ES2254432T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de cannabidiol. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de cannabidiol.

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ES2254432T3 ES01940973T ES01940973T ES2254432T3 ES 2254432 T3 ES2254432 T3 ES 2254432T3 ES 01940973 T ES01940973 T ES 01940973T ES 01940973 T ES01940973 T ES 01940973T ES 2254432 T3 ES2254432 T3 ES 2254432T3
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Ester Fride
Lumir Hanus
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Abstract

Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general I en la que R¿ representa a. alkilo recto o ramificado de 5 a 12 átomos de carbono; b. un grupo -O-R¿¿, en el que R¿¿ es un alkilo recto o ramificado de 5 a 9 átomos de carbono, o un alkilo recto o ramificado sustituido en el átomo de carbono terminal por un grupo fenilo; c. un grupo -(CH2)n-O-alkilo, en el que n es un entero de 1 a 7 y el grupo alkilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de cannabidiol.
El presente invento se refiere a derivados del cannabidiol y a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados del cannabidiol que son agentes antiinflamatorios que tienen actividad analgésica, ansiolítica, anticonvulsiva, neuroprotectora, antipsicótica y anticancerígena.
El cannabidiol (CBD, 1a) es el principal cannabinoide no psicotrópico en la mayor parte de los preparados de Cannabis, tales como hachís y marihuana.
El CBD no es causa de ninguno de los típicos efectos psicotrópicos del \Delta^{9}-tetrahidrocannabinol (\Delta^{9}-THC) (Martin, Pharmacol. Rev., 38, 45-74 1986). El CBD no se une con los conocidos cannabinoides receptores CB_{1} o CB_{2}, y por tanto no causa los efectos centrales o periféricos mediados por estos receptores. Sin embargo, se ha mostrado en ensayos in vitro, en pruebas en animales, así como en algunas pruebas preliminares en personas, que produce numerosos efectos farmacológicos, algunos de los cuales tienen un potencial efecto terapéutico. Así, informes recientes describen los efectos in vitro, del CBD en células inmunes, tales como la inhibición de la producción del óxido nítrico (NO) por macrófagos peritoneales del ratón y la supresión del TNF, IL-1\alpha y IFN\gamma por células mononucleares periféricas de la sangre (Coffey y otros, Intem. J. Immunopharmacol., 18, 749-752 [1996]; Watzl y otros, Int. J. Immunopharmacol., 13, 1091-1093 [1991]; Srivastava y otros, Immunopharmacol., 179-185 [1998]; para una reseña véase Klein y otros., Immunol. Today, 19, 373-381 [1998]) y "Malfait y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. [USA], 97, 9561-9566 [2000]". Estos estudios in vitro prestaron soporte a informes anteriores sobre efectos analgésicos y antiinflamatorios en animales. Fumukong y otros, (Inflammation 12, 361-371 [1998] han visto que el CBD es mucho más potente que la aspirina en la prueba de retorcimiento provocado por la fenilbenzoquinona en ratones (un ensayo analgésico normalizado). En el eritema provocado por tetradecanoilforbolacetable (TPA) del oído del ratón (un ensayo antiinflamatorio) el CBD dio lugar a un 92% de inhibición de la respuesta inflamatoria por la aplicación de una solución de 100 \mug/ml.
Se ha visto que el CBD produce varios efectos potencialmente terapéuticos en modelos animales, así como en pacientes con enfermedades neurológicas (para una reseña véase Consroe, (Neurobiol. Disease, 5, 534-551 [1998]), en ansiedad (Guimaraes y otros, Gen. Pharmacol., 25, 161-164 [1994]); Zuardi y otros, Psychopharmacology [Berlin], 76, 245-250 [1982]) y en psicosis (Zuardi y otros, J. Clin. Psychiatry, 56, 485-486 [1995]. Hampson y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 8268-8273 [1998]) han visto que el CBD es un antioxidante neuroprotector.
Sorprendentemente, mientras que el enantiómero de THC difiere en su actividad biológica (Mechoulam y otros, "Marijuana/cannabinoids: neurobiology and neurophysiology" ed. L. Murphy and A. Bartke, CRC Press, Boca Raton, Florida, pp 1-33 [1992]), ambos enantiómeros de CBD tienen las mismas características anticonvulsivas y algunas hormonales (Leite y otros, Pharmacol., 124, 141-146 [1982]; Cordova y otros, Psychoneuroendocrinology, 5, 53-62 [1980]). Sin embargo, no se ha explorado posteriormente la farmacología comparativa de los enantiómeros del CBD. También se desconocen la síntesis y la farmacología de los metabolitos del CBD.
Dichas síntesis y la farmacología han sido ahora exploradas y sorprendentemente se ha visto que los compuestos de fórmula general I
1
en los que R' representa COOH o CH_{2}OH; y
R'' representa
a.
alkilo recto o ramificado de 5 a 12 átomos de carbono;
b.
un grupo O-R''', en el que R''' es un alkilo recto o ramificado de 5 a 9 átomos de carbono, o un alkilo recto o ramificado sustituido en el átomo terminal de carbono por un grupo fenilo;
c.
un grupo - (CH_{2})_{n}-O-alkilo, en el que n es un entero de 1 a 7 y el grupo alkilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono, y
los compuestos farmacéuticos que comprenden lo mismo, son agentes antiinflamatorios y que tienen actividad analgésica, ansiolítica, anticonvulsiva, neuroprotectora, antipsicótica y anticancerígena.
El presente invento consiste, por tanto, en preparados farmacéuticos que tienen compuestos de fórmula general I que son agentes antiinflamatorios, los cuales tienen actividad analgésica, ansiolítica, anticonvulsiva, neuroprotectora, antipsicótica y anticancerígena que comprenden como principio activo un compuesto de fórmula general I.
Los compuestos de forma general I, excluidos aquéllos en los que R'' representa C_{5}H_{11} son nuevos y se encuentran dentro del alcance del presente invento.
Los preparados farmacéuticos de acuerdo con el presente invento pueden tener cualquier forma apropiada, por ejemplo, ser una tableta, una cápsula, una gragea, una suspensión, una solución, etc. Pueden comprender, además del principio activo, un excipiente, tal como un soporte, un desintegrante, un lubricante, un estabilizante, un agente aromatizador e incluso otro compuesto farmacéutico eficaz.
Los preparados farmacéuticos de acuerdo con el presente invento pueden ser preparados por métodos convencionales. Comprenden los diversos principios en las cantidades requeridas.
Los compuestos de fórmula general y los preparados farmacéuticos que comprenden lo mismo son ventajosamente proporcionados al paciente en una dosis diaria del compuesto comprendida entre 0,01 y 20 mg/kg.
El presente invento comprende también el uso de un compuesto de fórmula general I y el compuesto farmacéutico que comprende lo mismo en la preparación de un medicamento.
El presente invento comprende también los procesos para la preparación de los compuestos de fórmula general I.
El proceso para la preparación de compuestos de fórmula general I en la que R'= CH_{2}OH y R''=
a.
alkilo recto o ramificado de 5 a 12 átomos de carbono;
b.
un grupo O-R''', en el que R''' es un alkilo recto o ramificado de 5 a 9 átomos de carbono, o un alkilo recto o ramificado sustituido en el átomo terminal de carbono por un grupo fenilo;
c.
un grupo -(CH_{2})_{n}-O-alkilo, en el que n es un entero de 1 a 7 y el grupo alkilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
implica 8 pasos que parten de un compuesto de fórmula general I, en la que R'=CH_{3} y R'' son uno de los sustituyentes indicados anteriormente.
El proceso implica el bloqueo de los grupos fenólicos con el fin de permitir posteriores transformaciones químicas (paso (a)) seguidas por la epoxidación selectiva del enlace de doble anillo (paso (b)), la abertura selectiva del anillo epóxido para formar un alcohol alílico (c), después varios pasos ((d),(e),(f),(g)) que por reordenamiento alílico conducen al ramificado dimetoxi del compuesto deseado. El paso final (h) implica demetoxilación en condiciones difíciles para formar el alcohol alílico deseado.
El proceso específico para la preparación de un compuesto de fórmula general I en la que R representa CH_{2}OH y R'' representa C_{5}H_{11} o 1',1'-dimetilheptilo (DMH), comprende:
a.
reaccionar el CBD o el heptil dimetil homólogo de él con ioduro metil magnésico y carbonato potásico en DMF;
b.
reaccionar el éter dimetil obtenido con ácido 3-clorobenzoico para obtener el epóxido correspondiente;
c.
reaccionar el epóxido obtenido con metil magnesio N-ciclohexil-isopropilamida en tolueno.
d.
acetilar el compuesto obtenido en el paso (c);
e.
reaccionar el acetilado obtenido con bromuro de t-butildimetilsil;
f.
reaccionar el bromuro obtenido con (nBu)_{4}NH_{4}Oac en acetona para obtener el diéter de acetato de alilo; y
g.
calentar el éter obtenido en una solución de hidróxido sódico; y
h.
calentar el compuesto con ioduro de metil magnesio para obtener el compuesto deseado.
El proceso para la preparación de compuestos de fórmula general I en la que R'= CHOOH y R''=
a.
alkilo recto o ramificado de 5 a 12 átomos de carbono;
b.
un grupo O-R''', en el que R''' es un alkilo recto o ramificado de 5 a 9 átomos de carbono, o un alkilo recto o ramificado sustituido en el átomo de carbón terminal por un grupo fenilo;
c.
un grupo -(CH_{2})_{n}-O-alkilo, en el que n es un entero de 1 a 7 y el grupo alkilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
implica como material de partida un compuesto intermedio (fórmula general 6) obtenido en la síntesis descrita en las Figuras 3A y 3B. Está ejemplificado en las Figuras 3A, 3B y 4 por (6a) en la que R''= C_{5}H_{11} o (6b) en la que R''= DMH. Los primeros pasos implican la demetoxilación de los grupos fenólicos (paso (a)), seguido por acetilación (b). El triaceto de fórmula general (12) puede ser reordenado y bromado en un único paso (c) para producir un bromuro (13) el cual, por oxidación (d, e) e hidrólisis (f), conduce al compuesto deseado.
El proceso específico para la preparación de un compuesto de fórmula general I, en el que R' representa COOH y R'' representa C_{5}H_{11} o DMH, comprende:
a.
reaccionar el compuesto obtenido en el paso (d) anterior con ioduro de metil magnesio;
b.
acetilar el triol obtenido;
c.
reordenar y bromar el acetilado obtenido para obtener el bromuro correspondiente;
d.
oxidar el bromuro obtenido con cromato de potasio en triamida hexametilfosfórica;
e.
oxidar el aldehído obtenido con cloruro sódico y hacerlo reaccionar con una solución acuosa de hidróxido sódico para obtener el compuesto deseado.
Los procesos específicos anteriores están ilustrados en las Figuras 3A, 3B y 4.
El material de partida de los compuestos de fórmula general I en la que R' representa CH_{3} y R'' representa:
a.
alkilo recto o ramificado de 5 a 12 átomos de carbono;
b.
un grupo O-R''', en el que R''' es un alkilo recto o ramificado de 5 a 9 átomos de carbono, o un alkilo recto o ramificado sustituido en el átomo de carbono terminal por un grupo fenilo;
c.
un grupo -(CH_{2})_{n} O-alkilo, en el que n es un entero de 1 a 7 y el grupo alkilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
eran preparados del proceso ejemplificado en la Figura 5, en el que mentha-2,8-dieno-1-ol es condensado con un resorcinol sustituido en la posición 5 (Leite y otros).
A continuación se ilustrará el presente invento haciendo referencia a los siguientes ejemplos y experimentos sin estar limitados por los mismos. La referencia a las figuras se refiere a las anejas a la Especificación.
I. Ejemplos
En todos los ejemplos, se midieron espectros ^{1}H NMR en un espectrofotómetro Varian VXR-300S usando el TMS como el estándar interno. Todos los desplazamientos químicos están referidos en ppm. Las rotaciones específicas fueron detectadas con un polarímetro Perkin-Elmer 141. La cromatografia de columna fue realizada con un gel de sílice ICN 60A. Las soluciones orgánicas fueron secadas sobre sulfato magnésico anhidro.
Ejemplo 1 Dimetoxi-CBD (4a)
Se disolvió CBD 1a, (3 g, 9,95 mmol) en DMF (55 ml). Se añadieron K_{2}CO_{3} (7,35 g, 53,3 mmol) y CH_{3}I (2,3 ml, 36,9 mmol) y la mezcla fue batida a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción fue monitorizada por TLC (10% Éter/P.E.) hasta que el material de partida hubo desaparecido. Después se añadieron 200 ml de agua y se extrajo la solución con Éter. La fase orgánica fue lavada con salmuera hasta alcanzar un pH neutro, fue secada en MgSO_{4} y después filtrada. La retirada del disolvente a presión reducida produjo 3,2 g del producto (rendimiento 98%).
(4a): ^{1}H-NMR \delta 6,344 (2H, s, Ar), 5,220 (1H, s, olefina), 4,460-4,36 (2H, d, J=7,2 Hz), 4,023-3,971 (1H, m, benzilo), 3,741 (6H, s, OCH_{3}), 2,960-2,869 (1H, td, J=11,5, 4,5 Hz, alilo), 2,717-2,569 (2H, t, J=7,5 Hz, benzilo), 2,259-2,144 (1H, m), 2,018-1,960 (1H, m), 1,789-1,722 (1H, m), 1,678 (3H, s, alilo CH_{3}, 1,568 (6H, br s), 1,352 (4H, m) 0,936-0,890 (3H, t, J=6,8 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.875, 1.600, 1.570, 1.440, 1.410, 1.220, 1.100, 880 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}-96,8º (c 12,19 mg/ml, CHCl_{3}).
Ejemplo 2 Dimetoxi-CBD-DMH (4b)
Preparado con el mismo procedimiento indicado en (4a), con CBD-DMH como material de partida.
(4b): ^{1}H-NMR \delta 6,449 (2H, s, Ar), 5,238 (1H, s, olefina), 4,422-4,382 (2H, d, J=12,0 Hz), 4,120-3,901 (1H, m, benzilo), 3,784 (6H, s, OCH_{3}), 2,933-2,801 (1H, m, benzilo), 2,270-2,086 (1H, m, alilo), 2,048-1,924 (1H, m), 1,781-1,501) (10H, m), 1,253-1,185 (10H, m), 1,105-0,962 (2H, m) 0,849-0,8816 (3H, t, J=6,8 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.900, 1.600, 1.580, 1.440, 1.400, 1.100 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}-98,1º (c 2,04 mg/ml, CHCl_{3}).
Ejemplo 3 1,2 Óxido-dimetoxi-hexahidrocannabinol (5a)
Se disolvió ácido 3-cloro-perbenzoico (1,2 g con pureza del 70%, 4,85 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución fue enfriada hasta 0ºC. Se inyectó lentamente una solución de (4a) (1,65 g, 4,82 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de la reacción fue batida a 0ºC durante 30 minutos y fue monitorizada por TLC (10% Éter/P.E.). La reacción fue interrumpida rápidamente por adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la fase orgánica fue separada por un embudo separador, a continuación se extrajo con éter la fase acuosa. Los extractos del combinado orgánico fueron lavados con salmuera, fueron secados sobre MgSO_{4} y después fueron filtrados. La retirada de los disolventes a presión reducida produjo un residuo que fue cromatografiado rápidamente (7% Éter/P.E.) para dar el derivado epoxi (5a) (rendimiento 65%).
(5a): ^{1}H-NMR \delta 6,348-6,322 (2H, d, J=7,7 Hz, Ar), 4,369 (1H,s,olefina), 4,159 (1H, s, olefina), 3,803 (3H,m,
OCH_{3}), 3,714 (3H,s,OCH_{3}), 3,612-3,571 (1H, d, J=12,2, Hz, H en anillo epóxido), 2,574-2,522 (2H, t, J=7,5 Hz, benzilo), 2,293-2,201 (1H,m), 2,081-1,995) (1H, m), 1,882-1,757 (1H, m), 1,628-1,585 (6H, m), 1,364-1,313 (9H, m), 0,936-0,890 (3H, t, J=6,5 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.900, 1.610, 1.580, 1.460, 1.420, 1.120, 760 cm^{-1}.
Ejemplo 4 1,2 Óxido-dimetoxi-hexahidrocannabinol (5b)
Preparado con el mismo procedimiento mencionado en (5a), pero el rendimiento fue ligeramente mayor (70%).
(5b): ^{1}H-NMR \delta 6,466-6,442 (2H, d, J=7,2 Hz, Ar), 4,358 (1H, s, olefina), 4,121 (1H, s, olefina), 3,805 (3H, s, OCH^{3}), 3,719 (3H, s, OCH_{3}), 3,591-3,555 (1H, d, J=10,8, Hz, H en anillo epóxido), 2,235-2,193
(1H, m, benzilo), 2,105-1,995 (1H, m, alilo), 1,907-1,761 (1H,m), 1,745-1,514 (10H,m), 1,369 (3H, s, alilo CH_{3}), 1,268-1,180 (10H, m), 1,081-0,942 (2H, m), 0,856-0,812 (3H, t, J=6,5 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.900, 1.600, 1.580, 1.460, 1.450, 1.210, 1.110, 750 cm^{-1}.
Ejemplo 5 (3R,4R)-3-[2,6-Dimetoxi-4-pentilfenil]-2-hidroxi-4-isopropenil-1-metileno-ciclohexano (6a)
Se añadió butil-litio en hexano (5,6 ml, 14 mmol) a una solución de N-ciclohexilisopropilamina (1,85 ml, 11,3 mmol) en tolueno anhidro (10 ml, destilado en sodio) en atmósfera de N_{2}. Después de 15 minutos se inyectó bromuro de metilmagnesio en éter (3,8 ml, 11,4 mmol), y la mezcla de la reacción fue batida durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de (5a) (1g, 2,79 mmol) en tolueno seco (3 ml), y la mezcla fue calentada a 40ºC y fue batida durante dos horas. Después la reacción fue enfriada a 0ºC y fue interrumpida rápidamente por la adición lenta de 5MHCl. La fase orgánica fue separada por un embudo separador y a continuación se extrajo con éter la fase acuosa. Los extractos del combinado orgánico fueron lavados con salmuera, fueron secados sobre MgSO_{4} y después fueron filtrados. La retirada de los disolventes a presión reducida produjo un residuo que, en TLC (20% Éter/P.E.) mostró solamente una marca, y por ^{1}H-NMR se comprobó que era (6a) (rendimiento 97%).
(6a): ^{1}H-NMR \delta 6,332 (2H, s, Ar), 5,083 (1H, s, olefina), 4,821 (1H, s, olefina), 4,662-4,622 (1H, d, J=11,8 Hz, CHOH), 4,387 (111, s, olefina), 4,379 (1H, s, olefina), 3,798 (3H, s, OCH_{3}), 3,745 (3H, s, OCH_{3}), 3,200-3,154 (1H, td, J=11,2, 3,0 Hz, benzilo), 2,564-2,452 (3H, m), 2,255-1,625 (1H, m), 1,754- 1,707 (1H, m), 1,609-1,350 (4H, m), 1,432 (3H, s, CH_{3} alilo), 1,350-1,313 (4H, m), 0,924-0,878 (3H, t, J=6,5 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 3.400, 2.920, 1.590, 1.450, 1.120, 900, 730 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}+62,3º (c 15,36 mg/ml, CHCl_{3}).
Ejemplo 6 (3R,4R)-3-[4(1',1'-Dimetilheptil)-2,6-dimetoxifenil]-2-hidroxi-4-isopropenil-1-metilenociclohexano (6b)
Preparado con el mismo procedimiento indicado para (6a).
(6b): ^{1}H-NMR \delta 6,440 (2H, s, Ar), 5,080 (1H, s, olefina), 4,821 (1H, s, olefina), 4,665-4,621 (1H, d, J=9,0 Hz, CHOH), 4,448 (1H, s, olefina), 4,338 (1H,s, olefina), 3,802 (3H, s, OCH_{3}), 3,744 (3H, s, OCH_{3}), 3,215-3,127 (1H, td, J=11,7, 3,0 Hz, benzilo), 2,505-2,444 (1H, dt, J=12,6, 3,0 Hz alilo), 2,255-2,182 (1H, td, J=9,0, 3,0 Hz), 1,740-1,688 (2H, m), 1,555-1,423 (8H, m), 1,301-1,177 (10H, m), 1,025-0,955 (2H, m), 0,859-0,814 (3H, t, J=6,5 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 3.400, 2.900, 1.600, 1.560, 1.450, 1.400, 1.110, 750 cm^{-1}.
[\alpha]^{D}+47,6º (c 1,05 mg/ml, CHCl_{3}).
Ejemplo 7 (3R,4R)-3-[2,6-Dimetoxi-4-pentilfenil]-2-acetoxi-4-isopropenil-1-metileno-ciclohexano (7a)
(6a) Se disolvieron (0,9 g, 2,5 mmol) en piridina (2 ml) y anhídrido acético (2 ml) y la reacción fue batida durante 18 horas a temperatura ambiente. Después la solución fue vertida en agua helada (20 ml) y fue extraída con éter. Los extractos del combinado orgánico fueron lavados sucesivamente con 1NHCl, con bicarbonato sódico acuoso y salmuera, fueron secados sobre MgSO_{4} y fueron filtrados. La retirada de los disolventes a presión reducida produjo un residuo aceitoso que en TLC (20% éter/P.E.) mostró solamente una marca, que por y por ^{1}H-NMR se comprobó que era (7a) (rendimiento \sim 100%).
(7a): ^{1}H-NMR \delta 6,281-6,281-6,267 (2H, d, J=4,2 Hz, Ar), 5,967-5,931 (1H, d, J=10,8 Hz, olefina), 4,767-4,721 (2H, d, J=13,7 Hz, olefina), 4,535 (1H, s, olefina), 4,419 (1H, s, olefina), 3,793 (3H, s, OCH_{3}), 3,745 (3H, s, OCH_{3}), 3,491-3,416 (1H, t, J=11,4 Hz), 3,286-3,197 (1H, td, J=11,4, Hz, benzilo), 2,533-2,469 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,325-2,249 (1H, m), 1,717 (3H, s, OAc), 1,625-1,447 (6H, m), 1,404-1,250 (6H, m), 0,924- 0,878 (3H, t, J=6,5 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.910, 1.750, 1.450, 1.360, 1.240, 1.120, 890 cm^{-1}.
Ejemplo 8 (3R,4R)-3-[4(1',1'-Dimetilheptil)-2,6-dimetoxifenill-2-acetoxi-1-metilenociclohexano (7b)
Preparado con el mismo procedimiento indicado para (7a).
(7b): ^{1}H-NMRS \delta 6,4096,377 (2H, d, J=8,1 Hz, Ar), 5,980-5,931 (1H, d, J=14,5 Hz, CHOAc), 4,768-4,717 (2H, d, J=15,2 olefina), 4,521 (1H, s, olefina), 4,405 (1H, s, olefina), 3,802 (3H, s, OCH_{3}), 3,754 (3H, s, OCH_{3}), 3,268-3,181 (1H, m, benzilo), 2,522-2,459 (1H, m, alilo), 1,781-1,717 (1H, m), 1,695 (3H, s, OAc), 1,540-1,484 (6H, m), 1,239-1,171 (14H, m), 0,980-0,923 (2H, m), 0,854-0,809 (3H, t, J=6,7 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 290, 1.750, 1.450, 1.360, 1.240, 1.120, 1.120, 880 cm^{-1}.
Ejemplo 9 7-Bromo-dimetoxi CBD (8a)
(7a) Se disolvieron (1 g, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml, destilados sobre CaH_{2}) en atmósfera de nitógeno y se añadió TMSBr (1,6 ml, 12,1 mmol). La reacción fue batida a temperatura ambiente durante 4 horas, después la solución fue agitada con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la fase orgánica fue separada por un embudo separador, después la fase acuosa fue extraída con éter. Los extractos del combinado orgánico fueron lavados con salmuera, fueron secados sobre MgSO_{4} y fueron filtrados. La retirada de los disolventes produjo un residuo que ^{1}H-NMR y TLC (20% Éter/P.E.) mostraron predominantemente un solo componente, que inmediatamente fue usado sin purificación.
(8a): ^{1}H-NMR \delta 6,322 (2H, s, Ar), 5,736 (1H, s, olefina), 4,767 (1H, s, olefina), 4,454-4,535 (1H, s, olefina), 4,006 (2H, s, CH_{2}Br), 3,736 (6H, s, OCH_{3}), 2,853-2,767 (1H, td, J=11,9, 3,2 Hz, benzilo), 2,565-2,512 (1H, t, J=7,9, Hz, benzilo), 2,397-2,359 (1H, m), 2,277-2,183 (1H, m), 1,870-1,662 (2H, m), 1,619 (3H, s, alilo CH_{3}), 1,439-1,237 (7H, m), 0,928-0,882 (3H, t, J=6,6 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.900, 1.580, 1.460, 1.230, 1.120 cm^{-1}.
Ejemplo 10 7-Bromo-dimetoxi CBD DMH (8b)
Preparado con el mismo procedimiento indicado para (8a)
(8b): ^{1}H-NMR \delta 6,431 (2H, s, Ar), 5,602 (1H, s, olefina), 4,821-4,337 (4H, m, CH_{2}Br + olefina), 4,042-3,961 (1H, m, olefina), 3,720 (6H, s, OCH_{3},), 3,116-3,010 (1H, m, benzilo), 2,842-2,762 (1H, alilo), 1,782-1,517 (9H, m), 1,247-1,178 (10H, m), 1,010 (2H, br s), 0,831 (3H, br s, CH_{3} terminal).
IR: 2.910, 1.580, 1.460, 1.230, 1.120 cm^{-1}.
Ejemplo 11 7-Acetoxi-dimetoxi CBD (9a)
(8a): Se disolvieron (570 mg, 1,35 mmol) en acetona (15 ml, almacenada en tamices moleculares de 4 \ring{A}) y acetato de tetrabutilamonio (450 mg, 1,49 mmol). La mezcla fue batida, refluida y monitorizada por TLC (20% Éter/P.E.). Después de 2 horas no había más material de partida. La acetona fue retirada a presión reducida, y el residuo fue diluido con agua (20 ml) y fue extraído con éter. Los extractos del combinado orgánico fueron lavados con bicarbonato sódico acuoso y salmuera, fueron secados sobre MgSO_{4} y después fueron filtrados. La retirada de los disolventes a presión reducida produjo 520 mg de un residuo aceitoso (rendimiento 96%).
(9a): ^{1}H-NMR \delta 6,320 (2H, s, Ar), 5,581 (1H, s, olefina), 4,492-4,386 (4H, m, CH_{2}OAc + olefina), 4,040-3,986 (1H, m, benzilo), 3,715 (6H, s, OCH_{3}), 2,853-2,801 (1H, m), 2,195-2,071 (2H, m), 2,060 (3H, s, OAc), 1,823-1,695 (2H, m), 1,605 (5H, br s), 1,323 (4H, br s), 0,921-0,875 (3H, t, J=6,7 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.900, 1.720, 1.580, 1.440, 1.110 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}-135,2º (c 15,95 mg/ml, CHCl_{3}).
Ejemplo 12 7-Acetoxi-dimetoxi CBD DMH (9b)
Preparado con el mismo procedimiento indicado para (9a), pero el rendimiento fue ligeramente inferior (90%).
(9b): ^{1}H-NMR \delta 6,440 (2H, s, Ar), 5,609 (1H, s, olefina), 4,498-4,343 (4H, m, CH_{2}OAc + olefina), 4,041-3,965 (1H, m, benzilo), 3,719 (6H, s, OCH_{3}), 2,845-2,763 (1H, m, alilo), 2,193-2,099 (2H, m), 2,061 (3H, s, OAc), 1,796-1,776 (2H, m), 1,594-1,518 (7H, m), 1,254-1,179 (10H, m), 1,015 (2H, br s), 0,856-0,861 (3H, t, J=6,4 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.900, 1.720, 1.600, 1.580, 1.450, 1.410, 1.220 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}-90,5º (c 2,53 mg/ml, CHCl_{3}).
Ejemplo 13 7-Hidroxi-dimetoxi CBD (10a)
(9a): Se disolvieron (500 mg, 1,25 mmol) en etanol (20 ml) y NaOH 1N (2 ml) y la reacción fue refluida durante una hora. El etanol fue retirado a presión reducida, y el residuo fue diluido con agua (20 ml) y se añadió HCl 2N hasta un pH ácido. La solución fue extraída con éter. Los extractos del combinado orgánico fueron lavados con salmuera, fueron secados en MgSO_{4} y después fueron filtrados. La retirada de los disolventes a presión reducida produjo 430 mg de un residuo aceitoso (rendimiento 96%).
(10a): ^{1}H-NMR \delta 6,328 (2H, s, Ar), 5,510 (1H, s, olefina), 4,458-4,414 (2H, d, J=13,2, Hz, olefina), 4,010 (2H, br s, CH_{2}OH), 3,728 (6H, s, OCH_{3}), 2,858-2,806 (1H, m, benzilo), 2,566-2,508 (2H, t, J=7,5 Hz, benzilo), 2,213 (2H, m), 1,817-1,582 (7H, m), 1,451-1,259 (5H, m), 0,924-0,878 (3H, t, J=6,5 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 3.300, 2.900, 1.580, 1.440, 1.220, 1.110 cm^{-1}.
MS m/z (intensidad relativa): 358 (M^{+}, 7), 327 (52), 290 (80), 221 (100), 152 (33).
Masa exacta calculada de C_{25}H_{38}O_{3}: 358,25080, encontrada 358,2511.
Ejemplo 14 7-Hidroxi-dimetoxi CBD DMH (10b)
Preparado con el mismo procedimiento indicado para (l0a).
(10b): ^{1}H-NMR \delta 6,446 (2H, s, Ar), 5,528 (1H, s, olefina), 4,434-4,367 (2H, d, J=20,1, Hz, olefina), 4,010 (3H, br s, CH_{2}OH + OH), 3,729 (6H, s, OCH_{3}), 2,905-2,785 (1H, m, benzilo), 2,248-2,105 (2H, m), 1,759- 1,074 (2H, m), 1,535 (3H, s, alilo CH_{3}), 1,495-1,460 (4H, m), 1,360-1,120 (10H, m), 0,980-0,9875 (2H, m), 0,797-0,752 (3H, t, J=6,5 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 3.300, 2.900, 1.600, 1.570, 1.420, 1.400, 1.230, 1.110, 750 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}-135,2º (c 15,95 mg/ml, CHCl_{3}).
MS m/z (intensidad relativa): 414 (M^{+}, 14), 396 (8), 383 (100), 346 (43), 277 (50), 119 (7).
Masa exacta calculada de C_{27}H_{42}O_{3}: 358,31340, encontrada 358,3136.
Ejemplo 15 7-Hidroxi CBD (2a)
Se preparó un reactivo Grignard con magnesio (100 mg, 4,17 mmol) y CH_{3}I (0,26 ml, 4,17 mmol) en éter seco (3 ml, destilado sobre sodio) en atmósfera de N_{2}.
(10a) Se añadieron despacio (420 mg, 1,17 mmol) en éter (1 ml) a la solución batida y el éter fue separado por destilación. El residuo fue calentado en atmósfera de N_{2} hasta 210ºC durante 45 minutos. Después el matraz fue enfriado hasta temperatura ambiente y la reacción fue interrumpida con agua helada. Se extrajo la solución acuosa varias veces con éter. Los extractos del combinado orgánico fueron secados en MgSO_{4} y fueron filtrados. La retirada de los disolventes a presión reducida produjo un residuo que fue cromatografiado en gel de sílice (25% éter/P.E.) para dar 150 mg del (2a) puro (rendimiento 40%).
(2a): ^{1}H-NMR \delta 6,200 (2H, s, Ar), 5,822 (1H, s, olefina), 4,629 (1H, s, olefina), 4,518 (1H, s, olefina), 4,075 (2H, s, CH_{2}OH), 3,962-3,923 (1H, m, benzilo), 2,567-2,484 (1H, td, J=13,3, 2,7 Hz, alilo), 2,435-2,384 (2H, t, J=7,5 Hz, benzilo), 1,882-1,734 (2H, m), 1,660 (6H, s, alilo CH_{3}), 1,584-1,487 (2H, m), 1,285-1,248 (6H, m), 0,886-0,843 (3H, t, J=6,3 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 3.300, 2.900, 1.620, 1.580, 1.440, 1.240, 1.020, 730 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}-67,3º (c 19,51 mg/ml, CHCl_{3}).
MS m/z (intensidad relativa): 330 (M^{+}, 10), 312 (44), 299 (53), 284 (44), 244 (100), 231 (56), 187 (29), 147 (13).
Masa exacta calculada de C_{21}H_{30}O_{3}: 330,21949, encontrada 330,2231.
Ejemplo 16 7-Hidroxi CBD DMH (2b)
Preparado con el mismo procedimiento indicado para (2a).
(2b): ^{1}H-NMR \delta 6,335 (2H, s, Ar), 5,863 (1H, s, olefina), 4,652 (1H, s, olefina), 4,538 (1H, s, olefina), 4,108 (2H, s, CH_{2}OH), 3,920-3,889 (1H, d, J=9,3 Hz, benzilo), 2,498-2,433 (1H, m, alilo), 2,228 (2H, br s), 2,064-1,715 (2H, m), 1,648-1,428 (7H, m), 1,312-1,168 (12H, m), 0,853-0,808 (3H, t, J=6,5 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 3.300, 2.900, 1.620, 1.580, 1.420, 1.210, 1.020, 750 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}-61,1º (c 1,8 mg/ml, CHCl_{3}).
MS m/z (intensidad relativa): 386 (M^{+}, 24), 369 (30), 368 (30), 355 (100), 300 (43), 287 (510), 283 (34), 249 (38), 233 (22), 187 (10).
Masa exacta calculada de C_{27}H_{42}O_{3}: 386,28210, encontrada 386,2825.
Los efectos de CBD (1a), 7-hidroxi-CBD(2a) (Ejemplo 15) y de 7-hidroxi-CBD-DMH (2b) (Ejemplo 16) y de la indometacina 30 minutos después del ácido araquidónico (A'A) provocaron, como se ve en la Figura 1, el hinchamiento del oído. Los ratones (hembra Sabra) fueron tratados con 4,5 mg de A'A (en 5 \mul de EtOH) dispersados en la superficie interior de uno de los oídos. El otro oído fue tratado con 5 \mul de EtOH. El hinchamiento del oído fue determinado midiendo el espesor de la oreja con un calibre de espesores con disco graduado (Mitutoyo, Japón) justo antes del tratamiento y 30 minutos después de la aplicación A'A. Los fármacos (40 mg/kg para los cannabinoides y 20 mg/kg para la indometacina) fueron inyectados i.p. 60 minutos antes del tratamiento A'A.*** indica p<0,001.
Ejemplo 17 (3R,4R)-3-[2,6-Dihidroxi-4-pentilfenil]-2-hidroxi-4-isopropenil-1-metileno-ciclohexano (11a)
Se preparó un reactivo Grignard con magnesio (84 mg, 3,5 mmol) y CH_{3}I (0,2 ml, 3,5 mmol) en éter seco (1 ml, destilado sobre sodio) en atmósfera de N_{2},
(6a) Se añadieron (360 mg, 1 mmol) en éter (0,5 ml) a la solución batida y el éter fue destilado. El residuo fue calentado en atmósfera de N_{2} hasta 210ºC durante 45 minutos. Después el matraz fue enfriado hasta temperatura ambiente y la reacción fue interrumpida con agua helada. Se extrajo la solución acuosa varias veces con éter. Los extractos del combinado orgánico fueron secados en MgSO_{4} y fueron filtrados. La retirada de los disolventes a presión reducida produjo un residuo que fue cromatografiado en gel de sílice (25% éter/P.E.) para dar 132 mg del (11a) puro (rendimiento 40%).
(11a): ^{1}H-NMR \delta 6,156-6,097 (2H, d, J=17,7 Hz, Ar), 5,612 (1H, s, OH), 5,370 (1H, s, OH), 5,092 (1H, s, olefina), 4,847 (1H, s, olefina), 4,684-4,625 (2H, m, CHOH + olefina), 4,462 (1H, s, olefina), 3,300-3,205 (1H, td, J=12,7, 2,7 Hz, benzilo), 3,128-3,058 (1H, t, J=10,5 Hz, alilo), 2,270-2,141 (1H, m), 2,122-2,049 (1H, br s, OH), 1,767-1,712 (1H, m), 1,534-1,48 (5H, m), 1,290-1,183 (4H, m, 0,895-0,881 (3H, t, J=6,6 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 3.350, 2.900, 1.620, 1.580, 1.420, 1.160, 1.000, 750 cm^{-1}.
Ejemplo 18 (3R,4R)-3-[4-(1',1'-Dimetilheptil)-2,6-hidroxifenil]-2-hidroxi-4-isopropenil-1-metilenociclohexano (11b)
Preparado con el mismo procedimiento indicado para (11a), pero el rendimiento fue ligeramente más alto (45%).
(11b): ^{1}H-NMR \delta 6,295 (1H, s, Ar), 6,229 (1H, s, Ar), 5,786 (1H, s, OH), 5,546 (1H, s, OH), 5,127 (1H, s, olefina), 4,861 (1H, s, olefina), 4,751-4,716 (1H, d, J=3,3 Hz, CHOH), 5,127 (1H, s, olefina), 4,444 (IH, s, olefina), 3,421-3,276 (1H, m, benzilo), 3,132-3,062 (1H, t, J=10,5, Hz, alilo), 2,502-2,459 (1H, d, J=12,9 Hz), 2,251-2,175 (2H, m), 1,780-1,739 (11I, m), 1,528 (311, s, alilo CH_{3}), 1,460-1,433 (4H, m), 1,251-1,170 (10H, m), 0,954 (2H, br s), 0,845 (3H, br s, CH_{3} terminal).
IR: 3.300, 2.900, 1.620, 1.580, 1.410, 1.210, 750 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}+47,3º (c 1,48 mg/ml, CHCl_{3}).
Ejemplo 19 (3R,4R)-3-[2,6-Diacetoxi-4-pentilfenil]-2-acetoxi-4-isopropenil-1-metilenociclohexano (12a)
(11a) Se disolvieron (100 mg, 0,3 mmol) en piridina (0,5 ml) y anhídrido acético (0,5 ml) y la reacción fue batida durante 18 horas a temperatura ambiente. Después la solución fue vertida sobre agua helada (10 ml) y fue extraída con éter. Los extractos del combinado orgánico fueron lavados sucesivamente con HCl 1N, con bicarbonato sódico acuoso y con salmuera, fueron secados en MgSO_{4} y fueron filtrados. La retirada de los disolventes a presión reducida produjo 136 mg de un residuo aceitoso que por NMR se probó que era
(12a) (rendimiento \sim 100%).
(12a): ^{1}H-NMR \delta 6,861 (1H, s, Ar), 6,696 (1H, s, Ar), 5,725-5,688 (1H, d, J=11,1 Hz, CHOAC), 4,083 (1H, s, olefina), 4,689 (1H, s, olefina), 4,540-4,515 (2H, d, J=7,5 Hz, olefina), 3,180-3,105 (1H, t, J=11,3 Hz, benzilo), 2,893-2,802 (1H, td, J=11,3, 3,2 Hz, alilo), 2,563-2,513 (2H, t, J=7,5 Hz, benzilo), 2,374 (3H, s, OAc), 2,280 (3H, s, OAc), 1,798 (311, s, OAc), 1,614-1,470 (5H, m), 1,286-1,246 (8H, m), 0,886-0,844 (3H, t, J=6,3 Hz, CH_{3}
terminal).
IR: 2.910, 1.750, 1.350, 1.180, 1.130, 890 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo 20 (3R,4R)-3-[2,6-Diacetoxi-4-(1' 1'dimetilheptilfenil)]-2-acetoxi-4-isopropenil-1-metilenociclohexano (12e)
Preparado con el mismo procedimiento indicado para (12a).
(12b): ^{1}H-NMR \delta 6,947 (1H, s, Ar), 6,795 (1H, s, Ar), 5,732-5,695 (1H, d, J=11,0 Hz, CHOAC), 4,798 (1H, s, olefina), 4,691 (1H, s, olefina), 4,540-4,515 (2H, d, J=7,5 Hz, olefina), 3,167-3,095 (1H, t, J=11,3 Hz, benzilo), 2,854-2,816 (1H, m, alilo), 2,561-2,515 (1H, d, J=13,8 Hz, benzilo), 2,372 (3H, s, OAc), 2,287 (3H, s, OAc), 2,230-2,195 (1H, m), 1,825-1,770 (4H, m), 1,538-1,424 (6H, m), 1,224-1,151 (12H, m), 0,955-0,945 (2H, m), 0,840-0,799 (3H, t, J=6,1 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.900, 1.750, 1.360, 1.180, 1.130, 890 cm^{-1}.
Ejemplo 21 7-Bromo-diacetato CBD (13a)
(12a) Se disolvieron (100 mg, 0,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml, destilado sobre CaH_{2}) en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron TMSBr (0,13 ml, 1 mmol) y ZnI_{2} (3,4 mg, 0,01 mmol). La reacción fue batida a temperatura ambiente durante 4 horas, después fue agitada con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la fase orgánica fue separada por un embudo separador, después la fase acuosa fue extraída con éter. Los extractos del combinado orgánico fueron lavados con salmuera, fueron secados en MgSO_{4} y después filtrados. La retirada de los disolventes produjo un residuo que fue usado inmediatamente sin purificación.
(13a):^{1}H-NMR \delta 6,764 (2H, s, Ar), 5,456 (1H, s, olefina), 4,901 (1H, s, olefina), 4,752 (1H, s, olefina), 3,930-3,903 (2H, m, CH_{2}Br), 3,784-3,756 (1H, d, J=8,2 Hz, benzilo), 2,592-2,643 (2H, m), 2,306 (6H, s, OAc), 2,198-2,131 (2H, t, J=10,2 Hz), 1,708 (3H, s, alilo CH_{3}), 1,698-1,472 (4H, m), 1,439-1,194 (5H, m), 0,090-0,865 (3H, t, J=5,3 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.900, 1.750, 1.360, 1.200, 1.020, 900, 720 cm^{-1}.
Ejemplo 22 7-Bromo-diacetato CBD DMH (13b)
Preparado con el mismo procedimiento indicado en (13a).
(13b): ^{1}H-NMR \delta 6,816 (2H, s, Ar), 5,645 (1H, s, olefina), 4,557 (1H, s, olefina), 4,448 (1H, s, olefina), 4,016-3,966 (2H, m, CH_{2}Br), 3,483-3,405 (1H, m, benzilo), 2,655-2,459 (1H, ni, alilo), 2,220 (6H, s, OAc), 1,883-1,637 (4H, m), 1,510 (3H, s, alilo CH_{3}), 1,485-1,426 (411, m), 1,410-1,176 (10H, m), 1,010-0,995 (2H, m), 0,853-0,807 (3H, t, J=6,5 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.900, 1.750, 1.370, 1.220, 1.020, 900, 750 cm^{-1}.
Ejemplo 23 7-Nor-formil-diacetato CBD (14a)
(13a) Se disolvieron (100 mg, 0,21 mmol), 18 Crown-16 (55,4 mg, 0,21 mmol y K_{2}CrO_{4} (50,9 mg, 0,26 mmol) en HMPT anhidro (2 ml, destilado en vacío y almacenado en tamices moleculares de 4 \ring{A}). La mezcla fue batida y calentada 110ºC durante 2 horas. La reacción fue enfriada e interrumpida por la adición de 1 M HCl y la fase acuosa fue extraída con éter. La fase orgánica fue lavada con salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue filtrada. La retirada de los disolventes a presión reducida produjo un residuo que fue cromatografiado en gel de sílice (20% Éter/P.E.) para dar 27,7 mg del (14a) puro (rendimiento 32%).
(14a): ^{1}H-NMR \delta 9,434 (1H, CHO), 6,778 (2H, s, Ar), 6,638 (1H, s, olefina), 4,633 (1H, s, olefina), 4,489 (1H, s, olefina), 3,746-3,718 (1H, d, J=8,4 Hz, benzilo), 2,686-2,552 (4H, m), 2,304-2,075 (6H,br s), 1,965-1,921 (1H, m), 1,754-1,590 (6H, m), 1,318-1,305 (5H, m), 0,909-0,865 (311, t, J=6,2 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.900, 1.750, 1.670, 1.160, 1.020 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}-111,5º (c 3,5 mg/ml, CHCl_{3}).
Ejemplo 24 7-Nor-formil-diacetato CBD DMH (14b)
Preparado con el mismo procedimiento indicado en (14a), pero el rendimiento fue ligeramente más bajo (28%).
(14b): ^{1}H-NMR \delta 9,420 (1H, s, CHO), 6,861 (2H, s, Ar), 6,501 (1H, s, olefina), 4,611 (1H, s, olefina), 4,455 (1H, s, olefina), 3,705-3,671 (1H, m, benzilo), 2,667-2,552 (3H, m), 2,292-2,071 (6H, br s, OAc), 1,960-1,890 (211, m), 1,601 (3H, s, alilo CH_{3}), 1,590-1,485 (4H, m), 1,241-1,711 (8H, m), 1,100-0,931 (2H, m), 0,854-0,865 (3H, t, J=5,7 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 2.900, 1.750, 1.660, 1.160, 1.020 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}-87,5º (c 1,4 mg/ml, CHCl_{3}).
Ejemplo 25 7-Nor-carboxi-diacetato CBD (15a)
Se añadió NaClO_{2} (82,6 mg, 80% puro, 0,73 mmol) en pequeñas cantidades a una mezcla batida (14a) (70 mg, 0,17 mmol, 2-Metil-2-buteno (0,45 ml, 4,25 mmol), una solución acuosa saturada de KH_{2}PO_{4} (0,2 ml) en t-Butanol (4 ml). La reacción fue batida a temperatura ambiente durante 5 horas, y fue monitorizada por TLC (50% Éter/P.E.). Después se añadió agua (20 ml) y la mezcla fue extraída varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con salmuera, fue secada sobre MgSO_{4} y fue filtrada. La retirada de los disolventes a presión reducida produjo un residuo que fue cromatografiado en gel de sílice (30% Éter/P.E.) para dar 61,8 mg de (15a) (rendimiento 85%).
(15a): ^{1}H-NMR \delta 6,939 (1H, s, olefina), 6,770 (2H, s, Ar), 4,611 (1H, s, olefina), 4,462 (1H, s, olefina), 3,618-3,718 (1H, m, benzilo), 2,589-2,538 (3H, m, alilo + benzilo), 2,212 (4H, s, OAc), 1,961-1,862 (1H, m), 1,858-1,641 (1H, m), 1,592 (5H, br s), 1,321-1,255 (7H, m), 0,903-0,858 (3H, t, J=6,8 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 3.300, 2.900, 1.750, 1.270, 1.020 cm^{-1}.
Ejemplo 26 7-Nor-carboxi-diacetato CBD DMH (15b)
Preparado con el mismo procedimiento indicado en (15a).
(15b): ^{1}H-NMR \delta 6,946 (1H, s, olefina), 6,854 (2H, s, Ar), 4,592 (1H, s, olefina), 4,436 (1H, s, olefina), 3,635-3,590 (1H, m, benzilo), 2,605-2,455 (1H, m, alilo), 2,208 (6H, s, OAc), 1,950-1,803 (2H, m), 1,795- 1,610 (2H, m), 1,574 (3H, s, alilo CH_{3}), 1,529-1,475 (4H, m), 1,267-1,174 (10H, m), 1,022 (2H, br s), 0,845-0,805 (3H, t, J=6,6 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 3.300, 2.900, 1.750, 1.270, 1.020 cm^{-1}.
Ejemplo 27 7-Nor-carboxi-diacetato CBD (3a)
(15a) Se disolvió (50 mg, 0,12 mmol) en etanol (10 ml) y se añadió HaOH 1N (0,5 ml) y la reacción fue refluida durante 1 hora. El etanol fue extraído a presión reducida, y el residuo fue diluido con agua (20 ml) y la mezcla fue acidificada con HCl 2N. La solución fue extraída con éter. Los extractos orgánicos del combinado fueron lavados con salmuera, fueron secados en MgSO_{4} y fueron filtrados. La retirada de los disolventes a presión reducida produjo un residuo que fue cromatografiado en gel de sílice (30% Éter/P.E.) para dar 38,2 mg de (3a) (rendimiento 95%).
(3a): ^{1}H-NMR \delta 7,085 (1H, s, olefina), 6,173 (2H, s, Ar), 4,604-4,566 (2H, d, J=11,4 Hz, olefina), 4,115-4,033 (1H, m, benzilo), 2,799-2,688 (1H, m, alilo), 2,623-2,541 (1H, m), 2,444-2,391 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,950-1,869
(1H, m), 1,803-1,669 (5H, m), 1,623-1,453 (4H, m), 1,309-1,178 (5H, m), 0,902-0,857 (3H, t, J=6,5 Hz, CH_{3}
terminal).
IR: 3.350, 2.950, 1.700, 1.440, 1.400, 1.160, 920, 740 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}-112,3º (c 1,87 mg/ml, MeOH)
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 28 7-Nor-carboxi CBD DMH (3b)
Preparado con el mismo procedimiento indicado en (3a).
(3b): ^{1}H-NMR \delta 7,121 (1H, s, olefina), 6,291 (2H, s, Ar), 4,619-4,555 (2H, d, J=19,1 Hz, olefina), 4,036-4,033 (1H, d, J=8,9 Hz, benzilo), 2,718-2,567 (2H, m), 2,378-2,274 (1H, m), 1,948-1,904 (1H, m), 1,828-1,765 (1H, m), 1,648 (3H, s, alilo CH_{3}), 1,622-1,430 (4H, m), 1,236-1,189 (8H, m), 1,001-0,965 (2H, m), 0,878-0,837 (3H, t, J=6,2 Hz, CH_{3} terminal).
IR: 3.330, 2.900, 1.700, 1.420, 1.160, 920, 740 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}-86,7º (c 2,05 mg/ml, CHCl_{3})
En la Figura 2 se muestran los efectos de diferentes dosis de ácido CBD-7-oico (3a) (Ejemplo 28), y de ácido CBD-DMH-7-oico (3b) (Ejemplo 28) y de indometacina (20 mg/kg) después del hinchamiento del oído provocado por el ácido araquidónico. Los efectos fueron medidos durante 75 minutos después de la administración de ácido araquidónico. Los detalles experimentales son idénticos a los descritos para el ensayo de CBD (1a) y de sus derivados.
*** indica p<0,001; ** p<0,01; * p<0,5.
A. Dosis de cannabinoide de 80 mg/kg; indometacina 20 mg/kg
B. Dosis de cannabinoide de 40 mg/kg; indometacina 20 mg/kg
C. Dosis de cannabinoide de 5 mg/kg; indometacina 20 mg/kg.
II. Actividad farmacológica Actividad antiinflamatoria
Los resultados expuestos en las Figuras 1, 2 indican que los metabolitos de CBD 2a y 3a, así como sus homólogos dimetilheptil 2b y 3b son antiinflamatorios. La Figura 1 muestra que los resultados con 2a y 2b difieren significativamente de los de la solución de control. Sin embargo, ambos componentes (a 40 mg/kg) son menos activos que el potente fármaco antiinflamatorio indometacina (a 20 mg/kg). La Figura 1 también indica que los efectos antiinflamatorios de 2a y 2b (a 40 mg/kg), aunque menor que los de la indometacina (a 20 mg/kg), tienen una acción paralela durante al menos aproximadamente 90 minutos.
Previamente se ha mostrado que algunos cannabinoides muestran efectos bifásicos en los distintos ensayos (Sulcova y otros, Pharmacol. Biochem. Behav. 59, 1998). Por lo tanto, observamos los efectos antiinflamatorios de 3a y 3b a lo largo de una amplia gama de dosis (Figura 2). El efecto de los ácidos a 40 mg/kg, i.p. fue considerado esencialmente equivalente al de la indometacina (20 mg/kg), i.p.). Ambos, 3a y 3b, a 80 mg/kg fueron menos eficaces que la indometacina (20 mg/kg). Sin embargo, a 5 mg/kg, 3b suprimió totalmente la inflamación y fue comparable con la indometacina (20 mg/kg). El compuesto 3a fue menos eficaz que 3b a 5 mg/kg.
En otra línea de experimentos se consideró que los compuestos anteriormente descritos, en particular el ácido cannabidiol-7-oico (15a) y el ácido cannabidiol-DMH-7-oico (15b) inhiben in vitro hasta el 90% de la producción de TNF\alpha por macrófagos murinos y por la línea celular monocítica RAW 264,7. La inhibición depende de la dosis
(10 \mug - 0,001 \mug/ml). Las tablas de los resultados están adjuntadas en las Tablas A y B que siguen.
TABLA A El efecto del ácido cannabidiol-DMH-7-oico sobre la producción de TNF\alpha por (A) macrófagos (TGMM\varphi) extraídos del Tioglicolato y por (B) RAW 264,7 línea celular monocítica del ratón
A. \hskip0,5cm TGMM\varphi Concentración TNF\alpha (S50)
después de 24 horas
Agente Dosis \mug/ml S50 % inhibición
LPS 629
LPS^{+} 10 159 81
HU-320*
LPS+HU-320* 5 406 51
LPS+HU-320* 1 501 40
LPS+HU-320* 0,01 535 36
Se ha realizado un experimento representativo de seis.
HU-320* es la denominación codificada del ácido cannabidiol-DMH-7-oico (15b en la Figura 4). 
\global\parskip0.990000\baselineskip
TABLA B Concentración TNF\alpha 
\vskip1.000000\baselineskip
Agente Dosis \mug/ml S50 % inhibición
LPS+HU-320* 10 615 91
4 2.300 65
1 2.384 63
0,1 357,6 45
0,01 5.818 11
LPS 6.543
*HU-HU-320* es la denominación codificada del ácido cannabidiol-DMH-7-oico (15b en la Figura 4).
Este efecto anti TNF\alpha también se ha visto "in vivo". Altos niveles de TNF\alpha aparecen en el suero de ratones después de inyección i.p. de 5 mg/kg/ratón de lipopolisacárido (LPS). La administración de ácido cannabidiol-DMH-7-oico (15b) en dos dosis diferentes de 0,5 y 5 mg/kg simultáneamente con LPS suprimió el nivel de TNF\alpha en el suero. Con la dosis más baja de 0,5 mg/kg se observó una supresión del 80% del nivel de TNF\alpha. El mismo efecto se observó con otros compuestos descritos aquí. Así, el 7-hidroxi-CBD (2a) en dosis de 10 \mug/kg i.p. suprimió el TNF\alpha en el suero de ratones (30%).
Los anteriores compuestos, en particular el 7-hidroxi-cannabidiol-DMH (2b) también inhibió notablemente la generación de óxido nítrico por macrófagos murinos (hasta el 90%).
La generación de radicales intermedios de oxígeno por macrófagos, ensayada por quimioluminiscencia, demostró casi la inhibición total (hasta el 95%) cuando las células fueron incubadas con ácido cannabidiol-7-oico (15a) y ácido cannabidiol-7-oico y ácido cannabidiol-DMH-7-oico (15b). La tabla con los resultados está aneja en la siguiente
tabla C.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA C HU-320 y HU-319 inhiben la liberación de oxígeno reactivo, provocada por Zymosan intermediada por células RAW 264 monocíticas
Tratamiento de RAW Pico de quimio-luminiscencia % Inhibición
(1). Zymosan 8.915 -
Zymosan + HU-320* 4 \mug/ml 1.524 83
Zymosan + HU-320* 10 \mug/ml 432 95
(2). Zymosan 5.992 -
Zymosan + HU-319** 4 \mug/ml 4.139 31
Zymosan + HU-319** 10 \mug/ml 1.041 83
*HU-320 es la denominación codificada del ácido cannabiol-DHM-7-oico (15b en la Figura 4).
**HU-319 es nuestra denominación codificada del ácido cannabiol-DHM-7-oico (15a en la Figura 4).
Los métodos experimentales usados han sido descritos en Gallily y otros (Eur. J. Pharmacol. 406, R5-R7, 2000), Avron y Gallily (J. Leukocyte Biol. 57, 264-268, 1995) y otros (J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 918-924, 1997).
Los anteriores resultados indican que 7-hidroxi-CBD (2a) y 7-hidroxi-CBD-DMH (2b) muestran actividad antiinflamatoria. Los ácidos 3a y 3b son mucho más prometedores, con 3b (a 5 mg/kg) siendo tan potente como indometacina (a 20 mg/kg). Dichos ácidos muestran también alguna actividad analgésica.
En vista de la potente actividad del 7-hidroxi-CBD-DMH (2b) y, en particular, del ácido CBD- DMH-7-oico (3b) se prepararon numerosas cadenas laterales homólogas. Fueron sintetizadas de acuerdo con las Figuras 3A y 3B, siendo los derivados de partida del resorcinol:
5-(1,2-dimetil heptil) resorcinol
5-(1,2-dimetil octil) resorcinol
5-(1,2-dimetil hexil) resorcinol
5-(1,1-dimetil heptil) resorcinol
5-(1-etil-2-metil propil) resorcinol
5-metil nonil resorcinol
5-(1-metil nonil) resorcinol
5-(1-metil octil) resorcinol
5-(1,2,4-trimetil hexil) resorcinol
5-(1-etil heptil) resorcinol
que llevan a unos compuestos tipo CBD derivados del compuesto tipo 16. Éstos fueron convertidos en los respectivos homólogos 17 y 18, siguiendo las Figuras 3 y 4 sintéticas.
También se han usado 5-resorcinoles sustituidos en los que la cadena lateral contiene un éter tal como OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7(n)}, OC_{4}H_{9(n)}, OC(CH_{3})_{2}, OCH(CH_{3})C_{2}H_{5}, OCH_{2}CH(CH)_{3} etc.
Un grupo posterior que usamos estaba basado en 5 resorcinoles sustituidos en los que el grupo alkilo fue sustituido: O-CH(CH)_{3}(CH)_{2}CH_{3} O-CH(CH)_{3}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5} O-CH(CH)_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5}
Actividad antinociceptiva
Se encontró que 2a, 2b, 3a y 3b atenúan la última fase de comportamiento frente al dolor producida por cambio químico provocado por formalina. Así, los ratones inyectados con formalina (3,2% disuelta en solución salina) lamieron sus pezuñas 8\pm2 veces durante 5 minutos, registrado 30 minutos después de la administración de formalina. Los cuatro componentes, 2a, 2b, 3a, 3b (20 mg/kg cada uno) bloquearon totalmente las lameduras.
Efectos ansiolíticos y anticonvulsivos
Datos preliminares indicaron que además de los efectos antiinflamatorios y analgésicos, los metabolitos 2a y 3a y los homólogos 2b y 3b tienen efectos ansiolíticos y anticonvulsivos. Los datos preliminares indican que los compuestos descritos aquí, tales como 1a, 1b, 2a, y 2b impiden la asimilación de endocannabinoides en las células neuronales, por lo que pueden prolongar su actividad. Esta acción puede explicar la actividad ansiolítica y anticonvulsiva de estos compuestos.
Efectos anticancerígenos
Se ha visto que el cannabidiol y otros compuestos tales como el ácido cannabidiol-DMH-7-oico (15b) descritos en esta especificación son causa de una alta tasa de muerte celular programada (apoptosis) en células humanas promielecíticas HL-60 de la leucemia. La apoptosis fue dependiente de la dosis de cannabinoide (0,1 \mug/ml a 8 \mug/ml). Además, se vio un sinergismo muy marcado, que alcanzaba al 85% de apoptosis, cuando las células HL-60 fueron radiadas por rayos \gamma (800 rad) y fueron tratadas con cannabibidiol y/o otros compuestos descritos. El método usado, es decir, la determinación por la solución colorante fluorescente Hoechst 33258, es descrita por T. R. Chen (Cell Res. 104, 255-262, 1977). Se adjunta una Tabla de resultados en la Tabla D que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA D Apoptosis del HL-60 provocada por CBD sola o junto con radiación \gamma
Tratamiento con cannabinoide % apoptosis Radiación** \gamma + cannabinoide % apoptosis
(1). Control 15 Control 26
1 \mug/ml CBD 19 1 \mug/ml CBD 28
4 \mug/ml CBD 33 4 \mu/ml CBD 45
8 \mug/ml CBD 48 8 \mug/ml CBD 85
TABLA D (continuación)
Tratamiento con cannabinoide % apoptosis Radiación** \gamma + cannabinoide % apoptosis
(2). Control 10 Control 15
5 \mug/ml HU-320*** 15 5 \mug/ml HU-320 25
10 \mug/ml HU-320*** 27 10 \mug/ml HU-320 58
* Las células fueron incubadas con el cannabinoide durante 24 horas.
** Radiación (800 rad) por Gammacell 220 Excel
*** HU-320 es la denominación codificada del ácido cannabinoide-DMH-7-oic (15b en la Figura 4).
III. Ensayos de enlace de receptor
Los ensayos de enlace CB_{1} fueron realizados con membranas sinaptosomales preparadas a partir de cerebros de ratas (Devane y otros, 1992). Los ensayos CB_{2} fueron realizados con células transfectadas (Mechoulam y otros, 1995). Todos los ensayos fueron hechos por triplicado. La prueba previamente descrita [^{3}H]HU-243 fue empleada en un ensayo de enlace ligante (Devane y otros, 1992a, Devane y otros, 1992b). Ha tenido un valor K_{i} de 45\pm7 pM.
Animales y fármacos
Los ratones hembra Sabra (2 meses de edad, Harlan-Sprague Dawley, Jerusalem) fueron usados en una serie de pruebas y para ensayos sobre inflamación y dolor periférico. En cada experimento se usaron grupos de 5 ratones. Los compuestos 2a, 2b, 3a y 3b fueron disueltos en un vehículo (etanol : emulfor : solución salina = 1:1:18) e inyectados intraperitonealmente (i.p.) en volúmenes de 0,1 ml/10 g en ratones como se ha descrito previamente (Hanus y otros, 1999).
Los experimentos en animales fueron realizados de acuerdo con las normas determinadas por el comité de ética en la investigación con animales de la Universidad Hebrea de Jerusalén.
Inflamación del oído en el ratón provocada por el ácido araquidónico
La inflamación del oído se midió estimando el hinchamiento del tejido del oído después de aplicación tópica de ácido araquidónico. Se ha visto que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos reducen el hinchamiento en este modelo (Young y otros, 1984). Sesenta minutos después de inyecciones i.p. del fármaco, es decir los derivados CBD o indometacina, el ácido araquidónico fue aplicado a la superficie interior de un oído (4,5 mg en 5 \mul de etanol). El oído opuesto sirvió como control (5 \mu de etanol). Se determinó el espesor de la oreja (en unidades de 0,01 mm) cada 15 minutos durante 90 minutos comenzando inmediatamente después de la aplicación del ácido araquidónico usando un calibre de espesores con disco graduado (Mitutoyo, Japón).
Dolor periférico
El dolor mediado por el sistema nervioso periférico fue ensayado en el "ensayo de la formalina" para dolor cutáneo (periférico) (Tjolson y otros, 1992; Calignano y otros, 1998; Jaggar y otros, 1998). El compuesto ensayado (o vehículo) fue inyectado i.p. La formalina fue inyectada (3,2% disuelta en solución salina) s.c. en la superficie de la planta de la pezuña trasera de un ratón (en volúmenes de 20 \mul) 90 minutos después del fármaco. Inmediatamente después de la administración de formalina se determinó nocicepción (cada 5 minutos durante 1 hora) por el número de veces que el animal lame la pezuña inyectada con formalina.
Análisis estadísticos
Se compararon las curvas temporales por medio de análisis de varianza bidireccionales (ANOVA: vez x dosis). Se compararon las diferencias de los tratamientos vehiculares por medio de análisis ANOVA bidireccionales seguidos por ensayos post-hoc Newman-Keuls (Programa Prism de Graph Pad, San Diego).

Claims (17)

1. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general I
2
en la que R' representa
a.
alkilo recto o ramificado de 5 a 12 átomos de carbono;
b.
un grupo -O-R''', en el que R''' es un alkilo recto o ramificado de 5 a 9 átomos de carbono, o un alkilo recto o ramificado sustituido en el átomo de carbono terminal por un grupo fenilo;
c.
un grupo -(CH_{2})_{n}-O-alkilo, en el que n es un entero de 1 a 7 y el grupo alkilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono.
2. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la Reivindicación 1 seleccionadas entre una tableta, una cápsula, un gránulo, y una suspensión en una solución.
3. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con las Reivindicaciones 1 ó 2, que además del principio activo comprenden un excipiente seleccionado entre un soporte, un desintegrante, un lubricante, un estabilizador, un agente aromatizador, un diluyente y otro compuesto farmacéutico eficaz.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 3 en la que el diluyente es una solución cosolvente acuosa que comprende un cosolvente farmacéuticamente aceptable, una solución micelar preparada con agentes tensioactivos iónicos o no iónicos naturales o sintéticos o una combinación de tales soluciones cosolventes y micelares.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 3 que comprende un soporte que esencialmente está compuesto por una solución de etanol, un agente tensioactivo, o agua.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 3 que comprende un soporte que esencialmente consiste en una emulsión compuesta por triglicéridos, lecitina, glicerol, un emulsivo, un antioxidante, y agua.
7. Uso de un compuesto de fórmula general I y composición farmacéutica que comprende lo mismo en la preparación de un medicamento.
8. Uso de un compuesto de fórmula general I en la preparación de un medicamento para uso como analgésico, en tratamiento ansiolítico, como un anticompulsivo, como un neuroprotector, como un antipsicótico o como tratamiento anticanceroso.
9. Un compuesto de fórmula general I, en la que R' representa COOH o CH_{2}OH y R'' representa
a.
un alkilo recto o ramificado de 6 a 12 átomos de carbono;
b.
un grupo -O-R''', en el que R''' es un alkilo recto o ramificado de 5 a 9 átomos de carbono, o un alkilo recto o ramificado sustituido en el átomo de carbono terminal por un grupo fenilo;
c.
un grupo -(CH_{2})_{n}-O-alkilo, en el que n es un entero de 1 a 7 y el grupo alkilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono.
10. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que R'=CH_{2}OH y R''=
a.
alkilo recto o ramificado de 5 a 12 átomos de carbono;
b.
un grupo -O-R''', en el que R''' es un alkilo recto o ramificado de 5 a 9 átomos de carbono, o un alkilo recto o ramificado sustituido en el átomo de carbono terminal por un grupo fenilo;
c.
un grupo -(CH_{2})_{n}-O-alkilo, en el que n es un entero de 1 a 7 y el grupo alkilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono,
que comprende:
a.
bloqueo de grupos fenólicos de un compuesto de fórmula general I en la que R' representa CH_{3} y R'' tiene el mismo significado que anteriormente;
b.
epoxidación selectiva del enlace de doble anillo en el compuesto obtenido en el paso (a);
c.
apertura selectiva del anillo epóxido en el compuesto obtenido en el paso (b) para formar el alcohol alilo correspondiente;
d.
realización de una reordenación alílica del compuesto obtenido en el paso (c) para obtener el compuesto dimetoxi del compuesto deseado de fórmula general I; y
e.
demetoxilación del compuesto obtenido en el paso (d) para obtener el compuesto dimetoxi del compuesto deseado de fórmula general I.
11. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 10 para la preparación de un compuesto de fórmula general I, en el que R representa CH_{2}OH y R'' representa bien C_{5}H_{11} o DMH, que comprende:
a.
reacción de CBD o del dimetil heptil homólogo de él con ioduro de metilo y carbonato potásico en DMF;
b.
reacción del dimetiléter obtenido con ácido 3-clorobenzoico para obtener el epóxido correspondiente;
c.
el epóxido obtenido que se ha hecho reaccionar con metil magnesio N-ciclofenil- isopropilamida en tolueno;
d.
el compuesto obtenido en el paso (c) que se ha acetilado;
e.
el acetilato obtenido que se ha hecho reaccionar con bromuro t-butil-dimetilsil;
f.
el bromuro obtenido que se ha hecho reaccionar con (nBu)_{4}Oac en acetona para obtener el diéter de acetato de alilo;
g.
el éter obtenido se calienta en una solución de hidróxido sódico; y
h.
el compuesto obtenido que se ha calentado con ioduro metilmagnésico para obtener el compuesto requerido.
12. Proceso para la preparación de los ácidos (fórmula general I, en la que R'=COOH y R''=
a.
alkilo recto o ramificado de 5 a 12 átomos de carbono;
b.
un grupo -O-R''', en el que R''' es un alkilo recto o ramificado de 5 a 9 átomos de carbono, o un alkilo recto o ramificado sustituido en el átomo de carbono terminal por un grupo fenilo;
c.
un grupo -(CH_{2})_{n}-O-alkilo, en el que n es un entero de 1 a 7 y el grupo alkilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono,
que comprende:
a.
demetoxilación del compuesto obtenido en el paso (d) del proceso de acuerdo con la Reivindicación 10;
b.
acetilación del compuesto obtenido en el paso (a);
c.
reordenación y bromación del triacetato obtenido en el paso (b) para producir el bromuro correspondiente; y
d.
oxidación e hidrolización del bromuro para formar el compuesto deseado de fórmula general I.
13. Proceso de acuerdo con la Reivindicación 12 para la preparación de un compuesto de fórmula general I, en el que R' representa COOH y R'' representa bien C_{5}H_{11} o DMH, que comprende:
a.
El compuesto obtenido en el paso (d) anterior que se ha hecho reaccionar con ioduro metil magnésico;
b.
el triol obtenido que se ha acetilado;
c.
el acetilato obtenido es reordenado y bromurado para obtener el bromuro correspondiente;
d.
el bromuro obtenido es oxidado con cromato potásico en triamida hexametilfosfórica;
e.
el aldehído obtenido que se ha oxidado con cloruro sódico y que se ha hecho reaccionar con una solución acuosa de hidróxido sódico para obtener el compuesto deseado.
14. Uso de un compuesto de fórmula general I en la preparación de un medicamento para el reforzamiento de la radiación y en el tratamiento anticanceroso.
15. Uso de cannabidiol en la preparación de un medicamento para el reforzamiento de la radiación y en el tratamiento anticanceroso.
16. Uso de un compuesto de fórmula general I en la preparación de un medicamento para uso como agente antiinflamatorio.
17. Un compuesto de fórmula general I para uso terapéutico.
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