DE69500527T2 - Bicyclische aromatische Verbindungen mit starker biologischer Wirksamkeit, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen mit diesen Verbindungen sowie ihre Verwendung - Google Patents

Bicyclische aromatische Verbindungen mit starker biologischer Wirksamkeit, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen mit diesen Verbindungen sowie ihre Verwendung

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Description

  • Die Erfindung betrifft bicyclische aromatische Verbindungen, die neue und brauchbare technische Produkte darstellen. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin oder auch in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Wirksamkeit im Bereich der Zelidifferenzierung und der Zellproliferation und sind insbesondere bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinbildung verknüpft sind, von dermatologischen (oder anderen) Erkrankungen mit entzündlicher und/oder immunallergischer Komponente sowie bei der Behandlung von wucherungen der Dermis oder Epidermis unabhängig davon, ob sie gutartig oder bösartig sind, anwendbar. Diese Verbindungen können ferner bei der Behandlung von degenerativen Erkrankungen des Bindegewebes, bei der Bekämpfung der Hautalterung, und zwar unabhängig davon, ob sie lichtinduziert oder altersbedingt ist; sowie bei der Behandlung von Störungen der Narbenbildung eingesetzt werden. Sie sind ferner auf dem Gebiet der Ophthalmologie und insbesondere bei der Behandlung von Corneopathien anwendbar.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in kosmetischen Zusammensetzungen zur Körperhygiene und zur Haarhygiene eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die nachstehende allgemeine Formel (I) dargestellt werden,
  • in der bedeuten:
  • R&sub1; (i) ein Wasserstoffatom,
  • (ii) die Gruppe -CH&sub3;,
  • (iii) die Gruppe CH&sub2;OR&sub6;,
  • (iv) die Gruppe -O-R&sub8;, jedoch lediglich, wenn R&sub2; und R&sub4; mit dem benachbarten Benzolring einen Naphthalinring bilden,
  • (v) die Gruppe -CO-R&sub1;&sub0; oder
  • (vi) eine Gruppe -S(O)p-R&sub1;&sub2;,
  • wobei RE, R&sub8;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub2; und p die unten angegebene Bedeutung besitzen,
  • R&sub2; und R&sub3;, die voneinander unabhängig oder zusammengehörig sind:
  • - wenn sie voneinander unabhängig sind:
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe -OR&sub7;, eine Gruppe -C-COR&sub7;, eine Aminogruppe oder eine Gruppe -NH-COR&sub7; und
  • R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe;
  • - wenn sie zusammengehörig sind:
  • R&sub2; und R&sub3; bilden mit der ethylenischen Doppelbindung eine Dreifachbindung;
  • R&sub2; und R&sub4;, die voneinander unabhängig oder zusammengehörig sind:
  • - wenn sie voneinander unabhängig sind:
  • R&sub2; dasselbe wie oben definiert und
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, Hydroxygruppe, eine Gruppe -OR&sub7; oder eine Gruppe -O-COR&sub7;;
  • - wenn sie zusammengehörig sind:
  • R&sub2; und R&sub4; bilden mit dem benachbarten Benzolring einen Naphthalinring,
  • wobei R&sub7; die unten angegebene Bedeutung besitzt;
  • R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Gruppe NO&sub2;, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe -OR&sub7;, eine Gruppe
  • -O-COR&sub7; oder eine Gruppe
  • wobei R&sub7;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die unten angegebene Bedeutung besitzen;
  • X -O-, -S(O)t- oder -NR&sub1;&sub2;-,
  • wobei t und R&sub1;&sub2; die unten angegebene Bedeutung besitzen, und
  • Y und Z, die gleich oder voneinander verschieden sind, -CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;-, -O- oder -S(O)t-,
  • mit der Maßgabe, daß Y und Z nicht gleichzeitig ein Sauerstoffatom oder gleichzeitig eine Gruppe -S(O)t- bedeuten,
  • wobei t, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die unten angegebene Bedeutung besitzen;
  • wobei die oben angeführten Abkürzungen folgende Bedeutung haben:
  • R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe -COR&sub7;,
  • R&sub7; eine niedere Alkylgruppe,
  • R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe -(CH&sub2;)m-(CO)n-R&sub9;,
  • wobei R&sub9; eine niedere Alkylgruppe oder einen Heterocyclus darstellt,
  • R&sub1;&sub0; (a) ein Wasserstoffatom,
  • (b) eine niedere Alkylgruppe,
  • (c) eine Gruppe
  • worin R' und R" unabhängig ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine ggf. substituierte Arylgruppe oder einen Aminosäurerest oder einen Zuckerrest bedeuten oder zusammen einen Heterocyclus bilden, oder
  • (d) eine Gruppe -O-R&sub1;&sub1;,
  • wobei R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, eine Alkenylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe oder eine Arylgruppe oder Aralkylgruppe, die ggf. mit einem Zuckerrest oder einem Aminosäurerest oder einem Peptidrest substituiert sind, bedeutet,
  • R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
  • R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 3,
  • n 0 oder 1,
  • p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
  • t 0, 1 oder 2.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Salze der Verbindungen der obigen Formel (I), wenn R&sub1; eine Carbonsäurefunktion oder eine Sulfonsäurefunktion darstellt, oder auch, wenn der Substituent R&sub5; eine Aminfunktion bedeutet. Die Erfindung betrifft ferner die optischen Isomeren sowie die Strukturisomeren dieser Verbindungen.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen, handelt es sich dabei vorzugsweise um Salze mit einem Alkalimetall, einem Erdalkalimetall oder Zink oder um ein Salz mit einem organischen Amin.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter einer niederen Alkylgruppe eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen und vorzugsweise 1 bis 9 C-Atomen verstanden; derartige Gruppen sind vorteilhaft Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Hexyl, Nonyl sowie Dodecyl.
  • Unter einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen werden insbesondere die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl verstanden.
  • Unter einer Monohydroxyalkylgruppe wird eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 2 oder 3 C-Atomen verstanden, insbesondere 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl.
  • Unter einer Polyhydroxyalkylgruppe wird eine Alkylgruppe verstanden, die vorzugsweise 3 bis 6 C-Atome und 2 bis 5 Hydroxygruppen aufweist, beispielsweise 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder der Pentaerythrit-Rest.
  • Unter einer Arylgruppe wird vorzugsweise eine Phenylgruppe verstanden, die ggf. mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren Hydroxygruppen oder einer oder mehreren Nitrogruppen substituiert ist.
  • Unter einer Aralkylgruppe wird vorzugsweise Benzyl oder Phenethyl verstanden, die ggf. mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren Hydroxygruppen oder einer oder mehreren Nitrofunktionen substituiert sind.
  • Unter einer Alkenylgruppe wird eine Gruppe verstanden, die vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und die eine oder mehrere ethylenische Doppelbindungen aufweist, wie beispielsweise Allyl.
  • Unter einem Zuckerrest wird ein insbesondere von Glucose, Galactose oder Mannose oder auch von Glucuronsäure abgeleiteter Rest verstanden.
  • Unter einem Aminosäurerest wird insbesondere ein Rest verstanden, der von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet ist; unter einem Peptidrest wird insbesondere ein Rest eines Dipeptids oder eines Tripeptids verstanden, der aus einer entsprechenden Kombination von Aminosäuren resultiert.
  • Unter einer heterocyclischen Gruppe wird schließlich vorzugsweise Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino verstanden, die ggf. in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, wie oben definiert, substituiert sind.
  • Von den Halogenatomen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.
  • Beispiele für Verbindungen der oben angegebenen Formel (I), die in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, sind insbesondere folgende Verbindungen:
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- naphthoesäure,
  • 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- zimtsäure,
  • β-Methyl-(4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-zimtsäure,
  • 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- phenylpropiolsäure,
  • 6-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)- naphthoesäure,
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)- naphthoesäure,
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfinyl)-naphthoesäure,
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfonyl)-naphthoesäure,
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylamino)- naphthoesäure,
  • α-Hydroxy-4-(5,6,7,8)-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-zimtsäure,
  • α-Acetamido-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-zimtsäure,
  • 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-naphthoesäure,
  • 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-naphthoesäure,
  • 6-(3-Brom-5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthoesäure,
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- naphthalinmethanol,
  • N-Ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthalincarboxamid,
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- naphthalincarboxamid,
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-Tetramethyl-2-naphthyloxy)- naphthoesäuremorpholid und
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- naphthalincarboxaldehyd.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, bei denen mindestens eine der nachstehenden Bedingungen erfüllt ist:
  • - R&sub1; ist eine Gruppe -CO-R&sub1;&sub0;,
  • - X bedeutet -O-, -S- oder -NR&sub1;&sub2;-,
  • - R&sub2; ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
  • - R&sub2; und R&sub4; bilden mit dem benachbarten Benzolring einen Naphthalinring,
  • - R&sub2; und R&sub3; bilden mit der ethylenischen Doppelbindung eine Dreifachbindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere nach den in den Fig. 1 und 2 angegebenen Reaktionsschemata.
  • Dementsprechend können die Verbindungen der Formel (I) (a) (vgl. Fig. 1) aus dem Natriumsalz des Phenolderivats (3) durch Kupplung mit einem Halogenderivat (7), vorzugsweise einem Brom- oder Iodderivat, in Gegenwart eines Komplexes von Kupferbromid und Dimethylsulfid in einem Lösungsmittel wie Pyridin hergestellt werden. Die Phenolderivate (3) sind ihrerseits durch Friedel-Crafts-Reaktion aus einem Phenol (2) und einem Halogenderivat (1) in Gegenwart einer Lewissäure, beispielsweise Aluminiumchlorid, erhältlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) (b) können (vgl. Fig. 1) aus dem Natriumsalz des Thiolderivats (6) durch Kupplung mit einem Halogenderivat (7), vorzugsweise einem Brom- oder Iodderivat, in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise bestimmten Übergangsmetallkomplexen, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Butanol, hergestellt werden.
  • Als Katalysatoren können insbesondere Nickel- oder Palladiumderivate genannt werden, beispielsweise Komplexe von Ni(II) mit verschiedenen Phosphinen sowie Tetrakis(triphenylphosphin) palladium (0).
  • Die Thiolderivate (6) können aus den Phenolderivaten (3) über die Dialkylthiocarbamatderivate (4) und (5) unter den allgemeinen Bedingungen hergestellt werden, die von M. Newman und H. Karnes in J. Org. Chem. 31 (1966) 3980- 3984 beschrieben wurden.
  • Die Derivate der Formeln (I) (c) und (I) (d) können anschließend durch Oxidation des Derivats I(b), beispielsweise unter Verwendung von m-Ohlorperbenzoesäure, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) (g) können (vgl. Fig. 2) aus dem Acetylenderivat (13) durch Umsetzung mit n-Butyllithium und anschließende Carboxylierung in Gegenwart von CO&sub2; erhalten werden. Die Acetylenverbindungen (13) sind ihrerseits wie folgt erhältlich:
  • - aus den Aldehydderivaten (11) (wenn R&sub3; ein Wasserstoffatom ist) durch Umsetzung mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin unter Erhalt eines 2',2'-Dibromstyrolderivats, das mit einer nichtnukleophilen Base, wie n-Butyllithium, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in ein Acetylenderivat umgewandelt wird,
  • - oder aus Ketonderivaten (11) (wenn R&sub3; eine niedere Alkylgruppe ist) durch eine Reaktionsfolge, welche die Behandlung mit einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid, und anschließend mit einem Dialkylphosphatchlorid und neuerliche Behandlung mit Lithiumdiisopropylamid umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) (e) können (vgl. Fig. 2) aus den Aldehyd- oder Ketonderivaten (11) nach einer Reaktion vom Horner-Typ mit einem Lithiumderivat eines Phosphonats (12) hergestellt werden. Anschließend werden durch Verseifung in alkoholischer Natronlauge oder Kalilauge die Verbindungen der Formel (I) (f) erhalten.
  • Wenn in der allgemeinen Formel (I) X -NR&sub1;&sub2; darstellt, können die Verbindungen I(h) nach einer Reaktion vom Ullman- Typ durch direkte nukleophile Substitution eines Halogenderivats (7), vorzugsweise eines Iodderivats, durch ein Anilinderivat (8) in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder N-Methylmorpholin, sowie von Kupfer hergestellt werden.
  • In den obigen Formeln und bei den obigen Umsetzungen bedeutet W ebenso wie in den Figuren ein Halogenatom.
  • In den obigen Formeln und Reaktionen sowie in den Figuren besitzen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X, Y und Z die gleichen Bedeutungen, wie sie oben für die allgemeine Formel (I) angegeben wurden, oder stellen geeignet geschützte Derivate davon dar, die mit den Reaktionsbedingungen verträglich sind. Insbesondere dann, wenn R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; eine Hydroxygruppe darstellen, ist diese vorzugsweise in Form einer t-Butyldimethylsilyloxygruppe oder einer Methoxyethoxymethoxygruppe geschützt. Die Schutzgruppenabspaltung erfolgt in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid oder Trimethylsilaniodid oder in saurem Medium (beispielsweise in Salzsäure).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner auch die Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert als Arzneimittel.
  • Diese Verbindungen besitzen im Test der Differenzierung von embryonalen Teratokarzinomzellen (F9) der Maus (Cancer Research 43 (1983) 5268) und/oder im Test der Inhibierung der Ornithindecarboxylase nach Induktion durch TPA bei der Maus (Cancer Research 38 (1978) 793-801) Wirksamkeit. Diese Tests zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen im Bereich der Zelldifferenzierung bzw. der Zellproliferation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders gut auf folgenden Behandlungsgebieten:
  • 1) zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinbildung bei der Differenzierung und der Proliferation verbunden sind, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, Akne comedonica, polymorphen Akneformen, Akne rosacea, nodulocystischer Akne, Akne conglobata, seniler Akne und sekundärer Akneformen, wie Akne solaris, Akne medicamentosa oder Akne professionalis;
  • 2) zur Behandlung von anderen Typen von Störungen der Keratinbildung, insbesondere Ichthyosen, ichthyosiformen Zuständen, der Darrier-Krankheit, palmoplantaren Keratodermien, Leukoplakien und leukoplakieartigen Zuständen, Lichen der Haut oder der Schleimhäute (bukkal);
  • 3) zur Behandlung anderer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinbildung einhergehen, mit einer entzündlichen und/oder immunallergischen Komponente, insbesondere von sämtlichen Formen der Psoriasis, d.h., der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel und auch des psoriatischen Rheumatismus, ferner zur Behandlung von Hautatopien, wie Ekzemen, respiratorischer Atopie oder Zahnfleischhypertrophie; die Verbindungen können ferner auch bei bestimmten entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden, bei denen keine Störung der Keratinbildung auftritt;
  • 4) zur Behandlung sämtlicher Wucherungen der Dermis oder Epidermis unabhängig davon, ob sie gutartig oder bösartig sind, und unabhängig davon, ob sie viralen Ursprungs sind oder nicht, z.B. von Verruca vulgaris, Verruca plana und verruciformer Epidermodysplasie, Papillomatosis oris oder florida sowie durch UV-Strahlung induzierter Wucherungen, insbesondere im Fall von basocellularen und spinocellularen Epitheliomen;
  • 5) zur Behandlung anderer dermatologischer Störungen, wie bullösen Dermatosen und Erkrankungen des Collagens;
  • 6) zur Behandlung bestimmter ophthalmologischer Störungen, insbesondere Corneopathien;
  • 7) zur Behebung oder Bekämpfung der lichtinduzierten oder altersbedingten Hautalterung oder zur Verringerung strahlenbedingter Pigmentierungen und zur Behandlung strahlenbedingter Keratosen sowie sämtlicher mit der altersbedingten oder strahlenbedingten Alterung einhergehender pathologischer Zustände;
  • 8) zur Vorbeugung oder Heilung von Narben, die durch epidermale und/oder dermale Atrophie hervorgerufen sind, die durch lokal oder systemisch verabreichte Corticosteroide hervorgerufen wurde, sowie von beliebigen anderen Formen der Hautatrophie;
  • 9) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Narbenbildung oder zur Vorbeugung oder Behebung von Schwangerschaftsstreifen;
  • 10) zur Bekämpfung von Störungen der Talgdrüsenfunktion, wie Hyperseborrhoe bei Akne oder einfacher Seborrhoe;
  • 11) bei der Behandlung oder Vorbeugung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen;
  • 12) bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis;
  • 13) bei der Behandlung beliebiger Erkrankungen viralen Ursprungs im Bereich der Haut oder in generalisierter Form;
  • 14) bei der Vorbeugung oder der Behandlung der Alopezie;
  • 15) bei der Behandlung von dermatologischen oder generalisierten Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
  • 16) bei der Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose.
  • Auf den oben erwähnten therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen Verbindungen mit Wirkstoffen vom Retinoid-Typ, mit den Vitaminen der D-Gruppe und ihren Derivaten, Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxysäuren oder α-Ketosäuren oder ihren Derivaten oder mit Ionenkanalblockern vorteilhaft angewandt werden. Unter Vitaminen der D-Gruppe oder ihren Derivaten werden beispielsweise die Derivate von Vitamin D&sub2; oder D&sub3; und insbesondere 1,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; verstanden. Unter Mitteln gegen freie Radikale werden beispielsweise α -Tocopherol, Superoxiddismutase, Ubiquinol oder bestimmte Metallchelatbildner verstanden. Unter α-Hydroxysäuren oder α-Ketosäuren oder ihren Derivaten werden beispielsweise Milchsäure, Äpfelsäure, Oitronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure oder Ascorbinsäure oder ihre Salze, Amide oder Ester verstanden. Unter Ionenkanalblockern werden schließlich Minoxidil (2,4- Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate verstanden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert, mindestens eines ihrer optischen Isomeren oder Strukturisomeren oder mindestens eines ihrer Salze enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft entsprechend eine neue Arzneimittelzusammensetzung, die insbesondere zur Behandlung der obenerwähnten Erkrankungen vorgesehen ist und dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen und mit der für die Zusammensetzung vorgesehenen Verabreichungsform verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), mindestens eines ihrer optischen Isomeren oder Strukturisomeren oder mindestens eines ihrer Salze enthält.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann enteral, parenteral, topisch oder okular erfolgen.
  • Zur enteralen Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pudern, Granulaten, Emulsionen, Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder auch in Form von Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen, vorliegen. Zur parenteralen Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder Injektion vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden allgemein in einer Tagesdosis von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht bei ein- bis dreimal täglicher Verabfolgung verabreicht.
  • Zur topischen Verabreichung sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis von erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorgesehen und können entsprechend in Form von Salben, Cremen, Milchen, Pomaden, Pudern, getränkten Tupfern, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner auch in Form von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Lipid- oder Polymervesikeln oder auch in Form von Polymerpflastern und Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen. Diese Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können ferner je nach der klinischen Indikation in wasserfreier oder in wasserhaltiger Form vorliegen.
  • Formen zur okularen Verabreichung sind in der Hauptsache Augentropfen.
  • Diese Zusammensetzungen zur topischen oder okularen Anwendung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder mindestens eines ihrer optischen Isomeren oder Strukturisomeren oder mindestens eines ihrer Salze in einer Konzentration von vorzugsweise 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind ferner auf dem Gebiet der Kosmetik und insbesondere zur Körper- und Haarhygiene anwendbar, und besonders zur Behandlung von Haut mit Aknetendenz, als Haarwuchsmittel, als Mittel gegen Haarausfall, als Mittel gegen fettige Haut oder fettige Haare, zum Schutz gegen schädliche Einflüsse von Sonnenbestrahlung oder bei der Behandlung physiologisch trockener Haut sowie zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung der lichtinduzierten oder altersbedingten Hautalterung.
  • Auf dem Gebiet der Kosmetik können die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner auch vorteilhaft in Kombination mit anderen Verbindungen mit Retinoidwirksamkeit, mit den Vitaminen der D-Gruppe oder ihren Derivaten, Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder ihren Derivaten sowie mit Ionenkanalblockern vorteilhaft eingesetzt werden, wobei diese verschiedenen Wirkstoffe wie oben definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft entsprechend auch eine kosmetische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen und zur topischen Anwendung geeigneten Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder mindestens eines ihrer optischen Isomeren oder Strukturisomeren oder mindestens eines ihrer Salze enthält, wobei diese kosmetische Zusammensetzung insbesondere in Form einer Creme, einer Milch, einer Lotion, eines Gels, von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln oder in Form einer Seife oder eines Shampoos vorliegen kann.
  • Die Konzentration an Verbindung der Formel (I) in den kosmetischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung liegt vorteilhaft im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die Arzneimittelzusammensetzungen und die kosmetischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können ferner inerte oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusätze oder Kombinationen dieser Zusätze enthalten, insbesondere Netzmittel, Mittel zur Depigmentierung, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollentien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate sowie Harnstoff; Antiseborrhoemittel oder Antiaknemittel, wie S-Carboxymethylcystein oder S- Benzylcysteamin, ihre Salze oder ihre Derivate, oder Benzoylperoxid; antibiotische Mittel, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester, oder Tetracycline; Mittel gegen Pilze, wie Ketokonazol oder Polymethylen-4,5-isothiazolidon-3-Verbindungen; Mittel, die das Nachwachsen von Haaren begünstigen, wie Minoxidil (2,4- Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxid) und Phenytom (4,5-Diphenylimidazolidin-2,4-dion); nichtsteroide Mittel gegen Entzündungen; Carotinoide und insbesondere β-Carotin; Mittel gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate; ferner 5,8,11,14-Eicosatetraensäure und 5,8,11-Eicosatriensäure sowie ihre Ester und Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, wie Ester der p-Hydroxybenzoesäure, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregler, pH-Regler, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter sowie Antioxidationsmittel, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
  • Im folgenden werden mehrere Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel (I) sowie verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen erläutert.
    • Beispiel 1
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- naphthoesäure
  • (a) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthoesäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 5,3 g (15 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthol und 70 ml Pyridin gegeben; anschließend werden 430 mg (15 mmol) Natriumhydrid (80 % in Öl) in kleinen Teilmengen zugesetzt. Nach 30 min Rühren werden nacheinander 4 g (15 mmol) 6-Brom-2-naphthoesäuremethylester und 4,6 g (22,5 mmol) eines Komplexes von Kupferbromid und Dimethylsulfid zugegeben, wonach 16 h unter Rückfluß erhitzt wird. Nach Eindampfen des Reaktionsmediums zur Trockne wird mit Wasser und Ethylether wieder aufgenommen; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 3,1 g (53 %) des angestrebten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 141 - 144 ºC gewonnen.
  • (b) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthoesäure
  • In einen Kolben werden 3,1 g (8 mmol) des obigen Esters, 40 ml THF und 40 ml einer methanolischen Natronlauge (2N) gegeben, wonach 8 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Danach wird das Reaktionsmedium zur Trockne eingedampft, mit Wasser wieder aufgenommen, auf pH 1 angesäuert und mit Ethylether extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit einem Dichlormethan-Ethylether-Gemisch (97/3) gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 1,3 g (44 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 231 - 232 ºC erhalten.
    • Beispiel 2 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- zimtsäure
  • (a) 4-(5,6,7,8-Tetryhydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-benzaldehyd
  • Analog Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von 5,3 g (15 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthol mit 3,1 g (16,5 mmol) 4-Brombenzaldehyd nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit einem Dichlormethan-Hexan-Gemisch (50/50) 2,4 g des angestrebten Aldehyds mit einem Schmelzpunkt von 75 - 76 ºC erhalten.
  • (b) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyloxy)-zimtsäureethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 224 mg (8 mmol) Natriumhydrid (80 % in Öl) und 50 ml Dimethoxyethan gegeben und tropfenweise mit einer Lösung von 1,6 ml (8 mmol) Triethylphosphonoacetat in 10 ml Dimethoxyethan versetzt. Man rührt 1 h bei Umgebungstemperatur und setzt dann bei 0 ºC eine Lösung von 2,4 g (7,8 mmol) des obigen Aldehyds in 20 ml Dimethoxyethan tropfenweise zu. Nach 4 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium in Wasser eingegossen, worauf mit Ethylether extrahiert wird; die organische Phase wird abdekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit einem Dichlormethan-Hexan-Gemisch (30/70) gereinigt, wobei 2,2 g (74 %) des angestrebten Ethylesters gewonnen werden.
  • (c) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-zimtsäure
  • Analog Beispiel 1(b) werden aus 2,2 g (5,8 mmol) 4- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- zimtsäureethylester 1,5 g (75 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 220 - 221 ºC erhalten.
    • Beispiel 3 β-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-zimtsäure
  • (a) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-acetophenon
  • Analog Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von 6,6 g (32 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthol mit 5,4 g (27 mmol) 4-Bromacetophenon 6,3 g (72 %) des angestrebten Acetophenons in Form eines leicht gelben Öls erhalten.
  • (b) β-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-zimtsäureethylester
  • Analog Beispiel 2(b) werden durch Umsetzung von 3 g (9,3 mmol) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-acetophenon mit 2,5 g (11,2 mmol) Triethylphosphonoacetat nach Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit einem Dichlormethan-Hexan-Gemisch (30/70) 2,6 g (72 %) des Ethylesters in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • (c) β-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-zimtsäure
  • Analog Beispiel 1(b) werden aus 2,6 g (6,6 mmol) des obigen Ethylesters 1,1 g (46 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 156 - 157 ºC erhalten.
    • Beispiel 4 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- phenylpropiolsäure
  • (a) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-phenylacetylen
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 0,87 ml (6,2 mmol) Diisopropylamin und 20 ml THF gegeben. Dann werden bei -78 ºC 2,5 ml (6,2 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) tropfenweise zugegeben, worauf bei der gleichen Temperatur 15 min gerührt wird. Anschließend wird eine Lösung von 2 g (6,2 mmol) des in Beispiel 3(a) hergestellten 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-acetophenons in 10 ml THF zugegeben. Nach 1 h Rühren bei -78 ºC wird die Lösung mit 0,9 ml (6,2 mmol) Diethylchlorphosphat behandelt, worauf die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen gelassen wird. Diese Lösung wird dann zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt unter Verwendung von 1,74 ml (12,4 mol) Diisopropylamin und 5 ml (12,4 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) in 30 ml THF bei -78 ºC gegeben. Man läßt dann auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührt 12 h. Anschließend wird das Reaktionsmedium in Eiswasser gegossen, worauf mit Salzsäure (5N) auf pH 1 eingestellt wird. Danach wird mit Ethylether extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit Hexan gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 0,83 g (44 %) des Acetylenderivats in Form eines farblosen Öls gewonnen.
  • (b) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-phenylpropiolsäure
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 0,82 g (2,7 mmol) des obigen Acetylenderivats und 10 ml THF gegeben. Anschließend werden bei -78 ºC 1,85 ml ( 2,9 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) tropfenweise zugesetzt, wonach 30 min gerührt wird. Anschließend wird ein CO&sub2;-Strom 15 min bei -78 ºC hindurchgeleitet, wobei auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen wird. Das Reaktionsmedium wird dann in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung eingegossen, worauf mit Ethylether extrahiert wird; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 490 mg (53 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 166 - 168 ºC erhalten.
    • Beispiel 5 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8,-tetrahydro-2- naphthyloxy)-naphthoesäure
  • (a) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
  • In einen Dreihalskolben werden 50,8 g (0,27 mol) 2,5- Dichlor-2,5-dimethylhexan, 30 g (0,27 mol) 2-Methylphenol und 500 ml Dichlormethan gegeben. Danach werden bei 0 ºC 14,8 g (0,11 mol) Aluminiumchlorid in kleinen Portionen zugegeben, worauf bei Umgebungstemperatur 12 h gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird dann in Eiswasser gegossen, worauf mit Dichlormethan extrahiert wird; die organische Phase wird abdekantiert, mit wäßriger Hydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Hexan verrieben und abfiltriert. Nach Trocknung werden 54,4 g (90 %) des angestrebten Phenols mit einem Schmelzpunkt von 125 - 126 ºC erhalten.
  • (b) 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyloxy)-naphthoesäuremethylester
  • Analog Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von 1,1 g (5 mmol) 3,5,5,8,8-Pantamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthol mit 1,1 g (4,1 mmol) 6-Bromnaphthoesäuremethylester 1,1 g (70 %) des angestrebten Methylesters erhalten.
  • (c) 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyloxy)-naphthoesäure
  • Analog Beispiel 1(b) werden aus 1,1 g (2,9 mmol) des obigen Methylesters 600 ml (53 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 237 - 239 ºC erhalten.
    • Beispiel 6 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)- naphthoesäure
  • (a) 6-(5,6,7,8-Tetrahydros-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthio)-naphtoesäurebutylester
  • In einem Kolben werden 30 ml n-Butanol vorgelegt, die mit 500 mg (23 mmol) Natrium in kleinen Portionen versetzt werden, wonach 30 min gerührt wird. Anschließend werden nacheinander 2 g (9,1 mmol) 5-6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthiol, 2,4 g (9,1 mmol) 6-Brom-2-naphthoesäuremethylester und 420 mg (0,36 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugesetzt; anschließend wird 4 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsmedium eingedampft, worauf der Rückstand mit Wasser und Ethylacetat wieder aufgenommen wird; die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 2,2 g (55 %) des Butylesters gewonnen.
  • (b) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthio)-naphthoesäure
  • Analog Beispiel 1(b) werden aus 2,1 g (4,8 mmol) des obigen Butylesters 1,7 g (90 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 194 - 195 ºC erhalten.
    • Beispiel 7 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylsulfinyl)-naphthoesäure
  • (a) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylsulfinyl)-naphthoesäurebutylester
  • In einen Kolben werden 1,6 g (3,5 mmol) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-naphtoesäurebutylester und 30 ml Dichlormethan eingebracht und mit 1,1 g (3,5 mmol) Metachlorperbenzoesäure versetzt. Dann wird bei Umgebungstemperatur 2 h gerührt, worauf das Reaktionsmedium in Wasser gegossen wird; dann wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 1,3 g (78 %) des angestrebten Esters erhalten.
  • (b) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylsulfinyl)-naphthoesäure
  • Analog Beispiel 1(b) werden aus 1,2 g (2,6 mmol) des obigen Butylesters 850 mg (81 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 183 - 185 ºC erhalten.
    • Beispiel 8 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfonyl)-naphthoesäure
  • (a) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfonyl)-naphthoesäurebutylester
  • In einen Kolben werden 2,2 g (5,1 mmol) 6-(5,6,7,8- Tetrahydro-5,5,8-8-tetramethyl-2-naphthylthio)-naphthoesäurebutylester und 30 ml Dichlormethan gegeben und mit 4,3 g (12,6 mmol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium in Wasser gegossen, wonach mit Dichlormethan extrahiert wird; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 1,74 g (72 %) des angestrebten Esters gewonnen.
  • (b) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfonyl)-naphthoesäure
  • Analog Beispiel 1(b) werden aus 1,74 g (3,6 mmol) des obigen Butylesters 1,54 g (99 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 256 - 258 ºC erhalten.
    • Beispiel 9 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylamino)- naphthoesäure
  • (a) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrahydromethyl-2- naphthylamino)-naphthoesäuremethylester
  • In einen Kolben werden nacheinander 4,04 g (19,9 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylamin, 5 g (19,9 mmol) 6-Brom-2-naphthoesäure, 3,3 mol (30 mmol) N- Methylmorpholin, 2,9 g (19,9 mmol) Cu&sub2;O und 60 ml Dioxan gegeben. Anschließend wird 24 h unter Rückfluß erhitzt, worauf das Reaktionsmedium in 60 ml 5N Salzsäure gegossen wird; der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit Ethylacetat gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 1,2 g der angestrebten Säure erhalten, die durch Umsetzung in 50 ml Methanol in Gegenwart von 100 µl konzentrierter Schwefelsäure in den Methylester umgewandelt wird. Man erhält 720 mg (10 %) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylamino)-naphthoesäuremethylester in Form eines braunen Öls.
  • (b) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylamino)-naphthoesäure
  • Analog Beispiel 1(b) werden aus 700 mg (1,8 mmol) des obigen Methylesters 670 mg (99 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 246 - 248 ºC erhalten.
    • Beispiel 10 α-Acetamido-4-(5,6,7,8-tetrahydro,5,5,8-8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-zimtsäure
  • (a) 2-Methyl-4-[4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyloxy)-benzyliden]-oxazol-5-on
  • In einen Kolben werden 8,3 g (27 mmol) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzaldehyd, 3,8 g (32 mmol) N-Acetylglycin, 2,9 g (35 mmol) Natriumacetat und 13,8 g (135 mmol) Acetanhydrid gegeben. Anschließend wird 8 h auf 120 ºC erwärmt, wonach das Reaktionsmedium in Wasser gegossen wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einer Ethanol-Wasser-Lösung (50/50) gewaschen. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit einem Dichlormethan-Hexan-Gemisch (60/40) werden 8,9 g (85 %) des angestrebten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 145 - 147 ºC gewonnen.
  • (b) α-Acetamido-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyloxy)-zimtsäure
  • In einen Kolben werden 3,6 g (9 mmol) des obigen Produkts, 38 mg (0,4 mmol) Natriumacetat und 100 ml eines Wasser- Aceton-Gemischs (80/20) gegeben. Nach 16 h Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60 ºC getrocknet. Es werden 3,5 g (92 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 194 - 196 ºC gewonnen.
    • Beispiel 11 α-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-zimtsäure
  • In einen Kolben werden 1,6 g (4 mmol) α-Acetamido-4- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- zimtsäure, 25 ml konzentrierte Salzsäure und 25 ml Ethanol gegeben, worauf 8 h unter Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsmedium wird dann in Wasser gegossen, worauf mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Hexan-Ethylether-Gemisch (80/20) verrieben und abfiltriert. Es werden 1,06 g (72 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 207 - 210 ºC erhalten.
    • Beispiel 12 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylthio)-naphthoesäure
  • (a) O-3,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyldimethylthiocarbamat
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 4,1 g (0,138 mol) Natriumhydrid (80 % in Öl) und 200 ml DMF gegeben. Nach Abkühlen auf 0 ºC wird eine Lösung von 25,2 g (0,115 mol) 3,5,5, 8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthol in 100 ml DMF tropfenweise zugesetzt, worauf bis zum Aufhören der Gasentwicklung gerührt wird; anschließend wird eine Lösung von 18,55 g (0,15 mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid in 200 ml DMF zugesetzt, worauf 8 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird anschließend in Wasser gegossen, worauf mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit einem Ethylacetat-Hexan-Gemisch (30/70) gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel werden 20 g (68 %) des angestrebten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 110 - 111 ºC gewonnen.
  • (b) S-3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyldimethylthiocarbamat
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 20,1 g (45,8 mmol) des obigen Produkts gegeben und 6 h auf 240 ºC erhitzt. Dann wird das Reaktionsmedium mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 18,1 g (90 %) des angestrebten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 138 - 139 ºC gewonnen.
  • (c) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthiol
  • In einen Kolben werden 23 g (75 mmol) des obigen Produkts und 300 ml Methanol gegeben. Dann werden 30 g (75 mmol) Natriumhydroxid zugegeben, worauf 3 h unter Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsmedium wird dann eingedampft, mit Wasser wieder aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 18 g (99 %) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthiol mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 98 ºC.
  • (d) 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-naphthoesäurebutylester
  • Analog Beispiel 6(a) werden durch Umsetzung von 4 g (17 mmol) 3,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylthiol mit 4,5 g (17 mmol) 6-Brom-2-naphthoesäureethylester nach Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan 5 g (64 %) des Butylesters erhalten.
  • (e) 6-(3,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylthio)-naphthoesäure
  • Analog Beispiel 1(b) werden aus 2 g (4,3 mmol) des obigen Butylesters 1,22 g (70 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 257 - 258 ºC erhalten.
    • Beispiel 13 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-naphthoesäure
  • (a) 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylsulfonyl)-naphthoesäurebutylester
  • Analog Beispiel 8(a) werden aus 2,7 g (5,8 mmol) 4- (3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7-tetrahydro-2-naphthylthio)- naphthoesäurebutylester nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit Dichlormethan 2,3 g (80 %) des angestrebten Butylesters erhalten.
  • (b) 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylsulfonyl)-naphthoesäure
  • Analog Beispiel 1(b) werden aus 2,3 g (4,6 mmol) des obigen Butylesters 1,32 g (65 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 274 - 276 ºC erhalten.
    • Beispiel 14 6-(3-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthoesäure
  • (a) 4-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthol
  • Analog Beispiel 5(a) werden durch Umsetzung von 3 g (16,4 mmol) 2,5-Dichlor-2,5-dimethylhexan und 15 ml (16,4 mmol) 2-Bromphenol sowie nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselsäure unter Elution mit einem Ethylacetat-Heptan-Gemisch (10/90) 2,7 g (58 %) des angestrebten Phenols erhalten.
  • (b) 6-(3-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthoesäuremethylester
  • Analog Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von 1 g (3,5 mmol) 3-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthol mit 0,78 g (2,9 mmol) 6-Brom-2-naphthoesäuremethylester 460 ml (33 %) des angestrebten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 145 - 146 ºC erhalten.
  • (c) 6-(3-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthoesäure
  • Analog Beispiel 1(b) werden aus 700 mg (1,7 mmol) des obigen Methylesters 650 ml (95 %) der angestrebten Säure mit einem Schmelzpunkt von 229 - 230 ºC erhalten.
    • Beispiel 15 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- naphthalinmethanol
  • In einen Dreihalskolben werden 2 g (5,1 mmol) 6-(5,6,7,8- Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-naphthoebutylester (hergestellt in Beispiel 1(a) ) und 60 ml THF gegeben. Unter einem Stickstoffstrom werden dann 300 mg (7,7 mmol) Lithiumalanat zugegeben, worauf 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Nach Zugabe von wasserhaltigem Natriumsulfat wird bis zur Hydrolyse des überschussigen Hydrids gerührt. Dann wird das Salz abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es werden 1,91 g (99 %) des angestrebten Alkohols mit einem Schmelzpunkt von 131 - 133 ºC gewonnen.
    • Beispiel 16 N-Ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthalincarboxamid
  • (a) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthoylchlorid
  • In einen Kolben werden 1 g (2,6 mmol) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-naphthoesäure (hergestellt in Beispiel 1(b) ), 10 ml Toluol und 50 µl DMF gegeben. Nach Zusatz von 230 µl (3,2 mmol) Thionylchlorid wird 1 h auf 80 ºC erwärmt. Nach Eindampfen zur Trockne wird das rohe Säurechlorid gewonnen, das als solches für die nachfolgende Synthese eingesetzt wird.
  • (b) N-Ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthalincarboxamid
  • In einen Kolben werden 520 µl (6,4 mmol) Diethylamin (70 % in Wasser) und 5 ml THF gegeben. Dann wird eine Lösung von 1,05 g (2,6 mmol) des obigen Säurechlorids in 5 ml THF tropfenweise zugesetzt, worauf 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1 g (93 5) des angestrebten Amids mit einem Schmelzpunkt von 168 - 170 ºC.
    • Beispiel 17 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- naphthalincarboxamid
  • Analog Beispiel 16(b) werden durch Umsetzung von 671 mg (1,7 mmol) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthoylchlorid mit 10 ml Ammoniak (32 %) 560 ml (88 %) des angestrebten Amids mit einem Schmelzpunkt von 175 - 176 ºC erhalten.
    • Beispiel 18
  • 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- naphthoesäuremorpholid
  • Analog Beispiel 16 (b) werden durch Umsetzung von 593 ml (1,5 mmol) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthoylchlorid mit 320 µl (3,6 mmol) Morpholin 470 ml (70 %) des angestrebten Amids mit einem Schmelzpunkt von 118 - 120 ºC erhalten.
    • Beispiel 19 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)- naphthalincarboxaldehyd
  • In einen Kolben werden 100 ml Dichlormethan und 1,7 g (4,5 mmol) Pyridindichromat gegeben. Nach Abkühlen auf 0 ºC wird eine Lösung von 1,2 g (3,3 mmol) 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-naphthalinmethanol in 20 ml Dichlormethan tropfenweise zugesetzt. Dann wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach das Reaktionsmedium über Kieselsäure filtriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft; der Feststoff wird in Heptan verrieben und abfiltriert. Es werden 1,07 g (90 %) des angestrebten Aldehyds mit einem Schmelzpunkt von 123 - 124 ºC gewonnen.
    • Beispiel 20
  • In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis erfindungsgemäßer Erfindungen erläutert.
    • A - Orale Verabreichung
  • (a) Tabletten zu 0,2 g
  • - Verbindung von Beispiel 1 0,001 g
  • - Stärke 0,114 g
  • - Dicalciumphosphat 0,020 g
  • - Kieselsäure 0,020 g
  • - Lactose 0,030 g
  • - Talk 0,005 g
  • - Magnesiumstearat 0,005 g
    • (b) Trinksuspension in Ampullen von 5 ml
  • - Verbindung von Beispiel 2 0,001 g
  • - Glycerin 0,500 g
  • - Sorbit, 70 % 0,500 g
  • - Saccharin-Natrium 0,010 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,040 g
  • - Aroma q.s.
  • - gereinigtes Wasser q.s.p. 5 ml
    • (c) Tabletten zu 0,8 g
  • - Verbindung von Beispiel 6 0,500 g
  • - vorgelatinierte Stärke 0,100 g
  • - mikrokristalline Cellulose 0,115 g
  • - Lactose 0,075 g
  • - Magnesiumstearat 0,010 g
    • (d) Trinksuspension in Ampullen von 10 ml
  • - Verbindung von Beispiel 4 0,05 g
  • - Glycerin 1,000 g
  • - Sorbit, 70 % 1,000 g
  • - Saccharin-Natrium 0,010 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,080 g
  • - Aroma q.s.
  • - gereinigtes Wasser q.s.p. 10 ml
    • B - Topische Verabreichung (a) Salbe
  • - Verbindung von Beispiel 1 0,020 g
  • - Isopropylmyristat 81,700 g
  • - flüssiges Vaselinöl 9,100 g
  • - Kieselsäure ("Aerosil 200 ", im Handel von DEGUSSA) 9,180 g
    • (b) Salbe
  • - Verbindung von Beispiel 6 0,300 g
  • - weiße Vaseline, Arzneibuchqualität 100 g
    • (c) nichtionische Wasser-in-Öl-Creme
  • - Verbindung von Beispiel 1 0,100 g
  • - Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen ("wasserfreies Eucerin ", im Handel durch BDF) 39,900 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
  • - p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
  • - entmineralisiertes steriles Wasser q.s.p. 100 g
    • (d) Lotion
  • - Verbindung von Beispiel 1 0,100 g
  • - Polyethylenglykol (PEG 400) 69,900 g
  • - Ethanol, 95 % 30,000 g
    • (e) hydrophobe Salbe
  • - Verbindung von Beispiel 2 0,300 g
  • - Isopropylmyristat 36,400 g
  • - Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300", von Rhône-Poulenc im Handel) 36,400 g
  • - Bienenwachs 13,600 g
  • - Siliconöl ("Abil 300.000 cSt", von Goldschmidt im Handel) 100 g
    • (f) nichtionische Öl-in-Wasser-Creme
  • - Verbindung von Beispiel 4 0,500 g
  • - Cetylalkohol 4,000 g
  • - Glycerinmonostearat 2,500 g
  • - PEG 50-Stearat 2,500 g
  • - Sheabutter 9,200 g
  • - Propylenglykol 2,000 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
  • - p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
  • - entmineralisiertes steriles Wasser 100 g

Claims (24)

1. Bicyclische aromatische Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die nachstehende allgemeine Formel (I) aufweisen,
in der bedeuten:
R&sub1; (i) ein Wasserstoffatom,
(ii) die Gruppe -CH&sub3;,
(iii) die Gruppe -CH&sub2;OR&sub6;,
(iv) die Gruppe -O-R&sub8;, jedoch lediglich, wenn R&sub2; und R&sub4; mit dem benachbarten Benzolring einen Naphthalinring bilden,
(v) die Gruppe -CO-R&sub1;&sub0; oder
(vi) eine Gruppe -S(O)p-R&sub1;&sub2;,
wobei R&sub6;, R&sub8;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub2; und p die unten angegebene Bedeutung besitzen,
R&sub2; und R&sub3;, die voneinander unabhängig oder zusammengehörig sind:
- wenn sie voneinander unabhängig sind:
R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe (C&sub1; bis C&sub1;&sub2;), eine Hydroxygruppe, eine Gruppe -OR&sub7;, eine Gruppe -O-COR&sub7;, eine Aminogruppe oder eine Gruppe -NH-COR&sub7; und
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe (C&sub1; bis C&sub1;&sub2;);
- wenn sie zusammengehörig sind:
R&sub2; und R&sub3; bilden mit der ethylenischen Doppelbindung eine Dreifachbindung;
R&sub2; und R&sub4;, die voneinander unabhängig oder zusammengehörig sind:
- wenn sie voneinander unabhängig sind:
R&sub2; dasselbe wie oben definiert und
R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, Hydroxygruppe, eine Gruppe -OR&sub7; oder eine Gruppe -O-COR&sub7;;
- wenn sie zusammengehörig sind:
R&sub2; und R&sub4; bilden mit dem benachbarten Benzolring einen Naphthalinring,
wobei R&sub7; die unten angegebene Bedeutung besitzt;
R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe (C&sub1; bis C&sub1;&sub2;), eine Gruppe NO&sub2;, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe -OR&sub7;, eine Gruppe -O-COR&sub7; oder eine Gruppe
wobei R&sub7;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die unten angegebene Bedeutung besitzen;
X -O-, -S(O)t- oder -NR&sub1;&sub2;-,
wobei t und R&sub1;&sub2; die unten angegebene Bedeutung besitzen, und
Y und Z, die gleich oder voneinander verschieden sind, -CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;-, -O- oder -S(O)t-,
mit der Maßgabe, daß Y und Z nicht gleichzeitig ein Sauerstoffatom oder gleichzeitig eine Gruppe -S(O)t- bedeuten,
wobei t, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; die unten angegebene Bedeutung besitzen;
wobei die oben angeführten Abkürzungen folgende Bedeutung haben:
R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe (C&sub1; bis C&sub1;&sub2;) oder eine Gruppe -COR&sub7;,
R&sub7; eine niedere Alkylgruppe (C&sub1; bis C&sub1;&sub2;),
R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe (C&sub1; bis C&sub1;&sub2;) oder eine Gruppe -(CH&sub2;)m-(CO)n-R&sub9;,
wobei R&sub9; eine niedere Alkylgruppe oder einen Heterocyclus darstellt,
R&sub1;&sub0; (a) ein Wasserstoffatom,
(b) eine niedere Alkylgruppe (C&sub1; bis C&sub1;&sub2;),
(c) eine Gruppe
worin R' und R" unabhängig ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe (C&sub1; bis C&sub1;&sub2;), eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine ggf. substituierte Arylgruppe oder einen Aminosäurerest oder einen Zuckerrest bedeuten oder zusammen einen Heterocyclus bilden, oder
(d) eine Gruppe -O-R&sub1;&sub1;,
wobei R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, eine Alkenylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe oder eine Arylgruppe oder Aralkylgruppe, die ggf. mit einem Zuckerrest oder einem Aminosäurerest oder einem Peptidrest substituiert sind, bedeutet,
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe (C&sub1; bis C&sub1;&sub2;),
R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe (C&sub1; bis C&sub1;&sub2;),
m eine ganze Zahl von 1 bis 3,
n 0 oder 1,
p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
t 0, 1 oder 2,
sowie ihre Salze und ihre optischen Isomeren und geometrischen Strukturisomeren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Alkalimetallsalzen, Erdalkalimetallsalzen, Zinksalzen oder Salzen mit einem organischen Amin vorliegen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die niederen Alkylgruppen unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Hexyl, Nonyl und Dodecyl ausgewählt sind.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 C-Atomen unter Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl ausgewählt sind.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Monohydroxyalkylgruppen unter 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl und 3-Hydroxypropyl ausgewählt sind.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyhydroxyalkylgruppen unter 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl und dem Pentaerythrit-Rest ausgewählt sind.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylgruppe eine Phenylgruppe ist, die ggf. mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren Hydroxygruppen oder einer oder mehreren Nitrofunktionen substituiert ist.
8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aralkylgruppen unter Benzyl und Phenetyl ausgewählt sind, die ggf. mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren Hydroxygruppen oder einer oder mehreren Nitrofunktionen substituiert sind.
9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenylgruppen unter Gruppen ausgewählt sind, die 2 bis 5 C-Atome enthalten und eine oder mehrere ethylenische Doppelbindungen aufweisen, und insbesondere Allyl darstellen.
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuckerreste unter Resten von Glucose, Galactose oder Mannose oder von Glucuronsäure ausgewählt sind.
11. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäurereste unter Resten ausgewählt sind, die von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet sind.
12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptidreste unter Resten von Dipeptiden oder von Tripeptiden ausgewählt sind.
13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclischen Gruppen unter Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino und Piperazino ausgewählt sind, die ggf. in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe substituiert sind.
14. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenatome unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sind.
15. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgende Verbindungen darstellen, die allein oder in Form von Gemischen vorliegen:
6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-naphthoesäure,
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-zimtsäure,
β-Methyl-(4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-zimtsäure,
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-phenylpropiolsäure,
6-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-naphthoesäure,
6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-naphthoesäure,
6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfinyl)-naphthoesäure
6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfonyl)-naphthoesäure,
6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylamino)-naphthoesäure,
α-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-zimtsäure,
α-Acetamido-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyloxy)-zimtsäure,
6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-naphthoesäure,
6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-naphthoesäure,
6-(3-Brom-5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthoesäure,
6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-naphthalinmethanol,
N-Ethyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-naphthalincarboxamid,
6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-naphthalincarboxamid,
6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-naphthoesäuremorpholid und
6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-naphthalincarboxaldehyd.
16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der nachstehenden Eigenschaften aufweisen:
- R&sub1; ist eine Gruppe -CO-R&sub1;&sub0;,
- X bedeutet -O-, -S- oder -NR&sub1;&sub2;-,
- R&sub2; ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
- R&sub2; und R&sub4; bilden mit dem benachbarten Benzolring einen Naphthalinring,
- R&sub2; und R&sub3; bilden mit der ethylenischen Doppelbindung eine Dreifachbindung.
17. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel.
18. Verbindungen nach Anspruch 17 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von dermatologischen, rheumatischen, respiratorischen, kardiovaskulären und ophthalmologischen Erkrankungen.
19. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen, die in den Ansprüchen 1 bis 16 definiert sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dermatologischen, rheumatischen, respiratorischen, kardiovaskulären und ophthalmologischen Erkrankungen.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch geeigneten Träger eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthält.
21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an einer oder mehreren Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
22. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch geeigneten Träger eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthält.
23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an einer oder mehreren Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
24. Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung nach Anspruch 22 oder 23 zur Körperhygiene oder Haarhygiene.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US7115728B1 (en) * 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
AU726450B2 (en) 1995-10-06 2000-11-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective RXR modulators and methods for their use
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
FR2746101B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
US7098025B1 (en) 1997-07-25 2006-08-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (pparγ) gene regulatory sequences and uses therefor
US5972993A (en) * 1998-03-20 1999-10-26 Avon Products, Inc. Composition and method for treating rosacea and sensitive skin with free radical scavengers
DE59913181D1 (de) * 1998-10-23 2006-04-27 Aventis Pharma Sa Zubereitungen zur topischen applikation von antiandrogen wirksamen substanzen
US6878700B1 (en) * 1998-12-29 2005-04-12 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) * 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
FR2793139B1 (fr) * 1999-05-06 2001-06-29 Oreal Composition renfermant au moins un compose bicyclique aromatique et au moins un filtre solaire lipophile, et ses utilisations
FR2802809B1 (fr) * 1999-12-22 2002-08-16 Galderma Res & Dev Utilisation de composes polycycliques aromatiques en tant qu'activateurs des recepteurs de type ppars dans une composition cosmetique ou pharmaceutique
WO2005021553A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5248823A (en) * 1989-02-10 1993-09-28 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom

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