TW202132249A - 大麻二酚型大麻素化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用作藥物之大麻二酚(CBD)型大麻素化合物。該CBD型大麻素，亦即6-羥基大麻二酚(6-OH CBD)係CBD之代謝產物。該大麻素可以藉由合成方法製造，且本文描述了製造6-OH CBD之方法。另外，本文揭示之資料證明了6-OH CBD在疾病模型中之功效。

Description

大麻二酚型大麻素化合物
本發明係關於用作藥物之大麻二酚(CBD)型大麻素化合物。
CBD型大麻素，亦即6-羥基大麻二酚(6-OH CBD)係CBD之代謝產物。
大麻素可以藉由合成方法製造。
本文揭示之資料證明了6-OH CBD在疾病模型中之功效。另外，描述了用於製造6-OH CBD之方法。
大麻素係與大麻植物成分或大麻素受體CB1或CB2之內源性促效劑(內源性大麻素)在結構上或在藥理上相關之天然及合成化合物。在自然界中產生此等化合物之唯一途徑係大麻植物。大麻係大麻(Cannabaceae )科中開花植物之一個屬，包含物種大麻(Cannabis sativa )、印度大麻(Cannabis indica )及莠草大麻(Cannabis ruderalis ) (有時視為大麻之一部分)。
大麻植物包含高度複雜的化合物混合物。已經鑑別出至少568種獨特分子。在此等化合物中，有大麻素、萜類、糖、脂肪酸、類黃酮、其他烴、含氮化合物及胺基酸。
大麻素經由多種受體發揮其生理作用，該等受體包括但不限於腎上腺素激導性受體、大麻素受體(CB1及CB2)、GPR55、GPR3或GPR5。大麻植物中存在之主要大麻素係大麻素酸Δ9-四氫大麻酚酸(Δ9-THCA)及大麻二酚酸(cannabidiolic acid，CBDA)，以及少量的其各自的中性(脫羧化)大麻素。此外，大麻可能含有較低含量的其他次要大麻素。「此等藥用植物且更重要的大麻提取物之化學組成、藥理學剖析及完整的生理作用仍有待充分瞭解。」Lewis, M. M.等人, ACS Omega, 2, 6091-6103 (2017)。
患有疾病及病症之患者已經使用了含有CBD之大麻植物之粗提取物。但是，此類粗產物不適合用於藥物調配物。彼等試圖製備用於治療疾病或病症之更一致的CBD製劑的人們已經做出了共同努力，或以合成方式製備CBD，或試圖自植物衍生之大麻素中除去除了CBD以外的所有化合物，尤其諸如THC的精神作用化合物。參見例如US 2014/0298511。
本發明涵蓋令人驚奇的發現，亦即CBD之代謝產物具有治療功效。此種化合物6-羥基大麻二酚(6-OH CBD)可以按合成方式製造，並且可以按純化形式使用。
大麻素係一類化合物，其中許多可以天然地衍生自大麻植物，或經由化學合成以合成方式製造。
已經鑑別出由大麻產生的超過100種不同的大麻素。此等大麻素可分為以下不同的幾類：植物大麻素；內源性大麻素；及合成大麻素(可能係新穎的大麻素或者合成製造型式的植物大麻素或內源性大麻素)。
植物大麻素係源自自然界之大麻素，可以在大麻植物中找到。可以自植物中分離出植物大麻素以產生高度純化的提取物。植物大麻素可以中性(脫羧形式)或羧酸形式獲得，視用於自植物材料中提取大麻素之方法而定。舉例而言，已知加熱羧酸形式將引起大多數羧酸形式脫羧成中性形式。植物大麻素僅可自植物中產生，但是植物大麻素之型式可以經由化學合成以合成方式製造。
內源性大麻素係與大麻素受體結合之內源性脂質類逆行神經傳遞物，且大麻素受體蛋白在整個哺乳動物中樞神經系統(包括腦)及周圍神經系統中表達。內源性大麻素系統參與調節各種生理及認知過程，包括生育、懷孕、產前及產後發育、食慾、疼痛感、情緒及記憶，並參與介導大麻之藥理作用。
合成大麻素係具有大麻素樣結構之化合物，且係使用化學方法而非由植物製造的。
某些大麻素將在下面更詳細地描述。
大麻二酚(CBD)係大麻物種，諸如大麻植物(大麻)之主要大麻素成分。與其他大麻素(諸如THC)不同，大麻二酚不結合CB1或CB2，或者其與受體之結合在誘導藥理作用方面可忽略不計。因此，大麻二酚不會引起由CB1或CB2受體介導之中樞或周圍神經系統作用。CBD幾乎沒有或沒有影響精神(大麻模擬)活性，且其分子結構及性質與其他大麻素之分子結構及性質有很大不同。
大麻二酚之投與一直係研究的主題，試圖為可能對此種治療有反應的各種疾病及病症提供替代治療。
已在動物中進行了許多研究來確定CBD的代謝。CBD的藥物動力學很複雜，此主要係由於大量的首渡效應所致。此首渡效應又會導致在人類及其他物種中口服CBD之生物可用度較差。
CBD最豐富的代謝產物係CBD之羥基化7-羧基衍生物，包括：2''-OH-7-COOOH,3'',4'',5''-三降CBD；CBD-葡萄糖苷酸；4''-OH-7-COOH CBD；2''-OH-7-COOH CBD；10-OH-7-COOH CBD；3''-OH-7-COOH CBD；7-OH-3''-COOH,4'',5''-二降CBD；7-COOH-8,9-二氫-8,9-二OH CBD；1''-OH-7-COOH CBD；6-OH-42-COOH,5''-降CBD；6-OH-3''-COOH,4'',5''-二降CBD；7-COOH CBD；7-OH-4''-COOH,5''-降CBD；4''-COOH,5''-降CBD；7-OH CBD；8,9-二氫-7,8,9-三OH CBD；大麻酚；3''-COOH,4'',5''-二降CBD；2''-COOH,3'',4'',5''-三降CBD；2'',6-二OH,3'',4'',5''-三降CBD6,7-二OH CBD；7-OH-1''-COOH,2'',3'',4'',5''-四降CBD；6-OH CBD；7-OH-5''-COOH CBD；1''-COOH,2'',3'',4'',5''-四降CBD；6-OH-1''-COOH,2'',3'',4'',5''-四降CBD以及6-OH-5''-COOH CBD (Ujvary及Hanus, 2016)。
專利US 6,630,507描述了大麻二酚之許多類似物。化合物6-OH CBD在該文獻中有詳細說明，但是沒有提供資料證明此化合物可能具有任何作為治療劑之功效。
四氫大麻酚(THC)係大麻之主要精神作用成分。THC係CB1及CB2受體之部分促效劑。合成THC或屈大麻酚(dronabinol)經批准用於治療AIDS患者食慾不振以及由癌症化學療法引起之噁心及嘔吐。
在大麻中鑑別出的超過100種天然大麻素中，有七種被歸類為CBD型化合物，此等大麻素具有與CBD相同的絕對組態。此等大麻素係：CBD、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(Cannabidivarin，CBDV)、次大麻二酚酸(Cannabidivarin acid，CBDVA)、大麻二酚-C1 (CBD-C1)、大麻二酚-C4 (CBD-C4)、大麻二酚-C6 (CBD-C6)及大麻二酚單甲醚(CBDM)。
大麻二酚酸(CBDA)係大麻植物中CBD存在的主要形式。其在脫羧之後轉化為CBD。
次大麻二酚(CBDV)係CBD之同系物，其側鏈利用兩個亞甲基橋縮短。CBDV係一種非精神作用大麻素，且已在小鼠癲癇模型中顯示出具有抗痙攣活性。
大麻二酚C1 (CBD-C1)亦稱為大麻二酚可爾(cannabidiorcol)，係CBD之同系物，其側鏈利用四個亞甲基橋縮短。CBD-C1天然存在於產生CBD之植物中，但尚未顯示出任何治療作用。
大麻二酚-C4 (CBD-C4)亦稱為去甲基大麻二酚(nor-cannabidiol)，係CBD之同系物，其側鏈利用一個亞甲基橋縮短。CBD-C4天然存在於產生CBD之植物中，並且在本發明之前尚未顯示出具有任何治療作用。
大麻二酚-C6 (CBD-C6)係CBD之同系物，其側鏈利用一個亞甲基橋延長。CBD-C6可能天然存在於產生CBD之植物中，並且在本發明之前尚未顯示出具有任何治療作用。
本發明首次展示了資料，表明化合物6-羥基大麻二酚可能具有治療效益。
根據本發明之第一態樣，提供了6-羥基大麻二酚(6-OH CBD)，其用作藥物。
較佳地，6-OH CBD係呈合成化合物存在。或者，6-OH CBD作為呈純的及經分離的化合物存在。
較佳地，6-OH CBD之劑量大於100毫克/公斤/天。更佳地，6-OH CBD之劑量大於250毫克/公斤/天。更佳地，6-OH CBD之劑量大於500毫克/公斤/天。更佳地，6-OH CBD之劑量大於750毫克/公斤/天。更佳地，6-OH CBD之劑量大於1000毫克/公斤/天。更佳地，6-OH CBD之劑量大於1500毫克/公斤/天。
或者，6-OH CBD之劑量小於100毫克/公斤/天。更佳地，6-OH CBD之劑量小於50毫克/公斤/天。更佳地，6-OH CBD之劑量小於20毫克/公斤/天。更佳地，6-OH CBD之劑量小於10毫克/公斤/天。更佳地，6-OH CBD之劑量小於5毫克/公斤/天。更佳地，6-OH CBD之劑量小於1毫克/公斤/天。更佳地，6-OH CBD之劑量小於0.5毫克/公斤/天。
根據本發明之第二態樣，提供了一種包含6-羥基大麻二酚(6-OH CBD)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的組合物，其用作藥物。
根據本發明之第三態樣，提供了6-羥基大麻二酚(6-OH CBD)，其用於治療癲癇。較佳地，在哺乳動物中治療癲癇。更佳地，哺乳動物係人。或者，哺乳動物係狗。
根據本發明之第四態樣，提供了一種用於製造6-羥基大麻二酚之方法。
大麻素及其縮寫
本申請案中所描述之大麻素及其標準縮寫在下面列出。
CBD 大麻二酚
Figure 02_image003
6-OH CBD α 6-羥基大麻二酚
Figure 02_image001
實例 1 ： α-6- 羥基大麻二酚 (6-OH CBD) 之合成製造方法
化合物6-OH CBD係大麻二酚之已知代謝產物。
以下所述之合成途徑詳述了可用於製造大麻素α 6-OH CBD之方法。
在流程中，R=C5 H11
向含大麻二酚(5.00 g，15.8 mmol)之無水吡啶(20 mL)中加入乙酸酐(5.13 g，4.75 mL，50.2 mmol)，並將溶液攪拌4小時。加入二氯甲烷(300 mL)，且溶液用水(200 ml)、1 M鹽酸(200 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到呈草黃色油狀物之大麻二酚二乙酸酯(5.72 g，定量)，其不經進一步純化即可使用。
向含大麻二酚二乙酸酯(6.18 g，15.5 mmol)之冰醋酸(14 mL)及乙酸酐(7.12 g，6.59 mL，69.8 mmol)中加入重鉻酸鈉(4.87 g，18.6 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌4天。所得溶液用水(200 mL)稀釋，並用乙醚(200 mL，隨後150 mL)萃取。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到黃色油狀物，該油狀物使用Biotage Isolera自動層析系統在正相條件下純化(矽膠管柱，梯度為5→32%乙酸乙酯/汽油)，在254 nm下偵測，得到呈無色油狀物之6-側氧基-大麻二酚二乙酸酯(2.03 g 33%)。
Rf=0.45 (乙酸乙酯-汽油，1:4 v/v)
在0℃下，向含氫化鋁鋰(355 mg，9.37 mmol)之乙醚(36 mL)中添加含6-側氧基-大麻二酚二乙酸酯(0.92 g，2.23 mmol)之乙醚(8 mL)，並將混合物在室溫下攪拌4小時。將得到的混合物在冰浴中冷卻，並小心地用水(10 mL)逐滴淬滅。加入1 M鹽酸(60 mL)，並將混合物用乙醚(100 mL)萃取。有機層用飽和鹽水(80 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到淺黃色油狀物，該油狀物使用Biotage Isolera自動層析系統在正相條件下純化(矽膠管柱，梯度為7→47%乙酸乙酯/汽油)，在254 nm下偵測，得到呈白色玻質固體狀之6-側氧基-大麻二酚(0.51 g，69%)。
Rf=0.34 (乙酸乙酯-汽油，3:7 v/v)
Figure 02_image006
確認所得材料為α 6-羥基-大麻二酚(6-OH CBD)。該化合物係黃色玻質半固體材料，化學式為C21 H30 O3 ，且分子量為330.5 g/mol。
藉由HPLC測試該化合物之純度，顯示其產生95.6%純的材料。
將6-OH CBD儲存在-20℃並避光，直至需要測試為止。實例 2 ：使用超最高電擊癲癇發作 (MES) 測試在小鼠中評估 6- 羥基大麻二酚 (6-OH CBD) 之抗痙攣活性
在小鼠癲癇發作模型，亦即超最高電擊癲癇發作(MES)測試中測試6-OH CBD之功效。
臨床前廣泛使用超最高電擊癲癇發作(MES)測試來評估分子及標準抗癲癇藥物之抗痙攣性質(Loscher等人, 1991)。
MES測試係一種非常嚴格的模型，其中小鼠接受預定的高水準電刺激，該電刺激強度足以可靠地在100%的對照動物中產生強直性後肢伸肌癲癇發作。因此，MES測試係對抗痙攣活性之嚴格評估(Swinyard, 1985)。方法
使未處理小鼠適應其家籠中之處理室，且食物及水隨意可取。
根據處理組，對動物進行腹膜內給藥。
媒劑(10 ml/kg，腹膜內，60分鐘預處理時間)係1:1:18媒劑5%乙醇、5% kolliphor EL，90%鹽水。
根據實例1中所述之方法製備測試化合物α 6-OH CBD。
測試化合物6-OH CBD以3、30、100及200 mg/kg之劑量投與，以10 ml/kg腹膜內給予，預處理時間為60分鐘。
另外，以120分鐘預處理時間以10 ml/kg腹膜內給予100 mg/kg CBD之劑量，從而評估藥物在更長的療程中之作用。
陽性對照丙戊酸鹽以250 mg/kg (10 ml/kg，腹膜內，30分鐘預處理時間)使用。
在預定高水準(30 mA：50 Hz)角膜遞送電擊(0.2秒持續時間)後，個別評估小鼠產生之強直性後肢伸肌癲癇發作，該電擊強度足以在100%的對照動物中可靠地產生強直性後肢癲癇發作。
對癲癇發作之誘導係量測全效應或無效應，對每一動物評分為出現(+)或不出現(0)。
資料由不知道每隻動物之處理的觀察人員收集，且針對每個處理組以+或0的數目表示。
接著產生相關媒劑處理組之抑制百分比(相對於媒劑處理對照之保護)。
使用雙尾費雪精確機率檢定(Fisher's Exact Probability test)評估個別處理組與媒劑處理組之間的顯著差異(p＜0.05視為具有顯著性)。結果
下面的表1展示了此實驗中產生之資料。
在陽性對照丙戊酸鹽(250 mg/kg)處理組中，在測試前30分鐘進行腹膜內投與，所有動物之評分為沒有癲癇發作。與媒劑對照相比，此結果在統計學上係顯著的(p＜0.001)。
在6-OH CBD處理組中，在測試前120分鐘進行腹膜內投與，3 mg/kg的6-OH CBD劑量無效。但是，30、100及200 mg/kg的6-OH CBD的劑量使該組中的所有小鼠均能抵抗癲癇發作，並且與媒劑相比，產生在統計學上顯著的效果(p＜0.001)。
此外，與媒劑對照相比，給予120分鐘的6-OH CBD劑量(100 mg/kg)亦在統計學上顯著減少癲癇發作。表 1 ： 6-OH CBD 在 MES 測試中之作用的評估
處理 劑量 (mg/kg) N 預處理時間 ( 分鐘 ) 相對於媒劑之變化 % 顯著性
媒劑 - 10 60 - -
丙戊酸鹽 250 10 30 100% P＜0.001
6-OH CBD 3 10 60 0% -
6-OH CBD 30 10 60 100% P＜0.001
6-OH CBD 100 10 60 100% P＜0.001
6-OH CBD 200 10 60 100% P＜0.001
6-OH CBD 100 10 120 100% P＜0.001
結論
此等資料首次展現了化合物6-OH CBD之治療作用。
顯示小鼠接受電擊前2小時(120分鐘)給予6-OH CBD之資料表明，該化合物能夠具有長效作用。
此等資料係重要的，因為其提供了迄今未知的證據，表明此大麻素可能具有治療價值。實例 3 ：使用最高電擊癲癇發作臨限值 (MEST) 測試在小鼠中評估 6- 羥基大麻二酚 (6-OH CBD) 之抗痙攣活性
在小鼠全身性癲癇發作模型，亦即最高電擊癲癇發作臨限值(MEST)測試中測試6-OH CBD之功效。
臨床前廣泛使用最高電擊癲癇發作臨限值(MEST)測試來評估測試化合物之促痙攣性質或抗痙攣性質(Loscher等人, 1991)。
在MEST測試中，根據「上下」電擊調定方法(Kimball等人, 1957)量測藥物改變誘發後肢強直性伸肌痙攣所需的癲癇發作臨限值電流之能力。癲癇發作臨限值之提高表示有抗痙攣作用。臨床上證實具有抗全身性強直間代性發作功效的抗癲癇藥物，包括鈉通道阻斷劑(例如拉莫三嗪(lamotrigine))在內，均在此測試中，在小鼠中表現出抗痙攣性質。
相反，癲癇發作臨限值之降低表示有如使用已知的發厥藥，諸如苦毒素(picrotoxin)觀察到之促痙攣作用。
在MEST中評估了測試化合物改變誘導出現強直性後肢伸肌痙攣所需之刺激強度(以電流(mA)表示)之能力。由使處理組中50%的動物產生強直性後肢伸展的電流(CC50 )觀察到出現(+)或不出現(0)強直性後肢伸肌痙攣的結果，由該結果決定處理組之癲癇發作臨限值，且接著將效果與媒劑對照組之CC50 進行比較。方法 研究詳情：
使未處理小鼠適應其家籠中之處理室長達7天，且食物及水隨意可取。
在研究開始時對所有動物稱重，並根據各組之間的平均體重分佈將其隨機分配至處理組中。經由腹膜內(i.p)注射以10 mL/kg之劑量向所有動物給予媒劑、3、10或30 mg/kg的測試化合物或2.5 mg/kg的苯甲二氮焯。
在給予媒劑後30分鐘，在給予3、10或30 mg/kg的6-OH CBD後分別30、15及60分鐘，以及在給予苯甲二氮焯後30分鐘，從單次電擊，個別評估動物產生之強直性後肢伸肌痙攣。
處理組中之第一隻動物以預期或估計的CC50 電流受到電擊。對於隨後的動物，視前一隻動物的痙攣結果而降低或升高電流。
自每個處理組產生之資料用於計算處理組之CC50 ±SEM值。測試化合物：
媒劑：(5%乙醇、5% solutol、90%鹽水)的製備如下：將2 mL乙醇、2 mL solutol在36 mL鹽水(1:1:18)中溫熱至60℃。
陽性對照：苯甲二氮焯以2.5 mg/kg使用。
根據實例1中描述之方法製備測試化合物α 6-OH CBD。6-OH CBD以3、10或30 mg/kg (腹膜內)在1:1:18的乙醇:solutol:0.9%鹽水調配物中投與。樣品收集：
在產生痙攣後，根據1986年動物(科學程序)法(Animals (Scientific Procedures) Act 1986)附表1規定的人道殺死動物(The Humane Killing of Animals)，藉由以下方式立即人道殺死每隻動物：敲擊顱骨破壞腦，隨後確認斬首後血液循環永久停止。斬首後進行終末血液及腦收集。
將血液收集在肝素鋰管中，並在4℃以1500×g離心10分鐘。移出所得血漿(＞100 µL)，且等分地分至2個含有用於穩定的100 µL抗壞血酸(100 mg/mL)的0.5 mL Eppendorf管中。取出腦，用鹽水洗滌並切成兩半。將每一半放入單獨的2 mL螺旋蓋冷凍管中，稱重並在乾冰(cardice)上冷凍。統計分析
每個處理組記錄之資料為所採用的每種電流水準下的+及0之數目，接著將此資訊用於計算CC50 值(使50%的動物顯示出癲癇發作行為時所需之電流)±標準誤差。
亦計算6-OH CBD作用為相對於媒劑對照組之CC50 變化百分比。 根據Litchfield及Wilcoxon (1949)評估藥物處理之動物與對照之間的顯著差異。結果
下表2展示出此實驗中產生之資料，且圖1展示出此等結果。
在媒劑組中，CC50 值計算為24.0 mA。
在陽性對照苯甲二氮焯(2.5 mg/kg)處理組中，在測試前30分鐘進行腹膜內投與，CC50 值為48.8 mA。與媒劑對照相比，此結果在統計學上係顯著的(p ＜0.001)。
在6-OH CBD處理組中，在測試前30、15及60分鐘進行腹膜內投與，與媒劑相比，在化合物的所有三種劑量下，3、10或30 mg/kg 6-OH CBD的劑量產生了在統計上顯著的CC50 值。
此類資料表示此化合物將具有治療效益。表 2 ：在 MEST 測試中評估 6-OH CBD 之作用
處理 劑量 (mg/kg) N 預處理時間 ( 分鐘 ) CC50 ± SEM 相對於媒劑之變化 % 顯著性
媒劑 - 12 30 24.0 ± 0.4 - -
苯甲二氮焯 2.5 12 30 48.8 ± 1.1 103% P＜0.001
6-OH CBD 3 12 30 30.0 ± 1.1 25% P＜0.001
6-OH CBD 10 12 15 56.5 ± 2.1 135% P＜0.001
6-OH CBD 30 12 60 102.5 ± 2.2 327% P＜0.001
結論
6-OH CBD在MEST中產生了劑量相關的增加，此提供了證據，表明此化合物展現出抗痙攣性質。與媒劑相比，在3、10或30 mg/kg下觀察到顯著作用。
此等資料係重要的，因為其提供了迄今未知的證據，表明此大麻素可能具有治療價值。實例 4 ： 6- 羥基大麻二酚 (6-OH CBD) 之藥物動力學
此項研究之目的係確定在向小鼠單次靜脈內或腹膜內投與6-OH CBD之後6-OH CBD的腦及血漿藥物動力學參數；並確定6-OH CBD之腦:血漿濃度比。方法
九十九隻雄性小鼠各自接受單次靜脈內或腹膜內給藥的6-OH CBD，如下表3詳述。表 3 ：給藥詳情
給藥途徑 劑量水準 (mg/kg) 動物數目
靜脈內 1 27
腹膜內 3 27
腹膜內 10 27
腹膜內 30 27
對於每種調配物，6-OH CBD以所需濃度在乙醇:Kolliphor EL (Cremophor EL):0.9% (w/v)鹽水(1:1:18，v/v/v)中調配。
每隻動物經由尾靜脈以2 mL/kg的標稱劑量體積接受單次靜脈內投與或以5 mL/kg的標稱劑量體積接受單次腹膜內投與。
給藥後，在以下每個時間點經由心臟穿刺自每隻動物中收集終末血液樣品，並切除腦： ●靜脈內組：7、15及30分鐘，1、2、4、8、12及24小時； ●腹膜內組：15及30分鐘，1、2、4、8、12及24小時。
將血液收集到含有肝素鋰抗凝劑之試管中並離心以製備血漿。腦樣品在乾冰上冷凍，接著稱重並在生物分析之前深度冷凍儲存。剩下的屍體被丟棄。血漿用等體積的抗壞血酸溶液穩定，接著在生物分析之前深度冷凍儲存。
使用合格的LC-MS/MS方法分析經穩定之血漿樣品以測定6-OH CBD的濃度。評估此等分析之結果以確定非房室藥物動力學參數。結果
表4及表5展示了此研究中獲得之結果，圖2展示出結果。確定以下參數：
確定以下參數： Cmax 觀察到的最大濃度。 Tmax 到達觀察到的最大濃度的時間。 AUC0-t 自0小時至最後一個可量化濃度的濃度-時間曲線下面積，利用線性梯形法則估算。 AUC0-24 自0小時至24小時的濃度-時間曲線下面積，使用線性梯形法則估算。 t½ 消除半衰期，確定為ln(2)/λz。 Cl              清除率，按劑量/AUC0-inf 計算(僅適用於靜脈內劑量)。 Vss            分佈容積，基於終末消除期，計算為Cl/λz(僅適用於靜脈內劑量)。 Fabs 腹膜內劑量之絕對生物可用度。表 4 ：單次靜脈內或腹膜內投與後血漿及腦中 6-OH CBD 之複合藥物動力學參數
基質 處理 劑量水準 (mg/kg) Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUC0-t (h*ng/mL) AUC0-24 (h*ng/mL) t1/2 (h) Fabs (%) Cl (mL/min/kg) Vss (L/kg)
血漿 IV 1 775 0.117 342 343 0.451 NA 48.7 1.90
IP 3 658 0.250 533 535 0.993 52.1 NA NA
IP 10 2550 0.250 2590 2600 1.08 75.8 NA NA
IP 30 11000 0.250 17700 17700 0.959 173 NA NA
腦 IV 1 1580 0.117 679 690 0.312 NA NA NA
IP 3 851 0.500 756 768 0.569 NA NA NA
IP 10 3680 0.250 3750 3940 0.706 NA NA NA
IP 30 13500 1.00 25000 25000 0.919 NA NA NA
表 5 ：單次腹膜內投與 6-OH CBD 後 6-OH CBD Cmax 及 AUC0-24 值的腦 : 血漿比
給藥途徑 劑量水準 (mg/kg) 腦 : 血漿
Cmax AUC0-24
IV 1 2.03 2.01
IP 3 1.29 1.44
IP 10 1.45 1.52
IP 30 1.23 1.41
自表4可以看出，在以1 mg/kg之劑量水準靜脈內(IV)施用6-OH CBD後，在給藥後0.117小時(7分鐘)觀察到Tmax 。達到Cmax 後，6-OH CBD濃度下降，半衰期(t1/2 )為0.451小時。總血漿清除率為48.7 mL/min/kg，分佈容積為1.90 L/kg。
在以3、10或30 mg/kg腹膜內(IP)投與之後，6-OH CBD被吸收，每個劑量水準的Tmax 值為0.250小時(15分鐘)。達到Cmax 後，血漿濃度下降，半衰期(t1/2 )值在0.993至1.08小時之間，並且在評估的每個劑量水準上相似。
腹膜內注射後，血漿中6-OH CBD暴露量(利用Cmax 及AUC0-24 值評估)隨著在3與30 mg/kg之間劑量水準的每次增加而增加。觀察到的暴露量增加大於劑量比例，劑量水準增加10倍時，Cmax 增加16.7倍，而AUC0-24 增加33.2倍。
腹膜內注射後6-OH CBD之絕對生物可用度在3、10及30 mg/kg下分別為52.1%，75.8%及173%。
全身投與後，腦中出現6-OH CBD，靜脈內給藥後的Tmax 值為0.117小時，在0.250至1小時的範圍內。達到Cmax 後，6-OH CBD濃度下降，靜脈投與後的半衰期(t1/2 )值為0.312小時，在0.569至0.919小時的範圍內，腹膜內投與後，趨勢為隨著劑量水準的增加而增加。
自表5中可以看出，腹膜內投與後，腦中6-OH CBD暴露量(利用Cmax 及AUC0-24 值評估)隨著在3與30 mg/kg之間劑量水準的每次增加而增加。觀察到的暴露量增加大於劑量比例，劑量水準增加10倍時，Cmax 增加15.8倍，而AUC0-24 增加32.6倍。
6-OH CBD Cmax 及AUC0-24 的腦:血漿比對於Cmax 在1.23至2.03的範圍內，對於AUC0-24 在1.41至2.01的範圍內。腹膜內投與後，在評估的每個劑量水準上，兩個參數之比率相似。但是，與腹膜內投與相比，靜脈內投與之後，此兩個參數之比率較高。結論
腹膜內投與後，6-OH CBD被吸收，所有腹膜內給藥的Tmax 值為15分鐘，1 mg/kg靜脈內的Tmax 值為7分鐘。
此項研究的結果為化合物6-OH CBD提供了良好的藥物動力學參數(生物可用度、清除率等)的證據。
在下文中，將參考附圖進一步描述本發明之實施例，在該等附圖中：
圖1顯示了6-OH CBD在小鼠之MEST測試中之作用。
圖2顯示了在單次靜脈內或腹膜內投與後6-OH CBD在小鼠之血漿及腦中之藥物動力學。
Figure 109140701-A0101-11-0002-1

Claims (11)

  1. 一種6-羥基大麻二酚(6-OH CBD)之用途，其用於製造供治療疾病用之藥物。
  2. 如請求項1之用途，其中該6-OH CBD係呈合成化合物之形式。
  3. 如請求項1之用途，其中該6-OH CBD係呈純的或經分離的化合物之形式。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該6-OH CBD之劑量大於100毫克/公斤/天。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該6-OH CBD之劑量小於100毫克/公斤/天。
  6. 一種包含6-羥基大麻二酚(6-OH CBD)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的組合物之用途，其用於製造供治療疾病用之藥物。
  7. 一種6-羥基大麻二酚(6-OH CBD)之用途，其用於製造供治療癲癇用之藥物。
  8. 如請求項7之用途，其中所治療之該癲癇係在哺乳動物中。
  9. 如請求項8之用途，其中該哺乳動物係人。
  10. 如請求項8之用途，其中該哺乳動物係狗。
  11. 一種製備6-羥基大麻二酚(6-OH CBD)之方法。
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