DE3717389A1 - Neue naphthylaromatische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der human- und veterinaermedizin und in der kosmetik - Google Patents

Neue naphthylaromatische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der human- und veterinaermedizin und in der kosmetik

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue naphthylaromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und in der Kosmetik.
Die neuen Verbindungen finden Anwendung in der topischen und systemischen Behandlung von Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung (Differenzierung- Proliferation) verbunden sind, und von Hautkrankheiten oder anderen Krankheiten mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente, und bei Entartungserkrankungen des Bindegewebes, sowie aufgrund ihrer Antitumor- Wirkung. Diese Verbindungen können ferner bei der Behandlung der kutanen oder respiratorischen Athopie und der rheumatoiden Psoriasis verwendet werden.
Die Verbindungen besitzen außerdem eine gute Aktivität gegenüber den Keimen, die mit Akne verbunden sind.
Sie finden außerdem Anwendung in der Ophthalmologie, insbesondere zur Behandlung von Hornhauterkrankungen.
Die erfindungsgemäßen naphthylaromatischen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
worin:
n 0 oder 1 ist,
R′ ein Wasserstoffatom, ein OH-, Acyloxy-, niederes Alkoxy- oder NH2-Radikal bedeutet,
R″ ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkoxyradikal bedeutet, oder
R′ und R″ zusammen ein Oxo (=O), Methylen (=CH2) oder Hydroxyimino (=N-OH)-Radikal bilden,
R bedeutet -CH2OH oder das Radikal -COR8,
R8 bedeutet ein Wasserstoffatom, das Radikal -OR9
oder
R9 bedeutet ein Wasserstoffatom, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein Mono- oder Polyhydroxyalkylradikal, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl- oder Aralkylradikal oder einen Zuckerrest oder das Radikal
p ist 1, 2 oder 3,
r′ und r″, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein Monohydroxyalkylradikal, das gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, oder ein Polyhydroxyalkylradikal, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl- oder Benzylradikal, einen Aminosäurerest oder Aminozuckerrest, oder bilden zusammen einen Heterozyklus,
R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niederes Fluoralkoxy, ein CF3-Radikal, ein Cycloalkylradikal, ein niederes Acylradikal, ein Halogenatom, eine OH-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein niederes Acylaminoradikal oder ein niederes Alkoxycarbonylradikal, wobei die Substituenten R1 bis R4 sich in einem der beiden Kerne oder in beiden befinden können,
R5, R6 und R7 bedeuten ein Wasserstoffatom oder das Methylradikal, oder R5 und R7 können, wenn n = 1, zusammen mit dem Benzolkern einen Naphthalinkern bilden (R5-R7 = -CH=CH-),
und die Salze der Verbindungen der Formel (I), sowie ihre geometrischen und optischen Isomeren.
Unter einem niedrigen Alkylradikal versteht man ein Radikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Radikale Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl und tert.-Butyl.
Unter einem Monohydroxyalkylradikal versteht man ein Radikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein 2-Hydroxy-ethyl-, 2-Hydroxy-propyl- oder 2-Hydroxy-ethoxy- ethylradikal.
Unter einem Polyhydroxyalkylradikal versteht man ein Radikal, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und 2 bis 5 Hydroxylgruppen, wie z. B. die Radikale 1,3-Dihydroxy- propyl, 2,3-Dihydroxy-propyl, oder den Rest von Pentaerythrit.
Unter einem Arylradikal versteht man ein Phenylradikal, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder eine Nitrogruppe substituiert ist.
Unter einem Aminosäurerest versteht man einen Rest, der sich z. B. von Methionin oder von alpha- oder β-Alanin ableitet.
Unter einem Zuckerrest versteht man einen Rest, der sich z. B. von Glucose, Mannose, Erythrose oder Galactose ableitet.
Unter einem Aminozuckerrest versteht man einen Rest, der sich von Glucosamin, Galactosamin oder von Mannosamin ableitet.
Wenn die Reste r′ und r″ zusammen einen Heterozyklus bilden, ist dies vorzugsweise ein Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder (2-Hydroxy-ethyl)- 4-piperazino-radikal.
Unter einem Cycloalkylradikal versteht man ein Radikal mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Adamantylradikal.
Das niedere Alkoxyradikal ist ein Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise ein Methoxy-, Ethoxy-, Isopropyloxy- oder tert.-Butoxyradikal.
Das niedere Acylradikal ist vorzugsweise das Acetyl- oder Propionylradikal.
Das Halogenatom ist Chlor, Brom oder Fluor.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Salze vorliegen, kann es sich um Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder Zinksalze handeln, oder mit einem organischen Amin, wenn sie mindestens eine freie Säurefunktion besitzen, oder um Salze einer anorganischen oder organischen Säure, insbesondere das Hydrochlorid, Hydrobromid oder das Citrat, wenn sie mindestens eine Aminfunktion besitzen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform entsprechen die erfindungsgemäßen Verbindungen einer der folgenden Formeln:
worin:
n 0 oder 1 ist,R, R und R ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeuten,R ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Alkoxyradikal bedeutet,
R′ ein Wasserstoffatom oder ein OH-Radikal bedeutet, und
R″ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R′ und R″ zusammen ein Oxo(=O)-Radikal bilden und R CH2OH oder COR bedeutet,R OR oder
bedeutet,R ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal ist, r′ ein Wasserstoffatom ist und r″ ein niederes Alkylradikal ist.
worin:R, R′, R″, R, R, R und R die gleiche Bedeutung besitzen wie in der obigen Formel (II).
Unter den Verbindungen der obigen Formel (I) sind insbesondere die Folgenden zu nennen:
  •  1. - 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl- naphthalin,
  •  2. - 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carbonxy- naphthalin,
  •  3. - 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2- methoxycarbonyl-naphthalin,
  •  4. - 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- 2-carboxy-napthalin,
  •  5. - 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- 2-(N-ethyl-carbamoyl)-naphthalin,
  •  6. - 6-[6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl- naphthalin,
  •  7. - 6-[6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy- naphthalin,
  •  8. - [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]- 2-carboxynaphthalin,
  •  9. - [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-Hydroxymethyl]- 2-(N-ethyl-carbamoyl)-naphthalin,
  • 10. - [(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]- 2-hydroxymethyl-naphthalin,
  • 11. - trans-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- carbonyl]-alpha-methyl-zimtsäureethylester,
  • 12. - trans-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- carbonyl]-alpha-methyl-zimtsäure,
  • 13. - trans-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- carbonyl]-alpha-methyl-N-ethyl-zimtsäureamid,
  • 14. - trans-4-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- hydroxymethyl]-alpha-methyl-zimtsäure,
  • 15. - 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- benzoesäuremethylester,
  • 16. - 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- benzoesäure,
  • 17. - 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]- benzoesäure,
  • 18. - 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]- 1-hydroxymethyl-benzol,
  • 19. - 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- benzaldehyd,
  • 20. - 4-[(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- N-ethyl-benzamid,
  • 21. - [(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)]-[(6-carboxy- naphthyl-(2)]-methan,
  • 22. - [(5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)]-[(6-(N- ethylcarbamoyl)-naphthyl-(2)]-methan.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiters ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen Formel (I).
Die Verbindungen der Formel (I), worin R′ und R″ zusammen ein Oxo-Radikal bilden und n = 0, werden gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten:
R9 = Alkyl mit 1 bis 20 C.
Die 4-Alkoxycarbonyl-benzoesäure (1) als Ausgangsmaterial wird erhalten durch Oxidation von 4-Formyl-benzoesäure- alkylester, vorzugsweise 4-Formyl-benzoesäure- methylester, der ein kommerziell erhältliches Produkt ist.
Das entsprechende Säurechlorid wird hergestellt durch Einwirkung von Thionylchlorid gemäß der klassischen Methode der Herstellung von Säurechloriden.
Die Kondensationsreaktion des Säurechlorids der 4-Alkoxycarbonyl- benzoesäure (2) mit dem Naphthalinderivat (3) wird unter den Bedingungen der Friedel-Crafts- Reaktion durchgeführt, d. h. in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlor-ethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 25°C, und unter Agitation.
Ausgehend vom Ester (4) erhält man durch Verseifung die entsprechende Säure (5), die schließlich durch Einwirkung eines Amins der Formel
in Gegenwart von N,N′-Carbonyldiimidazol (CDI) in das Amid der Formel (6) überführt werden kann.
Für bestimmte Bedeutungen von R9 in Formel (I), insbesondere wenn R9 ein Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkylradikal bedeutet, ist es bevorzugt, die Säure (5) ausgehend von Methylester (4) (R9= -CH3) herzustellen, und schließlich die so erhaltene Säure nach bekannten Methoden in einen Ester eines Alkohls zu verestern.
Wenn in den Verbindungen der Formel (I) n = 1, werden diese gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten:
Die Ketosäure (5) wird in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid in das entsprechende Diol (7) reduziert, das dann in Gegenwart von Pyridiniumchlorchromat (PCC) oxidiert wird, um zum Ketoaldehyd (8) zu führen. Der letztere wird durch Wittig-Horner-Reaktion mit einem unsubstituierten oder substituierten Phosphonoalkylacetat, die in Gegenwart von Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, durchgeführt wird, zum ungesättigten Ester der Formel (9) überführt.
Der Ester der Formel (9) kann schließlich wie die vorausgehende entsprechende Säure durch Reaktion mit einem Amin der Formel
in ein Amid überführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R′ = OH, und R″ = H, werden von den Ketonderivaten ausgehend durch Reduktion mit Natriumborhydrid in THF erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R′ = R″ = H, werden durch Reduktion von Ketonderivaten mit Zink in Essigsäure in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure erhalten.
Die Reaktionen der Reduktion des Carbonyls müssen selbstverständlich kompatibel sein mit der Natur der verschiedenen Substituenten (R1 bis R7), sowie mit dem Radikal R. Es kann wünschenswert sein, gegebenenfalls Schutzgruppen einzuführen, die Reduktion des Carbonyls ruft jedoch keinerlei Schwierigkeiten hervor, wenn R = -CO2H.
Die Acyloxyderivate der Verbindungen der Formel (I) (R′ = C1 bis C4-Acyloxy und R″ = H) werden erhalten, indem man eine aktivierte Form der Säure, wie ein Anhydrid oder ein Säurechlorid mit einer Verbindung der Formel (I) reagieren läßt, in der R′ = OH und R″ = H.
Die Alkoxyderivate der Verbindung der Formel (I) (R′ = C1 bis C4-Alkoxy und R″ = H) werden gleichfalls ausgehend von Verbindungen der Formel (I) (R′ = OH und R″ = H) gemäß bekannter Methoden erhalten.
Zur Herstellung der Acyloxy- und Alkoxyderivate ist es bevorzugt, wenn das Radikal R eine Ester-, Säure- oder Amidfunktion besitzt.
Die Verbindungen der Formel (III), worin R′ und R″ zusammen ein Oxo-Radikal bilden, werden gemäß dem folgenden Reaktionschema erhalten:
X = Br oder Cl und R9 = C1- bis C20-Alkyl
Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-Alkoxycarbonyl- naphthalincarbonsäure-(2) (10) wird durch Monoverseifung von 2,6-Dialkoxycarbonyl-naphthalin erhalten, vorzugsweise ausgehend von 2,6-Dimethoxycarbonyl-naphthalin, das ein Handelsprodukt ist. Das entsprechende Säurechlorid (11) wird durch Umsetzung mit Thionylchlorid gemäß der klassischen Methode der Herstellung von Säurechloriden erhalten.
Die Kondensationsreaktion des Säurechlorids der 6-Alkoxycarbonyl- naphthalincarbonsäure-(2) (11) mit dem Naphthalinderivat (12) kann unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt werden, oder mit dem Naphthylmagnesiumhalogenidderivat (13).
Die Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion sind die gleichen wie sie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel (4) angegeben sind. Die Herstellung des Naphthylmagnesiumhalogenidderivats (13) wird in wasserfreiem THF unter Rückfluß durchgeführt, und die Kondensation mit dem Säurechlorid wird bei einer Temperatur von ca. 0°C im gleichen Lösungsmittel durchgeführt.
Gemäß den vorstehend beschriebenen Methoden für die Verbindung der Formel (I) kann man zu anderen Verbindungen der Formel (III) kommen, nämlich zu den Verbindungen der Formeln (15) und (16), sowie zu den Verbindungen der Formel (III), worin R′ und R″ zusammen verschieden von einem Oxo-Radikal sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der vorstehend definierten Formel (I) in ihrer Eigenschaft als Arzneimittel.
Die Verbindungen sind im Test der Hemmung der Ornithindecarboxylase nach Induktion durch "tape stripping" an der geschorenen Ratte aktiv (M. Bouclier et Coll - Dermatologica 169 Nr. 4, 1984). Der Test gilt als Maß für eine antiproliferative Wirkung.
Die Verbindungen eignen sich insbesondere gut zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung (Differentierung-Proliferation) verbunden sind, sowie für Hauterkrankungen oder andere Erkrankungen mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente, wie besonders:
  • - Akne vulgaris, Comedonenakne oder polymorphe Aknen, Altersaknen, Sonnenaknen, medikamentöse Aknen oder beruflich bedingte Aknen,
  • - der ausgebreiteten und/oder schweren Formen der Psoriasis, und anderer Beschwerden der Keratinisierung, und insbesondere Ichtiosen und ichtiöse Zustände,
  • - Darier-Krankheit,
  • - Hand-Fußsohlen-Keratodermien,
  • - Leukoplakien und leukoplakische Zustände, Lichen planus,
  • - alle gutartigen oder bösartigen Hautproliferationen, schwer oder ausgebreitet.
Sie sind außerdem wirksam bei der Behandlung von Tumoren, rheumatoider Psoriasis, kutaner oder respiratorischer Atopien, sowie bei bestimmten ophthalmologischen Problemen im Zusammenhang mit Hornhauterkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind außerdem Arzneimittelzusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der vorstehend definierten allgemeinen Formel (I), eines ihrer Salze und/oder eines ihrer Isomeren enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem eine neue Arzneimittelzusammensetzung, die insbesondere bestimmt ist zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen, und dadurch charakterisiert ist, daß sie in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder eines ihrer Salze und/oder eines ihrer Isomeren enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), worin n = 0, sowie die Verbindungen der Formel (III), besitzen eine gute Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von ca. 2 µg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
Als Träger für die Zusammensetzungen kann man alle üblichen Träger verwenden, und die in ihnen enthaltene aktive Verbindung liegt im Träger in gelöstem oder dispergiertem Zustand vor.
Die Verabreichung kann auf enteralem, parenteralem, topischen Wege oder im Auge erfolgen. Für die enterale Verabreichung können die Medikamente in Form von Tabletten, Gelees, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten, Emulsionen vorliegen. Zur parenteralen Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder Injektion vorliegen.
Für die topische Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Pomaden, Pulvern, Klebepflastern, getränkten Tamponen, Lösungen, Lotionen, Gelen, Sprays sowie Suspensionen vorliegen.
Die Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können gemäß der klinischen Indikation in wasserfreier Form oder in wäßriger Form vorliegen.
Zur Verabreichung im Auge liegen sie hauptsächlich in Form üblicher äußerlicher Augenmittel vor.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung oder zur Verabreichung am Auge enthalten vorzugsweise 0,005 bis 5 Gew.-% von mindestens einer Verbindung der vorstehend definierten Formel (I), bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) finden außerdem Anwendung auf dem Gebiet der Kosmetik und insbesondere der Körper- und Haarhygiene, und besonders zur Behandlung von akneanfälliger Haut, zur Kräftigung von Haaren, als Mittel gegen Haarausfall, als Mittel gegen fettige Haut oder Haare, zum Schutz gegen schädliche Sonneneinwirkung oder zur Behandlung physiologisch trockener Haut.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb auch eine kosmetische Zusammensetzung, die in einem kosmetisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze und/oder eines ihrer Isomeren enthält, wobei diese Zusammensetzung insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife oder eines Schampoos vorliegt. Die Konzentration der Verbindungen der Formel (I) in den kosmetischen Zusammensetzungen beträgt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, und vorzugsweise zwischen 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen und kosmetischen Zusammensetzungen können inerte oder gleichfalls pharmacodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusätze enthalten, und insbesondere: hydratisierende Mittel, wie das Thiemorpholinon und seine Derivate, oder Harnstoff; Mittel gegen Seborrhoe oder Akne, wie das S-Carboxymethylcystein, das S-Benzyl-cysteamin, ihre Salze und ihre Derivate, das Trioxolon oder das Benzoylperoxid; Antibiotika wie Erythromycin oder seine Ester, Neomycin, Tetracycline und 4,5-Polymethylen-isothiazolinone- (3); Mittel, die die Festigkeit der Haare begünstigen, wie das "Minoxidil" (2,4-Diamino-piperidino(6)- pyrimidinoxyd-(3)) und seine Derivate, das Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxid) und das Phenytoin (5,5-Diphenyl-imidazolidindion- 2,4); antiinflammatorische Mittel auf Steroid- oder Nichtsteroidbasis; die Carotinoide und insbesondere das β-Karotin; Mittel gegen Psoriasis, wie das Anthralin und seine Derivate und die 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure (Arachidonsäure) und 5,8,11-Eicosatriensäure sowie ihre Ester und Amide.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem Mittel zur Verbesserung des Geschmackes, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, feuchtigkeitsregulierende Mittel, den pH-Wert regulierende Mittel, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Druckes, Emulgiermittel, UV-A und UV-B-Filter, Antioxidantien, wie das alpha-Tocopherol, das Butylhydroxyanisol oder das Butylhydroxytoluol enthalten.
Zur Veranschaulichung werden nun mehrere Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der Formel (I) und Beispiele von Zusammensetzungen, die diese enthalten, gegeben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
Beispiel 1 Herstellung von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin
(Verbindung der Formel (III), worin R′ und R″ = Oxo, R = R4 = -CH3, R = H und R = OCH3 und R = -CO2CH3).
Zu einer Suspension von 1,86 g (10 mmol) von 1,4-Dimethyl- 2-methoxy-naphthalin in 2,49 g (10 mmol) des Säurechlorids der 6-Methoxycarbonyl-naphthalincarbonsäure- (2) in 60 cm3 wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionsweise 1,87 g (14 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und schließlich in 100 cm3 angesäuertes Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abdekandiert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Hilfe von 80 cm3 Dichlorethan extrahiert. Die Dichlorethan- Phasen werden gesammelt, mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, schließlich bei vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird durch Chromatographie an Silikagel 60 gereinigt, mit einer Mischung von Dichlormethan/Toluol (70/30) eluiert und schließlich in Acetonitril umkristallisiert. Nach Trocknung erhält man 1,3 g gelbe Kristalle von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- carbonyl]-2-methoxycarbonyl-naphthalin vom Schmelzpunkt 179°C.
Das NMR-Spektrum bei 1H 60 MHz ist mit der angenommenen Struktur im Einklang.
Elementaranalyse: C26H25O4
berechnet:C 78,37   H 5,57   O 16,06 gefunden:C 77,75   H 6,26   O 15,68
Beispiel 2 Herstellung von 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]- 2-methoxycarbonyl-naphthalin
(Verbindung der Formel (III) worin: R′ und R″ = Oxo, R = R = H, R = R = -CH3 und R = -CO2CH3).
Zu einer Suspension von 2,3 g (12 mmol) von 2,3-Dimethyl- naphthalin und 3 g (12 mmol) des Säurechlorids der 6-Methoxycarbonyl-naphthalincarbonsäure-(2) in 60 cm3 wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionenweise 3,2 g (24 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und schließlich in 100 cm3 angesäuertes Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abdekandiert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Hilfe von 60 cm3 Dichlorethan extrahiert. Die Dichlorethanphasen werden gesammelt, mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird durch Chromatographie an Silikagel 60 gereinigt, mit einer Mischung von Dichlormethan/Toluol (60/40) eluiert, schließlich in Methanol umkristallisiert. Nach Trocknung erhält man 1,3 g gelbe Kristalle von 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)- carbonyl]-2-methoxycarbonyl-napthalin vom Schmelzpunkt 176°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 60 MHz ist mit der angenommenen Struktur in Übereinstimmung.
Elementaranalyse: C25H20O3
berechnet:C 81,50   H 5,47   O 13,03 gefunden:C 81,48   H 5,44   O 13,28
Beispiel 3 Herstellung von 6-[6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2- methoxycarbonyl-naphthalin
(Verbindung der Formel (III) worin: R′ und R″ = Oxo, R = R = R, R = -OCH3 und R = -CO2CH3).
Zu einer Suspension von 2,06 g (13 mmol) von 2-Methoxynaphthalin und 3,23 g (13 mmol)des Säurechlorids von 6-Methoxycarbonyl-naphthalincarbonsäure-(2) in 80 cm3 wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man portionenweise 3,23 g (25 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid. Die Mischung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und schließlich in 150 cm3 angesäuertes Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abdekandiert. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Hilfe von 60 cm3 Dichlorethan extrahiert. Die Dichlorethanphasen werden gesammelt, mit Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird durch aufeinanderfolgende zweimalige Umkristallisation in Methanol gereinigt. Nach der Trocknung erhält man 1,95 g gelbe Kristalle von 6-[6-Methoxynaphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl- naphthalin vom Schmelzpunkt 160°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 60 MHz, stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Elementaranalyse: C24H18O4
berechnet:C 77,82   H 4,90   O 17,28 gefunden:C 77,95   H 4,91   O 17,15
Beispiel 4 Herstellung von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- carbonyl]-2-carboxy-naphthalin
(Verbindung der Formel (III) worin: R′ und R″ = Oxo, R = R = -CH3, R = H, R = -OCH3 und R = -CO2H).
Eine Suspension von 1,15 g (2,86 mmol) nach Beispiel 1 erhaltenem 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- 2-methoxycarbonyl-naphthalin wird während 3 Stunden in einer Mischung von 30 cm3 Alkohohl und 30 cm3 wäßrigem Kali am Rückfluß gekocht. Nach Zufügung von 100 cm3 Wasser wird der Alkohol durch Verdampfung im Vakuum entfernt. Die so erhaltene wäßrige Phase wird auf 500 cm3 verdünnt, auf 0 bis 5°C abgekühlt, dann mit 30 cm3 12 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird luftgetrocknet, mit Wasser gewaschen, bei 80°C über Kali getrocknet. Nach Umkristallisation in Methylethylketon, das ein wenig Essigsäure enthält, erhält man 0,77 g beige Kristalle von 6-[5,8- Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy- naphthalin vom Schmelzpunkt 273°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 250 MHz, stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Elementaranalyse: C25H20O4
berechnet:C 78,10   H 5,25   O 16,64 gefunden:C 77,52   H 5,88   O 16,43
Beispiel 5 Herstellung von 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]- 2-carboxy-naphthalin
Verbindung der Formel (III) worin: R′ und R″ = Oxo, R = R = H, R = R = -CH3 und R = -CO2H).
Eine Suspension von 1,1 g (2,98 mmol) von nach Beispiel 2 erhaltenem 6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]- 2-methoxycarbonyl-naphthalin wird 2 Stunden in einer Mischung von 20 cm3 Alkohol und 20 cm3 6 N wäßrigem Kali am Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 100 cm3 Wasser wird der Alkohol durch Verdampfung im Vakuum entfernt. Die erhaltene wäßrige Phase wird auf 200 cm3 verdünnt, auf 0 bis 5°C abgekühlt und dann mit 20 cm3 12 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird luftgetrocknet, mit Wasser gewaschen und bei 80°C über Kali getrocknet. Nach Umkristallisation in Isopropanol erhält man 0,67 g gelbe Kristalle von 6-[6,7-Dimethyl- naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy-naphthalin vom Schmelzpunkt 275°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 250 MHz, stimmt der angenommenen Struktur überein.
Elementaranalyse: C24H18O3
berechnet:C 81,34   H 5,12   O 13,54 gefunden:C 80,89   H 5,13   O 13,96
Beispiel 6 Herstellung von 6-[6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- 2-carboxy-naphthalin
(Verbindung der Formel (III) worin: R′ und R″ = Oxo, R = R = R = H, R = -OCH3 und R = -CO2H).
Eine Suspension von 1,5 g (4 mmol) von nach Beispiel 3 erhaltenem 6-[6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxy- carbonyl-naphthalin wird 3 Stunden in einer Mischung von 30 cm3 Alkohol und 30 cm3 6 N wäßrigem Kali am Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 150 cm3 Wasser wird der Alkohol durch Verdampfung im Vakuum entfernt. Die erhaltene wäßrige Phase wird auf 500 cm3 verdünnt, auf 0 bis 50°C abgekühlt und dann mit 30 cm3 12 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird luftgetrocknet, mit Wasser gewaschen und bei 80°C über Kali getrocknet. Nach Umkristallisation in einer Mischung von Isopropanol/Methylethylketon, das ein wenig Essigsäure enthält, erhält man 0,75 g gelbe Kristalle von 6-[6-Methoxy- naphthyl-(2)-carbonyl]-2-carboxy-naphthalin vom Schmelzpunkt 174°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 250 MHz, stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Elementaranalyse: C23H16O4
berechnet:C 77,51   H 4,53   O 17,96 gefunden:C 77,81   H 4,80   O 17,42
Beispiel 7 Herstellung von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- carbonyl]-2-N-ethyl-carbamoyl-naphthalin
(Verbindung der Formel (III), worin: R′ und R″ = Oxo, R = R = -CH3, R = H, R = -OCH3 und R = -CONHC2H5).
Eine Suspension von 260 mg (0,7 mmol) von nach Beispiel 4 erhaltenem 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- carbonyl]-2-carboxy-naphthalin und 135 mg (0,84 mmol) von N,N′-Carbonyldiimidazol in 5 cm3 wasserfreiem Dichlormethan wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Lösung fügt man dann 0,06 cm3 (0,84 mmol) wasserfreies Ethylamin. Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsmedium auf ca. 130 cm3 verdünnt, um das ausgefallene Amid zu lösen. Die erhaltene Lösung wird hintereinander mit 40 cm3 Wasser, 40 cm3 0,5 N Chlorwasserstoff und schließlich 40 cm3 Wasser gewaschen. Die Dichlormethanphase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene verdampft. Das rohe Amid wird in Isopropanol, der eine Spur Essigsäure enthält, umkristallisiert. Nach Trocknung erhält man 260 mg gelbe Kristalle von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-N- ethyl-2-carbamoyl-naphthalin vom Schmelzpunkt 236°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 250 hMHz, stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Elementaranalyse: C27H25NO3
berechnet:C 78,81   H 6,12   N 3,40   O 11,67 gefunden:C 78,71   H 6,16   N 3,30   O 11,93
Beispiel 8 Herstellung von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- carbonyl]-benzoesäuremethylester
(Verbindung der Formel (II) worin: n = 0, R′ und R″ = Oxo, R = R = -CH3, R = H, R = -OCH3 und R = -CO2CH3).
  • a) 4-Methoxycarbonyl-benzoesäure:
    Zu einer Lösung von 20 g 4-Formyl-benzoesäuremethylester in 150 cm3 Aceton fügt man tropfenweise eine Lösung, die 30 g Kaliumbicarbonat in 150 cm3 Wasser und 27 cm3 konzentrierte Schwefelsäure enthält, zu. Man hält das Rühren während zwei Stunden bei Normaltemperatur aufrecht. Nach Abdampfen des Acetons unter vermindertem Druck wird die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann konzentriert. Man erhält 11 g rohe 4-Methoxycarbonyl-benzoesäure, die man in Ethylacetat umkristallisiert. Die Kristalle werden luftgetrocknet und getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 222°C. Das NMR-Spektrum, 1H, entspricht der angenommenen Struktur.
  • b) Säurechlorid der 4-Methoxycarbonyl-benzoesäure:
    Eine Suspension von 5 g der vorstehenden Säure in 50 cm3 Thionylchlorid wird während 3 Stunden bei 40°C belassen. Am Ende der Reaktion ist das Reaktionsmedium homogen und die Lösung wird dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das Säurechlorid kristallisiert in Form von rosafarbenen Blättchen. Die Ausbeute ist quantitativ. Dieser Feststoff wird direkt für die Kondensationsreaktion verwendet.
  • c) Zu einer bei einer Temperatur von 5°C unter Rühren gehaltenen Lösung von 5 g (0,0268 Mol) von 1,4-Dimethyl- 2-methoxy-naphthalin und 4,85 g (0,0245 Mol) des nach (b) oben erhaltenen Säurechlorids von 4-Methoxycarbonyl-benzoesäure in 200 cm3 wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gießt man in kleinem Anteil 5,5 g (0,0402 Mol) Aluminiumchlorid. Das Rühren wird während einer halben Stunde aufrechterhalten bis zum Ende der Zugabe. Das Reaktionsmedium wird eine Nacht lang bei Raumtemperatur belassen, dann auf Eis gegossen. Es bildet sich in den zwei Phasen ein unlöslicher Niederschlag, der der 4-Methoxycarbonyl-benzoesäure entspricht. Die organische Phase wird abdekandiert und die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, dann mit einer Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Bei Konzentration der organischen Phasen unter vermindertem Druck kristallisiert das erwartete Produkt. Durch Umkristallisation in einer Mischung von Hexan/ Toluol erhält man 2,5 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 145°C.
Beispiel 9 Herstellung von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- carbonyl]-benzoesäure
(Verbindung der Formel (II) worin: n = 0, R′ und R″ = Oxo, R = R = -CH3, R = H, R = -OCH3 und R = -CO2H).
Eine Mischung von 1,9 g des nach Beispiel 8 erhaltenen Esters und 0,55 g 85%iges Kali in 50 cm3 Ethanol werden zwei Stunden unter Rückfluß belassen. Das Ethanol wird schließlich durch Verdampfung im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 100 cm3 Wasser aufgenommen und durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die erwartete Säure fällt aus. Sie wird luftgetrocknet, getrocknet und dann in einer Mischung von Diisopropylether-Methylethylketon umkristallisiert. Man isoliert 1,1 g der 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl- (2)-carbonyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 240°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 250 MHz, entspricht der angenommenen Struktur.
Elementaranalyse: C21H18O4
berechnet:C 75,43   H 5,43   O 19,14 gefunden:C 75,56   H 5,46   O 19,36
Beispiel 10 Herstellung von N-Ethyl-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy- naphthyl-(2)-carbonyl]-benzamid
(Verbindung der Formel (II) worin: n = 0, R′ und R″ = Oxo, R = R = -CH3, R = H, R = -OCH3 und R = CONHC2H5).
Zu einer Suspension von 500 mg (1,5 Mol) der nach Beispiel 9 erhaltenen Säure in 50 cm3 wasserfreiem Dichlormethan gießt man 300 mg (1,8 Mol) Carbonyldiimidazol. Man rührt während drei Stunden und gibt dann 1 cm3 wasserfreies Ethylamin zu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht stehengelassen. Das Dichlormethan wird durch Verdampfung im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Methylethylketon aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt wird durch Chromatographie über Silikagel (Eluens: Toluol-CH2Cl2-Ethylacetat/2-2-1) gereinigt. Man erhält 130 mg klare gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 210°C.
Das NMR-Spektrum, 1H, entspricht dem N-Ethyl-4-[5,8- dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzamid.
Beispiel 11 Herstellung von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- hydroxymethyl)-benzoesäure
(Verbindung der Formel (II), worin: n = 0, R = R = -CH3, R′ = -OH, R″ = R = H, R = -OCH3 und R = -CO2H).
Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von 0,5 g der nach Beispiel 9 erhaltenen 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy- naphthyl-(2)-carbonyl]-benzoesäure in 50 cm3 Methanol fügt man in kleinen Portionen 0,25 g Natriumborhydrid zu. Das Rühren wird während einer Stunde aufrechterhalten bis zum totalen Verschwinden des Ausgangsproduktes. Die Reaktionsmischung wird mit 50 cm3 Wasser hydrolysiert, dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird die wäßrige Phase mit 50 cm3 Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Nach Umkristallisation in einer Mischung von Hexan- Aceton erhält man 250 mg 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy- naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 196 bis 197°C. Das NMR-Spektrum, 1H 80 MHz stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Beispiel 12 Herstellung von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- hydroxymethyl]-1-hydroxymethyl-benzol
(Verbindung der Formel (II) worin: n = 0, R = R = -CH3, R′ = -OH, R″ = R = H, R = -OCH3 und R = -CH2OH).
Zu einer Suspension von 3,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 cm3 wasserfreienm Tetrahydrofuran, die bei -20°C gehalten wird, gießt man tropfenweise eine Lösung von 5,30 g der nach Beispiel 9 erhaltenen 4-[5,8-Dimethyl- 6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-benzoesäure in 150 cm3 Tetrahydrofuran zu. Am Ende der Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bis zum totalen Verschwinden des Ausgangsproduktes und der Reduktionszwischenprodukte. Nach Zugabe von 50 cm3 Ethylacetat zur Zerstörung des überschüssigen Hydrids wird die Lösung in 200 cm3 Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man gewinnt 4 g von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]- 1-hydroxymethyl-benzol. Durch Umkristallisation einer Probe in einer Mischung von Toluol-Hexan erhält man ein weißes Pulver vom Schmelzpunkt: 140 bis 141°C, dessen NMR-Spektrum, 1H 80 MHz mit der angenommenen Struktur übereinstimmt.
Beispiel 13 Herstellung von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- carbonyl]-benzaldehyd
(Verbindung der Formel (II) worin: n = 0, R′ und R″ = Oxo, R = R = CH3, R = -OCH3, R = H und R = -CH=O)
Zu einer Suspension von 3,5 g von nach Beispiel 12 erhaltenem 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- hydroxymethyl)-1-hydroxymethyl-benzol in 200 cm3 wasserfreiem Dichlormethan fügt man 8,5 g Pyridiumchlorchromat zu.
Man hält 4 Stunden unter Rühren bis zum totalen Verschwinden des Ausgangsproduktes, und filtriert die Lösung dann nach Zugabe von 20 g Kieselerde und 300 cm3 Dichlormethan, wäscht mit einer Lösung von Ammoniumchlorid und von Wasser, trocknet dann über Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck. Man gewinnt ein Öl, das in Diisopropylether kristallisiert.
Man erhält ein gelbes Pulver vom Schmelzpunkt: 139 bis 140°C, dessen NMR-Spektrum, 1H 80 MHz mit der Struktur von 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- benzaldehyd übereinstimmt.
Beispiel 14 Herstellung von trans-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl- (2)-carbonyl]-alpa-methyl-zimtsäureethylester
(Verbindung der Formel (II), worin n = 1, R′ und R″ = Oxo, R = R = R = -CH3, R = -OCH3, R = H und R = -CO2C2H5).
Zu einer Lösung von 1,5 cm3 Triethyl-2-phosphonopropionat in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man in kleinen Anteilen 0,4 g Natriumhydrid. Man beobachtet eine Gasentwicklung. Das Rühren wird ca. 1 Stunde lang fortgesetzt, dann fügt man unter Lichtausschluß einige Tropfen Ether und eine Lösung von nach Beispiel 13 erhaltenem 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- benzaldehyd in 50 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren während zwei Stunden fortgesetzt, und die Reaktionsmischung dann in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Das erwartete Produkt kristallisiert aus einer Mischung von Hexan-Diisopropylether und besitzt einen Schmelzpunkt von 112 bis 114°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 80 MHz entspricht der Struktur des trans-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- alpha-methyl-zimtsäureethylesters.
Beispiel 15 Herstellung der trans-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl- (2)-carbonyl]-alpha-methyl-zimtsäure
(Verbindung der Formel (II) worin: n = 1, R′ und R″ = xo, R = R = R = -CH3, R = -OCH3, R = H und R = -CO2H).
Eine Suspension von nach Beispiel 14 erhaltenem trans- 4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-alpha- methyl-zimtsäureethylester wird zwei Stunden lang in einer Mischung von 100 cm3 Ethanol und 25 cm3 wäßrigem 6 N Kali bei einer Temperatur zwischen 40 und 50°C gerührt. Nach Abdampfen des Ethanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 500 cm3 Wasser aufgenommen und mit 3 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, reichlich mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man gewinnt 1 g der Säure, die nach Umkristallisation in Toluol einen Schmelzpunkt von 190 bis 191°C besitzt.
Elementaranalyse: C24H22O4
berechnet:C 76,98   H 5,92   O 17,09 gefunden:C 77,07   H 5,98   O 17,09
Beispiel 16 Herstellung von 6-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- hydroxymethyl]-N-ethyl-2-carbamoyl-naphthalin
(Verbindung der Formel (III) worin: R′ = OH, R″ = H, R = H, R = R = -CH3, R = -OCH3 und R = -CONHC2H5).
Zu einer Lösung von 0,74 g (1,8 mmol) des nach Beispiel 7 erhaltenen 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- carbonyl]-N-ethyl-2-carbamoyl-naphthalins in 25 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, die bei Raumtemperatur gerührt wird, gibt man 0,3 g (8 mmol) Natriumborhydrid. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur erhitzt man 3 Stunden am Rückfluß. Die Reduktion ist dann vollständig und das Reaktionsgemisch wird auf 0 bis 5°C abgekühlt, dann durch langsame Zugabe von 0,1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der erhaltene Feststoff wird im Isopropylalkohol umkristallisiert. Nach Trocknung erhält man 0,55 g weiße Kristalle von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroyxy- methyl]-N-ethyl-2-carbamoyl-naphthalin vom Schmelzpunkt: 198°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 250 MHz, stimmt mit der angenommenen Struktur überein.
Elementaranalyse: C27H27NO3
berechnet:C 78,42   H 6,58   N 3,39   O 11,61 gefunden:C 78,26   H 6,62   N 3,32   O 11,48
Beispiel 17 Herstellung der 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- hydroxymethyl]-naphthalincarbonsäure-(2)
(Verbindung der Formel (III) worin: R′ = OH, R″ = H, R = R = -CH3, R = H, R = -OCH3 und R = -CO2H)
Zu einer Lösung von 0,77 g (2 mmol) der nach Beispiel 4 erhaltenen 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- naphthalincarbonsäure-(2) in 25 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, die bei Raumtemperaturgerührt wird, fügt man 0,3 g (8 mmol) Natriumborhydrid zu. Nach 30stündigem Rührem des Reaktionsgemisches wird es auf 0 bis 5°C abgekühlt, dann durch langsame Zugabe von 0,1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene rohe Feststoff wird in Isopropylalkohol, der etwas Methylethylketon enthält, umkristallisiert. Nach Trocknung erhält man 0,58 g weiße Kristalle der 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl- (2)-hydroxymethyl]-naphthalincarbonsäure-(2) vom Schmelzpunkt: 223 bis 225°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 250 MHz, stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Elementaranalyse: C25H22O4
berechnet:C 77,70   H 5,74   O 16,56 gefunden:C 77,31   H 5,85   O 16,22
Beispiel 18 Herstellung von 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)- hydroxymethyl]-2-hydroxymethyl-naphthalin
(Verbindung der Formel (III) worin: R′ = OH, R″ = H, R = R = -CH3, R = H, R = -OCH3 und R = -CH2OH)
Zu einer Suspension von 230 mg (6 mmol) von Lithiumaluminiumhydrid in 25 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf -5°C gekühlt ist, fügt man 0,65 g (1,7 mmol) der nach Beispiel 4 erhaltenen 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy- naphthyl-(2)-carbonyl]-naphthalincarbonsäure-(2) zu. Nach 6stündigem Rühren läßt man auf Raumtemperatur zurückkommen, kühlt das Reaktionsgemisch auf 0°C, säuert durch langsame Zugabe von 0,1 M Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Ethylether. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der erhaltene rohe Feststoff wird durch Chromatographie über Silikagel 60 gereinigt; Eluansmischung: Essigsäure/Dioxan/ Toluol (2 : 8 : 90), gefolgt von einer Umkristallisation in einer Mischung von Hexan/Aceton. Nach Trocknung erhält man 0,45 g weiße Kristalle von 6-[5-,8-Dimethyl-6-methoxy- naphthyl-(2)-hydroxymethyl]-2-hydroxymethyl-naphthalin vom Schmelzpunkt: 164-165°C.
Die IR- und NMR- 1H-Spektren sind mit der erwarteten Struktur in Übereinstimmung.
Beispiel 19 Herstellung von [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)]- [6-carboxy-naphthyl-(2)]-methan
(Verbindung der Formel (III), worin: R′ = R″ = R = H, R = R = -CH3, R = -OCH3 und R = -CO2H).
Zu einer Suspension von 2,5 g (37,5 mmol) Zinkpulver in 25 cm3 Eisessig fügt man 0,96 g (2,5 mmol) der nach Beispiel 4 erhaltenen 6-[5,8-Dimethyl-6-hydroxy-naphthyl- (2)-carbonyl]-naphthalincarbonsäure-(2) zu und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Man fügt dann tropfenweise 2,5 cm3 12 N Chlorwasserstoffsäure zu und hält eine Stunde unter Rückfluß. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 50 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (2 × 100 cm3) extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der isolierte gelbe Feststoff wird durch Chromatographie über Silikagel 60 durch eine Elution mit einer Mischung von Dichlormethan/ Ethylacetat (80/20) gereinigt, gefolgt von einer Umkristallisation in Isopropylalkahol. Nach Trocknung erhält man 0,62 g weiße Kristalle von [5,8-Dimethyl-6-methoxy- naphthyl-(2)]-[6-carboxy-naphthyl-(2)]-methan vom Schmelzpunkt: 179°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 250 MHz stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiel 20 Herstellung von [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)]- [N-ethyl-6-carbamoyl-naphthyl-(2)]-methan
(Verbindung der Formel (III) worin: R′ = R″ = R = H, R = R = -CH3, R = -OCH3 und R = -CONHC2H5).
Zu einer Suspension von 2,5 g (37,5 mmol) Zinkpulver in 25 cm3 Eisessig gießt man 1 g von nach Beispiel 7 erhaltenem [5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- N-ethyl-2-carbamoyl-naphthalin und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Man fügt dann tropfenweise 2,5 cm3 12 N Chlorwasserstoffsäure zu und hält 20 Minuten am Rückfluß. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 80 cm3 6 N Chlorwasserstoffsäure wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene gelbe Feststoff wird rasch durch Chromatographie über Silikagel 60 durch Elution mit Dichlormethan und dann mit einer Mischung von Dichlormethan/ Ethylacetat (95/5) gereinigt. Nach Verdampfung wird der isolierte weiße Feststoff aus einer Mischung von Hexan/ Aceton umkristallisiert. Man erhält nach Trocknung 0,64 g weiße Kristalle von [5,8-Dimethyl-6-methoxy- naphthyl-(2)]-[N-ethyl-6-carbamoyl-naphthyl-(2)]-methan vom Schmelzpunkt: 166°C.
Das NMR-Spektrum, 1H 250 MHz stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Beispiele von Zusammensetzungen A - Orale Verabreichung
(2)  0,005 g
- Stärke  0,114 g
- Dicalciumhydrogenphosphat  0,020 g
- Kieselerde  0,020 g
- Lactose  0,030 g
- Talcum  0,010 g
- Magnesiumstearat  0,005 g
zimtsäure  0,005 g
- Glycerin  0,500 g
- Sorbit, 70%  0,500 g
- Natriumsaccharat  0,010 g
- Parahydroxybenzoesäuremethylester  0,040 g
- Aroma  etwas (qs)
- gereinigtes Wasser auf  5,000 ml
B - Topische Verabreichung
naphthalin  0,020 g - Isopropylmyristat 81,700 g - Vaselinöl flüssig  9,180 g - Kieselerde, vertrieben von DEGUSSA AG unter
der Bezeichnung "Aerosil 200"  9,180 g zimtsäureamid  0,100 g - Natriumdodecylsulfat  0,800 g - Glycerin  2,000 g - Stearinsäure 20,000 g - Triglyceride der Caprinsäure/Caprylsäure, vertrieben
von Dynamit Nobel AG unter der Bezeichnung "Myglyol 812" 20,000 g - Konservierungsmittel etwas (qs) - demineralisiertes Wasser auf100,00 g
In diesem Beispiel kann die wirksame Verbindung ersetzt werden durch die gleiche Menge an 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- benzoesäure.
naphthalin  0,05 g - Hydroxypropylcellulose, vertrieben von Soci´t´
Hercules unter der Bezeichnung "Klucel HF"  2,000 g - Wasser/Ethanol (50/50) auf100,000 g
In diesem Beispiel kann die wirksame Verbindung ersetzt werden durch 0,2 g von 4-[5,8-Dimethyl-6- methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-N-ethyl-benzamid.
Atlas unter der Bezeichnung "Myrj 52"  4,000 g - Mischung der Laurinsäureester von Sorbit und von
Sorbitan, Polyoxyethylen mit 20 Mol Ethylenoxid, vertrieben
von Soci´t´ Atlas unter der Bezeichnung "Tween 20"  1,800 g - Mischung von Glycerinmono- und Distearat,
vertrieben von der Soci´t´ Gattefosse unter der
Bezeichnung "Geleol"  4,200 g - Propylenglykol 10,000 g - Butylhydroxyanisol  0,010 g - Butylhydroxytoluol  0,020 g - Keto-Stearylalkohol  6,200 g - Konservierungsmittel  etwas (qs) - Perhydrosqualen 18,000 g - Mischung der Triglyceride von Caprylsäure/
Caprinsäure, vertrieben von der Soci´t´
Dynamit Nobel unter der Bezeichnung "Miglyol 812"  4,000 g - S-Carboxymethylcystein  3,000 g - Triethanolamin 99%  2,500 g - 6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl- (2)-hydroymethyl]-
naphthalincarbonsäure- (2)  0,200 g - Wasser auf100,000 g unter der Bezeichnung "Myrj 52"  4,000 g - Mischung der Laurinsäureester von Sorbit und Sorbitan,
Polyoxyethylen (20 Mol Ethylenoxid), vertrieben von
der Soci´t´ Atlas unter der Bezeichnung "Tween 20"  1,800 g - Mischung von Glycerin-Mono- und Distearat, vertrieben
von Soci´t´ Gattefosse unter der Bezeichnung "Geleol"  4,200 g - Propylenglykol 10,000 g - Butylhydroxyanisol  0,010 g - Butylhydroxytoluol  0,020 g - Keto-Stearylalkohol  6,200 g - Konservierungsmittel  etwas (qs) - Perhydrosqualen 18,000 g - Mischung der Triglyceride von Caprylsäure/
Caprinsäure, vertrieben von Soci´t´
Dynamit Nobel unter der Bezeichnung "Miglyol 812"  4,000 g - 2-Benzylthio-ethylammonium-(5-amino- 5-carboxy-
3-thia-pentanoat)  3,000 g - 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl- (2)-carbonyl]-
N-ethyl-alpha-methyl- zimtsäureamid  0,500 g - Wasser auf100,000 g - Propylenglykol 20,000 g - Ethanol 34,870 g - Polyethylenglykol vom Molekulargewicht 400 40,000 g - Wasser  4,000 g - Butylhydroxyanisol  0,010 g - Butylhydroxytoluol  0,020 g - 4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl- (2)-carbonyl]-
alpha-methyl-zimtsäure  0,100 g - Minoxidil  1,000 g alpha-methyl-zimtsäure  0,100 g - Isopropylalkohol 40,000 g - Acrylsäurepolymere, vertrieben von der
Soci´t´ Goodrich Chemical Co., unter der Bezeichnung
"Carbopol 940"  1,000 g - Triethanolamin 99%  0,600 g - Butylhydroxyanisol  0,010 g - Butylhydroxytoluol  0,020 g - Trioxolon  0,500 g - Propylenglykol  8,000 g - gereinigtes Wasser auf100,000 g

Claims (24)

1. Naphthylaromatische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin:
n = 0 oder 1,
R′ ein Wasserstoffatom, ein OH-, Acyloxy-, niederes Alkoxy- oder NH2-Radikal bedeutet,
R″ ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkoxy- Radikal bedeutet, oder R′ und R″ zusammen ein Oxo(=O)-, Methylen(=CH2)- oder Hydroxy-imino(=N- OH)-Radikal bilden,
R CH2OH oder das Radikal -COR8 bedeutet,
R8 ein Wasserstoffatom, das Radikal bedeutet,
R9 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein Mono- oder Polyhydroxyalkylradikal, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl- oder Aralkylradikal, oder einen Zuckerrest oder das Radikal bedeutet,
p 1, 2 oder 3 ist,
r′ und r″ gleich oder verschieden sind, und ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein Monohydroxyalkylradikal, das gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen ist, oder ein Polyhydroxyalkylradikal, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl- oder Benzylradikal, einen Aminosäurerest oder einen Aminozuckerrest bedeuten, oder zusammen einen Heterozyklus bilden,
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind, und ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkylradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, niederes Fluoralkoxy, ein CF3-Radikal, ein Cycloalkylradikal, ein niederes Acylradikal, ein Halogenatom, eine OH-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein niederes Acylaminoradikal oder ein niederes Alkoxycarbonylradikal bedeuten, und die Substituenten R1 bis R4 auf einem der beiden Ringe oder auf beide Ringe verteilt sein können,
R5, R6 und R7 ein Wasserstoffatom oder das Methylradikal bedeuten, oder, wenn n = 1, R5 und R7 zusammen mit dem Benzolkern einen Naphthalinkern bilden können (R5-R7 = -CH=CH-),
die Salze der Verbindungen der Formel (I), sowie ihre geometrischen und optischen Isomeren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn die Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer Salze vorliegen, es sich um die Salze eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls oder Zink oder eines organischen Amins handelt oder um Salze einer anorganischen oder organischen Säure.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das niedere Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Radikalen Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl und tert.-Butyl.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Monohydroxyalkylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem 2-Hydroxy-ethyl-, 2-Hydroxy-propyl- oder 2-Hydroxy- ethoxyethyl-radikal.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyhydroxyalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem 2,3-Dihydroxy-propyl-, 1,3-Dihydroxy-propyl-radikal oder dem Pentaerythrit-Rest.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cycloalkylradikal ein Radikal mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Adamantyl- Radikal.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Radikale r′ und r″ zusammen einen Heterozyklus bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder 4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazino-radikal.
8. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (II) besitzen worin:
n = 0 oder 1,R, R und R ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeuten,R ein niederes Alkylradikal oder ein niederes Alkoxyradikal bedeutet,
R′ ein Wasserstoffatom oder ein OH-Radikal bedeutet und
R″ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R′ und R″ zusammen ein Oxo(=O)-Radikal bilden, und R -CH2OH oder CO R bedeutet,R -OR oder bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal, r′ ein Wasserstoffatom und r″ ein niederes Alkylradikal ist.
9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (III) besitzen worin:R, R′, R″, R, R, R und R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 8 besitzen.
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl- naphthalin,
6-[6,7-Dimethyl-naphthyl-(2)-carbonyl]-naphthalincarbonsäure- (2),
6,[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- 2-methoxycarbonyl-naphthalin,
6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- naphthalincarbonsäure-(2),
6-[6,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- N-ethyl-2-carbamoyl-naphthalin,
6-[6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-2-methoxycarbonyl- naphthalin,
6-[6-Methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]-naphthalin- carbonsäure-(2),
6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]- naphthalincarbonsäure-(2),
6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]- N-ethyl-2-carbamoyl-naphthalin,
6-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl)- 2-hydroymethyl-naphthalin,
trans-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- alpha-methyl-zimtsäureethylester,
trans-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- alpha-methyl-zimtsäure,
trans-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- N-ethyl-alpha-methyl-zimtsäureamid,
trans-4-[5,8-dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]- alpha-methyl-zimtsäure,
4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- benzoesäuremethylester,
4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- benzoesäure,
4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]- benzoesäure,
4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-hydroxymethyl]- 1-hydroxymethyl-benzol,
4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- benzaldehyd,
4-[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)-carbonyl]- N-ethyl-benzamid,
[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)]-[6-carboxy- naphthyl-(2)]-methan, und
[5,8-Dimethyl-6-methoxy-naphthyl-(2)]-[N-ethyl-6- carbamoyl-naphthyl-(2)]-methan.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösungsmittelsystem ein Halogenid wie ein Säurechlorid nach einer der folgenden Formeln: worin:
R5 die gleiche Bedeutung besitzt, wie im Anspruch 1 und R9 ein Alkylradikal mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Naphthalinderivat nach einer der folgenden Formeln: worin:
R1 bis R4 die gleichen Bedeutungen besitzen wie im Anspruch 1, und X Brom oder Chlor ist, umsetzt, und man, wenn erforderlich, eine Verseifung des erhaltenen Keto-Esters in die entsprechende Keto- Säure durchführt, und eine nachfolgende Überführung der Keto-Säure in ein entsprechendes Amid durch Umsetzung mit einem Amin der Formel: worin r′ und r″ die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 besitzen, durchführt, oder eine nachfolgende Überführung der Keto-Säure in die Hydroxy- Säure oder ein Diol und gegebenenfalls die Oxidation des Diols in den entsprechenden Keto-Aldehyd durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensationsreaktion unter den Friedel-Crafts- Reaktionsbedingungen in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid in 1,2-Dichlorethan bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C unter Agitation durchführt.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensationsreaktion des Säurechlorids mit der mangesiumorganischen Verbindung der Formel (13) in THF bei einer Temperatur von ca. 0°C durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung des Amids in Gegenwart von N,N′-Carbonyldiimidazol durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der Keto-Säure in die entsprechende Hydroxy-Säure in Gegenwart von Natriumborhydrid in THF durchführt.
16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Keto- Aldehyd durch Oxidation des Diols mit Hilfe von Pyridiniumchlorchromat erhalten wird, und das entsprechende Diol sich durch Reduktionsreaktion der Keto-Säure in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid ergibt.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel: dadurch gekennzeichnet, daß man einen nach den Ansprüchen 11 und 16 erhaltenen Keto-Aldehyd der folgenden Formel: worin:
R1 bis R5 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen, mit einem Phosphono-Essigsäurealkylester der Formel: worin R7 und R9 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 besitzen, in Gegenwart von Natriumhydrid in THF reagieren läßt und man den erhaltenen ungesättigten Keto-Ester unter üblichen Bedingungen einer Reaktion unterwirft, die zu den verschiedenen Bedeutungen der Radikale der Formel (I) gemäß Anspruch 1 führt.
18. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder erhalten nach einem der Ansprüche 11 bis 17 ist.
19. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einer täglichen Dosis von ca. 2 µg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen geeigneten Träger zur enteralen, parenteralen, topischen Verabreichung oder Verabreichung am Auge enthält, und mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, oder erhalten nach einem der Ansprüche 11 bis 17.
21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer zur topischen Applikation oder Applikation am Auge geeigneten Form vorliegt und 0,005 bis ca. 5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.
22. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, oder erhalten nach einem der Ansprüche 11 bis 17 zur Herstellung einer pharamzeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hauterkrankungen, Atmungserkrankungen und Augenerkrankungen.
23. Kosmetische Zusammensetzung zur Körper- und Haarpflege, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem geeigneten kosmetischen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, oder erhalten nach einem der Ansprüche 11 bis 17, enthält.
24. Kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration zwischen 0,0005 und 2 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
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