JPH08245475A - 生化学的に高活性な二環式芳香族化合物とそれを含有する医薬用および化粧品用の組成物 - Google Patents
生化学的に高活性な二環式芳香族化合物とそれを含有する医薬用および化粧品用の組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規で有用な二環式芳香族化合物と、それを
用いた化粧品用および医薬用組成物を提供する。 【解決手段】 次の一般式(I): 【化1】 [式(I)中、R1、R2、R3、R4およびR5は、水素
原子等を表し、Xは、−O−等であり、YおよびZは、
同一でも異なっていてもよく、YおよびZが同時に酸素
原子および−S(O)t−でない場合に、−CR13R14
−等を示す]で表される二環式芳香族化合物、またはそ
れらの塩類またはそれらの光学異性体もしくは幾何異性
体であり、これらの化合物を、ヒトまたは家畜用の医薬
用または化粧品用組成物に含有せしめる。
用いた化粧品用および医薬用組成物を提供する。 【解決手段】 次の一般式(I): 【化1】 [式(I)中、R1、R2、R3、R4およびR5は、水素
原子等を表し、Xは、−O−等であり、YおよびZは、
同一でも異なっていてもよく、YおよびZが同時に酸素
原子および−S(O)t−でない場合に、−CR13R14
−等を示す]で表される二環式芳香族化合物、またはそ
れらの塩類またはそれらの光学異性体もしくは幾何異性
体であり、これらの化合物を、ヒトまたは家畜用の医薬
用または化粧品用組成物に含有せしめる。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規で有用な工業
製品としての二環式芳香族化合物類に関する。また、ヒ
トの医学または獣医学において使用される医薬用組成物
類、または化粧品用組成物類として、これらの新規な化
合物を使用することに関する。
製品としての二環式芳香族化合物類に関する。また、ヒ
トの医学または獣医学において使用される医薬用組成物
類、または化粧品用組成物類として、これらの新規な化
合物を使用することに関する。
【0002】本発明の化合物類は、細胞の分化および増
殖の分野において際だった活性を有しており、特に、角
質化疾患に関連する皮膚病、炎症および/または免疫ア
レルギー部分を持つ皮膚(または他の)病気、および良
性か悪性かに関わらず皮膚または表皮の増殖に対し、特
に、局所的処置または全身処置という形で適用できると
いう利用用途がある。加えて、これらの化合物類は、結
合組織の退化の病気を治療し、光により誘発されたもの
か年齢によるものかを問わず、皮膚の老化に抗し、瘢痕
形成疾患を処置するために使用することができる。さら
に、眼科の分野、特にコーネオパシー(corneopathie
s)の治療に適用できる。
殖の分野において際だった活性を有しており、特に、角
質化疾患に関連する皮膚病、炎症および/または免疫ア
レルギー部分を持つ皮膚(または他の)病気、および良
性か悪性かに関わらず皮膚または表皮の増殖に対し、特
に、局所的処置または全身処置という形で適用できると
いう利用用途がある。加えて、これらの化合物類は、結
合組織の退化の病気を治療し、光により誘発されたもの
か年齢によるものかを問わず、皮膚の老化に抗し、瘢痕
形成疾患を処置するために使用することができる。さら
に、眼科の分野、特にコーネオパシー(corneopathie
s)の治療に適用できる。
【0003】また、本発明の化合物類は、ボディまたは
髪を清潔にするための化粧品用組成物類に使用すること
ができる。
髪を清潔にするための化粧品用組成物類に使用すること
ができる。
【0004】
【発明の構成および発明の実施の形態】本発明の化合物
類は、次の一般式(I):
類は、次の一般式(I):
【化4】 [式(I)中、 ・R1は、(i) 水素原子、(ii) −CH3基、
(iii)−CH2OR6基、(iv) R2およびR
4が、隣接したベンゼン環でナフタレン環を形成する場
合のみ、−O−R8基、(v) −CO−R10基、ま
たは、(vi) −S(O)p−R12基、を表し、R6、
R8、R10、R12およびpは、後述する意味を有するも
のであり、 ・R2およびR3は互いに独立しているか、または共同し
ているものであり、R2およびR3が互いに独立している
場合:R2は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
ル基、−OR7基、−O−COR7基、アミノ基または−
NH−COR7を表し;R3は、水素原子または低級アル
キル基を表し;R2およびR3が共同している場合:R2
およびR3は、エチレン結合でアセチレン結合を形成
し; ・R2およびR4は互いに独立しているか、または共同し
ているものであり、R2およびR4が互いに独立している
場:、R2は、上述した意味を有するものであり;R
4は、水素原子、1から20の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状のアルキル基、ヒドロキシル基、−OR7
基、−O−COR7基を表し;R2およびR4が共同して
いる場合:R2およびR4は、隣接したベンゼン環でナフ
タレン環を形成し;R7は、以下の意味を有するもので
あり; ・R5は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
NO2基、ヒドロキシル基、−OR7基、−O−COR7
基、または次の式:
(iii)−CH2OR6基、(iv) R2およびR
4が、隣接したベンゼン環でナフタレン環を形成する場
合のみ、−O−R8基、(v) −CO−R10基、ま
たは、(vi) −S(O)p−R12基、を表し、R6、
R8、R10、R12およびpは、後述する意味を有するも
のであり、 ・R2およびR3は互いに独立しているか、または共同し
ているものであり、R2およびR3が互いに独立している
場合:R2は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
ル基、−OR7基、−O−COR7基、アミノ基または−
NH−COR7を表し;R3は、水素原子または低級アル
キル基を表し;R2およびR3が共同している場合:R2
およびR3は、エチレン結合でアセチレン結合を形成
し; ・R2およびR4は互いに独立しているか、または共同し
ているものであり、R2およびR4が互いに独立している
場:、R2は、上述した意味を有するものであり;R
4は、水素原子、1から20の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状のアルキル基、ヒドロキシル基、−OR7
基、−O−COR7基を表し;R2およびR4が共同して
いる場合:R2およびR4は、隣接したベンゼン環でナフ
タレン環を形成し;R7は、以下の意味を有するもので
あり; ・R5は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
NO2基、ヒドロキシル基、−OR7基、−O−COR7
基、または次の式:
【化5】 で示される基を表し;R7、R13およびR14は以下の意
味を有するものであり; ・Xは、−O−、−S(O)t−またはNR12を表し、
tおよびR12は、以下の意味を有するものであり; ・YおよびZは、同一でも異なっていてもよく、Yおよ
びZが同時に酸素原子および−S(O)t−でない場合
に、−CR13R14−、−O−、−S(O)t−を表し;
t、R13およびR14は、以下の意味を有するものであ
り、上述した全てにおいて、R6は、水素原子、低級ア
ルキル基、または−COR7基を表し;R7は、低級アル
キル基を表し、R8は、水素原子、低級アルキル基、ま
たは−(CH2)m−(CO)n−R9基を表し、R9は、
低級アルキル基または複素環を表し、R10は、 (a)水素原子; (b)低級アルキル基; (c)次の式:
味を有するものであり; ・Xは、−O−、−S(O)t−またはNR12を表し、
tおよびR12は、以下の意味を有するものであり; ・YおよびZは、同一でも異なっていてもよく、Yおよ
びZが同時に酸素原子および−S(O)t−でない場合
に、−CR13R14−、−O−、−S(O)t−を表し;
t、R13およびR14は、以下の意味を有するものであ
り、上述した全てにおいて、R6は、水素原子、低級ア
ルキル基、または−COR7基を表し;R7は、低級アル
キル基を表し、R8は、水素原子、低級アルキル基、ま
たは−(CH2)m−(CO)n−R9基を表し、R9は、
低級アルキル基または複素環を表し、R10は、 (a)水素原子; (b)低級アルキル基; (c)次の式:
【化6】 で表される基;または、 (d)−O−R11基 を表し;R11は、水素原子、1から20の炭素原子を有
する直鎖状または分枝状のアルキル基、アルケニル基、
モノ−またはポリヒドロキシアルキル基、任意に置換さ
れたアリール基、アラルキル基、または糖またはアミノ
酸の残基、またはペプチド残基を表し;R12は、水素原
子、または低級アルキル基を表し;R13およびR14は、
水素原子、または低級アルキル基を表し;mは、1〜3
の整数であり;nは、0または1であり;pは、0〜3
の整数であり;tは、0、1または2であり;R’およ
びR”は、互いに独立して、水素原子、低級アルキル
基、モノ−またはポリヒドロキシアルキル基、任意に置
換されたアリール基、またはアミノ酸残基、または糖残
基を表すか、または共同して、複素環を形成する]で表
すことができる。
する直鎖状または分枝状のアルキル基、アルケニル基、
モノ−またはポリヒドロキシアルキル基、任意に置換さ
れたアリール基、アラルキル基、または糖またはアミノ
酸の残基、またはペプチド残基を表し;R12は、水素原
子、または低級アルキル基を表し;R13およびR14は、
水素原子、または低級アルキル基を表し;mは、1〜3
の整数であり;nは、0または1であり;pは、0〜3
の整数であり;tは、0、1または2であり;R’およ
びR”は、互いに独立して、水素原子、低級アルキル
基、モノ−またはポリヒドロキシアルキル基、任意に置
換されたアリール基、またはアミノ酸残基、または糖残
基を表すか、または共同して、複素環を形成する]で表
すことができる。
【0005】また本発明は、基R5がアミンの官能基を
表す場合において、R1 がカルボン酸の官能基、スルホ
ン酸の官能基等を表す、上述した式(I)の化合物類の
塩類に関する。さらに、前記化合物類の光学異性体また
は幾何異性体にも関する。
表す場合において、R1 がカルボン酸の官能基、スルホ
ン酸の官能基等を表す、上述した式(I)の化合物類の
塩類に関する。さらに、前記化合物類の光学異性体また
は幾何異性体にも関する。
【0006】本発明の化合物類は、塩類の形態の場合、
これらは好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属の塩類、または有機アミンまたは亜鉛の塩類であ
る。
これらは好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属の塩類、または有機アミンまたは亜鉛の塩類であ
る。
【0007】本発明において、低級アルキル基は、1〜
12、好ましくは1〜9の炭素原子を有するものを意味
すると理解され、有利には、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基、ブチル基、tert−ブチル基、ヘキシル基、
ノニル基およびドデシル基である。
12、好ましくは1〜9の炭素原子を有するものを意味
すると理解され、有利には、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基、ブチル基、tert−ブチル基、ヘキシル基、
ノニル基およびドデシル基である。
【0008】1から20の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝状のアルキル基は、特に、メチル基、エチル基、
プロピル基、2−エチルヘキシル基、オクチル基、ドデ
シル基、ヘキサデシル基およびオクタデシル基を意味す
るものとする。
は分枝状のアルキル基は、特に、メチル基、エチル基、
プロピル基、2−エチルヘキシル基、オクチル基、ドデ
シル基、ヘキサデシル基およびオクタデシル基を意味す
るものとする。
【0009】モノヒドロキシアルキル基は、好ましくは
2または3の炭素原子を有する基であり、特に、2−ヒ
ドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基または3
−ヒドロキシプロピル基を意味するものとする。
2または3の炭素原子を有する基であり、特に、2−ヒ
ドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基または3
−ヒドロキシプロピル基を意味するものとする。
【0010】ポリヒドロキシアルキル基は、好ましくは
3〜6の炭素原子と、2〜5のヒドロキシル基を有する
基、例えば、2,3−ジヒドロキシプロピル基、2,
3,4−トリヒドロキシブチル基、2,3,4,5−テ
トラヒドロキシペンチル基、またはペンタエリトリトー
ル基を意味するものとする。
3〜6の炭素原子と、2〜5のヒドロキシル基を有する
基、例えば、2,3−ジヒドロキシプロピル基、2,
3,4−トリヒドロキシブチル基、2,3,4,5−テ
トラヒドロキシペンチル基、またはペンタエリトリトー
ル基を意味するものとする。
【0011】アリール基は、好ましくは少なくとも一つ
のハロゲン原子、ヒドロキシル官能基、またはニトロ官
能基で任意に置換されたフェニル基を意味するものとす
る。
のハロゲン原子、ヒドロキシル官能基、またはニトロ官
能基で任意に置換されたフェニル基を意味するものとす
る。
【0012】アラルキル基は、好ましくは少なくとも一
つのハロゲン原子、ヒドロキシル官能基、またはニトロ
官能基で任意に置換されたベンジル基、またはフェネチ
ル基を意味するものとする。
つのハロゲン原子、ヒドロキシル官能基、またはニトロ
官能基で任意に置換されたベンジル基、またはフェネチ
ル基を意味するものとする。
【0013】アルケニル基は、特にアリル基のような、
好ましくは2から5の炭素原子を含有し、1つまたはそ
れ以上の不飽和エチレン(ethylenic unsaturations)
を有する基を意味するものとする。
好ましくは2から5の炭素原子を含有し、1つまたはそ
れ以上の不飽和エチレン(ethylenic unsaturations)
を有する基を意味するものとする。
【0014】糖残基は、特に、グルコース、ガラクトー
スまたはマンノース、あるいはグルクロン酸から誘導さ
れた基を意味するものとする。
スまたはマンノース、あるいはグルクロン酸から誘導さ
れた基を意味するものとする。
【0015】アミノ酸残基は、特に、リジン、グリシ
ン、またはアスパラギン酸から誘導された残基を意味す
るものであり、ペプチド残基は、特に、アミノ酸類の結
合により生じたジペプチド残基またはトリペプチド残基
を意味するものとする。
ン、またはアスパラギン酸から誘導された残基を意味す
るものであり、ペプチド残基は、特に、アミノ酸類の結
合により生じたジペプチド残基またはトリペプチド残基
を意味するものとする。
【0016】最後に、複素環は、好ましくは、C1−C6
アルキル基、上述したモノ−またはポリヒドロキシアル
キル基で4位が任意に置換されたピペラジノ基、ピロリ
ジノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基を意味するものと
する。
アルキル基、上述したモノ−またはポリヒドロキシアル
キル基で4位が任意に置換されたピペラジノ基、ピロリ
ジノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基を意味するものと
する。
【0017】ハロゲン原子は、フッ素、塩素または臭素
原子であることが好ましい。
原子であることが好ましい。
【0018】本発明の範囲内に入る上述した式(I)の
化合物類としては、特に、次に記載するもの: 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフトエ酸 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ケイ皮酸 β−メチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ケイ皮酸 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)フェニルプロピ
オル酸 6−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルオキシ)ナフトエ
酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルチオ)ナフトエ酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルスルフィニル)ナフトエ
酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルスルホニル)ナフトエ酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルアミノ)ナフトエ酸 α−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ケイ皮酸 α−アセトアミド−4−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ケイ皮酸 6−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルチオ)ナフトエ酸 6−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルスルホニル)ナフ
トエ酸 6−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ナフトエ酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレンメタ
ノール N−エチル−6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ナフタレンカルボキシアミド 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレンカル
ボキシアミド 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフトエ酸モル
ホリド(morpholide) 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレンカル
バルデヒド(carbaldehydre) を挙げることができる。
化合物類としては、特に、次に記載するもの: 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフトエ酸 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ケイ皮酸 β−メチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ケイ皮酸 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)フェニルプロピ
オル酸 6−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルオキシ)ナフトエ
酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルチオ)ナフトエ酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルスルフィニル)ナフトエ
酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルスルホニル)ナフトエ酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルアミノ)ナフトエ酸 α−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ケイ皮酸 α−アセトアミド−4−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ケイ皮酸 6−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルチオ)ナフトエ酸 6−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルスルホニル)ナフ
トエ酸 6−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ナフトエ酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレンメタ
ノール N−エチル−6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ナフタレンカルボキシアミド 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレンカル
ボキシアミド 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフトエ酸モル
ホリド(morpholide) 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレンカル
バルデヒド(carbaldehydre) を挙げることができる。
【0019】本発明において、特に好ましい式(I)の
化合物類は、次の条件: −R1は、−CO−R10基であり; −Xは、−O−、−S−、または−NR12−を表し; −R2は、水素原子または低級アルキル基を表し; −R2およびR4が、隣接したベンゼン環でナフタレン環
を形成し; −R2およびR3が、エチレン結合でアセチレン結合を形
成する; の少なくとも1つを満足するものである。
化合物類は、次の条件: −R1は、−CO−R10基であり; −Xは、−O−、−S−、または−NR12−を表し; −R2は、水素原子または低級アルキル基を表し; −R2およびR4が、隣接したベンゼン環でナフタレン環
を形成し; −R2およびR3が、エチレン結合でアセチレン結合を形
成する; の少なくとも1つを満足するものである。
【0020】また、本発明は、式(I)の化合物類の調
製方法、特に、図1および図2に示す反応経路による調
製方法を提供する。
製方法、特に、図1および図2に示す反応経路による調
製方法を提供する。
【0021】例えば、式I(a)の化合物類は、ピリジ
ンのような溶媒中に、臭化銅と硫化ジメチルの錯体が存
在する状態で、ハロゲン化誘導体(7)、好ましくはブ
ロモ誘導体またはヨード誘導体により、フェノール誘導
体(3)のナトリウム塩をカップリングさせることによ
って得ることができる(図1参照)。フェノール誘導体
類(3)は、例えば塩化アルミニウムのようなルイス酸
の存在下において、フェノール(2)とジハロゲン化誘
導体(1)とのフリーデル−クラフツ型反応によって得
ることができる。
ンのような溶媒中に、臭化銅と硫化ジメチルの錯体が存
在する状態で、ハロゲン化誘導体(7)、好ましくはブ
ロモ誘導体またはヨード誘導体により、フェノール誘導
体(3)のナトリウム塩をカップリングさせることによ
って得ることができる(図1参照)。フェノール誘導体
類(3)は、例えば塩化アルミニウムのようなルイス酸
の存在下において、フェノール(2)とジハロゲン化誘
導体(1)とのフリーデル−クラフツ型反応によって得
ることができる。
【0022】式I(b)の化合物類は、エチルアルコー
ルまたはブチルアルコールのようなアルコール溶媒中
に、所定の遷移金属錯体のような触媒が存在する状態
で、ハロゲン化誘導体(7)、好ましくはブロモ誘導体
またはヨード誘導体により、チオール誘導体(6)のナ
トリウム塩をカップリングさせることによって得ること
ができる(図1参照)。触媒としては、特に、ニッケル
またはパラジウムから誘導されたもの、例えば、種々の
ホスフィンとのNiII錯体およびテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(0)を挙げることができ
る。
ルまたはブチルアルコールのようなアルコール溶媒中
に、所定の遷移金属錯体のような触媒が存在する状態
で、ハロゲン化誘導体(7)、好ましくはブロモ誘導体
またはヨード誘導体により、チオール誘導体(6)のナ
トリウム塩をカップリングさせることによって得ること
ができる(図1参照)。触媒としては、特に、ニッケル
またはパラジウムから誘導されたもの、例えば、種々の
ホスフィンとのNiII錯体およびテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(0)を挙げることができ
る。
【0023】チオール誘導体類(6)は、M.Newmanおよ
びH.Karnesによって、J.Org.Chem 31, 1966, 3980-4に
記載された一般的な条件に従って、フェノール誘導体類
(3)からジアルキルチオカルバマート(carbamate)
誘導体類(4)および(5)を経由して得ることができ
る。
びH.Karnesによって、J.Org.Chem 31, 1966, 3980-4に
記載された一般的な条件に従って、フェノール誘導体類
(3)からジアルキルチオカルバマート(carbamate)
誘導体類(4)および(5)を経由して得ることができ
る。
【0024】式I(c)および式I(d)の誘導体類
は、続いて、例えば、メタ−クロロ過安息香酸を使用し
て、誘導体I(b)を酸化することによって得ることが
できる。
は、続いて、例えば、メタ−クロロ過安息香酸を使用し
て、誘導体I(b)を酸化することによって得ることが
できる。
【0025】式I(g)の化合物類は、アセチレン誘導
体(13)をn−ブチルリチウムで反応させ、さらに、
CO2の存在下にてカルボキシル化させることによって
得ることができる(図2参照)。アセチレン化合物類
(13)は: −R3が水素原子の場合、アルデヒド誘導体類(11)
を、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンにより反応さ
せて、2,2’−ジブロモスチレン誘導体を生成し、非
プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、非
求核性塩基、例えば、n−ブチルリチウムにより、該
2’2,’−ジブロモスチレン誘導体をアセチレン誘導
体に転化させる、 −R3が低級アルキルの場合、ケトン誘導体類(11)
を、塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、つ
いで、ジアルキル=ホスファート=クロリド、再度リチ
ウムジイソプロピルアミドで、順次処理する、ことによ
り得ることができる。
体(13)をn−ブチルリチウムで反応させ、さらに、
CO2の存在下にてカルボキシル化させることによって
得ることができる(図2参照)。アセチレン化合物類
(13)は: −R3が水素原子の場合、アルデヒド誘導体類(11)
を、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンにより反応さ
せて、2,2’−ジブロモスチレン誘導体を生成し、非
プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、非
求核性塩基、例えば、n−ブチルリチウムにより、該
2’2,’−ジブロモスチレン誘導体をアセチレン誘導
体に転化させる、 −R3が低級アルキルの場合、ケトン誘導体類(11)
を、塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、つ
いで、ジアルキル=ホスファート=クロリド、再度リチ
ウムジイソプロピルアミドで、順次処理する、ことによ
り得ることができる。
【0026】式I(e)の化合物類は、アルデヒドまた
はケトン誘導体類(11)を、ホスホン酸塩(12)か
ら誘導されるリチウム化合物で、ホルナー反応させるこ
とによって得ることができる(図2)。続いて、水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムのアルコール溶液中で
加水分解することによって、式I(f)の化合物が得ら
れる。
はケトン誘導体類(11)を、ホスホン酸塩(12)か
ら誘導されるリチウム化合物で、ホルナー反応させるこ
とによって得ることができる(図2)。続いて、水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムのアルコール溶液中で
加水分解することによって、式I(f)の化合物が得ら
れる。
【0027】一般式(I)において、Xが−NR12基を
表す場合、化合物類I(h)は、次の式:
表す場合、化合物類I(h)は、次の式:
【化7】 に示すように、炭酸カリウムまたはN−メチルモルホリ
ンのような塩基および銅の存在下で、アニリン誘導体
(8)により、ハロゲン化誘導体(7)、好ましくはヨ
ード誘導体を直接求核置換することによるウルマン型反
応に従って製造することができる。
ンのような塩基および銅の存在下で、アニリン誘導体
(8)により、ハロゲン化誘導体(7)、好ましくはヨ
ード誘導体を直接求核置換することによるウルマン型反
応に従って製造することができる。
【0028】上述した式および反応において、Wはハロ
ゲン原子を表す。
ゲン原子を表す。
【0029】上述した式および反応において、R1、
R2、R3、R4、R5、X、YおよびZは、上述した一般
式(I)における場合と同様の意味を有するか、あるい
は反応条件に適合するように適切に保護された誘導体類
である。特に、R1、R2、R4およびR5がヒドロキシル
基を表す場合、tert−ブチルジメチルシリルオキシ
またはメトキシエトキシメトキシの形態で保護されるこ
とが好ましい。保護は、テトラブチルアンモニウム=フ
ルオリドまたはトリメチルシラン=ヨージドまたは酸性
媒体(例えば、塩酸)の存在下において、取り除かれ
る。
R2、R3、R4、R5、X、YおよびZは、上述した一般
式(I)における場合と同様の意味を有するか、あるい
は反応条件に適合するように適切に保護された誘導体類
である。特に、R1、R2、R4およびR5がヒドロキシル
基を表す場合、tert−ブチルジメチルシリルオキシ
またはメトキシエトキシメトキシの形態で保護されるこ
とが好ましい。保護は、テトラブチルアンモニウム=フ
ルオリドまたはトリメチルシラン=ヨージドまたは酸性
媒体(例えば、塩酸)の存在下において、取り除かれ
る。
【0030】また、本発明は、医薬品として上述した式
(I)の化合物類を提供することに関する。
(I)の化合物類を提供することに関する。
【0031】これらの化合物類は、マウスの胚の奇形癌
腫(F9)細胞の分化テスト(Cancer Reasearch 43, 1
983, p.5268)、および/またはマウスにTPAを注入
した後のオルニチンデカルボキシラーゼの抑制テスト
(Cancer Reasearch 38, 1978,pp.793-801)において活
性を示す。これらのテストは、細胞分化、細胞増殖のそ
れぞれについて、化合物類の活性を示す。
腫(F9)細胞の分化テスト(Cancer Reasearch 43, 1
983, p.5268)、および/またはマウスにTPAを注入
した後のオルニチンデカルボキシラーゼの抑制テスト
(Cancer Reasearch 38, 1978,pp.793-801)において活
性を示す。これらのテストは、細胞分化、細胞増殖のそ
れぞれについて、化合物類の活性を示す。
【0032】本発明の化合物は、特に、次の治療分野に
適している。 1) 分化および増殖に関連する角質化疾患に起因した
皮膚病の治療、特に、尋常の座瘡、またはコメド型、多
形成またはしゅさ性座瘡、結節嚢性(nodulocystic)座
瘡、または凝塊性座瘡(acne conglobate)、老人性座
瘡、二期座瘡(secondary acnes)、例えば太陽光、薬
物、または職業性の座瘡の治療、 2) 他のタイプの角質化疾患、特に、魚鱗癬(ichthy
oses)、魚鱗癬状症状(ichthyosiform states)、ダリ
アー疾患、掌側および足底の角化症、リュウコプラキア
ス(leucoplakias)およびリュウコプラキアス状症状、
皮膚および粘膜(頬)の苔癬の治療、 3) 炎症性および/または免疫アレルギーの部分を持
つ角質化疾患に関連する他の皮膚病、特に、皮膚、粘
膜、爪を問わずあらゆる乾癬および乾癬性リウマチ(ps
oriasis rheumatism)または皮膚のアトピー、例えば、
湿疹または呼吸性アトピー、または増殖性歯肉炎(ging
ival hypertrophy)の治療、また、この化合物は、角質
化疾患を示さないある種の炎症症状にも使用することが
でき、 4) 尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜいおよびゆうぜい状
表皮発育異常症、口または鮮紅色の乳頭腫症および紫外
線によって誘発される増殖、特に基底細胞および脊髄細
胞の上皮腫の場合における、良性か悪性かを問わず、ウ
ィルス由来か否かを問わない、全ての皮膚または表皮の
増殖の治療、 5) 水疱性の皮膚病およびコラーゲンの疾患のよう
な、他の皮膚病の治療、 6) ある種の眼病、特にコルネオパシー(corneopath
ies)の治療、 7) 光により誘発されたものか年齢によるものかを問
わず、老化を治療したり対処したり、年齢による老化ま
たは化学線による老化と関連した光線性角化症と色素沈
着を低減する治療、 8) 局性コルチコステロイドまたは全身性コルチコス
テロイドによって誘発された表皮萎縮および/または皮
膚萎縮、または他の形態の皮膚萎縮の徴候の防止または
治療 9) 瘢痕形成疾患の防止または処理、またはビビス
(vibices)の防止また は治療、 10) 座瘡性過脂漏症または単なる脂漏症のような皮
脂の機能疾患についての治療、 11) 癌または前癌症状の治療または予防、 12) 関節炎のような炎症疾患の治療、 13) 皮膚レベルまたは一般的な、ウィルスに由来す
るある種の疾患の治療、 14) 脱毛の防止または治療、 15) 免疫部分を持つ皮膚病または一般的な病気の治
療、 16) 動脈硬化のような心臓血管の病気の治療、にお
いて、特に適切である。
適している。 1) 分化および増殖に関連する角質化疾患に起因した
皮膚病の治療、特に、尋常の座瘡、またはコメド型、多
形成またはしゅさ性座瘡、結節嚢性(nodulocystic)座
瘡、または凝塊性座瘡(acne conglobate)、老人性座
瘡、二期座瘡(secondary acnes)、例えば太陽光、薬
物、または職業性の座瘡の治療、 2) 他のタイプの角質化疾患、特に、魚鱗癬(ichthy
oses)、魚鱗癬状症状(ichthyosiform states)、ダリ
アー疾患、掌側および足底の角化症、リュウコプラキア
ス(leucoplakias)およびリュウコプラキアス状症状、
皮膚および粘膜(頬)の苔癬の治療、 3) 炎症性および/または免疫アレルギーの部分を持
つ角質化疾患に関連する他の皮膚病、特に、皮膚、粘
膜、爪を問わずあらゆる乾癬および乾癬性リウマチ(ps
oriasis rheumatism)または皮膚のアトピー、例えば、
湿疹または呼吸性アトピー、または増殖性歯肉炎(ging
ival hypertrophy)の治療、また、この化合物は、角質
化疾患を示さないある種の炎症症状にも使用することが
でき、 4) 尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜいおよびゆうぜい状
表皮発育異常症、口または鮮紅色の乳頭腫症および紫外
線によって誘発される増殖、特に基底細胞および脊髄細
胞の上皮腫の場合における、良性か悪性かを問わず、ウ
ィルス由来か否かを問わない、全ての皮膚または表皮の
増殖の治療、 5) 水疱性の皮膚病およびコラーゲンの疾患のよう
な、他の皮膚病の治療、 6) ある種の眼病、特にコルネオパシー(corneopath
ies)の治療、 7) 光により誘発されたものか年齢によるものかを問
わず、老化を治療したり対処したり、年齢による老化ま
たは化学線による老化と関連した光線性角化症と色素沈
着を低減する治療、 8) 局性コルチコステロイドまたは全身性コルチコス
テロイドによって誘発された表皮萎縮および/または皮
膚萎縮、または他の形態の皮膚萎縮の徴候の防止または
治療 9) 瘢痕形成疾患の防止または処理、またはビビス
(vibices)の防止また は治療、 10) 座瘡性過脂漏症または単なる脂漏症のような皮
脂の機能疾患についての治療、 11) 癌または前癌症状の治療または予防、 12) 関節炎のような炎症疾患の治療、 13) 皮膚レベルまたは一般的な、ウィルスに由来す
るある種の疾患の治療、 14) 脱毛の防止または治療、 15) 免疫部分を持つ皮膚病または一般的な病気の治
療、 16) 動脈硬化のような心臓血管の病気の治療、にお
いて、特に適切である。
【0033】上述した治療分野において、本発明の化合
物類は、有利には、レチノイド型活性を有する他の化合
物類、ビタミンD類またはそれらの誘導体類、コルチコ
ステロイド類、抗フリーラジカル捕集剤類、α−ヒドロ
キシ酸またはα−ケト酸またはそれらの誘導体類、また
はイオンチャンネル遮断薬類と組み合わせて使用するこ
とができる。ビタミンD類またはそれらの誘導体類は、
例えば、ビタミンD2またはビタミンD3の誘導体類、特
に、1,25−ジヒドロキシビタミンD3を意味するも
のとする。抗フリーラジカル捕集剤類は、例えば、α−
トコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビ
キノール、あるいはある種の金属キレート剤類を意味す
るものとする。α−ヒドロキシ酸またはα−ケト酸類ま
たはそれらの誘導体類は、例えば、乳酸、リンゴ酸、ク
エン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリ
ン酸またはアスコルビン酸またはそれらの塩類、アミド
類またはそれらのエステル類を意味するものとする。最
後に、イオンチャンネル遮断薬類は、例えば、ミノキシ
ジル(2,4−ジアミノ−6−ピペリジノピリミジン=
3−オキシド)およびその誘導体類を意味するものとす
る。
物類は、有利には、レチノイド型活性を有する他の化合
物類、ビタミンD類またはそれらの誘導体類、コルチコ
ステロイド類、抗フリーラジカル捕集剤類、α−ヒドロ
キシ酸またはα−ケト酸またはそれらの誘導体類、また
はイオンチャンネル遮断薬類と組み合わせて使用するこ
とができる。ビタミンD類またはそれらの誘導体類は、
例えば、ビタミンD2またはビタミンD3の誘導体類、特
に、1,25−ジヒドロキシビタミンD3を意味するも
のとする。抗フリーラジカル捕集剤類は、例えば、α−
トコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビ
キノール、あるいはある種の金属キレート剤類を意味す
るものとする。α−ヒドロキシ酸またはα−ケト酸類ま
たはそれらの誘導体類は、例えば、乳酸、リンゴ酸、ク
エン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリ
ン酸またはアスコルビン酸またはそれらの塩類、アミド
類またはそれらのエステル類を意味するものとする。最
後に、イオンチャンネル遮断薬類は、例えば、ミノキシ
ジル(2,4−ジアミノ−6−ピペリジノピリミジン=
3−オキシド)およびその誘導体類を意味するものとす
る。
【0034】また、本発明は、上述した式(I)の化合
物の少なくとも1種、その光学異性体または幾何異性
体、もしくはその塩類の1種を含有してなる医薬用組成
物類に関する。
物の少なくとも1種、その光学異性体または幾何異性
体、もしくはその塩類の1種を含有してなる医薬用組成
物類に関する。
【0035】このように、本発明は、特に、上述した病
状の治療用の、新規な医薬用組成物を提供するものであ
って、該組成物の投与形式に合った、医薬的に許容可能
なキャリアーに、少なくとも1種の式(I)の化合物、
その光学異性体または幾何異性体の1種、またはそれら
の塩類の1種を含有させてなる組成物に関する。
状の治療用の、新規な医薬用組成物を提供するものであ
って、該組成物の投与形式に合った、医薬的に許容可能
なキャリアーに、少なくとも1種の式(I)の化合物、
その光学異性体または幾何異性体の1種、またはそれら
の塩類の1種を含有させてなる組成物に関する。
【0036】本発明の化合物類は、腸内、非経口、局
所、または接眼の経路を経て投与することができる。
所、または接眼の経路を経て投与することができる。
【0037】腸投与用の医薬品類は、錠剤類、ゼラチン
カプセル類、被覆された錠剤類、シロップ類、懸濁剤
類、液剤類、粉末類、顆粒類、エマルション類、放出の
調節が可能な脂質または重合体の小胞体類、ナノスフェ
ア類またはミクロスフェア類の形態とすることができ
る。非経口投与用の組成物類は、灌流用または注射用の
懸濁液または溶剤の形態とすることができる。
カプセル類、被覆された錠剤類、シロップ類、懸濁剤
類、液剤類、粉末類、顆粒類、エマルション類、放出の
調節が可能な脂質または重合体の小胞体類、ナノスフェ
ア類またはミクロスフェア類の形態とすることができ
る。非経口投与用の組成物類は、灌流用または注射用の
懸濁液または溶剤の形態とすることができる。
【0038】本発明の化合物類は、一般に、体重1kg当
たり、約0.01mg〜100mgの1日量で、1から
3回の割合で投与される。
たり、約0.01mg〜100mgの1日量で、1から
3回の割合で投与される。
【0039】本発明の化合物類をベースとする局所投与
用の医薬用組成物類は、特に、皮膚および粘膜の処置用
であり、軟膏類、クリーム類、ミルク類、ポマード類、
粉末類、含浸パッド類、液剤類、ゲル類、スプレー類、
ローション類または懸濁液類の形態で提供することがで
きる。また、前記組成物は、放出の調節が可能な、ヒド
ロゲル類、脂質または重合体の小胞体または重合体のば
んそうこう(パッチ)類、ナノスフェア類またはミクロ
スフェア類の形態で提供することができる。局所投与用
のこれらの組成物類は、さらに、臨床的症状によって、
無水の形態または水性の形態で提供することもできる。
用の医薬用組成物類は、特に、皮膚および粘膜の処置用
であり、軟膏類、クリーム類、ミルク類、ポマード類、
粉末類、含浸パッド類、液剤類、ゲル類、スプレー類、
ローション類または懸濁液類の形態で提供することがで
きる。また、前記組成物は、放出の調節が可能な、ヒド
ロゲル類、脂質または重合体の小胞体または重合体のば
んそうこう(パッチ)類、ナノスフェア類またはミクロ
スフェア類の形態で提供することができる。局所投与用
のこれらの組成物類は、さらに、臨床的症状によって、
無水の形態または水性の形態で提供することもできる。
【0040】眼投与用の組成物類は、主に、洗眼剤であ
る。局所または眼に使用されるこれらの組成物類は、上
述した式(I)の化合物の少なくとも1種、または前記
化合物の光学異性体または幾何異性体の少なくとも1
種、またはそれらの塩類の少なくとも1種を含有し、そ
の濃度は、組成物の全重量に対して、0.001重量%
〜5重量%であることが好ましい。
る。局所または眼に使用されるこれらの組成物類は、上
述した式(I)の化合物の少なくとも1種、または前記
化合物の光学異性体または幾何異性体の少なくとも1
種、またはそれらの塩類の少なくとも1種を含有し、そ
の濃度は、組成物の全重量に対して、0.001重量%
〜5重量%であることが好ましい。
【0041】また、本発明の式(I)の組成物類は、化
粧品の分野、特に、ボディおよび髪を清潔にするための
もの、なかでも、座瘡ができやすい傾向にある皮膚の処
置用、髪の再生用、抜け毛防止用、皮膚または髪の外観
が脂ぎることに抗するため、太陽の有害な影響に対する
保護用、または、生理学的な乾燥肌の処置用、光誘発性
または年齢による老化の防止および/または対処のため
に適用できるという利用用途がある。
粧品の分野、特に、ボディおよび髪を清潔にするための
もの、なかでも、座瘡ができやすい傾向にある皮膚の処
置用、髪の再生用、抜け毛防止用、皮膚または髪の外観
が脂ぎることに抗するため、太陽の有害な影響に対する
保護用、または、生理学的な乾燥肌の処置用、光誘発性
または年齢による老化の防止および/または対処のため
に適用できるという利用用途がある。
【0042】さらに、化粧品の分野において、本発明の
化合物類は、有利には、レチノイド型活性を有する他の
化合物類、ビタミンD類またはそれらの誘導体類、コル
チコステロイド類、抗フリーラジカル捕集剤類、α−ヒ
ドロキシ酸またはα−ケト酸類またはそれらの誘導体
類、またはイオンチャンネル遮断薬類と組み合わせて使
用することができ、これら種々の製品は、上述したもの
である。
化合物類は、有利には、レチノイド型活性を有する他の
化合物類、ビタミンD類またはそれらの誘導体類、コル
チコステロイド類、抗フリーラジカル捕集剤類、α−ヒ
ドロキシ酸またはα−ケト酸類またはそれらの誘導体
類、またはイオンチャンネル遮断薬類と組み合わせて使
用することができ、これら種々の製品は、上述したもの
である。
【0043】よって、本発明は、また、化粧品的に許容
可能で局所適用に適したキャリアに、上述した式(I)
の化合物の少なくとも1種、またはその光学異性体類ま
たは幾何異性体類の1種、またはそれらの塩類の1種を
含有してなる化粧品用組成物にも関し、この化粧品用組
成物は、クリーム、ミルク、ローション、ゲル、ミクロ
スフェア類またはナノスフェア類または脂質または重合
小胞体類、石鹸またはシャンプーの形態で提供すること
ができる。
可能で局所適用に適したキャリアに、上述した式(I)
の化合物の少なくとも1種、またはその光学異性体類ま
たは幾何異性体類の1種、またはそれらの塩類の1種を
含有してなる化粧品用組成物にも関し、この化粧品用組
成物は、クリーム、ミルク、ローション、ゲル、ミクロ
スフェア類またはナノスフェア類または脂質または重合
小胞体類、石鹸またはシャンプーの形態で提供すること
ができる。
【0044】本発明の化粧品用組成物類において、式
(I)の化合物の濃度は、有利には、組成物の全重量に
対して、0.001重量%〜3重量%である。
(I)の化合物の濃度は、有利には、組成物の全重量に
対して、0.001重量%〜3重量%である。
【0045】加えて、本発明の医薬用および化粧品用の
組成物類は、不活性な添加剤類、または薬力学的または
化粧品的な活性を有する添加剤類、またはこれらの添加
剤類を組み合わせたもの、特に:湿潤剤類(wetting ag
ent)、色素沈着除去剤類、例えば、ヒドロキノン、ア
ゼライン酸、 カフェー酸またはコウジ酸;柔軟剤類;
水化剤類、例えば、グリセロール、PEG400、チア
モルホリノン(thiamorpholinone)およびその誘導体
類、または尿素;抗脂漏剤類または抗座瘡剤類、例え
ば、S−カルボキシメチルシステイン、S−ベンジルシ
ステアミン、その塩類またはその誘導体類、過酸化ベン
ゾイル;抗生物質類、例えば、エリスロマイシンおよび
そのエステル類、ネオマイシン、クリンダマイシンおよ
びそのエステル類、テトラサイクリン類;抗菌剤類、例
えば、ケトコナゾール(ketoconazole)または4,5−
ポリメチレン−3−イソチアゾリドン類(isothiazolid
ones);髪の再生を促進する薬剤類、例えば、ミノキシ
ジル(2,4−ジアミノ−6−ピペリジノ−ピリミジン
=3−オキシド)およびその誘導体類、ジアゾキシド
(7−クロロ−3−メチル−1,2,4−ベンゾチアジ
アジン=1,1−ジオキシド)およびフェニトイン
(5,4−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオ
ン);非ステロイド系の抗炎症剤類;カロチノイド類、
特にβ−カロチン;抗止痒剤類、例えば、アントラリン
(anthralin)およびその誘導体類;5 ,8,11,1
4−エイコサテトライン酸(eicosatetraynoic acid)
および5 ,8,11−エイコサトリイン酸(eicosatri
ynoic acid)およびそのエステル類およびアミド類を含
有してもよい。
組成物類は、不活性な添加剤類、または薬力学的または
化粧品的な活性を有する添加剤類、またはこれらの添加
剤類を組み合わせたもの、特に:湿潤剤類(wetting ag
ent)、色素沈着除去剤類、例えば、ヒドロキノン、ア
ゼライン酸、 カフェー酸またはコウジ酸;柔軟剤類;
水化剤類、例えば、グリセロール、PEG400、チア
モルホリノン(thiamorpholinone)およびその誘導体
類、または尿素;抗脂漏剤類または抗座瘡剤類、例え
ば、S−カルボキシメチルシステイン、S−ベンジルシ
ステアミン、その塩類またはその誘導体類、過酸化ベン
ゾイル;抗生物質類、例えば、エリスロマイシンおよび
そのエステル類、ネオマイシン、クリンダマイシンおよ
びそのエステル類、テトラサイクリン類;抗菌剤類、例
えば、ケトコナゾール(ketoconazole)または4,5−
ポリメチレン−3−イソチアゾリドン類(isothiazolid
ones);髪の再生を促進する薬剤類、例えば、ミノキシ
ジル(2,4−ジアミノ−6−ピペリジノ−ピリミジン
=3−オキシド)およびその誘導体類、ジアゾキシド
(7−クロロ−3−メチル−1,2,4−ベンゾチアジ
アジン=1,1−ジオキシド)およびフェニトイン
(5,4−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオ
ン);非ステロイド系の抗炎症剤類;カロチノイド類、
特にβ−カロチン;抗止痒剤類、例えば、アントラリン
(anthralin)およびその誘導体類;5 ,8,11,1
4−エイコサテトライン酸(eicosatetraynoic acid)
および5 ,8,11−エイコサトリイン酸(eicosatri
ynoic acid)およびそのエステル類およびアミド類を含
有してもよい。
【0046】また、本発明の組成物類は、味覚向上剤
(flavour enhancer)類、防腐剤類、例えば、パラヒド
ロキシ安息香酸エステル、安定剤類、水分調節剤類、p
H調節剤類、浸透圧調整剤類、乳化剤類、UV−Aおよ
びUV−B遮蔽剤類、酸化防止剤類、例えば、α−トコ
フェロール類、ブチル化ヒドロキシトルエンまたはブチ
ルヒドロキシアニソールを含有してもよい。
(flavour enhancer)類、防腐剤類、例えば、パラヒド
ロキシ安息香酸エステル、安定剤類、水分調節剤類、p
H調節剤類、浸透圧調整剤類、乳化剤類、UV−Aおよ
びUV−B遮蔽剤類、酸化防止剤類、例えば、α−トコ
フェロール類、ブチル化ヒドロキシトルエンまたはブチ
ルヒドロキシアニソールを含有してもよい。
【0047】
【実施例】本発明の式(I)の活性化合物類の処方の様
々な実施例、並びに前記化合物類をベースとした様々な
調製物を例証するが、本発明はこれらに限定されるこの
ではない。
々な実施例、並びに前記化合物類をベースとした様々な
調製物を例証するが、本発明はこれらに限定されるこの
ではない。
【0048】実施例1 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフトエ酸 (a) メチル=6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ナフトアート 5.3g(15mmol)の5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトール
と、70mlのピリジンとを、窒素流下にて三つ口フラ
スコに入れ、ついで、430mg(15mmol)の水
素化ナトリウム(油中に80%)を少しずつ添加した。
混合物を30分間攪拌し、4g(15mmol)のメチ
ル=6−ブロモ−2−ナフトアートと、4.6g(2
2.5mmol)の臭化銅とジメチル=スルフィドの錯
体を逐次添加し、得られた混合物を、還流しつつ16時
間加熱した。反応媒体を、所定の乾燥度になるまで蒸発
させ、残留物を水およびエチルエーテルに溶解して、有
機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させた。得られた残留物を、ジクロロメタンで溶出させ
るシリカカラムを用いたクロマトグラフィーで精製し
た。溶媒を蒸発させた後、3.1g(53%)の所望の
メチルエステルを回収した。このものの融点は、141
−4℃であった。
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフトエ酸 (a) メチル=6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ナフトアート 5.3g(15mmol)の5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトール
と、70mlのピリジンとを、窒素流下にて三つ口フラ
スコに入れ、ついで、430mg(15mmol)の水
素化ナトリウム(油中に80%)を少しずつ添加した。
混合物を30分間攪拌し、4g(15mmol)のメチ
ル=6−ブロモ−2−ナフトアートと、4.6g(2
2.5mmol)の臭化銅とジメチル=スルフィドの錯
体を逐次添加し、得られた混合物を、還流しつつ16時
間加熱した。反応媒体を、所定の乾燥度になるまで蒸発
させ、残留物を水およびエチルエーテルに溶解して、有
機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させた。得られた残留物を、ジクロロメタンで溶出させ
るシリカカラムを用いたクロマトグラフィーで精製し
た。溶媒を蒸発させた後、3.1g(53%)の所望の
メチルエステルを回収した。このものの融点は、141
−4℃であった。
【0049】(b) 6−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオ
キシ)ナフトエ酸 3.1g(8mmol)の前記エステルと、40mlの
THFと、40mlの水酸化ナトリウムのメタノール溶
液(2N)とを、丸底フラスコに入れ、混合物を室温で
8時間攪拌した。反応媒体を所定の乾燥度になるまで蒸
発させ、残留物を水に溶解し、混合物をpH1に酸性化
し、エチルエーテルで抽出した。さらに、有機相をデカ
ントして、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。
得られた残留物を、ジクロロメタンとエチルエーテル
(97:3)の混合液で溶出させるシリカカラムを用い
たクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた
後、融点が231−2℃の所望の酸を1.3g(44
%)回収した。
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオ
キシ)ナフトエ酸 3.1g(8mmol)の前記エステルと、40mlの
THFと、40mlの水酸化ナトリウムのメタノール溶
液(2N)とを、丸底フラスコに入れ、混合物を室温で
8時間攪拌した。反応媒体を所定の乾燥度になるまで蒸
発させ、残留物を水に溶解し、混合物をpH1に酸性化
し、エチルエーテルで抽出した。さらに、有機相をデカ
ントして、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。
得られた残留物を、ジクロロメタンとエチルエーテル
(97:3)の混合液で溶出させるシリカカラムを用い
たクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた
後、融点が231−2℃の所望の酸を1.3g(44
%)回収した。
【0050】実施例2 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ケイ皮酸 (a) 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ベン
ズアルデヒド 5.3g(15mmol)の5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトール
と、3.1g(16.5mmol)の4−ブロモベンズ
アルデヒドを反応させ、ジクロロメタンとヘキサン(5
0:50)の混合液で溶出させるシリカカラムを用いた
クロマトグラフィーで精製した他は、実施例1(a)に
類似した方法で、融点が75−6℃の所望のアルデヒド
を2.4g得た。
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ケイ皮酸 (a) 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ベン
ズアルデヒド 5.3g(15mmol)の5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトール
と、3.1g(16.5mmol)の4−ブロモベンズ
アルデヒドを反応させ、ジクロロメタンとヘキサン(5
0:50)の混合液で溶出させるシリカカラムを用いた
クロマトグラフィーで精製した他は、実施例1(a)に
類似した方法で、融点が75−6℃の所望のアルデヒド
を2.4g得た。
【0051】(b) エチル=4−(5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナ
フチルオキシ)シンナマート 224mg(8mmol)の水素化ナトリウム(油中に
80%)と50mlのジメトキシエタンを窒素流下にて
三つ口フラスコに入れ、ついで、10mlのジメトキシ
エタンに1.6ml(8mmol)のトリエチル=ホス
ホニウム=アセタートが入ったものを滴下した。混合物
を室温で1時間攪拌した後、20mlのジメトキシエタ
ンに、2.4g(7.8mmol)の前記アルデヒドが
溶解した溶液を0℃で滴下した。混合物を室温で4時間
攪拌した後、反応媒体を水に注ぎ、エチルエーテルで抽
出した。さらに、有機相をデカントし、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸発させた。得られた残留物を、ジクロ
ロメタンとヘキサン(30:70)の混合液で溶出させ
るシリカカラムを用いたクロマトグラフィーで精製した
ところ、2.2g(74%)の所望のエチルエステルが
回収された。
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナ
フチルオキシ)シンナマート 224mg(8mmol)の水素化ナトリウム(油中に
80%)と50mlのジメトキシエタンを窒素流下にて
三つ口フラスコに入れ、ついで、10mlのジメトキシ
エタンに1.6ml(8mmol)のトリエチル=ホス
ホニウム=アセタートが入ったものを滴下した。混合物
を室温で1時間攪拌した後、20mlのジメトキシエタ
ンに、2.4g(7.8mmol)の前記アルデヒドが
溶解した溶液を0℃で滴下した。混合物を室温で4時間
攪拌した後、反応媒体を水に注ぎ、エチルエーテルで抽
出した。さらに、有機相をデカントし、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸発させた。得られた残留物を、ジクロ
ロメタンとヘキサン(30:70)の混合液で溶出させ
るシリカカラムを用いたクロマトグラフィーで精製した
ところ、2.2g(74%)の所望のエチルエステルが
回収された。
【0052】(c) 4−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオ
キシ)ケイ皮酸 実施例1(b)に類似した方法で、2.2g(5.8m
mol)のエチル=4−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)シンナマートから、融点が220−1℃の所望の酸
を1.5g(75%)得た。
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオ
キシ)ケイ皮酸 実施例1(b)に類似した方法で、2.2g(5.8m
mol)のエチル=4−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)シンナマートから、融点が220−1℃の所望の酸
を1.5g(75%)得た。
【0053】実施例3 β−メチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ケイ皮酸 (a) 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラ−メチル−2−ナフチルオキシ)ア
セトフェノン 6.6g(32mmol)の5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトール
と、5.4g(27mmol)の4−ブロモアセトフェ
ノンを反応させた他は、実施例1(a)に類似した方法
で、淡い黄色の油状形態をした所望のアセトンが6.3
g(72%)得られた。
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ケイ皮酸 (a) 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラ−メチル−2−ナフチルオキシ)ア
セトフェノン 6.6g(32mmol)の5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトール
と、5.4g(27mmol)の4−ブロモアセトフェ
ノンを反応させた他は、実施例1(a)に類似した方法
で、淡い黄色の油状形態をした所望のアセトンが6.3
g(72%)得られた。
【0054】(b) エチル=β−メチル−4−(5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフチルオキシ)シンナマート 3g(9.3mmol)の4−(5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチ
ルオキシ)アセトフェノンと、2.5g(11.2mm
ol)のトリエチル=ホスホノアセタートを反応させ、
ジクロロメタンとヘキサン(30:70)の混合液で溶
出させるシリカカラムを用いたクロマトグラフィーを行
った他は、実施例2(b)に類似した方法で、無色の油
状形態をしたエチルエステルを2.6g(72%)得
た。
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフチルオキシ)シンナマート 3g(9.3mmol)の4−(5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチ
ルオキシ)アセトフェノンと、2.5g(11.2mm
ol)のトリエチル=ホスホノアセタートを反応させ、
ジクロロメタンとヘキサン(30:70)の混合液で溶
出させるシリカカラムを用いたクロマトグラフィーを行
った他は、実施例2(b)に類似した方法で、無色の油
状形態をしたエチルエステルを2.6g(72%)得
た。
【0055】(c) β−メチル−4−(5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2
−ナフチルオキシ)ケイ皮酸 実施例1(b)に類似した方法で、2.6g(6.6m
mol)の前記エチルエステルから、融点が156−7
℃の所望の酸を1.1g(46%)得た。
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2
−ナフチルオキシ)ケイ皮酸 実施例1(b)に類似した方法で、2.6g(6.6m
mol)の前記エチルエステルから、融点が156−7
℃の所望の酸を1.1g(46%)得た。
【0056】実施例4 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)フェニルプロピ
オル酸 (a) 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)フェ
ニルアセチレン 0.87ml(6.2mmol)のジイソプロピルアミ
ンと、20mlのTHFを、窒素流下にて三つ口フラス
コに入れた。ついで、2.5ml(6.2mmol)の
n−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M)を−78
℃で滴下し、混合物をこの温度で15分間攪拌した。つ
いで、10mlのTHFに、実施例3(a)で調製され
た2g(6.2mmol)の4−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
チルオキシ)アセトフェノンが溶解した溶液を添加し
た。−78℃で1時間攪拌した後、この溶液を0.9m
l(6.2mmol)のジエチル=クロロホスファート
で処理し、温度を室温にまで戻した。さらにこの溶液
を、30mlのTHFに5ml(12.4mmol)の
n−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M)が入った
ものと1.74ml(12.4mmol)のジイソプロ
ピルアミンを用いて調製されたジイソプロピルアミド=
リチウム溶液に、−78℃で移した。温度を室温に戻
し、混合物を12時間攪拌した。反応媒体を氷冷水に注
ぎ、5Nの塩酸でpHを1に調節した。酸性媒体をエチ
ルエーテルで抽出し、有機相をデカントし、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発させた。得られた残留物を、ヘ
キサンで溶出させるシリカカラムを用いたクロマトグラ
フィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、無色の油状形
態をしたアセチレン誘導体を、0.83g(44%)回
収した。
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)フェニルプロピ
オル酸 (a) 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)フェ
ニルアセチレン 0.87ml(6.2mmol)のジイソプロピルアミ
ンと、20mlのTHFを、窒素流下にて三つ口フラス
コに入れた。ついで、2.5ml(6.2mmol)の
n−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M)を−78
℃で滴下し、混合物をこの温度で15分間攪拌した。つ
いで、10mlのTHFに、実施例3(a)で調製され
た2g(6.2mmol)の4−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
チルオキシ)アセトフェノンが溶解した溶液を添加し
た。−78℃で1時間攪拌した後、この溶液を0.9m
l(6.2mmol)のジエチル=クロロホスファート
で処理し、温度を室温にまで戻した。さらにこの溶液
を、30mlのTHFに5ml(12.4mmol)の
n−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M)が入った
ものと1.74ml(12.4mmol)のジイソプロ
ピルアミンを用いて調製されたジイソプロピルアミド=
リチウム溶液に、−78℃で移した。温度を室温に戻
し、混合物を12時間攪拌した。反応媒体を氷冷水に注
ぎ、5Nの塩酸でpHを1に調節した。酸性媒体をエチ
ルエーテルで抽出し、有機相をデカントし、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発させた。得られた残留物を、ヘ
キサンで溶出させるシリカカラムを用いたクロマトグラ
フィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、無色の油状形
態をしたアセチレン誘導体を、0.83g(44%)回
収した。
【0057】(b) 4−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオ
キシ)フェニルプロピオル酸 0.82g(2.7mmol)の前記アセチレン誘導体
と、10mlのTHFと、窒素流下にて三つ口フラスコ
に入れた。ついで、1.85ml(2.9mmol)の
n−ブチルリチウム(ヘキサン中に1.6M)を−78
℃で滴下し、混合物を30分間攪拌した。さらに、CO
2流を−78℃で15分間通し、温度を室温にまで戻し
た。反応媒体を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エチル
エーテルで抽出した。ついで、有機相をデカントして、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。得られた残
留物を、ジクロロメタンで溶出させるシリカカラムを用
いたクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた
後、融点が166−8℃の所望の酸を490mg(53
%)回収した。
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオ
キシ)フェニルプロピオル酸 0.82g(2.7mmol)の前記アセチレン誘導体
と、10mlのTHFと、窒素流下にて三つ口フラスコ
に入れた。ついで、1.85ml(2.9mmol)の
n−ブチルリチウム(ヘキサン中に1.6M)を−78
℃で滴下し、混合物を30分間攪拌した。さらに、CO
2流を−78℃で15分間通し、温度を室温にまで戻し
た。反応媒体を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エチル
エーテルで抽出した。ついで、有機相をデカントして、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。得られた残
留物を、ジクロロメタンで溶出させるシリカカラムを用
いたクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた
後、融点が166−8℃の所望の酸を490mg(53
%)回収した。
【0058】実施例5 6−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルオキシ)ナフトエ
酸 (a) 3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフトール 50.8g(0.27mol)の2,5−ジクロロ−
2,5−ジメチルヘキサン、30g(0.27mol)
の2−メチルフェノールと、500mlのジクロロメタ
ンを、三つ口フラスコに入れた。ついで、14.8g
(0.11mol)の塩化アルミニウムを0℃で少量ず
つ添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応媒体
を氷冷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相をデ
カントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。
得られた残留物をヘキサン中で粉砕し、混合物を濾過
し、乾燥させたところ、融点が125−6℃の所望のフ
ェノールが、54.4g(90%)回収された。
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルオキシ)ナフトエ
酸 (a) 3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフトール 50.8g(0.27mol)の2,5−ジクロロ−
2,5−ジメチルヘキサン、30g(0.27mol)
の2−メチルフェノールと、500mlのジクロロメタ
ンを、三つ口フラスコに入れた。ついで、14.8g
(0.11mol)の塩化アルミニウムを0℃で少量ず
つ添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応媒体
を氷冷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相をデ
カントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。
得られた残留物をヘキサン中で粉砕し、混合物を濾過
し、乾燥させたところ、融点が125−6℃の所望のフ
ェノールが、54.4g(90%)回収された。
【0059】(b) メチル=6−(3,5,5,8,
8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2
−ナフチルオキシ)ナフトアート 1.1g(5mmol)の3,5,5,8,8−ペンタ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトー
ルと、1.1g(4.1mmol)のメチル=6−ブロ
モナフトアートを反応させた他は、実施例1(a)に類
似した方法で、所望のメチルエステルを1.1g(70
%)得た。
8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2
−ナフチルオキシ)ナフトアート 1.1g(5mmol)の3,5,5,8,8−ペンタ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトー
ルと、1.1g(4.1mmol)のメチル=6−ブロ
モナフトアートを反応させた他は、実施例1(a)に類
似した方法で、所望のメチルエステルを1.1g(70
%)得た。
【0060】(c) 6−(3,5,5,8,8−ペン
タメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチ
ルオキシ)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、1.1g(2.9m
mol)の前記メチルエステルから、融点が237−9
℃の所望の酸を600mg(53%)得た。
タメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチ
ルオキシ)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、1.1g(2.9m
mol)の前記メチルエステルから、融点が237−9
℃の所望の酸を600mg(53%)得た。
【0061】実施例6 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルチオ)ナフトエ酸 (a) ブチル=6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルチオ)
ナフトアート 30mlのn−ブチルアルコールを丸底フラスコに入
れ、500mg(23mmol)のナトリウムを少量ず
つ添加し、混合物を30分間攪拌した。ついで、2g
(9.1mmol)の5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルチオー
ル、2.4g(9.1mmol)のメチル=6−ブロモ
−2−ナフトアートと、420mg(0.36mmo
l)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(0)を逐次添加し、混合物を還流しつつ4時間加熱
した。反応媒体を蒸発させ、残留物を水および酢酸エチ
ルに溶解して、有機相をデカントした。さらに、水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。得ら
れた残留物を、ジクロロメタンで溶出させるシリカカラ
ムを用いたクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発
させた後、2.2g(55%)の所望のブチルエステル
を回収した。
−テトラメチル−2−ナフチルチオ)ナフトエ酸 (a) ブチル=6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルチオ)
ナフトアート 30mlのn−ブチルアルコールを丸底フラスコに入
れ、500mg(23mmol)のナトリウムを少量ず
つ添加し、混合物を30分間攪拌した。ついで、2g
(9.1mmol)の5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルチオー
ル、2.4g(9.1mmol)のメチル=6−ブロモ
−2−ナフトアートと、420mg(0.36mmo
l)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(0)を逐次添加し、混合物を還流しつつ4時間加熱
した。反応媒体を蒸発させ、残留物を水および酢酸エチ
ルに溶解して、有機相をデカントした。さらに、水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。得ら
れた残留物を、ジクロロメタンで溶出させるシリカカラ
ムを用いたクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発
させた後、2.2g(55%)の所望のブチルエステル
を回収した。
【0062】(b) 6−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルチ
オ)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、2.1g(4.8m
mol)の前記ブチルエステルから、融点が194−5
℃の所望の酸を1.7g(90%)得た。
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルチ
オ)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、2.1g(4.8m
mol)の前記ブチルエステルから、融点が194−5
℃の所望の酸を1.7g(90%)得た。
【0063】実施例7 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルスルフィニル)ナフトエ
酸 (a) ブチル=6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルスルフ
ィニル)ナフトアート 1.6g(3.5mmol)のブチル=6−(5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフチルチオ)ナフトアートと、30mlのジク
ロロメタンを丸底フラスコに入れ、1.1g(3.5m
mol)のメタ−クロロ過安息香酸を添加した。混合物
を室温で2時間攪拌し、反応媒体を水に注ぎ、ジクロロ
メタンで抽出した。さらに、有機相をデカントし、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を、ジク
ロロメタンで溶出させるシリカカラムを用いたクロマト
グラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、1.3g
(78%)の所望のエステルを回収した。
−テトラメチル−2−ナフチルスルフィニル)ナフトエ
酸 (a) ブチル=6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルスルフ
ィニル)ナフトアート 1.6g(3.5mmol)のブチル=6−(5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフチルチオ)ナフトアートと、30mlのジク
ロロメタンを丸底フラスコに入れ、1.1g(3.5m
mol)のメタ−クロロ過安息香酸を添加した。混合物
を室温で2時間攪拌し、反応媒体を水に注ぎ、ジクロロ
メタンで抽出した。さらに、有機相をデカントし、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を、ジク
ロロメタンで溶出させるシリカカラムを用いたクロマト
グラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、1.3g
(78%)の所望のエステルを回収した。
【0064】(b) 6−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルス
ルフィニル)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、1.2g(2.6m
mol)の前記ブチルエステルから、融点が183−5
℃の所望の酸を850mg(81%)得た。
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルス
ルフィニル)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、1.2g(2.6m
mol)の前記ブチルエステルから、融点が183−5
℃の所望の酸を850mg(81%)得た。
【0065】実施例8 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルスルホニル)ナフトエ酸 (a) ブチル=6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルスルホ
ニル)ナフトアート 2.2g(5.1mmol)のブチル=6−(5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフチルチオ)ナフトアートと、30mlのジク
ロロメタンを丸底フラスコに入れ、4.3g(12.6
mmol)のメタ−クロロ過安息香酸を添加した。混合
物を室温で2時間攪拌し、反応媒体を水に注ぎ、ジクロ
ロメタンで抽出した。さらに、有機相をデカントし、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物を、ジ
クロロメタンで溶出させるシリカカラムを用いたクロマ
トグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、1.7
4g(72%)の所望のエステルを回収した。
−テトラメチル−2−ナフチルスルホニル)ナフトエ酸 (a) ブチル=6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルスルホ
ニル)ナフトアート 2.2g(5.1mmol)のブチル=6−(5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−2−ナフチルチオ)ナフトアートと、30mlのジク
ロロメタンを丸底フラスコに入れ、4.3g(12.6
mmol)のメタ−クロロ過安息香酸を添加した。混合
物を室温で2時間攪拌し、反応媒体を水に注ぎ、ジクロ
ロメタンで抽出した。さらに、有機相をデカントし、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物を、ジ
クロロメタンで溶出させるシリカカラムを用いたクロマ
トグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、1.7
4g(72%)の所望のエステルを回収した。
【0066】(b) 6−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルス
ルホニル)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、1.74g(3.6
mmol)の前記ブチルエステルから、融点が256−
8℃の所望の酸を1.54g(99%)得た。
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルス
ルホニル)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、1.74g(3.6
mmol)の前記ブチルエステルから、融点が256−
8℃の所望の酸を1.54g(99%)得た。
【0067】実施例9 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルアミノ)ナフトエ酸 (a) メチル=6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルアミ
ノ)ナフトアート 4.04g(19.9mmol)の5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
チルアミン、5g(19.9mmol)の6−ブロモ−
2−ナフトエ酸、3.3ml(30mmol)のN−メ
チル−モルホリン、2.9g(19.9mmol)のC
u2Oと、60mlのジオキサンを、逐次丸底フラスコ
に入れた。混合物を還流しつつ24時間加熱し、反応媒
体を60mlの5Nの塩酸に注ぎ、沈殿物を濾過して水
で洗浄し、乾燥した。固体物を酢酸エチルで溶出させる
シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで精製し、溶
媒を蒸発させたところ、1.2gの所望の酸が回収され
た。このものを、100μlの濃縮された硫酸の存在下
で、50mlのメチルアルコールと反応させることによ
り、メチルエステルに転化させたところ、栗色の油状形
態をしたメチル=6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルアミ
ノ)ナフトアートが720mg(10%)得られた。
−テトラメチル−2−ナフチルアミノ)ナフトエ酸 (a) メチル=6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルアミ
ノ)ナフトアート 4.04g(19.9mmol)の5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
チルアミン、5g(19.9mmol)の6−ブロモ−
2−ナフトエ酸、3.3ml(30mmol)のN−メ
チル−モルホリン、2.9g(19.9mmol)のC
u2Oと、60mlのジオキサンを、逐次丸底フラスコ
に入れた。混合物を還流しつつ24時間加熱し、反応媒
体を60mlの5Nの塩酸に注ぎ、沈殿物を濾過して水
で洗浄し、乾燥した。固体物を酢酸エチルで溶出させる
シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで精製し、溶
媒を蒸発させたところ、1.2gの所望の酸が回収され
た。このものを、100μlの濃縮された硫酸の存在下
で、50mlのメチルアルコールと反応させることによ
り、メチルエステルに転化させたところ、栗色の油状形
態をしたメチル=6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルアミ
ノ)ナフトアートが720mg(10%)得られた。
【0068】(b) 6−(5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルア
ミノ)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、700mg(1.8
mmol)の前記メチルエステルから、融点が246−
8℃の所望の酸を670mg(99%)得た。
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルア
ミノ)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、700mg(1.8
mmol)の前記メチルエステルから、融点が246−
8℃の所望の酸を670mg(99%)得た。
【0069】実施例10 α−アセトアミド−4−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ケイ皮酸 (a) 2−メチル=4−[4−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
チルオキシ)ベンジリデン]オキサゾール−5−オン 8.3g(27mmol)の4−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
チルオキシ)ベンズアルデヒド、3.8g(32mmo
l)のN−アセチルグリシン、2.9g(35mmo
l)の酢酸ナトリウムと、13.8g(135mmo
l)の無水酢酸を丸底フラスコに入れた。混合物を12
0℃で8時間加熱し、反応媒体を水に注ぎ、沈殿物を濾
過して、エチルアルコールと水(50:50)の溶液で
洗浄した。さらにジクロロメタンとヘキサン(60:4
0)の混合液で溶出させるシリカカラムを用いたクロマ
トグラフィーで精製した後、融点が145−7℃の所望
の物質を8.9g(85%)回収した。
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ケイ皮酸 (a) 2−メチル=4−[4−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
チルオキシ)ベンジリデン]オキサゾール−5−オン 8.3g(27mmol)の4−(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
チルオキシ)ベンズアルデヒド、3.8g(32mmo
l)のN−アセチルグリシン、2.9g(35mmo
l)の酢酸ナトリウムと、13.8g(135mmo
l)の無水酢酸を丸底フラスコに入れた。混合物を12
0℃で8時間加熱し、反応媒体を水に注ぎ、沈殿物を濾
過して、エチルアルコールと水(50:50)の溶液で
洗浄した。さらにジクロロメタンとヘキサン(60:4
0)の混合液で溶出させるシリカカラムを用いたクロマ
トグラフィーで精製した後、融点が145−7℃の所望
の物質を8.9g(85%)回収した。
【0070】(b) α−アセトアミド−4−(5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフチルオキシ)ケイ皮酸 3.6g(9mmol)の前記物質、38mg(0.4
mmol)の酢酸ナトリウムと、100mlの水とアセ
トン(80:20)の混合液を丸底フラスコに入れた。
混合物を還流しつつ、16時間加熱し、反応媒体を室温
まで冷却した。ついで、固体物を濾過した後、水で洗浄
し、60℃で乾燥したところ、融点が194−6℃の所
望の酸が3.5g(92%)回収された。
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフチルオキシ)ケイ皮酸 3.6g(9mmol)の前記物質、38mg(0.4
mmol)の酢酸ナトリウムと、100mlの水とアセ
トン(80:20)の混合液を丸底フラスコに入れた。
混合物を還流しつつ、16時間加熱し、反応媒体を室温
まで冷却した。ついで、固体物を濾過した後、水で洗浄
し、60℃で乾燥したところ、融点が194−6℃の所
望の酸が3.5g(92%)回収された。
【0071】実施例11 α−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ケイ皮酸 1.6g(4mmol)のα−アセトアミド−4−
(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−2−ナフチルオキシ)ケイ皮酸、25ml
の濃縮した塩酸と、25mlのエチルアルコールを丸底
フラスコに入れ、混合物を還流しつつ8時間加熱した。
反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相をデ
カントし、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して
蒸発させた。得られた残留物を、ヘキサンとエチルエス
テル(80:20)の混合液中で粉砕し、混合物を濾過
したところ、融点が207−10℃の所望の酸が1.0
6g(72%)回収された。
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ケイ皮酸 1.6g(4mmol)のα−アセトアミド−4−
(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−2−ナフチルオキシ)ケイ皮酸、25ml
の濃縮した塩酸と、25mlのエチルアルコールを丸底
フラスコに入れ、混合物を還流しつつ8時間加熱した。
反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相をデ
カントし、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して
蒸発させた。得られた残留物を、ヘキサンとエチルエス
テル(80:20)の混合液中で粉砕し、混合物を濾過
したところ、融点が207−10℃の所望の酸が1.0
6g(72%)回収された。
【0072】実施例12 6−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルチオ)ナフトエ酸 (a) O−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル=ジメチルチ
オカルバマート 4.1g(0.138mol)の水素化ナトリウム(油
中に80%)と、200mlのDMFを窒素流下にて丸
底フラスコに入れた。混合物を0℃に冷却し、100m
lのDMFに、25.2g(0.115mol)の3,
5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−2−ナフトールを溶解させた溶液を滴下し、
混合物を、ガスが放出し終わるまで攪拌した。ついで、
200mlのDMFに、18.55g(0.15mo
l)のジメチルチオカルバモイル=クロリドが溶解した
溶液を添加し、混合物を室温で8時間攪拌した。反応媒
体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。さらに、有機相
をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
た。得られた固体物を、酢酸エチルとヘキサン(30:
70)の混合物で溶出させるシリカカラムを用いたクロ
マトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、融点
が110−1℃の所望の物質を20g(68%)回収し
た。
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルチオ)ナフトエ酸 (a) O−3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル=ジメチルチ
オカルバマート 4.1g(0.138mol)の水素化ナトリウム(油
中に80%)と、200mlのDMFを窒素流下にて丸
底フラスコに入れた。混合物を0℃に冷却し、100m
lのDMFに、25.2g(0.115mol)の3,
5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−2−ナフトールを溶解させた溶液を滴下し、
混合物を、ガスが放出し終わるまで攪拌した。ついで、
200mlのDMFに、18.55g(0.15mo
l)のジメチルチオカルバモイル=クロリドが溶解した
溶液を添加し、混合物を室温で8時間攪拌した。反応媒
体を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。さらに、有機相
をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
た。得られた固体物を、酢酸エチルとヘキサン(30:
70)の混合物で溶出させるシリカカラムを用いたクロ
マトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、融点
が110−1℃の所望の物質を20g(68%)回収し
た。
【0073】(b) S−3,5,5,8,8−ペンタ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル
=ジメチルチオカルバマート 20.1g(65.8mmol)の前記物質を窒素流下
にて丸底フラスコに入れ、240℃で6時間加熱した。
反応媒体をジクロロメタンで抽出し、抽出物を水で洗浄
した。さらに、有機相をデカントし、硫酸マグネシウム
上で乾燥して蒸発させたところ、融点が138−9℃の
所望の物質が18.1g(90%)回収された。
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル
=ジメチルチオカルバマート 20.1g(65.8mmol)の前記物質を窒素流下
にて丸底フラスコに入れ、240℃で6時間加熱した。
反応媒体をジクロロメタンで抽出し、抽出物を水で洗浄
した。さらに、有機相をデカントし、硫酸マグネシウム
上で乾燥して蒸発させたところ、融点が138−9℃の
所望の物質が18.1g(90%)回収された。
【0074】(c) 3,5,5,8,8−ペンタメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルチオ
ール 23g(75mmol)の前記物質と300mlのメチ
ルアルコールを丸底フラスコに入れた。30g(75m
mol)の水酸化ナトリウムを添加し、混合物を還流し
つつ、3時間加熱した。反応媒体を蒸発させ、残留物を
水に溶解し、混合物を濃縮した塩酸で酸性にし、濾過し
た。得られた固体物を水で洗浄し、乾燥したところ、融
点が97−8℃の3,5,5,8,8−ペンタメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルチオール
が18g(99%)回収された。
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルチオ
ール 23g(75mmol)の前記物質と300mlのメチ
ルアルコールを丸底フラスコに入れた。30g(75m
mol)の水酸化ナトリウムを添加し、混合物を還流し
つつ、3時間加熱した。反応媒体を蒸発させ、残留物を
水に溶解し、混合物を濃縮した塩酸で酸性にし、濾過し
た。得られた固体物を水で洗浄し、乾燥したところ、融
点が97−8℃の3,5,5,8,8−ペンタメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルチオール
が18g(99%)回収された。
【0075】(d) ブチル=6−(3,5,5,8,
8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2
−ナフチルチオ)ナフトアート 4g(17mmol)の3,5,5,8,8−ペンタメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルチ
オールと、4.5g(17mmol)のメチル=6−ブ
ロモ−2−ナフトアートを反応させ、ジクロロメタンで
溶出させるシリカカラムを用いたクロマトグラフィーを
行った他は、実施例6(a)に類似した方法で、ブチル
エステルを5g(64%)得た。
8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2
−ナフチルチオ)ナフトアート 4g(17mmol)の3,5,5,8,8−ペンタメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルチ
オールと、4.5g(17mmol)のメチル=6−ブ
ロモ−2−ナフトアートを反応させ、ジクロロメタンで
溶出させるシリカカラムを用いたクロマトグラフィーを
行った他は、実施例6(a)に類似した方法で、ブチル
エステルを5g(64%)得た。
【0076】(e) 6−(3,5,5,8,8−ペン
タメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチ
ルチオ)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、2g(4.3mmo
l)の前記ブチルエステルから、融点が257−8℃の
所望の酸を1.22g(70%)得た。
タメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチ
ルチオ)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、2g(4.3mmo
l)の前記ブチルエステルから、融点が257−8℃の
所望の酸を1.22g(70%)得た。
【0077】実施例13 6−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルスルホニル)ナフ
トエ酸 (a) ブチル=6−(3,5,5,8,8−ペンタメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルス
ルホニル)ナフトアート 2.7g(5.8mmol)のブチル=4−(3,5,
5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−2−ナフチルチオ)ナフトアートを用い、さら
に、ジクロロメタンで溶出させるシリカカラムを用いた
クロマトグラフィーで精製を行った他は、実施例8
(a)に類似した方法で、所望のブチルエステルを2.
3g(80%)得た。
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルスルホニル)ナフ
トエ酸 (a) ブチル=6−(3,5,5,8,8−ペンタメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルス
ルホニル)ナフトアート 2.7g(5.8mmol)のブチル=4−(3,5,
5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−2−ナフチルチオ)ナフトアートを用い、さら
に、ジクロロメタンで溶出させるシリカカラムを用いた
クロマトグラフィーで精製を行った他は、実施例8
(a)に類似した方法で、所望のブチルエステルを2.
3g(80%)得た。
【0078】(b) 6−(3,5,5,8,8−ペン
タメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチ
ルスルホニル)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、2.3g(4.6m
mol)の前記ブチルエステルから、融点が274−6
℃の所望の酸を1.32g(65%)得た。
タメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチ
ルスルホニル)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、2.3g(4.6m
mol)の前記ブチルエステルから、融点が274−6
℃の所望の酸を1.32g(65%)得た。
【0079】実施例14 6−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ナフトエ酸 (a) 4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトール 3g(16.4mmol)の2,5−ジクロロ−2,5
−ジメチルヘキサンと、15ml(16.4mmol)
の2−ブロモフェノールを反応させ、さらに、酢酸エチ
ルとヘプタン(10:90)の混合物で溶出させるシリ
カカラムを用いたクロマトグラフィーで精製を行った他
は、実施例5(a)に類似した方法で、所望のフェノー
ルを2.7g(58%)得た。
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ナフトエ酸 (a) 4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフトール 3g(16.4mmol)の2,5−ジクロロ−2,5
−ジメチルヘキサンと、15ml(16.4mmol)
の2−ブロモフェノールを反応させ、さらに、酢酸エチ
ルとヘプタン(10:90)の混合物で溶出させるシリ
カカラムを用いたクロマトグラフィーで精製を行った他
は、実施例5(a)に類似した方法で、所望のフェノー
ルを2.7g(58%)得た。
【0080】(b) メチル=6−(3−ブロモ−5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフチルオキシ)ナフトアート 1g(3.5mmol)の3−ブロモ−5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−
ナフトールと、0.78g(2.9mmol)のメチル
=6−ブロモ−2−ナフトアートを反応させた他は、実
施例1(a)に類似した方法で、融点が145−6℃の
所望のメチルエステルを460mg(33%)得た。
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−2−ナフチルオキシ)ナフトアート 1g(3.5mmol)の3−ブロモ−5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−
ナフトールと、0.78g(2.9mmol)のメチル
=6−ブロモ−2−ナフトアートを反応させた他は、実
施例1(a)に類似した方法で、融点が145−6℃の
所望のメチルエステルを460mg(33%)得た。
【0081】(c) 6−(3−ブロモ−5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2
−ナフチルオキシ)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、700mg(1.7
mmol)の前記メチルエステルから、融点が229−
30℃の所望の酸を650mg(95%)得た。
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2
−ナフチルオキシ)ナフトエ酸 実施例1(b)に類似した方法で、700mg(1.7
mmol)の前記メチルエステルから、融点が229−
30℃の所望の酸を650mg(95%)得た。
【0082】実施例15 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレンメタ
ノール 2g(5.1mmol)のメチル=6−(5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2
−ナフチルオキシ)ナフトアート[実施例1(a)で調
製]と、60mlのTHFを三つ口フラスコに入れた。
さらに、300mg(7.7mmol)の水素化アルミ
ニウムリチウムを窒素流下にて入れ、混合物を室温で2
時間攪拌した。ついで、硫酸ナトリウムの水和物を添加
し、過剰の水素化物が加水分解されるまで混合物を攪拌
した。塩を濾過し、濾液を蒸発させたところ、融点が1
31−3℃の所望のアルコールが、1.91g(99
%)回収された。
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレンメタ
ノール 2g(5.1mmol)のメチル=6−(5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2
−ナフチルオキシ)ナフトアート[実施例1(a)で調
製]と、60mlのTHFを三つ口フラスコに入れた。
さらに、300mg(7.7mmol)の水素化アルミ
ニウムリチウムを窒素流下にて入れ、混合物を室温で2
時間攪拌した。ついで、硫酸ナトリウムの水和物を添加
し、過剰の水素化物が加水分解されるまで混合物を攪拌
した。塩を濾過し、濾液を蒸発させたところ、融点が1
31−3℃の所望のアルコールが、1.91g(99
%)回収された。
【0083】実施例16 N−エチル−6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ナフタレン=カルボキシアミド (a) 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフ
トイル=クロリド 1g(2.6mmol)の6−(5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチ
ルオキシ)ナフトエ酸[実施例1(b)で調製]と、1
0mlのトルエンと、50μlのDMFを丸底フラスコ
に入れた。230μl(3.2mmol)の塩化チオニ
ルを添加し、混合物を80℃で1時間加熱した。反応媒
体を所定の乾燥度になるまで蒸発させ、次の合成に使用
される粗酸塩化物を回収した。
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ナフタレン=カルボキシアミド (a) 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフ
トイル=クロリド 1g(2.6mmol)の6−(5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチ
ルオキシ)ナフトエ酸[実施例1(b)で調製]と、1
0mlのトルエンと、50μlのDMFを丸底フラスコ
に入れた。230μl(3.2mmol)の塩化チオニ
ルを添加し、混合物を80℃で1時間加熱した。反応媒
体を所定の乾燥度になるまで蒸発させ、次の合成に使用
される粗酸塩化物を回収した。
【0084】(b) N−エチル−6−(5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2
−ナフチルオキシ)ナフタレンカルボキシアミド 520μl(6.4mmol)のエチルアミン(水中に
70%)と、5mlのTHFを丸底フラスコに入れた。
5mlのTHFに1.05g(2.6mmol)の前記
酸塩化物が溶解した溶液を滴下し、混合物を室温で1時
間攪拌した。ついで、反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。さらに、有機相をデカントし、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発させたところ、融点が168−
70℃の所望のアミドが1g(93%)回収された。
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2
−ナフチルオキシ)ナフタレンカルボキシアミド 520μl(6.4mmol)のエチルアミン(水中に
70%)と、5mlのTHFを丸底フラスコに入れた。
5mlのTHFに1.05g(2.6mmol)の前記
酸塩化物が溶解した溶液を滴下し、混合物を室温で1時
間攪拌した。ついで、反応媒体を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。さらに、有機相をデカントし、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発させたところ、融点が168−
70℃の所望のアミドが1g(93%)回収された。
【0085】実施例17 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレン=カ
ルボキシアミド 671mg(1.7mmol)の6−(5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−
ナフチルオキシ)ナフトイル=クロリドと、10mlの
アンモニア水(32%)を反応させた他は、実施例16
(b)に類似した方法で、融点が175−6℃の所望の
アミドを560mg(88%)得た。
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレン=カ
ルボキシアミド 671mg(1.7mmol)の6−(5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−
ナフチルオキシ)ナフトイル=クロリドと、10mlの
アンモニア水(32%)を反応させた他は、実施例16
(b)に類似した方法で、融点が175−6℃の所望の
アミドを560mg(88%)得た。
【0086】実施例18 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフトエ酸モル
ホリド 593mg(1.5mmol)の6−(5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−
ナフチルオキシ)ナフトイル=クロリドと、320μl
(3.6mmol)のモルホリンを反応させた他は、実
施例16(b)に類似した方法で、融点が118−20
℃の所望のアミドを470mg(70%)得た。
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフトエ酸モル
ホリド 593mg(1.5mmol)の6−(5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−
ナフチルオキシ)ナフトイル=クロリドと、320μl
(3.6mmol)のモルホリンを反応させた他は、実
施例16(b)に類似した方法で、融点が118−20
℃の所望のアミドを470mg(70%)得た。
【0087】実施例19 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレン=カ
ルバルデヒド 100mlのジクロロメタンと、1.7g(4.5mm
ol)の二クロム酸ピリジニウムを丸底フラスコに入れ
た。混合物を0℃に冷却し、20mlのジクロロメタン
に、1.2g(3.3mmol)の6−(5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2
−ナフチルオキシ)ナフタレン=メタノールが溶解した
溶液を滴下した。混合物を室温で1時間攪拌し、反応媒
体をシリカで濾過して、濾液を所定の乾燥度になるまで
蒸発させた。さらに、固体物をヘプタン中で粉砕し、濾
過したところ、融点が123−4℃の所望のアルデヒド
が1.07g(90%)回収された。
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレン=カ
ルバルデヒド 100mlのジクロロメタンと、1.7g(4.5mm
ol)の二クロム酸ピリジニウムを丸底フラスコに入れ
た。混合物を0℃に冷却し、20mlのジクロロメタン
に、1.2g(3.3mmol)の6−(5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2
−ナフチルオキシ)ナフタレン=メタノールが溶解した
溶液を滴下した。混合物を室温で1時間攪拌し、反応媒
体をシリカで濾過して、濾液を所定の乾燥度になるまで
蒸発させた。さらに、固体物をヘプタン中で粉砕し、濾
過したところ、融点が123−4℃の所望のアルデヒド
が1.07g(90%)回収された。
【0088】実施例20 この実施例においては、本発明の化合物類をベースとす
る、様々な特定の調製物類を例証する。
る、様々な特定の調製物類を例証する。
【0089】 A−経口経路用 (a) 0.2gの錠剤 −実施例1の化合物 0.001g −澱粉 0.114g −リン酸二カルシウム 0.020g −シリカ 0.020g −ラクトース 0.030g −タルク 0.010g −ステアリン酸マグネシウム 0.005g
【0090】 (b) 経口懸濁液が入った5mlアンプル −実施例2の化合物 0.001g −グリセリン 0.500g −70%ソルビトール 0.500g −ナトリウム=サッカリナート 0.010g −メチル=パラヒドロキシベンゾアート 0.040g −調味剤 適量 −純水 全体を5mlとする量
【0091】 (c) 0.8gの錠剤 −実施例6の化合物 0.500g −ゼラチン化する前の澱粉 0.100g −微小結晶(Microcrystalline)のセルロース 0.115g −ラクトース 0.075g −ステアリン酸マグネシウム 0.010g
【0092】 (d) 経口懸濁液が入った10mlアンプル −実施例4の化合物 0.05g −グリセリン 1.000g −70%ソルビトール 1.000g −ナトリウム=サッカリナート 0.010g −メチル=パラヒドロキシベンゾアート 0.080g −調味剤 適量 −純水 全体を10mlとする量
【0093】 B−局所経路用 (a) 軟膏 −実施例1の化合物 0.020g −ミリスチン酸イソプロピル 81.700g −流動ワセリン 9.100g −シリカ(DEGUSSA社から"Aerosil 200"として販売) 9.180g
【0094】 (b) 軟膏 −実施例6の化合物 0.300g −白色ワセリン(codex) 100g
【0095】 (c) 非イオン性油中水型クリーム −実施例1の化合物 0.100g −ラノリンアルコール類、ロウ類および油類の乳化混合物 39.900g (BDF社から"Eucerin anhydre"として販売) −メチル=パラヒドロキシベンゾアート 0.075g −プロピル=パラヒドロキシベンゾアート 0.075g −無菌脱塩水 全体を100gとする量
【0096】 (d) ローション −実施例1の化合物 0.100g −ポリエチレン=グリコール(PEG 400) 69.900g −95%のエタノール 30.000g
【0097】 (e) 疎水性の軟膏 −実施例2の化合物 0.300g −ミリスチン酸イソプロピル 36.400g −シリコーン油 36.400g (RHONE-POULENC社から"Rhodorsil 47 V 300"として販売) −ミウロウ 13.600g −シリコーン油 100g (GOLDSCHMIDT社から"Abil 300.000 cst"として販売)
【0098】 (f) 非イオン性水中油型クリーム −実施例4の化合物 0.500g −セチルアルコール 4.000g −グリセロール=モノステアラート 2.500g −PEG 50=ステアラート 2.500g −シアバター 9.200g −プロピレン=グリコール 2.000g −メチル=パラヒドロキシベンゾアート 0.075g −プロピル=パラヒドロキシベンゾアート 0.075g −無菌脱塩水 100g
【図1】本発明に係る化合物の製造方法を示した反応機
構の一例である。
構の一例である。
【図2】本発明に係る化合物の製造方法を示した反応機
構の一例である。
構の一例である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/165 ACD A61K 31/165 ACD 31/19 ADA 31/19 ADA 31/195 ADS 31/195 ADS 31/535 ABG 31/535 ABG C07C 47/277 C07C 47/277 49/255 9049−4H 49/255 B 59/90 59/90 65/40 65/40 69/035 69/035 69/618 69/618 69/734 9546−4H 69/734 Z 229/70 229/70 235/66 9547−4H 235/66 237/30 9547−4H 237/30 317/22 7419−4H 317/22 323/20 7419−4H 323/20 323/22 7419−4H 323/22 C07D 295/18 C07D 295/18 Z // C07M 7:00 9:00
Claims (24)
- 【請求項1】 次の一般式(I): 【化1】 [式(I)中、 ・R1は、(i) 水素原子、 (ii) −CH3基、 (iii)−CH2OR6基、 (iv) R2およびR4が、隣接したベンゼン環でナフ
タレン環を形成する場合のみ、−O−R8基、 (v) −CO−R10基、または、 (vi) −S(O)p−R12基、を表し;R6、R8、
R10、R12およびpは、後述する意味を有するものであ
り、 ・R2およびR3は互いに独立しているか、または共同し
ているものであり、 R2およびR3が互いに独立している場合:R2は、水素
原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、−OR7基、
−O−COR7基、アミノ基または−NH−COR7を表
し;R3は、水素原子または低級アルキル基を表し;R2
およびR3が共同している場合:R2およびR3は、エチ
レン結合でアセチレン結合を形成し; ・R2およびR4は互いに独立しているか、または共同し
ているものであり、 R2およびR4が互いに独立している場合:R2は、上述
した意味を有するものであり;R4は、水素原子、1か
ら20の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキ
ル基、ヒドロキシル基、−OR7基、−O−COR7基を
表し;R2およびR4が共同している場合:R2およびR4
は、隣接したベンゼン環でナフタレン環を形成し;R7
は、以下の意味を有するものであり; ・R5は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
NO2基、ヒドロキシル基、−OR7基、−O−COR7
基、または次の式: 【化2】 で示される基を表し、 R7、R13およびR14は以下の意味を有するものであ
り; ・Xは、−O−、−S(O)t−またはNR12を表し、 tおよびR12は、以下の意味を有するものであり; ・YおよびZは、同一でも異なっていてもよく、Yおよ
びZが同時に酸素原子および−S(O)t−でない場合
に、−CR13R14−、−O−、−S(O)t−を表し;
t、R13およびR14は、以下の意味を有するものであ
り;上述した全てにおいて:R6は、水素原子、低級ア
ルキル基、または−COR7基を表し;R7は、低級アル
キル基を表し、 R8は、水素原子、低級アルキル基、または−(CH2)
m−(CO)n−R9基を表し、 R9は、低級アルキル基または複素環を表し、 R10は、 (a)水素原子; (b)低級アルキル基; (c)次の式: 【化3】 で表される基;または、 (d)−O−R11基 を表し;R11は、水素原子、1から20の炭素原子を有
する直鎖状または分枝状のアルキル基、アルケニル基、
モノ−またはポリヒドロキシアルキル基、任意に置換さ
れたアリール基またはアラルキル基、または糖またはア
ミノ酸の残基、またはペプチド残基を表し;R12は、水
素原子、または低級アルキル基を表し;R13およびR14
は、水素原子、または低級アルキル基を表し;mは、1
〜3の整数であり;nは、0または1であり;pは、0
〜3の整数であり;tは、0、1または2であり;R’
およびR”は、互いに独立して、水素原子、低級アルキ
ル基、モノ−またはポリヒドロキシアルキル基、任意に
置換されたアリール基、またはアミノ酸残基、または糖
残基を表すか、または共同して、複素環を形成する]で
表される二環式芳香族化合物、またはそれらの塩類また
はそれらの光学異性体もしくは幾何異性体。 - 【請求項2】 アルカリ金属またはアルカリ土類金属と
の塩類、または有機アミンまたは亜鉛の塩類であること
を特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 低級アルキル基が、メチル基、エチル
基、イソプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基、ヘキ
シル基、ノニル基およびドデシル基からなる群から選ば
れることを特徴とする請求項1または2に記載の化合
物。 - 【請求項4】 1から20の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基が、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、2−エチルヘキシル基、オクチル基、ドデシル
基、ヘキサデシル基およびオクタデシル基からなる群か
ら選ばれることを特徴とする請求項1ないし3のいずれ
か1項に記載の化合物。 - 【請求項5】 モノヒドロキシアルキル基が、2−ヒド
ロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基および3−
ヒドロキシプロピル基からなる群から選ばれることを特
徴とする請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合
物。 - 【請求項6】 ポリヒドロキシアルキル基が、2,3−
ジヒドロキシプロピル基、2,3,4−トリヒドロキシ
ブチル基、2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル
基、およびペンタエリトリトール基からなる群から選ば
れることを特徴とする請求項1ないし5のいずれか1項
に記載の化合物。 - 【請求項7】 アリール基が、少なくとも一つのハロゲ
ン原子、ヒドロキシル官能基、またはニトロ官能基で任
意に置換されたフェニル基であることを特徴とする請求
項1ないし6のいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項8】 アラルキル基が、少なくとも一つのハロ
ゲン原子、ヒドロキシル官能基、またはニトロ官能基で
任意に置換されたベンジル基、およびフェネチル基から
なる群から選ばれることを特徴とする請求項1ないし7
のいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項9】 アルケニル基が、アリル基等の、2から
5の炭素原子を含有し、1以上の不飽和エチレンを有す
る基からなる群から選ばれること特徴とする請求項1な
いし8のいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項10】 糖残基が、グルコース残基、ガラクト
ース残基、マンノース残基、グルクロン酸残基からなる
群から選ばれることを特徴とする請求項1ないし9のい
ずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項11】 アミノ酸残基が、リジン、グリシン、
またはアスパラギン酸から誘導された残基からなる群か
ら選ばれることを特徴とする請求項1ないし10のいず
れか1項に記載の化合物。 - 【請求項12】 ペプチド残基が、ジペプチド残基また
はトリペプチド残基からなる群から選ばれることを特徴
とする請求項1ないし11のいずれか1項に記載の化合
物。 - 【請求項13】 複素環基が、C1−C6アルキル基、モ
ノヒドロキシアルキル基もしくはポリヒドロキシアルキ
ル基で4位が任意に置換されたピペラジノ基、ピロリヂ
ノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基からなる群から選ば
れることを特徴とする請求項1ないし12のいずれか1
項に記載の化合物。 - 【請求項14】 ハロゲン原子が、フッ素原子、塩素原
子または臭素原子からなる群から選ばれることを特徴と
する請求項1ないし13のいずれか1項に記載の化合
物。 - 【請求項15】 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ナフトエ酸 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ケイ皮酸 β−メチル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ケイ皮酸 4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)フェニルプロピ
オル酸 6−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルオキシ)ナフトエ
酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルチオ)ナフトエ酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルスルフィニル)ナフトエ
酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルスルホニル)ナフトエ酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルアミノ)ナフトエ酸 α−ヒドロキシ−4−(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ケイ皮酸 α−アセトアミド−4−(5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキ
シ)ケイ皮酸 6−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルチオ)ナフトエ酸 6−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−2−ナフチルスルホニル)ナフ
トエ酸 6−(3−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ナフトエ酸 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレンメタ
ノール N−エチル−6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−
5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)
ナフタレンカルボキシアミド 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレンカル
ボキシアミド 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフトエ酸モル
ホリド 6−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−2−ナフチルオキシ)ナフタレンカル
バルデヒド からなる群から、単独または混合物として選ばれること
を特徴とする請求項1ないし14のいずれか1項に記載
の化合物。 - 【請求項16】 次の特徴: −R1は、−CO−R10基であり; −Xは、−O−、−S−、または−NR12−を表し; −R2は、水素原子または低級アルキル基を表し; −R2およびR4が、隣接したベンゼン環でナフタレン環
を形成し; −R2およびR3が、エチレン結合でアセチレン結合を形
成する;の少なくとも1つを示すことを特徴とする請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項17】 医薬品として使用されることを特徴と
する、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合
物。 - 【請求項18】 皮膚病、リュウマチ、呼吸の病気、心
臓血管の病気および眼病に使用されることを特徴とする
請求項17に記載の化合物。 - 【請求項19】 皮膚病、リュウマチ、呼吸の病気、心
臓血管の病気および眼病用の医薬品の製造における、請
求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物の使
用。 - 【請求項20】 医薬的に許容可能なキャリアーに、請
求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物の少な
くとも1種を含有してなることを特徴とする医薬用組成
物。 - 【請求項21】 請求項1ないし16のいずれか1項に
記載の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して、0.
001〜5重量%であることを特徴とする請求項20に
記載の組成物。 - 【請求項22】 化粧品的に許容可能なキャリアーに、
請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物の少
なくとも1種を含有してなることを特徴とする化粧品用
組成物。 - 【請求項23】 請求項1ないし16のいずれか1項に
記載の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して、0.
001〜3重量%の間にあることを特徴とする請求項2
2に記載の組成物。 - 【請求項24】 ボディまたは髪を清潔にするための請
求項22または23に記載の化粧品用組成物の使用。
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