から選択され、あるいはＮＲＤＲＥは、ヒドロキシル基が、複素環式窒素を担持する炭素又はモルホリンを有する複素環式酸素上に存在することができないことを除いて、１つ又は２つのヒドロキシル基又はヒドロキシメチル基によってそれぞれ任意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニルからなる群から選択され、
    ＲＦは、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    各ｒは、０～６から独立して選択される整数である、薬剤の使用。
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