DE60115029T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend cannabidiol-derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Cannabidiol-Derivate und Cannabidiol-Derivate umfassende, pharmazeutische Zusammensetzungen, die antientzündliche Mittel mit analgetischer, anxiolytischer, krampflösender, neuroprotektiver, antipsychotischer und krebsbekämpfender Aktivität darstellen.
  • Cannabidiol (CBD, 1a) ist das hauptsächliche nicht psychotrope Cannabinoid in den meisten Cannabis-Präparationen, wie etwa Haschisch und Marihuana.
  • CBD verursacht keine der psychotropen Effekte, wie sie für Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) typisch sind (Martin, Pharmacol. Rev., 38, 45–74, 1986). CBD bindet nicht an die bekannten Cannabinoid-Rezeptoren CB1 oder CB2 und verursacht daher nicht die zentralen oder peripheren Effekte, die von diesen Rezeptoren vermittelt werden. Jedoch ist in in vitro-Tests, in Tierversuchen, sowie bei einigen vorläufigen Tests am Menschen gezeigt worden, dass es zahlreiche pharmakologische Effekte hervorruft, von denen einige von potentiellem therapeutischem Wert sind. Somit beschreiben derzeitige Berichte die in vitro-Wirkungen von CBD auf Immunzellen, wie etwa die Inhibition der Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) durch peritoneale Makrophagen der Maus und die Suppression von TNF, IL-1α und IFNγ durch humane periphere einkernige Blutzellen (Coffey et al., Intern. J. Immunopharmacol., 18, 749–752 [1996]; Watzl et al., Int. J. Immunopharmacol., 13, 1091–1093 [1991]; Srivastava et al., Immunopharmacol., 179–185 [1998]; für einen Übersichtsartikel siehe Klein et al., Immunol. Today, 19, 373–381 [1998]) und „Malfait et al., Proc. Natl. Acad. Sci. [USA], 97, 9561–9566 [2000]). Diese in vitro-Studien unterstützen frühere Berichte über analgetische und antientzündliche Effekte in Tieren. Formukong et al., (Inflammation 12, 361–371 [1988]) haben herausgefunden, dass CBD bei dem Phenylbenzochinon-Schmerztest in Mäusen (ein analgetischer Standardtest) viel wirksamer ist als Aspirin. Bei dem durch Tetradecanoylphorbolacetat (TPA) induzierten Erythem des Mausohrs (einem antiinflammatorischen Test) bewirkte CBD eine 92%ige Hemmung der Entzündungsantwort bei Applikation einer Lösung von 100 μg/ml.
  • Es ist für CBD herausgefunden worden, dass es mehrere potentiell therapeutische Wirkungen in Tiermodellen und ebenso bei Patienten mit neurologischen Erkrankungen hervorruft (für einen Übersichtsartikel siehe Consroe (Neurobiol. Disease, 5, 534–551 [1998]), bei Angstzuständen (Guimaraes et al., Gen. Pharmacol., 25, 161–164 [1994]; Zuardi et al. Psychopharmacology [Berlin], 76, 245–250 [1982]) und bei Psychose (Zuardi et al., J.
  • Clin. Psychiatry, 56, 485–486 [1995]). Hampson et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 8268–8273 [1998]) haben herausgefunden, dass CBD ein neuroprotektives Antioxidans ist.
  • Überraschender Weise, während die enantiomeren THCs sich in ihrer biologischen Aktivität unterscheiden (Mechoulam et al., „Marijuana/Cannabinoids: neurobiology and neurophysiology", Herausgeber L. Murphy und A. Bartke, CRC Press, Boca Raton, Florida, S. 1–33 [1992]), besitzen beide CBD-Enantiomere dieselben krampflösenden und bestimmten hormonellen Profile (Leite et al., Pharmacol., 124, 141–146 [1982]: Cordova et al., Psychoneuroendocrinology, 5, 53–62 [1980]). Jedoch ist die vergleichende Pharmakologie von CBD-Enantiomeren nicht weiter untersucht worden. Ebenso unbekannt sind die Synthesen und die Pharmakologie der CBD-Metaboliten.
  • Diese Synthesen und die Pharmakologie sind nun untersucht worden, und es ist überraschender Weise herausgefunden worden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    worin R' für COOH oder CH2OH steht,
    R'' für
    • a. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    • b. eine Gruppe -O-R''', worin R''' geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das an dem endständigen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert ist;
    • c. eine Gruppe -(CH2)n-O-Alkyl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
    steht, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, antiinflammatorische Mittel sind, und analgetische, anxiolytische, antikonvulsive, neuroprotektive, antipsychotische und Antikrebs-Aktivität besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung besteht somit aus pharmazeutischen Zubereitungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen, die antiinflammatorische Mittel darstellen, die analgetische, anxiolytische, antikonvulsive, neuroprotektive, antipsychotische und Antikrebs-Aktivität besitzen, umfassend als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit Ausnahme derjenigen, bei denen R'' für C5H11 steht, sind neu und liegen im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können jede geeignete Form besitzen, z.B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Granulat, eine Suspension, eine Lösung, etc. darstellen. Sie können zusätzlich zum Wirkstoff einen Hilfsstoff (Exzipienten) umfassen, wie etwa einen Träger, ein Zerfallsmittel, ein Gleitmittel, einen Stabilisator, einen Geschmacksstoff und sogar eine andere pharmazeutisch wirksame Verbindung.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können mittels konventioneller Verfahren hergestellt werden. Sie umfassen die verschiedenen Inhaltsstoffe in den erforderlichen Mengen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel und die pharmazeutischen Zubereitungen, die diese umfassen, werden dem Patienten vorteilhafterweise in einer täglichen Dosis der Verbindung zwischen 0,01 und 20 mg/kg verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die dieselbe umfasst, bei der Herstellung eines Medikaments.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst außerdem Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Das Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der R' = CH2OH und R'' =
    • a. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    • b. eine Gruppe -O-R''', worin R''' geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das an dem endständigen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert ist;
    • c. eine Gruppe -(CH2)n-O-Alkyl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
    beinhaltet 8 Schritte, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, bei der R' = CH3 ist und R'' einer der oben angezeigten Substituenten ist.
  • Das Verfahren beinhaltet das Blockieren der phenolischen Gruppen, um weitere chemische Transformationen zu erlauben (Schritt a), gefolgt von der selektiven Epoxidierung der Ringdoppelbindung (Schritt b), dem selektiven Öffnen des Epoxidrings, um einen allylischen Alkohol zu bilden (c), dann mehrere Schritte (d, e, f, g), die durch allylische Umordnung zu dem Dimethoxyderivat der gewünschten Verbindung führen. Der abschließende Schritt (h) beinhaltet die Demethoxylierung unter harschen Bedingungen, um den gewünschten allylischen Alkohol zu bilden.
  • Das spezifische Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R' für CH2OH steht und R'' für C5H11 oder für 1',1'-Dimethylheptyl (DMH) steht, umfasst:
    • a. Umsetzen von CBD oder des Dimethylheptylhomologen davon mit Methyliodid und Kaliumcarbonat in DMF;
    • b. Umsetzen des erhaltenen Dimethylethers mit 3-Chlorbenzoesäure, um das entsprechende Epoxid zu erhalten;
    • c. Umsetzen des erhaltenen Epoxids mit Methylmagnesium-N-cyclohexylisopropylamid in Toluol;
    • d. Acetylieren der in Schritt c erhaltenen Verbindung;
    • e. Umsetzen des erhaltenen Acetylats mit tert.-Butyldimethylsilylbromid;
    • f. Umsetzen des erhaltenen Bromids mit (nBu)4NH4OAc in Aceton, um den Allylacetatdiether zu erhalten; und
    • g. Erwärmen des erhaltenen Ethers in einer Natriumhydroxid-Lösung; und
    • h. Erwärmen der erhaltenen Verbindung mit Methylmagnesiumiodid, um die erforderte Verbindung zu erhalten.
  • Das Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der R' = COOH und R'' =
    • a. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    • b. eine Gruppe -O-R''', worin R''' geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das an dem endständigen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert ist;
    • c. eine Gruppe -(CH2)n-O-Alkyl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält,
    bezieht als Ausgangsmaterial eine Zwischenproduktverbindung (allgemeine Formel 6) ein, die bei der Synthese erhalten wird, die in den 3A und 3B beschrieben ist. Diese wird beispielhaft in den 3A, 3B und 4 durch (6a) vertreten, worin R'' = C5H11 ist oder (6b), worin R'' = DMH ist. Die ersten Schritte beinhalten die Demethoxylierung der phenolischen Gruppen (Schritt a), gefolgt von Acetylierung (b). Das Triacetat mit der allgemeinen Formel (12) kann in einem einzigen Schritt (c) umgelagert und bromiert werden, um ein Bromid (13) zu ergeben, das durch Oxidation (d, e) und Hydrolyse (f) zu der gewünschten Verbindung führt.
  • Das spezifische Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R' für COOH steht und R'' für C5H11 oder für DMH steht, umfasst, dass:
    • a. die im obigen Schritt d erhaltene Verbindung mit Methylmagnesiumiodid umgesetzt wird;
    • b. das erhaltene Triol acetyliert wird;
    • c. das erhaltene Acetylat umgelagert und bromiert wird, um das entsprechende Bromid zu erhalten;
    • d. das erhaltene Bromid mit Kaliumchromat in Hexamethylphosphorsäuretriamid oxidiert wird;
    • e. der erhaltene Aldehyd mit Natriumchlorit oxidiert und mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid umgesetzt wird, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
  • Die obigen spezifischen Prozesse sind in den 3A, 3B und 4 dargestellt.
  • Das Ausgangsmaterial der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der R' für CH3 steht und R'' für
    • a. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    • b. eine Gruppe -O-R''', worin R''' geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das an dem endständigen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert ist;
    • c. eine Gruppe -(CH2)n-O-Alkyl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, steht,
    wurde über das Verfahren hergestellt, das beispielhaft in 5 dargestellt ist, wobei Mentha-2,8-dien-1-ol mit einem Resorcinol kondensiert wird, das in Position 5 substituiert ist (Leite et al.).
  • Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und Versuche beschrieben, ohne durch diese beschränkt zu werden. Die Bezugnahme auf die Figuren bezieht sich auf diejenigen, die an die Beschreibung angehängt sind.
  • I. BEISPIELE
  • Bei allen Beispielen wurden die 1H-NMR-Spektren auf einem Varian VXR-300S Spektrophotometer unter Verwendung von TMS als internem Standard gemessen. Alle chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben. Die spezifische Drehung wurde jeweils mit einem Perkin Elmer 141 Polarimeter detektiert. Die Säulenchromatographie erfolgte mit ICN-Kieselgel 60A. Die organischen Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Beispiel 1
  • Dimethoxy-CBD (4a)
  • CBD 1a (3 g, 9,95 mmol) wurde in DMF (55 ml) gelöst. K2CO3 (7,35 g, 53,3 mmol) und CH3I (2,3 ml, 36,9 mmol) wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mittels TLC (10% Ether/P.E.) überwacht, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war. Dann wurden 200 ml Wasser hinzugegeben, und die Lösung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlake bis zu einem neutralen pH gewaschen, auf MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erbrachte 3,2 g des Produkts (Ausbeute 98%).
    (4a): 1H-NMR δ 6,344 (2H, s, Ar), 5,220 (1H, s, Olefin), 4,460–4,436 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,023–3,971 (1H, m, Benzyl), 3,741 (6H, s, OCH3), 2,960–2,869 (1H, td, J = 11,5, 4,5 Hz, Allyl), 2,717–2,569 (2H, t, J = 7,5 Hz, Benzyl), 2,259–2,144 (1H, m), 2,018–1,960 (1H, m), 1,789–1,722 (1H, m), 1,678 (3H, s, Allyl-CH3), 1,568 (6H, br s), 1,352 (4H, m) 0,936–0,890 (3H, t, J = 6,8 Hz, terminales CH3).
    IR: 2875, 1600, 1570, 1440, 1410, 1220, 1100, 880 cm–1.
    [α]D –96,8° (c 12,19 mg/ml, CHCl3).
  • Beispiel 2
  • Dimethoxy-CBD-DMH (4b)
  • Hergestellt mittels des gleichen Verfahrens wie für (4a) beschrieben, mit CBD-DMH als Ausgangsmaterial.
    (4b): 1H-NMR δ 6,449 (2H, s, Ar), 5,238 (1H, s, Olefin), 4,422–4,382 (2H, d, J = 12,0 Hz), 4,120–3,901 (1H, m, Benzyl), 3,784 (6H, s, OCH3), 2,933–2,801 (1H, m, Benzyl), 2,270–2,086 (1H, m, Allyl), 2,048–1,924 (1H, m), 1,781–1,501 (10H, m), 1,253–1,185 (10H, m), 1,105–0,962 (2H, m), 0,849-0,8816 (3H, t, J = 6,8 Hz, terminales CH3).
    IR: 2900, 1600, 15780, 1440, 1400, 1100 cm–1.
    [α]D –98,1° (c 2,04 mg/ml, CHCl3).
  • Beispiel 3
  • 1,2-Oxido-dimethoxy-hexahydrocannabinol (5a)
  • 3-Chlorperbenzoesäure (70%rein, 1,2 g, 4,85 mmol) wurde in 50 ml CH2Cl2 gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von (4a) (1,65 g, 4,82 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wurde langsam injiziert. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt und mittels TLC (10% Ether/P.E.) überwacht. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 gequencht, und die organische Phase wurde mittels eines Scheidetrichters abgetrennt, danach wurde die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck erbrachte einen Rückstand, der einer Blitzchromatographie unterzogen wurde (7% Ether/P.E.), um das Epoxy-Derivat (5a) zu erhalten (Ausbeute 65%).
    (5a): 1H-NMR δ 6,348–6,322 (2H, d, J = 7,7 Hz, Ar), 4,369 (1H, s, Olefin), 4,159 (1H, s, Olefin), 3,803 (3H, s, OCH3), 3,714 (3H, s, OCH3), 3,612–3,571 (1H, d, J = 12,2 Hz, H am Epoxidring), 2,574–2,522 (2H, t, J = 7,9 Hz, Benzyl), 2,293–2,201 (1H, m), 2,081–1,995 (1H, m), 1,882–1,757 (1H, m), 1,628–1,585 (6H, m), 1,364–1,313 (9H, m), 0,936–0,890 (3H, t, J = 6,5 Hz, terminales CH3).
    IR: 2900, 1610, 1580, 1460, 1420, 1120, 760 cm–1.
  • Beispiel 4
  • 1,2-Oxidodimethoxyhexahydrocannabinol-DMH (5b)
  • Hergestellt mittels des gleichen Verfahrens, wie für (5a) beschrieben, jedoch mit geringfügig besserer Ausbeute (70%).
    (5b): 1H-NMR δ 6,466–6,442 (2H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 4,358 (1H, s, Olefin), 4,121 (1H, s, Olefin), 3,805 (3H, s, OCH3), 3,719 (3H, s, OCH3), 3,591–3,555 (1H, d, J = 10,8 Hz, H am Epoxidring), 2,235–2,193 (1H, m, Benzyl), 2,105–1,995 (1H, m, Allyl), 1,907–1,761 (1H, m), 1,745–1,514 (10H, m), 1,369 (3H, s, Allyl-CH3), 1,268–1,180 (10H, m), 1,081–0,942 (2H, m), 0,856–0,812 (3H, t, J = 6,5 Hz, terminales CH3).
    IR: 2900, 1600, 1580, 1460, 1450, 1210, 1110, 750 cm–1.
  • Beispiel 5
  • (3R,4R)-3-[2,6-Dimethoxy-4-pentylphenyl]-2-hydroxy-4-isopropenyl-1-methylencyclohexan (6a)
  • Butyllithium in Hexan (5,6 ml, 14 mmol) wurde zu einer 0°C Lösung von N-Cyclohexylisopropylamin (1,85 ml, 11,3 mmol) in wasserfreiem Toluol (10 ml, destilliert über Natrium) unter N2-Atmosphäre hinzu gegeben. Nach 15 Minuten wurde Methylmagnesiumbromid in Ether (3,8 ml, 11,4 mmol) injiziert, und das Reaktionsgemisch wurde für 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von (5a) (1 g, 2,79 mmol) in trockenem Toluol (3 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde auf 40°C erhitzt und für zwei Stunden gerührt. Dann wurde der Reaktionsansatz auf 0°C abgekühlt und durch die langsame Zugabe von 5 M HCl gequencht. Die organische Phase wurde mittels eines Scheidetrichters abgetrennt, danach wurde die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck ergab einen Rückstand, der bei der TLC (20% Ether/P.E.) nur einen Fleck zeigte, wobei durch 1H-NMR nachgewiesen wurde, dass es (6a) war (Ausbeute 97%).
    (6a): 1H-NMR δ 6,332 (2H, s, Ar), 5,083 (1H, s, Olefin), 4,821 (1H, s, Olefin), 4,662–4,622 (1H, d, J = 11,8 Hz, CHOH), 4,387 (1H, s, Olefin), 4,379 (1H, s, Olefin), 3,798 (3H, s, OCH3), 3,745 (3H, s, OCH3), 3,200–3,154 (1H, td, J = 11,2, 3,0 Hz, Benzyl), 2,564–2,452 (3H, m), 2,255–1,625 (1H, m), 1,754–1,707 (1H, m), 1,609–1,350 (4H, m), 1,432 (3H, s, Allyl-CH3), 1,350–1,313 (4H, m), 0,924–0,878 (3H, t, J = 6,5 Hz, terminales CH3).
    IR: 3400, 2920, 1590, 1450, 1120, 900, 730 cm–1.
    [α]D +62,3° (c 15,36 mg/ml, CHCl3).
  • Beispiel 6
  • (3R,4R)-3-[4-(1',1'-Dimethylheptyl)-2,6-dimethoxyphenyl]-2-hydroxy-4-isopropenyl-1-methylencyclohexan (6b)
  • Hergestellt nach dem gleichen Verfahren, das für (6a) beschrieben wurde.
    (6b): 1H-NMR δ 6,440 (2H, s, Ar), 5,080 (1H, s, Olefin), 4,821 (1H, s, Olefin), 4,655–4,621 (1H, d, J = 9,0 Hz, CHOH), 4,448 (1H, s, Olefin), 4,338 (1H, s, Olefin) 3,802 (3H, s, OCH3), 3,744 (3H, s, OCH3), 3,215–3,127 (1H, td, J = 11,7, 3,0 Hz, Benzyl), 2,505–2,444 (1H, dt, J = 12,6, 3,0 Hz Allyl), 2,255–2,182 (1H, td, J = 9,0, 3,0 Hz), 1,740–1,688 (2H, m), 1,555–1,423 (8H, m), 1,301–1,177 (10H, m), 1,025–0,955 (2H, m), 0,859–0,814 (3H, t, J = 6,5 Hz, terminales CH3).
    IR: 3400, 2900, 1600, 1560, 1450, 1400, 1110, 750 cm–1.
    [α]D +47,6° (c 1,05 mg/ml, CHCl3).
  • Beispiel 7
  • (3R,4R)-3-[2,6-Dimethoxy-4-pentylphenyl]-2-acetoxy-4-isopropenyl-1-methylencyclohexan (7a)
  • (6a) (0,9 g, 2,5 mmol) wurde in Pyridin (2 ml) und Essigsäureanhydrid (2 ml) gelöst und der Reaktionsansatz wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann auf geeistes Wasser (20 ml) gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 1 N HCl, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck erbrachte einen öligen Rückstand, der bei der TLC (20% Ether/P.E.) nur einen Fleck zeigte, für den bei der 1H-NMR gezeigt wurde, dass es (7a) ist (Ausbeute ~100%).
    (7a): 1H-NMR δ 6,281–6,267 (2H, d, J = 4,2 Hz, Ar), 5,967–5,931 (1H, d, J = 10,8 Hz, Olefin), 4,767–4,721 (2H, d, J = 13,7 Hz, Olefin), 4,535 (1H, s, Olefin), 4,419 (1H, s, Olefin), 3,793 (3H, s, OCH3), 3,745 (3H, s, OCH3), 3,491–3,416 (1H, t, J = 11,4 Hz), 3,286–3,197 (1H, td, J = 11,4, 2,7 Hz, Benzyl), 2,533–2,469 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,325–2,249 (1H, m), 1,717 (3H, s, OAc), 1,625–1,447 (6H, m), 1,404–1,250 (6H, m), 0,924–0,878 (3H, t, J = 6,5 Hz, terminales CH3).
    IR: 2910, 1750, 1450, 1360, 1240, 1120, 890 cm–1.
  • Beispiel 8
  • (3R,4R)-3-[4-(1',1'-Dimethylheptyl)-2,6-dimethoxyphenyl]-2-acetoxy-1-methylencyclohexan (7b)
  • Hergestellt nach dem gleichen Verfahren, das für (7a) beschrieben wurde.
    (7b): 1H-NMR δ 6,409–6,377 (2H, d, J = 8,1 Hz, Ar), 5,980–5,931 (1H, d, J = 14,5 Hz, CHOAc), 4,768–4,717 (2H, d, J = 15,2 Hz, Olefin), 4,521 (1H, s, Olefin), 4,405 (1H, s, Olefin), 3,802 (3H, s, OCH3), 3,754 (3H, s, OCH3), 3,268–3,181 (1H, m, Benzyl), 2,522–2,459 (1H, m, Allyl), 1,781–1,717 (1H, m), 1,695 (3H, s, OAc), 1,540–1,484 (6H, m), 1,239–1,171 (14H, m), 0,980–0,923 (2H, m), 0,854–0,809 (3H, t, J = 6,7 Hz, terminales CH3).
    IR: 290, 1750, 1450, 1360, 1240, 1120, 880 cm–1.
  • Beispiel 9
  • 7-Brom-dimethoxy-CBD (8a)
  • (7a) (1 g, 2,5 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 (50 ml, destilliert über CaH2) unter Stickstoffatmosphäre gelöst, und TMSBr (1,6 ml, 12,1 mmol) wurde hinzugegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, dann wurde er mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 geschüttelt, die organische Phase wurde mittels eines Scheidetrichters abgetrennt, danach wurde die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung der Lösungsmittel erbrachte einen Rückstand, der bei der 1H-NMR und der TLC (20% Ether/P.E.) vorherrschend eine einzige Komponente zeigte, die unmittelbar ohne Reinigung verwendet wurde.
    (8a): 1H-NMR δ 6,322 (2H, s, Ar), 5,736 (1H, s, Olefin), 4,767 (1H, s, Olefin), 4,454), 4,535 (1H, s, Olefin), 4,006 (2H, s, CH2Br), 3,736 (6H, s, OCH3), 2,853–2,767 (1H, td, J = 11,9, 3,2 Hz, Benzyl), 2,565–2,512 (1H, t, J = 7,9 Hz, Benzyl), 2,397–2,359 (1H, m), 2,277–2,183 (1H, m), 1,870–1,662 (2H, m), 1,619 (3H, s, Allyl-CH3), 1,439–1,237 (7H, m), 0,928–0,882 (3H, t, J = 6,6 Hz, terminales CH3).
    IR: 2900, 1580, 1460, 1230, 1120 cm–1.
  • Beispiel 10
  • 7-Brom-dimethoxy-CBD-DMH (8b)
  • Hergestellt nach dem gleichen Verfahren wie für (8a) beschrieben.
    (8b): 1H-NMR δ 6,431 (2H, s, Ar), 5,602 (1H, s, Olefin), 4,821–4,337 (4H, m, CH2Br + Olefin), 4,042–3,961 (1H, m, Olefin), 3,720 (6H, s, OCH3), 3,116–3,010 (1H, m, Benzyl), 2,842–2,762 (1H, Allyl), 1,782–1,517 (9H, m), 1,247–1,178 (10H, m), 1,010 (2H, br s), 0,831 (3H, br s, terminales CH3).
    IR: 2910, 1580, 1460, 1230, 1120 cm–1.
  • Beispiel 11
  • 7-Acetoxy-dimethoxy-CBD (9a)
  • (8a) (570 mg, 1,35 mmol) wurde in Aceton (15 ml, gelagert auf 4 Å-Molekularsieben) und Tetrabutylammoniumacetat (450 mg, 1,49 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde gerührt, am Rückfluss erhitzt und mittels TLC (20% Ether/P.E.) überwacht. Nach 2 Stunden war kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Das Aceton wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck erbrachte 520 mg eines öligen Rückstands (96% Ausbeute).
    (9a): 1H-NMR δ 6,320 (2H, s, Ar), 5,581 (1H, s, Olefin), 4,492–4,386 (4H, m, CH2OAc + Olefin), 4,040–3,986 (1H, m, Benzyl), 3,715 (6H, s, OCH3), 2,853–2,801 (1H, m), 2,195–2,071 (2H, m), 2,060 (3H, s, OAc), 1,823–1,695 (2H, m), 1,605 (5H, br s), 1,323 (4H, br s), 0,921–0,875 (3H, t, J = 6,7 Hz, terminales CH3).
    IR: 2900, 1720, 1580, 1440, 1110 cm–1.
    [α]D –135,2° (c 15,95 mg/ml, CHCl3).
  • Beispiel 12
  • 7-Acetoxy-dimethoxy-CBD-DMH (9b)
  • Hergestellt mittels des gleichen Verfahrens wie für (9a) beschrieben, jedoch war die Ausbeute geringfügig schlechter (90%).
    (9b): 1H-NMR δ 6,440 (2H, s, Ar), 5,609 (1H, s, Olefin), 4,498–4,343 (4H, m, CH2OAc + Olefin), 4,041–3,965 (1H, m, Benzyl), 3,719 (6H, s, OCH3), 2,845–2,763 (1H, m, Allyl), 2,193–2,099 (2H, m), 2,061 (3H, s, OAc), 1,796–1,776 (2H, m), 1,594–1,518 (7H, m), 1,254–1,179 (10H, m), 1,015 (2H, br s), 0,856–0,861 (3H, t, J = 6,4 Hz, terminales CH3).
    IR: 2900, 1720, 1600, 1580, 1450, 1410, 1220 cm–1.
    [α]D –90,5° (c 2,53 mg/ml, CHCl3).
  • Beispiel 13
  • 7-Hydroxy-dimethoxy-CBD (10a)
  • (9a) (500 mg, 1,25 mmol) wurden in Ethanol (20 ml) gelöst, es wurde 1 N NaOH (2 ml) hinzugegeben, und der Reaktionsansatz wurde am Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das Ethanol wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt (20 ml), und es wurde 2 N HCl hinzugegeben, bis der pH sauer war. Die Lösung wurde mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen, auf MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck erbrachte 430 mg eines öligen Rückstands (96% Ausbeute).
    (10a): 1H-NMR δ 6,328 (2H, s, Ar), 5,510 (1H, s, Olefin), 4,458–4,414 (2H, d, J = 13,2 Hz, Olefin), 4,010 (2H, br s, CH2OH), 3,728 (6H, s, OCH3), 2,858–2,806 (1H, m, Benzyl), 2,566–2,508 (2H, t, J = 7,5 Hz, Benzyl), 2,213 (2H, m), 1,817–1,582 (7H, m), 1,451–1,259 (5H, m), 0,924–0,878 (3H, t, J = 6,5 Hz, terminales CH3).
    IR: 3300, 2900, 1580, 1440, 1220, 1110 cm–1.
    MS m/z (relative Intensität): 358 (M+, 7), 327 (52), 290 (80), 221 (100), 152 (33).
    Exakte, für C25H38O3 berechnete Masse: 358,25080, gefunden: 358,2511.
  • Beispiel 14
  • 7-Hydroxy-dimethoxy-CBD-DMH (10b)
  • Hergestellt mittels des gleichen Verfahrens wie für (10a) beschrieben.
    (10b): 1H-NMR δ 6,446 (2H, s, Ar), 5,528 (1H, s, Olefin), 4,434–4,367 (2H, d, J = 20,1 Hz, Olefin), 4,010 (3H, br s, CH2OH + OH), 3,729 (6H, s, OCH3), 2,905–2,785 (1H, m, Benzyl), 2,248–2,105 (2H, m), 1,759–1,704 (2H, m), 1,535 (3H, s, Allyl-CH3), 1,495–1,460 (4H, m) 1,360–1,120 (10H, m), 0,980–0,9875 (2H, m), 0,797–0,752 (3H, t, J = 6,5 Hz, terminales CH3).
    IR: 3300, 2900, 1600, 1570, 1420, 1400, 1230, 1110, 750 cm–1.
    [α]D –135,2° (c 15,95 mg/ml, CHCl3).
    MS m/z (relative Intensität): 414 (M+, 14), 396 (8), 383 (100), 346 (43), 277 (50), 119 (7).
    Exakte, für C27H42O3 berechnete Masse: 358,31340, gefunden: 358,3136.
  • Beispiel 15
  • 7-Hydroxy-CBD (2a)
  • Ein Grignard-Reagenz wurde mit Magnesium (100 mg, 4,17 mmol) und CH3I (0,26 ml, 4,17 mmol) in trockenem Ether (3 ml, destilliert über Natrium) unter N2-Atmosphäre hergestellt. (10a) (420 mg, 1,17 mmol) in Ether (1 ml) wurde langsam zu der gerührten Lösung hinzugegeben, und der Ether wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde unter N2-Atmosphäre für 45 min bis auf 210°C erhitzt. Dann wurde der Kolben bis auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Reaktionsansatz wurde mit Eiswasser gequencht. Die wässrige Lösung wurde mehrere Male mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck ergab einen Rückstand, der einer Chromatographie auf Kieselgel (25% Ether/P.E.) unterzogen wurde, um 150 mg an reinem (2a) (Ausbeute 40%) zu ergeben.
    (2a): 1H-NMR δ 6,200 (2H, s, Ar), 5,822 (1H, s, Olefin), 4,629 (1H, s, Olefin), 4,518 (1H, s, Olefin), 4,075 (2H, s, CH2OH), 3,962–3,923 (1H, m, Benzyl), 2,567–2,484 (1H, td, J = 13,3, 2,7 Hz, Allyl), 2,435–2,384 (2H, t, J = 7,5 Hz, Benzyl), 1,882–1,734 (2H, m), 1,660 (6H, s, Allyl-CH3), 1,584–1,487 (2H, m), 1,285–1,248 (6H, m), 0,886–0,843 (3H, t, J = 6,3 Hz, terminales CH3).
    IR: 3300, 2900, 1620, 1580, 1440, 1240, 1020, 730 cm–1.
    [α]D –67,3° (c 19,51 mg/ml, CHCl3).
    MS m/z (relative Intensität): 330 (M+, 10), 312 (44), 299 (53), 284 (44), 244 (100), 231 (56), 187 (29), 147 (13).
    Exakte, für C21H30O3 berechnete Masse: 330,21949, gefunden: 330,2231.
  • Beispiel 16
  • 7-Hydroxy-CBD-DMH (2b)
  • Hergestellt mittels des gleichen Verfahrens wie für (2a) beschrieben.
    (2b): 1H-NMR δ 6,335 (2H, s, Ar), 5,863 (1H, s, Olefin), 4,652 (1H, s, Olefin), 4,538 (1H, s, Olefin), 4,108 (2H, s, CH2OH), 3,920–3,889 (1H, d, J = 9,3 Hz, Benzyl), 2,498–2,433 (1H, m, Allyl), 2,228 (2H, br s), 2,064–1,715 (2H, m), 1,648–1,428 (7H, m), 1,312–1,168 (12H, m), 0,853–0,808 (3H, t, J = 6,5 Hz, terminales CH3).
    IR: 3300, 2900, 1620, 1580, 1420, 1210, 1020, 750 cm–1.
    [α]D –61,1° (c 1,8 mg/ml, CHCl3).
    MS m/z (relative Intensität): 386 (M+, 24), 369 (30), 368 (30), 355 (100), 300 (43), 287 (510), 283 (34), 249 (38), 233 (22), 187 (10).
    Exakte, für C25H38O3 berechnete Masse: 386,28210, gefunden: 386,2825.
  • Wirkungen von CBD (1a), 7-Hydroxy-CBD (2a) (Beispiel 15), 7-Hydroxy-CBD-DMH (2b) (Beispiel 16) und von Indomethacin, 30 Minuten nachdem Arachidonsäure (A'A), wie in 1 dargestellt, eine Schwellung des Ohrs induziert hatte. Mäuse (weibliche Sabra) wurden mit 4,5 mg A'A (in 5 μl EtOH) bei feiner Verteilung derselben auf der Innenoberfläche eines der Ohren behandelt. Das andere Ohr wurde mit 5 μl EtOH behandelt. Die Bestimmung der Ohrschwellung erfolgte über die Messung der Ohrdicke mit einem skalierten Dicke-Messgerät (Mitutoyo, Japan) gerade vor der Behandlung und 30 min nach der Applikation von A'A. Die Arzneisubstanzen (40 mg/kg für die Cannabinoide und 20 mg/kg für Indomethacin) wurden i.p. 60 Minuten vor der A'A-Behandlung injiziert.
    *** zeigt p < 0,001 an.
  • Beispiel 17
  • (3R,4R)-3-[2,6-Dihydroxy-4-pentylphenyl]-2-hydr roxy-4-isopropenyl-1-methylencyclohexan (11a)
  • Es wurde ein Grignard-Reagenz mit Magnesium (84 mg, 3,5 mmol) und CH3I (0,2 ml, 3,5 mmol) in trockenem Ether (1 ml, destilliert über Natrium) unter N2-Atmosphäre hergestellt.
  • (6a) (360 mg, 1 mmol) in Ether (0,5 ml) wurde zu der gerührten Lösung hinzugegeben, und der Ether wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde unter N2-Atmosphäre für 45 min bis auf 210°C erhitzt. Dann wurde der Kolben bis auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Reaktionsansatz wurde mit Eiswasser gequencht. Die wässrige Lösung wurde mehrere Male mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck ergab einen Rückstand, der einer Chromatographie auf Kieselgel (25% Ether/P.E.) unterzogen wurde, um 132 mg an reinem (11 a) (Ausbeute 40%) zu ergeben.
    (11a): 1H-NMR δ 6,156–6,097 (2H, d, J = 17,7 Hz, Ar), 5,612 (1H, s, OH), 5,370 (1H, s, OH), 5,092 (1H, s, Olefin), 4,847 (1H, s, Olefin), 4,684–4,625 (2H, m, CHOH + Olefin), 4,462 (1H, s, Olefin), 3,300–3,205 (1H, td, J = 12,7, 2,7 Hz, Benzyl), 3,128–3,058 (1H, t, J = 10,5 Hz, Allyl), 2,270–2,141 (1H, m), 2,122–2,049 (1H, br s, OH), 1,767–1,712 (1H, m), 1,534–1,48 (5H, m), 1,290–1,183 (4H, m), 0,895–0,881 (3H, t, J = 6,6 Hz, terminales CH3).
    IR: 3350, 2900, 1620, 1580, 1420, 1160, 1000, 750 cm–1.
  • Beispiel 18
  • (3R,4R)-3-[4-(1',1'-Dimethylheptyl)-2,6-dihydroxyphenyl]-2-hydroxy-4-isopropenyl-1-methylencyclohexan (11 b)
  • Hergestellt nach dem gleichen Verfahren, das für (11a) beschrieben wurde, jedoch war die Ausbeute geringfügig besser (45%).
    (11b): 1H-NMR δ 6,295 (1H, s, Ar), 6,229 (1H, s, Ar), 5,786 (1H, s, OH), 5,546 (1H, s, OH), 5,127 (1H, s, Olefin), 4,861 (1H, s, Olefin), 4,751–4,716 (1H, d, J = 3,3 Hz, CHOH), 5,127 (1H, s, Olefin), 4,444 (1H, s, Olefin), 3,421–3,276 (1H, m, Benzyl), 3,132–3,062 (1H, t, J = 10,5 Hz, Allyl), 2,502–2,459 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,251–2,175 (2H, m), 1,780–1,739 (1H, m), 1,528 (3H, s, Allyl-CH3) 1,460–1,433 (4H, m), 1,251–1,170 (10H, m), 0,954 (2H, br s) 0,845 (3H, br s, terminales CH3).
    IR: 3300, 2900, 1620, 1580, 1410, 1210, 750 cm–1.
    [α]D +47,3° (c 1,48 mg/ml, CHCl3).
  • Beispiel 19
  • (3R,4R)-3-[2,6-Diacetoxy-4-pentylphenyl]-2-acetoxy-4-isopropenyl-1-methylencyclohexan (12a)
  • (11a) (100 mg, 0,3 mmol) wurde in Pyridin (0,5 ml) und Essigsäureanhydrid (0,5 ml) gelöst, und der Reaktionsansatz wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann auf geeistes Wasser (10 ml) gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 1 N HCl, wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck erbrachte 136 mg eines öligen Rückstands, für den durch NMR gezeigt wurde, dass es (12a) ist (Ausbeute 100%).
    (12a): 1H-NMR δ 6,861 (1H, s, Ar), 6,696 (1H, s, Ar), 5,725–5,688 (1H, d, J = 11,1 Hz, CHOAC), 4,083 (1H, s, Olefin), 4,689 (1H, s, Olefin), 4,540–4,515 (2H, d, J = 7,5 Hz, Olefin), 3,180–3,105 (1H, t, J = 11,3 Hz, Benzyl), 2,893–2,802 (1H, td, J = 11,3, 3,2 Hz, Allyl), 2,563–2,513 (2H, t, J = 7,5 Hz, Benzyl), 2,374 (3H, s, OAc), 2,280 (3H, s, OAc), 1,798 (3H, s, OAc), 1,614–1,470 (5H, m), 1,286–1,246 (8H, m), 0,886–0,844 (3H, t, J = 6,3 Hz, terminales CH3).
    IR: 2910, 1750, 1410, 1350, 1180, 1130, 890 cm–1.
  • Beispiel 20
  • (3R,4R)-3-[2,6-Diacetoxy-4-(1',1'-dimethylheptyl)phenyl]-2-acetoxy-4-isopropenyl-1-methylencyclohexan (12b)
  • Hergestellt mittels des gleichen Verfahrens wie für (12a) beschrieben.
    (12b): 1H-NMR δ 6,947 (1H, s, Ar), 6,795 (1H, s, Ar), 5,732–5,695 (1H, d, J = 11,0 Hz, CHOAC), 4,798 (1H, s, Olefin), 4,691 (1H, s, Olefin), 4,540–4,515 (2H, d, J = 7,5 Hz, Olefin), 3,167–3,095 (1H, t, J = 11,3 Hz, Benzyl), 2,854–2,816 (1H, m, Allyl), 2,561–2,515 (1H, d, J = 13,8 Hz, Benzyl), 2,372 (3H, s, OAc), 2,287 (3H, s, OAc), 2,230–2,195 (1H, m), 1,825– 1,770 (4H, m), 1,538–1,424 (6H, m), 1,224–1,151 (12H, m), 0,955–0,945 (2H, m) 0,840–0,799 (3H, t, J = 6,1 Hz, terminales CH3).
    IR: 2900, 1750, 1410, 1360, 1180, 1130, 890 cm–1.
  • Beispiel 21
  • 7-Brom-diacetat-CBD (13a)
  • (12a) (100 mg, 0,2 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 (10 ml, destilliert über CaH2) unter Stickstoffatmosphäre gelöst, und TMSBr (0,13 ml, 1 mmol) und ZnI2 (3,4 mg, 0,01 mmol) wurden hinzugegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt, dann wurde er mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 geschüttelt, die organische Phase wurde mittels eines Scheidetrichters abgetrennt, danach wurde die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung der Lösungsmittel erbrachte einen Rückstand, der unmittelbar ohne Reinigung verwendet wurde.
    (13a): 1H-NMR δ 6,764 (2H, s, Ar), 5,456 (1H, s, Olefin), 4,901 (1H, s, Olefin), 4,752 (1H, s, Olefin), 3,930–3,903 (2H, m, CH2Br), 3,784–3,756 (1H, d, J = 8,2 Hz, Benzyl), 2,592–2,643 (2H, m,), 2,306 (6H, s, OAc), 2,198–2,131 (2H, t, J = 10,2 Hz), 1,708 (3H, s, Allyl-CH3), 1,698–1,472 (4H, m), 1,439–1,194 (5H, m), 0,090–0,865 (3H, t, J = 5,3 Hz, terminales CH3).
    IR: 2900, 1750, 1360, 1200, 1020, 900, 720 cm–1.
  • Beispiel 22
  • 7-Brom-diacetat-CBD-DMH (13b)
  • Hergestellt mittels des gleichen Verfahrens wie für (13a) beschrieben.
    (13b): 1H-NMR δ 6,816 (2H, s, Ar), 5,645 (1H, s, Olefin), 4,557 (1H, s, Olefin), 4,448 (1H, s, Olefin), 4,016–3,966 (2H, m, CH2Br), 3,483–3,405 (1H, m, Benzyl), 2,655–2,459 (1H, m, Allyl), 2,220 (6H, s, OAc), 1,883–1,637 (4H, m), 1,510 (3H, s, Allyl-CH3), 1,485–1,426 (4H, m), 1,410–1,176 (10H, m), 1,010–0,995 (2H, m) 0,853–0,807 (3H, t, J = 6,5 Hz, terminales CH3).
    IR: 2900, 1750, 1370, 1220, 1020, 900, 750 cm–1.
  • Beispiel 23
  • 7-Nor-formyl-diacetat-CBD (14a)
  • (13a) (100 mg, 0,21 mmol), 18-Krone-16 (55,4 mg, 0,21 mmol) und K2CrO4 (50,9 mg, 0,26 mmol) wurden in wasserfreiem HMPT (2 ml, destilliert unter Vakuum und über 4 Å-Molekularsieben gelagert) gelöst. Das Gemisch wurde gerührt und für 2 Stunden auf 110°C erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde abgekühlt und durch Zugabe von 1 M HCl gequencht, und die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab einen Rückstand, der einer Chromatographie auf Kieselgel (20% Ether/PE.) unterzogen wurde, um 27,7 mg an reinem (14a) (Ausbeute 32%) zu erhalten.
    (14a): 1H-NMR δ 9,434 (1Hs CHO), 6,778 (2H, s, Ar), 6,638 (1H, s, Olefin), 4,633 (1H, s, Olefin), 4,489 (1H, s, Olefin), 3,746–3,718 (1H, d, J = 8,4 Hz, Benzyl), 2,686–2,552 (4H, m), 2,304–2,075 (6H, br s), 1,965–1,921 (1H, m), 1,754–1,590 (6H, m), 1,318–1,305 (5H, m), 0,909–0,865 (3H, t, J = 6,2 Hz, terminales CH3).
    IR: 2900, 1750, 1670, 1160, 1020 cm–1.
    [α]D –111,5° (c 3,5 mg/ml, CHCl3).
  • Beispiel 24
  • 7-Nor-formyl-diacetat-CBD-DMH (14b)
  • Hergestellt mittels des gleichen Verfahrens wie für (14a) beschrieben, jedoch war die Ausbeute geringfügig schlechter (28%).
    (14b): 1H-NMR δ 9,420 (1Hs CHO), 6,861 (2H, s, Ar), 6,501 (1H, s, Olefin), 4,611 (1H, s, Olefin), 4,455 (1H, s, Olefin), 3,705–3,671 (1H, m, Benzyl), 2,667–2,552 (3H, m), 2,292–2,071 (6H, br s, OAc), 1,960–1,890 (2H, m), 1,601 (3H, s, Allyl-CH3), 1,590–1,485 (4H, m), 1,241–1,711 (8H, m) 1,100–0,931 (2H, m), 0,854–0,865 (3H, t, J = 5,7 Hz, terminales CH3).
    IR: 2900, 1750, 1660, 1160, 1020 cm–1.
    [α]D –85,7° (c 1,4 mg/ml, CHCl3).
  • Beispiel 25
  • 7-Nor-carboxy-diacetat-CBD (15a)
  • NaClO2 (80% rein, 82,6 mg, 0,73 mmol) wurde in kleinen Mengen zu einem gerührten Gemisch aus (14a) (70 mg, 0,17 mmol), 2-Methyl-2-buten (0,45 ml, 4,25 mmol) und einer gesättigten wässrigen Lösung von KH2PO4 (0,2 ml) in t-Butanol (4 ml) hinzugegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und mittels TLC (50% Ether/P.E.) überwacht. Dann wurde Wasser hinzugegeben (20 ml), und das Gemisch wurde mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab einen Rückstand, der einer Chromatographie auf Kieselgel (30% Ether/P.E.) unterzogen wurde, um 61,8 mg an (15a) zu erhalten (Ausbeute 85%).
    (15a): 1H-NMR δ 6,939 (1H, s, Olefin), 6,770 (2H, s, Ar), 4,611 (1H, s, Olefin), 4,462 (1H, s, Olefin), 3,618–3,718 (1H, m, Benzyl), 2,589–2,538 (3H, m, Allyl + Benzyl), 2,212 (6H, s, OAc), 1,961–1,862 (1H, m), 1,858–1,641 (1H, m), 1,592 (5H, br s), 1,321–1,255 (7H, m), 0,903–0,858 (3H, t, J = 6,8 Hz, terminales CH3).
    IR: 3300, 2900, 1750, 1270, 1020 cm–1.
  • Beispiel 26
  • 7-Nor-carboxy-diacetat-CBD-DMH (15b)
  • Hergestellt mittels des gleichen Verfahrens, wie für (15a) beschrieben.
    (15b): 1H-NMR δ 6,946 (1H, s, Olefin), 6,854 (2H, s, Ar), 4,592 (1H, s, Olefin), 4,436 (1H, s, Olefin), 3,635–3,590 (1H, m, Benzyl), 2,605–2,455 (1H, m, Allyl), 2,208 (6H, s, OAc), 1,950–1,803 (2H, m), 1,795–1,610 (2H, m), 1,574 (3H, s, hhallyl CH3), 1,529–1,475 (4H, m), 1,267–1,174 (10H, m), 1,022 (2H, br s), 0,845–0,805 (3H, t, J = 6,6 Hz, terminales CH3).
    IR: 3300, 2900, 1750, 1270, 1020 cm–1.
  • Beispiel 27
  • 7-Nor-carboxy-CBD (3a)
  • (15a) (50 mg, 0,12 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, es wurde 1 N NaOH (0,5 ml) hinzugegeben, und der Reaktionsansatz wurde am Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das Ethanol wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt, und das Gemisch wurde mit 2 N HCl angesäuert. Die Lösung wurde mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlake gewaschen, auf MgSO4 getrocknet und filtriert. Die Entfernung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck ergab einen Rückstand, der einer Chromatographie auf Kieselgel unterzogen wurde (30% Ether/PE.), um 38,2 mg an (3a) zu erhalten (Ausbeute 95%).
    (3a): 1H-NMR δ 7,085 (1H, s, Olefin), 6,173 (2H, s, Ar), 4,604–4,566 (2H, d, J = 11,4 Hz, Olefin), 4,115–4,033 (1H, m, Benzyl), 2,799–2,688 (1H, m, Allyl), 2,623–2,541 (1H, m), 2,444–2,391 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,950–1,869 (1H, m), 1,803–1,669 (5H, m), 1,623–1,453 (4H, m), 1,309–1,178 (5H, m), 0,902–0,857 (3H, t, J = 6,5 Hz, terminales CH3).
    IR: 3350, 2950, 1700, 1440, 1400, 1160, 920, 740 cm–1.
    [α]D –112,3° (c 1,87 mg/ml, MeOH).
  • Beispiel 28
  • 7-Nor-carboxy-CBD-DMH (3b)
  • Hergestellt mittels des gleichen Verfahrens wie für (3a) beschrieben.
    (3b): 1H-NMR δ 7,121 (1H, s, Olefin), 6,291 (2H, s, Ar), 4,619–4,555 (2H, d, J = 19,1 Hz, Olefin), 4,036–4,033 (1H, d, J = 8,9 Hz, Benzyl), 2,718–2,567 (2H, m), 2,378–2,274 (1H, m), 1,948–1,904 (1H, m), 1,828–1,765 (1H, m), 1,648 (3H, s, Allyl-CH3) 1,622–1,430 (4H, m), 1,236–1,189 (8H, m), 1,001–0,965 (2H, m), 0,878–0,837 (3H, t, J = 6,2 Hz, terminales CH3).
    IR: 3330, 2900, 1700, 1420, 1160, 920, 740 cm–1.
    [α]D –86,7° (c 2,05 mg/ml, CHCl3).
  • Die Wirkung verschiedener Dosen von CBD-7-Säure (3a) (Beispiel 28), CBD-DMH-7-Säure (3b) (Beispiel 28) und von Indomethacin (20 mg/kg) nach durch Arachidonsäure induzierter Schwellung des Ohrs ist in 2 dargestellt. Die Wirkungen wurden über 75 min nach der Verabreichung von Arachidonsäure gemessen. Die Versuchsdetails entsprechen denjenigen, die für die Testung von CBD (1a) und der Derivate hiervon beschrieben wurden.
    *** zeigt p < 0,001; ** p < 0,01; * p < 0,05.
    • A Cannabinoid-Dosis 80 mg/kg; Indomethacin 20 mg/kg
    • B Cannabinoid-Dosis 40 mg/kg; Indomethacin 20 mg/kg
    • C Cannabinoid-Dosis 5 mg/kg; Indomethacin 20 mg/kg
  • II. Pharmakologische Aktivität
  • Antiinflammatorische Aktivität
  • Die in den 1, 2 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die CBD-Metaboliten 2a und 3a, ebenso wie ihre Dimethylheptyl-Homologen 2b und 3b, antientzündlich wirken. 1 zeigt, dass die Ergebnisse für 2a und 2b sich signifikant von denjenigen der Kontrolllösung unterscheiden. Jedoch sind beide Verbindungen (bei 40 mg/kg) weniger aktiv als der starke antientzündliche Arzneistoff Indomethacin (bei 20 mg/kg). 1 zeigt auch an, dass die antientzündlichen Wirkungen von 2a und 2b (bei 40 mg/kg), obwohl sie geringer als diejenigen von Indomethacin sind (bei 20 mg/kg), dessen Wirkung für wenigstens etwa 90 min gleichen.
  • Es ist zuvor gezeigt worden, dass einige der Cannabinoide in verschiedenen Tests biphasische Wirkungen zeigen (Sulcova et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 59, 1998). Somit haben wir die antientzündlichen Wirkungen von 3a und 3b über einen weiten Dosisbereich betrachtet (2). Die Wirkung der Säuren bei 40 mg/kg i.p. wurde als im wesentlichen gleichwertig zu der von Indomethacin (20 mg/kg, i.p.) ermittelt. Sowohl 3a als auch 3b waren bei 80 mg/kg weniger wirksam als Indomethacin (20 mg/kg). Bei 5 mg/kg jedoch unterdrückte 3b vollständig die Entzündung und war vergleichbar mit Indomethacin (20 mg/kg). Verbindung 3a war bei 5 mg/kg weniger aktiv als 3b.
  • Bei einer anderen Versuchsreihe wurde herausgefunden, dass die oben beschriebenen Verbindungen, insbesondere Cannabidiol-7-Säure (3a) und Cannabidiol-DMH-7-Säure (3b) in vitro die TNFα-Produktion durch murine Makrophagen und durch die Monozyten-Zelllinie RAW 264.7 um bis zu 90% hemmen. Die Inhibition ist Dosis-abhängig (10 μg–0,001 μg/ml). Ergebnistabellen sind durch die folgenden Tabellen A und B angefügt.
  • Tabelle A
  • Wirkung von Cannabidiol-DMH-7-Säure auf die TNFα-Produktion durch (A) mit Thioglycollat angeregte Makrophagen (TGMφ) und (B) RAW 264.7, eine Monozyten-Zelllinie der Maus
  • A. TGMφ
    Figure 00220001
  • Ein repräsentativer Versuch von 6 durchgeführten.
    • *HU-320 ist der Code-Name für Cannabidiol-DMH-7-Säure (3b in 4).
    Tabelle B
    Figure 00220002
    • *HU-320 ist der Code-Name für Cannabidiol-DMH-7-Säure (3b in 4).
  • Dieser anti-TNFα-Effekt ist auch in vivo zu sehen. Hohe Spiegel von TNFα erscheinen im Serum von Mäusen nach der i.p.-Injektion von 5 mg/kg/Maus an Lipopolysaccharid (LPS). Die Verabreichung von Cannabidiol-DMH-7-Säure (3b) in zwei verschiedenen Dosen von 0,5 und 5 mg/kg gleichzeitig mit LPS supprimierte den TNFα-Serumspiegel. Bei der niedrigeren Dosis von 0,5 mg/kg wurde eine 80%ige Suppression des TNFα-Spiegels beobachtet. Der gleiche Effekt wurde bei anderen hier beschriebenen Verbindungen beobachtet. So supprimierte 7-Hydroxy-CBD (2a) in Dosen von 10 μg/kg i.p. den Serum-TNFα in Mäusen (30%).
  • Die obigen Verbindungen, insbesondere 7-Hydroxy-Cannabidiol (2a) und 7-Hydroxy-Cannabidiol-DMH (2b), inhibierten außerdem merklich die Erzeugung von Stickstoffmonoxid (NO) durch murine Makrophagen (bis zu 90%).
  • Die Erzeugung von Sauerstoffradikal-Zwischenprodukt (ROI) durch Makrophagen, getestet durch Chemilumineszenz, zeigte eine nahezu vollständige Hemmung (bis zu 95%), wenn die Zellen mit Cannabidiol-7-Säure (3a) und Cannabidiol-DMH-7-Säure (3b) inkubiert wurden. Die Ergebnistabelle ist in Form der folgenden Tabelle C angehängt.
  • Tabelle C
  • HU-320 und HU-319 inhibieren die von Zymosan induzierte Freisetzung von reaktiven Sauerstoff-Zwischenprodukten durch monozytäre RAW 264.7-Zellen.
    Figure 00230001
    • *HU-320 ist der Code-Name für Cannabidiol-DMH-7-Säure (3b in 4).
    • **HU-319 ist unser Code-Name für Cannabidiol-7-Säure (3a in 4).
  • Die verwendeten Versuchsverfahren sind in Gallily et al. (Eur. J. Pharmacol. 406, R5–R7, 2000), Avron und Gallily (J. Leukocyte Biol. 57, 264–268, 1995) und Gallily et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 918–924, 1997) beschrieben worden.
  • Die obigen Ergebnisse machen deutlich, dass 7-Hydroxy-CBD (2a) und 7-Hydroxy-CBD-DMH (2b) antientzündliche Aktivität zeigen. Die Säuren 3a und 3b sind weit vielversprechender, wobei 3b (mit 5 mg/kg) so wirkungsvoll ist wie Indomethacin (bei 20 mg/kg). Diese Säuren zeigen auch eine gewisse analgetische Aktivität.
  • Angesichts der starken Aktivität von 7-Hydroxy-CBD-DMH (2b) und insbesondere von CBD-DMH-7-Säure (3b) wurden zahlreiche weitere Seitenkettenhomologe hergestellt. Sie wurden gemäß den 3a und 3b synthetisiert, wobei die Ausgangs-Resorcinolderivate folgende waren:
    5-(1,2-Dimethylheptyl)-Resorcinol
    5-(1,2-Dimethyloctyl)-Resorcinol
    5-(1,2-Dimethylhexyl)-Resorcinol
    5-(1,1-Dimethylheptyl)-Resorcinol
    5-(1-Ethyl-2-methylpropyl)-Resorcinol
    5-Methylnonylresorcinol
    5-(1-Methylnonyl)-Resorcinol
    5-(1-Methyloctyl)-Resorcinol
    5-(1,2,4-Trimethylhexyl)-Resorcinol
    5-(1-Ethylheptyl)-Resorcinol
    was zu CBD-Typ-Verbindungen führte, die von der Verbindung Typ 16 abgeleitet waren. Diese wurden in die entsprechenden Homologe 17 und 18 umgesetzt, wobei man den Synthese-3 und 4 folgte.
  • Es wurden auch 5 substituierte Resorcinole verwendet, bei denen die Seitenkette einen Ether, wie etwa OCH3, OC2H5, OC3H7(n), OC4H9(n), OCH(CH3)2, OCH(CH3)C2H5, OCH2CH(CH3) etc. enthält.
  • Eine weitere, von uns verwendete Gruppe, basierte auf 5 substituierten Resorcinolen, bei denen die Alkylgruppe substituiert war:
    O-CH(CH3)(CH2)4CH3
    O-CH(CH3)CH2CH2C6H5
    O-CH(CH3)CH2CH2CH2C6H5
  • Aktivität gegen Schmerzempfinden
  • Es ist herausgefunden worden, dass 2a, 2b, 3a und 3b die späte Phase des Schmerzverhaltens abschwächen, das von Formalin-induzierter chemischer Veränderung hervorgerufen wird. Daher leckten Mäuse, die Injektionen mit Formalin (3,2%, gelöst in Saline) erhalten hatten, ihre Pfoten 8 ± 2 Mal über 5 Minuten, aufgezeichnet 30 min nach der Formalinverabreichung. Alle vier Verbindungen 2a, 2b, 3a, 3b (jeweils 20 mg/kg) blockierten das Lecken vollständig.
  • Anxiolytische und antikonvulsive Effekte
  • Vorläufige Daten zeigten, dass die Metaboliten 2a und 3a und die Homologen 2b und 3b zusätzlich zu den antiinflammatorischen und analgetischen Wirkungen anxiolytische und antikonvulsive Wirkungen besitzen. Vorläufige Daten zeigen auch, dass die hier beschriebenen Verbindungen, wie etwa 1a, 1b, 2a und 2b, die Aufnahme von Endocannabinoiden in neuronale Zellen verhindern und somit deren Aktivität verlängern können. Diese Wirkung könnte die anxiolytische und antikonvulsive Aktivität dieser Verbindungen erklären.
  • Antikrebs-Wirkungen
  • Es ist herausgefunden worden, dass Cannabidiol und andere Verbindungen, wie etwa Cannabidiol-DMH-7-Säure (3b), die in dieser Veröffentlichung beschrieben sind, hohe Raten an programmiertem Zelltod (Apoptose) bei humanen promyelozytären HL-60-Leukämiezellen verursachen. Die Apoptose war von der Cannabinoiddosis abhängig (0,1 μg/ml bis 8 μg/ml). Darüber hinaus war eine sehr deutliche Synergie zu erkennen, die bis zu 85% Apoptose erreichte, wenn HL-60-Zellen mit γ-Strahlen (800 rad) bestrahlt und mit Cannabidiol und/oder anderen beschriebenen Verbindungen behandelt wurden. Die verwendeten Verfahren, nämlich eine Bestimmung mittels des fluoreszierenden Hoechst 33258-Farbstoffs, ist durch T. R. Chen (Cell Res. 104, 255–262, 1977) beschrieben. Eine Ergebnistabelle ist durch die folgende Tabelle D angefügt. Tabelle D Apoptose von HL-60, induziert durch CBD alleine oder zusammen mit γ-Bestrahlung
    Figure 00260001
    • *Die Zellen wurden mit dem Cannabinoid für 24 h inkubiert.
    • **Bestrahlung (800 rad) durch Gammacell 220 Excel
    • ***HU-320 ist der Code-Name für Cannabidiol-DMH-7-Säure (3b in 4).
  • III. Rezeptorbindungstests
  • Die CB1-Bindungstests wurden mit synaptosomalen Membranen durchgeführt, die aus Rattengehirnen präpariert worden waren (Devane et al., 1992). Die CB2-Tests wurden mit transfizierten Zellen durchgeführt (Mechoulam et al., 1995). Alle Tests wurden im Dreifachansatz durchgeführt. Die zuvor beschriebene Sonde [3H]HU-243 wurde in einem auf Zentrifugation basierenden Liganden-Bindungstest (Devane et al., 1992a, Devane et al., 1992b) verwendet. Sie besitzt einen Ki-Wert von 45 ± 7 pM.
  • Tiere und Arzneistoffe
  • Weibliche Sabra-Mäuse (2 Monate alt, Harlan-Sprague Dawley, Jerusalem) wurden für eine Testreihe verwendet, sowie für die Tests auf Entzündung und peripheren Schmerz. Es wurden Gruppen von 5 Mäusen in jedem Versuch verwendet. Die Verbindungen 2a, 2b, 3a und 3b wurden in Träger (Ethanol:Emulphor:Saline = 1:1:18) gelöst und intraperitoneal (i.p.) in Volumina von 0,1 ml/10 g in Mäuse gemäß vorheriger Beschreibung (Hanus et al., 1999) injiziert.
  • Die Tierversuche wurden gemäß den Standards durchgeführt, die vom Ethikkomitee für Tierforschung der Hebräischen Universität von Jerusalem festgelegt wurden.
  • Durch Arachidonsäure induzierte Ohrentzündung bei der Maus
  • Die Ohrentzündung wurde gemessen durch Bestimmung der Ohrgewebeschwellung nach der topischen Applikation von Arachidonsäure. Es ist für nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneistoffe gezeigt worden, dass sie die Schwellung bei diesem Modell reduzieren (Young et al., 1984). Sechzig Minuten nach den i.p. Injektionen des Arzneistoffs, nämlich der CBD-Derivate oder Indomethacin, wurde Arachidonsäure (4,5 mg in 5 μl Ethanol) an der inneren Oberfläche eines Ohrs appliziert. Das gegenüber liegende Ohr diente als Kontrolle (5 μl Ethanol). Es wurde die Ohrdicke bestimmt (in 0,01 mm Einheiten), und zwar alle 15 min für 90 Minuten, beginnend unmittelbar nach der Applikation von Arachidonsäure unter Verwendung eines skalierten Dicke-Messgeräts (Mitutoyo, Japan).
  • Peripherer Schmerz
  • Schmerz, der von dem peripheren Nervensystem vermittelt wird, wurde in dem „Formalintest" auf kutanen (peripheren) Schmerz (Tjolson et al., 1992; Calignano et al., 1998; Jaggar et al., 1998) getestet. Die getestete Verbindung (oder der Träger) wurde i.p. injiziert. Formalin (3,2%, gelöst in Saline) wurde s.c. in die Fußsohlenoberfläche der Hinterpfote einer Maus (in 20 μl Volumina) 90 min nach dem Arzneistoff injiziert. Unmittelbar nach der Verabreichung des Formalins wurde die Schmerzwahrnehmung dadurch (alle 5 min für 1 h) getestet, wie oft die Tiere an der mit Formalin injizierten Pfote lecken.
  • Statistische Analysen
  • Die Zeitkurven wurden durch wechselseitige Analysen der Varianz (ANOVA: Zeit × Dosis) verglichen. Die Unterschiede zu den Trägerbehandlungen wurden mittels einseitigem ANOVA;s verglichen, gefolgt von Post-Hoc-Newman-Keuls-Tests („Prism-Software" von Graph Pad, San Diego).

Claims (17)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00280001
    worin R' für COOH oder CH2OH steht, R'' für a. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen; b. eine Gruppe -O-R''', worin R''' geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das an dem endständigen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert ist, ist; c. eine Gruppe -(CH2)n-O-Alkyl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, steht.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus einer Tablette, einer Kapsel, einem Granulat und einer Suspension in einer Lösung.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 1 oder 2, umfassend zusätzlich zu dem Wirkstoff einen Exzipienten, ausgewählt aus einem Träger, einem Zerfallmittel, einem Gleitmittel, einem Stabilisator, einem Geschmacksstoff, einem Verdünnungsmittel und einer anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindung.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, bei der das Verdünnungsmittel eine wässrige Colösungsmittel-Lösung umfassend ein pharmazeutisch verträgliches Colösungsmittel, eine mizellare Lösung hergestellt mit natürlichen oder synthetischen ionischen oder nicht-ionischen Tensiden oder eine Kombination derartiger Colösungsmittel- und mizellarer Lösungen ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, welche einen Träger umfasst, der im wesentlichen aus einer Lösung von Ethanol, einem Tensid oder Wasser besteht.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, welche einen Träger umfasst, der im wesentlichen aus einer Emulsion umfassend Triglyceride, Lecithin, Glycerin, einen Emulgator, ein Antioxidationsmittel und Wasser besteht.
  7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die dieselbe umfasst, bei der Herstellung eines Arzneimittels.
  8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Analgetikum, Anxiolytikum, Anticompulsivum, Neuroprotektionsmittel, Antipsychotikum oder Krebsmittel.
  9. Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R' für COOH oder CH2OH steht und R'' für a. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen; b. eine Gruppe -O-R''', worin R''' geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl ist, das an dem endständigen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert ist; c. eine Gruppe -(CH2)n-O-Alkyl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält steht.
  10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R' = CH2OH und R'' = a. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen; b. eine Gruppe -O-R''', worin R''' geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das an dem endständigen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert ist, ist; c. eine Gruppe -(CH2)n-O-Alkyl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, welches umfasst: a. Blockieren der Phenolgruppen einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R' für CH3 steht und R'' die gleiche Bedeutung wie oben aufweist; b. selektive Epoxidierung der Ringdoppelbindung in der in Schritt a erhaltenen Verbindung; c. selektive Öffnung des Epoxidrings in der in Schritt b erhaltenen Verbindung, um den entsprechenden Allylalkohol zu bilden; d. Durchführen einer Allylumlagerung der in Schritt c erhaltenen Verbindung, um die Dimethoxyverbindung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten; und e. Demethoxylieren der in Schritt d erhaltenen Verbindung, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden.
  11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R' für CH2OH steht und R'' entweder für C5H11 oder für DMH steht, welches umfasst: a. Umsetzen von CBD oder des Dimethylheptylhomologen davon mit Methyliodid und Kaliumcarbonat in DMF; b. Umsetzen des erhaltenen Dimethylethers mit 3-Chlorbenzoesäure, um das entsprechende Epoxid zu erhalten; c. Umsetzen des erhaltenen Epoxids mit Methylmagnesium-N-cyclohexylisopropylamid in Toluol; d. Acetylieren der in Schritt c erhaltenen Verbindung; e. Umsetzen des erhaltenen Acetylats mit tert.-Butyldimethylsilylbromid; f. Umsetzen des erhaltenen Bromids mit (nBu)4NH4Oac in Aceton, um den Allylacetatdiether zu erhalten; und g. Erwärmen des erhaltenen Ethers in Natriumhydroxid-Lösung; und h. Erwärmen der erhaltenen Verbindung mit Methylmagnesiumiodid, um die erforderte Verbindung zu erhalten.
  12. Verfahren zur Herstellung der Säuren (allgemeine Formel I, worin R' = COOH und R'' = a. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen; b. eine Gruppe -O-R''', worin R''' geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, das an dem endständigen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert ist, ist; c. eine Gruppe -(CH2)n-O-Alkyl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, welches umfasst: a. Demethoxylieren der in Schritt d des Verfahrens nach Anspruch 10 erhaltenen Verbindung; b. Acetylieren der in Schritt a erhaltenen Verbindung; c. Umlagern und Bromieren des in Schritt b erhaltenen Triacetats, um das entsprechende Bromid zu ergeben; und d. Oxidieren und Hydrolysieren des Bromids, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden.
  13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R' für COOH steht und R'' für C5H11 oder für DMH steht, welches umfasst: a. die in obigem Schritt d erhaltene Verbindung wird mit Methylmagnesiumiodid umgesetzt; b. das erhaltene Triol wird acetyliert; c. das erhaltene Acetylat wird umgelagert und bromiert, um das entsprechende Bromid zu erhalten; d. das erhaltene Bromid wird mit Kaliumchromat in Hexamethylphosphorsäuretriamid oxidiert; e. der erhaltene Aldehyd wird mit Natriumchlorit oxidiert und mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid umgesetzt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
  14. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Krebsbehandlung durch γ-Bestrahlung.
  15. Verwendung von Cannabidiol bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Krebsbehandlung durch γ-Bestrahlung.
  16. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als entzündungshemmendes Mittel.
  17. Verbindung der allgemeinen Formel I zur therapeutischen Verwendung.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1223808B1 (de) * 1999-10-18 2007-03-07 The University Of Connecticut Für periphäre cannabinoid-rezeptoren selektive liganden
IL136839A (en) 2000-06-16 2006-12-10 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions comprising cannabidiol derivatives, and processes for the preparation of same
US8449908B2 (en) * 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
GB0202385D0 (en) * 2002-02-01 2002-03-20 Gw Pharma Ltd Compositions for the treatment of nausea,vomiting,emesis,motion sicknes or like conditions
US8034843B2 (en) 2002-02-01 2011-10-11 Gw Pharma Limited Compositions comprising cannabinoids for treatment of nausea, vomiting, emesis, motion sickness or like conditions
IL148244A0 (en) 2002-02-19 2002-09-12 Yissum Res Dev Co Anti-nausea and anti-vomiting activity of cannabidiol compounds
WO2003091189A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Virginia Commonwealth University Cannabinoids
IL157849A0 (en) 2003-09-10 2004-03-28 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing (+) cannabidiol and derivatives thereof and some such novel derivatives
IL159892A0 (en) * 2004-01-15 2004-06-20 Yissum Res Dev Co Use of quinonoid derivatives of cannabinoids in the treatment of malignancies
WO2006105356A2 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Regents Of The University Of Minnesota Methods of manufacturing bioactive 3-esters of betulinic aldehyde and betulinic acid
NZ567029A (en) 2005-09-29 2011-09-30 Amr Technology Inc Process for production of delta-9- tetrahydrocannabinol
EP2007376B1 (de) 2006-03-13 2013-05-08 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Therapeutische verwendungen von cannabidiol-verbindungen
US9763894B2 (en) 2006-12-05 2017-09-19 Virginia Commonwealth University Inflammation therapy
WO2009018389A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Alltranz Inc. Prodrugs of cannabidiol, compositions comprising prodrugs of cannabidiol and methods of using the same
GB2456183A (en) * 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
US20090247619A1 (en) * 2008-03-06 2009-10-01 University Of Kentucky Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use
US9517989B2 (en) 2012-10-17 2016-12-13 Northeastern University 2-cycloalkyl resorcinol cannabinergic ligands
ES2788744T3 (es) 2013-05-02 2020-10-22 Mor Research Applic Ltd Cannabidiol para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped
US9889100B2 (en) 2013-05-02 2018-02-13 Mor Research Applications Ltd. Cannabidiol for treatment of severe and refractory graft-versus-host disease
GB2516814B (en) * 2013-06-19 2016-08-31 Otsuka Pharma Co Ltd Use of phytocannabinoids for increasing radiosensitivity in the treatment of cancer
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2527599A (en) 2014-06-27 2015-12-30 Gw Pharma Ltd Use of 7-OH-Cannabidiol (7-OH-CBD) and/or 7-OH-Cannabidivarin (7-OH-CBDV) in the treatment of epilepsy
GB2531282A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
US20180020699A1 (en) 2014-12-19 2018-01-25 Thc Pharm Gmbh The Health Concept Cbd-containing beverage
PT3324754T (pt) 2015-07-22 2022-11-30 Phytopharma Int Ltd Composições ingeríveis por abelhas, métodos de utilização das mesmas para produzir mel e mel produzido desse modo
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
WO2017160923A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 Royal Oil Colorado Llc Formulations of argan oil and cannabidiol
WO2018064654A1 (en) 2016-10-01 2018-04-05 James Smeeding Pharmaceutical compositions comprising a statin and a cannabinoid and uses thereof
AU2018287018B2 (en) 2017-06-20 2022-04-28 University Of Guelph Cannabidiolic acid esters compositions and uses thereof
EP3678658A4 (de) 2017-09-08 2021-05-05 Scicann Therapeutics Inc. Zusammensetzungen mit einem cannabinoid und spilanthol
GB201806953D0 (en) 2018-04-27 2018-06-13 Gw Res Ltd Cannabidiol Preparations
WO2019222459A1 (en) * 2018-05-18 2019-11-21 Diverse Biotech, Inc. Cannabinoid preparations and therapeutic uses
US20210236460A1 (en) * 2018-08-20 2021-08-05 Bessor Pharma, Llc Applications of Known and Novel Cannabinoids
CN112062697B (zh) * 2019-05-22 2023-09-01 上海特化医药科技有限公司 间苯多酚衍生物及其制备方法
GB201910389D0 (en) * 2019-07-19 2019-09-04 Gw Pharma Ltd Novel compounds, methods for their manufacture, and uses thereof
AU2020377914A1 (en) 2019-11-08 2022-06-02 Vella Bioscience, Inc. Peripherally acting cannabidiol(CBD)-containing compositions and uses thereof for enhancing female sexual function or treating female sexual disorders
CN111848365A (zh) * 2020-07-16 2020-10-30 云南自由贸易试验区睿之成医药科技有限公司 一种大麻二酚的合成方法
JP2023553335A (ja) 2020-11-24 2023-12-21 イッサム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム・リミテッド カンナビノイド誘導体、及び、炎症、疼痛又は肥満の治療におけるそれらの使用
WO2022133544A1 (en) * 2020-12-23 2022-06-30 Botanix Pharmaceuticals Limited Cbd cannabinoids and cbd cannabinoid analogues
CN112898190B (zh) * 2021-02-07 2023-10-24 中国科学院长春应用化学研究所 一种大麻二酚衍生物及其制备方法
MX2023013338A (es) 2021-05-12 2023-11-27 Gw Res Ltd Derivados de cannabidiol-c4 para el tratamiento de epilepsia.
WO2024069589A1 (en) * 2022-09-29 2024-04-04 Blackstone Therapeutics, Llc Cannabinoid analogs and methods of use for treatment and prevention of cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH472435A (de) 1965-06-02 1969-05-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Estern phosphorhaltiger Säuren
US5538993A (en) * 1991-09-12 1996-07-23 Yissum Research Development Company Certain tetrahydrocannabinol-7-oic acid derivatives
US5434295A (en) * 1994-02-07 1995-07-18 Yissum Research Development Company Neuroprotective pharmaceutical compositions of 4-phenylpinene derivatives and certain novel 4-phenylpinene compounds
US5891465A (en) * 1996-05-14 1999-04-06 Biozone Laboratories, Inc. Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth
US6235741B1 (en) * 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
IL145470A0 (en) 1999-03-22 2002-06-30 Immugen Pharmaceuticals Inc Compositions for the treatment of immune diseases
IL136839A (en) 2000-06-16 2006-12-10 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions comprising cannabidiol derivatives, and processes for the preparation of same

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WO2001095899A8 (en) 2004-04-29
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ES2254432T3 (es) 2006-06-16

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