JP2004503498A

JP2004503498A - カンナビジオール誘導体を含んでなる医薬組成物

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Publication number: JP2004503498A
Application number: JP2002510078A
Authority: JP
Inventors: メカウラム，ラファエル; チリボン，スザーナ; フリデ，エスター; ハヌス，ルミール; ブレウラー，アビバ; ガリリー，ルース
Original assignee: イッサム　リサーチ　ディベロップメント　カンパニー　オブ　ザ　ヘブリュー　ユニバーシティー　オブ　エルサレム
Priority date: 2000-06-16
Filing date: 2001-06-12
Publication date: 2004-02-05
Also published as: US20030166727A1; AU2001274459C1; DE60115029T2; EP1289517A2; WO2001095899A2; AU7445901A; DK1289517T3; IL136839A0; ATE309798T1; IL136839A; WO2001095899A3; EP1289517B1; US7759526B2; DE60115029D1; ES2254432T3; CA2411831A1; WO2001095899A8; AU2001274459B2; CA2411831C

Abstract

本発明は、カンナビジオール誘導体及び鎮痛性、抗不安性、抗痙攣性、神経保護性、抗精神病性及び抗癌性活性を有する抗炎症剤であるカンナビジオール誘導体を含んでなる医薬組成物に関する。本発明は、更にカンナビジオール誘導体の調製のための方法に関する。これは、更にカンナビジオール誘導体又は同一物を含んでなる医薬製剤によるヒトの治療の方法における、カンナビジオール誘導体及び同一物を含んでなる医薬組成物の薬剤の調製における使用に関する。

Description

【０００１】
本発明は、カンナビジオール誘導体及び鎮痛性、抗不安性、抗痙攣性、神経保護性、抗精神病性及び抗癌性活性を有する抗炎症剤であるカンナビジオール誘導体を含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】
カンナビジオール（ＣＢＤ、１ａ）は、ハシーシ及びマリファナのような殆んどのタイマ製剤中の主要な非向神経性カンナビノイドである。
【０００３】
ＣＢＤは、Δ^９−テトラヒドロカンナビノール（Δ^９−ＴＨＣ）において典型的な、向神経性の効果のいずれをも起こさない（Ｍａｒｔｉｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，３８，４５−７４　１９８６）。ＣＢＤは、既知のカンナビノイド受容体ＣＢ_１又はＣＢ_２に結合せず、そして従ってこれらの受容体によって仲介される中枢又は末梢的効果を起こさない。然しながら、ｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイ、動物試験、並びにいくつかのヒトの予備的試用において、多くの薬理学的効果を示しており、そのあるものは、潜在的な治療的価値がある。従って、最近の報告は、マウスの腹膜マクロファージによる酸化窒素（ＮＯ）生産の阻害、及びヒトの末梢血単核細胞によるＴＮＦ、ＩＬ−１α及びＩＦＮγの抑制のような、ＣＢＤの免疫細胞へのｉｎ　ｖｉｔｒｏ効果を記載している（Ｃｏｆｆｅｙ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８，７４９−７５２［１９９６］；Ｗａｔｚｌ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍｉｃｏｌ．，１３，１０９１−１０９３［１９９１］；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１７９−１８５［１９９８］；概観に対してはＫｌｅｉｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１９，３７３−３８１［１９９８］を参照されたい）並びに“Ｍａｌｆａｉｔ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．［Ｕ．Ｓ．Ａ．］，９７，９５６１−９５６６［２０００］”。これらのｉｎ　ｖｉｔｒｏの研究は、動物における鎮痛性及び抗炎症性の効果についての初期の報告に支持を与える。Ｆｏｒｍｕｋｏｎｇ等（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　１２，３６１−３７１［１９８８］）は、マウスのフェニルベンゾキノン身もだえ試験（標準的鎮痛性アッセイ）において、ＣＢＤが、アスピリンより大幅に強力であることを見出している。マウスの耳のテトラデカノイルホルボールアセタブル（ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌａｃｅｔａｂｌｅ）（ＴＰＡ）誘導の紅斑（抗炎症性アッセイ）において、ＣＢＤは、１００μｇ／ｍｌ溶液の適用において炎症反応の９２％阻害を起こした。
【０００４】
ＣＢＤは、動物モデル、並びに神経性疾病（概観についてはＣｏｎｓｒｏｅ，（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓｅａｓｅ，５，５３４−５５１［１９９８］を参照されたい）、不安症（Ｇｕｉｍａｒａｅｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５，１６１−１６４［１９９４］；Ｚｕａｒｄｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ［Ｂｅｒｌｉｎ］，７６，２４５−２５０［１９８２］）、及び精神病（Ｚｕａｒｄｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５６，４８５−４８６［１９９５］）を持つ患者において、いくつかの潜在的に治療的な効果を生じることが見出されている。Ｈａｍｐｓｏｎ等（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，８２６８−８２７３［１９９８］）は、ＣＢＤが神経保護性の抗酸化剤であることを見出している。
【０００５】
驚くべきことに、鏡像異性体のＴＨＣは、それらの生物学的活性が異なる（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ　ｅｔ　ａｌ．，“Ｍａｒｉｊｕａｎａ／Ｃａｎｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ”ｅｄ．Ｌ．Ｍｕｒｐｈｙ　ａｎｄ　Ａ．Ｂａｒｔｋｅ，ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ｐｐ　１−３３［１９９２］）が、両方のＣＢＤ鏡像異性体は、同様な抗痙攣性及びある種のホルモン的特性を有する（Ｌｅｉｔｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２４，１４１−１４６［１９８２］；Ｃｏｒｄｏｖａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，５，５３−６２［１９８０］）。然しながら、ＣＢＤ鏡像異性体の比較薬理学は、更には探求されていない。更にＣＢＤ代謝産物の合成及び薬理学は未知である。
【０００６】
前記の合成及び薬理学は、いまや探求され、そして驚くべきことに以下の一般式Ｉ：
【化２】

［ここにおいて、Ｒ’は、ＣＯＯＨ又はＣＨ_２ＯＨを表し；そして
Ｒ’’は、
ａ．５ないし１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｂ．Ｒ’’’が５ないし９個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであるか、或いは末端炭素原子においてフェニル基によって置換された直鎖又は分枝鎖アルキルである、−Ｏ−Ｒ’’’基；
ｃ．ｎが１ないし７の整数であり、そしてアルキル基が１ないし５個の炭素原子を含有する、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アルキル基；
を表す］
の化合物及び同一物を含んでなる医薬組成物が、抗炎症剤であり、そしてこれが鎮痛性、抗不安性、抗痙攣性、神経保護性、抗精神病性及び抗癌性活性を有することが見出された。
【０００７】
従って、本発明は、活性成分として一般式Ｉの化合物を含んでなる鎮痛性、抗不安性、抗痙攣性、神経保護性、抗精神病性及び抗癌性活性を有する抗炎症剤である、一般式Ｉの化合物を含んでなる医薬製剤にある。
【０００８】
一般式Ｉの化合物は、Ｒ’’がＣ_５Ｈ_１１を表す物を除いて、新規であり、そして本発明の範囲内である。
【０００９】
本発明による医薬製剤は、例えば錠剤、カプセル、粒剤、懸濁液、溶液等である、いかなる適した形態をも有することができる。これらは、活性成分に加えて、担体、崩壊剤、潤滑剤、安定剤、芳香剤のような賦形剤及び他の医薬的に有効な化合物をさえ含んでなることができる。
【００１０】
本発明による医薬製剤は、慣用的な方法によって調製することができる。これらは、各種の成分を必要な量を含んでなることができる。
一般式の化合物及び同一物を含んでなる医薬製剤は、患者に対して０．０１ないし２０ｍｇ／ｋｇ間の化合物の一日当たり投与量で都合よく与えられる。
【００１１】
本発明は、更に一般式Ｉの化合物及び同一物を含んでなる医薬製剤の、製剤の調製における使用にある。
本発明は、更に一般式Ｉの化合物又は同一物を含んでなる医薬製剤による、ヒトの治療のための方法にある。
【００１２】
本発明は、更に一般式Ｉの化合物の調製のための方法にある。
Ｒ’＝ＣＨ_２ＯＨであり、そしてＲ’’＝
ａ．５ないし１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｂ．Ｒ’’’が、５ないし９個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであるか、或いは末端炭素原子においてフェニル基によって置換された直鎖又は分枝鎖アルキルである、−Ｏ−Ｒ’’’基；
ｃ．ｎが、１ないし７の整数であり、そしてアルキル基が、１ないし５個の炭素原子を含有する、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アルキル基；
である、一般式Ｉの化合物の調製のための方法は、Ｒ’＝ＣＨ_３であり、そしてＲ’’が、上記に示した置換基の一つである一般式１の化合物から出発して、８工程を含む。
【００１３】
この方法は、更なる化学的転換（工程ａ）、それに続く環の二重結合の選択的エポキシド化（工程ｂ）を可能にするためのフェノール型基の遮断、エポキシド環を選択的に開環して、アリル型アルコールを形成すること（ｃ）、次いでアリル転位によって所望する化合物のジメトキシ誘導体に導く、いくつかの工程（ｄ、ｅ、ｆ、ｇ）を含む。最後の工程（ｈ）は、過酷な条件下の脱メトキシル化を含んで、所望するアリル型アルコールを形成する。
【００１４】
Ｒが、ＣＨ_２ＯＨを表し、そしてＲ’’が、Ｃ_５Ｈ_１１又は１’，１’−ジメチルヘプチル（ＤＭＨ）を表す一般式Ｉの化合物の調製のための特定の方法は：
ａ．ＣＢＤ又はそのジメチルヘプチル同族体を、ヨウ化メチル及び炭酸カリウムとＤＭＦ中で反応させ；
ｂ．得られたジメチルエーテルを、３−クロロ安息香酸と反応させて、対応するエポキシドを得て；
ｃ．得られたエポキシドを、メチルマグネシウムＮ−シクロヘキシル−イソプロピルアミドとトルエン中で反応させ；
ｄ．工程ｃで得られた化合物をアセチル化し；
ｅ．得られたアセチル化物を、臭化ｔ−ブチルジメチルシリルと反応させ；
ｆ．得られた臭化物を、（ｎＢｕ）_４ＮＨ_４ＯＡｃとアセトン中で反応させて、アリルアセテートジエーテルを得て；そして
ｇ．得られたエーテルを、水酸化ナトリウム溶液中で加熱し；そして
ｈ．得られた化合物を、ヨウ化メチルマグネシウムと加熱して、必要とする化合物を得ること；
を含んでなる。
【００１５】
Ｒ’＝ＣＯＯＨであり、Ｒ’’＝
ａ．５ないし１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｂ．Ｒ’’’が、５ないし９個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであるか、或いは末端炭素原子においてフェニル基によって置換された直鎖又は分枝鎖アルキルである、−Ｏ−Ｒ’’’基；
ｃ．ｎが、１ないし７の整数であり、そしてアルキル基が、１ないし５個の炭素原子を含有する、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アルキル基；
である一般式Ｉの化合物の調製のための方法は、出発物質として図３Ａ及び３Ｂに記載した合成において得られた中間体化合物（一般式６）を含む。これは、図３Ａ、３Ｂ及び４において、Ｒ’’＝Ｃ_５Ｈ_１１である（６ａ）又はＲ’’＝ＤＭＨである（６ｂ）によって例示されている。第１の工程は、フェノール型基の脱メトキシル化（工程ａ）、それに続くアセチル化（ｂ）を含む。一般式（１２）を持つトリアセテートは、単一工程（ｃ）で、転位及び臭素化して、臭化物（１３）を得ることができ、これは酸化（ｄ、ｅ）及び加水分解（ｆ）によって、所望の化合物に導く。
【００１６】
Ｒ’が、ＣＯＯＨを表し、そしてＲ’’が、Ｃ_５Ｈ_１１又はＤＭＨを表す一般式Ｉの化合物の調製のための特定の方法は：
ａ．上記の工程ｄで得られた化合物を、ヨウ化メチルマグネシウムと反応させ；
ｂ．得られたトリオールをアセチル化し；
ｃ．得られたアセチル化物を、転位し、そして臭素化して、対応する臭化物を得て；
ｄ．得られた臭化物を、クロム酸カリウムでヘキサメチルホスホン酸トリアミド中で酸化し；
ｅ．得られたアルデヒドを、亜塩素酸ナトリウムで酸化し、そして水酸化ナトリウムの水溶液と反応させて、所望の化合物を得ること；
を含んでなる。
【００１７】
上記の特定の方法は、図３Ａ、３Ｂ及び４に例示されている。
Ｒ’が、ＣＨ_３を表し、そしてＲ’’が
ａ．５ないし１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｂ．Ｒ’’’が、５ないし９個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであるか、或いは末端炭素原子においてフェニル基によって置換された直鎖又は分枝鎖アルキルである、−Ｏ−Ｒ’’’基；
ｃ．ｎが、１ないし７の整数であり、そしてアルキル基が、１ないし５個の炭素原子を含有する、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アルキル基；
を表す一般式Ｉの化合物の出発物質は、図５に例示した方法で調製され、ここにおいてメンタ−２，８−ジエン−１−オールは、５位で置換されたレゾルシノールと縮合される（Ｌｅｉｔｅ　ｅｔ　ａｌ．）。
【００１８】
本発明は、次に以下の実施例及び実験を参照して、同一物に限定されることなく例示される。図に対する言及は、本願明細書に付属されたものを参照する。
Ｉ．実施例
全ての実施例において、^１Ｈ　ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ　ＶＸＲ−３００Ｓ分光光度計で、ＴＭＳを内部標準として使用して測定した。全ての化学シフトは、ｐｐｍで報告されている。比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　１４１偏光計で決定した。カラムクロマトグラフィーは、ＩＣＮシリカゲル６０Ａで行った。有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。
【００１９】
実施例１
ジメトキシ−ＣＢＤ（４ａ）
ＣＢＤ　１ａ（３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５５ｍｌ）中に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（７．３５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３Ｉ（２．３ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。反応を出発物質が消失するまでＴＬＣ（１０％エーテル／Ｐ．Ｅ，）でモニターした。次いで２００ｍｌの水を加え、そして溶液をエーテルで抽出した。有機相を中性のｐＨまで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、３．２ｇの産物（収率９８％）を得た。
【化３】

【００２０】
実施例２
ジメトキシ−ＣＢＤ−ＤＭＨ（４ｂ）
出発物質としてのＣＢＤ−ＤＭＨにより、（４ａ）に対して報告したと同じ手順で調製した。
【化４】

［α］_Ｄ　−９８．１°（ｃ　２．０４ｍｇ／ｍｌ、ＣＨＣｌ_３）。
【００２１】
実施例３
１，２オキシド−ジメトキシ−ヘキサヒドロカンナビノール（５ａ）
３−クロロ−過安息香酸（７０％純度１．２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。（４ａ）（１．６５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液をゆっくりと注入した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてＴＬＣ（１０％エーテル／Ｐ．Ｅ．）によってモニターした。反応物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液の添加によってクエンチし、そして有機相を分液漏斗によって分離し、次いで水相をエーテルで抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。減圧下の溶媒の除去により残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（７％エーテル／Ｐ．Ｅ）にかけて、エポキシ誘導体（５ａ）（収率６５％）を得た。
【化５】

【００２２】
実施例４
１，２オキシドジメトキシヘキサヒドロカンナビノールＤＭＨ（５ｂ）
（５ａ）に対して報告したと同じ手順で調製したが、しかし収率はわずかに良好であった（７０％）。
【化６】

【００２３】
実施例５
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル］−２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチレンシクロヘキサン（６ａ）
ヘキサン中のブチルリチウム（５．６ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−シクロヘキシルイソプロピルアミン（１．８５ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）の無水のトルエン（１０ｍｌ、ナトリウム上で蒸留）中の０℃の溶液にＮ_２雰囲気下で加えた。１５分後、エーテル中の臭化メチルマグネシウム（３．８ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を注入し、そして反応混合物を４５分間室温で撹拌した。（５ａ）（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３ｍｌ）中の溶液を加え、そして混合物を４０℃に加熱し、そして２時間撹拌した。次いで反応物を０℃に冷却し、そして５ＭのＨＣｌのゆっくりとした添加によりクエンチした。有機相を分離漏斗によって分離し、そして次いで水相をエーテルで抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。減圧下の溶媒の除去により、残留物を得て、これはＴＬＣ（２０％エーテル／Ｐ．Ｅ．）でただ一つのスポットを示し、そして^１Ｈ−ＮＭＲによって（６ａ）（収率９７％）であることが証明された。
【化７】

【００２４】
実施例６
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（１’，１’ジメチルヘプチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチレンシクロヘキサン（６ｂ）
（６ａ）に対して報告したと同じ手順で調製した。
【化８】

【００２５】
実施例７
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［２，６−ジメトキシ−４−ペンチルフェニル］−２−アセトキシ−４イソプロペニル−１−メチレンシクロヘキサン（７ａ）
（６ａ）（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）及び無水酢酸（２ｍｌ）中に溶解し、そして反応物を１８時間室温で撹拌した。次いで溶液を氷水（２０ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。混合した有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。減圧下の溶媒の除去により残留物を得て、これはＴＬＣ（２０％エーテル／Ｐ．Ｅ．）でただ一つのスポットを示し、そして^１Ｈ−ＮＭＲによって（７ａ）（収率約１００％）であることが証明された。
【化９】

【００２６】
実施例８
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（１’，１’−ジメチルヘプチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−２−アセトキシ−１−メチレンシクロヘキサン（７ｂ）
（７ａ）に対して報告したと同じ手順で調製した。
【化１０】

【００２７】
実施例９
７−ブロモ−ジメトキシＣＢＤ（８ａ）
（７ａ）（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ、ＣａＨ_２上で蒸留）中に窒素雰囲気下で溶解し、そしてＴＭＳＢｒ（１．６ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液と震盪し、そして有機相を分離漏斗によって分離し、次いで水相をエーテルで抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。溶媒の除去により残留物を得て、^１Ｈ−ＮＭＲ及びＴＬＣ（２０％エーテル／Ｐ．Ｅ．）は、支配的に単一の化合物であることを示し、これを精製なしで直接使用した。
【化１１】

【００２８】
実施例１０
７−ブロモ−ジメトキシＣＢＤ　ＤＭＨ（８ｂ）
（８ａ）に対して報告したと同じ手順で調製した。
【化１２】

【００２９】
実施例１１
７−アセトキシ−ジメトキシＣＢＤ（９ａ）
（８ａ）（５７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５ｍｌ、４Ａ°モレキュラーシーブ上で保存）及び酢酸テトラブチルアンモニウム（４５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）中に溶解した。混合物を撹拌し、還流し、そしてＴＬＣ（２０％エーテル／Ｐ．Ｅ．）でモニターした。２時間後、出発物質はもはや存在しなかった。アセトンを減圧下で除去し、そして残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、そしてエーテルで抽出した。混合した有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。減圧下の溶媒の除去により、５２０ｍｇの油状の残留物（９６％収率）を得た。
【化１３】

【００３０】
実施例１２
７−アセトキシ−ジメトキシＣＢＤ　ＤＭＨ（９ｂ）
（９ａ）に対して報告したと同じ手順で調製したが、収率は僅かに悪かった（９０％）。
【化１４】

【００３１】
実施例１３
７−ヒドロキシ−ジメトキシＣＢＤ（１０ａ）
（９ａ）（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、そして１ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、そして反応物を１時間還流した。エタノールを減圧下で除去し、そして残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、そして２ＮのＨＣｌを酸性のｐＨまで加えた。溶液をエーテルで抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。減圧下の溶媒の除去により、４３０ｍｇの油状の残留物（９６％収率）を得た。
【化１５】

【００３２】
実施例１４
７−ヒドロキシ−ジメトキシＣＢＤ　ＤＭＨ（１０ｂ）
（１０ａ）に対して報告したと同じ手順で調製した。
【化１６】

【００３３】
実施例１５
７−ヒドロキシＣＢＤ（２ａ）
グリニャール試薬を、マグネシウム（１００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３Ｉ（０．２６ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）で、乾燥エーテル（３ｍｌ、ナトリウム上で蒸留）中で窒素雰囲気下で調製した。エーテル（１ｍｌ）中の（１０ａ）（４２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、撹拌された溶液にゆっくりと加え、そしてエーテルを蒸発して除去した。残留物をＮ_２雰囲気下で２１０℃まで４５分間加熱した。次いでフラスコを室温まで冷却し、そして反応物を氷水でクエンチした。水溶液をエーテルで数回抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。減圧下の溶媒の除去により残留物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（２５％エーテル／Ｐ．Ｅ．）にかけて、１５０ｍｇの純粋な（２ａ）（収率４０％）を得た。
【化１７】

【００３４】
実施例１６
７−ヒドロキシＣＢＤ−ＤＭＨ（２ｂ）
（２ａ）に対して報告したと同じ手順で調製した。
【化１８】

図１に示すような、アラキドン酸（Ａ’Ａ）誘導の耳の腫張の３０分後の、ＣＢＤ（１ａ）、７−ヒドロキシ−ＣＢＤ（２ａ）（実施例１５）、及び７−ヒドロキシ−ＣＢＤ−ＤＭＨ（２ｂ）（実施例１６）並びにインドメタシンの効果。マウス（メスのＳａｂｒａ）を、４．５ｍｇのＡ’Ａ（５μｌのＥｔＯＨ中）を耳の片方の内側の表面に分散して処理した。他方の耳は、５μｌのＥｔＯＨで処理した。耳の腫張を、耳の厚みをダイヤル厚みゲージ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ、日本）で、処理の直前及びＡ；Ａの適用後３０分に測定することによって評価した。薬物（カンナビノイドに対して４０ｍｇ／ｋｇ、そしてインドメタシンに対して２０ｍｇ／ｋｇ）を、Ａ’Ａ処理の６０分前に腹膜内に注射した。^＊＊＊は、ｐ＜０．００１を示す。
【００３５】
実施例１７
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［２，６−ジヒドロキシ−４−ペンチルフェニル］−２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチレンシクロヘキサン（１１ａ）
グリニャール試薬を、マグネシウム（８４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３Ｉ（０．２ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）で、Ｎ_２雰囲気下の乾燥エーテル（１ｍｌ、ナトリウム上で蒸留）中で調製した。エーテル（０．５ｍｌ）中の（６ａ）（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、撹拌された溶液に加え、そしてエーテルを蒸留した。残留物をＮ_２雰囲気下で２１０℃まで４５分間加熱した。次いでフラスコを室温まで冷却し、そして反応物を氷水でクエンチした。水溶液をエーテルで数回抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。減圧下の溶媒の除去により残留物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（２５％エーテル／Ｐ．Ｅ．）にかけて、１３２ｍｇの純粋な（１１ａ）（収率４０％）を得た。
【化１９】

【００３６】
実施例１８
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（１’，１’−ジメチルヘプチル）−２，６−ジヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−１−メチレンシクロヘキサン（１１ｂ）
（１１ａ）に対して報告したと同じ手順で調製したが、収率は僅かに良好であった（４５％）。
【化２０】

【００３７】
実施例１９
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［２，６−ジアセトキシ−４−ペンチルフェニル］−２−アセトキシ−４−イソプロペニル−１−メチレンシクロヘキサン（１２ａ）
（１１ａ）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．５ｍｌ）及び無水酢酸（０．５ｍｌ）中に溶解し、そして反応物を１８時間室温で撹拌した。次いで溶液を氷水（１０ｍｌ）に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。混合した有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。減圧下の溶媒の除去により、１３６ｍｇの油状の残留物を得て、これはＮＭＲによって（１２ａ）（収率約１００％）であることが証明された。
【化２１】

【００３８】
実施例２０
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［２，６−ジアセトキシ−４−（１’，１’ジメチルヘプチル）フェニル］−２−アセトキシ−４−イソプロペニル−１−メチレンシクロヘキサン（１２ｅ）
（１２ａ）に対して報告したと同じ手順で調製した。
【化２２】

【００３９】
実施例２１
７−ブロモ−ジアセテートＣＢＤ（１３ａ）
（１２ａ）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ、ＣａＨ_２上で蒸留）中に窒素雰囲気下で溶解した。ＴＭＳＢｒ（０．１３ｍｌ、１ｍｍｏｌ）及びＺｎＩ_２（３．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いでこれをＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液と震盪し、そして有機相を分離漏斗で分離し、次いで水相をエーテルで抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。溶媒の除去により残留物を得て、これを精製なしで直接使用した。
【化２３】

【００４０】
実施例２２
７−ブロモ−ジアセテートＣＢＤ　ＤＭＨ（１３ｂ）
（１３ａ）に対して報告したと同じ手順で調製した。
【化２４】

【００４１】
実施例２３
７−ノル−ホルミル−ジアセテートＣＢＤ（１４ａ）
（１３ａ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−１６（５５．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣｒＯ_４（５０．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、無水のＨＭＰＴ（２ｍｌ、真空下で蒸留し、そして４Ａ°モレキュラーシーブ上で保存）中に溶解した。混合物を撹拌し、そして１１０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、そして１ＭのＨＣｌの添加によってクエンチし、そして水相をエーテルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。減圧下の溶媒の除去により残留物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（２０％エーテル／ＰＥ．）にかけて、２７．７ｍｇの純粋な（１４ａ）（収率３２％）を得た。
【化２５】

【００４２】
実施例２４
７−ノル−ホルミル−ジアセテートＣＢＤ　ＤＭＨ（１４ｂ）
（１４ａ）に対して報告したと同じ手順で調製したが、収率は僅かに悪かった（２８％）。
【化２６】

【００４３】
実施例２５
７−ノル−カルボキシ−ジアセテートＣＢＤ（１５ａ）
ＮａＣｌＯ_２（８０％純度８２．６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、（１４ａ）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（０．４５ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）、ＫＨ_２ＰＯ_４（０．２ｍｌ）の飽和水溶液の、ｔ−ブタノール（４ｍｌ）中の撹拌された混合物に少量ずつ加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、そしてＴＬＣ（５０％エーテル／Ｐ．Ｅ．）によってモニターした。次いで水（２０ｍｌ）を加え、そして混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。減圧下の溶媒の除去により残留物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（３０％エーテル＼ＰＥ．）にかけて、６１．８ｍｇの（１５ａ）（収率８５％）を得た。
【化２７】

【００４４】
実施例２６
７−ノル−カルボキシ−ジアセテートＣＢＤ　ＤＭＨ（１５ｂ）
（１５ａ）に対して報告したと同じ手順で調製した。
【化２８】

【００４５】
実施例２７
７−ノル−カルボキシＣＢＤ（３ａ）
（１５ａ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、そして１ＮのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を加え、そして反応物を１時間還流した。エタノールを減圧下で除去し、そして残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、そして混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化した。溶液をエーテルで抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。減圧下の溶媒の除去により残留物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（３０％エーテル＼ＰＥ．）にかけて、３８．２ｍｇの（３ａ）（収率９５％）を得た。
【化２９】

【００４６】
実施例２８
７−ノル−カルボキシＣＢＤ　ＤＭＨ（３ｂ）
（３ａ）に対して報告したと同じ手順で調製した。
【化３０】

【００４７】
耳のアラキドン酸誘導の耳の腫張後の、各種の投与量のＣＢＤ−７−酸（３ａ）（実施例２８）、及びＣＢＤ−ＤＭＨ−７−酸（３ｂ）（実施例２８）並びにインドメタシン（２０ｍｇ／ｋｇ）の効果を、図２に示す。効果は、アラキドン酸の投与後の７５分間にわたって測定した。実験の詳細は、ＣＢＤ（１ａ）及びその誘導体の試験に対して記載したものと同一である。
^＊＊＊はｐ＜０．００１；^＊＊はｐ＜０．０１；^＊はｐ＜０．０５を示す。
Ａ．カンナビノイド投与量８０ｍｇ／ｋｇ；インドメタシン２０ｍｇ／ｋｇ
Ｂ．カンナビノイド投与量４０ｍｇ／ｋｇ；インドメタシン２０ｍｇ／ｋｇ
Ｃ．カンナビノイド投与量５ｍｇ／ｋｇ；インドメタシン２０ｍｇ／ｋｇ。
【００４８】
ＩＩ．薬理学的活性
抗炎症性活性
図１、２に与えた結果は、代謝産物２ａ及び３ａ、並びにそのジメチルヘプチル同族体２ｂ及び３ｂが、抗炎症性であることを示す。図１は、２ａ及び２ｂの結果が、対照溶液のそれと有意に異なっていることを示す。然しながら、両方の化合物（４０ｍｇ／ｋｇにおける）は、強力な抗炎症性薬物インドメタシン（２０ｍｇ／ｋｇにおける）より活性ではない。図１は、更に２ａ及び２ｂ（４０ｍｇ／ｋｇにおける）の抗炎症性効果が、インドメタシン（２０ｍｇ／ｋｇにおける）のそれより低いが、少なくとも９０分間その作用が同様であることを示す。
【００４９】
いくつかのカンナビノイドが、各種のアッセイで二相的効果を示すことが以前に示されている（Ｓｕｌｃｏｖａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．５９，１９９８）。従って３ａ及び３ｂの抗炎症性効果が広い範囲の投与量で調査された（図２）。腹膜内の４０ｍｇ／ｋｇにおける酸の効果は、インドメタシン（２０ｍｇ／ｋｇ、腹膜内）のそれと本質的に同等であることが見出された。８０ｍｇ／ｋｇにおける３ａ及び３ｂの両方は、インドメタシン（２０ｍｇ／ｋｇ）より有効ではなかった。然しながら、５ｍｇ／ｋｇにおいて、３ｂは、完全に炎症を抑制し、そしてインドメタシン（２０ｍｇ／ｋｇ）に匹敵した。化合物３ａは、５ｍｇ／ｋｇにおいて３ｂより活性ではなかった。
【００５０】
実験のもう一つの系列において、先に記載した化合物、特にカンナビジオール−７−酸（１５ａ）及びカンナビジオール−ＤＭＨ−７−酸（１５ｂ）が、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、マウスのマクロファージ及び単球細胞系ＲＡＷ２６４．７によるＴＮＦαの生産を９０％まで阻害することが見出された。阻害は、投与量依存（１０μｇ−０．００１μｇ／ｍｌ）である。結果の表は、以下の表Ａ及びＢに添付する。
【００５１】
【表１】

【００５２】
【表２】

【００５３】
この抗ＴＮＦα効果は、更にｉｎ　ｖｉｖｏでも見られる。高水準のＴＮＦαが、５ｍｇ／ｋｇ／マウスのリポ多糖（ＬＰＳ）の腹膜内注射の後、マウスの血清に現れる。０．５及び５ｍｇ／ｋｇの二つの異なった投与量のカンナビジオール−ＤＭＨ−７−酸（１５ｂ）のＬＳＰとの同時投与は、血清のＴＮＦα水準を抑制する。０．５ｍｇ／ｋｇの低い投与量において、ＴＮＦα水準の８０％の抑制が観察された。同様な効果は、本明細書中に記載された他の化合物でも観察された。例えば７−ヒドロキシ−ＣＢＤ（２ａ）は、腹膜内の１０μｇ／ｋｇの投与量で、マウスの血清のＴＮＦαを抑制（３０％）した。
【００５４】
上記の化合物、特に７−ヒドロキシ−カンナビジオール（２ａ）及び７−ヒドロキシ−カンナビジオール−ＤＭＨ（２ｂ）は、更にマウスのマクロファージによる酸化窒素（ＮＯ）発生を顕著に阻害（９０％まで）する。
化学発光によって分析された、マクロファージによる酸素ラジカル中間体（ＲＯＩ）発生は、細胞がカンナビジオール−７−酸（１５ａ）及びカンナビジオール−ＤＭＨ−７−酸（１５ｂ）と共にインキュベートされた場合、殆んど全ての阻害（９５％まで）を証明した。結果の表は、以下の表Ｃに添付される。
【００５５】
【表３】

【００５６】
使用した実験方法は、Ｇａｌｌｉｌｙ等（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０６，Ｒ５−Ｒ７，２０００）、Ａｖｒｏｎ　ａｎｄ　Ｇａｌｌｉｌｙ（Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ｂｉｏｌ．５７，２６４−２６８，１９９５）及びＧａｌｌｉｌｙ等（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８３，９１８−９２４，１９９７）中に記載されている。
【００５７】
上記の結果は、７−ヒドロキシ−ＣＢＤ（２ａ）及び７−ヒドロキシ−ＣＢＤ　ＤＭＨ（２ｂ）が、抗炎症性活性を示すことを示す。酸３ａ及び３ｂは、はるかに有望であり、３ｂ（５ｍｇ／ｋｇにおける）は、インドメタシン（２０ｍｇ／ｋｇにおける）ほど強力である。前記の酸は、更に鎮痛性の活性を示す。
【００５８】
７−ヒドロキシ−ＣＢＤ−ＤＭＨ（２ｂ）、そして特にＣＢＤ−ＤＭＨ−７−酸（３ｂ）の強力な活性の観点から、多くの更なる側鎖同族体を調製した。これらは、図３Ａ及び３Ｂによって合成され、出発レゾルシノール誘導体は：
５−（１，２−ジメチルヘプチル）−レゾルシノール
５−（１，２−ジメチルオクチル）レゾルシノール
５−（１，２−ジメチルヘキシル）レゾルシノール
５−（１，１−ジメチルヘプチル）レゾルシノール
５−（１−エチル−２−メチルプロピル）レゾルシノール
５−メチルノニルレゾルシノール
５−（１−メチルノニル）レゾルシノール
５−（１−メチルオクチル）レゾルシノール
５−（１，２，４−トリメチルヘキシル）レゾルシノール
５−（１−エチルヘプチル）レゾルシノール
であり、１６型の化合物から誘導されたＣＢＤ型化合物に導いた。これらは、合成法図３及び４に従って、対応する同族体１７及び１８に転換された。
【００５９】
側鎖が、ＯＣＨ_３、ＯＣ_２Ｈ_５、ＯＣ_３Ｈ_７（ｎ）、ＯＣ_４Ｈ_９（ｎ）、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ_２Ｈ_５、ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）等のようなエーテルを含有する５置換レゾルシノールも更に使用されている。
使用された更なる基は、アルキル基が：
Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３
Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５
Ｏ−ＣＨＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５
で置換された５置換レゾルシノールに基づいていた。
【００６０】
抗侵害受容性活性
２ａ、２ｂ、３ａ及び３ｂが、ホルマリン誘導の化学的変化によって生じる、疼痛作用の後期を減衰することが見出されている。従ってホルマリン（生理食塩水中に溶解された３．２％）を注射されたマウスが、５分間に８±２回その足を舐めることがホルマリンの投与の３０分後に記録された。四つの化合物、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂの全て（それぞれ２０ｍｇ／ｋｇ）が、舐めることを完全に妨げた。
【００６１】
抗不安性及び抗痙攣性効果
予備的なデータは、抗炎症性及び鎮痛性の効果に加えて、代謝産物２ａ及び３ａ並びに同族体２ｂ及び３ｂは、抗不安性及び抗痙攣性効果を有することを示した。予備的なデータは、更に１ａ、１ｂ、２ａ及び２ｂのような本明細書中に記載した化合物が、エンドカンナビノイドの神経細胞への取り込みを防止し、そして従ってその活性を長引かせることができることを示した。この作用は、これらの化合物の抗不安性及び抗痙攣性の活性を説明することができる。
【００６２】
抗癌効果
本明細書中に記載されたカンナビジオール及びカンナビジオール−ＤＭＨ−７−酸（１５ｂ）のような他の化合物が、ヒトＨＬ−６０前骨髄球白血病細胞における、高い速度のプログラムされた細胞死（アポトーシス）を起こすことが見出された。アポトーシスは、カンナビノイド投与量依存（０．１μｇ／ｍｌないし８μｇ／ｍｌ）であった。更に、ＨＬ−６０細胞がγ線（８００ラド）に照射され、そしてカンナビジオール及び／又は記載された他の化合物で処理された場合、８５％のアポトーシスまで達する非常に顕著な相互作用が見られた。使用された方法、即ち蛍光Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８系による決定、は、Ｔ．Ｒ．Ｃｈｅｎ（Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ．１０４，２５５−２６２，１９７７）によって記載されている。結果の表は、以下の表Ｄに添付されている。
【００６３】
【表４】

【００６４】
ＩＩＩ　受容体結合アッセイ
ＣＢ_１結合アッセイは、ラットの脳から調製されたシナプトソーム膜で行った（Ｄｅｖａｎｅ　ｅｔ　ａｌ．，１９９２）。ＣＢ_２アッセイは、トランスフェクトされた細胞で行った（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ　ｅｔ　ａｌ．，１９９５）。全てのアッセイは三重で行われた。以前に記載された［^３Ｈ］ＨＵ−２４３プローブを、遠心法に基づいたリガンド結合アッセイ（Ｄｅｖａｎｅ　ｅｔ　ａｌ．，１９９２ａ、Ｄｅｖａｎｅ　ｅｔ　ａｌ．，１９９２ｂ）において使用した。これは、４５±７ｐｐｍのＫ_ｉ値を有する。
【００６５】
動物及び薬物
メスのＳａｂｒａマウス（生後２ヶ月、Ｈａｒｌａｎ−Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ，Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ）を、一連の試験並びに炎症及び末梢部の疼痛に対するアッセイに対して使用した。５匹のマウスの群をそれぞれの実験に使用した。化合物２ａ、２ｂ、３ａ及び３ｂを、以前に記載された（Ｈａｎｕｓ　ｅｔ　ａｌ．，１９９９）ように、ベヒクル（エタノール：乳化団：生理食塩水＝１：１：１８）に溶解し、そして０．１ｍｌ／マウスの１０ｇの体積で腹膜内（ｉ．ｐ．）に注射した。
動物における実験は、ＪｅｒｕｓａｌｅｍのＨｅｂｒｅｗ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの動物研究倫理委員会によって決定された基準に従って行われた。
【００６６】
マウスにおけるアラキドン酸誘導の耳の炎症
耳の炎症を、アラキドン酸の局所適用後の耳の組織の腫張を評価することによって測定した。非ステロイド系抗炎症性薬物が、このモデルにおける腫張を減少することが示されている（Ｙｏｕｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，１９８４）。薬物、即ちＣＢＤ誘導体又はインドメタシンの腹膜内注射の６０分後、アラキドン酸（５μｌのエタノール中の４．５ｍｇ）を片方の耳の内側表面に適用した。反対側の耳は、対照として取り扱った（５μｌのエタノール）。耳の厚みを、ダイヤル厚みゲージ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ、日本）を使用して、アラキドン酸の適用の直後に始まって９０分間、１５分ごとに決定（０．０１ｍｍ単位で）した。
【００６７】
末梢部疼痛
末梢神経系によって仲介される疼痛を、皮膚（末梢）の疼痛に対する‘ホルマリン試験’で試験した（Ｔｊｏｌｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，１９９２；Ｃａｌｉｇｎａｎｏ　ｅｔ　ａｌ．，１９９８；Ｊａｇｇａｒ　ｅｔ　ａｌ．，１９９８）。試験される化合物（又はベヒクル）を、腹膜内に注射した。ホルマリン（生理食塩水中に溶解された３．２％）を、薬物の９０分後、マウスの後足の足底の表面に皮下注射（２０μｌの体積で）した。ホルマリン投与の直後、侵害受容を、マウスがホルマリンを注射した足を舐める回数によって評価（５分後とに１時間）した。
【００６８】
統計分析
時間曲線を、二変数分散分析（ＡＮＯＶＡ：時間×投与量）によって比較した。ベヒクル処理との差は、一変数ＡＮＯＶＡ；ｓ、；それに続く事後のＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ試験（Ｇｒａｐｈ　Ｐａｄ，Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏから入手のＰｒｉｓｍソフトウェア）によって比較した。
【図面の簡単な説明】
【図１】
アラキドン酸（Ａ’Ａ）誘導の耳の腫張の３０分後の、ＣＢＤ（１ａ）、７−ヒドロキシ−ＣＢＤ（２ａ）（実施例１５）、及び７−ヒドロキシ−ＣＢＤ−ＤＭＨ（２ｂ）（実施例１６）並びにインドメタシンの効果。
【図２】
耳のアラキドン酸誘導の耳の腫張後の、各種の投与量のＣＢＤ−７−酸（３ａ）（実施例２８）、及びＣＢＤ−ＤＭＨ−７−酸（３ｂ）（実施例２８）並びにインドメタシン（２０ｍｇ／ｋｇ）の効果。
【図３】
７−ヒドロキシ−ＣＢＤ−ＤＭＨ（２ｂ）、そして特にＣＢＤ−ＤＭＨ−７−酸（３ｂ）の強力な活性の観点から、多くの更なる側鎖同族体を調製した。
【図４】
７−ヒドロキシ−ＣＢＤ−ＤＭＨ（２ｂ）、そして特にＣＢＤ−ＤＭＨ−７−酸（３ｂ）の強力な活性の観点から、多くの更なる側鎖同族体を調製した。
【図５】
Ｒ’が、ＣＨ_３を表し、そしてＲ’’が、ａ．５ないし１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル；ｂ．Ｒ’’’が、５ないし９個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであるか、或いは末端炭素原子においてフェニル基によって置換された直鎖又は分枝鎖アルキルである、−Ｏ−Ｒ’’’基；ｃ．ｎが、１ないし７の整数であり、そしてアルキル基が、１ないし５個の炭素原子を含有する、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アルキル基；を表す一般式Ｉの化合物の出発物質は、図５に例示した方法で調製され、ここにおいてメンタ−２，８−ジエン−１−オールは、５位で置換されたレゾルシノールと縮合される（Ｌｅｉｔｅ　ｅｔ　ａｌ．）。

Claims

以下の一般式Ｉ：

［ここにおいて、Ｒ’は、ＣＯＯＨ又はＣＨ_２ＯＨを表し
Ｒ’’は、
ａ．５ないし１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｂ．Ｒ’’’が５ないし９個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであるか、或いは末端炭素原子においてフェニル基によって置換された直鎖又は分枝鎖アルキルである、−Ｏ−Ｒ’’’基；
ｃ．ｎが１ないし７の整数であり、そしてアルキル基が１ないし５個の炭素原子を含有する、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アルキル基；
を表す］
の化合物を含んでなる医薬組成物。
錠剤、カプセル、粒剤、及び溶液中の懸濁物の間から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
活性成分に加えて、担体、崩壊剤、潤滑剤、安定剤、芳香剤、希釈剤の間から選択される賦形剤及びもう一つの医薬的に有効な化合物を含んでなる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
希釈剤が、医薬的に受容可能な補助溶媒、天然又は合成のイオン性若しくは非イオン性界面活性剤で調製されたミセル溶液、或いはこのような補助溶媒及びミセル溶液の組み合わせを含んでなる水性補助溶媒溶液である、請求項３に記載の医薬組成物。
本質的に、エタノール、界面活性剤、又は水の溶液からなる担体を含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物。
本質的に、トリグリセリド、レシチン、グリセリン、乳化剤、抗酸化物、及び水を含んでなる乳液からなる担体を含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物。
薬剤の調製における一般式Ｉの化合物及び同一物を含んでなる、医薬組成物の使用。
一般式Ｉの化合物又は同一物を含んでなる医薬製剤による、ヒトの治療のための方法。
Ｒ’が、ＣＯＯＨ又はＣＨ_２ＯＨを表し、そして
Ｒ’’が、
ａ．６ないし１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｂ．Ｒ’’’が５ないし９個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであるか、或いは末端炭素原子においてフェニル基によって置換された直鎖又は分枝鎖アルキルである、−Ｏ−Ｒ’’’基；
ｃ．ｎが１ないし７の整数であり、そしてアルキル基が１ないし５個の炭素原子を含有する、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アルキル基；
を表す、一般式Ｉの化合物。
Ｒ’＝ＣＨ_２ＯＨであり、そしてＲ’’＝
ａ．５ないし１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｂ．Ｒ’’’が５ないし９個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであるか、或いは末端炭素原子においてフェニル基によって置換された直鎖又は分枝鎖アルキルである、−Ｏ−Ｒ’’’基；
ｃ．ｎが１ないし７の整数であり、そしてアルキル基が１ないし５個の炭素原子を含有する、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アルキル基；
である、一般式Ｉの化合物の、
ａ．Ｒ’がＣＨ_３を表し、そしてＲ’’が上記と同一の意味を有する一般式Ｉの化合物のフェノール型基を遮断し；
ｂ．工程ａで得られた化合物中の環の二重結合を選択的にエポキシド化し；
ｃ．工程ｂで得られた化合物中のエポキシド環を選択的に開環して、対応するアリルアルコールを形成し；
ｄ．工程ｃで得られた化合物のアリル転位を行って、一般式Ｉの所望する化合物のジメトキシ化合物を得て；そして
ｅ．工程ｄで得られた化合物を脱メトキシル化して、一般式Ｉの所望する化合物を形成すること；
を含んでなる、調製のための方法。
ａ．ＣＢＤ又はそのジメチルヘプチル同族体を、ヨウ化メチル及び炭酸カリウムとＤＭＦ中で反応させ；
ｂ．得られたジメチルエーテルを、３−クロロ安息香酸と反応させて、対応するエポキシドを得て；
ｃ．得られたエポキシドを、メチルマグネシウムＮ−シクロヘキシル−イソプロピルアミドとトルエン中で反応させ；
ｄ．工程ｃで得られた化合物をアセチル化し；
ｅ．得られたアセチル化物を、臭化ｔ−ブチルジメチルシリルと反応させ；
ｆ．得られた臭化物を、（ｎＢｕ）_４ＮＨ_４Ｏａｃとアセトン中で反応させて、アリルアセテートジエーテルを得て；そして
ｇ．得られたエーテルを、水酸化ナトリウム溶液中で加熱し；そして
ｈ．得られた化合物を、ヨウ化メチルマグネシウムと加熱して、必要とする化合物を得ること；
を含んでなる、ＲがＣＨ_２ＯＨを表し、そしてＲ’’がＣ_５Ｈ_１１又はＤＭＨのいずれかを表す一般式Ｉの化合物の調製のための、請求項１０に記載の方法。
酸（Ｒ’＝ＣＯＯＨであり、そしてＲ’’＝
ａ．５ないし１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキル；
ｂ．Ｒ’’’が５ないし９個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキルであるか、或いは末端炭素原子においてフェニル基によって置換された直鎖又は分枝鎖アルキルである、−Ｏ−Ｒ’’’基；
ｃ．ｎが１ないし７の整数であり、そしてアルキル基が１ないし５個の炭素原子を含有する、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アルキル基；である一般式Ｉ）
の、
ａ．請求項１０に記載の方法の工程ｄで得られた化合物を脱メトキシ化し；
ｂ．工程ａで得られた化合物をアセチル化し；
ｃ．工程ｂで得られたトリアセテートを転位し、そして臭素化して、対応する臭化物を得て；そして
ｄ．臭化物を、酸化及び加水分解して、一般式Ｉの所望の化合物を形成すること；
を含んでなる、調製のための方法。
ａ．上記工程ｄで得られた化合物を、ヨウ化メチルマグネシウムと反応させ；
ｂ．得られたトリオールをアセチル化し；
ｃ．得られたアセチル化物を、転位し、そして臭素化して、対応する臭化物を得て；
ｄ．得られた臭化物を、クロム酸カリウムでヘキサメチルホスホン酸トリアミド中で酸化し；
ｅ．得られたアルデヒドを、亜塩素酸ナトリウムで酸化し、そして水酸化ナトリウムの水溶液と反応させて、所望の化合物を得ること；
を含んでなる、Ｒ’が、ＣＯＯＨを表し、Ｒ’’が、Ｃ_５Ｈ_１１又はＤＭＨを表す一般式Ｉの化合物の調製のための、請求項１２に記載の方法。
カンナビジオール及び一般式Ｉの化合物によるγ線照射抗癌治療の向上のための方法。