KR20240007921A - 레조르시놀, 이의 제조 방법, 및 이의 용도 - Google Patents

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카렌 카-옌 체
폴 스튜어트 힌클리프
앤드류 샤프
이안 데이비드 심슨
조앤 피치
스테파노 레반토
안토인 밀레
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Abstract

본 발명은 약학적으로 활성인 화합물로서의 레조르시놀 유도체 군 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 레조르시놀 유도체는 다양한 질병 및 장애를 치료하는 데 사용되어 왔다. 이러한 치료법은 유망하지만, 보다 효과적인 치료법에 대한 당업계의 요구가 남아 있고, 이는 본 발명의 레조르시놀 유도체에 의해 가능하였다.

Description

레조르시놀, 이의 제조 방법, 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2021년 5월 12일(2021.05.12)에 출원된 GB 2106787.1에 관한 것으로서 이의 이익을 주장하고, 이의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 레조르시놀(resorcinol) 유도체의 군, 이의 제조 방법, 및 연구 도구 및 의약품으로서 이의 화합물의 용도에 관한 것이다.
레조르시놀은 첨단 화학 및 기술 개발에 광범위하게 사용되는 다용도 화합물로 널리 공지되어 있다(Durairaj, 2005). 이는 수지, 플라스틱, 염료, 의약품 및 다른 수많은 유기 화합물의 제조를 포함하여 의료에서 화학에 이르기까지 광범위한 응용 분야에서 사용되었다.
레조르시놀은 백색 결정 또는 분말로 나타나며, 희미하고 특징적인 방향성 냄새를 갖고, 달콤한 쓴맛이 나며, 물 및 알코올에 쉽게 용해된다. 화합물의 다른 명칭은 레조르신, 메타-디하이드록시벤젠, 1,3-디하이드록시벤젠, 1,3-벤젠디올 및 3-하이드록시페놀을 포함하며, 이의 실험식은 C6H6O2이다. 구조적으로, 화합물은 방향족 고리 구조에 2개의 히드록실기를 가지며, 이는 각 히드록실기에 대한 이의 메타 위치에 위치한다. 레조르시놀의 높은 반응성은 주로 벤젠 고리에서 이들 두 하이드록실기의 위치와 관련이 있으며, 하이드록실기에 인접한 수소 원자는 특히 반응성이다.
레조르시놀의 생산은 브라질우드(brazilwood)의 증류액과 같은 천연 수지를 사용하고, 많은 수의 수지(예컨대 갈바늄 및 아위)를 용해하여 수산화칼륨과 조합하거나, 여러 합성 방법에 의해 여러 경로를 통해 이루어질 수 있다. 하나의 합성 제조 방법은 벤젠을 황산으로 설폰화하고, 생성된 벤젠디설폰산을 수산화나트륨과 융합한 후, 레조르시놀을 추출하는 것이다.
레조르시놀의 용도 중 하나는 의약품 및 다른 유기 화합물의 합성을 위한 화학 중간체로서의 역할이다. 예를 들어, 이는 디아조 염료 및 가소제의 생산 및 수지에서 UV 흡수제로서 사용된다. 의약품으로서, 레조르시놀은 여드름, 지루성 피부염, 습진, 건선, 티눈, 굳은살 및 사마귀와 같은 피부 장애 및 감염의 치료에서 국소용 의약품 내 살균 소독제로서 사용된다. 레조르시놀은 각질용해 활성을 나타내므로 단단하거나 각질로 덮이거나 거칠어진 피부를 제거하는 데 도움이 된다. 하지만, 레조르시놀의 주요 용도는 수지의 생산에 있다. 포름알데히드와의 반응은 레이온과 나일론을 고무와의 함침이 가능하도록 접착제로서 사용되는 수지를 생성한다.
본 발명은 이러한 고려 사항을 감안하여 고안되었다.
가장 일반적으로, 본 발명은 생물학적으로 활성이고 따라서 질병의 치료에 유용한 레조르시놀 화합물의 군에 관한 것이다. 이러한 화합물은 경구, 경피, 협측, 비강, 폐, 직장 또는 안구를 포함하지만 이에 제한되지 않는 매우 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 뇌전증(epilepsy)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 의학적 상태의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 제1 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며,
여기서:
R1은 CH3, CH2CH3, Cl,
, 또는 또는 이다.
본 발명의 제2 양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며,
여기서:
R1은 CH2CH2CH3, Br,, , 또는 이고;
R2는 CH3, F 또는 Cl이며;
R3은 H 또는 CH3이다.
본 발명의 제3 양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며,
여기서:
R1은 CH2CH2CH3 또는 (CH2)4CH3이고;
R2는 H 또는 CH3이며;
R3은 H 또는 CH3이다.
본 발명의 제4 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며,
여기서:
R1은 CH2CH2CH3 또는 이다.
본 발명의 제6 양태에서, 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태의 화합물, 또는 이의 염을 담체, 희석제, 부형제, 아쥬반트, 충전제, 완충제, 결합제, 붕해제(disintegrant), 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어 습윤제), 마스킹제(masking agent), 착색제, 풍미제 및 감미제(sweetening agent)로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 제6 양태의 약학적 조성물은 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 연약(electuary), 구강세척액, 점적액(drop), 정제, 과립, 분말, 로젠지(lozenge), 파스틸(pastille), 캡슐, 카세(cachet), 알약, 앰플, 볼루스(bolus), 좌제, 페서리(pessary), 팅크제(tincture), 젤, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 폼(foam), 스프레이 및 에어로졸로부터 선택된 형태이다.
본 발명의 제7 양태에서, 치료 방법에 사용하기 위한, 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태의 화합물, 또는 이의 염, 또는 제6 양태의 약학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 제7 양태의 치료 방법은 뇌전증, 전신 발작(generalised seizure), 국소 발병 발작(focal onset seizure) 또는 강직-간대성 발작(tonic-colic seizure)을 치료하는 방법이다.
본 발명의 제8 양태에서, 약제로서 사용하기 위한, 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태의 화합물, 또는 이의 염, 또는 제6 양태의 약학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 제8 양태의 약제는 뇌전증, 전신 발작, 국소 발병 발작 또는 강직-간대성 발작을 치료하는 약제이다.
본 발명의 제9 양태에서, 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태의 화합물, 또는 이의 염, 또는 제6 양태의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 제10 양태에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며,
i) 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 단계
여기서:
R1은 H, Ac, Piv, Bz 또는 PMB이고;
R2　및 R3은 독립적으로 H, Ac 또는 Piv이고;
R4　및 R5는 OH이거나, R4　및 R5는 함께 -C(Me)2C(Me)2C-을 형성하고;
X1은 Br, I 또는 OTf이며;
Y는
로부터 선택된다.
본 발명의 제11 양태에서, 화학식 (V) 및 (IX)의 화합물로부터 선택되는 중간체가 제공되며,
여기서:
R1은 H, Ac, Piv, Bz 또는 PMB이고;
R2　및 R3은 독립적으로 H, Ac 또는 Piv이고;
X1은 Br, I 또는 OTf이며;
R15는 H, Bz 또는 PMB이다.
본 발명의 이들 및 다른 양태 및 구현예는 아래에서 더 상세히 설명된다.
본 발명은 아래에 열거된 도면을 참조하여 설명된다:
도 1은 마우스에서 미니-MEST 시험의 화합물 2, 46 및 56의 효과를 도시한다.
도 2는 마우스에서 미니-MEST 시험의 화합물 3의 효과를 도시한다.
도 3은 마우스에서 미니-MEST 시험의 화합물 5 및 10의 효과를 도시한다.
도 4는 마우스에서 미니-MEST 시험의 화합물 8 및 18의 효과를 도시한다.
도 5는 마우스에서 미니-MEST 시험의 화합물 15, 16, 45 및 53의 효과를 도시한다.
도 6는 마우스에서 미니-MEST 시험의 화합물 17의 효과를 도시한다.
도 7은 마우스에서 미니-MEST 시험의 화합물 19, 41 및 58의 효과를 도시한다.
도 8은 마우스에서 미니-MEST 시험의 화합물 7의 효과를 도시한다.
도 9은 마우스에서 미니-MEST 시험의 화합물 9, 49 및 52의 효과를 도시한다.
도 10은 마우스에서 미니-MEST 시험의 화합물 26의 효과를 도시한다.
도 11은 마우스에서 미니-MEST 시험의 화합물 29, 30, 31 및 33의 효과를 도시한다.
도 12은 마우스에서 미니-MEST 시험의 화합물 35, 42 및 47의 효과를 도시한다.
본 발명은 생물학적으로 활성이고 따라서 질환의 치료에 유용한 레조르시놀 화합물의 군에 관한 것이다.
레조르시놀
화학식 (I)
본 발명의 제1 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며,
여기서:
R1은 CH3, CH2CH3, Cl,
이다.
바람직한 구현예에서, R1은 CH3, CH2CH3, Cl,
이다.
더 바람직한 구현예에서, R1은 CH2CH3, Cl,
이다.
보다 더 바람직한 구현예에서, R1은 Cl,
이다.
화학식 (II)
본 발명의 제2 양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며,
여기서:
R1은 CH2CH2CH3, Br, , , 또는 이고;
R2는 CH3, F 또는 Cl이며;
R3은 H 또는 CH3이다.
바람직한 구현예에서, R1은 CH2CH2CH3, Br, 또는 이다.
바람직한 구현예에서, R2는 CH3 또는 Cl이다.
바람직한 구현예에서, R3은 H이다.
화학식 (III)
본 발명의 제3 양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며,
여기서:
R1은 CH2CH2CH3 또는 (CH2)4CH3이고;
R2는 H 또는 CH3이며;
R3은 H 또는 CH3이다.
바람직한 구현예에서, R1은 CH2CH2CH3이다.
화학식 (IV)
본 발명의 제4 양태에서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염이 제공되며,
여기서:
R1은 CH2CH2CH3 또는 이다.
바람직한 구현예에서, R1은 CH2CH2CH3이다.
염
일부 구현예에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 유리 염기 형태로 제공된다.
대안적으로, 화합물의 상응하는 염, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌["Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 2nd Edition, 2002, Stahl and Wermuth (Eds), Wiley-VCH, Weinheim, Germany]에서 논의된다.
이에 따라, 일부 구현예에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 염으로서, 예를 들어 적합한 상대 음이온과 함께 양성자화된 형태로 제공된다.
적합한 상대 음이온은 유기 및 무기 음이온 모두를 포함한다. 적합한 무기 음이온의 예는 염화물(Cl-), 브롬화물(Br-), 요오드화물(I-), 황산염(SO4 2-), 아황산염(SO3 2-), 질산염(NO3 -), 아질산염(NO2 -), 인산염(PO4 3-), 및 아인산염(PO3 3-)을 포함하는 무기산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 유기 음이온의 예는 2-아세톡시벤조산염, 아세트산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 캄포설폰산염, 신남산, 구연산염, 에데트산염, 에탄디설폰산염, 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루탐산염 , 글리콜산염, 하이드록시말산염, 카복실산염, 젖산염, 라우린산염, 젖산염, 말레인산염, 말산염, 메탄설폰산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 페닐아세트산염, 페닐설폰산염, 프로피온산염, 피루브산염, 살리실산염, 스테아르산염, 숙신산염, 설파닐산염, 타르타르산염, 톨루엔설폰산염, 및 발레르산염을 포함한다. 적합한 중합체성 유기 음이온의 예는 탄닌산 및 카르복시메틸 셀룰로오스로부터 유도된 것을 포함한다.
대안적으로, 일부 구현예에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 염으로서, 예를 들어 적합한 상대 양이온과 함께 비양성자화된 형태로 제공된다.
적합한 상대 양이온은 유기 및 무기 양이온 모두를 포함한다. 적합한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리성 토류 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+, 및 다른 양이온, 예컨대 Al3+를 포함한다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어 NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함한다. 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민으로부터 유도된 것뿐만 아니라, 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌을 포함한다. 일반적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
용매화물
일부 구현예에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 탈용매화된 형태, 예를 들어 탈수된 형태로 제공된다.
대안적으로, 화합물의 상응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다.
이에 따라, 일부 구현예에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 용매화물(용질(예를 들어 화합물, 화합물의 염) 및 용매의 복합체)의 형태로 제공된다. 용매화물의 예는 수화물, 예를 들어 일수화물, 이수화물 및 삼수화물을 포함한다.
특정 이성질체
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 특정 화합물은 D- 및 L-형태; d- 및 I-형태; (+) 및 (-) 형태; syn- 및 anti-형태; 축방향 및 수평방향 형태; 보트-, 의자-, 뒤틀린 보트-, 외피- 및 반의자 형태; 및 이의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 특정 광학, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머성, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 입체형태로서 존재할 수 있으며, 이하 집합적으로 "이성질체" 또는 "이성질체 형태"로 지칭된다.
본원에서 사용되는 용어 "이성질체"로부터 특별히 제외되는 것은 구조적(또는 구성적) 이성질체(즉, 단지 공간 내의 원자의 위치에 의해서가 아니라 원자 사이의 연결이 상이한 이성질체)이다. 예를 들어, 메톡시기, -OCH3에 대한 언급은 이의 구조적 이성질체인 하이드록시메틸기, -CH2OH에 대한 언급으로 해석되지 않는다.
상기 배제는 다음의 호변이성질체 쌍: 케토/에놀, 이민/에나민, 아미드/이미노 알코올, 니트로소/옥심, 및 락탐/락팀에서와 같은 호변이성질체 형태, 예를 들어 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태에 관한 것이 아니다.
용어 "이성질체"에는 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물이 포함된다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 (전체적으로 또는 부분적으로) 라세미 및 이의 다른 혼합물을 포함하는 모든 이러한 이성질체 형태를 포함한다.
합성의 방법
레조르시놀의 합성
PCT/GB2020/052942는 칸나비디올(CBD)의 6-하이드록시 유사체를 합성하는 방법을 개시한다. PCT/GB2020/052944는 칸나비디바린의 6-하이드록시 유사체를 합성하는 방법을 개시한다. 두 방법 모두 크롬 산화제를 사용하여 천연 칸나비노이드를 산화시키는 것을 포함한다.
발명자들은 더 큰 수율 및 신뢰도를 갖는 6-하이드록시 화합물의 생성을 허용하는 개선된 합성 방법을 발견하였다. 더욱이, 본 발명의 방법은 레조르시놀 꼬리(tail) 부분에 다양한 작용기를 설치하기 위해 후기-단계 교차 커플링 반응의 사용을 허용한다. 마지막으로, 이 방법은 독성 크롬 기반 산화제의 사용을 방지한다.
커플링 단계(단계 i):
본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
i) 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 단계
여기서:
R1은 H, Ac, Piv, Bz 또는 PMB이고;
R2　및 R3은 독립적으로 H, Ac 또는 Piv이고;
R4　및 R5는 OH이거나, R4　및 R5는 함께 -C(Me)2C(Me)2C-을 형성하고;
X1은 Br, I 또는 OTf이며;
Y는
로부터 선택된다.
단계 (i)는 커플링 단계로서 공지될 수 있다.
바람직한 구현예에서, R1은 H, Ac 또는 Piv이다. 더 바람직한 구현예에서, R1은 H이다.
바람직한 구현예에서, R2 및 R3은 H이다.
바람직한 구현예에서, X1은 Br 또는 OTf이다. 더 바람직한 구현예에서, X1은 OTf이다.
전형적으로, 단계 (i)는 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물 및 팔 라듐 촉매와 반응시키는 단계를 포함한다. 적합한 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, 및 SPhos-Pd-G2(클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II))을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 단계 (i)는 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물 및 염기와 반응시키는 단계를 추가로 포함한다. 적합한 염기는 불화세슘(CsF), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3)을 포함한다.
전형적으로, 단계 (i)는 용매 중에서 실시한다. 적합한 용매는 디옥산, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 물 및 이의 혼합물을 포함한다.
단계 (i)는 전형적으로 상승된 온도(주위 온도 초과; 대략 20℃)에서 실시한다. 반응 중에 열을 제공하는 방법은 공지되어 있고, 예를 들어 외부 가열 재킷(heating jacket)을 갖는 반응 용기를 사용하거나 마이크로파 가열을 사용하는 것을 포함한다.
전형적으로, 단계 (i)는 60℃ 내지 140℃, 바람직하게는 80℃ 내지 140℃, 더 바람직하게는 80℃ 내지 120℃의 온도에서 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
단계 (i)는 원하는 양의 커플링 생성물을 형성하도록 충분한 시간 동안 실시할 수 있다. 전형적으로, 단계 (i)는 실질적으로 화학식(QQ)의 화합물이 모두 소비될 때까지 실시한다.
전형적으로, 단계 (1a)는 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 1시간 내지 12시간 동안 반응시키는 단계를 포함한다.
트리플레이트화(triflation) 단계(단계 ii):
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
ii) 화학식 (VII)의 화합물을 트리플레이트화 시약과 반응시키는 단계
여기서:
R6는 H, Bz 또는 PMB이고;
R7　및 R8은 독립적으로 H, Ac 또는 Piv이다.
단계 (ii)는 트리플레이트화 단계로서 공지될 수 있다.
바람직한 구현예에서, R6은 H 또는 Bz이다. 더 바람직한 구현예에서, R6은 Bz이다.
바람직한 구현예에서, R7 및 R8은 OH이다.
적합한 트리플레이트화 시약은 트리플루오로메탄설폰산 무수물(Tf2O), N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(PhNTf2), 코민스 시약(Comins' reagent), 1-(트리플루오로메탄-설포닐)-1H-벤조트리아졸, 1-(트리플루오로메탄설포닐)이미다졸 및 N-(2-피리딜)-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 포함한다. 바람직한 구현예에서, Tf2O 또는 PhNTf2가 사용된다. 더 바람직한 구현예에서, PhNTf2가 사용된다.
바람직한 구현예에서, 단계 (ii)는 화학식 (VII)의 화합물을 트리플레이트화 시약 및 염기와 반응시키는 단계를 포함한다. 적합한 염기는 유기 염기, 예컨대 피리딘, 류티딘, 디메틸벤질아민 이미다졸, 벤즈이미다졸, 메틸이미다졸, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, DABCO를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 트리에틸아민 또는 루티딘이 사용된다. 더 바람직한 구현예에서, 트리에틸아민이 사용된다.
전형적으로, 단계 (ii)는 용매 중에서 실시한다. 적합한 용매는 디클로로메탄을 포함한다.
단계 (ii)는 전형적으로 낮은 온도(주위 온도 미만; 약 20℃)에서 실시한다. 반응 중에 열을 제거하는 방법은 공지되어 있고, 예를 들어 외부 냉각 재킷(cooling jacket)을 갖는 반응 용기를 사용하는 것을 포함한다.
전형적으로, 단계 (ii)는 화학식 (VII)의 화합물을 -40℃ 내지 25℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 20℃, 더 바람직하게는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 트리플레이트화 시약과 반응시키는 단계를 포함한다.
단계 (ii)는 원하는 양의 트리플레이트화 생성물을 형성하도록 충분한 시간 동안 실시할 수 있다. 전형적으로, 단계 (ii)는 실질적으로 화학식(VII)의 화합물이 모두 소비될 때까지 실시한다.
선택적으로, 단계 (ii)는 하기 단계를 추가로 포함하며,
ii-a) 화학식 (VIII)의 화합물을 할로겐 교환 시약과 반응시키는 단계
여기서:
R9는 독립적으로 H, Bz 또는 PMB이고;
R10　및 R11은 독립적으로 H, Ac 또는 Piv이다.
바람직한 구현예에서, R9은 Bz 또는 PMB이다. 더 바람직한 구현예에서, R9은 Bz이다.
바람직한 구현예에서, R10 및 R11은 Ac 또는 Piv이다. 더 바람직한 구현예에서, R10 및 R11은 Piv이다.
단계 (ii-a)는 하나(직접 할로겐 교환) 또는 다중(간접 할로겐 교환) 단계에 걸쳐 발생할 수 있다.
직접 할로겐 교환을 위한 적합한 할로겐 교환 시약은 브롬화 리튬과 조합으로 [Cp*Ru(MeCN)3OTf]을 포함한다.
간접 할로겐 교환을 위한 적합한 할로겐 교환 시약은 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(POAc)2, 및 선택적으로 리간드, 예컨대 dppf에 이어서 브롬화 구리(II)와 조합으로 B2Pin2를 포함한다. 전형적으로, 60℃ 내지 90℃와 같은 상승된 온도가 사용된다. 간접 할로겐 교환은 화학식 (VIIIa)의 중간체를 통해 진행될 수 있으며,
여기서:
R12는 독립적으로 H, Bz 또는 PMB이고;
R13　및 R14은 독립적으로 H, Ac 또는 Piv이다.
프리델 크래프츠(Friedel Crafts) (단계 iii):
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
iii) 화학식 (IX)의 화합물을 플로로글루시놀(벤젠-1,3,5-트리올)과 반응시키는 단계
여기서:
R15는 H, Bz 또는 PMB이다.
단계 (iii)은 프리델 크래프츠 단계로서 공지될 수 있다.
바람직한 구현예에서, R15는 Bz 또는 PMB이다. 더 바람직한 구현예에서, R15는 Bz이다.
바람직한 구현예에서, 단계 (iii)은 화학식 (IX)의 화합물을 플로로글루시놀 및 산과 반응시키는 단계를 포함한다. 적합한 산은 루이스(Lewis) 산, 예컨대 보론 트리플루오라이드 및 브론스테드(Bronsted) 산, 예컨대 트리플산이다. 바람직한 구현예에서, 트리플산이 사용된다.
단계 (iii)은 전형적으로 낮은 온도(주위 온도 미만; 약 20℃)에서 실시한다. 전형적으로, 단계 (ii)는 화학식 (IX)의 화합물을 -15℃ 내지 20℃, 바람직하게는 0℃ 내지 15℃, 더 바람직하게는 5℃ 내지 20℃의 온도에서 플로로글루시놀과 반응시키는 단계를 포함한다.
전형적으로, 단계 (ii)는 용매 중에서 실시한다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란 및 이소프로필 아세테이트를 포함한다.
바람직한 구현예:
바람직한 구현예에서, 하기 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
iii) 단락 [0080] 내지 [0085]에 기재된 프리델 크래프츠 단계;
ii) 단락 [0064] 내지 [0079]에 기재된 트리플레이트화 단계; 및 선택적으로
i) 단락 [0052] 내지 [0063]에 기재된 커플링 단계.
주요 중간체의 합성
발명자들은 6-하이드록시 화합물이 화학식 (IX)의 주요 중간체로부터 프리델 크래프츠 반응에 의해 생성될 수 있음을 발견하였다. 이 방법은 후기 단계 산화 방법에 비해 더 큰 수율 및 신뢰도를 갖는 화합물을 제공한다. 더욱이, 본 발명의 방법은 레조르시놀 꼬리(tail) 부분에 다양한 작용기를 설치하기 위해 후기-단계 교차 커플링 반응의 사용을 허용한다.
알릴 산화(단계 iv):
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
iv-a) 화학식 (X)의 화합물을 디페닐 디셀레니드와 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 단계; 및
iv-b) 화학식 (XI)의 화합물을 산화제와 반응시키는 단계,
여기서:
R16　및 R17은 독립적으로 H, Bz 또는 PMB이다.
단계 (iv-a) 및 (iv-b)는 함께 알릴 산화 단계로서 공지될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 단계 (iv-a)는 화학식 (X)의 화합물을 디페닐 디셀레니드 및 환원제와 반응시키는 단계를 포함한다. 적합한 환원제는 수소화붕소나트륨을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 단계 (iv-a)는 화학식 (X)의 화합물을 디페닐 디셀레니드 및 염기와 반응시키는 단계를 포함한다. 적합한 염기는 수산화나트륨을 포함한다.
적합한 산화제는 과산화수소를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 과산화수소가 사용된다.
단계 (iv-b)는 상승된 온도(주위 온도 초과; 대략 20℃)에서 실시할 수 있다. 전형적으로, 단계 (iv-b)는 화학식 (XI)의 화합물을 초기 기간 동안 0℃ 내지 20℃의 온도에서 산화제와 반응시키는 단계(셀레늄 산화), 이어서 제2 기간 동안 온도를 20℃ 내지 60℃로 상승시키는 단계(알릴 산화)를 포함한다.
전형적으로, 단계 (iv-a) 및 단계 (iv-b)는 용매 중에서 실시한다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란 및 에탄올을 포함한다.
에폭시화(단계 v):
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,
v) (+)-시스-카르베올로서 공지될 수 있는 화학식 (XII)의 화합물을 퍼옥시카르복실산(과산)과 반응시키는 단계
단계 (v)는 에폭시화 단계로서 공지될 수 있다.
적합한 퍼옥시카르복실산은 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 및 퍼벤조산을 포함한다. 바람직한 구현예에서, mCPBA가 사용된다.
단계 (v)는 전형적으로 낮은 온도(주위 온도 미만; 약 20℃)에서 실시한다. 전형적으로, 단계 (v)는 화학식 (QQ)의 화합물을 -40℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 0℃의 온도에서 퍼옥시카르복실산과 반응시키는 단계를 포함한다.
전형적으로, 단계 (v)는 용매 중에서 실시한다. 적합한 용매는 디클로로메탄을 포함한다.
단계 (v)는 에폭시-카르베올로서 공지될 수 있는 화학식 (Xa)의 화합물을 생성한다.
선택적으로, 단계 (v)는 하기 단계를 추가적으로 포함할 수 있다:
v-a) 화학식 (Xa)의 화합물을 p-메톡시벤질 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드와 반응시키는 단계.
바람직한 구현예에서, 단계 (v-a)는 화학식 (Xa)의 화합물을 p-메톡시벤질 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드 및 염기와 반응시키는 단계를 추가적으로 포함한다. 적합한 염기는 수소화나트륨 및 트리에틸아민을 포함한다.
완화(단계 vi):
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 화학식 (Xa)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
vi) S-카르본을 환원제와 반응시키는 단계.
단계 (vi)는 환원 단계로서 공지될 수 있다.
적합한 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물(red-Al), 디보란 및 수소화붕소나트륨을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 수소화붕소나트륨이 사용된다.
일부 바람직한 구현예에서, 선택적 첨가제, 예컨대 염화세륨(III)이 사용된다.
단계 (vi)는 전형적으로 낮은 온도(주위 온도 미만; 약 20℃)에서 실시한다. 전형적으로, 단계 (v)는 S-카르본을 -80℃ 내지 20℃, 바람직하게는 -40℃ 내지 0℃, 더 바람직하게는 -20℃ 내지 -10℃의 온도에서 환원제와 반응시키는 단계를 포함한다.
전형적으로, 단계 (v)는 용매 중에서 실시한다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 에탄올 및 메탄올을 포함한다.
바람직한 구현예:
바람직한 구현예에서, 하기 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
vi) 단락 [0103] 내지 [0108]에 기재된 환원 단계;
v) 단락 [0095] 내지 [0102]에 기재된 에폭시화 단계; 및 선택적으로
i) 단락 [0088] 내지 [0094]에 기재된 알릴 산화 단계.
기타 구현예:
일 구현예에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물을 생성하는 공정이 제공된다:
i) 카르본 a를 카르베올 b로 환원시킨 후 에폭시화하여 중간체 c를 생성하고 임의의 적합한 보호기와 반응시켜 상응하는 에폭시드 d를 생성하는 단계;
ii) 에폭시드 d를 수소화붕소나트륨 중의 디페닐 디셀레니드와 반응시키고 과산화수소로 처리하여 조 e를 수득하고, e를 후속적으로 가열하여 상응하는 알릴 알콜 f를 형성하는 단계; 또는 대안적으로
디메틸아민의 존재하에 에폭시드 d를 환류시켜 조 g를 수득하고, g를 후속적으로 과산화수소로 처리하여 N-옥사이드 h로 산화시키고, 환류시켜 f를 제공하는 단계; 및
iii) 알릴 알콜 f를 플로로글루시놀 i와 반응시켜 화합물 j를 수득하고, j를 아세트산 무수물로 처리한 다음, 2,6-루티딘의 존재하에 트리플산 무수물을 처리하여 화합물 k를 수득한 후, k를 브롬화하여 l을 수득하고, 질산 세륨(IV) 암모늄을 사용하여 l을 탈보호시킨 후, 수소화붕소나트륨을 사용하여 m을 수득하고, 이어서 k 또는 m을 사용하여 금속 촉매화 커플링시켜 화학식 I 내지 V의 화합물에 접근하는 단계; 또는 대안적으로
알릴 알코올 f와 페놀 n을 반응시켜 생성물 o를 수득하고, 수성 수산화나트륨의 존재하에 o를 탈카르복실화한 후, 시트르산으로 처리하여 페놀 p를 수득하고, 질산 세륨(IV) 암모늄을 사용하여 보호기를 탈보호하여 화학식 I 내지 V의 화합물을 생성하는 단계.
바람직하게는, 단락 [0110]의 구현예는 보호기 중 하나를 사용한다: PMB, 실리콘계 보호기(TMS, TES, TBS, TBDPS, SEM), 에테르(MOM, MEM, BOM, Bn, PMB, DMB, 알릴), 에스테르(Piv, Bz, Ac), 카바메이트 및 카보네이트(Troc, 디메틸아미노카바메이트) 또는 비보호기.
일 구현예에서, 하기 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
vi) 단락 [0103] 내지 [0108]에 기재된 환원 단계;
v) 단락 [0095] 내지 [0102]에 기재된 에폭시화 단계;
iv) 단락 [0088] 내지 [0094]에 기재된 알릴 산화 단계;
iii) 단락 [0080] 내지 [0085]에 기재된 프리델 크래프츠 단계;
ii) 단락 [0064] 내지 [0079]에 기재된 트리플레이트화 단계; 및 선택적으로
i) 단락 [0052] 내지 [0063]에 기재된 커플링 단계.
중간체
본 발명은 또한 화학식 (V) 및 (IX)의 화합물로부터 선택되는 중간체를 제공하며,
여기서:
R1은 H, Ac, Piv, Bz 또는 PMB이고;
R2　및 R3은 독립적으로 H, Ac 또는 Piv이고;
X1은 Br, I 또는 OTf이며;
R15는 H, Bz 또는 PMB이다.
바람직한 구현예에서, R1은 H, Ac 또는 Piv이다. 더 바람직한 구현예에서, R1은 H이다.
바람직한 구현예에서, R2 및 R3은 H이다.
바람직한 구현예에서, X1은 Br 또는 OTf이다. 더 바람직한 구현예에서, X1은 OTf이다.
바람직한 구현예에서, R15은 Bz 또는 PMB이다. 더 바람직한 구현예에서, R15은 Bz이다.
더 바람직한 구현예에서, 중간체는 하기로부터 선택된다:
약학적 조성물
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물(예를 들어 제형, 제제, 또는 약제)을 투여하는 것이 바람직하다.
이에 따라, 본 발명은 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
적합한 약학적으로 허용 가능한 성분(예를 들어 담체, 희석제, 부형제 등)은 표준 제약 문헌, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, pub. Lippincott, Williams & Wilkins]; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 9th edition, 2020, pub. Pharmaceutical Press]에서 찾을 수 있다.
적합한 약학적으로 허용 가능한 성분의 예는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제, 아쥬반트, 충전제, 완충제, 결합제, 붕해제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어 습윤제), 마스킹제, 착색제, 풍미제 및 감미제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 담체, 오일, 붕해제, 윤활제, 안정화제, 풍미제, 항산화제, 희석제 및 다른 약학적으로 유효한 화합물 중에서 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.
약학적 조성물은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 적합한 형태의 예는 액체, 용액(예를 들어 수성, 비수성), 현탁액(예를 들어 수성, 비수성), 에멀젼(예를 들어 수중유, 유중수), 시럽, 연약, 구강세척액, 점적액, 정제(예를 들어 코팅된 정제를 포함), 과립, 분말, 로젠지, 파스틸, 캡슐(예를 들어 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함), 카세, 알약, 앰플, 볼루스, 좌제, 페서리, 팅크제, 젤, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 폼, 스프레이, 및 에어로졸을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 경구 용액, 흡입용 분말, 스프링클, 경구 용액 및 현탁액으로부터 선택된다.
의학적 치료
발명자들은 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물이 생물학적으로 활성인 것을 발견하였다. 작업 실시예는 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물이 마우스 발작 모델에서 항경련 활성을 나타낸다는 것을 입증한다. 이와 같이, 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물, 및 이의 염, 뿐만 아니라 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물은 의학적 치료에 유용할 것이다.
이에 따라, 본 발명은 치료 방법에 사용하기 위한, 예를 들어 요법에 의해 인간 또는 동물의 신체를 치료하는 방법(즉, 요법의 방법)에 사용하기 위한, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I, (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약제의 제조를 위한 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료 방법에서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
치료된 병태
발명자들은 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물이 마우스 전신 발작 모델에서 항경련 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 이에 따라, 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물, 이의 염, 뿐만 아니라 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물은 발작과 관련된 특정 병태의 치료에 유용할 것이다.
유사하게, 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물, 이의 염, 뿐만 아니라 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물은 발작과 관련된 특정 병태를 치료하기 위한 약제로서(및 치료를 위한 약제의 제조에서) 유용할 것이다.
바람직한 구현예에서, 발작과 관련된 병태는 뇌전증이다.
일 구현예에서, 발작과 관련된 병태는 전신 발작, 예컨대 뇌전증과 관련된 전신 발작이다.
일 구현예에서, 발작과 관련된 병태는 국소 발병 발작, 예컨대 뇌전증과 관련된 국소 발병 발작이다.
일 구현예에서, 발작과 관련된 병태는 강직-간대성 발작, 예컨대 뇌전증과 관련된 강직-간대성 발작이다.
대상체/환자
치료 방법은 전형적으로 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 대상체 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
대상체/환자는 척삭동물, 척추동물, 포유동물, 태반 포유동물, 유대류(예를 들어 캥거루, 웜뱃), 설치류(예를 들어 기니피그, 햄스터, 쥐, 마우스), 쥣과(예를 들어 마우스), 토끼목(예를 들어 토끼), 조류(예를 들어 새), 갯과(예를 들어 개), 고양잇과(예를 들어 고양이), 말류(예를 들어 말), 돼지류(예를 들어 돼지), 양류(예를 들어 양), 소류(예를 들어 소), 영장류, 유인원(예를 들어 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예를 들어 마모셋, 개코원숭이), 유인원(예를 들어 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다.
대상체/환자는 이의 발달 형태 중 임의의 것일 수 있고, 예를 들어 대상체/환자는 유아 또는 아동일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 대상체/환자는 인간, 더 바람직하게는 성인 인간이다.
대상체/환자는 또한 실험실 연구에서 사용되는 비-인간 포유동물, 예컨대 설치류일 수 있다. 설치류는 쥐, 마우스, 기니피그 및 친칠라를 포함한다.
투여 경로
치료 방법은 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 전신/주변부 또는 국소적으로(즉, 원하는 작용 부위에서) 임의의 편리한 투여 경로를 통해 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
투여 경로는 경구(예를 들어 섭취에 의한); 협측; 설하; 경피(예를 들어 패치, 플라스터 등에 의한 것을 포함); 점막경유(예를 들어 패치, 플라스터 등에 의한 것을 포함); 비강내(예를 들어 비강 스프레이에 의한); 안구(예를 들어 점안액에 의한); 폐(예를 들어 에어로졸을 이용한, 예를 들어 입 또는 코를 통한, 흡입 또는 취입 요법에 의한); 직장(예를 들어 좌제 또는 관장에 의한); 질(예를 들어 페서리에 의한); 비경구, 예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내를 포함한 주사 또는 주입에 의한; 또는 예를 들어 피하 또는 근육 내 데포(depot) 또는 저장소의 임플란트에 의할 수 있다.
투여량
치료 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물, 및 이의 염, 뿐만 아니라 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물의 적절한 투여량은 환자마다 가변될 수 있다. 최적의 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 임의의 위험 또는 해로운 부작용에 대해 치료적 이점의 수준을 균형있게 하는 것을 수반할 것이다. 선택된 투여량 수준은 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 다른 활성제, 화합물, 및/또는 병용된 물질, 병태의 중증도, 및 환자의 종, 성별, 연령, 체중, 병태, 일반 건강, 및 이전 병력을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 의존할 것이다. 투여량 및 투여 경로는 궁극적으로 임상의의 재량에 따를 것이지만, 일반적으로 투여량은 실질적으로 유해하거나 해로운 부작용을 발생시키지 않으면서 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에서의 국소 농도를 달성하도록 선택될 것이다.
투여는 치료 과정 전체에 걸쳐 연속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어 적절한 간격의 분할된 용량으로) 하나의 용량으로 실시될 수 있다. 단일 또는 다중 투여는 치료 임상의에 의해 선택된 용량 수준 및 패턴으로 실시될 수 있다.
다른 양태 및 구현예
전술한 구현예의 각각의 그리고 모든 호환 가능한 조합은, 각각의 그리고 모든 조합이 개별적으로 및 명시적으로 인용된 것처럼, 본원에서 명시적으로 개시된다.
본 발명의 다양한 추가 양태 및 구현예는 본 개시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다.
사용되는 경우, "및/또는"은 각각의 관련된 구성요소 또는 특징 단독의 특정 개시뿐만 아니라 구성요소 또는 특징의 조합의 특정 개시로서 취해질 것이다. 예를 들어, "A 및/또는 B"는, 각각이 개별적으로 설정된 것처럼, i) A, ii) B, 및 ii) A 및 B 각각의 구체적인 개시로 취해진다.
문맥상 달리 지시되지 않는 한, 전술한 특징의 설명 및 정의는 본 발명의 임의의 특정 양태 또는 구현예에 제한되지 않고, 설명된 모든 양태 및 구현예에 동일하게 적용된다.
정의
본 발명의 이해를 돕기 위해 하기 정의가 제공된다.
뇌전증은 다음 중 어느 한 조건에 의해 정의되는 뇌의 질환으로 간주된다: (1) 24시간 초과의 간격을 두고 발생한 이유 없는(또는 반사적) 발작 2회 이상; (2) 이유 없는(또는 반사적) 발작 1회 및 향후 10년간 발생한 이유 없는 발작 2회 후 일반적인 재발 위험과 유사한 추가 발작 확률(60% 이상); (3) 뇌전증 증후군의 진단(A practical clinical definition of epilepsy by the International League Against Epilepsy (ILAE), 2014).
용어 "국소 발작"("국소 발병 발작")은 하나의 반구로 제한된 네트워크 내에서 발생하는 발작을 지칭한다. 이는 이산적으로 국소화되거나 보다 광범위하게 분포될 수 있다. 국소 발작은 피질하 구조에서 발생할 수 있다(Operational Classification of Seizure Types by the ILAE, 2017).
용어 "전신 발작"("전신 발병 발작")은 뇌 내의 어느 지점에서 시작되고 양측에 분산된 네트워크에 빠르게 관여하는 것으로 개념화된 발작을 의미한다(Operational Classification of Seizure Types by the ILAE, 2017).
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이 당해 대상체(예를 들어 인간)의 조직과 접촉시켜 합리적인 이익/위험비에 맞게 사용하기에 적합한 화합물, 성분, 물질, 조성물, 제형 등에 관한 것이다. 각 성분(예를 들어 담체, 희석제, 부형제 등)은 또한 조성물의 다른 성분과 호환된다는 의미에서 "허용 가능한"이어야 한다.
"레조르시놀"은 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 내부에 이러한 구조를 함유하는 임의의 상부 구조이다.
용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료 요법에 따라 투여될 때 합리적인 이익/위험비에 맞게 일부 원하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인, 화합물을 포함하는 화합물, 또는 물질, 조성물 또는 제형의 양에 관한 것이다.
"강직-간대성 발작"은 두 단계로 발생하며, 강직 단계는 전형적으로 근육 경직과 의식 상실을 수반하고, 간대 단계는 전형적으로 사지의 규칙적인 경련을 수반한다.
물결선 ""으로 끝나는 결합은 부착 지점을 나타내는 데 사용한다.
Ac는 아세틸기(-C(=O)CH3)이다. Bz는 벤조일기(-C(=O)Ph)이다. Piv는 피발로일기(-C(=O)C(CH3)3)이다. PMB는 파라-메톡시벤질기(-CH2-C6H4-OCH3)이다. Tf는 트리플레이트기(-SO2CF3)이다.
작업 실시예
본 발명의 특정 양태 및 구현예는 예로서 그리고 전술한 도면을 참조하여 예시되지 않을 것이다.
분석 방법
NMR
Bruker Avance 400 MHz, 5 mm QNP 프로브 H, C, F, P, 단일 Z 구배, TopSpin 2.1을 실행하는 2개의 채널 기기
Bruker Avance III 400 MHz, 5 mm BBFO 플러스 프로브, 단일 Z 구배, TopSpin 3.1을 실행하는 2개의 채널 기기.
LCMS
실시예 1: 신규한 화합물에 대한 합성 제조 방법
본 실시예는 약리학적 활성을 입증하는 신규한 레조르시놀(1-58)을 생산하는데 사용된 새로운 합성 방법을 설명한다.
하기 반응식 1-3은 합성의 각 단계를 나타내기 위해 번호가 매겨진다. 반응식 1은 중간체 d를 제조하기 위한 제1 단계를 제시하고; 반응식 2A 및 2B는 반응식 1로부터의 중간체 d를 사용하여 중간체 f를 제조하기 위한 제2 단계의 대안적인 경로이고; 반응식 3A 및 3B는 반응식 2A 또는 2B 중 어느 하나로부터의 중간체 f를 사용하여 본 발명의 신규한 화합물(화합물 I-V)을 제조하기 위한 제3 최종 단계를 기재하며, 각각은 또한 동등하게 대안적인 경로이다.
경로의 임의의 조합이 본 발명의 범위 내에 있다는 것이 이해될 것이다: 반응식 1에 이어서 반응식 2A에 이어서 반응식 3A; 반응식 1에 이어서 반응식 2A에 이어서 반응식 3B; 반응식 1에 이어서 반응식 2B에 이어서 반응식 3A; 반응식 1에 이어서 반응식 2B에 이어서 반응식 3B가 뒤따른다.
p-메톡시벤질(PMB) 기 대신에 임의의 적합한 이탈기가 사용될 수 있으며, 따라서 본 발명은 이러한 이탈기로 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 대안적인 보호기는 실리콘계 보호기(TMS, TES, TBS, TBDPS, SEM), 에테르(MOM, MEM, BOM, Bn, PMB, DMB, 알릴), 에스테르(Piv, Bz, Ac), 카르바메이트 및 카르보네이트(Troc, 디메틸아미노카르바메이트) 또는 비보호기(OH)를 포함한다.
반응식 1: 중간체 제조를 위한 합성 경로
(S)-(+)-카르본 a는 수소화붕소나트륨과 염화세륨(III)을 사용하여 0℃에서 환원시켜 원하는 (+)-시스-카르베올 b를 수득하였다. 그런 다음, (+)-시스-카르베올 b의 엔도-시클릭 알켄을 -40℃에서 DCM 중 m-CPBA를 사용하여 선택적으로 에폭시화하여 에폭시드 c를 수득하였다. 마지막으로, 2차 알코올 c를 THF 중 NaH 및 PMBCl의 존재하에 보호하여 컬럼 크로마토그래피 후 표적 물질 d를 수득하였다.
반응식 2A: 중간체 제조를 위한 합성 경로
반응식 2B: 중간체 제조를 위한 합성 경로
반응식 2A: 에폭시드 d를 실온에서 에탄올 중 수소화붕소나트륨의 존재하에 디페닐 디셀레니드와 반응시켰다. 그런 다음, 에탄올 중 과산화수소 수용액으로 처리하여 조 e를 형성하였다. 에탄올 중 e의 후속 가열은 상응하는 알릴 알코올 f를 형성하였다.
반응식 2B: 에폭시드 d를 디메틸아민의 존재하에 IPA/물의 혼합물에서 환류시켜 조 g를 수득하였다. 이후, 아세토니트릴 및 물에서 과산화수소로 처리하여 N-옥사이드 h로 산화시켰다. 궁극적으로, h를 톨루엔에서 30분 동안 환류시켜 f를 제공하였다.
반응식 3A: 화합물 I-V를 제조하기 위한 합성 경로
반응식 3B: 화합물 I-V를 제조하기 위한 합성 경로
반응식 3A: 알릴 알코올 f를 플로로글루시놀 i의 존재하에 실온에서 DCM에서 교반하고 촉매량의 Sc(OTf)3을 통해 원하는 화합물 j를 수득하고, 이를 후속적으로 피리딘 중 아세트산 무수물로 처리한 다음, 2,6-루티딘의 존재하에 DCM 중 트리플산 무수물로 처리하여 화합물 k에 접근하였다. 루테늄은 k의 브롬화를 촉매하여 l을 수득하였다. 질산 세륨(IV) 암모늄에 이어서 에탄올 중 수소화붕소나트륨을 사용한 최종 탈보호를 실시하여 원하는 생성물 m을 수득하였다. (Pd, Pt, Ni, Ru, Rh, Au, Mg, Zn 등을 사용한) 후속하는 금속 촉매화 커플링은 k 또는 m을 사용하여 본 발명의 추가적인 유사체를 접근할 수 있다.
반응식 3B: 알릴 알코올 f 및 페놀 n을 촉매량의 Sc(OTf)3의 존재하에 실온에서 교반하여 생성물 o를 수득하였다. 70℃에서 수성 수산화나트륨의 존재하에 o를 탈카르복실화한 후, 구연산으로 처리하여 원하는 페놀 p를 수득하였다. 마지막으로, 물과 아세토니트릴의 혼합물 중에서 질산 세륨(IV) 암모늄을 사용하여 PMB 보호기를 탈보호함으로써 본 발명의 화합물을 생성한다.
중간체 화합물 a 내지 p의 화학명은 하기 표 1에 나타내었다.
표 1: 중간체 화합물의 명칭
실시예 1-1: 중간체에 대한 개선된 합성 생산 방법
결합 파트너의 합성
단계 1: 프리델 크래프츠
(1S,2R,5R)-2-하이드록시-2-메틸-5-(프로프-1-엔-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일 벤조에이트(6-벤졸일옥소메탄디에놀)를 이소프로필 아세테이트(35 부피) 중 플로로글루시놀(10.0 당량) 및 트리플산(0.125 당량)과 반응시켰다. 온도는 7.5 내지 12.5℃ 사이로 유지하였다.
단계 2: 트리플레이트화
(1R,2R,4S)-2',4',6'-트리하이드록시-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일 벤조에이트를 DCM(15 부피) 중 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(1.20 당량) 및 트리에틸아민(4.5 당량)과 반응시켰다. 온도는 0℃ 내지 20℃ 사이로 유지하였다.
단계 3: 피빌화(Pivylation)
(1R,2R,4S)-2',6'-디하이드록시-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-4'-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일 벤조에이트를 아세토니트릴(10 부피) 중 피발로일 클로라이드(2.05 당량) 및 탄산세슘(2.2 당량)과 반응시켰다. 온도는 0℃ 내지 5℃ 사이로 유지하였다.
단계 4: 보릴화(Borylation)
(1'R,2'R,4'S)-4'-(벤조일옥시)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 비스(2,2-디메틸프로파노에이트)를 아세토니트릴(10 부피) 중 비스(피나콜라토)디보론(2.0 당량), 팔라듐(II) 아세테이트(0.05 당량), 포타슘 아세테이트(3.0 당량) 및 dppf(0.1 당량)와 반응시켰다. 온도는 80℃ 내지 85℃ 사이로 유지하였다.
단계 5: 브롬화(Bromination)
(1'R,2'R,4'S)-4'-(벤조일옥시)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 비스(2,2-디메틸프로파노에이트)를 공기 중에서 부탄올(10 당량) 및 물(5 당량) 중 브롬화 구리(II)(1.0 당량)와 반응시켰다. 온도는 80℃ 내지 85℃ 사이로 유지하였다.
단계 6: 탈보호
(1'R,2'R,4'S)-4'-(벤조일옥시)-4-브로모-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 비스(2,2-디메틸프로파노에이트)를 THF(10 부피) 중 메틸마그네슘 브로마이드(10.0 당량)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 50℃로 가열하였다.
6-벤졸릴옥소메탄디에놀의 합성
단계 1: 환원
S-카르본을 메탄올 중 소듐 보로하이드라이드 및 세륨(III) 클로라이드 헵타하이드레이트와 반응시켰다. 온도는 -20℃로 유지하였다.
단계 2: 에폭시화
(1S,5S)-2-메틸-5-(프로프-1-엔-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-올((+)-시스-카르베올)을 디클로로메탄 중 m-CPBA와 반응시켰다. 온도는 -20℃로 유지하였다.
단계 3: 셀렌화
(1S,2S,4R,6R)-1-메틸-4-(프로프-1-엔-2-일)-7-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-2-올을 테트라하이드로푸란 중 디페닐 디셀레니드, 소듐 보로하이드라이드 및 수산화나트륨과 반응시켰다. 온도는 20℃로 유지하였다.
단계 4: 보호
(1S,2S,4R,6S)-1-메틸-6-(페닐셀라닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)사이클로헥산-1,2-디올을 2-메틸 테트라하이드로푸란 중 벤조일 클로라이드 및 DMAP와 반응시켰다. 온도는 20℃로 유지하였다.
단계 5: 알릴 산화
(1S,2S,3S,5R)-2-하이드록시-2-메틸-3-(페닐셀라닐)-5-(프로프-1-엔-2-일)사이클로헥실 벤조에이트를 2-메틸 테트라하이드로푸란 중 과산화수소와 반응시켰다. 온도는 0℃로 유지하였다. 온도를 55℃로 올렸다.
실시예 1-2: 신규한 화합물에 대한 대안적인 합성 생산 방법
중간체의 합성
중간체 1: 5-(2-메톡시에틸)벤젠-1,3-디올
2-(3,5-디벤질옥시페닐)에탄올
질소 분위기 하에서 테트라하이드로푸란(178 mL) 중 벤질 2-(3,5-디벤질옥시페닐)아세테이트(12.3 g, 28.0 mmol)를 빙수조(ice/water bath)에서 냉각시키고, 1 M 리튬 알루미늄 하이드라이드(56 mL, 56.1 mmol)로 적가처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시킨 다음, 빙수조에서 냉각시켰다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 2.1 mL의 물, 2.1 mL의 15% 수산화나트륨 수용액 및 6.3 mL의 물을 순차적으로 적가하여 켄칭(quench)하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 황산마그네슘을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(5.44 g, 58%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47 - 7.32 (m, 10H), 6.52 - 6.49 (m, 3H), 5.06 (s, 4H), 4.63 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.66 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 2H).
1,3-디벤질옥시-5-(2-메톡시에틸)벤젠
N,N-디메틸포름아미드(80 mL) 중 수소화나트륨의 현탁액(미네랄 오일 중 60% 분산, 1.30 g, 32.5 mmol)을 질소 분위기 하에서 빙수조에서 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 2-(3,5-디벤질옥시페닐)에탄올(5.44 g, 16.3 mmol)의 용액으로 처리하고 이어서 요오도메탄(2.0 mL, 32.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반한 다음, 포화 염화 암모늄 수용액(30 mL)으로 켄칭하고, 물(40 mL) 및 디에틸 에테르(100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디에틸 에테르(2 x 50 mL)로 추출하고, 취합한 유기 층을 물(50 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(5.88 g, 정량적 조 수율). 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 - 7.32 (m, 10H), 6.54 - 6.50 (m, 3H), 5.07 (s, 4H), 3.52 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H).
5-(2-메톡시에틸)벤젠-1,3-디올
에탄올(100 mL) 중 1,3-디벤질옥시-5-(2-메톡시에틸)벤젠(5.80 g, 16.6 mmol) 및 1-메틸-1,4-사이클로헥사디엔(15 mL, 0.133 mol)의 용액을 10% 탄소상 팔라듐(1.8 g)으로 처리하고 75℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(2.98 g, NMR은 에틸 아세테이트의 존재를 나타내고, 88% 수율은 에틸 아세테이트 함량을 나타냄).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 2H), 6.07 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.05 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.46 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.61 (t, J=6.9 Hz, 2H).
중간체 2: 4-메틸-5-프로필벤젠-1,3-디올
2-브로모-1,5-디메톡시-3-프로필-벤젠
디클로로메탄(30 mL) 중 1,3-디메톡시-5-프로필-벤젠(2.50 g, 13.9 mmol)을 빙수조에서 냉각시키고, N-브로모숙신이미드(2.47 g, 13.9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 반포화 티오황산나트륨 용액(100 mL), 2 M 수산화나트륨 수용액(100 mL) 및 물(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(소수성 여과지), 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일(3.75 g, 정량적 조 수율)로서 수득하였다. 이는 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H).
1,5-디메톡시-2-메틸-3-프로필-벤젠
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 2-브로모-1,5-디메톡시-3-프로필-벤젠(3.46 g, 13.4 mmol)을 드라이아이스-아세톤 수조에서 냉각시키고, 2.5 M n-부틸리튬 용액(12 mL, 29.4 mmol)을 조금씩 나누어 10분에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 요오도메탄(2.5 mL, 40.1 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화 암모늄 용액(10 mL)으로 켄칭하고, 메탄올 중 7 M 암모니아(5 ml)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고, 물(2 x 250 mL)로 세척하고, 건조하고(소수성 여과지), 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 동일한 조건하에 250 mg 규모로 실시한 시험 반응의 생성물과 취합하고, 사이클로헥산 중 0-60% 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(2.42 g, 100%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.32 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H).　
4-메틸-5-프로필벤젠-1,3-디올
디클로로메탄(75 mL) 중 1,5-디메톡시-2-메틸-3-프로필-벤젠(2.4 g, 12.5 mmol)을 빙수조에서 냉각시키고, 1 M 보론 트리브로마이드(31 mL, 31.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 메탄올(10 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(75 mL)으로 희석하였다. 두 상을 분리하고 유기상을 반포화 탄산수소나트륨 수용액(100 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고, 취합한 유기 층을 건조하고(소수성 여과지), 진공에서 농축하여 갈색 검(1.73 g, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J=2.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).
일반 방법 A
일반 방법 A는 중간체 3의 합성에 의해 설명된다: (1'R,2'R)-4-(메톡시메틸)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올
테트라하이드로푸란(10 mL) 및 디클로로메탄(120 mL) 중 5-(메톡시메틸)벤젠-1,3-디올(2.68 g, 17.4 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(248 mg, 1.30 mmol)의 용액을 빙수조에서 4℃로 냉각시켰다. (4R)-4-이소프로페닐-1-메틸-사이클로헥스-2-엔-1-올(2.60 mL, 16.0 mmol)을 60분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 물(50 mL) 중 탄산수소나트륨(450 mg)의 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하고, 취합한 유기 층을 건조하고(소수성 프릿(frit) 종이), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(1.08 g, 23%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
적절한 레조르시놀을 사용하는 일반 방법 A를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
중간체 4: (1'R,2'R)-4-브로모-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=1.6, 2.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 8H).
중간체 5: (1'R,2'R)-4-(2-메톡시에틸)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.51 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.45 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.56 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).
중간체 6: (1'R,2'R)-3,5'-디메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-프로필-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H).
중간체 7: (1'R,2'R)-4-브로모-3,5,5'-트리메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=1.4, 2.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.01 (dt, J=3.3, 11.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
일반 방법 B
일반 방법 B는 중간체 6의 제조에 의해 설명된다: (1'R,2'R,4'S)-4-브로모-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올
[3-아세톡시-5-브로모-2-[(1 R ,6 R )-6-이소프로페닐-3-메틸-사이클로헥스-2-엔-1-일]페닐]아세테이트
아세토니트릴(30 mL) 중 5-브로모-2-[(1R,6R)-6-이소프로페닐-3-메틸-사이클로헥스-2-엔-1-일]벤젠-1,3-디올(1305 mg, 4.04 mmol)을 탄산세슘(3289 mg, 10.1 mmol)에 이어서 아세트산 무수물(0.95 mL, 10.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 취합한 유기 상을 건조하고(소수성 여과지), 진공에서 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 검(1.60 g, 93.4%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.33 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.55 - 4.52 (m, 1H), 4.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.26 - 2.25 (m, 7H), 2.03 (d, J=16.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).
[3-아세톡시-5-브로모-2-[(1 R ,6 R )-6-이소프로페닐-3-메틸-4-옥소-사이클로헥스-2-엔-1-일]페닐]아세테이트
에틸 아세테이트(31.92 mL) 중 [3-아세톡시-5-브로모-2-[(1R,6R)-6-이소프로페닐-3-메틸-사이클로헥스-2-엔-1-일]페닐] 아세테이트(1560 mg, 3.83 mmol) 및 분자체(3Å, 5 g)를 망간(III) 아세테이트 디하이드레이트(103 mg, 0.383 mmol)에 이어서 노난(3.5 mL, 19.2 mmol) 중 5.5 M tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 포화 티오황산나트륨 수용액(30 mL) 및 물(30 mL)로 세척하고, 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(561 mg, 34.8%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.39 (s, 2H), 6.38 (t, J=1.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.04 (td, J=2.3, 10.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 7H), 1.71 (dd, J=1.5, 2.5 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H).
(1' R ,2' R ,4' S )-4-브로모-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올
0℃에서 메틸 알코올(25.0 mL) 중 [3-아세톡시-5-브로모-2-[(1R,6R)-6-이소프로페닐-3-메틸-4-옥소-사이클로헥스-2-엔-1-일]페닐] 아세테이트(1.10 g, 2.61 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.22 g, 5.74 mmol)을 4등분하여 30분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(75 mL)와 물(75 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(508 mg, 57.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 6.43 - 6.36 (m, 2H), 5.07 - 5.05 (m, 1H), 4.62 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 1.90 (ddd, J=2.4, 5.7, 12.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H).
일반 방법 C
일반 방법 C는 중간체 7의 합성에 의해 설명된다: (1'R,2'R,4'S)-2,4',6-트리하이드록시-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
(1' R ,2' R )-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트
아세토니트릴(200 mL) 중 (1'R,2'R)-2,6-디하이드록시-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(10.0 g, 25.5 mmol)의 용액을 탄산세슘(20.76 g, 63.7 mmol) 및 아세트산 무수물(6.0 mL, 63.7 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다.　혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(상분리 종이)하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(8.08 g, 67%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
(1' R ,2' R )-5'-메틸-4'-옥소-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트
에틸 아세테이트(80 mL) 중 (1'R,2'R)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트(4.0 g, 8.40 mmol)의 용액을 3Å 체(4 g)에 이어서 망간(III) 아세테이트 디하이드레이트(270 mg, 1.01 mmol) 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(노난 중 5.5 M 용액, 8.5 mL, 47.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 세척한 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 유기 층을 포화 티오황산나트륨 용액(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(상분리 종이)하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 10-25% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.26 g, 30%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (s, 2H), 6.51 - 6.48 (m, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.83 - 1.80 (m, 3H), 1.61 (s, 3H).
(1' R ,2' R ,4' S )-2,4',6-트리하이드록시-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
0℃로 냉각한 메탄올(20 mL) 중 (1'R,2'R)-5'-메틸-4'-옥소-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트(1.26 g, 2.57 mmol)의 용액을 소듐 보로하이드라이드(243 mg, 6.42 mmol)로 조금씩 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 유기 층을 취합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 건조(상분리 종이)하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 10-40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.5 g, 48%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.66 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.49 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 1.95 (ddd, J=2.4, 5.7, 12.0 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 1H).
최종 화합물의 합성
일반 방법 D
일반 방법 D는 (1'R,2'R,4'S)-4-(5-메톡시피리딘-3-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올의 합성에 의해 설명된다.
화합물 20
1,4-디옥산(2.0 mL) 및 물(0.50 mL) 중 5-브로모-2-[(1R,4S,6R)-4-하이드록시-6-이소프로페닐-3-메틸-사이클로헥스-2-엔-1-일]벤젠-1,3-디올(70 mg, 0.206 mmol), 5-메톡시-3-피리딘보론산 피나콜 에스테르(73 mg, 0.310 mmol) 및 불화세슘(94 mg, 0.619 mmol)을 질소로 탈기시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)(7.7 mg, 0.0103 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 층을 건조(소수성 프릿)하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 20-80% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 아세토니트릴/물로부터 동결건조하여 표제 화합물을 백색 고체(35.2 mg, 46%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.9, 2.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.11 (q, J=1.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.46 (q, J=1.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 1.93 (ddd, J=2.2, 5.6, 12.1 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H). MS (ESI): m / z 368 (M+1). HPLC 순도: 99.7%.
적절한 보론산 또는 보론산 에스테르을 사용하는 일반 방법 D를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
(1'R,2'R,4'S)-4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 21)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 5.12 - 5.09 (m, 1H), 4.62 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.45 (q, J=1.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 1.93 (ddd, J=2.4, 5.8, 12.1 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 1H). MS (ESI): m / z 369 (M+1). HPLC 순도: 99.3%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 11)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.12 - 5.09 (m, 1H), 4.59 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.45 (q, J=1.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.92 (ddd, J=2.3, 5.6, 11.9 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 1H). MS (ESI): m / z 355 (M+1). HPLC 순도: 95%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 16)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.19 (dd, J=0.6, 5.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=1.5, 5.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=0.7, 1.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.12 - 5.09 (m, 1H), 4.62 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J=1.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 1.93 (ddd, J=2.2, 5.7, 11.9 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 1H). MS (ESI): m / z 368 (M+1). HPLC 순도: 99.2%.
(1R,2R,4S)-3''-메톡시-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2',4,6'-트리올 (화합물 15)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J=0.8, 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.15 (q, J=1.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 1.97 (ddd, J=2.3, 5.6, 11.9 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 1H). MS (ESI): m / z 367 (M+1). HPLC 순도: 97.3%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 17)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.29 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.31 (dd, J=0.6, 2.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=0.7, 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.16 - 5.14 (m, 1H), 4.64 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.49 (q, J=1.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 1.97 (ddd, J=2.2, 5.6, 11.9 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 1H). MS (ESI): m / z 368 (M+1). HPLC 순도: 98.9%.
(1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-(피리딘-3-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 22)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.35 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.68 (dd, J=0.9, 2.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=1.6, 4.7 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J=1.7, 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=4.8, 8.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.13 - 5.11 (m, 1H), 4.62 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 1.93 (ddd, J=2.3, 5.7, 12.1 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 1H). MS (ESI): m / z 338 (M+1). HPLC 순도: 99.1%.
(1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 23)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.13 - 5.11 (m, 1H), 4.63 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.46 (q, J=1.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 1.94 (ddd, J=2.4, 5.6, 12.1 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 1H). MS (ESI): m / z 406 (M+1). HPLC 순도: 98.5%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(5-클로로피리딘-3-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 24)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.43 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.95 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 1.94 (ddd, J=2.3, 5.5, 12.0 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.62 - 1.56 (m, 1H). MS (ESI): m / z 372 (M+1). HPLC 순도: 96.2%.
(1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-4-(2-메틸티아졸-5-일)-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 13)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.10 - 5.08 (m, 1H), 4.62 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.44 (q, J=1.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.91 (ddd, J=2.3, 5.7, 12.1 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 1H). MS (ESI): m / z 358 (M+1). HPLC 순도: 93.9%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 43)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.29 - 9.25 (m, 1H), 9.11 - 9.07 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 2H), 5.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.45 (m, 1H), 4.13 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 6H), 1.63 - 1.55 (m, 1H). MS (ESI): m / z 417 (M+1). HPLC 순도: 96.3%.
(1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 28)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 - 9.36 (m, 1H), 9.14 - 9.12 (m, 1H), 8.45 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (dd, J=1.4, 5.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=1.4, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 6H), 1.62 - 1.55 (m, 1H). MS (ESI): m / z 352 (M+1). HPLC 순도: 98.4%.
(1R,2R,4S)-2''-메톡시-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2',4,6'-트리올 (화합물 29)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.88 - 8.79 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, J=1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.41 - 6.39 (m, 2H), 5.16 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.62 (m, 2H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.70 - 1.69 (m, 6H), 1.66 - 1.58 (m, 1H). MS (ESI): m / z 367 (M+1). HPLC 순도: 99.5%.
(1R,2R,4S)-4''-플루오로-3''-메톡시-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2',4,6'-트리올 (화합물 30)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 (s, 1H), 9.07 - 8.98 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.04 (ddd, J=1.8, 4.1, 8.4 Hz, 1H), 6.53 - 6.49 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.16 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.93 (m, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 6H), 1.66 - 1.59 (m, 1H). MS (ESI): m / z 385 (M+1). HPLC 순도: 97.4%.
(1R,2R,4S)-3''-(디플루오로메톡시)-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2',4,6'-트리올 (화합물 31)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.28 (m, 1H), 9.14 - 9.09 (m, 1H), 7.55 - 7.15 (m, 5H), 6.58 - 6.53 (m, 2H), 5.17 - 5.14 (m, 1H), 4.65 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 1.98 ( dd, J=5.8, 9.9 Hz, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 6H), 1.67 - 1.59 (m, 1H). MS (ESI): m / z 403 (M+1). HPLC 순도: 95.1%.
(1R,2R,4S)-3''-(아미노메틸)-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2',4,6'-트리올 (화합물 32)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.87 (t, J=12.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 2H), 5.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.37 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 6H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 6H), 1.55 - 1.48 (m, 1H). MS (ESI): m / z 394 (M+1). HPLC 순도: 92.7%.
(1R,2R,4S)-4''-메톡시-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2',4,6'-트리올 (화합물 33)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 - 9.19 (m, 1H), 9.05 - 8.99 (m, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.10 - 7.07 (m, 2H), 6.52 - 6.51 (m, 2H), 5.22 - 5.20 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 4.55 - 4.54 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.88 (m, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 6H), 1.71 - 1.64 (m, 1H). MS (ESI): m / z 367 (M+1). HPLC 순도: 94.8%.
(1R,2R,4S)-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2',4,6'-트리올 (화합물 14)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.29 - 9.20 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.53 - 6.51 (m, 2H), 5.16 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 6H), 1.67 - 1.59 (m, 1H). MS (ESI): m / z 337 (M+1). HPLC 순도: 99.2%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(6-에톡시피리딘-3-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 34)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.31 - 9.20 (m, 1H), 9.07 - 8.98 (m, 1H), 8.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 6.43 - 6.40 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.61 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.33 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 6H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS (ESI): m / z 382 (M+1). HPLC 순도: 93.3%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(2-메톡시피리딘-4-yl)-3,5,5'-트리메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 52)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (dd, J=0.6, 5.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.48 (dd, J=1.4, 2.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.31 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J=2.3, 5.3, 11.9 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 1H). (OH 관찰되지 않음) MS (ESI): m / z 396 (M+1). HPLC 순도: 99%.
일반 방법 E
일반 방법 E는 (1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올의 합성에 의해 설명된다. (화합물 25)
1,4-디옥산(2.0 mL) 및 물(0.50 mL) 중 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(7.3 mg, 9.79 μmol), (1'R,2'R,4'S)-2,4',6-트리하이드록시-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(80 mg, 0.196 mmol), 탄산나트륨(83 mg, 0.784 mmol), 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘(59 mg, 0.215 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(35 mg, 44%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.94 - 8.92 (m, 1H), 8.18 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 2H), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 1.94 (ddd, J=2.4, 5.7, 11.9 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 1H). MS (ESI): m / z 406.3 (M+1). HPLC 순도: 98.6%.
적절한 보론산 또는 보론산 에스테르을 사용하는 일반 방법 E를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
(1'R,2'R,4'S)-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 26)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.01 - 5.98 (m, 1H), 5.08 (q, J=1.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.42 (q, J=1.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J=2.7 Hz, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.79 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 1.91 (ddd, J=2.3, 5.7, 12.1 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 1H). MS (ESI): m / z 342.4 (M+1). HPLC 순도: 94.4%.
일반 방법 F
일반 방법 F는 (1'R,2'R,4'S)-4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올의 합성에 의해 설명된다. (화합물 12)
(1'R,2'R,4'S)-4-브로모-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올(100 mg, 0.295 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(1.70 mL) 및 물(0.30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 탈기시키고, 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르(92 mg, 0.413 mmol), 불화세슘(90 mg, 0.590 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(34 mg, 0.0295 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(4 mL)로 희석하고, 물(2 mL) 및 염수(3 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 4 mL)로 추가로 추출하였다.　유기 상을 취합하고, 건조(소수성 프릿)하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(12.0 mg, 10.7%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.61 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.46 (q, J=1.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.93 (ddd, J=2.4, 5.7, 12.0 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 1H). MS (ESI): m / z 355.4 (M+1). HPLC 순도: 93.7%.
적절한 보론산 또는 보론산 에스테르을 사용하는 일반 방법 F를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
(1R,2R,4S)-4"-플루오로-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1':4',1"-터페닐]-2',4,6'-트리올 (화합물 18)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.44 (s, 2H), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.62 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 1.93 (ddd, J=2.3, 5.7, 11.9 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 1H). MS (ESI): m / z 355 (M+1). HPLC 순도: 98.3%.
일반 방법 G
일반 방법 G는 (1'R,2'R,4'S)-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올의 합성에 의해 설명된다. (화합물 41)
1,4-디옥산(4.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중 (1'R,2'R,4'S)-2,4',6-트리하이드록시-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(80 mg, 0.196 mmol)의 용액을 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산(49 mg, 0.294 mmol) 및 탄산나트륨(62 mg, 0.588 mmol)에 이어서 SPhos Pd G2(14 mg, 0.0196 mmol)로 처리하였다.　반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고, 건조(상분리 종이)하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(24 mg, 32%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 - 9.17 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 3H), 6.39 - 6.37 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.11 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.47 - 4.45 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 6H), 1.62 - 1.55 (m, 1H). MS (ESI): m / z 381 (M+1). HPLC 순도: 99.1%.
적절한 보론산 또는 보론산 에스테르을 사용하는 일반 방법 G를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
(1'R,2'R,4'S)-4-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 19)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.32 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.35 - 8.35 (m, 1H), 7.99 (dd, J=2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J=72.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.47 - 6.44 (m, 2H), 5.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.61 (m, 1H), 4.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=1.4, 2.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.65 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.63 - 1.55 (m, 1H). MS (ESI): m / z 404 (M+1). HPLC 순도: 99%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 42)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 - 9.18 (m, 1H), 9.00 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 6.64 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 5.16 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 4.49 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 6H), 1.66 - 1.59 (m, 1H). MS (ESI): m / z 381 (M+1). HPLC 순도: 95.8%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(2-메톡시피리딘-3-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 35)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 - 8.99 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (dd, J=1.9, 4.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=1.8, 7.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=5.1, 7.3 Hz, 1H), 6.33 (bs, 2H), 5.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 4.39 - 4.38 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.58 - 1.55 (m, 6H), 1.53 - 1.46 (m, 1H). MS (ESI): m / z 368 (M+1). HPLC 순도: 99.2%.
1-(4-((1'R,2'R,4'S)-2,4',6-트리하이드록시-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에탄-1-온 (화합물 36)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.08 (s, 1H), 8.91 - 8.83 (m, 1H), 6.32 - 6.28 (m, 2H), 5.97 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 3H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.09 (d, J=15.9 Hz, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 6H), 1.64 - 1.57 (m, 1H). MS (ESI): m / z 384 (M+1). HPLC 순도: 97.1%.
(1R,2R,4S)-3''-(2-메톡시에톡시)-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2',4,6'-트리올 (화합물 37)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.21 - 9.16 (m, 1H), 9.01 - 8.98 (m, 1H), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.90 (dd, J=1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.47 - 6.46 (m, 2H), 5.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 3H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 6H), 1.63 - 1.55 (m, 1H). MS (ESI): m / z 411 (M+1). HPLC 순도: 97%.
(1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-4-((E)-프로프-1-엔-1-일)-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 7)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 - 8.93 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 3H), 5.97 (ddd, J=4.5, 11.1, 17.7 Hz, 1H), 5.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=1.4, 2.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.79 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.57 - 1.52 (m, 1H). MS (ESI): m / z 301 (M+1). HPLC 순도: 97.4%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 9)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 - 8.94 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.35 - 6.27 (m, 2H), 5.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.57 (m, 1H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 9H). MS (ESI): m / z 327 (M+1). HPLC 순도: 97.3%.
(1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-(6-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 38)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 - 9.42 (m, 1H), 9.26 - 9.18 (m, 1H), 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 2H), 5.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.17 (dd, J=2.8, 5.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 7H). MS (ESI): m / z 422 (M+1). HPLC 순도: 97.8%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 39)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 - 9.40 (m, 1H), 9.28 - 9.20 (m, 1H), 8.28 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J=73.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.6, 5.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 2H), 5.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.62 (m, 1H), 4.53 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=1.4, 2.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 7H). MS (ESI): m / z 404 (M+1). HPLC 순도: 95.4%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 40)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.32 - 9.26 (m, 1H), 9.10 - 9.06 (m, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.34 (dd, J=4.9, 7.5 Hz, 1H), 6.42 - 6.39 (m, 2H), 5.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.49 - 4.48 (m, 1H), 4.13 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.96 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.64 (m, 7H). MS (ESI): m / z 404 (M+1). HPLC 순도: 98.9%.
(1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 58)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 - 9.45 (m, 1H), 9.27 - 9.25 (m, 1H), 8.79 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (dd, J=1.4, 5.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=1.9 Hz, 2H), 5.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=1.4, 2.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 7H). MS (ESI): m / z 406 (M+1). HPLC 순도: 99.2%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(6-(2,2-디플루오로에틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 59)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 - 9.20 (m, 2H), 8.23 - 8.22 (m, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 2H), 5.14 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 4.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 7H). MS (ESI): m / z 422 (M+1). HPLC 순도: 95.2%.
적절한 4-치환된 (1'R,2'R)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올을 사용하는 일반 방법 B(LAH 환원에 의한 3단계 산화)를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
(1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 10)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.12 - 5.11 (m, 1H), 4.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.45 - 4.43 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.85 (m, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 1.91 (ddd, J=2.3, 5.8, 12.0 Hz, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 6H), 1.57 (d, J=22.7 Hz, 1H). MS (ESI): m / z 341 (M+1). HPLC 순도: 98.6%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(메톡시메틸)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 4)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.08 (q, J=1.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.42 (q, J=1.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 1.91 (ddd, J=2.4, 5.6, 12.0 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.60 - 1.54 (m, 1H). MS (ESI): m / z 303 (M-1) (음이온만 관찰됨). HPLC 순도: 92.5%.
(1'R,2'R,4'S)-4-(2-메톡시에틸)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 5)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.08 - 5.05 (m, 1H), 4.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.42 (q, J=1.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.45 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.55 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.89 (ddd, J=2.5, 5.7, 12.0 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 1H). MS (ESI): m / z 319 (M+1). HPLC 순도: 95.6%.
(1'R,2'R,4'S)-4,5'-디메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 1)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.86 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.07 (q, J=1.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J=1.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.89 (ddd, J=2.5, 5.8, 12.2 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 1H). MS (ESI): m / z 275 (M+1). HPLC 순도: 95.2%.
(1'R,2'R,4'S)-4-에틸-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 3)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.08 - 5.05 (m, 1H), 4.58 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.42 (q, J=1.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.35 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.90 (ddd, J=2.4, 5.6, 12.0 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.09 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ESI): m / z 289 (M+1). HPLC 순도: 99.6%.
2-((1'R,2'R,4'S)-2,4',6-트리하이드록시-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)아세토니트릴 (화합물 6)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.32 - 9.27 (m, 1H), 9.06 - 9.04 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.12 - 5.10 (m, 1H), 4.64 - 4.62 (m, 1H), 4.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=1.4, 2.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 6H), 1.62 - 1.58 (m, 1H). MS (ESI): m / z 298 (M-1) (음이온만 관찰됨). HPLC 순도: 93.4%.
(1'R,2'R,4'S)-3,5'-디메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-프로필-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 44)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 - 8.41 (m, 1H), 7.70 - 7.26 (m, 1H), 6.13 - 6.05 (m, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 7H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 3H). MS (ESI): m / z 317 (M+1). HPLC 순도: 93.7%.
(1'R,2'R,4'S)-4-브로모-3,5,5'-트리메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 51)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.13 (dd, J=1.5, 3.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=1.4, 2.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.22 (ddd, J=2.2, 10.7, 12.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (ddd, J=2.4, 5.7, 12.0 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.60 (s, 3H). MS (ESI): m / z 367/369 (M+1). HPLC 순도: 95.2%.
적절한 4-치환된 (1'R,2'R)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올을 사용하는 일반 방법 C(NaBH4 환원에 의한 3단계 산화)를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
(1'R,2'R,4'S)-4-클로로-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 6H). 최고 확장은 아마도 아트로프 이성질 현상(atroposomerism)에 의해 유발될 수 있다. MS (ESI): m / z 293, 295 (M+1). HPLC 순도: 99.2%.
일반 방법 H
일반 방법 H는 (1'R,2'R,4'S)-3-플루오로-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-프로필-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올의 합성에 의해 설명된다. 화합물 45
메탄올(2.0 mL) 중 (1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-프로필-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올(50 mg, 0.165 mmol)을 셀렉트플루오르(Selectfluor)(R) 불소화제(59 mg, 0.165 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(10 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 층을 건조(소수성 프릿)하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 10-80% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 - 8.65 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.62 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 1.91 (ddd, J=2.2, 5.6, 12.0 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 3H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H). MS (ESI): m / z 319 (M-1) (음이온만 관찰됨). HPLC 순도: 94.9%.
일반 방법 H를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
(1'R,2'R,4'S)-3-플루오로-5'-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 48)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.14 - 8.83 (m, 2H), 7.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 1H), 4.64 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 1.93 (ddd, J=2.4, 5.9, 12.0 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.60 - 1.55 (m, 1H). MS (ESI): m / z 359 (M+1). HPLC 순도: 90.9%.
일반 방법 I
일반 방법 I는 (1'R,2'R,4'S)-3-클로로-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-프로필-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올의 합성에 의해 설명된다. 화합물 46
메탄올(2.0 mL) 중 (1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-프로필-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올(50 mg, 0.165 mmol)을 N-클로로숙신이미드(22 mg, 0.165 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 층을 건조(소수성 여과지)하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 30-80% 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(30.2 mg, 54%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 6.93 - 6.48 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.29 - 5.26 (m, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.89 (d, J=6.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.04 (ddd, J=2.4, 5.7, 12.1 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H). MS (ESI): m / z 335 (M-1) (음이온만 관찰됨). HPLC 순도: 96.2%.
일반 방법 I를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
(1R,2R,4S)-3'-클로로-3''-메톡시-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2',4,6'-트리올 화합물 49
아세토니트릴을 메탄올을 대신하여 용매로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.50 - 9.27 (m, 1H), 8.79 - 8.60 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 3H), 6.34 - 6.29 (m, 1H), 5.16 - 5.13 (m, 1H), 4.67 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.79 - 3.78 (m, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 6H), 1.64 - 1.58 (m, 1H). MS (ESI): m / z 399 (M-1) (음이온만 관찰됨). HPLC 순도: 92.1%.
(1'R,2'R,4'S)-4-브로모-3-클로로-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 화합물 47
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 - 9.58 (m, 1H), 9.20 - 9.03 (m, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.67 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.95 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 6H), 1.59 - 1.56 (m, 1H). MS (ESI): m / z 371/373 (M-1) (음이온만 관찰됨). HPLC 순도: 93.3%.
(1'R,2'R,4'S)-4'-메톡시-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-프로필-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디올 (화합물 53)
아세토니트릴(10 mL) 중 (1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-프로필-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올(200 mg, 0.66 mmol) 및 탄산세슘(474 mg, 1.45 mmol)을 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.25 mL, 1.39 mmol)로 20분에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물(50 mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 50 mL)에 이어서 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 건조(소수성 여과지)하고, 진공에서 농축하여 조 (1R,2R,4S)-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-4'-프로필-2',6'-비스((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-올을 무색의 검(316 mg, 85%)으로서 수득하였다. 추가적인 정제 없이, 이의 일부(233 mg, 0.41 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산, 25 mg, 0.62 mmol)에 이어 요오도메탄(39 mL, 0.62 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 더 많은 수소화나트륨(25 mg, 광유 중의 60% 분산액, 0.62 mmol)에 이어서 요오도메탄(39 mL, 0.62 mmol)으로 처리하고, 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액(1 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조(소수성 여과지)하고, 진공에서 농축하여 조 ((((((1'R,2'R,4'S)-4'-메톡시-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-프로필-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일)비스(옥시))비스(메틸렌))비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(트리메틸실란)을 보라색 검(148 mg, 62%)으로서 수득하였다. 추가적인 정제 없이, 메탄올(10 mL) 중 이의 일부(120 mg, 0.21 mmol)를 수성 2 M 염산(2 mL, 2 mmol)으로 처리하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(10.4 mg, 16%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.20 - 5.16 (m, 1H), 4.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.30 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 3H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H). MS (ESI): m / z 317 (M+1). HPLC 순도: 97.2%.
일반 방법 J
일반 방법 J는 (1'R,2'R)-4',5'-디메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-프로필-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올의 합성에 의해 설명된다. 화합물 54
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 (1'R,2'R)-5'-메틸-4'-옥소-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-프로필-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,6-디일 디아세테이트(184 mg, 0.479 mmol)를 -78℃로 냉각시키고, 디메톡시메탄(1.5 mL, 4.79 mmol) 중 3.1 M 메틸리튬 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄(5 mL)으로 켄칭하고, 물(50 mL)에 붓고, 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 염산을 사용하여 pH2로 산성화하고, 추가의 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기 층을 건조(소수성 프릿)하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 10-50% 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(14.2 mg, 9.1%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 6.08 - 6.03 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.33 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.84 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.68 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H). MS (ESI): m / z 315 (M-1). HPLC 순도: 96.8%.
적절한 에논을 사용하는 일반 방법 J를 사용하여 하기 화합물을 생성하였다.
(1'R,2'R)-4',5'-디메틸-4-펜틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 55):
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 6.04 - 5.98 (m, 2H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.50 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.30 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.80 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.62 (m, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 7H), 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m / z 343 (M-1). HPLC 순도: 93.3%.
(1'R,2'R,4'S)-4-사이클로프로필-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 8)
톨루엔(2.0 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (1'R,2'R,4'S)-4-브로모-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올(60 mg, 0.177 mmol), 포타슘 사이클로프로필트리플루오로보레이트(39 mg, 0.265 mmol) 및 포타슘 포스페이트 트리베이직(113 mg, 0.531 mmol)의 용액을 질소로 탈기시키고, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(6.3 mg, 8.84 μmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃로 90분 동안 가열한 다음, 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 취합한 유기 층을 건조(소수성 여과지)하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 20-100% 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.78 mg, 1.5%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.07 - 5.04 (m, 1H), 4.57 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 1.89 (ddd, J=2.3, 5.6, 11.7 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.49 - 0.45 (m, 2H). MS (ESI): m / z 301 (M+1). HPLC 순도: 96.3%.
(1'R,2'R,4'S)-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-4-(피리딘-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올 (화합물 27)
건조 1,4-디옥산(2.0 mL) 중 (1'R,2'R,4'S)-4-브로모-5'-메틸-2'-(프로프-1-엔-2-일)-1',2',3',4'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2,4',6-트리올(100 mg, 0.295 mmol)의 용액을 질소로 탈기시키고, 2-(트리부틸스타닐)피리딘(150 mL, 0.463 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(34 mg, 0.0295 mmol)으로 처리하고, 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(4 mL), 물(2 mL) 및 염수(3 mL)로 희석하고 여과시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 4 mL)로 추가로 추출하였다. 취합한 유기 층을 건조(소수성 프릿)하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(3.1 mg, 3.17%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (ddd, J=0.9, 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.84 (dt, J=1.9, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=1.0, 4.8, 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.15 - 5.12 (m, 1H), 4.62 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=1.4, 2.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 1.93 (ddd, J=2.3, 5.6, 12.1 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.64 (s, 3H) 1.65 - 1.57 (m, 1H). MS (ESI): m / z 338 (M+1). HPLC 순도: 99.5%.
(1R,2R,4S)-3'-플루오로-3''-메톡시-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2',4,6'-트리올 (화합물 50)
건조 디클로로메탄(12 mL) 중 (1R,2R,4S)-3''-메톡시-5-메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2',4,6'-트리올(130 mg, 0.355 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 1-플루오로피리디늄 트리플레이트(100 mg, 0.405 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시키고, 얼음을 녹이면서 첨가하고 실온에서 밤새 교반한 다음, 추가의 1-플루오로피리디늄 트리플레이트(100 mg, 0.405 mmol)로 처리하였다. 추가적인 24시간 후, 반응물을 물(5 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(1 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 4 mL)으로 추가로 추출하였다. 취합한 유기 층을 건조(소수성 프릿)하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 사이클로헥산 중 0-100% 디에틸 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(15.0 mg, 10%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.28 - 8.99 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.32 - 6.30 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.68 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.52 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.83 - 3.83 (m, 3H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 6H), 1.67 - 1.59 (m, 1H). MS (ESI): m / z 383 (M-1). HPLC 순도: 92.0%.
화합물 목록
실시예 2: 최소 샘플 크기(미니 MEST)를 사용하는 마우스에서의 최대 전기충격 발작 역치(MEST) 시험을 사용하여 항경련 활성에 대한 신규한 레조르시놀의 평가
신규한 레조르시놀 2, 3, 5, 8, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 41 45, 46, 53, 56 및 58의 효능을 새로운 전신 발작 마우스 모델인 미니-MEST(최대 전기충격 발작 역치) 시험에서 시험하였고, 이는 전형적으로 사용되는 것보다 낮은 n 수를 사용하였다.
최대 전기충격 발작 역치(MEST) 시험은 시험 화합물의 전-경련 또는 항-경련 특성을 평가하기 위해 전임상적으로 널리 활용된다(Loscher et al., 1991).
MEST 시험에서, 뒷다리 강직성 신근 경련(tonic extensor convulsion) 유도에 필요한 발작 역치 전류를 변화시키는 약물의 능력은 충격 적정의 "상 및 하(up and down)" 방법에 따라 측정한다(Kimball et al., 1957). 발작 역치의 증가는 항경련 효과를 나타낸다. 전신 강직-간대성 발작에 대한 임상적으로 입증된 효능을 갖는 나트륨 채널 차단제(예를 들어 라모트리진(lamotrigine))를 포함하는 항간질제는 모두 마우스를 대상으로 한 본 시험에서 항-경련 특성을 나타낸다.
이와 반대로, 발작 역치의 감소는 피크로톡신(picrotoxin)과 같은 공지된 경련제에서 관찰된 바와 같이 전-경련 효과를 나타낸다.
강직성 뒷다리 신전 경련의 존재를 유도하는 데 필요한 전류(mA)로 표현되는 자극 강도를 변경하는 시험 화합물의 능력을 MEST에서 평가한다. 처리군(CC50)의 동물 중 50%에서 강직성 뒷다리 신장(extension)을 생성하기 위해 전류로부터 관찰된 강직성 뒷다리 신근 경련의 존재(+) 또는 부재(0)의 결과는 처리군에 대한 발작 역치를 결정하고, 그 후 효과를 비히클 대조군의 CC50과 비교하였다.
방법
연구 세부 사항:
나이브(Naive) 마우스를 먹이와 물을 자유롭게 이용할 수 있는 상태로 최대 7일 동안 홈 케이지의 시술실에 적응시켰다.
모든 동물은 연구 초기에 체중을 측정하고 군 전반에 걸친 평균 체중 분포를 기반으로 처리군에 무작위로 할당하였다. 모든 동물은 비히클, 5-50 mg/kg의 시험 화합물 또는 2.5 mg/kg의 디아제팜을 사용하여 복강내(i.p) 주사를 통해 10 mL/kg으로 투여하였다.
단일 전기충격으로부터 비히클에 대한 투여 후 30분, 시험 화합물(화합물에 의존함)에 대한 투여 후 15-30분 및 디아제팜에 대한 투여 후 30분에 강직성 뒷다리 신근 경련의 생성에 대해 동물을 개별적으로 평가하였다.
처리군 내의 제1 동물은 예상된 또는 추정된 CC50 전류에서 충격을 받았다. 후속 동물의 경우, 로그 척도 간격에서 이전 동물의 경련 결과에 따라 전류가 낮아지거나 높아졌다.
각 처리군에서 생성된 데이터를 사용하여 처리군에 대한 CC50 ± SEM 값을 계산하였다.
시험 화합물:
비히클: (5% 에탄올, 85% 식염수 중 10% 용질)을 다음과 같이 제조하였다: 1 mL의 에탄올, 2 mL의 용질을 17 mL의 식염수(1:2:17)에서 60℃로 가온시켰다.
양성 대조군: 디아제팜을 2.5 mg/kg으로 사용하였다.
사용된 시험 화합물은 2, 3, 5, 8, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 41, 45, 46, 53, 56 및 58이었으며, 시험 화합물은 1:2:17 에탄올:용질:식염수 제형으로 5-50 mg/kg(i.p.)으로 투여하였다.
샘플 채취:
각 동물은 두개골을 가격하여 뇌를 파괴함으로써 경련이 발생한 직후 인도적으로 사망시켰으며, 이어서 동물(과학적 절차)법 1986 첨부 1의 동물의 인도적 사살(The Humane Killing of Animals under Schedule 1 to the Animals (Scientific Procedures) Act 1986)에 따라 단두로부터 순환이 영구적으로 중단되었음을 확인하였다. 단두 후 말단 혈액 및 뇌 채취를 실시하였다.
혈액을 리튬-헤파린 튜브 내에 수집하고 1500 xg에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 생성된 혈장을 제거하고(100 μL 미만), 안정화를 위해 10 μL의 아스코르브산(100 mg/mL)을 함유하는 0.5 mL 에펜도르프 튜브의 2 분액 샘플로 분할하였다. 뇌를 제거하고 식염수로 세척하고 이등분하였다. 각 절반을 별도의 2 mL 스크류 캡 냉동 바이알(cryovial)에 넣고 무게를 잰 후 카디스(cardice) 상에서 동결시켰다.
통계 분석
각 처리군의 데이터는 사용된 각 현재 수준에서 + 및 0의 수로 기록하였고, 이 정보는 CC50 값(동물의 50%가 발작 행동을 나타내도록 하는데 필요한 전류) ± 표준 오차를 계산하는 데 사용하였다.
시험 화합물의 효과는 또한 비히클 대조군으로부터 CC50의 백분율 변화로서 계산하였다.
Litchfield and Wilcoxon (1949)에 따라 약물 처리된 동물과 대조군 사이의 유의적 차이를 평가하였다.
결과
도 1 내지 7과 표 2 내지 8은 본 실험에서 생성된 데이터를 설명한다.
비히클 군에서, CC50 값은 22.5-26.5 mA로 계산하였다.
디아제팜(2.5 mg/kg) 처리군에서, 시험 30분 전에 복강내 투여하고, CC50 값은 85.0-128.0 mA였다. 이러한 결과는 각각의 비히클 대조군과 비교하여 통계적으로 유의하였다(p<0.001).
시험 전 15 내지 30분 사이에 복강내 투여한 시험 화합물 처리군에서, 13개의 화합물 모두는 하나 이상의 용량에서 비히클과 비교하여 통계적으로 유의한 CC50 값을 생성하였다.
위의 데이터는 이러한 화합물이 치료적 이점이 될 것임을 나타낸다.
표 2: 미니-MEST 시험에서 화합물 2, 46 및 56의 효과 평가
n.s. - 비히클과 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않음.
# CC50에 도달하지 않아 통계적 유의성이 결정되지 않음.
표 3: 미니-MEST 시험에서 화합물 3의 효과 평가
표 4: 미니-MEST 시험에서 화합물 5 및 10의 효과 평가
n.s. - 비히클과 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않음.
표 5: 미니-MEST 시험에서 화합물 8 및 18의 효과 평가
n.s. - 비히클과 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않음.
표 6: 미니-MEST 시험에서 화합물 15, 16, 45 및 53의 효과 평가
# CC50에 도달하지 않아 통계적 유의성이 결정되지 않음.
표 7: 미니-MEST 시험에서 화합물 17의 효과 평가
# CC50에 도달하지 않아 통계적 유의성이 결정되지 않음.
표 8: 미니-MEST 시험에서 화합물 19, 41 및 58의 효과 평가
# CC50에 도달하지 않아 통계적 유의성이 결정되지 않음.
표 9: 미니-MEST 시험에서 화합물 7의 효과 평가
표 10: 미니-MEST 시험에서 화합물 9, 49 및 52의 효과 평가
표 11: 미니-MEST 시험에서 화합물 26의 효과 평가
표 12: 미니-MEST 시험에서 화합물 29, 30, 31 및 33의 효과 평가
표 13: 미니-MEST 시험에서 화합물 35, 42 및 47의 효과 평가
결론
이러한 데이터는 화합물에 대한 치료 효과를 입증한다.
이러한 데이터는 지금까지 이러한 신규한 레조르시놀이 치료적 가치가 있을 수 있다는 공지되지 않은 증거를 제공하기 때문에 유의하다.
시험 화합물은 화합물 2, 화합물 3, 화합물 5, 화합물 8 및 화합물 10, 화합물 15, 화합물 16, 화합물 17, 화합물 18, 화합물 19, 화합물 41, 화합물 45, 화합물 46, 화합물 53, 화합물 56 및 화합물 58로서 상술된 화합물이었다. 이러한 화합물은 화학식 I 내지 V의 신규한 레조르시놀의 예이다.
시험한 추가의 화합물은 화합물 7, 화합물 9, 화합물 26, 화합물 29, 화합물 30, 화합물 31, 화합물 33, 화합물 35, 화합물 42, 화합물 47, 화합물 49 및 화합물 52로서 상술된 것들이다.
대표적인 화합물이 미니-MEST 시험에서 효능을 나타내었으므로, 이러한 치료 효능은 본 발명의 화학식 I 내지 V의 신규한 화합물에 기인할 수 있다.

Claims (48)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염으로서,

    여기서:
    R1은 CH3, CH2CH3, Cl,

    인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 CH2CH3, Cl,

    인, 화합물.
  3. 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염으로서,

    여기서:
    R1은 CH2CH2CH3, Br,이고;
    R2는 CH3, F 또는 Cl이며;
    R3은 H 또는 CH3인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 CH2CH2CH3인, 화합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    R2는 F 또는 Cl인, 화합물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H인, 화합물.
  7. 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염으로서,

    여기서:
    R1은 CH2CH2CH3 또는 (CH2)4CH3이고;
    R2는 H 또는 CH3이며;
    R3은 H 또는 CH3인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 CH2CH2CH3인, 화합물.
  9. 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염으로서:

    여기서:
    R1은 CH2CH2CH3 또는 인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R1은 CH2CH2CH3인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 담체, 희석제, 부형제, 아쥬반트, 충전제, 완충제, 결합제, 붕해제(disintegrant), 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어, 습윤제), 마스킹제(masking agent), 착색제, 풍미제 및 감미제(sweetening agent)로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 연약(electuary), 구강세척액, 점적액(drop), 정제, 과립, 분말, 로젠지(lozenge), 파스틸(pastille), 캡슐, 카세(cachet), 알약, 앰플, 볼루스(bolus), 좌제, 페서리(pessary), 팅크제(tincture), 젤, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 폼(foam), 스프레이 및 에어로졸로부터 선택된 형태인, 약학적 조성물.
  13. 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제11항 또는 제12항의 약학적 조성물.
  14. 뇌전증(epilepsy)을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제11항 또는 제12항의 약학적 조성물.
  15. 전신 발작(generalised seizure), 국소 발병 발작(focal onset seizure) 또는 강직-간대성 발작(tonic-colic seizure)을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제11항 또는 제12항의 약학적 조성물.
  16. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제11항 또는 제12항의 약학적 조성물.
  17. 뇌전증을 치료하는 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제11항 또는 제12항의 약학적 조성물.
  18. 전신 발작, 국소 발병 발작 또는 강직-간대성 발작을 치료하는 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제11항 또는 제12항의 약학적 조성물.
  19. 치료 방법으로서,
    1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제11항 또는 제12항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 뇌전증을 치료하는 방법으로서,
    1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제11항 또는 제12항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 전신 발작, 국소 발병 발작 또는 강직-간대성 발작을 치료하는 방법으로서,
    1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제11항 또는 제12항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    i) 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 단계

    여기서:
    R1은 H, Ac, Piv, Bz 또는 PMB이고;
    R2　및 R3은 독립적으로 H, Ac 또는 Piv이고;
    R4　및 R5는 OH이거나, R4　및 R5는 함께 -C(Me)2C(Me)2C-을 형성하고;
    X1은 Br, I 또는 OTf이며;
    Y는

    로부터 선택되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    R1은 H, Ac 또는 Piv인, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    R2 및 R3은 H인, 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 Br 또는 OTf인, 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (i)는 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물 및 팔라듐 촉매, 예컨대, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, 및 SPhos-Pd-G2(클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II))와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (i)는 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물 및 염기, 예컨대 불화세슘(CsF), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3)으로부터 선택된 염기와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  28. 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    ii) 화학식 (VII)의 화합물을 트리플레이트화 시약(triflation reagent)과 반응시키는 단계

    여기서:
    R6은 H, Bz 또는 PMB이며;
    R7　및 R8은 독립적으로 H, Ac 또는 Piv인, 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    R6은 H 또는 Bz인, 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    R7 및 R8은 OH인, 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    시약은 트리플루오로메탄설폰산 무수물(Tf2O), N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(PhNTf2), 코민스 시약(Comins' reagent), 1-(트리플루오로메탄-설포닐)-1H-벤조트리아졸, 1-(트리플루오로메탄설포닐)이미다졸 및 N-(2-피리딜)-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)로부터 선택되는, 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (ii)는 화학식 (VII)의 화합물을 트리플레이트화 시약 및 유기 염기, 예컨대 피리딘, 류티딘, 디메틸벤질아민 이미다졸, 벤즈이미다졸, 메틸이미다졸, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민, DABCO로부터 선택된 유기 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    iii) 화학식 (IX)의 화합물을 플로로글루시놀(벤젠-1,3,5-트리올)과 반응시키는 단계를 포함하고,

    여기서:
    R15는 H, Bz 또는 PMB인, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    R15는 Bz 또는 PMB인, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    단계 (iii)은 화학식 (IX)의 화합물을 플로로글루시놀 및 산, 예컨대 보론 트리플루오라이드 및 트리플산으로부터 선택된 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    iii) 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 프리델 크래프츠(Friedel Crafts) 단계;
    ii) 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기재된 트리플레이트화 단계; 및 선택적으로
    i) 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 기재된 커플링 단계를 포함하는, 방법.
  37. 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    iv-a) 화학식 (X)의 화합물을 디페닐 디셀레니드와 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 단계; 및
    iv-b) 화학식 (XI)의 화합물을 산화제와 반응시키는 단계를 포함하고,

    여기서:
    R16　및 R17은 독립적으로 H, Bz 또는 PMB인, 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    단계 (iv-a)는 화학식 (X)의 화합물을 디페닐 디셀레니드 및 환원제, 예컨대 소듐 보로하이드라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서,
    단계 (iv-a)는 화학식 (X)의 화합물을 디페닐 디셀레니드 및 염기, 예컨대 수산화나트륨과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    산화제는 과산화수소인, 방법.
  41. 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    v) 화학식 (XII)의 화합물을 퍼옥시카르복실산(과산)과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
  42. 제41항에 있어서,
    퍼옥시카르복실산은 클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 및 퍼벤조산으로부터 선택되는, 방법.
  43. 화학식 (Xa)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    vi) S-카르본을 환원제와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
  44. 제44항에 있어서,
    환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물(red-Al), 디보란 및 소듐 보로하이드라이드로부터 선택되는, 방법.
  45. 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    vi) 제43항 또는 제44항에 기재된 환원 단계;
    v) 제41항 또는 제42항에 기재된 에폭시화 단계;
    iv) 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 기재된 알릴 산화 단계를 포함하는, 방법.
  46. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    vi) 제43항 또는 제44항에 기재된 환원 단계;
    v) 제41항 또는 제42항에 기재된 에폭시화 단계;
    iv) 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 기재된 알릴 산화 단계;
    iii) 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기재된 프리델 크래프츠 단계;
    ii) 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기재된 트리플레이트화 단계; 및 선택적으로
    i) 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 기재된 커플링 단계를 포함하는, 방법.
  47. 화학식 (V) 및 (IX)의 화합물로부터 선택되는 중간체로서,

    여기서:
    R1은 H, Ac, Piv, Bz 또는 PMB이고;
    R2　및 R3은 독립적으로 H, Ac 또는 Piv이고;
    X1은 Br, I 또는 OTf이며;
    R15는 H, Bz 또는 PMB인, 중간체.
  48. 제47항에 있어서,
    중간체는 하기로부터 선택되는, 중간체:






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