JPH03101670A - Ｐａｆ拮抗物質である新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板活性化因子（ＰＡＦ）は最近アセチル・グリセリ
ル・エーテル・ホスホリルコリン（ＡＧＥＰＣ）．すな
わち１−０−ヘキサデシル／オクタデシル−２−アセチ
ルーｓｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリンと同定さ
れた（ハナハンｆＨａｎａｈａｎ）　，　Ｄ　．　Ｊ　
．等、ジャーナル・才ブ・バイオロジカル・ケミストリ
−（Ｊ．　ＢｉｏＬ．（：ｈｅｍ．ｌ　（　１　９　８
　０年）．２５５巻、５５１４ベジ）。化学的に同定さ
れる以前においても、ＰＡＦは種々な生物学的活性及び
径路と連鎖しており、これによりＰＡＦは血小板の活性
化又は凝固、免疫複合体沈着の病原性、平滑筋収縮、炎
症、低血圧症、ショック、疼痛、浮腫並びに呼吸器系、
心臓血管系及び脈管内変質を含む種々な生理学的過程に
反応する重要な仲介物質の一つであった。これらの生理
学的過程は順次多くの病気の群、例えば炎症性疾患、心
臓血管系障害，低血圧症、ショック、乾廁、アレルギー
性及び皮膚疾患、喘息、肺浮腫、消化性又は胃潰瘍、歯
痛、及び成人性呼吸困難症候群と関連しているため、こ
れらの一般的病気を治療又は予防するためのＰＡＦ拮抗
物質又は阻害剤の探索に対してますます多くの科学的研
究の焦点が当てられている． 本発明の化合物は特異的ＰＡＦ拮抗物質である．それら
は特徴としてβ一炭素に結合する２つのフェニルブロビ
ル基を含むリグナン（ｌｉｇｎａｎｓｌと称する化合物
の下位の種類と同一である．テトラヒド口フラン（ＴＦ
｛Ｆ）誘導体は図Ｉに示す８つの異なる立体化学的配置
で存在することができ本発明者は異なる置換基を持つテ
トラヒド口フラン・リグナンアナログの可能な異性体の
すべてを調製し、その活性が立体特異的であることを見
出だすことができた。

従って、本発明は既知の又は新規のテトラヒドロフラン
誘導体の内ＰＡＦ拮抗物質として最も強力な異性体を製
造し、それらを血小板凝集、低血圧症、炎症、喘息，肺
浮腫、成人性呼吸困難症候群、敗血症性ショックを含む
種々なショック症候群、心臓血管系障害及び他の関連す
る骨格一筋肉障害、組織移植一宿主拒絶反応、糸球体性
腎炎を含む腎炎、膵臓炎、狼瘉、自然発生血小板減少性
紫斑病、炎症性腸疾患、乾廁及び皮膚炎の予防を含む種
々な病気の治療のために使用することに関する。

又、本発明はテトラヒド口フラン誘導体及び／又は類似
体の一つ又は複数を活性成分として含む受容可能な医薬
組成物に関する．ＰＡＦ拮抗物質として、これらの新規
組成物は種々な骨格一筋肉関連疾患の治療に有効である
． 又、本発明は炎症、例えば骨関節炎、リューマチ様関節
炎及び痛風、低血圧症、敗血症性ショックを含むショッ
ク、乾廚、アレルギー性又は皮膚疾患、喘息、疼痛特に
歯痛、消化性又は胃潰瘍、肺浮腫、成人性呼吸困難症候
群又は心臓血管系障害、組織移植一宿主拒絶反応、糸球
体性腎炎を含む腎炎、膵臓炎、狼瘉、自然発生血小板減
少性紫斑病，炎症性腸疾患及び皮膚炎を含む種々な骨格
一筋肉障害に罹患した患者にこれらのＰＡＦ拮抗物質の
治療的に十分な量を投与することからなる治療方法に関
する。

本発明は弐Ｎ） （式中、Ｒ４はアルキルチ才、アルキルスルフイニル又
はアルキルスルホニル含有基であり，Ｙはアルキル又は
置換アルキルであり、Ｒ６はアルキル又は置換アルコキ
シであり、３、４又は５位の置換基は非環状である）の
特異的に置換されたテトラヒド口フランである。

本発明は次の構造式（１） ［式中、 Ｒ４はＳ（０．）．，Ｒ”｛式中、ｎはＯ、１又は２で
あり、ここでＲ２は （ａ）　　Ｃ２−６アルキル、 （ｂ）　　置換Ｃ，−６アルキル（置換基はヒドロキシ
，アミノ、Ｎ　−　Ｃ　＋−＜アルキルアミノ、及びＮ
，Ｎ−ジーＣ１−４アルキルアミノである）、及び （ｃｌ　　Ｃ，−６アルキル力ルポニルーＣ，一。アル
キルからなる群より選ばれる｝であり、 Ｙは （ａｌ　　ＣＩ−１２アルキル、 ｆｂｌ　　ｃｌ−６ヒドロキシアルキル，（ｃｌ　　Ｃ
，−６アルキル力ルボニルーＣ１−６アルキル、 （ｄｌ　　アミノーＣ　Ｉ−８アルキル、及び（ｅｌ　
　Ｎ一置換、又はＮ，Ｎ−ジ置換アミノＣ　＋−ｇアル
キル（置換基はそれぞれ独立的にＣ１−６アルキル基で
ある）からなる群より選ばれ、 Ｒ６は ？ａ）　　置換Ｃ１−６アルキル｛置換基はヒドロキシ
、アミノ、Ｎ　−　Ｃ　．−．アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジーＣ　ｌ−４アルキルアミノ基、及び一〇−Ｒ”（
Ｒ”は ｆｉｌ　　−ＰＯ．（ＯＨ）−　　Ｍ”　（Ｍ”は医薬
的に受容可能な１価カチオンである）、 −ＳＯ，−　　Ｍ”、又は −Ｃ　（０）（ＣＨ．）．−Ｃｏ■一　Ｍ“である）か
らなる群より選ばれる｝、 ｆｂｌ　　Ｃ，−Ｉｌアルキル力ルボニルーＣ　＋−ｓ
アルキル基，又は ｆｃ）　　Ｃ，−，カルボキシアルキル基からなる群よ
り選ばれる］の化合物又はその医薬的に受容可能な塩に
関する。

当業者には理解されているように、医薬的に受容可能な
塩は塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ニリン酸塩、臭化水素
酸塩、及び硝酸塩などのような無機酸の塩、又はリンゴ
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、コハク
酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ一トルエンスルホン酸塩又はパルミチン酸塩，サ
リチル酸塩及びステアリン酸塩のような有機酸の塩を含
むが、それのみに限定されるものではない。同様に医薬
的に受容可能なカチオンは水素、ナトリウム、カリウム
、カルシウム，アルミニウム、マグネシウム、バリウム
、亜鉛、リチウム，アンモニウム、もしくはグリシン、
アラニン，パリン、ロイシン、インロイシン、セリン、
スレ才ニン，アスパラギン酸、ア・スパラギン、グルタ
ミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒス
チジン、アルギニン、フェニールアラニン、チロシン、
トリブトファン、サイロキシン、シスチン、システイン
、メチ才ニン、ブロリン、ヒドロキシブロリン、才ルニ
チン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸，サルコシン、ベ
タイン、ホモセリン，又はシトルリン：もしくはモノ、
ジ又はト）−Ｃ＝．アルキルアミノを含むアミノ酸を含
むが、それのみに限定されるものではない。例えば、Ｒ
ＩＯが一ＰＯ２　（Ｏ［｛）−　　Ｍ”である化合物は
後記する実施例２６に示すようなーカリウム塩、一リチ
ウム塩、及びーナトリウム塩を含むものとする。

本発明の例は、テトラヒド口フランの２位と５位の置換
基が互いにトランスの関係にあり、かっぴＹが （ａｌ　　Ｃ．−．アルキル、 （ｂ）　　ｃ．−４アルキルカルボニルーＣ　Ｉ−４ア
ルキルである式（Ｉ）の化合物の種類である。

これらの化合物の下位の種類はｎが２であり、かっＲ２
が、 ｆａ）　　置換Ｃ１−６アルキル（置換基はヒドロキシ
、アミノ、Ｎ　−　Ｃ　＋−＜アルキルアミノ、及？Ｎ
，Ｎ−ジーＣ　＋−＜アルキルアミノである），及び （ｂ１　　Ｇ．−．アルキル力ルポニル−Ｃ　Ｉ−４ア
ルキルからなる群より選ばれる式（Ｉ）の化合物の種類
である。

これらの化合物のより下位の種類はＲ６がｆａｔ　　置
換Ｃ１〜６アルキル（置換基はヒドロキシ、アミノ、Ｎ
−Ｃ，−．アルキルアミノ基、及びＮ，Ｎ−ジーＣ　Ｉ
−４アルキルアミノ、及び一〇−Ｒ”（Ｒ”は ｆｉｌ　　−ＰＯ２　（ＯＨＩ−　　Ｍ”　（Ｍ”は医
薬的に受容可能なｌ価カチオンである）、 ｆ２１　　−ＳＯ．−　　Ｍ”、又は ｆ３）−Ｃ（０）（ＣＨ．）　　−Ｃｏ■一　Ｍ゛であ
る）からなる群より選ばれる）、 及び （ｂ）　　Ｃ，−．アルキル力ルポニルーＣ　Ｉ−８ア
ルキルである式（Ｉ）の化合物である。

これらの化合物の更により下位の種類はＹがｎ−プロビ
ル基又は２一才キソブロビル基である式（Ｉ）の化合物
である。

これらの下位の種類の例は （ａｌ　　ｔｒａｎｓ　−２　−　［３　　（２−オキ
ソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−（
３−　（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｎ−ブロポキシ）
フエニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン、 （ｂｌ　　ｔｒａｎｓ　−　２　−　［　３　−　（　
２−オキソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ
ー５−（３−ヒドロキシーｎ−ブロポキシ）フェニル］
　−５−　（３．４．５−｝リメトキシフェニル）テト
ラヒドロフラン、 （ｃｌ　　ｔｒａｎｓ　−　［３　−　（２一才キソブ
口ビルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシー５−　（３
−ホスホブロポキシ）フエニル］　−５−　（３，４．
５−トリメトキシフェニル）テトラヒド口フラン、 （ｄ）　　ｔｒａｎｓ　−　２　−　［　３　−　（　
２−オキソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシ
ー５一（２一才キソブロポキシ）フェニル］一５（３，
４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｅｌ　　ｔｒａｎｓ　−　２　−　［　３　−　（　
２−ヒドロキシｎ−プロビルスルホニル）−４−ｎ−プ
ロポキシー５−（３−ヒドロキシ一〇一ブロポキシ）フ
ェニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニ
ル）テトラヒドロフラン、ｆｆｌ　　ｔｒａｎｓ　−　
２　−　［　３　−　（　２−ヒドロキシｎ−プロビル
スルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−（２−オキソ
プロボキシ）フエニル］　−５−　（３，４．５−トリ
メトキシフエニル）テトラヒド口フラン、 ｆｇｌ　　ｔｒａｎｓ　−　２　−　［　３　−　（　
２−アミノーｎ−プロビルスルホニル）−４−ｎ−プロ
ポキシー５−（３−ヒドロキシーｎ−ブロポキシ）フエ
ニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニル
）テトラヒド口フラン、 ｆｈ）　　ｔｒａｎｓ　−　２　−　［　３　−　（　
２　−　Ｎ−メチルアミノーｎ−プロビルスルホニル）
−４−ｎ−ブロポキシ−５−（３−ヒドロキシ一〇一ブ
ロボキシ）フェニル］　−５−　（３，４．５−トリメ
トキシフエニル）テトラヒドロフラン、（ｉｌ　　ｔｒ
ａｎｓ　−２　−　［３　−　（２−Ｎ，　Ｎ−ジメチ
ルアミノブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシー
５−（３−ヒドロキシ一〇一ブロポキシ）フエニル］　
−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニル）テトラ
ヒドロフラン、（ｊ）　　ｔｒａｎｓ　−２　−　［３
　−　（２　　Ｎ一エチルアミノーｎ−プロビルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシー５−（３−ヒドロキシー
ｎ−プロボキシ）フェニル］　−５−　（３，４．５−
トノメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、（ｋ）　
　ｔｒａｎｓ　−　２　−　［　３　”　（　２　−　
Ｎ−メチルアミノエチルスルホニル）−４．５−ジーｎ
−プロボキシフェニル］　−５−　（３，４．５−トノ
メトキシフエニル）テトラヒドロフラン、ｆｌｌ　　ｔ
ｒａｎｓ　−２−［３　−　（２−Ｎ，　Ｎ−ジメチル
アミノエチルスルホニル）−４．５−ジーｎ−プロボキ
シフエニル］　−５−　（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン、 （ｍ）　　ｔｒａｎｓ　−　２　−　［　３　−　（　
２−アミノエチルスルホニル）−４．５−ジーｎ−プロ
ポキシフエニル］　−５−　（３，４．５−１−リメト
キシフエニル）テトラヒド口フラン、 （ｎ）　　ｔｒａｎｓ　−　２　−　［　３　−　（　
２　＝　Ｎ一エチルアミノエチルスルホニル）−４．５
−ジーｎ−ブロポキシフエニル］　−５−　（３，４．
５−トリメトキシフエニル）テトラヒド口フラン、（ｏ
ｌ　　ｔｒａｎｓ　−　２−［　３　−　（　２　−　
Ｎ−プロビルアミノエチルスルホニル）−４．５−ジー
ｎ　−プロポキシフエニル］　−５−　（３，４．５−
トリメトキシフエニル）テトラヒド口フラン、 （ｐｌ　　ｔｒａｎｓ　−２　−　［３　−　（２−Ｎ
，　Ｎ−ジメチルアミンエチルスルホニル）−４−ｎ−
プロボキシ−５−（３−ヒドロキシーｎ−ブロポキシ）
フエニル］　−５−　（３．４．５−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン、（ｑｌ　　ｔｒａｎｓ　−
２　−　［３　−　（２−Ｎ，　Ｎ−ジメチルアミノエ
チルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−（２一才
キソブロポキシ）フェニル］　−５−　（３，４．５−
トリメトキシフエニル）テトラヒドロフラン、 （ｒｌ　　ｔｒａｎｓ　−　２　−　［　３　−　（　
２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４−ｎ−プロボキ
シ−５−（２−オキソプロポキシ）フェニル］一５−（
３，４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
ン、 （ｓｌ　　ｔｒａｎｓ　−２　−　［３　−　（２−Ｎ
，　Ｎ−ジメチルアミノエチルスルホニル）−４−ｎ−
プロポキシー５−（２−ヒドロキシーｎ−ブロボキシ）
フエニル］　−５−　（３，４．５−｝−リメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン、又はその（２Ｓ，５Ｓ）
配置にある立体化学的異性体である式（Ｉ）の化合物で
ある６ 本発明の特別な例は （ａ）　　ｔｒａｎｓ　−　２　−　［　３　−　（　
２一才キソブ口ビルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ
ー５−（３−ヒドロキシーｎ−ブロポキシ）フェニル］
　−５−　（３．４．５−｝−リメトキシフエニル）テ
トラヒド口フラン、 （ｂｌ　　ｔｒａｎｓ　−　２　−　［　３　−　（　
２−オキソブロビルスルホニル）　−４−ｎ−プロボキ
シー５−（３−ホスホブロボキシ）フェニル］−５−（
３，４．５−トリメトキシフエニル）テトラヒドロフラ
ン、 （ｃ）　　ｔｒａｎｓ　−　２　−　［　３　−　（　
２−ヒドロキシ一〇一プロビルスルホニル）−４−ｎ−
プロボキシー５−（３−ヒドロキシ一〇一ブロボキシ）
フェニル］　−５−　（３，４．５−１−リメトキシフ
ェニル）テトラヒド口フラン、並びに ｆｄｌ　　ｔｒａｎｓ　　−　　（２Ｓ，　　５Ｓ）　
　−２　−　　［３　−　　（２一才キソブロビルスル
ホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−（３−ヒドロキシ
一〇一ブロボキシ）フェニル］　−５−　（３，４．５
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、（ｅｌ
　　　　ｔｒａｎｓ　　−　　（２Ｓ，　　　５Ｓ）　
　−２　　−　　［３　　−　　（２−オキソブロビル
スルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−（３−ホスホ
ノブロボキシ）フェニル］　−５−　（３，４．５−｝
リメトキシフエニル）テトラヒドロフラン、及びｆｆｌ
　　ｔｒａｎｓ　−　（２Ｓ，　５Ｓ）　−２　−　［
３　−　（２一ヒドロキシ一〇一プロビルスルホニル）
−４−ｎ−プロポキシー５−（３−ヒドロキシーｎ−ブ
ロボキシ）フェニル］　−５−　（３，４．５−１−リ
メトキシフェニル）テトラヒドロフランである（２Ｓ，
５Ｓ）立体異性体である。

本発明の更に特別な例は （ａｔ　　（−）　−ｔｒａｎｓ　−　（２Ｓ，　５Ｓ
）　−２　−［３−　（　（２Ｓ）−２−ヒドロキシブ
ロビルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシー５一（３−
ヒドロキシブロポキシ）フェニルＪ一５−　（３，４．
５−１−リメトキシフェニル）テトラヒド口フラン，及
び （ｂ）　　（−）　−ｔｒａｎｓ　−　（２Ｓ，　５Ｓ
）　−２　−［３−　（　（２Ｒ）−２−ヒドロキシブ
口ビルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−
ヒドロキシブロボキシ）フエニルコー５−　（３，４．
５−トリメトキシフェニル）テトラヒド口フランである
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｓ，Ｒ）立体異性体である． 本発明の範囲内にある他の具体化は式（Ｉ）（式中、Ｒ
４はＳＯ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３　（２Ｓ，５Ｓ）であり、
Ｙは一Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　８　２　Ｇ　Ｈ　ｚであり、及
びＲ６はー（ＣＨ２）　ｓ　　Ｏ　　ＰＯ２　（０１１
１−Ｍゝ　（Ｍは上で定義したとおりである）、及び置
換された−（ＣＨ２）３−０−ＰＯ２　（ＯＨ）−（置
換基は 又は （Ｍ．は上述のように医薬的に受容可能なアミノ酸カチ
オンであり、Ｍ２は上で定義したように医薬的に受容可
能な２価カチ才ンである）である）から選ばれる）の化
合物である． この具体化の内の化合物の種類は、Ｒ６が−（ＣＨ．）
　　−０−ＰＯ２　（ＯＨ）−Ｍ”　（Ｍはナトリウム
、カリウム、アンモニウム、又はリチウムである）、及
び置換されたー（ＣＨ２）３−Ｏ−ＰＯ．（ＯＨ）−　
（置換基は （ＭはＫ及びＭ１はオルニチン、ＭはＮａ及びＭ１はオ
ルニチン、Ｍ　Ｇｉ　Ｌ　ｉ及びＭ１は才ルニチン、Ｍ
はＫ及びＭ１はリジン、ＭはＮａ及びＭ１はリジン、又
はＭはＮａ及びＭ１はリジンである）である）から選ば
れる化合物である。

この種類の例は ｆａｔ　　（　　）　一ｔｒａｎｓ−（２Ｓ，５Ｓ）　
　　［３　−（２一才キソブ口ビルスルホニル）−４０
−プロポキシー５−　（３−　（ホスボノオキシ）ブロ
ポキシ）フエニル］　一５−　（３，４，５−トリメト
キシフェニル）テトラヒド口フラン・一カリウム塩、 （ｂ１　　（　　）　−ｔ．ｒａｎｓ　−　（２Ｓ，　
５Ｓ）　−　［３　−（２一才キソブロビルスルホニル
）−４一〇一プロポキシー５−　（３−　（ホスホノ才
キシ）ブロポキシ）フェニル］　一５−　（３，４．５
−トリメトキシフエニル）テトラヒドロフラン・−リチ
ウム塩、 （ｃ）　　（−）　−ｔｒａｎｓ　−　（２Ｓ．　５Ｓ
）　−　［３　−（２−オキソブロビルスルホニル）−
４一〇一プロポキシー５−　（３−　（ホスホノオキシ
）ブロポキシ）フエニル］　−５−　（３，４．５−１
−リメトキシフェニル）テトラヒド口フラン・−ナトリ
ウム塩、 ｆｄｌ　　（−）　−ｔｒａｎｓ　−　（２Ｓ，　　５
Ｓ）　　　［３　−（２一才キソブ口ビルスルホニル）
−４一〇一プロポキシー５−　（３−（ホスホノ才キシ
）プロボキシ）フェニル］　−５−　（３，４．５−１
−リメトキシフエニル）テトラヒド口フラン・カリウム
・才ルニチン塩、 （ｅｌ　　（−）　一ｔｒａｎｓ　−　（２Ｓ，　５Ｓ
）　−　［３　−（２−才キソブ口ビルスルホニル）−
４一〇一プロボキシー５−　（３−　（ホスホノオキシ
）ブロボキシ）フエニル］　−５−　（３，４．５−｝
−リメトキシフエニル）テトラヒド口フラン・ナトリウ
ム・オルニチン塩、ｆｆｌ　　（−）　−ｔｒａｎｓ　
−　（２Ｓ，　５Ｓ）　−　［３　−（２−才キソブ口
ビルスルホニル）−４一〇一プロボキシー５−　（３−
　（ホスホノ才キシ）ブロボキシ）フェニル］　−５−
　（３，４．５−トリメトキシフエニル）テトラヒドロ
フラン・リチウム・才ルニチン塩、 ｆｇ）　　（　　）　　ｔｒａｎｓ　−　（２Ｓ．　５
Ｓ）　　　［３−（２一才キソブ口ビルスルホニル）−
４一〇一プロポキシー５−　（３−　（ホスホノ才キシ
）ブロボキシ）フェニル］　−５−　（３，４．５−ト
リメトキシフエニル）テトラヒドロフラン・カリウム・
リジン塩、 ｆｈｌ　　（　　）　　ｔｒａｎｓ−（２Ｓ．５Ｓ）　
　　［３　−（２−才キソプロビルスルホニル）−４ｎ
−プロボキシー５−　（３−　（ホスホノ才キシ）ブロ
ポキシ）フエニル］　−５−　（３，４．５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン・ナトリウム・リジ
ン塩、及び（ｉ）　　（　　）　−ｔｒａｎｓ　一（２
Ｓ，　５Ｓ）　　　［３　−（２一才キソブロビルスル
ホニル）−４一〇一プロポキシー５−　（３−　（ホス
ホノ才キシ）プロボキシ）フエニル］　−５−　（３，
４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン・
リチリウム・リジン塩である．この具体化の特別な例は （ａｌ　　　（−）　　−ｔｒａｎｓ　　−　　（２Ｓ
，　　５Ｓ）　　　　［３　−（２−才キソブロビルス
ルホニル）−４一〇一プロポキシー５−　（３−　（ホ
スホノオキシ）ブロボキシ）フエニル］　−５−　（３
，４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
・一カリウム塩， ｆｂｌ　　（　−）　−ｔｒａｎｓ　−　（２Ｓ，　５
Ｓ）　−　［３　−（２一才キソプ口ビルスルホニル）
−４一口一プロポキシー５−　（３−　（ホスホノオキ
シブロボキシ）フェニル］　−５−　（３，４．５−ト
リメトキシフェニル）テトラヒド口フラン・カリリウム
・リジン塩、及び ｆｃｌ　　（−）　−ｔｒａｎｓ　−　（２Ｓ，　５Ｓ
）　　　［３　−（２−オキソブ口ビルスルホニル）−
４一〇一プロボキシー５−　（３−（ホスホノ才キシブ
ロボキシ）フエニル］　−５−　（３，４．５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン・ナトリリウム・
リジン塩である。

更に、当業者に認識されているように出願人は第１表の
第４と第５の化合物のような化合物を表すのに用語「ホ
スホ」と「ホスホノ才キシ」を交換し得るように使用し
た。

式■の化合物は次の反応工程図Ａ．Ｂ及びＣ（図中、Ｒ
２、Ｙ及びＲ６は別記しないかぎり上で定義したとおり
である）に示す方法により製造することができる．当業
者には明白なことであり且つ以下の実施例に示すように
、アミノ基、水酸基、カルポキシ基などのような反応性
基はそれが適当な場合、標準方法により保護し次いで脱
保護することができる。

反応工程図Ｂ 反応工程図Ｃ 雲まｄ圭Δ 式（Ｉ）の化合物は、Ｊ．シエム（Ｔｈｉｅｍｌ［ジャ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・
Ｉ　（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ）　　
（　１　９　７　７年）、１１８６〜１１９０ベージ］
により概説された方法により製造することができる５−
ペンジル才キシ−３−ブロモー４−ヒドロキシベンズア
ルデヒド１から出発する方法により製造することができ
る。この化合物をビリジン中適当なジスルフィド（ＳＲ
２）２及び銅粉末と高められた温度で反応させて化合物
２を得る。次いで、４位をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）又はテトラヒド口フラン（ＴＨＦ）のよう
な適当な溶媒中でＫ　２　Ｃｏ　３のような塩基を使用
し、適当なハロゲン化アルキル、メシレート、又はトシ
レートＹ−Ｘでアルキル化することにより誘導体化して
化合物３を得ることができる。別の方法として、最後の
２工程の順序を逆転することにより化合物３を製造する
ことも可能である。ジケトン５を製造する幾つかの別の
方法の一つは、アルデヒド３をＤＭＦ中触媒量のシアン
化物イオンまたはＤＭＦ中３−エチル−５−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム・ブロミドと
共にビニルケトン４及びトリエチルアミンのような塩基
と反応させることである。ビニルケトン４は？，４．５
−１−リメトキシアセトフエノンから標準方法によるマ
ンニッヒ（＆４ａｎｎｉｃｈ）塩基への変換、第４級化
及び脱離により製造することができる．化合物５のスル
フィド基を塩化メチレン（ＣＨｚＣ１■）中ｍ−クロロ
過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）のような酸化剤で酸化してス
ルホン旦を得る． フラン８ａはジケトン旦を、０℃でＴＨＦとメタノール
（ＣＨ．ＯＨ）の混合物中ナトリウム・ポロヒドリド（
　Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ　４　）　．もしくはジエチルエーテ
ル又はＴＨＦ中リチウム・アルミニウム・ヒドリド（Ｌ
ｉＡＩＨ４）のような還元剤で還元することにより製造
される．別の方法は水素とパラジウム、白金又はロジウ
ムのような触媒とを用いる接触還元を含む．生成するジ
オール７ａをクロロホルム（　Ｃ　Ｈ　Ｃ　ｌ　ａ　）
に溶解し、０℃でＣＨＣ１３中トリフルオ口酢酸（ＴＦ
Ａ）の希薄溶液と注意深く反応させる。適当に注意しな
がらこの反応を行うとｔｒａｎｓ−フラン８ａが主要生
成物として得られ、通常ヘキサンと酢酸エチルの混合物
で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによりｃｉｓ
ジアステレ才マーと分離することができる．工旦からの
フラン形成の他の方法はメタンスルホニルクロリドート
リエチルアミン又はトリフェニルホスフィン・ジブロミ
ドのような他の試薬を含む。所望のｔｒａｎｓ異性体８
ａは通常シリカゲル上でｃｉｓ異性体より極性の少ない
物質である。通常好ましいキラル（−）−　（Ｓ，Ｓ）
一エナンチ才マーは，リチウム・トリーｔ−ブトキシア
ルミニウムヒドリド［Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ（ＯｔＢｕ）
３］のようなかさばる還元剤を使用するか、又はＮ　ａ
　Ｂ　Ｈ　４を用いる制御された還元によりジケトン旦
をヒドロキシケトン７ｂに特異的に還元することにより
製造することができる。

ヒドロキシケトン７ｂはそのマンデレート・エステルを
経てキラル（Ｓ）一ヒドロキシケトン７ｂを作ることに
より化学的に分割することができる。又は、化合物７ｂ
はＴＨＦ中リチウム・アルミニウムヒドリド−（Ｓ）−
　（一）−１，　　ｌ’ビー２−ナフトール複合体のよ
うなキラル還元剤を通常−７８℃で使用してキラル（Ｓ
）形態で製造することができる。キラルｔｒａｎｓ−フ
ラン主土は、化合物８ａにおｊ・″ｌヌ．Ｊ・゛！に残
りのカルボニ’＋／基を順次Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ　４により
還元し、ＴＦＡにより環化することにより製造され１　
　いーζ、５゛位はエタノール（ＥｔＯＨ）又は酢酸エ
チルのような溶媒中でパラジウム／炭素のような触媒を
用いる水素添加のような標準の脱保護方法によりベンジ
ル保護基を除去して誘導体化される。次いで遊離のフェ
ノールをＤＭＦ．ＥｔＯＨ又は他の適当な溶媒中で適当
なアルキル化剤Ｒ’Ｘ（Ｘはハロゲン化物、メシレート
又はトシレートである）及びＫ　ｚ　Ｃ　Ｏ　ｓのよう
な塩基を用いてアルキル化することができる． 工程図Ａの変法として、更にＲ２がメチル基である化合
物及旦又は８ｂを作ることがある。この化合物は−７８
℃でＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウムと、次いで酢酸エチル
、アセチルクロリド又は酢酸無水物のようなエステル、
酸クロリド又は無水物と反応させてアシル化することに
よりケトスルホン１ｌを得ることができ、このものから
更に前に概説した方法により化合物ｌ３を作ることがで
きる．更にケトスルホン１３はＥｔＯＨ又はＴ　Ｈ　Ｆ
とＣ　Ｈ　．　Ｏ　Ｈ中でＮ　ａ　Ｂ　Ｈ　４のような
還元剤を使用して還元し、ヒドロキシスルホン１４を作
ることができる。又は、化合物上土は同様にヒドロキシ
スルホン上互に還元することができ、このものは引き続
き脱保護しアルキル化して１４−を得ることができる。

又は、ヒドロキシスルホン上旦は８ａ又は生上をｎ−ブ
チルリチウム又は同様な塩基と反応させた後適当なアル
デヒドと反応させることにより化合物８から直接作るこ
とができる。

他の３゜位の改造はこれまで記述したのと類似の方法に
より化合物ｌ旦又は８ｂ（Ｒ”はメチル基、エチル基な
ど）から出発して実行することができる。

別の一連のアミノ化合物１４ａはケトスルホン上旦又は
上旦からそれらをエタノール（Ｅｔ（ＩＨＩのようなア
ルコール性溶媒中でヒドロキシルアミン又は置換された
アミンＲ３ＮＨ．と反応させて才キシム又はイミンを得
ることにより製造することができる．次いで、これらの
イミン又は才キシムはＥｔＯＨ中ナトリウム・ボロヒド
リド、ナトリウム・シアノボロヒドリドのような還元剤
を使用するか、又は前に記述したような方法による接触
的水素添加により遊離の又は置換されたアミン１４ａに
還元することができる。

こ呈旦１ 工程図Ｂは式（Ｉ）の化合物に至る他の径路であり、こ
れは幾つかの化合物、特にＹ・（ＣＨ２１　ｑ−ＳＲ　
’などのようなＹ置換基を持つ化合物に好ましい径路で
ある．工程図Ｂは５−ヨードバニリン（Ｒ’＝ＣＨ．）
又は他の化合物のようなＲ６がすでに付着している化合
物上ユから出発する点で工程図Ａと類似している。化合
物上ユの４位は標準の方法によりベンジルエーテルとし
て保護して化合物上１を得，このものから工程図Ａで概
説した方法によりラセミｔｒａｎｓ又はキラルｔｒａｎ
ｓフラン２３を作ることができる。フラン２３は工程図
ＡでＲ６について概説したように脱保護し改変すること
ができる．ここに示す実施例にはＫ　２Ｃｏ　．と共に
ＤＭＦ中ジブロモエタンのようなジブロモアルカンを用
いてフェノール２４をアルキル化して’−２　５　（Ｙ
＝　　（ＣＨ−）２　　Ｂ　ｒ）を得る工程が示されて
いる。化合物２５はチ才フェノールのような置換された
又は置換されていないアリールチオールのプトリウム又
はカリウム塩のような求核性物亘と反応させることがで
きる．このナトリウム塩はＴＨＦ又はＤＭＦ中でチ才一
ル化合物をナトリウム・ヒドリド（ＮａＨ）と反応させ
て製造することができる．次いで、この反応混合物に室
温でブロミドえ旦を添加して生成物２６を得る．更に、
スルフイド２６をＣ　Ｈ　Ｃ　］．　．中ｍＣＰＢＡで
酸化してスルホンえユを得ることができる． 一連の置換又は非置換２−アミノエチルスルホン類似体
主互は工程図Ｃに概説した工程で製造することができる
．２−ヒドロキシエチルスルホン化合物３３は前述した
方法により製造することができ、次いで当該技術分野で
公知の方法によりそれらのトシレート又はメタンスルホ
ネートに誘導体化することができる。別の方法として、
ヒドロキシル基はトリフェニルホスフィンとＮ−プロモ
サクシンイミド、又は四臭化炭素のような種々の通常使
用される方法の一つ、又は三臭化リンにより臭素のよう
なハロゲンに変換することができる。ビニルスルホン１
１への脱離はブロミド、トシレート又はメシレートをト
リエチルアミンのような第三級アミンと反応させること
により達成することができる。次いで、ビニルスルホン
１ｌをアセトニトリルのような溶媒中でアミンＲ’Ｒ’
ＮＨ（ここで、Ｒ’Ｒ８ＮＨはモノまたはジアルキルア
ミノ基である）と反応させてアミノエチルスルボン３５
を得ることができる．構造式３５の化合物は前駆物質メ
シレートなどからそれをアミンＲ’Ｒ８ＮＨと直接反応
させて製造することもできる。

この発明は上述のＰＡＦに起因することがある障害又は
病気に罹患した患者（又は酪農、食肉、又は毛皮工業に
おいて、もしくはペットとして飼育する補乳動物）の治
療方法、より特別には式（Ｉ）のＰ　Ａ　Ｆ　４Ｂ抗物
質を活性成分として投与することを含む治療方法に関す
る． 従って、式（Ｉ）の化合物は数ある物質の中で特に疼痛
と炎症の減少、呼吸器系、心臓血管系及び脈管内変質又
は障害の矯正、及び血小板の活性化又は凝集の抑制、シ
ョック時の低血圧症、免疫複合体沈着の病原性及び平滑
筋収縮の矯正に使用することができる． ＰＡＦによって仲介されるリューマチ様関節炎、骨関節
炎，及び眼炎症のような炎症、心臓血管系障害、喘息、
ショック症候群又は他の病気の治療のため、式（Ｉ）の
化合物を通常の無毒の医薬的に受容可能な担体、アジュ
バント及び賦形剤を含む用量単位処方で経口的、局所的
、非経口的、吸入噴霧又は直腸内に投与することができ
る．ここで使用する用語「非経口的」は皮下注射、静脈
内、筋肉内、胸骨肉注射又は注入法を含む．マウス、ラ
ット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどのような温
血動物の治療の他に、本発明の化合物はヒトの治療に有
効でア７，、活性成分を含む医薬組成物は経口的使用に
適した形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又
は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬
又は軟カプセル、もしくはシロップ又はエリキシルとす
ることができる．経口的使用のための組成物は医薬組成
物製造の当業者に公知の任意の方法で製造することがで
き、そのような組成物は甘味剤、香味剤、着色剤及び防
腐剤からなる群より選ばれる一つ又は複数の薬品を含有
させて医薬的に優美で美味な製剤を作ることができる．
錠剤はその製造に適した無毒の医薬的に受容可能な賦形
剤と混合した活性成分を含む．これらの賦形剤は例えば
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシ
ウム又はリン酸ナトリウムのような不活性の希釈剤：造
粒及び崩壊剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸
；結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア：及び滑
沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
又はクルクである。錠剤はコーティングしないか、又は
公知の技術によりコーティングして消化管内での崩壊と
吸収を遅らせ、それにより長期にわたって活性を持続さ
せることができる。例えばグリセリル・モノステアレー
ト又はグリセリル・ジステアレートのような時間遅延材
料を使用することができる。又、それらは米国特許第４
，２５６，１０８号、第４．１６６，４５２号、及び第
４．２６５，８７４号に記述した方法によりコーティン
グして徐放性の浸透圧治療用錠剤を作ることができる。

経口的使用のための処方は硬ゼラチンカプセルとして提
供することもでき、この場合活性成分は炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム又は力才リンと混合し、もしくは軟
ゼラチンカプセルとして、この場合活性成分は水又は油
性媒質、例えば落花生油、流動性バラフィン、又はオリ
ーブ油と混合して提供することができる． 水性懸濁液はその製造に適した賦形剤と混合した活性成
分を含む．そのような賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウ
ム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース，
ヒドロキシープロビルメヂルセルロース、アルギン酸ナ
トリウム、ポリビ．ニノレービロリドン、トラガカント
ガム及びアカシアガム：天然のリン脂質を含む分散又は
湿潤剤、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドの脂
肪酸との縮合生成物、例えばボリ才キシエチレン・ステ
アレート、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコー
ルとの縮合生成物、例えばヘブタデ力エチルーエンオキ
シセタノール、又はボリ才キシエチレン・ソルビトール
・モノ才レートのようなエチレン才キシドの脂肪酸とへ
キシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物
、又はエチレン才キシドの脂肪酸とへキシトール無水物
から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポ
リエチレン・ソルビクン・モノ才レートである．水性懸
濁液は一つ又は複数の防腐剤、例えばエチル、又はｎ−
ブロビルーｐ−ヒドロキシベンゾエート、一つ又は複数
の着色剤、一つ又は複数の香味剤、及び砂糖又はサッカ
リンのような一つ又は複数の甘味剤を含むこともできる
．油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば落花生油、オ
リーブ油、ゴマ油又はココナッツ油、もしくは流動性バ
ラフィンのような鉱物油に熟濁することにより処方され
る．油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン又
はセチルアルコールを含むことらできる．上に示したよ
うな甘味剤、及び香味剤を添加して美味な経口用製剤を
作ることもできる．これらの組成物はアスコルビン酸の
ような抗酸化剤を添加して保存することもできる．水の
添加により水性懸濁液の製造に適している分散性粉末及
び顆粒は活性成分を分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又
は複数の防腐剤と混合して作る。適当な分散又は湿潤剤
及び懸濁剤の例は既に上で述べたようなものである。追
加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤を添加す
ることもできる． 本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態とす
ることもできる．油相は植物油、例えばオリーブ油又は
落花生油、ちしくは鉱物油、例えば流動性パラフィンも
しくはこれらの混合物とすることができる。適当な乳化
剤は天然のガム、例えばアカシアガム又はトラガカント
ガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン及び脂肪酸
とへキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分
エステル、例えばソルビタンモノ才レート、及び前記部
分エステルとエチレン才キシドとの縮合生成物、例えば
ポリ才キシエチレン・ソルビタン・モノ才レートである
．エマルジョンは甘味剤及び香味剤を含むこともできる
。

シロップとエリキシルは甘味剤、例えばグリセリン、ブ
ロビレングリコール、ソルビトール又は砂糖と共に処方
することができる。そのような処方は解乳化剤、保存剤
及び香味剤及び着色剤を含むこともできる。医薬組成物
は無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態とすることが
できる６この懸濁液は上述の適当な分散又は湿潤剤及び
懸濁剤を使用して公知の方法により処方することができ
る。無菌の注射用製剤は無毒の非経口的に受容可能な希
釈剤又は溶媒の無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば１
，３−ブタンジオールの溶液とすることもできる．使用
可能な適当な賦形剤及び溶媒には水、リンゲル溶液及び
等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の不揮発
性油が溶媒又は懸濁用媒質として通常使用される。この
目的のため，合成モノ又はジグリセリドを含む任意の温
和な不揮発性油を使用することができる。更に、才レイ
ン酸のような脂肪酸が注射用剤の製造に使用される。

式（Ｉ）の化合物は薬品の直腸投与のため坐薬の形態で
投与することもできる．これらの組成物は薬品を通常温
度では固体であるが直腸内温度で液体となり、それによ
り直腸内で溶融して薬品を放出する適当な無刺激性賦形
剤と混合して製造することができる。そのような材料は
ココアバターとボリエチレングリコールである． 局所使用のためには，式（Ｉ）の化合物を含むクリーム
、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される． 上述の条件の治療には１日当たり体重ｋｇ当たり約０．
０５ｍｇ〜約１４０ｍｇの程度の用量水準（１日当たり
患者１人当たり約２．５Ｂ〜約７　ｇｍ）が有用である
．例えば、炎症は１日当たり体重ｋｇ当たり約０．０１
〜５０Ｉｌｇの化合物（１日当たり患者一人当たり約０
．５ｍｇ〜約３．５ｇｍ）の投与で有効に治療すること
ができる。

単一用量形態を作るために担体材料と組み合わせること
ができる活性成分の量は治療する対象及び個別の投与方
法により変動する。例えば、ヒトの経口投与のための処
方は適当且つ好便な量の担体材料と配合した０．５ｍｇ
〜５ｇｍの活性薬品を含む事ができ、前記担体材料の量
は全組成物の約５〜約９５％の間で変動することができ
る。一般に用量単位形態は活性成分の約ｌＩＩｌｇ〜約
５００ｍｇを含む。

しかしながら、任意の個別の患者の特別な投与水準は使
用する特別な化合物の活性、年齢、体重，一般健康状態
、性別、食事、投与時間、投与径路、排泄速度、薬品の
組み合わせ及び治療を受ける個別の病気の重篤度を含む
種々な要因に依存することは理解されるであろう。

式（Ｉ）の本発明の代表的な幾つかの化合物はＰＡＦに
関してインビトロで拮抗物質活性を示す． 式（Ｉ）の化合物はＰＡＦのその特異的な受容体部位へ
の結合を変化させることにより細胞及び組織レベルの両
方でＰＡＦ誘導機能を阻害する．式（Ｉ）の化合物のＰ
ＡＦのウサギ又はヒトの血小板又はＰＭＮプラズマ膜の
その特異的な受容体結合部位への結合を阻害する活性を
最近開発された試験法により測定した． 式（Ｉ）のＰＡＦ拮抗物質によるヒト又はウサギの血小
板又はＰＭＮプラズマ膜への”　［Ｈ］　−ＰＡＦ又は
”［Ｈ］Ｎ−メチル力ルバモイルーＰＡＦ結合の阻害を
同位元素ラベル及び濾過法を使用する方法により測定し
た。一般に、一連の予め決められた濃度の選択した拮抗
物質のＴｒｉｓ緩衝溶液を調製した．これらの溶液の各
々は１　ｐｍｏｌｅの３８　−　Ｐ　Ａ　Ｆ、既知量の
試験拮抗物質、及び充分量のｐＨ７．５のＴｒｉｓ緩衝
溶液（水ｍ１当たり１　０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ、０．２５
％ウシ血清アルブミン、及び１５０ｍＭＮａＣ１）を含
みｌｍｌの最ｆζ・液量とする。一組の試験管の各々に
ｌ　ＯＯｕｇの血小板プラズマ膜懸濁液（Ｓ．Ｂ．ホワ
ン（Ｈｗａｎｇｌ等、バイオケミストリ−（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）　（１９８３年）、２２巻、４７５６
〜４７６３ページ）及び上述のｔｒｉｓ緩衝溶液の一つ
を添加した後、生成する各試験管内の混合物を０℃で約
１時間もしくは反応が完了するまでインキユベートした
．２つの対照試料、その１つＣＩは拮抗物質を除く上述
のすべての成分を含み、他のＣ２はＣ１と１　０００倍
過剰のラベルされていないＰＡＦを含むが、これらち調
製し試験試料と同時にインキユベートした６インキュベ
ーションが完了した後、各試験管の内容物をＷｈａｔａ
＋ａｎ　Ｇ　Ｆ　／　Ｃガラス繊維濾過器を通して真空
濾過し、残留物を全量で２０ｍｌの冷（０’〜５℃）　
ｔｒｉｓ緩衝溶液で速やかに数回洗浄した．次いで各々
の洗浄した残留物をＩＯＩｌｌのシンチレーション溶液
（Ａｑｕａｓｏｌ　　２　，　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ
　Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に懸濁し
、放射能をＰａｃｋａｒｄ　Ｔｒｉ　−Ｃａｒｂ　　４
　６　０　Ｃ　Ｄ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｓｃｉｎｔｉｌｌａ
ｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍで計数した．試験試料の計数を
「拮抗物質存在時全結合」、対照試料Ｃ１の計数を「全
結合Ｃ，Ｊ、及び対照試料Ｃ２の計数を「非特異的結合
Ｃ２Ｊと定義すると、各試験拮抗物質の阻害％は次の式
で求めることができる６ 誘導血小板凝集（ウサギ又はヒト血小板）　、ＰＡＦ誘
導モルモット腹腔ＰＭＮ　（多形核白血球）凝集、ＰＡ
Ｆ誘導ヒトＰＭＮ分泌及びＰＡＦ誘導モルモット平滑筋
収縮を阻害するが，それらはＨ２受容体拮抗物質ではな
い．又、それらはこれらの阻害研究でＰＡＦに対して高
度に特異的であることを示す．例えば、それらはモルモ
ット脳膜へのＨ１拮抗物質（３Ｈ−ビリルアミン）の結
合を阻害せず、又それらは分離したラット膵臓膜による
試験に基づくコレシストキニン（ＣＣＫ）受容体の結合
も阻害しない。その上、それらはモルモットのヒスタミ
ン誘導回腸収縮を阻害しないか又は極めて僅かに阻害す
る． Ｔｒａｎｓ配置にある構造式（Ｉ）の化合物の拮抗物質
活性を次の第１表に要約して示す。

特異的結合＝（全結合Ｃ，）−　（非特異的結合ｃｉ） 試験した式（Ｉ）の化合物はインビトロでＰＡＦ崩０　
　　　　　　０Ｒ６ Ｓ（ｈｃＨ＊ｃＯｃＨｓ　　　　　　　　　　　−ＣＩ
Ｉ＊Ｃ｝ＩｇＣ｝Ｉｓ　　　　　　−　ＣＣ｝ＩＪ　ｓ
−ＯＨ　　　　　　　　６６Ｓｏ−ＣＨ−ＣＯＣＨ＝　
ｆ２ｓ．　ｓｓｌ　　　　　　−ＣＨ＊ＣＨｍＣＨ＊　
　　　　−　ｆｃｌＩ！ｌ　ｓ−ＯＨＳ（ｈｃＨｘｃＯ
ｃＨｓ−ＣＨ＊ＣＴｏＣＨ３ＪＣＩＩｉｌｓ−０−Ｐ［
ｌ＆ＳＯっＣＩ１、ＣＯＣ｝Ｉ３ｆ２ｓ．ｓｓｌ　　　
　　　−ＣＨ＊ＣＨｔＣＨｓ　　　　　　−ｆｃｌｌ．
ｌ．−０−ＰＯ．Ｈ．Ｓｏｎ（：ｌｋｃＯｃ｝Ｉｎ　　
　　　　　　　　　　−ＣＨｓＣＨｘＣＨｓ　　　　　
　−ＣＨｔＣＯＣＨｓ　　　　　　　　　６５ＳＯ．Ｃ
ＩＩＰＣＩＩｆＯＨＩＣ１、　　　　　　　　−ｃｎｎ
ｃｎ＊ｃｏ−ｔｃｏ．ｌｓ−ｏＨ２６ＳＯｘＣＨｔＣＩ
Ｉ　（ｏｌ｛ｌ　ＣＨ−　　　　　　　　−ＣＩｋＣＨ
＊ＣＨｓ　　　　　　−ＣＨ＊ＣＯＣＩｌｓ　　　　　
　　　５２ＳＯＩＣＩｌ．ＣＪＮＨ．ｌＣＩ＋．　　　
　　　　　−ＣＴｏＣＨ．ＣＨ．　　　　　　−（ｃＩ
ＩＩＩＩ−ＯＨ　　　　　　　　１８ＳＯ．ＣＩＩＣＩ
Ｉ（ＮＨＣ８３１ＣＩ＋．　　　　　　　−ＣＨ．ＣＨ
オＣＨ．　　　　　　−（ＣＩＩＪｓ−ＱＦ４　　　　
　　　　３δＳＯ．Ｃ１、ＣＩｌＩＮｆＣ｝Ｉｊｌ．］
ＣＨ．　　．　　　−ＣＨｔＣＨ＊ＣＨｍ　　　　　−
（ＣＴｏ）ｓ−ＯＨ　　　　　　　２３ＳＯｕＣｌｌｘ
ＣＩＩ　（ＮＨＣＨｚＣＨｓｌ　ＣＨ＊　　　　　−Ｃ
ＨｓＣＨｘＣＨ＊　　　　　−　（ｃｕｚｌ　ｓ−ＯＨ
　　　　　　　３６ＳＯ＊ＣＨ＊ＣＨＪＨＣｌｌｓ　　
　　　　　　　　−ＣＨｓＣＨｔＣＨ＊　　　　　　−
ＣＩＩｎＣＩＩｇＣｌｌＩｓ　　　　　　　　５８ＳＯ
ＩＣＨＩＣｌｌｌＮｆＣＨ．＋１　　　　　　　　−Ｃ
ＨｘＣＨＲＣＨ＊　　　　　　−ＣＨ．ＣＩ１、ＣＨ．
　　　　　　　　５８ＳＯａＣｌ｛ｘｃＨＪＨｔ　　　
　　　　　　　　−ＣｌｌｔＣＨ＊ＣＨ＊　　　　　　
−ＣＨｓＣＨ＊ＣＨｓ　　　　　　　　２７ＳＯ−ＣＨ
ｘＣＨＪＨＣＩＩ！ＣＩ’ｂ　　　　　　　　−ＣＨ＊
ＣＨオＣＨｓ　　　　　　−ＣＨ＊ＣＨｘＣＨｓ　　　
　　　　　４２ＳＯｔＣＨｔＣＨＪＦＩ−ｎ−ｐｒｏｐ
ｙｌ　　　　　　−ＣＨ＊ＣＨ＊ＣＨｓ　　　　　　−
ＣＩｌ＊ＣＴｏＣＨｍ　　　　　　　　３３ＳＯ＊ＣＨ
ｔＣ｝ＩＪ　（Ｃ｝Ｉｓｌ　ｍ　　　　　　　　−ＣＨ
＊ＣＨｓＣＦｉｎ　　　　　−　（（：ＨＪ　ｓ−ＯＨ
　　　　　　　４６ＳＯｔＣＨ＊ＣＨＪ　（ｃｏ．１　
ｍ　　　　　　　　−ＣＨ＊ＣＴ４＊ＣＴ４ｍ　　　　
　−ＣＨ＊ＣＯＣＨｓ　　　　　　　　３１ＳＯｔＣＨ
ｔＣＨ＊−ＯＨ　　　　　　　　　　　−ＣＨｔＣＨ＊
ＣＨｉ　　　　　　−ＣＨｓＣＯＣＨｓ　　　　　　　
　　３３ＳＯ＊ＣＨｘＣＨＪ　（ＣＩ−１　ｍ　　　　
　　　　−ＣＦＩ＊ＣＴｏＣＨｍ　　　　　−＋ＣＩＩ
ｔＣＨ　ｔｏｏｌ　ＣＩｌｓ　　　　　１４薬剤濃度３
％における［３Ｈ］　Ｎ−メチル力ルバモイルーＰＡＦ
のヒト血小板膜への結合の閘害％ 次の実施例は本発明における代表的な化合物の調製及び
それの薬剤的組成物について説明したものであり、ここ
に添付されている特許請求項の中で示されている発明を
限定するものではない。

失丑』Ｌ−１ ２−　［３−　（２一才キソプロビルスルホニル）一４
−ｎ−プロボキシー５−　｛３−　（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）−ｎ−ブロボキシ｝フエニル］−５一（３，４
．５−トリメトキシフェニル）テトラヒド口フラン 工１１Ａ：３−メチルチ才−４−ヒドロキシー５一ベン
ジル才キシベンズアルデヒド 撹拌装置付きの５リッターフラスコに３−ブロモー４−
ヒドロキシー５−ペンジル才キシベンズアルデヒド１　
００ｇ、銅粉末８０ｇ、メチルジスルフィド８０ｍｌ．
及びビリジン５Ｌを入れ、この混合物を、ゆるやかに撹
拌しながら９０℃で一昼夜加熱した．次の日に、反応混
合物を濾過後、ビリジンの大部分（１．３Ｌ）を留去し
た．残った固形残留物を塩化メチレン約２Ｌで洗浄した
。ビリジンを蒸発させた後得られた残留物を合せて、こ
の有機分画部分を、薄黒い塩化メチレン層が淡褐色に変
わり、水層が透明になるまで、１．５ＮＨＣＩで洗浄し
た．得られた淡褐色塩化メチレン層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ　
４で乾燥させ、シリカゲルベッドを通して濾過した。蒸
発及び塩化メチレンーヘキサンによる結晶化から、標記
化合物が得られた。

ＮＭＲ（２００　ＭＨｚ．　ＣＤＣｌａ）　　δ２．　
５０　（ｔ．　ＳＣＨｓｌ　．　５．　２０　（　ｓ．
ＯＣＨ２Ａｒ）　．　６．　７２　（ｓ．　ＯＨ）　，
　７．　３４−７．４６　（＋ｏ．ＡｒＨ）　．　９．
７８　（　ｓ，ＡｒＣＨＯｌ　． もう一つの方法として撹拌装置付きの５０−Ｌフラスコ
に３−ブロモー４−ヒドロキシ−５−ペンジル才キシベ
ンズアルデヒド（１．３３２Ｋｇ、４−　３４ｎＩｏｌ
　）　．銅粉末（１．０６８Ｋｇ．　１６．８２ｍｏｌ
）、ジメチルジスルフィド（１．０６８Ｋｇ，　１１．
３６ｍａｌｌ　．及びビリジン（２３Ｌ）を入れた．こ
の混合物をゆるやかに撹拌しながら９５℃で一昼夜加熱
した後、濾過を行なった．濾過後の固形物をジクロロメ
タン（３０Ｌ）で洗浄した．ビリジン濾液を留去し、黒
色残留物を得た。この残留物からジクロロメタン洗浄に
より生成物を抽出した．有機抽出物を合せて，それが淡
褐色及び酸性水層が透明になるまで２Ｎ　　ＨＣＩで洗
浄した。有機層を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４　）　．濾
過し、濾液を蒸発乾固した。

ジクロロメタンーヘキサンからの結晶化により標記化合
物を得た（９００ｇ、７６％）．ｍｐｌｌ７−１１９℃
：ＮＭＲｆＣＤＣＩ，）　　δ２．５０（ｓ．ｓｃＨ３
）．５．２０（ｓ．　ＯＣＨ２Ａｒｌ　．　６．　７２
　（ｓ．　ＯＨＩ　，　７．　３４−７．　４６　（ｍ
．　ＡｒＨ）　．　９．　７８（ｓ．　ＡｒＣＨＯ） ３−ブロモー４−ヒドロキシ−５−ペンジルオキシベン
ズアルデヒド 当業者において認められているとおり、上記記載にある
別法に関しての出発物質を次の様にして調製した．３−
ブロモー４−ヒドロキシ−５−ペンジル才キシベンズア
ルデヒド（９３２ｇ．４．　０８ａ＋ｏｌｅｓ　）　　
［３．　４−ジヒドロキシベンズアルデヒドより：　Ｊ
．ｃｈｅＩｌ．Ｓｏｃ．　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　，１１８
６（１９７７）］を撹拌しながら酢酸（７．４６β）に
溶解し、４５〜５０℃で暖たためる．酢酸ナトリウム（
３　７　３　ｇ）を加え、混合物を３０℃まで冷やす。

臭素（２　３　３ｍｌ．　４．　５ｍｏｌｅ）を含む酢
酸（９３２ｍｌ）を１．５時間かけてすばやく滴下して
加えて行く。滴下開始後まもなく色白の沈殿物が形成さ
れてくる。滴下完了後、混合物を４５分間撹拌し水（１
８７５ｍｌ）を加えて、さらにｌ５分間撹拌した．沈殿
物を濾過し、風乾及び水、ヘキサン（８１　）で洗浄し
た。残留物を高減圧下で一昼夜４０℃で乾燥して標記化
合物１．３ｋｇを得た．ｍ．Ｐ．ｌ６０−１６２℃．２
回目の１．　７４ｋｇ操作で所望の生成物が得られた． 工程ＩＢ＝３−メチルチ才−４−ｎ−ブロポキシ−５−
ペンジルオキシベンズアルデヒ ド ３−メチルチ才−５−ペンジル才キシー４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド６４．５ｇが溶けているＤＭＦ７５ｍ
ｌをＫ，ＧＯ３５０ｇ、及び１−ブロモブロバン３２ｇ
と一緒にして、７０℃で一昼夜撹拌した．次の日に塩化
メチレン約１、５リッター及び等容量の水をこの反応混
合物へ加えた．有機層を取り出し蒸留水で３回洗浄した
後、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　ａで乾燥し、蒸発させて標記化合
物を徐々に固形化してくる粘性液状物として得た。

ＮＭＲ（２００　ＭＨＺ．　ＣＤ（；１３）　　δｌ−
０２（ｔ．ｃＨ２ｃＩ｛２ＣＨ３）．１．８２（ｆｆｉ
．　ＣＨ２ＣＨ．Ｃ１、ｌ．２．４８（３．　３ＣＨ３
）．４．１２ｆｔ．ＯＣＨｚＣＨｚＣＨａ）　．　５．
　１８　（ｓ．　ＯＣＨａＡｒｌ　．　７．　２６−７
．　５２　（ｍ，　ＡｒＨｌ　，９．８６　（ｓ．Ａｒ
ｃＨｏ）． 工程ＩＣ：ｌ−（３−メチルチ才−４−プロボキシー５
−ペンジル才キシフェニル）− ４−　（３，４．５−トリメトキシフェニル　ブタン−
１　４−ジ才ン１７５ ３−メチルチ才−４−ｎ−プロポキシー５−ペンジル才
キシベンズアルデヒド、３，４．５−トリメトキシフエ
ニルビニルケトン１　３５ｇ、３一エチル−５−（２−
ヒドロキシエチル）−４−メチルーチアゾリウムプロミ
ド１０ｇ、トリエチルアミン２５ｍＬが溶けているジメ
チルホルムアミド１５０ｍＬを一昼夜６０℃で加熱した
．この反応混合物に１．５Ｎ　　ＨＣ１４００ｍＬを加
えて、水層をデカントした．残留物に再び１．５Ｎ　　
ＨＣ１４００ｍＬを新たに加えて、さらに２回デカンテ
ーションを行なった．得られた残留物をメタノール４０
０ｍＬで結晶化させ、メタノール、ヘキサン、及びメタ
ノールで完全な洗浄を行ない乾燥して標記化合物を黄褐
色固形物として得た。

ＮＭＲ　（２００　ＭＨＺ．　ＣＤＣＩ３）　　δ１．
０３ｆｔ．ＣＨ．ＣＩ｛．ＣＨ３１．１．８２（ｍ．　
ＣＨ２ＣＩ２ＣＨ−１　．　２．　５０　Ｉｓ．　ＳＣ
Ｈａｌ　，　３．　４３（ｓ．　Ｃ（０）（：Ｈ．（：
Ｉ｛２ＣＯ，　３．９４（８．　３　０ＣＨａｌ，４．
１１（ｔ．ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓｌ　．　５．　１７　
（ｓ．　ＯＣＨＪｒｌ　．　７．　３０−７．　５２　
（ｍ．　ＡｒＨ）　．１−　（３，４．５−トリメトキ
シフエニル）ブロブー２−エンー１−オン 濃塩酸（　１　ｍＬ）を３．４．５−１−リメトキシア
セトフェノン（２１０ｇ、１　ｍｏｌ　）　、ジメチル
アミン塩酸塩（８　１　ｇ．　　Ｉｎ＋ｏｌ　）及びバ
ラホルムアルデヒド（４５ｇ、１．５ｍｏｌ）を含むエ
タノール（３００ｍＬ）の撹拌溶液中へ加えた。反応混
合物を１時間加熱還流した。さらにバラホルムアルデヒ
ド（３０ｇ．ｌｍｏｌ　）を加えて、２時間加熱を続け
た．この加熱反応混合物を激しく撹拌しながらアセトン
（２．４Ｌ）中へ注いだ．スラリーを１５分間６０℃で
加熱後、冷却、濾過した。固形物をアセトンで洗浄し，
乾燥後に３−　（Ｎ，Ｎージメチルアミノ）−１−　（
３，４．５−トリメトキシフェニル）ブロバンー１一オ
ンと塩酸の塩化物として得た（１９６ｇ、６５％）。Ｒ
，０．０５（ＳｉＯ．：ヘキサンー酢酸エチル，２：ｌ
；Ｖ／Ｖ　）　　；ｍｐｌ　７５℃．上記塩酸塩（　１
４７．５ｇ、０．４８ｍｏｌ）を含むＩ　Ｎ　　ＮａＯ
Ｈ　（７５０　ｍｌ）の混合液を酢酸エチル（４　ｘ　
１　０　０ｍＬ）で振とうした。有機抽出物を合せて、
塩水で洗浄後、乾燥及び減圧下で蒸発して３−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）−１−　（３，４．５−トリメトキ
シフエニル）プロパン−１−オンを得た。ｍｐ４　５　
−４７℃， 上記化合物（２４２．５ｇ、０．９１ｍｏｌ）を含むエ
チルエーテル（１．６２Ｌ）溶液を窒素気流下で、室温
、２時間、ヨウ化メチル（８３ｍＬ、１．２７ｍｏｌ）
と反応させた。固形物を濾過して一昼夜、室温、高減圧
下で乾燥して３−　（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニ
オ）−１−（３，４．５−トリメトキシフェニル）ブロ
バンー１一才ンヨウ化物を得た。この化合物は、さらに
精製する事なく次の実験で直ちに使用される。

上記ヨウ化物（３５５．９ｇ．０．８７ｍｏｌ　）を水
（３．５６Ｌ）と酢酸エチル（２．５４Ｌ）の混合液に
懸濁して、迅速に撹拌しながら２〜３時間加熱還流した
。混合液を冷却してうす黄色の有機層を取り出した．新
たに酢酸エチル（２Ｌ）を加えて、混合液を再び１時間
、加熱還流した。

この操作をもう一度繰り返した。有機抽出物を合せて、
塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発により、黄色油
状物質，これをヘキサンーエチルエーテルで結晶化し、
１−　（３，４．５−｝−リメトキシフェニル）ブロブ
ー２−エンーｌ一オンを得た． ｍｐ４６−４７℃：　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１、ｌ　　δ３
．９４（ｓ．３　０ＣＲｓ　）．５．９２（２ｄ．Ｊ；
１．５　＆　９．０　Ｈｚ．ｃＨ二ＣＨ２）．　６．４
４（２ｄ．Ｊ＝１．５　ｇ＋　１６Ｈｚ．ｃＨ＝ｃＨ．
），７．１８（２ｄ．Ｊ＝　９．０　＆　１６Ｈｚ．Ｃ
Ｉ＝ＣＨｚ）　．　７．　２８　（ＡｒＨ）　−工程Ｉ
Ｄ：ｌ−（３−メチノレスノレフ才ニノレ−４一〇一プ
ロボキシー５−ペンジルオキシ フェニル）−４−　（３，４．５−１−リメトキシフェ
ニル）ブタン−１，４一 ジ才ン ？一（３−メチルチオ−４−プロボキシー５−ペンジル
才キシーフェニル）−４−　（３，４．５−トリメトキ
シフェニル）ブタン−１，４−ジ才ン２１．２ｇが溶け
ている塩化メチレン３５０ｍＬを水浴中で冷却し少しず
つｍＣＰＢＡ（８０％）１６ｇで処理した。２〜３時間
の撹拌の後、混合物を０℃に冷却し、濾過し３−ク四ロ
安息香酸を除去し、蒸発して容量を減らした。

得られた残留物を酢酸エチル中に溶解し、水性ＮａＯＨ
、水、塩水で洗浄、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　ａで乾燥及び蒸発
を行なった。残留物をメタノールにより結晶化し、標記
化合物を得た。

ＮＭＲ（２００　ＭＨｚ．　ＣＤＣＩ３１　　６０．９
９ｆｔ．Ｃ｝１．ＣＨ２ＣＩ３１．ｌ．８５（ｓ，　Ｃ
１、ＣＨ２ＣＨ．ｌ．３．３０（Ｓ，　ＳＯ■ＣＨ．）
．３．４５（３．Ｃ（０）ＣＨ．ＣＨｚＣ０．　３．９
３（ｓ，　３　０ＣＨ３）．４．２６（ｔ，ＯＣＲ２Ｇ
ＨｚＣＨ−）．５．２０ｆｓ．　ＯＣＨ２Ａｒｌ．７．
２９（ｓ．４−ＡｒＨｌ．７．３６−７．４８（ｍ．　
ＡｒＨ）．７．９２　＆　８．２５ｆ２ｄ．　　ＩＨ　
ｅａｃｈ．１−ＡｒＨ）． 工程ＩＥ：　　（−）−　（ＩＳ）−１−１−　（３−
メチルスルホニル−４−ｎ−プロボキシ −５−ペンジルオキシフェニル）−４ −　（３，４．５−トリメトキシフェニル　ブタン−１
一才ルー４一オン エタノール４．１ｍＬを含むＴＨＦ４１ｍＬの溶液をＩ
Ｎ水素化リチウムアルミニウムを含むテトラヒド口フラ
ン６９ｍＬ溶液へ撹拌しながら滴下した６　１５分後、
（Ｓ）−　（−）一ビナフトール２０．０６ｇを含むＴ
ＨＦ１８０ｍＬの溶液を、乳状混合物の温度を３０℃以
下に保ちながら、２時間にわたって滴下した。室温でさ
らに３０分間撹拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却
した。次に１−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロ
ポキシ−５−ペンジルオキシフエニル）−４−（３，４
．５−｝リメトキシフエニル）ブタン−１，４−ジオン
１６ｇを含むＴＨＦ１２５ｍＬを１時間かけてこの混合
液へ滴下し、１〜１．５時間撹拌した。反応混合物をメ
タノール２８ｍＬで急冷した後、減圧下で濃縮してＴＨ
Ｆとメタノールを除去した．残留物を酢酸エチルに溶解
して有機層をＩＮ　　ＭＣ１、水、塩水で洗浄後、減圧
下で濃縮した。大部分の（一）一ビナフトール（１４．
２ｇ）は塩化メチレン／ヘキサンにより沈殿した． 上記記載の方法を、あらたに１−（３−メチルスルホニ
ル−４−ｎ−プロボキシ−５−ペンジル才キシフエニル
）−４−　（３，４．５−１−リメトキシフエニル）ブ
タン−１，４−ジ才ン１６ｇを用いて繰り返し行なった
．（−）一ビナフトールの沈殿形成後に得られた濃縮濾
液を合せ、シリカ力ラム（ヘキサン／酢酸エチル）のク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンーヘキサンによ
る結晶化から標記化合物をガラス状固形物として得た。

［ａｌ．−１０．１　　゜：　　ＮＭＲｆ２００　　＋
１１ＨＺ．　　ＣＤＣＩ−１　　δ０．９８（ｔ．ｃＨ
．ｃＨ．ｃＨ３１．１．８２　（ｍ．ｃＨ２ＧＨｚｃＨ
．），２．０４−２．２４（ｎ＋．　ＣＩ２ＣＨＯＨｌ
　．　３．　ｔｏ　ｆｔ，　Ｃ　ｆＯ）　ＣＨ２ＣＨ．
ＣＨＯＨ，　３．　２６　（ｓ．ＳＯ．ＣＨＳ）．３．
９４（Ｓ，３　０Ｃｌｌｓｌ，４．１６　ｆｔ．ＯｃＨ
．ｃＨ２ｃＨ３１　．４．８５　　（ｍ．ｃＨ２ｃＨＯ
Ｈｌ．５．１６　　ｈ，ＯＣＨ２Ａｒｌ．７．２３（ｓ
，４−ＡｒＨｌ．７．３０−７．５２（ｍ．ＡｒＨ）−
工程ＩＦ：　　（−）−　（Ｉｓ）−１−（３−メチル
スルホニル−４−ｎ−プロボキシ−５ ＝ペンジルオキシフエニル）−４− （３，４．５−｝−リメトキシフェニ ル　ブタン−ｌ　４−ジオール （−）−　（Ｉ　Ｓ）−１−　（３−メチルスルホニル
−４−ｎ−プロボキシー５−ペンジル才キシフエニル）
−４−（３，４．５−トリメトキシフエニル）ブタン−
■一オルー４一オン３５ｇが溶けている乾燥ＴＨＦ３０
０ｍＬとメタノール１００ｍＬの混合液にＯ℃でＮａＢ
Ｈ４３．５ｇを加えて、３時間撹拌した。反応混合物を
室温にまで徐々に温めさらに２時間撹拌した．反応完了
後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をそのま
ま酢酸エチル３００ｍＬで再溶解した．有機層を１．５
Ｎ　　ＨＣ１、蒸留水、塩水で、別々に洗浄し、Ｍ　ｇ
　Ｓ　Ｏ　４で乾燥後蒸発させて、無色シロップ状物質
を得た．これを更に精製することなく使用した。

工程ＩＧ：１−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロ
ポキシ−５−ペンジル才キシ フェニル）−４−　（３．４．５−１−リメトキシフエ
ニル）ブタン−１，４一 ジオール 本化合物を（−）　−（Ｉ　Ｓ）−１−　（３−メチル
スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ペンジル才キシ
ーフエニル）　−４−　（３，４．５−トリメトキシフ
ェニル）ブタン−１一オルー４−オンで説明されている
様に１−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロボキシ
ー５−ペンジルオキシフエニル）−４−　（３，４．５
−１−リメトキシーフェニル）ブタン−１．４−ジ才ン
より調製し、それ以上の精製なしに用いた． 工程ＩＨ：（−）一トランス−（２Ｓ、５Ｓ）＝２−（
３−メチルスルホニル−４−ｎ −プロボキシ−５−ペンジルオキシ フェニル）−５−　（３．４．５−１−リメトキシフエ
ニル）テトラヒドロフラ ？−）−　（Ｉｓ）−１−　（３−メチルスルホニル−
４−ｎ−プロポキシ−５−ペンジル才キシーフェニル）
−４−　（３，４．５−トリメトキシフエニル）ブタン
−１，４−ジ才一ル３７ｇが溶けているクロロホルム１
８５ｍＬ（エタノール安定化）に１０％ＴＦＡを含むク
ロロホルムを滴下し、Ｏ℃で１６時間撹拌した。反応混
合物を５％ＮａＯＨ、水、塩水で洗浄後、Ｍ　ｇ　Ｓ　
Ｏ　４で乾燥し蒸発して無色シロップ状物質を得た．こ
の物質をシリカ力ラム（３０％酢酸エチル含有ヘキサン
）によりシス及びトランス異性体に分離した．トランス
異性体をエーテルより結晶化した．［ａｌＤ−　６２．
４”　；　ＮＭＲ（２００　１４Ｈｚ．　ＣＤＣｌｓｌ
　　δ０．９８（　ｔ．ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ．）．ｌ．８
２（ＩＩ１、　ＣＨｉＣＨｚＣＨ−１．１．９　−　２
．６（ｍ．３−ＣＨ２＆　４−ＣＨ２１．３．２７（ｓ
．　Ｓ（＋＋ＣＨ−）．３．８５ｆｓ．ＯＣＨ３）．３
．９４ｆｓ．　２　０ＣＨ３）．４．１６ｆｔ．　ＯＣ
Ｒ２ＣＩｆ．Ｃ１、）．５．１７（Ｓ，ＯＣＨ■Ａｒ）
，５．０６−５．２８（ｍ，　　２−Ｃｌｌ　　＆　　
５−ＣＨ）．６．６１（ｓ．５−ＡｒＨ）　．　７．　
２８−７．　５４　（ｍ．　ＡｒＨ）　．工程ｌＩ：ラ
セミトランス−２−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−
プロポキシ−５ −ペンジル才キシフエニル）　−５− （３，４．５−｝−リメトキシフエニ ル　テトラヒドローフラン 本化合物を実施例１，工程Ｈ記載の方法により１−（３
−メチルスルホニル−４−ｎ−プロボキシフエニル）−
４−（３，４．５−トリメトキシー５−ペンジル才キシ
フェニル）ブタン−１．４ージオールから調製した。

工程ＩＪ：トランス−２−　［３−　（２一才キソブ口
ビルスルホニル）−４−ｎ−プロボ キシー５−ペンジル才キシフェニル］ 一５−（３，４．５−トリメトキシ フェニル　テトラヒドローフラン トランス−２−（３−メチルスルホニル−４一〇一プロ
ボキシー５−ペンジル才キシフェニル）−５−　（３，
４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒド口フラン２
．７ｇが溶けているＴ　Ｈ　Ｆ１５ｍＬの溶液を−７８
℃まで冷却し、１．６Ｍｎ−ＢｕＬｉ５．３ｍＬで処理
した。５分間撹拌した後、得られた薄黒い溶液に無水酢
酸１．０ｍＬを加えた。黄色反応混合物を室温まで温め
て固形塩化アンモニウム３−４ｇ、水及びエーテルを加
えて処理した。エーテル層を分離し、Ｎａ　２　Ｓｏ　
４で乾燥後、蒸発させて、シリカ（２０％酢酸エチル含
有ヘキサン）のクロマトグラフィーにかけ、エーテルで
結晶化させて、標記化合物を得た。

ＮＭＲ　ｆ２００　ＭＨｚ，　ＣＤＣＩｓ）δ　０．　
９８　ｆｔ．ｃＨ．ｃＨｔｃＨ３）．　１．８３ｆｍ．
　（：Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３）．１．９−２．６ｆ＋ｎ．３
−ＣＨ２　＆　４−ＣＨ２１．２．３８（ｓ．ＣＨ３Ｃ
ｆＯ）ＣＨ２）．３．８６（ｓ．ＯｃＨ，）．３．８８
ｆｓ．２　０ＣＨ３）．４．　１８　（ｔ．　ＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３）　，　４．　４８　（Ｓ．　ＣＨ３Ｃ　
（ｏｌ　ＣＨａ）　．　５．　１８（ｓ，　ＯＣＨ２Ａ
ｒｌ．５、０６−５．２８ｆｍ．２−ＣＨ　＆　５−Ｃ
Ｈ）．６．６１（ｓ．５−ＡｒＨ）　．　７．　３２−
７．　５４　（ｍ，　ＡｒＨ）　．工程ＩＫ：（＝）−
トランス−（２Ｓ，５Ｓ）　一２−　［３−　（２一才
キソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５ −ベンジル才キシフェニル）−５− （３，４．５−｝−リメトキシフエニ ル　テトラヒドロフラン 本化合物を工程Ｊのラセミの場合と同様に（−）−１−
ランスー（２Ｓ，５Ｓ）−２−　（３−メチルスルホニ
ル−４−ｎ−プロポキシー５−ペンジル才キシフエニル
）−５−（３，４．５−トリメトキシフェニル）テトラ
ヒド口フランより調製した． 王程ＩＬ：　２−　［３−　（２一才キソブロビルスル
ホニル）−４−ｎ−プロポキシー５ −ヒドロキシフェニル］　−５−　（３，４．５−｝−
リメトキシフェニル）テトラヒドローフラン ２−　［３−　（２一才キソブロビルスルホニル）一４
一〇一プロボキシー５−ペンジル才キシーフェニル］−
５−（３，４．５−１−リメトキシフエニル）テトラヒ
ドロフラン１．２ｇ．１０％Ｐｄ／Ｃ４　０　０　ｍｇ
、及び酢酸１〜２滴、を含む酢酸エチル１００ｍＬの混
合液をＨ２下、２．７ａｔｍ（４０ｐｓｉ）で４５分間
撹拌した。反応混合液をセライトのベッドにより濾過し
、減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た． ＮＭＲ　（２００＆ＩＨｚ，　ＣＤ（；１．１　δ　ｌ
．１０ｆｔ，ＣＩ＋２（：Ｈ．ＣＨ３）．］．９２？ｍ
，　ＣＨ＊Ｃ１１ｘ四ｓ）　．　１．　９−２．　６　
（ｍ．　３−Ｃ１、＆４−ＣＨａ）　．　２．　４０　
（ｓ，ＣＨ３Ｃ　ｆＯ）　ＣＨ２１　，　３．８６　ｈ
．ＯｃＨｓ）　．　３．　９０　（Ｓ．　２　０ＣＨ３
）　，　４．　１２（ｔ．　ＯＣＨ．ＣＨ．ＣＨ３１　
．　４．　４２　ｆｓ，　ＣＨ．Ｃ　（０）　Ｃ１、ｌ
　．　５．　１０−５．　２８（ｍ．２−ＣＨ　＆　５
−ＣＨ）．６．６４（ｓ．５　−　ＡｒＨｌ．７．３５
　＆　７．４７（２ｄ．　２−ＡｒＨ）　． 工程］．Ｍ：　　（−）−　（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［
３−（２−オキソブロビルスルホ工ル）− ４−ｎ−プロポキシー５−ヒドロキシ フェニル］　−５−　（３，４．５−１−リメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラ ン 本化合物を上記工程Ｌのラセミの場合と同様（−）−１
ランスー（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３−（２−オキソブ
口ビルスルホニル］一４−ｎ−プロボキシー５−ペンジ
ルオキシフェニル）一５−（３，４．５−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロフランより調製した． ＮＭＲ　ｆ２００ＭＨｚ．　ＣＤＣＩ−）　　δ　１．
１０（ｔ，ＣＨ２ＣＩ２Ｃ｝ｆ３１．ｌ．９２（ｍ．　
（：Ｈ．ＣＨ２ＣＨ３）　，　１．　９−２．　６　ｆ
ｍ，３−ＣＨ．＆４−ＣＨ．）　，　２．　４０　（ｓ
．ｃＨ．Ｃ　（０）　ＣＩ■ｌ　．　３．ｇ６　ｈ，Ｏ
ＣＨ３）　．　３．　９０　（ｓ．　２　０ＣＨ．ｌ　
，４．　１２（ｔ，　ＯＣＲ．Ｃ１、ＣＨ．）　．　４
．　４２　ｆｓ．　Ｃ１、Ｃ　ｆＯ）　ＣＨａ）　．　
５．　１０−５．　２８（ｍ．２−ＣＨ　＆　５−ＣＨ
）．６．６４（ｓ．５　　−　ＡｒＨ）．７．３５　＆
　７．４７（２ｄ．２−ＡｒＨｌ． 工程ＩＮ＋　２−［３−　（２〜オキソブ口ビルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシー５− ［３−　（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）一〇一ブロボキシ
｝フエニル］−５− （３，４．５−トリメトキシフェニ ル　ーテトラヒドロフラン トランス−２−　［３−　（２−才キソプ口ビルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシー５−ヒドロキシフエニル
］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフェニル）テ
トラヒドロフラン３００ｍｇ、アセトン６ｍＬ、３−プ
ロモブロビルーＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩１５０ｍ
ｇ及びＫ　２　Ｃ　Ｏ　ｓ　１　５　０　ｍｇの混合物
を５０℃で１６時間、加熱した後，濾過した。濾液を蒸
発して、シリカプレート〔酢酸エチル）を用いた調製用
ＴＬＣで精製することによって標記化合物を無色ゴム状
物質として得た。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ．ＣＤＣ１３１　δ　１．０６（
ｔ．（：ｌ｛２ＣＨ．ＣＨ３１．１．８８ｆｍ．ＣＨ２
ＣＨｚＣＨｓ），２．３９Ｉｓ．ＣＨ３Ｃ（０）ＣＨｚ
），２．３０（Ｓ，Ｎ［Ｃ１｛３）２）．２．４０−２
．５８ｆｍ．　　ＣＨ２Ｎ（ＣＨ）ｚ）＊．３．８５（
　　ｓ．ＯＣＨ３）．３．８８ｊＳ．２　０ＣＬ）．４
．１２＆４．１５ｆｔ．　　２　ＡｒＯＣＨ２１．４．
４６　（　ｓ．　ＣＨ−Ｃ　ｆＯ）　ＣＨｚ）　．　５
．　１０−５．　３０　ｆｍ，　２−ＣＨ　＆５−ＣＨ
）　．６．６２（ｓ，５　　−　ＡｒＨ），７．３０　
＆　７．４４１２ｄ．２−ＡｒＨ）．実丑沙Ｕ トランス−２−　（３−（２一才キソプ口ビルスルホニ
ル）−４−プロボキシー５−（Ｗ−プロモアルコキシ）
フエニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエ
ニル　テトラヒドロフランジブロモアルカン（１００μ
Ｌ）をトランスー２−　［３−　（２一才キソブロビル
スルホニル）一４−プロポキシー５−（ヒドロキシ）フ
エニル］−５−　（３，４．５−トリメトキシフェニル
）テトラヒドロフラン（ｌＯＯ＋ａｇ）［実施例ｌ工程
Ｌ］　、Ｋ２　ＣＯ３　（　１　００ｍｇ）を含むアセ
トン（１００ｍＬ）の溶液へ加え、１６時間、５０℃で
加熱した。濾過後、濾液を濃縮して、得た残留物を調製
用ＴＬＣ　（ヘキサンー酢酸エチル：３：２，Ｖ／Ｖ）
で精製して所望の生成物を得た．これらの方法により以
下の化合物を調製した。

叉凰因−ｌ込 トランス−２−　［３−　（２一才キソブ口ビルスルホ
ニル）−４−プロボキシー５−（２−プロモエトキシ）
フＪ５ニル］−５−（３．４．５−トリメトキシフエニ
ル　テトラヒド口フラン ＮＭＲ　（ＣＤＣ：Ｉｓ）δ　１．１（ｔ．　ＣＨ．Ｃ
．Ｈ２ＣＨ３１，１．８５ｆｍ．ＣＨ２ＣＨａＣＨｓ）
　．　２．　０　＆　２．　４９　（２ｍ．　Ｈ−３　
＆　Ｈ−４）　．　２．　４　（ｓ．ＣＨｚ（；ＯＣＨ
ａｌ．３．７（ｔ，　ＣＨｚＣＨＪｒ）．３．８１　＆
　３．８６（２ｓ．３　０ＣＨ３１，４．２（ｔ，ＣＨ
２ＣＨ．Ｂｒｌ．４．４ｆｔ．　ＣＨ２ＣＨ．ＣＩ｛．
１．４．４６（　ｓ．　ＣＨ２Ｃｏ（：Ｈ３ｔ．　５．
２０（２ｍ，！｛−２　＆Ｈ−５１．６．６０（ｓ．ｃ
ｓＡｒＨｌ．７．２２　＆７．４５（２ｄ．Ｊ＝１．５
Ｈｚ．ＣＪｒＨｌ．丈適』Ｌ一４旦 トランス−２−　［３−　（２−オキソブロビルスルホ
ニル）−４−プロボキシー５−（３−プロモブロボキシ
）フェニル］　−５−　（３．４．５−トリメトキシフ
エニル　テトラヒドロフランＮＭＲ　（ＣＤＣ’ｌ　ｓ
　）δＮＭＲ　［ＣＤＣｌ３　）　．　　δ１．　１　
（ｔ．　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　．１．８４　（ｍ．ｃ
Ｈ＊ｃＨｚｃＨｘ）．ｌ．９４（ｌ１、ｃＨｚｃＨ２ｃ
Ｈｚ）．２．０　＆２．４９（２ｍ．Ｈ−３　＆　Ｈ−
４１．２．４（Ｓ，ＣＨ２ＧＯＣＩ３１．３．７ｆ２ｔ
．ＣＨＪｒ）　．　３．　８１　　＆　　３．　８６　
ｆ２ｓ．　　３　０ＣＨａｌ　．　４．　１４　ｆｔ．
ＣＩ｛２ＣＩ２ＣＨＪｒ）．４．２５ｆｔ，　　ＣＨ２
ＣＨ２（：Ｈｌ）．４．４６（Ｓ．ＣＨ．（：０１．　
　５．２０ｆｍ．Ｈ−２　　＆　Ｈ−５）．６．６０ｆ
ｓ．　　ＣｓＡｒＨ）．７．３６　＆　？．５０［２ｄ
，Ｊ＝　１．５　Ｈｚ．Ｃ２ＡｒＨ）．丈３１１２旦 トランス−２−［３−　（２一才キソブロビルスルホニ
ル）−４−プロボキシー５−（４−プロモブトキシ）フ
エニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニ
ル　テトラヒドロフラン ＮＭＲ　ｆｃＤｃ］　ａｌδｌ．ＯＨｔ，　ＣＨ．ＣＩ
２ＣＩ３１．　１．８４　（ｍ．Ｃ１、ＣＨ２ＣＨ．　
）　．　１　．　９４　ｆｒａ，　Ｃ１、ＣＨ２ＣＩ｛
２１　．　２．　０＆２．　４９　ｆ２−ｍ．Ｈ−３　
＆　Ｈ−４），２．０５（ａｌ．　ＣＨｚＣＨｚＣＨｚ
ＣＨｉ）．２．４（ｓ，ＣＩ２ＣＯ（：Ｌ）．　３．５
ｆｔ．ＣＨＪｒｌ．３．８１Ｋ＋３．８６（２ｓ，３０
ＣＨ．ｌ　．　４．　１　［ｍ，　ＣＨ２ＣＨ．ＣＨ２
ＣＨ．Ｂｒ＆ＣＨ．ＣＨ．ＣＨ．）．　４．　４６（ｓ
，　　ＣＨ２ＣＯ）．　　５．２０ｆｍ．Ｈ−２＆　Ｈ
−５）．６．６０（ｓ．ｃｓＡｒＨｌ．７．２４　＆　
７．４Ｈ２ｄ，　Ｊ＝１．５　Ｈｚ，Ｃ．ＡｒＨ）．夫
韮』Ｌ一旦 トランス−２−　［３−（２一才キソブロビルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシー５−（３−ヒドロキシブロ
ボキシ）フエニル］　−５−　（３，４，？−トリメト
キシフエニル　テトラヒドロフラントランス−２−　［
３−　（２−オキソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プ
ロポキシー５−ヒドロキシフエニル］−５−（３，４．
５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（３０
＋ｎｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）．３−ブロモー１−プロ
バノル（１２ｕＬ、０．　　１　３１ＩＩｎ＋ｏｌ）及
び炭酸カリウム（１　７Ｂ．　０．　　１　２＋＋ｍｏ
ｌ）を含むＤ　Ｍ　Ｆ　（０．　５ｍＬｌを窒素気流下
、１時間、撹拌しながら８０℃で加熱した．反応混合物
を冷却後エチルエーテルで希釈した．水（２Ｘ）．塩水
で洗浄した後、乾燥、濾過、蒸発により残留物（３３ｍ
ｇ）を得た。これを調製用ＴＬＣ　（ヘキサンー酢酸エ
チル：７：３，Ｖ／Ｖ）で精製して標記化合物を得た。

（２０ｍｇ、６１％）。

Ｒ，０．３；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．３８ｆｓ．Ｓ
Ｏｚ（：Ｈ２ＣＯＣＨ３）．４．１５　＆４．２４ｆ２
ｔ．ＯＣＨ２ＣＨ２）．４．４８ｆＳ，ＳＯ■ＣＨ２１
．５．２２（ｍ．Ｈ−２　＆Ｈ−５）　． ！凰因−１ トランスー（２Ｓ，５Ｓ）−２−［３−（２一才キソブ
ロビルスルホニル）−４−ｎ−ブロポキシ５−（３−ヒ
ドロキシプロポキシ）フエニル］−５−　（３，４．５
−トリメトキシーフエニル）テトラヒドロフラン 本化合物を実施例３に示されている方法に従い、トラン
；ｌ．　−　（２Ｓ，　５Ｓ）　−２−［３　−　（２
一才キソブ口ビルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシー
５−ヒドロキシフエニル］　−５−　（３，４．５−１
−リメトキシフエニル）テトラヒドロフラン（実施例１
、工程Ｍ）より調製した。

見亘盟一亙 トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３−　（２一才キ
ソブ口ビルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−　
（３−ホスフ才−ブロボキシ）フエニノレ］−５−　（
３，４．５−｝−リメトキシフエニル）テトラヒドロフ
ラン 標記化合物をトランス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−［３−　
（２一才キソブ口ビルスルホニル）一４一口一プロポキ
シー５−（３−ヒドロキシプロボキシ）フェニル］　−
５−　（３，４．５−｝−リメトキシフエニル）テトラ
ヒド口フラン、及びジベンジルク口ロホスフエートを含
むＴＨＦの溶液と等容量のトリエチルアミンをＯ℃で撹
拌することにより調製した。得たれたジベンジルホスフ
ェートエステルをシリカゲルのクロマトグラフィーで精
製し、メタノール中２．　７ａｔｍ　　（４０ｐｓｉ　
）　，　５％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた接触水素化により標
記化合物を遊離させた． ちう一つの調製方法を以下に示す． 工程５Ａ＋　　（−）　トランス−（２Ｓ．５Ｓ）−［
３−（２一才キソプロビルスルホニ ル−４−ｎ−プロボキシー５−　（３−ジベンジノレ才
キシホスフ才リノレブロボキシ）フエニル］　−５−　
（３，４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒ ド口フラン ジメチルアゾジ力ルポキシレー｝（１１．４ｇ、０．０
８ｎ＋ｏｌ）を、撹拌しながら（−）トランスー（２Ｓ
，５Ｓ）−　［３−（２−オキソブロビルスルホニル）
−４−ｎ−プロボキシー５一（３−ヒドロキシブロボキ
シ）フェニル］−５一（３，４．５−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒド口フラン（２９．５ｇ．Ｏ．’　０５
ｍｏｌ　）．　　トリフェニルホスフィン（２０．４８
ｇ、０．０８ｍｏｌ）及びジベンジルーホスフェート（
２１．７３ｇ、０．０８ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００
ｍＬ）の溶液にＯ′Ｃで滴下して加えた６混合物を室温
で２時間撹拌した。濃縮により得た残留物をシリカゲル
（ジクロロメタンーアセトン、９　：　１　：　Ｖ／Ｖ
　）のカラムクロマトグラフィーにかけ精製し冷メタノ
ールで結晶化される油状生成物（３５ｇ、８３％）を得
た６　ｉ−プロパノールによる再結晶化により純粋な標
記化合物を得た。

ｍｐ　８１−８３℃；　（ａｌ　ｏ−４５゜（ｃ　ｌ．
　Ｑ．　ＣＨＣＩ−１　：Ｎ１１Ｒ　（ＣＤＣｌａ）δ
ｌ．０２ｆｔ．ｃＨ．ｃＨ．ｃｌ｛．）．　２．１６（
Ｓ．ＳＯ２ＣＨ２ＣＯＣＨｓ）．４．　４４　（ｂｓ．
　ＳＯｚＣＨａＣＯＣＨ，ｌ　，　５．　０４　（ｍ，
　ＯＣＲ．Ａｒｌ　，　６．　６２　（　ｓ．Ｃ．Ａｒ
Ｈ）７．２４　＆　７．４Ｈ２ｄ．　　Ｃ．ＡｒＨｌ　
　ａｎｄ　７．３２（　ｂｓ，Ｏ　Ｃ　Ｈ　２　（：６
Ｈ　Ｓ　ｌ　．工程５Ｂ：　　（−）　トランス−（２
Ｓ，５Ｓ）−［３−　（２一才キソブロビルスルホニル
）−４−ｎ−プロボキシ−５−｛３ 一（ホスフ才ノオキシ）ブロポキシ｝ フェニル］　−５−　（３，４．５−｝−リメトキシフ
ェニル）テトラヒド口フラ ン　モノカリウム塩 （−）トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−　（２−才
キソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−
（３−ジベンジＪレオキシホスフ才リルブロポキシ）フ
ェニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン（５ｇ．６．０５ｍｍｏｌ）を
含む酢酸エチル（８０ｍＬ）とトリエチルアミン（　１
　．　８　５ｍＬ　．　１３．４　ｍｍｏｌ）との溶液
に２．　７ａｔｍ　　（４０ｐｓｉ　）　．　　１時間
、１０％パラジウムー炭素（１．０ｇ）による水素添加
を行なった。触媒をセライトで濾過除去した後、濾液を
ａ縮乾固した．残留油状物をメタノルー水（１：Ｉ，Ｖ
／Ｖ）で溶解し、ＡＧ５０Ｗ樹脂（Ｋ　”　：　２００
ｍＬ）によるカラムにかけて、同一溶媒系で溶出させた
．所望の化合物を含む画分を合せ、蒸発して容量を少な
くした後、凍結乾燥により標記化合物（３．３ｇ、８０
％）を得た．ｆａｕｏ−ｓ３゜　（ｃ　１．０，　Ｍｅ
ＯＨ）；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１、）　　δ０．９８（ｔ．
ｃＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．　２．３１ｆｓ．ＳＯｚＣＨ２
ＣＯＣＨａ）．４．４２（ｓ，ＳＯ２ＣＨ−ＣＯＣＨＪ
　．　５．　１６　（ｍ．　Ｈ−２＆Ｈ−５）　．　６
．　６　（ｓ．　ＣｓＡｒＨ）　，７．　２８ａｎｄ７
．　４４　（ｄ，　（：ｚＡｒＨｌ　．分　　析　　Ｃ
＊ａＨｓａＫ０１ｓＰｓ−ＨｔＯ：計算値：　Ｃ．４７
．８６：Ｈ．５．７４：Ｋ，５．５６．実測値：　Ｃ．
４７．８５．Ｈ．５．７６．Ｋ．５．３４．別法：　　
（−）　トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−（２−オ
キソブ口ビルスルホニル）−４一ｎ−プロポキシー５−
　｛３−　（ホスフォノ才キシ）プロポキシ｝フェニル
］−５ （３，４．５−トリメトキシフエニル）テトラヒドロフ
ラン　モノカリウム塩の トランスー（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−　（２−オキソブ
ロビルスルホニル）−４−プロボキシー５−（３−ジベ
ンジノレホスフ才ブロボキシ）フエニル］　−５−　（
３，４．５−トリメトキシフエニル）テトラヒドロフラ
ン（１０．７５　ｇ．１．３ｎ＋ｍｏｌｅｓ）が溶けて
いるメタノール（２００ｍＬ）にＫＨＣＯ３（　　１．
３ｇ、４ｍｌ当り１　．　　３ｍｍｏｌｅｓ）　を加え
た。

混合物を２．　　７ａｔｍ　　（４０ｐｓｉ　）　．　
　１時間１０％Ｐｄ／Ｃ　（１　．　　２　ｇ）を用い
て水素添加した。セライトで濾過した後、水洗浄濃縮に
よる水容量の減少，凍結乾燥によりモノカリウム塩（８
．７ｇ）９８％を得た。この化合物は．必要があれば逆
相ＨＰＬＣでさらに精製する事が出来る。

ＮＭＲ　（２００ＭＨｚ．　ＣＤＣＩ　ｓ）　　δ　０
．９８（ｔ．．ｃＩｉ２ｃＨ２ｃＨ．）．２．３１（ｓ
．　Ｓ（ｈｃＨｔｃＯｃＩ｛−１　．　４．　４２　（
ｓ．　ＳＯ．ＣＨ２ＣＯＣＨ３１　．　５　．　１　６
　（ｍ．Ｈ−２及びＨ−５１　．　６．　６　（ｓ，　
（：ＪｒＨｌ　，　７．　２８及び７．　４４　（ｄ．
Ｃ５ＡｒＨ） 分　　析　　Ｃ２８Ｈ．．０，３ＫＰＳ−Ｈ２０：計算
値：　Ｃ．４７．８６；Ｈ，５．７４：Ｋ．５．５６．
実測値：　Ｃ，４７．８５：Ｈ．５．７６：Ｋ．５．３
４．別法：トランスー（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−　（２
−オキソブロビルスルホニル）−４−プロボキシ−５−
（３−ジベンジルホスフォブロボキシ）フエニル］フエ
ニルー５−　（３，４．５−トリメトキシフエニル）テ
トラヒドロフランの 工程５Ｃ：３−プロモブロビルジベンジルホスフェート ジメチルアゾジ力ルポキシレー｝−　（４．３８ｇ、０
　．　０　３ｍｏｌｅｓ　）を３−ブロモー１−プロパ
ノール（２．　７８ｇ、０．　０　２ｍｏｌｅｓ　）　
；トリフエニルホスフィン（　７．８７ｇ　、０．０３
ｒａｏｌｅｓ）及びジベンジルホスフェート（８．３５
ｇＯ　．　０　３ｍｏｌｅｓ　）を含むＴＨＦ（８０ｍ
Ｌ）の溶液に０℃で撹４拌しながら滴下して加えた．２
時間後、反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけた。ヘキサン／酢酸エチル（３　
：　２）を用いて溶出させて無色油状物６．５３ｇ　（
８２％）を得た。

ＮＩＡＲ　（２［１０ＭＨｚ．　ＣＤＣ１３１　　δ　
２．　１２　ｆｍ．ＯｃＩ１、ｃ｝１、ＣＨ２Ｂｒ）　
．３．４２　（ｔ．　ＯＣＨ．Ｃ，Ｈ．Ｃ：Ｈ２Ｂｒｌ
．　４．１３（ｂｒｏａｄ　ｑ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚ
Ｂｒ）．　５．０８１ｍ．　ＯＣＨ２Ａｒｌ．７．３８
（ｓ．０（：Ｈ．Ｃ６Ｈ．） 工程５Ｄ：　　（−）Ｉ−ランスー（２Ｓ，５Ｓ）−２
−　［３−　（２一才キソプロビルスルホニル−４−プ
ロボキシー５−（３−ジ ベンジノレホスフ才ブロボキシ）フエニル］　−５−　
（３，４．５−トリメトキシフエニル　テトラヒドロフ
ラン （−）−トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３−（２
−オキソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシー
５−ヒドロキシフエニル］−５−（３．４．５−１−リ
メトキシフェニル）テトラヒドロフラン（１０２ｍｇ、
０．　２ｍｍｏｌｅ　）　．　３−プロモブロビルジベ
ンジルホスフエー｝−　（　１２０ｍｇ、０．　３ｍｍ
ｏｌｅ　）及びＫ　ｚ　Ｃ　Ｏ　，（４２ｍｇ、０．　
３ｎ＋ｍｏｌｅ）を含むアセトン（　３　ｎ＋Ｌ）を窒
素気流下、５５℃４８時間加熱した．反応混合物を冷却
後、セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮してヘキサン
／酢酸エチル（３　：　７）による調製用ＴＬＣで精製
することにより、工程５Ａより得られた物質と同一の生
成物１４０ｍｇ（８５％）が得られた。

丈狙旦−１ トランス−２−　［３−　（２＝才キソブロビルースル
ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソブロ
ボキシ）フェニル］−５−（３，４，？−トリメトキシ
フエニル　テトラヒド口フラントランス−２−　［３−
　（２−オキソブ口ビルスルホニル）−４−ｎ−プロボ
キシー５−ヒドロキシフエニル］　−５−　（３，４．
５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（５１
ｍｇ、０．　　１ｍｍｏｌ）　、クロロアセトン（１６
μＬ、０．２１ＩＩｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２　８
ｍｇ，　　０．　２＋＋ｕｓｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍ
Ｌ）を室温で４０時間撹拌した。反応混合物をエチルエ
ーテルで希釈後、水及び塩水で洗浄した．有機抽出物を
乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、蒸発して残留物・（　５　
８　ｍｇ）を得、調製用ＴＬＣ（ヘキサンー酢酸エチル
；３　＋　２，　Ｖ／Ｖ　）で精製した．標記化合物を
無色泡状物質として単離した． ＲｔＯ．３８；ＭＳ．ｍ／ｚ５６４Ｍ”・：ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｓ）　　δ１．　０８　（ｔ．ＣＩ２Ｃ８２ＣＨ
３）．２．３３　＆　２．３Ｈ２ｓ．　ＯＣＲ２ＣＯＣ
Ｈｍ　＆ＳＯ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３１　．　４．　４８　
ｆ　Ｓ．　ＳＯ■ＣＨ．ｌ　．　４．　６８　（ｓ．　
ＯＣＨ２ＧＯｌ　，５．２０（＋＋＋．Ｈ−２　ｔ＋Ｈ
−５），６．６２（ｓ．２Ｈ．ＣｓＡｒＨ）．７．２０
＆　７．５２（２ｄ．　２Ｈ．　ＣＪｒＨｌ　− 実遊浬Ｌ−ユ トランス−２−　［３−　（２−ヒドロキシプ口ビルス
ルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−ペンジル才キシ
フエニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフェ
ニル　テトラヒドロフラン アセトアルデヒド（０．７ｍＬ、１　２．　４＋ｎｍｏ
ｌ）を窒素気流下でトランス−２−　［３−　（２−メ
チルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシ−５−ペンジル
オキシフェニル］　−５−　（３．４．５−トリメトキ
シフエニル）テトラヒドロフラン（１．１５ｇ、２．　
０７ａ＋ｍｏｌ）及びＬＤＡ（　２．５糺、２．　５Ｉ
ｌｍｏｌ；　１．　５Ｍ含有シクロヘキサン）を含むＴ
ＨＦ（１５＋ｗＬ）の溶液に−７０℃で加えた。

混合物をこの温度で１０分間撹拌し、その後、室温まで
温めた．ジクロロメタンを加えて、溶液を水性ＮＨ　．
　Ｃ　Ｉで洗浄、乾燥及び蒸発乾固した。

残留物をフラッシュ力ラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ンー酢酸エチル；　２　：　１　，　Ｖ／Ｖ　）で精製
して標記化合物を結晶物質として得た．■ｐｌ０３−　
１１０℃：Ｒｒ０．１７（ｓ．ｍ．ＲｒＯ．２７；ヘキ
サンー酢酸エチル；３：２．Ｖ／Ｖｌ　：ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３１δ０．　９８　（ｔ．，Ｉ＝　７．５　Ｈｚ．
ＣＨｚＣＨａＣＨ３１．１．２５ｆｄ，Ｊ：　６．５　
Ｈｚ，ＣＨ．ＣＨＯＨＣＨ．）．３、８６　（ｓ．　　
ＯＣＨ３）　．　３．　８９　（ｓ．　２　０ＣＨ−）
　，５．　１８　（ｓ．　　ＣＨ２Ｐｈ）　，　６．　
６３　（ｓ．　　２Ｈ．　　ＣｓＡｒＨｌ　−実迦』Ｌ
一旦 トランス−２−　［３−　（２−ヒドロキシブロビルス
ルホニル）−４−プロボキシー５−ヒドロキシフェニル
］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニル　テ
トラヒドロフラン トランス−２−　［３−　（２−ヒドロキシブ口ビルス
ルホニル）−４−プロボキシー５−ペンジルオキシフエ
ニル］　−５−　（３，４．５−１−リメトキシーフェ
ニル）テトラヒドロフラン（１．０７　ｇ、１　．　７
　８＋＋ｍｏｌ）を含む酢酸エチル（　５　ｍＬ）の溶
液を１０％パラジウムー炭素（２００ｍｇ）で、１時間
、水素添加した。触媒を濾過除去した後、酢酸エチルで
洗浄した。濾液を合せて、蒸発させて、シロップ状物質
を得た． Ｒ，０（ヘキサンー酢酸エチル：ｌ：１，Ｖ／Ｖ）；Ｎ
ＭＲ　（ＣＤＣｌ３１δ１．０８ｆｔ，　Ｊ＝７．５　
Ｈｚ．　ＣＨｇＣＨｚＣＨ！）．１．２５（ｄ，　　Ｊ
：６．５　Ｈｚ．ＣＨｚＣＨＯＨＣ■３）　．　３．　
８６　（　ｓ．　ＯＣＨａｌ　．３．８Ｈｓ．２　０Ｃ
Ｈ．），５．１５−５．２６（ｍ．Ｈ−２　＆Ｈ−５）
．６．６２（Ｓ．２　Ｈ．　　Ｃ．ＡｒＨｌ．７．３４
＆７．５０ｆ２ｄ．ｄ．２Ｈ．Ｃ２ＡｒＨｌ．実施例　
９Ａ トランス−２−　［３−　（２−ヒドロキシプロビルス
ルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−（３−ヒドロキ
シブロボキシ）フエニル］　−５−　（３，４．５−１
−リメトキシフエニル）テトラヒドロフラン 本化合物を実施例３に示されている方法に従ってトラン
ス−２−　［３−　（２−ヒドロキシブ口ビルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロボキシー５−ヒドロキシフェニル］
　−５−　（３，４．５−１−リメトキシフエニル）テ
トラヒドロフランより調整した． ＮＭＲ　ｆｃＤｃｌａｌδｌ．０６ｆｔ，　ＣＨ３ＣＨ
２ＣＨ２）．　１．２６（　ｄ，ＣＨ．ＣＨＯＨｌ．ｌ
．９２　　ｆｍ．　ＣＩ３ＣＩ２ＣＩ２０　．１．９−
２．６５ｆ　ｍ，３　＆　４−ＣＨ２）．２．１４（ｔ
，　ＯＣＨ２ＣＨ．ＣＨ．Ｏｌ．３．３−３．６ｆ　ｍ
，ＳＯｚＣＨｚ）．３．８４（ｓ．ＯｃＨａ）．３．８
７ｆｓ．２　０ＣＨ３）．４．１−４．３（ｍ，　　Ｏ
ＣＨＪｒ）．５．１１−５．３（ｍ．　２　＋　５−Ｃ
Ｈｌ．６．６２（　ｓ．５−ＡｒＨｌ，７．３　＋　７
．５（　ｄｄ．　　２Ａｒ−Ｈ）．実Ｉ１艷−ｊと旦 （−）−トランスー（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３−｛　
（２Ｓ）−２−ヒドロキシブロビルスルホニル｝−４−
ｎ−プロポキシー５−（３−ヒドロキシプロボキシ）フ
エニル］−５−（３，４．５−トリメトキシフエニル）
テトラヒドロフラン及び（−）−１−ランスー（２Ｓ，
５Ｓ）−２−　［３−｛　（２Ｒ）−２−ヒドロキシブ
ロビルスルホニル｝−４−ｎ−プロボキシー５−（３−
ヒドロキシブロボキシ）フェニル］　−５−　（３，４
．５−トリメトキシフエニル）テトラヒドロフラン（９
Ｂ−Ｓ及び９Ｂ−Ｒ 工程１：　（−）一トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−　
［３−　（２−ヒドロキシブロビルスルホニル）−４−
ｎ−プロボキシー５−ペンジル才キシフエニル）−５−
　（３，４．５−｝−リメトキシフェニル）テトラヒド
口フラン アセトアルデヒド（１．８５ｍＬ、３３．　２＋＋ｍｏ
ｌ）を窒素気流下で（−）−１−ランスー（２Ｓ，５Ｓ
）−２−　（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキ
シー５−ペンジルオキシフェニル）−５一（３，４．５
−トリメトキシフエニル）テトラヒドロフラン（３．０
ｇ、５　．　４　ｍｍｏｌ）及びＬＤＡ（６．５ｍＬ．
９．８ｍｍｏｌ：　１．５Ｍ含有シクロヘキサン）を含
むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に−７０℃で加えた．反応
混合物はこの渥度で１０分間撹拌した後、室温まで温め
た。ジクロロメタンを加えた後、溶液を水性ＮＨ　４Ｃ
　ｌで洗浄し、乾燥及び蒸発乾固した。゛残留物をシリ
カゲルのフラッシュ力ラムにかけヘキサンー酢酸エチル
（２：１次に３　：　２，　Ｖ／Ｖ．）で溶離した．標
記化合物を結晶物質として単離し、ＣＨａ　Ｃｌ２−Ｅ
ｔ２０により再結晶化して純標記化合物（２．４３ｇ、
７５％）として得た． Ｒ，　０．２６　　（ヘキサンー酢酸エチル、３：２：
Ｖ／Ｖｌ：　ｍｐ１２１−１２２℃：　［ａ］　ｏ−５
８．　ｌ゜（ｃ　ｌ．２．ＣＨＣ１ｓ）．分析Ｃ，２Ｉ
｛４。０．Ｓ： 計算値：　Ｃ．６３．９８＋Ｈ．６．７１；Ｓ．５．３
４．実測値：　Ｃ．６３．８３：Ｈ．６．６８；Ｓ．５
．１９．工程２：（−）−トランスー（２Ｓ，５Ｓ）−
２−　［３−　（２−ヒドロキシブロビルスルホニル）
−４−ｎ−プロポキシー５−ペンジル才キシフェニル）
−５−　（３，４，５−トリメトキシフエニル）テトラ
ヒドロフランのマンデレートエステル １．３−ジシクロへキシル力ルポジイミド（２．３５ｇ
，１　１．４ｍｍｏｌ）を（−）−１−ランスー（２Ｓ
，５Ｓ）−２−　［３−　（２−ヒドロキシブロビルス
ルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−ペンジルオキシ
フェニル）−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニ
ル）テトラヒドロフラン（２．３５ｇ、３　．　９　ｍ
ｍｏｌ）、（−）−Ｒ−０−メチルマンデル酸（１．　
　９ｇ．　　１　１．　４ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチ
ルアミノビリジン（０．１６ｇ、１　．　３ｍｍｏｌ）
を含む乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液に加え、
窒素気流下、室温で３時間撹拌した。尿素を濾過除去し
て、濾液を蒸発後、残留物をフラッシュ力ラムクロマト
グラフィー（ヘキ？ンー酢酸エチル、３　：　１　．　
Ｖ／Ｖ　）で精製し、ｌ：ｌのジアステレオマーマンデ
レートエステルの混合物（２．７ｇ）を得た．混合物を
ＣＨ２Ｃ　ｌ　２−ヘキサンーＥｔｏＡｃ　（５０　：
　３５　：１５，Ｖ／Ｖ）を溶離液としたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで再度精製し、２つのマンデレ
ートエステルを同一溶媒系を用いたＭＰＬＣで分離した
．２つの化合物の絶対立体化学が広範なニューマン投影
式の中に記載されているモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）モ
デルを用いて、ＮＭＲより指定された。Ｓ，Ｓ，Ｒ及び
Ｓ，Ｓ，Ｓ化合物はそれぞれ９Ｂ−Ｒ及び９Ｂ−Ｓと命
名した。

９Ｂ−Ｒ　：　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ．ｌ　δ０．　９４　
ｆｔ，　Ｊ＝７．　５Ｈｚ，ＣＨ■ＣＨ−ＣＨ３１　．
　１　．　３７　（ｄ．　Ｊ；６．　５Ｈｚ．　ＣＨＣ
ＨＯＭＣＩ−）　．　ｌ　．　７７（ｒａ．　Ｃｌｌ２
ＣＨ２ＣＨ３１　．　３．　３９　Ｉｓ．　ＣＯＣＨ　
［ＯＣＩＩ３１　Ｐｈ）　，　３．　５１　ｆ２ｄ，Ｊ
＝６．０＆１３．５Ｈｚ．ＳＯ■ＣＨＡＨ−）　．　３
．　７１　（２ｄ．　Ｊ＝５．　５＆１３．　５Ｈｚ．
ＳＯｚＧＨＪｓ）．３．８６（ｓ．ＯｃＨｓ），３．８
８ｈ．２　０ＣＨ３）．４．ｌ２（ｔ．Ｊ二　６−５Ｈ
Ｚ，ＣＨ２（：Ｈ２（：Ｈ３１．４．６７　（ｓ．ｃＯ
ｃＨ　ｆＯｃＨ．ｌＰｈｌ　．５．１５（ｓ．Ｏｃ■２
Ｐｈ）　．　６．　６１　１ｓ，　ＣｓＡｒＨ）　．化
合物９Ｂ−Ｓ　（底部スポット）　　Ｎ１４Ｒ（ＣＤＣ
Ｍ　　δ０．９８（　ｔ．　Ｊ＝７．０　Ｈｚ．？Ｉ１
２ＣＨ２ＣＨ−）　．　ｌ　．　１４　ｆｄ．　Ｊ４．
　ＯＨｚ，　ＣＨＣＨＯＭＣＨｓ）　．　ｌ．　８２　
（ｍ，ＣＨ■ＣＨ２ＣＨ３）　．　３．　３６　（ｓ．
　ＣＯＣＨ　（ＯＣＨ３）Ｐｈｌ　．　３．　５４　（
２　ｄ．Ｊ＝４．０＆１４．５Ｈｚ．ＳＯ■ＣＨＡＨｅ
ｌ．３．７９ｆ２ｄ．Ｊ＝７．５＆１４．５Ｈｚ．ＳＯ
２Ｃ，ＨＡＨＩ１＋　．　３．　８６　（ｓ．　ＯＣＨ
．），　３．　８８　ｆｓ．　２０Ｃ１、）　，　４．
　１７　（ｔ，Ｊ：６．５Ｈｚ．　ＣＨｚＣＨ２ＣＨ３
）．４．４９ｆｓ，　（：ＯＣＨｆＯＣＨｓｌＰｈｌ−
５．ｌＨｓ．ＯＣＨ．Ｐｈｌ．６．６２ｆｓ，Ｃ５Ａｒ
Ｈ）．工程３：（−）−１−ランスー（２Ｓ，５Ｓ）−
２−　［３−　（　（２Ｓ）−２−ヒドロキシブロビル
スルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−ペンジル才キ
シフェニル）−５（３，４．５−トリメトキシフェニ ル　テトラヒドロフラン 水素化リチウムアルミニウム（０．４９ｍＬ、０．４９
ｍｍｏｌ：　ｌ．ＯＭ溶液含有ＴＨＦ）を窒素気流下、
Ｏ〜５℃で化合物９Ｂ−Ｓ　（７２７ｍｇ、０．　９７
ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に加えた．２
時間室温に置いた後、溶液を冷却して氷酢酸（１５滴）
を加えて中性にした。ジクロロメタンを加えた後、２Ｎ
冷ＨＣ１、塩水、で洗浄し乾燥、蒸発乾固した．混合物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンー酢
酸エチル、２：１：Ｖ／Ｖ）で分離して未反応の出発物
質（　３　７　ｍｇ）と結晶化した標記化合物を得た。

メタノールより生成物をゆっくりと再結晶化させ純物質
とした（４７０ｍｇ、８５％、使用出発物質に対して）
。

ｍｐｌｌ７−　１１８℃；　［ａ］　．−４２．　２゜
　（ｃ　ｌ．２．ｃＨｃｌ３）；ＮＭＲ　ｆｃＤｃ１３
）６０．　９８　（ｔ．　Ｊ＝７．　０Ｈｚ．　ＣＨ．
ＣＨ２ＣＨ３）　．　ｌ．　２５（ｄ，　Ｊ＝６．　０
Ｈｚ．　ＣＨＣＨＯＨＣＨ．）　，　１．８３　（　ｍ
，　ＣＨ．ＣＨ２ＣＨ３１　．１．８９−２．０９　＆
　２．３８−２、５７（２ｍ．Ｈ−３　＆　Ｈ−４１．
３．４１（２ｄ，Ｊ−９．　０＆１４．　０Ｈｚ．　Ｓ
Ｏ．ＣＨＡＨ．）　，　３．　６２　（２ｄ．　Ｊ＝１
．　５＆１４．　０Ｈｚ３０２ＣＨＡＩ｛ａ）．３．８
６（ｓ，ＯＣＨａｌ，３．９０（ｓ．２　０ＣＨ３），
５．１８（ｓ，　ＯＣＨ２Ｐｈｌ．５．ＩＯ−５．３０
［ｍ，Ｈ−２　＆　Ｈ−５），６．６２ｆｓ，ＣＩＳＡ
ｒＨ）　．　７．　３４−７．　４６　（ＡｒＨｌ　．
工程４：（−）−トランスー（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［
３−　｛　（２Ｒ）−２−ヒドロキシブロビルスルホニ
ル｝−４−ｎ−プロポキシー５−ペンジル才キシフエニ
ル）一５（３，４．５−トリメトキシフエニ ル　テトラヒドロフラン ？化合物を９Ｂ−Ｓについての記載と同様に９Ｂ−Ｒよ
り調製した． ｍｐｌ２３−　１２５℃ｆｃＨ−（：ｌ−Ｅｔ２０１　
；［ａ］ｏ−６８．８゜　｛Ｃ１、１，（：ＨＣ１、）
　：ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　　δ０．　９８　（ｔ．　
Ｊ　＝　７．　５Ｈｚ，Ｃｌ｛ｚｃＨ２ｃ｝Ｉｓ　）　
．　１　．　２４　（ｄ　，　Ｊ＝６．　５Ｈｚ．　Ｃ
Ｉ｛ＣＨＯＨＣＨａｌ　．　１　．　８２　ｆｍ，Ｃｌ
ｌ■ＣＨ２ＣＨ３）．　３．４０（２　ｄ．Ｊ＝９．０
＆ｌ４．ＯＨＺ，ＳＯ■ＣＨＡＨａ）　．３．６０（２
ｄ，Ｊ＝１．５＆ｌ４、ＯＨｚ．　ＳＯ２ＣＨＡＨＢｌ
　．　３．　８６　ｆｓ．ＯｃＨ３）　．３．８９　Ｉ
ｓ．　２　０ＣＨｓ）　．　５．　１７　ｆｓ，ＯＣＨ
ｚＰｈ）　．６．　６２　（ｓ．　ＣｓＡｒＨ）　−工
程５：（−）−トランスー（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３
−　｛　（２Ｓ）−２−ヒドロキシブ口ビルスルホニル
｝−４−ｎ−プロポキシー５−ヒドロキシフエニル）−
５− （３，４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン （−）−トランスー（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３｛　（
２Ｓ）−２−ヒドロキシブロビルスルホニル）−４−ｎ
−プロボキシー５−ペンジル才キシフエニル）−５−　
（３，４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒド口フ
ラン（４７０ｎ＋ｇ、０．　７８ｍｍｏｌ）を含む酢酸
エチル（　５　ｍｌ）の溶液を１０％パラジウムー炭素
（９４ｍｇ）で１時間、水素添加した。触媒を濾過除去
し、酢酸エチルで洗浄した．濾液を合せ、蒸発させてシ
ロップ状物質（３７１ｍｇ、９３％）とし、さらに精製
する事なしに、次の実験に用いた。

Ｒ，　０．０９　　（ヘキサンー酢酸エチＪＬ，．　３
：２：　Ｖ／Ｖｌ；ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３　１δ１．０
９（ｔ．　Ｊ”　７．５　Ｈｚ．　ＣＨ２ＧＨｚ（：Ｈ
ａｌ．１．２５ｆｄ．Ｊ＝６．５Ｈｚ．ＣＨＣＨＯＨＣ
Ｈ３）．３．８６（ｓ．ＯｃＨ３），３．８９Ｉｓ．　
２　０ＣＩ｛ａ）　．　５．１３−５．２Ｈｍ，　Ｈ−
２＆Ｈ−５），５．７５（ｓ，ＯＨＩ，６．　６２　（
ｓ．　Ｃ．ＡｒＨｌ　．　７．　３４＆７．　４８　（
２ｄ．　Ｊ＝２．　０Ｈｚ各ＣｚＡｒＨｌ　．工程６：
（−）−トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３−　｛
　（２Ｓ）−２−ヒドロキシブ口ビルスルホニル）−４
−ｎ−プロポキシー５−（３−ヒドロキシブロポキシ）
フェニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエ
ニル）テトラヒド口フラン （−）−トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３−　｛
　（２Ｓ）−２−ヒドロキシブロビルスルホニル｝−４
−ｎ−プロポキシー５−ヒドロキシフエニル）−５−　
（３，４．５−トリメトキシフエニル）テトラヒド口フ
ラン（３７１ｍｇ、０．　７３ｍｍｏｌ）　．３−ブロ
モー１−プロパノール（０．１２ｍＬ、１　．　　３　
１ｍｍｏｌ）　．及び炭酸カリウム（１８１Ｂ、１　．
　　３　１　ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の混合
液を窒素気流下、７５℃（湯浴温度）で１．５時間加熱
した。反応混合液を冷却後、エチルエーテルと水との分
配を行なった。水層をＥｔ２０（２×）で再度抽出した
。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ＜）．及び蒸発乾固した
．粗生成物をフラッシュ力ラムクロマトグラフィー（ヘ
キサンー酢酸エチル、１：ｌからｌ：２，Ｖ／Ｖ）で精
製することにより、標記化合物をシロップ状物質（３５
１ｍｇ、８５％）として得た。

［ａ］．−４６．８　”　　（ｃ　１．７，ＣＨＣｌ３
）：ＭＳ　ｒｎ／ｚ　５６８（Ｍ＋−１；ＮＭＲ　ｆｃ
Ｄｃｌ３）δ１　．　０４　（Ｌ　Ｊ＝７．　５Ｈｚ．
　ＣＨｚＣＨａＣＨ−）　．　１．　２４ｆｄ．　Ｊ＝
６．　５Ｈｚ．　ＣＩＣＨＯＨＣＨ−１　．　３．　４
０　（２　ｄ，　Ｊ：９．　０＆ｌ４．　ＯＨｚ．ＳＯ
２ＣＨＡＨＢＩ　．　３．　５８　ｆ２　ｄ．　Ｊ”２
．　０＆１４．　ＯＨＺ，　ＳＯ２ＣＨＡＨＢＩ　−３
．８５（ｓ．　ＯＣＨａ），３．８８（ｓ．　２　０Ｃ
Ｈａｌ，４．１１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ）．４．２
２（巾．ＣＨ２ＣＨ．Ｃ１、ＯＨｌ．５．１４−５．２
９＋僧，Ｈ−２＆　Ｈ−５１　．　６．　６２　Ｉｓ．
　ＣａＡｒ旧，７．３２　＆　７．４８（２　ｄ．Ｊ＝
　２．Ｏ　ｅａｃｈ．ｃ２ＡｒＨｊ．工程７：（−）一
トランスー（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３−　（　（２Ｒ
）−２−ヒドロキシブ口ビルスルホニル｝−４−ｎ−プ
ロポキシー５−（３−ヒドロキシブロボキシ）フェニル
］　−５−　（３，４．５−｝−リメトキシフェニル）
一テトラヒドロフラン本化合物を（−）−トランス−（
２Ｓ，５Ｓ）一２−［３．−　｛　（２Ｓ）−２−ヒド
ロキシプロビルスルホニル｝−４−ｎ−プロポキシー５
−（３−ヒドロキシーブロボキシ）フエニル］一５−　
（３，４．５−トリメトキシフエニル）テトラヒドロフ
ランの調製に関する記述と同様に、（−）−１−ランス
ー（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３−｛　（２Ｒ）−２−ヒ
ドロキシブロビルスルホニル｝−４−ｎ−プロボキシー
５−ペンジルオキシフエニル）−５−　（３，４．５−
１−リメトキシフェニル）テトラヒドロフランより調製
した．［ａ］　ｏ−６６．　２゜　Ｉｃ　ｌ．８．ｃＨ
ｃｌ−１；ＭＳ　ｍ／ｚ　５６８（Ｍ”ｌ；ＮＭＲｆＣ
ＤＣｌ．δ１　．　０４　（ｔ，　Ｊ＝７．　５Ｈｚ，
　Ｃ１、ＣＨ２Ｃｌ｛．　ｌ　．　１．　２５？ｄ．Ｊ
＝６．５ＨＺ．ＣＨＣＨＯＨＣＨ３１．３。４１　（２
，　ｄ．Ｊ＝９．０＆ｌ４．ＯＨｚ．ＳＯ■ＣＨＡＨａ
）．３．５８（２　　ｄ．Ｊ＝２．０＆ｌ４．ＯＨｚ．
ｓＯ■ＣＨＡＨ．）．３．８５（ｓ．ＯＣＨａｌ．３．
８８（ｓ．２　０ＣＨ．）．４．ｌｌ（ｍ．ＣＨ．Ｃ１
、ＣＨ３）　．　４．　２２　ｆｍ，　ＣＨ２ＣＨ．Ｃ
Ｈ２０Ｈｌ　，　５．　１４−５．　２９　ｆ　ｍ，Ｈ
−２　　＆　　Ｈ−５）．６．６２（ｓ．ＣｓＡｒＨ）
．７．２９　　＆　　７．５０（２　　ｄ．Ｊ＝　２．
０各　ＣＪｒＨｌ　． よ適土Ｌ一天旦 （一）トランス−（２Ｓ，５Ｓ）　−２−［３−｛　（
２Ｓ）−２−ヒドロキシブ口ビルスルホニル｝−４−ｎ
−プロボキシー５−　｛３−　（ホスフ才ノ才キシ）ブ
ロボキシ｝フェニノレ］一５−（３，４．５−１・リメ
トキシフエニル）テトラヒドロフラン　モノカリウム塩 工程１：（−）−１−ランスー（２Ｓ，５Ｓ）−２−　
［３−　｛　（２Ｓ）−２−ヒドロキシブ口ビルスルホ
ニル｝−４−ｎ−プロボキシー５−（３−ジベンジルオ
キシホス フ才リノレブロボキシ）フエニノレ］　−５−（３，４
．５−トリメトキシフェニル）ジメチルアゾジ力ルポキ
シレート（　０．０３４　ｍＬ．Ｑ．　２４ｍｍｏｌ）
を窒素気流下、Ｏ℃で（−）一トランス−（２Ｓ，５Ｓ
）−２−　［３−　｛　（２Ｓ）−２−ヒドロキシブ口
ビルスルホニル｝−４一〇−プロボキシー５−（３−ヒ
ドロキシブロボキシ）フエニル］−５−（３，４．５−
トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（８９ｍｇ
、０．　　１　６＋ｎｎ＋ｏｌ）　．　　｝リフエニル
ホスフィン（６１．５ｍｇ、０．　２４ｍｍｏｌ）　．
及びジベンジルホスフェート（６　５．　３ｍｇ．　０
．　２　４ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶
液へ撹拌しながら加えた。室温で１．５時間後、反応混
合物を濃縮乾固して残留物を調製用ＴＬＣ　（ヘキサン
ー酢酸エチル、３　：　１　；　Ｖ／Ｖ　）で精製して
，所望の生成物ゾーン（１１６ｍｇ）を得、酢酸エチル
で抽出した。この物質を調製用ＴＬＣ　（ジクロロメタ
ンアセトン、９二ｌ：Ｖ／Ｖ）で再精製することによっ
て標記化合物を得た（６２ｍｇ、４８％）。

Ｒｒ０．４６　（ＣＨｚＣｌｚ−ａｃｅｔｏｎｅ．　９
．　ｌ　；Ｖ／Ｖｌ　；　［ａｌ　。−３０゜　｛Ｃ１
、　７６．　ＣＨＣｌｄ　：ＭＳ　ｍ／ｚ８２８　（Ｍ
”　）　：ＮＭＲ　ｆｃＤｃ１３１　　δ１．０１？ｔ
．Ｊ−　７．Ｏ　　ｆ｛ｚ．ＣＩ２ＣＩ２ＣＨ３１．１
．２４（ｄ，Ｊ＝　　６．０　　Ｈｚ．ＣｔｌＣＨＯｔ
ｌＣＨ−１．１．８１ｆｍ．　　ＣＩｌ２ＣＨ２（；Ｈ
３）．　　３．３９（２　ｄ．Ｊ＝９．０＆ｌ４．ＯＨ
ｚ，ＳＯ■ＣＨＡＨａ）．３．５７（２ｄ．．Ｊ’２．
０＆ｌ４．ＯＨｚ．ＳＯ■ＣＨＡＨａｌ　．３．８６（
ｓ．ＯＣＨ３１．３．８８（ｓ．２　　０ＣＨ−）．５
．０＆５．０４ｆ２　　ｓ，ＯＣＨ２Ｐｈｌ．５．１５
−５．３０（ｍ，Ｈ−２＆Ｈ−５）．６．６２（ｓ．　
ＣｓＡｒＨｌ　．　７．　２６＆７．　４９　ｆ２　ｄ
．　Ｊ＝２．　０各，　ＣＪｒＨ）．７．３１（ｓ，Ｏ
ＣＨｚＣｓＨｓ）− 分　　析．Ｃ４２Ｈ，３０，３ＰＳ．１．９３Ｈ２０：
計算値：　（；，５８．４１：Ｈ　６．６１実測値：　
Ｃ．５８．４０；Ｈ　６．５２工程２：（−）ｌ−ラン
スー（２Ｓ，５Ｓ）−２−［３−（　（２Ｓ）　−２−
ヒドロキシプロビルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ
−５−　｛３−　（ホスフ才ノオキシ）ブロボキシ｝フ
エニル］　−５−　（３’，　４．　５−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロフラン　モノカリウム塩 （−）−１−ランスー（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３（　
（２Ｓ）−２−ヒドロキシブロビルスルホニルｌ−４−
ｎ−プロボキシー５−（３−ジベンジノレオキシホスフ
才リノレブロポキシ）フエ二ノレ］一５−　（３，４．
５−１−リメトキシフエニル）テトラヒド口フラン（５
３ｍｇ）．炭酸カリウム（　６　．　９　ｍｇ）を含む
メタノール（　３　ｍＬ）の溶液を３．　　１ａｔｍ　
　（４５ｐｓｉ　）　．　　１　０％パラジウムー炭素
（１１．５ｍｇ）で２時間水素添加した。触媒を濾過除
去した後、メタノールで洗浄した。瀘液を合せて蒸発し
て得られた残留物を水に溶解後、凍結乾燥した（４４Ｂ
、１００％）。分析用試料を逆相Ｃ　＋ａカラム（水一
アセトニトリル、７５：２１：Ｖ／Ｖｌを用いたＭＰＬ
Ｃで精製した．この物質は、溶離液としてメタノールー
水（１　：　ｌ，　Ｖ／Ｖ　）を用いたＡＧ５０Ｗ樹脂
（Ｋ＋：５　ｍＬ）のカラムにかける事によってモノカ
リウム塩として再生した。所望の化合物が含まれている
画分を合せ、濃縮後、水に再溶解させ、凍結乾燥によっ
て白色綿毛状物質を得た。

［ａ］ｏ−４１．２°（ｃ　ｌ．０２．ｗａｔｅｒｌ　
；ＮＭＲｆＣＤＣ１、ｌ　　δｌ．　０８（ｔ．Ｊ＝　
７．５　Ｈｚ．ＣＨａＣＨ．ＣＨｓｌ．ｌ．２４ｆｄ．
Ｊ：６．５　Ｈｚ．ＣＨＣＨＯＨＣＨｓ）．１．８７（
ｍ．　（：ＨｚＣＨｚＣＨ３）．２．１７（　ｍ，？Ｈ
．ＣＨ２ＣＨ２０Ｐ）．１．９０−２．０８　＆　２．
４０−２．６４（２ａ＋，Ｈ−３＆Ｈ−４１．３．４９
（２　　ｄ．Ｊ＝５．０＆ｌ３．ＯＨｚ．ｓＯ■ＣＨ．
Ｈ８）．３．６４（２　　ｄ．Ｊ＝６．５　　＆　　１
３．０Ｈｚ．ＳＯ■ＣＩＡＨａｌ　．　３．　７７　（
ｓ，ＯＣＨ３１．３．８６ｆｓ．２　　０Ｃ１｛３），
４．０５．４．ｌ５＆４．２８（３　　ｍ．３０ＧＨｚ
ｌ．５．２０−５．１５（ｍ．Ｈ−２＆Ｈ−５），６．
７４（ｓ．　　Ｃ８ＡｒＨ）．７．４３＆７．４９（　
　２　　ｄ．Ｊ＝１．Ｏ　ｅａｃｈ．Ｃ．ＡｒＨ）．Ｘ
適土［一天且 （−）トランス−（２Ｓ．５Ｓ）−２−　［３−｛　（
２Ｒ）−２−ヒドロキシブロビルスルホニル｝−４−ｎ
−プロボキシー５−　｛３−　（ホスフ才ノオキシ）ブ
ロボキシ｝フェニノレ］一５−（３，４．５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン　モノカリウム塩 本化合物を実施例９Ｃ記載と同様の方法で調製した。

亙適』しーＬ互 トランス−２−　［３−　（２−ヒドロキシブロビルス
ルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−　（２−才キソ
ブロポキシ）フエニル］　−５−　（３，４．５−トリ
メトキシーフェニル）テトラヒドロフラン 本化合物は実施例３に示されている方法に従かうがその
時に３−ブロモー１−プロバノールの代わりにクロロア
セトンを使用した。

ＮＭＲ　ｆｃＤｃｌｓ）　　δ　１．０６　ｆｔ．ＣＨ
，ＣＨ２ＣＨ．）．１．２５（　ｄ．ＣＨ．ＣＨＯＨ）
．１．９０　　（ｍ．　　（：Ｈ３Ｃ１、ＣＩｌｚＯ）
．１．８−２．６（ｍ，　　３４−ＣＨ＊）　．　２．
　３４　（ｓ．　ＣＬＣＯ）　．　３．　３−３．　７
　ｆｍ．　ＳＯ２ＣＨ３）　，　３．　８５（ｓ．Ｏｃ
｝Ｉａｌ．３．８８（ｓ．２　０ＣＨ３１．４．１−４
．３（１１．２　０ＣＨ．Ａｒｌ，５．　１−５．　３
　ｉｏ＋，　２＋５−ＣＨ）　．　６．　６２　（ｓ，
　５−Ａｒ−Ｈ）　．　７．　１６ａｓ７．　５６（ｄ
ｄ．　２−Ａｒ−Ｈ）　− 丈＆盟一土ユ トランス−２−　［３−　（２−アミノブロビルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロボキシー５−（３−ヒドロキシブ
ロボキシ）フエニル］　−５−　（３，４．５−トリメ
トキシフエニル　テトラヒド口フラン酢酸ナトリウム（
２１ｍｇ、０．　２５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシル
アミン（２　１ｍｇ．　０．　２ｍｍｏｌ）をトランス
−２−　（３−　（２−オキソプロビルスルホニル）−
４−ｎ−プロポキシー５−（３−ヒドロキシプロボキシ
）フェニル］　一５−　（３，４．５−１−リメトキシ
フェニル）テトラヒド口フラン（　５　６　ｍｇ．　　
０　．　　１　ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１．５ｍ
Ｌ）の溶液へ加え、室温で１８時間撹拌した６蒸発乾固
の後、ジクロロメタンと水によりこの残留物を分配した
。有機層を水及び塩水で洗浄後、蒸発して才キシム中間
生成物を得た（６０ｍｇ．１００％）。

Ｒｆ（１．４　　（ヘキサンー酢酸エチル：３：７．　
Ｖ／Ｖ　）　：ＮＭＲ　（（：ＤＣｌ１１δ１．９６＆
　２．０６　［Ｃ（＝ＮＯＣ１、）う１，３．６８　＆
３．８２［Ｃ［：ＮＯＣＨａＬＣＨ−］−ＢＨ３−ＴＨ
Ｆ　（ＩＭ　　ＴＨＦ中：０．６ｍＬ．０．　０６ｍｍ
ｏｌ）を上記オキシム（　４０ｍｇ、０．　６７ｍｍｏ
ｌ）を含むＴ　Ｈ　Ｆ　（　０　．　４　ｍＬ）の溶液
へ撹拌しながら滴下した。窒素気流下、５０℃で６時間
加熱した後、室温で一昼夜撹拌した。反応混合物を水（
０．０２ｍＬ）及び５　Ｎ　　Ｎ　ａ　Ｏ　Ｈ　（０．
０２ｍＬｌで処理し、室温で２時間後、この混合物をジ
クロロメタンで希釈して水（２Ｘ）．塩水で洗浄した．
乾燥及び蒸発により残留物を得た（３７ｍｇ）．調製用
ＴＬＣ　（ＣＨ２　Ｃｌ２−ＭｅＯＨ；９５：５，Ｖ／
Ｖ）の精製により標記化合物を無色泡状物質として得た
． ＲｆＯ．ｌ５；ＭＳ，ｍ／ｚ　５６７　Ｍ”　：　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌｓｌ　　δｌ．１９［ｄ，ＣＨｆＮＨ．）
ＣＨ３］． 笈＆因一ユユ トランス−２−　［３−　（２−Ｎ−メチルアミノブ口
ビルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシー５一（３−ヒ
ドロキシブロポキシ）フェニル］−５＝（３．４．５−
トリメトキシフエニル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−　（２一才キソブ口ビルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシー５−（３−ヒドロキシブロ
ボキシ）フエニル］　−５−　（３，４，５−トリメト
キシフエニル）テトラヒドロフラン（５６ｍｇ、０．１
開ｏｆ）及び水性メチルアミン（４０％；　１　７　μ
Ｌ，　Ｏ−　２ｍｍｏｌ）を含むエタノール（０．５ｍ
ｌ）の混合液を室温でｌ時間撹拌し、水素化ホウ素ナト
リウム（２３Ｂ、６ｍｍｏｌ）を加えて、さらに１．５
時間撹拌した．その後、ジクロロメタンと水とで分配を
行ない、有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥及び蒸発に
より残留物を得た（　５　６　Ｂ）。これを調製用ＴＬ
Ｃ（ＣＨ２ＣＩ　．−ＭｅＯＨ　；　９　：　ｌ，Ｖ／
Ｖ　）で精製することによって標記化合物を無色泡状物
質として得た。

Ｒｆ　Ｏ．５＋ＭＳ．ｍ／ｚ　５８１Ｍ”　：ＮＭＲ（
ＣＤＣＩｓ）　　δ１．２０　［ｄ．ＣＨｆＮＨ（；Ｈ
ｘ）ＣＨ．］　．２．４０　　［Ｓ．ＣＩ（ＮＨＣＨ３
）ＣＨ．］　．以下の化合物を実施例ｌ１で示されてい
る方法により調製した。

及狂艶一ユユ トランス−２−［３−　（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ブロビルースルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−（
３−ヒドロキシブロボキシ）フエニル］　−５−　（３
，４．５−１−リメトキシフエニル　テトラヒドロフラ
ン 本化合物の特性：　ＮＭＲｆＣＤＣＩ３）　δ１．２２
　［ｂｄ，ＣＨ（ＮＭｅ．）Ｃ：Ｈ．　］　，２．１８
　　［ｓ．Ｎ（ＣＨａｌｚ　］犬遣』し一Ｌ１ トランス−２−　［３−　（２−Ｎ一エチルアミノブロ
ビルスルホニル）−４−プロポキシー５−（３−ヒドロ
キシブロボキシ）フエニル］−５−（３，４．５−トリ
メトキシフエニル）テトラヒドロフラン ？化合物の特性：　ＮＭＲｆＣＤＣｌ．　ｌ　δ１．０
５　＆　１．０８（２ｔ，　　Ｃ１、ＣＩＩ■Ｃ■．　
＆　ＮＨｃｎｚｃＨ３），１．２１　　［　ｂｄ，ＣＨ
ｆＮＨＥｔ）ＣＨ．　ｌ　． 丈適％ｌ５△ トランス−２−　［３−　（２−ヒドロキシブロビルス
ルホニル）−４−プロボキシー５−（２−プロモエトキ
シ）フェニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシ
フェニル　テトラヒドロフラン１，２−ジブロモエタン
（　１　．　　１　２　ｍＬ，　１３ｍｍａｌｌをトラ
ンス−２−［３−　（２−ヒドロキシプロビルスルホニ
ル）−４−プロポキシー５−ヒドロキシフェニル］　−
５−　（３，４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン（３３１ｍｇ、０．　６５ｍｍｏｌ）及び炭
酸カリウム（５５０ｍｇ、３　．　９　ｍｍｏｌ）を含
むＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えて，７０℃で７時間撹拌
しながら加熱した。冷却後、エチルエーテルと水で分配
し、エーテル層を分離し、水層をエーテルで２回再抽出
した．有機抽出物を合せて、乾燥及び蒸発乾固した。生
成物はヘキサンー酢酸エチル（２　：　１，　Ｖ／Ｖ　
）を溶離液としたシリカゲルのフラッシュ力ラムクロマ
トグラフィーで精製した。

Ｒ，　０．４２（ヘキサンー酢酸エチル：　１：２，　
Ｖ／Ｖ）：ＮＭＲ　　［ＣＤＣｌ３）　　δ　１．ロ６
（ｔ．　　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ．），１．２５ｆｄ，ＣＨ
２ＣＨＯＨＣＨｓｌ．１．９０（ｍ．　ＣＨ２ＣＨｚＣ
Ｈｚ）．３．７４（ｔ．ＣＨ２ＣＨＪｒ）．３．８３（
ｓ．　ＯＣＬ），３．８８ｆｓ．　２０ＣＨａ），５．
１６−５．２８（ｍ．　Ｈ−２　＆　Ｈ−５１．６．６
２ｆｓ，　２Ｈ．　ＣｓＡｒＨ）．７．２８及び７．　
５４　（２ｄ，　２Ｈ．　Ｃ２ＡｒＨｌ　．藍＆敷−土
亙士 トランス−２−［３−　（２−ヒドロキシブロビルスル
ホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−（３−プロモブロ
ボキシ）フェニル］　−５−　（３，４．５−トリメト
キシフエニル　テトラヒドロフラン１．３−ジブロモブ
ロバン（０．ｌ０５ｎ＋Ｌ、１．０ｍａｌｌをトランス
−２−［３−　（２−ヒドロキシブロビルスルホニル）
−４−ｎ−プロポキシー５−ヒドロキシフエニル］−５
−（３，４，５−トリメトキシフエニル）テトラヒドロ
フラン（１０２ｍｇ、０．　　２　０ｍｍｏｌ）　．及
び炭酸カリウム（ｌ　Ｏ　５ｍｇ．　０．　７　６ｍｍ
ｏｌ）を含むＤ　Ｍ　Ｆ　ｆｌｍＬｌ溶液に加えて、窒
素気流下、７０℃で２時間撹拌しながら加熱した。その
後冷却してエチルエーテルと水で分配し、エーテル層を
分離し、水層をエーテルで２回再抽出した。有機抽出物
を合せ、乾燥、蒸発により残留物を得た（１４３ｍｇ）
。調製用ＴＬＣ　（ヘキサンー酢酸エチル：　１　：　
ｌ，Ｖ／Ｖ　）の精製により標記化合物を無色泡状物質
（８９ｍｇ、７０％）として得た。

Ｒ，　０．５；　ＮＭＲ　（ＣＤＣＭ　　δｌ．２６ｆ
ｄ．　ＣＨ２ＣＩＯＩＣ＋｛３１．３．　６６　ｉｔ，
　ＣＨｚＢｒ）　．丈凰抗一上旦エ トランス−２−　［３−　（２−ヒドロキシプロビルス
ルホニル）−４−ｎ−プロポキシー５−　（４−プロモ
ブトキシ）フエニル］　−５−　（３，４．５−トリメ
トキシフエニル　テトラヒドロフラン１．４−ジブロモ
ブタン（７　５　ｕＬ、０．　６３ｍｍａｌｌをトラン
ス−２−［３−　（２−ヒドロキシブロビルスルホニル
）−４−ｎ−プロボキシ−５−ヒドロキシフェニル］　
−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニル）テトラ
ヒドロフラン（７５Ｂ、０．　　１　５ｍｍｏｌ）　．
及び炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．　５４ｍｍｏｌ）を
含むＤＭＦ　（　０．５ｍＬｌ溶液に加えて、窒素気流
下、７０℃で１．５時間撹拌しながら加熱した。その後
冷却して、エチルエーテルと水とで分配を行なった。エ
ーテル層を分離し、水層をエーテルで２回再抽出する。

有機抽出物を合せ、乾燥、蒸発により残留物（１７０ｏ
ｇ）を得た．調製用ＴＬＣ　（ヘキサンー酢酸エチル：
１　：　１　，　Ｖ／Ｖ　）の精製により標記化合物を
無色粘性油状物質として得た。

Ｒ，　０．５：　ＮＭＲ　［ＣＤＣｌ．）　　δ１．２
５（ｄ，　ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨｓ）．見紋盟一ユ亙 トランス−２−　［３−　（２−Ｎ−メチルアミノエチ
ルスルホニル）−４．５−ジーｎ−プロボキシフェニル
］−５−（３，４．５−トリメトキシフエニル　テトラ
ヒドロフラン 工程１６Ａ：　１−　［３−　（２−ヒドロキシエチル
チオ）−４−ヒドロキシ−５−ペン ジルオキシフエニル］　−４−　（３，４．５−トリメ
トキシフェニル）ブ タン−１　４−ジ才ン １−［３−ブロモー４−ヒドロキシ−５−ペンジルオキ
シフエニル］　−４−　（３，４．５−トリメトキシフ
ェニル）ブタン−１，４−ジ才ン（３０ｇ、５６．　７
ｍｍｏｌ）　．　２−ヒドロキシエチルジスルフィド（
３　０ｍＬ．　２　４　４＋＋ｍｏｌ）及び銅粉末（３
　０　ｇ）を含む乾燥ビリジン（２００ｍＬ）混合物を
窒素気流下で一昼夜、はげしく撹拌しながら加熱還流し
た。反応の進行度をＴＬＣ　（ヘキサンー酢酸エチル：
　１　：　ｌ　，　Ｖ／Ｖ　）でモニターし、反応完了
後、混合物をセライトで加熱濾過し、ジクロロメタンで
洗浄した．濾液を合せ、蒸発させて、残留物を得た。こ
れをジクロロメタンと２Ｎ　　ＨＣＩを用いた分配にか
け、有機層を水洗浄した後、乾燥させ、濃縮により容量
を少なくし、シリカゲル（１００ｇ）の入った半融濾過
器にかけた。生成物をジクロロメタン、ヘキサン−酢酸
エチル（１：ｌ，Ｖ／Ｖ）により溶出し、所望の生成物
が含まれている画分を合せ、蒸発乾固し，得られた残留
物を少量のジクロロメタンに溶解した。エチルエーテル
を加えて、結晶物質を集めて乾燥した。

ｎ，　０．２３ヘキサンー酢酸エチル：　１：２．　Ｖ
／Ｖｌ：ＮＭＲ　（ＣＤＣ１、ｌ　　δ３．０７（ｔ，
　Ｊ＝６．０Ｈｚ．　ＳＣＨ２１．３．４１（ＣＯＣＨ
２ＣＨ．ＧＯ）．３．７１ｆｔ．　ＳＣＨ２ＣＨ２１．
３．９３（８．３０ＣＨ，），５．１８ｆｓ．　ＯＣＨ
．Ｃ６Ｉｓ）．７．３０ｈ，　２　Ｈ．Ｃ４ＡｒＨ）．
７．３７−７．４５（ＯＣＨ２ＣＪ（．１，７．６１　
＆　７．８７（２ｄ．　Ｊ＝１．５Ｈｚ．２Ｈ．　Ｃ．
ＡｒＨ）． 若干の生成物が母液中に含まれている事がＴＬＣで示さ
れたが、それ以上の操作は行なわなかった。

工程１　６Ｂ　：　ｌ−　［３−　（２−ヒドロキシエ
チルスルホニル）−４−ヒドロキシ−５ −ペンジル才キシフエニル］　−４一 （３，４．５−｝−リメトキシフエニ ル　ブタン−１　４−ジ才ン ３−クロロ過安息香酸（８０−８５％；８．５ｇ、３９
．　４ｍｍｏｌ）を１−　［３−　（２−ヒドロキシェ
チルチ才）−４−ヒドロキシ−５−ペンジルオキシフエ
ニル］　−４−　（３，４．５−トリメトキシフェニル
）ブタン−１．４−ジ才ン（９．４ｇ、１　７．　９ｍ
ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に加え
室温で６時間撹拌した。その後、濾過を行ない、濾液を
濃縮して容量を少なくした。

エチルエーテルを加えて、結晶物質を集めて、ＥｔａＯ
で洗浄した． Ｒ，　０．２６（クロロホルムーメタノール９：ｌ，　
Ｖ／Ｖ）；ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）　　δ３．４４ｆＣ
ＯＣＨ！ＣＨ．ＣＯｌ．３．６４ｆｔ．ＳＯＣＨｉ）　
．　４．　０８　（ｔ．．　Ｓｏ（：Ｈ２ＣＨ＊）　．
　３．　９４　（８．　３　０ＣＨ３）　．　５．　２
２（ｓ．　ＯＣＨｉＣｓＨｓ）．７．３０（ｓ．　２　
Ｈ．Ｃ４ＡｒＨｌ．　７．４３（ＯＣＨ．Ｃ．Ｈ．）．
７．８７　＆　８．２０（２ｄ．　Ｊ＝１．５ＨＺ．２
Ｈ．Ｃ＋ＡｒＨｌ． 工程１６Ｃ：　１−　［３−　（２−ヒドロキシエチル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ ＝５−ペンジルオキシフェニル］＝ ４−　（３，４．５−トリメトキシ フエニル　ブタンーｌ　４−ジオン ｎ一臭化プロビル（１　．　６　３ｍＬ．　１７．８ｍ
ｍｏｌ）を１−　［３−　（２−ヒドロキシェチルスル
ホニル）−４−ヒドロキシ−５−ペンジルオキシフエニ
ル］　−４−　（３，４．５−トリメトキシフェニル）
ブタン−１．４−ジ才ン（５．５３ｇ、９．　　９　１
ｍｍｏｌ）　．及び炭酸カリウム（　２．　７４　ｇ、
１　９．　９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０＋ａＬ）溶
液に加えて，７５℃で２時間、撹拌した後、エチルエー
テルと水で分配した。水層をエーテル（２×）及び酢酸
エチルで再抽出した。得られた有機抽出物を合せ、乾燥
及び蒸発乾固した。残留物をＥｔ２０で摩砕し結晶化さ
せた。これを少量のアセトンを含むＥｔ２０で洗浄した
。本物質、Ｒ，０．５３（ヘキサンー酢酸エチル：　１
　：　２，Ｖ／Ｖ　）　．を、これ以上精製することな
しに次の実験で直接使用した， 工程１６Ｄ：　１−１３−　（２−ヒドロキシェチルス
ルホニル）−４−ｎ−プロボキシ −５−ペンジル才キシフェニル］一 ４−　（３，４．５−トリメトキシ フェニル　ブタン−１．４−ジオール 水素化ホウ素ナトリウム（０．　６　６　ｇ）を１［３
−　（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４−プロポ
キシー５−ペンジル才キシフェニル］一４−　（３，４
．５−トリメトキシフエニル）ブタン−１．４−ジオン
（先の実験より）を含むエタノール（　１　２　５ｍＬ
）　！Ｑ濁液に加えて、７５℃で２時間加熱した。溶液
を冷却後、ジクロ口メタンで希釈して、２．５Ｎ　　Ｈ
ＣＩ　　（２Ｘ）及び水で洗浄した後、乾燥及び蒸発に
よりシロップ状物質を得た．Ｒ，０．１１（ヘキサンー
酢酸エチル：１　：　１　，　Ｖ／Ｖ　）。本物質をこ
れ以上精製せずに、そのまま次の実験で使用した。

工程ｌ６Ｅ：トランス−２一［３〜（２−ヒドロキシエ
チルスルホニル）−４−ｎ− プロボキシ−５−ペンジルオキシ フエニル］　−５−　（３，４．５−｝−リメトキシフ
エニル）テトラーヒド 口フラン １−　［３−　（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−
４−ｎ−プロポキシ−５−ペンジル才キシフェニル］−
４−　（３，４．５−トリメトキシフェニル）ブタン−
１，４−ジオール（先の実験より）を含むクロロホルム
（　２　０　ｍＬ）溶液に１０％トリフル才口酢酸（２
０＋ｎＬ）を加えて、反応をＴＬＣでモニターした。１
時間後、無水炭酸ナトリウムを加えて、固形物を濾過除
去し、クロロホルムで洗浄した。溶媒を蒸発させて、得
られた残留物をシリカゲル（ヘキサンー酢酸エチル：２
　：　ｌ　，　Ｖ／Ｖ　）のフラッシュヵラムにかけた
。次にＨＰＬＣ　（ヘキサンー酢酸エチル；　１　：　
ｌ，Ｖ／Ｖ　）によりシスー及びトランスー異性体を分
離した。

Ｒ，　０．３３（ヘキｆ：／一酢酸エ−Ｆ−ル；　１：
１．　Ｖ／Ｖｌ；ＮＭＲ　（ＣＤＣ１、ｌ　　ｔ５０．
９８ｆｔ．　Ｊ＝７．５Ｈｚ．　ＣＨ．ＣＨ２ＣＨ３）
，１．８３（ｍ．ｃＨｔｃＨｚｃＨａｌ．２．８５（ｔ
，　　Ｊ＝　６．５　Ｈｚ，０１｛）．３．６７ｆｑ．
　ＳＯｚＣＨａｌ．３．９８（ｑ，　ＳＯ．ＣＨ．ＣＨ
２）．４．１７ｆｔ．ＣＨ．Ｃ１、ＣＨ３１．５．１８
Ｆ３．　Ｃ１、（：．Ｈ５），６．６３（８．　２　Ｈ
．ＣｓＡｒＨｌ　． 工程１６Ｆ＋｝ランスー２−［３−（２−ヒドロキシエ
チルスルホニル）−４−ｎ− プロボキシ−５−ヒドロキシフェニ ル］　−５−　（３．４．５−トリメトキシフェニル　
テトラヒドロフラン トランス−２−　（３−　（２−ヒドロキシエチルスル
ホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−ペンジルオキシフ
ェニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフェニ
ル）テトラーヒドロフラン（４４０ｍｇ）を含む酢酸エ
チル（　６　ｍＬ）溶液に３．１ａｔｍ（４５ｐｓｉ）
で１時間１０％パラジウムー炭素（１２０ｍｇ）による
水素添加を行なった。触媒を濾過除去した後、酢酸エチ
ルで洗浄した。濾液を合せて、蒸発により標記化合物を
得た．Ｒ，　０．Ｎヘキサンー酢酸エチル：　ｌ：１．
　Ｖ／Ｖ）；ＮＭＲ　（ＣＤＣＭ　δ１．０７（ｔ．　
ＣＨ２ＣＨ．Ｃ１、）．３．６０ｆ　Ｑ．ＳＯａＧＨｚ
）　，　３．　９５　ｆＱ．　ＳＯｚＧＨｚＣＨ２１　
，　３．　８４　ｆｓ．　ＯＣＢ３１　．３．８Ｈｓ．
　２　０ＣＨｇ）．４．１１（ｔ．　ＣＩ２Ｃ１、ＣＨ
３），５．１３−５．２５（ｍ．Ｈ−２　＆　Ｈ−５１
．６．６１ｆｓ，　２Ｈ．　ＣｓＡｒＨ）．　７．３２
．＆７．４９（２ｄ．Ｊ＝２．０　Ｈｚ．　ＣｚＡｒＨ
ｌ．工程１６Ｇ：ｈランスー２−　［３−　（２−ヒド
ロ？シエチルスルホニル）−４．５− ジーｎ−プロポキシフェニル］−５ −　（３，４．５−トリメトキシフェ ニル　テトラヒドロフラン トランス−２−　［３−　（２−ヒドロキシエチルスル
ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニ
ル］　−５−　（３．４’，５−トリメトキシフエニル
）テトラヒドロフラン（３６６ｍｇ、０．　７４ｖｎｏ
ｌ）　．　ｎ−臭化プロビル（０．１２ｍＬ、１　．　
　３　３ｍｍｏｌ）　．及び炭酸カリウム（２５５ＩＩ
Ｉｇ、１　．　８　５　ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍ
Ｌ）混合物を７５℃で１時間加熱した．反応混合物を冷
却後、エチルエーテルと水で分配し、水層をエーテル（
２×）で再度抽出し、有機抽出物を合せ、乾燥及び蒸発
乾固した．残留物をクロマトグラフィーで精製し標記化
合物を得た６ Ｒ，　０．４３（ヘキサンー酢酸エチＪｌ／　：　１：
２．　Ｖ／Ｖｌ：ＮＭＲ　ｆｃＤｃｌｓｌ　　δ１．０
５　＆　１．０９ｆ２ｔ．　Ｊ＝７．５　Ｈｚ．２　Ｃ
Ｈ２ＣＨ−ＣＨｚｌ．２．８５ｆｔ，　Ｊ＝６．５　Ｈ
ｚ．ＯＨｌ，　３．６５（　ｒａ．ＳＯ■ＣＨａｌ．３
．９５（ｍ．　ＳＯ．ＣＩ２山１．４．０３　＆　４．
１５（２　ｔ．Ｊ　：６．５　Ｈｚ．２　ＣＨｇＣＨｇ
ＣＨ−）．６．６３（ｓ．　　２Ｈ．ＣｓＡｒＨ）．７
．２７　＆　７．４９（２ｄ，　　Ｊ−　　１．５　Ｈ
ｚ．Ｃ．ＡｒＨ）．工程１６Ｈ：｝ランスー２−　［３
−　（２−０−メタンスルホニルエチルスルホニル） 一４，５−ジーｎ−プロボキシフエ ニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニル
）テトラヒドロフラ 塩化メタンスルホニル（０．０９７ｍＬ、１　．　２　
５ｍｍｏｌ）をトランス−２−　［３−　（２−ヒドロ
キシエチルスルホニル）−４．５−ジーｎ−プロボキシ
フェニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエ
ニル）テトラヒドロフラン（３３８Ｂ、０．　　６３ｍ
ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（　３　ａ＋Ｌ）及びビ
リジン（１．３ｍＬ）の溶液に加えた．反応混合物を室
温で２時間撹拌し、通常の後処理を行なってシロップ状
物質（３８７ｍｇ）を得た．Ｒ，０．５２　（ヘキサン
ー酢酸エチル：１：２，Ｖ／Ｖ）．本物質をこれ以上精
製しないで、直ちに次の実験で使用した． 工程１６Ｉ：トランス−２−（３−ビニルスルホニル−
４，５−ジーｎ−プロポキシ フエニル）−５−　（３，４．５−ト リメトキシフェニル）テトラヒドロ フラン トランス−２−　［３−　（２−０−メタンスルホニル
ーエチルスルホニル）−４．５−ジーｎ−プロポキシフ
エニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニ
ル）テトラヒドロフラン（　３８７ｍｇ、先の実験より
）を含むジクロロメタン（　５　ＩｌｌＬ）溶液を室温
で３０分間トリエチルアミン（　０．　２４ｍＬ）で処
理した．溶液を蒸発し得た残留物をフラッシュ力ラムク
ロマトグラフィー（ヘキサンー酢酸エチル：　３　：　
１　，　Ｖ／Ｖ　）で精製して標記化合物を得た． Ｒ，　０．３８（ヘキサンー酢酸エチル；　１：ｌ．　
Ｖ／Ｖ）：ＮＭＲ　ｆｃＤｃｌ！ｌ　　δ１。０６　＆
　１．０９（２ｔ．　Ｊ＝７．５　Ｈｚ，２　ＣＨ．（
；Ｈ２Ｃ１、），４．０１　＆　４．１５（２ｔ．　Ｊ
＝　６．５　ＨＺ．Ｊ＝７．Ｏ　ＨＺ．２　Ｃ１、ＣＨ
２ＣＨ３）．５．１６−５．２７（ｍ．　Ｈ−２　＆　
Ｈ−５１．６，ロ３　　＆　　６．４６（２ｄ．　　Ｊ
＝　　１０．０　　Ｈｚｊ＝　　１７．０　　Ｈｚ．？
Ｏ■ＣＨ＝ＣＨｚｌ．６．６４ｆｓ，２Ｈ．ＣａＡｒＨ
）．７．０４（２ｄ，ＳＯ．ＣＩ＝ＣＨ＊）．７．２４
　＆　７．５１（２ｄ．　　Ｊ＝　　１．５　Ｈｚ．Ｃ
．ＡｒＨｌ．王程１６Ｊ：トランス−２−　［３−（２
−Ｎ−メチルアミノエチルスルホニル） ４，５−ジーｎ−プロボキシフェニ ル］　−５−　（３，４．５−トリ．メトキシフェニル
　テトラヒドロフラン トランス−２−（３−ビニルスルホニル−４，５−ジー
ｎ−プロボキシフエニル）−５−　（３，４．５−１−
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（２７Ｂ、０
　．　０　５　ｎａｓａｌ）及び水性メチルアミン（４
０％．０．０２ｍｌ）を含むアセトニトリル（　３　ｍ
Ｌ）溶液を室温で１時間、静置した後、蒸発乾固した．
調製用ＴＬＣ　（ＣＨＣＩ　．−ＭｅＯＨ　；　９５　
：　５，Ｖ／Ｖ　）で精製して標記化合物を得た． Ｒ，　０．４２＋ＭＳ劃／ｚ　５５２（Ｍｉｌｌ　”　
；ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１．０５　＆１．０９［２ｔ
．　Ｊ＝７．５　Ｈｚ．２　ＣＨ．ＣＨ２Ｃ１、ｌ．２
．４３＋３．Ｎ１｛（Ｈ３），２．９９（ｔ，ＳＯ．Ｃ
ＨａＣＨ！ｌ．３．６３．　［ｔ．ＳＯ■ＣＨ２ＣＨ２
）　，３．８６（ｓ．ＯｃＨａｌ．３．９１（ｓ．２　
０ＣＨａ），４．０２　＆　４．１４（２ｔ，Ｊ＝　６
．５　　Ｈｚ．２　　ＣＨ２ＣＨｚＣＨ３）．５．１７
−５．２６（ｍ．Ｈ−２　　＆Ｈ−５）．６．６４（ｓ
．　　２Ｈ．Ｃ５ＡｒＨ）．７．２８　＆　７．４８（
２ｄ，　Ｊ＝１．５　　Ｈｚ．２Ｈ．ＣｚＡｒＨ）−丈
適ｍユ トランス−２−　［３−　（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルスルホニル）−４．５−ジーｎ−プロボキシフ
エニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニ
ル　テトラヒドロフラン トランス−２−（３−ビニルスルホニル−４，５−ジー
ｎ−プロポキシフェニル）−５−　（３，４．５−｝−
リメトキシフェニル）テトラーヒドロフラン（３０ｍｇ
、０．　０６ｍｉｏｌ）及び水性メチルアミン（４０％
、０．０３１１１Ｌ）を含むアセトニトリル（　３　Ｉ
ＩＩＬ）溶液を室温に６時間静置した。その後蒸発乾固
して、調製用ＴＬＣ　（ＣＨＣ１、−ＭｅＯＨ　：　９
５　：　５，　Ｖ／Ｖ　）　（７）精製ニカケ−Ｃ　ｍ
　記化合物を得た． Ｒｒ　Ｏ．２９：ＭＳ．ｍ／ｚ　５６６（Ｍ＋ｌｌ”　
：ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓｌδ１．０５　＆１．０９ｆ２ｔ
，　Ｊ”　７．５　Ｈｚ．　２　ＧＨｚＣＨａ（：Ｈｓ
ｌ．２．２２　［３，Ｎ（ＣＨ３）．　］　．２．７３
ｆｑ．　ＳＯａＣＨａＣＨ２）．３．６０（ｑ−Ｓｏ−
ＣＨ２ＣＨ−１．３．８６（Ｓ．ＯＣＨ−１．３．８９
（Ｓ，２　　０ＣＨ−１．４．０２　　＆　　４．１Ｈ
２ｔ．　　２　　ＣＨ２Ｃ１、ＣＨ．）．５．１６−５
．２８ｆｍ．Ｈ−２　＆　Ｈ−５）．６．６３（ｓ．　
　２Ｈ．ＣｓＡｒＨ）．７．２６　＆　７．４６［２ｄ
．２Ｈ．　Ｃ．ＡｒＨｌ． 叉適ｆｉｔ旦 トランス−２−　［３−　（２−アミノエチルスルホニ
ル）−４．５−ジブロボキシフエニル］−５−（３，４
．５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン アンモニアでトランス−２−（３−ビニルスルホニル−
４，５−ジブロボキシフェニル）−５−（３，４．５−
｝−リメトキシーフエニル）テトラヒドロフラン（３０
ｍｇ．　０．　０６ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（
　３　ｍＬ）溶液をＯ−５℃で３分間パブリングを行な
った６次に、溶液を耐圧ビンの中で一昼夜、６５℃で加
熱した６冷却後、蒸発乾固した．調製用ＴＬＣ　（ＣＨ
Ｃ　ｌ３−ＭｅＯＨ　；９５：５，Ｖ／Ｖ）による精製
で標記化合物を得た． ＭＳ．ｍ／ｚ　５３８（Ｍ＋１１”　：ＲｔＯ．２７：
　ＮＭＲ（（；ＤＣＩ３１δｌ．［ｌ５　＆１．０９（
２ｔ．　　Ｊ：７．５　Ｈｚ．　　２　ＣＨｚＣＨａＣ
！ｉａ）．３．５８（ｂｔ，ＳＯ。Ｃ！！２ＣＩ２）．
　　４．０２　＆　４．１４（２ｔ．Ｊ：６．５　Ｈｚ
．　　２ＣＨ２（：Ｈ２ＣＨ３）　．　５．　１６−５
．　２８　ｆｍ．　　Ｈ−２　＆　Ｈ−５）　．　６．
　６３　Ｉｓ．２Ｈ．ＣｓＡｒＨ）．７．２７　＆７．
４８（２ｄｊ＝１．５　Ｈｚ．２Ｈ．ＣＪｒＨｌ．化合
物１９及び２０を実施例ｌ６及び１７の方法により調製
した６ 見＆盟一ユユ トランス−２−　［３−　（２−Ｎ一エチルアミノエチ
ルスルホニル）−４．５−ジブロボキシフエニル］　−
５−　（３，４．５−トリメトキシフエニル　テトラヒ
ドロフラン ＭＳ，ｎ＋／ｚ　５６６（Ｍ＋１）”　；　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３１　δ１．０５　．１．０８　＆１．０９（３
ｔ，　　２　ＣＨｚＣＨｔＣｉｊｓ　＆　ＮＨＣＨａＣ
Ｈ３）．２．６４　　（Ｑ．ＮＨＣＨａＣＨｓｌ，３．
０３　　（ｔ．　　ＳＯ．ＣＨ．ＣＨｉｌ．３．６３　
　（ｔ．ＳＯ．Ｃ！！．ＣＨ２）．３．８６　　（ｓ．
０（１：Ｈ３），３．８９（ｓ．　　２　０ＣＨ．）．
４．０２　＆　４．１３（２ｔ．２　＋４．ＣＩ２ＣＨ
．）．５．１６−５．２９（ｍ．Ｈ−２　＆　Ｈ−５）
．６．６３（ｓ．２Ｈ．ＣｓＡｒＨ），７．２６　＆　
７．４Ｈ　２ｄ，２Ｈ，　ＣＪｒＨｌ　． 去韮』［一４旦 トランス−２−　［３−　（２−Ｎ−プロビルアミノエ
チルスルホニル）−４．５−ジブロポキシフェニル］　
−５−　（３，４．５−トリメトキシフェニル　テトラ
ヒドロフラン ＭＳ．ｍ／ｚ　５７９ｆｌ４＋ｌ）’″：　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ．ｌ　δ０．８９　（ｔ．Ｊ＝　７．５　ＨＺ，
ＮＨＣＨ．ＣＨ．Ｃ１、）．１．０５　＆　１．０９（
２ｔ．Ｊ＝７．５　Ｈｚ．　　２　ＣＨａＣＨｚＣＨ３
）．１．４６［ｑ．ＮＨＣＨ２ＣＨ２（：Ｉｌ３）．２
．５６ｆｔ．　　ＮＨ（Ｊ｛２ＣＨ．ＣＨ３），３．０
２（ｔ．　　ＳＯ２ＣＨ．ＣＩ１．）．３．６３ｉｔ，
５０２ＣＨ２Ｃ｝ｌ．）．３．８６ｆＳ．　　ＯＣＨａ
），３．８９ｆｓ，２　０ＣＨ３）．４．０２　　＆　
　４．１４（２ｔ．２　　Ｃ１１２ＣＨ２ＣＨ３）．５
．１６−５．２９（ｍ．Ｈ−２　＆　Ｊ｛−５１．６．
６３（ｓ．　　２Ｈ．ＣｓＡｒＨ），７．２６　＆７．
４７（２ｄ，２Ｈ．　Ｃ：２ＡｒＨｌ　． 丈適』し−乙ユ トランス−２−　［３−　（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−（３
−ヒドロキシブロボキシ）フェニル］一５−　（３，４
．５−トリメトキシフェニル）テトラヒド口フラン 王程２ｌＡ：トランス−２−　［３−　（２−０−メタ
ンスルホニルエチルスルホニル） −４−ｎ−プロボキシ−５−ペンジ ルオキシフェニル］　−５−　（３． ４．５−｝−リメトキシフェニル）テ トラーヒド口フラン 塩化メタンスルホニル（０．０７ｍｌ）をトランス−２
−　［３−　（２−ヒドロキシーエチルスルホニル）−
４−ｎ−プロボキシ−５−ペンジル才キシフェニル］−
５−（３，４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒド
ロフラン（２５０Ｉｌｇ、０．　４３＋＋ｍｏｌ）を含
むジクロロメタン（　３　ｍＬ）とビリジン（０．８９
ｍＬ）の溶液に加えて，室温で２時間撹拌した。溶液を
ジクロロメタンで希釈後、２Ｎ　　ＨＣＩ、水性Ｎ　ａ
　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ｓ及び水で洗浄した。乾燥及び蒸発乾固
して、Ｒ，が０．４３の生成物と０．３３の出発物質を
得た６生成物をこれ以上の精製なしに直接次の実験で使
用した．工程２１Ｂ：　ｌ−ランスー２−　［３−　（
２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルスルホニ ル）−４−プロポキシー５−ペンジ ルオキシフェニル］　−５−　（３， ４．５−１−リメトキシフェニル）テ トラヒドロフラン トランス−２−　［３−　（２−０−メタンースルホニ
ルエチルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ペン
ジルオキシフエニル］　−５−　（３，４．５−１−リ
メトキシフェニル）テトラヒドロフラン（先の実験より
）、及びトリエチルアミン（０．１５ｎ＋Ｌ）を含むジ
クロロメタン（　３　ｍＬ）溶液を室温に３０分間静置
した．蒸発によってトランス−２−（３−ビニルスルホ
ニル−４−プロボキシ−５−ペンジル才キシフェニル）
−５−（３，４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ド口フラン（出発物質より移動度が速い）を得た． ＮＭＲ　（ＣＤＣＭδ０．９７（ｔ，　ＣＨ２（：Ｈｚ
ＣＨａｌ．３．８５（Ｓ．ＯＣＨａｌ．３．８８１ｓ．
２　０ＣＨ３）．４．１５ｆｔ．　ＣＨｚＣＨ２ＣＩ３
１．５．１５（ｓ．ＣＨｚＣ６Ｈｓ），　６．０４　＆
　６．４Ｎ２ｄ．Ｊ＝１０　Ｈｚ．Ｊ；１７　Ｈｚ．Ｓ
Ｏ．ＣＨ＝ＣＨ．ｌ．６．６１（ｓ．　２Ｈ．ＣｓＡｒ
Ｈ），６．９９（２ｄ．ＳＯｇＣｊｊ”ＣＨｉ）．７．
３２　＆７．５：Ｈ２ｄ，　　２Ｈ．Ｃ．Ａｒｌ｛）．
このビニルスルフ才ンを水性ジメチルアミン（４０％、
０．２２ｍＬ）を含むアセトニトリル（　３　ｍＬ）で
、室温、６時間の処理を行なった。

溶液を蒸発乾固して得た生成物を調製用ＴＬＣ（２％Ｍ
　ｅ　Ｏ　Ｈ含有ＣＨＣ１、）で精製した．Ｒ，０．２
２　（ヘキサンー酢酸エチル：１：２　．　Ｖ／Ｖ　）
　；ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３１δｌ．ｏｆｔ．　Ｊ＝７．
５　Ｈｚ．ＣＨｚＣＨｚＣＨ３）．２．２２［ｓ．　Ｎ
ｆＣＨｘ）ｚ］．２．７３ｆｑ，　ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２
）．３．６２（Ｑ．ＳＯｚＣＨｚＣＬｌ．３．８ＮＳ．
　ＯＣＨ３）．４．９０（Ｓ，２　０ＣＨａ）．４．１
７（ｔ．　（：Ｈ２ＣＨ．Ｃ１、）．５．１８（Ｓ．　
ＣＨ２Ｃ６Ｈ５１．　５．１２　−　５．２９（ｍ．　
Ｈ−２　＆　Ｈ−５１．６．６３ｆｓ．　２Ｈ．ＣｓＡ
ｒＨ）−工程２１Ｃ：トランス−２−　［３−（２−Ｎ
，Ｎージメチルアミノエチルスルホニ ル）−４−ｎ−プロボキシ−５−ヒ ドロキシフエニル］　−５−　（３， ４．５−１−リメトキシフェニル）テ トラヒドロフラン トランス−２−　［３−　（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ンエチルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシ−５−ペン
ジルオキシフエニル］　−５−　（３，４．５−１−リ
メトキシフエニル）テトラヒド口フラン（１７８＋ｓｇ
、０．　２９ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（　３　ｍＬ
）溶液に３．　　１ａｔｍ　　（４５ｐｓｉ　）　．　
３時間、１０％パラジウムー炭素（５３ｍｇ）で水素添
加を行なった。触媒を濾過除去した後酢酸エチルで洗浄
して、瀘液を合せ、蒸発させて標記化合物を得た． Ｒ，　０．０８　　（ヘキサンー酢酸エチル：　１：２
．Ｖ／Ｖ・ｌ　ＮＭＲＩＣＤＣＩ３）　　δｌ．０４ｆ
ｔ．　Ｊ＝　７．５　ＨＺ．ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３１．２
．２６［３，　Ｎ（ＣＨａ）ｚｌ．２．７５　［ｍ．　
ＳＯａＣＨｚＣｊｉｚ）．３．５７（ｍ．ＳＯ２Ｃ！！
．ＣＨ．）．３．８６ｆＳ．　ＯＣＨ．）．３．８８ｆ
Ｓ．２　０ＣＨ３），４．ｉ０（ｔ，６．５Ｈｚ．　　
Ｃ１、ＣＨ２ＣＨ３１．５．１５　−　５．２５（ｍ．
　　Ｈ−２　＆Ｈ−５１　．　６．　６３　（ｓ．　２
Ｈ，　ＣＪｒＨｌ　．　７．　２５　＆　７．　４４　
［２ｄ．Ｊ＝　１．５Ｈｚ．２Ｈ．ｃ．ＡｒＨ）．工程
２１Ｅ：　トランス−２−　［３−　（２−Ｎ，Ｎ一ジ
メチルアミノエチルスルホニ ル）−４−ｎ−プロボキシ−５一 （３−ヒドロキシブロボキシ）フエ ニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフェニル
）テトラヒドロフラ ン トランス−２−　［３−　（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ンエチルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒド
ロキシフェニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキ
シフエニル）テトラヒド口フラン（１　４５ｍｇ．　０
．　２８ｍｍｏｌ）　．　３−プロモブロパノール（０
．０４５ｍｌ、０　．　５　ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウ
ム（２　２　６ｍｇ．　０．　６　９ｎ＋ｍｏｌ）を含
むＤＭＦ（　３　ｍＬ）混合物を室温で一昼夜撹拌した
。エチルエーテルと水を加えて，水層をエーテル（２×
）で再抽出した．有機抽出物を合せ、乾燥、蒸発により
得られたシロップ状物質を調製用ＴＬＣ（ＣＨＣＩ　．
−ＭｅＯＨ　；　９５　：　５，Ｖ／Ｖ　）で精製して
標記化合物質を得た． Ｒ，０．２７　（出発物質のＲｒ　Ｏ．２９　）　：　
ＭＳ．　ｍ／ｚ　５８２ｆＭ＋ｌｌ　”　；　ＮＭＲＴ
ＣＤＣ１、）　　δ１．０５　（ｔ．　Ｊ＝　７．５　
Ｈｚ．Ｃ１、Ｃ１、（４．）．１．８７（ｍ，　ＣＨｉ
Ｃ！ｊ．ＣＨ．ｌ，　２．１１　（ｔ．ＣＨ２ＣＨｚＣ
ＨｚＯＨ）．　２．２１［ｓ．　ＮｆＣＨｘ）ｚｌ，２
．７３　（ｑ．ＳＯ２ＣＩ２ＣＨｚ）．３．５９　（ｑ
．　ＳＯ．ＣＴｏＣＨ．）．３．８５ｆｓ．ＯＣＨ，）
．３．８８（ｓ．２　０ＣＨａ），　４．１２　（ｔ．
　Ｃ！！ａＣＨａＣＨａｌ．４．２２ｆｔ．ＣＩ−ＣＨ
２ＣＨ２０Ｈｌ　．　５．　１２−５．　２８　（ｍ．
　Ｈ−２　＆　Ｈ−５１　．６．　６３　（ｓ，２Ｈ．
ＣｓＡｒＨｌ．７．３０　＆７．４７［２ｄ．Ｊ＝１．
５Ｈｚ．　２Ｈ．Ｃ．ＡｒＨ）−裏五』Ｌ−４ｌ トランス−２−　［３−　（２−ヒドロキシエチルスル
ホニル）−４−ｎ−プロボキシ−５−（２−オキソーブ
ロポキシ）フェニル］　−５−　（３，４．５−トリメ
トキシーフェニル）テトラヒド口フラン トランス−２−　［３−　（２−ヒドロキシエチルスル
ホニル）−４−ｎ−プロボキシ−５−ヒドロキシフエニ
ル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフェニル）
テトラヒド口フラン（１８３ｍｇ、０．　３　７ｍｍｏ
ｌ）　．クロロアセトン（　０．０３３　ｍＬ、０　．
　４　トｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６２ｍｇ、１
　．　　１　７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）混合
物を室温で一昼夜撹拌した。エチルエーテル及び水を加
えて、水層をエーテル（２×）で再抽出した。有機抽出
物を合せ，乾燥、蒸発により得られたシロップ状物質を
調製用ＴＬＣ　（ヘキサンー酢酸エチル：ｌ：２，Ｖ／
Ｖ）で精製して標記化合物を得た． Ｒ−０．３３．ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ１．０６　（
ｔ．　Ｃ｝ｌ２ＣＩ２ＣＨ３１　．２’．３３（Ｓ．　
　ＣＨ．ＣＯＣＨ３）．３．６６　　（Ｑ．　　ＳＯ２
ＣＨ．ＣＨ．）．３．９７　　（ｂ，ＳＬＣＬＣｐｚｌ
　．　　４．　２０　　ｆｔ．　　ＣｐｚＣＨ＊ＣＨｓ
ｌ　．　４．　６８　　（ｓ．ＣＨ２ＣＯＣＨ！）．５
．１２−５．２８（ｒｎ，Ｈ−２　＆　Ｈ−５）．６．
６２（ｓ．２Ｈ．　ＣｓＡｒＨ）　．７．　１７　＆７
．　５６　（２ｄ．　２Ｈ．　（：ａＡｒＨ）　．丈適
』Ｌ一工ｌ トランス−２−　［３−　（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルースルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−　
（２−才キソープロポキシフエニル］−５−　（３，４
．５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 塩化メタンスルホニル（　０．　０２７ｍＬ．０．　３
５ｍｍａｌｌをトランス−２−　［３−　（２−ヒドロ
キシエチルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシ−５−（
２−オキソーブロボキシ）フエニル］−５−（３，４．
５−トリメトキシーフエニル）テトラヒドロフラン（９
６Ｂ，　０．　　１　７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタ
ン（　２　ａ＋Ｌ）とビリジン（０．３７ｍＬ）の溶液
に加えて、室温で２時間撹拌した．通常の後処理を行な
いメシレートを得た．この物質をトリエチルアミン（０
．０７ｏ＋Ｌ）を含むジクロロメタン（　３　ｍＬ）で
処理しトランス−２−［３−ビニルスルホニル−４−ｎ
−プロポキシ−５−（２〜オキソーブロポキシ）フエニ
ル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフェニル）
テトラヒド口フランを得た． ＲｔＯ．４ロ（ヘキサンー酢酸エチＪＬ，　：　ｌ：ｌ
，Ｖ／ＶＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌｇ）　　δ１．０６　（
ｔ，Ｊ＝　７．５　ＨＺ．　ＣＨ２ＣＨ２Ｃ｝Ｔ３）．
２．３４（ｓ，　Ｃ１、ＣＯＣＨ．）．３．８６（ｓ，
　ＯＣＨａｌ．３．８９（ｓ，　２　０（：Ｈ３１．４
．２０　ｆｔ．Ｊ’　６．５　Ｈｚ，　ＣＨｚＧＨｚＣ
Ｈ−１．４．６６　（ｓ，ＣＩ２ＣＯＣＨ．ｌ．　５．
１３−５．２６（ｍ．　ＩＩ−２　＆　Ｈ−５）．６．
０７＆６．４７（２ｄ．Ｊ・９．５　Ｈｚ．Ｊ＝１６．
５　Ｈｚ．ＳＯｚＣＨ；ＣＨｚ）．６．６１（ｓ．２Ｈ
，ＣｓＡｒＨ），７．０３（２ｄ，ＳＯ．ＣＨ”ＣＨｚ
ｌ，７．１４　＆７．５８　（２ｄ．Ｊ＝１．５　Ｈｚ
，　　２Ｈ．　　Ｃ．ＡｒＨ）．上記ビニルスルホンを
水性ジメチルアミン（４０％、０．１９ｍＬ）を含むア
セトニトリルを用いて室温で３時間処理した。溶液を蒸
発乾固して残留物を調製用ＴＬＣ　（ＣＨＣ　１　．−
ＭｅＯＨ　：　９５　：５，Ｖ／Ｖ）で精製して標記化
合物を得た。

Ｒ，０．３９　：　ＭＳ．　ｍ／ｚ　５８０（Ｍ＋１）
’″：　ＮＭＲ　ｆｃＤｃ１３１δ１．０？　（ｔ．　
Ｊ＝　７．５　Ｈｚ．　ＣＨａ（：ＨｉＣＨｓｌ．１．
９１（ｍ．？１、ＣＨ．ＣＨ．）．１．９２　　＆　２
．４８（２ｍ．Ｈ−３　＆　Ｈ−４１．２．２１［Ｓ．
Ｎ（ＣＨ３１２］，２，３３（３．　　ＣＨ−ＣＯＣＨ
３）．２．７２　　（ｑ．ＳＯ■ＣＨ．Ｃｑ２１．３．
６０ｆＱ．　　ＳＯ．ＣＨ．ＣＨ．）．３．８５ｆＳ．
　　ＱＣ｝１．１．３．８８ｆｓ．２　　０ＣＩ！３）
，４．２０ｆｔ，Ｊ：　６．５　ＨＺ．ＣＨ２ＣＨ−Ｃ
Ｈ３１−４．６７（Ｓ．ＣＨ２ＣＯＣＨ３１，５．１２
−５．２９（ｍ．Ｈ−２　　＆　　Ｈ−５１．６．６２
ｆｓ．２Ｈ．ＣｓＡｒＨ）．　　７．１６　−　７．５
４ｆ２ｄ．Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ．　（：ｚＡｒＨ）　
． 裏適』し−４旦 トランス−２−　［３−　（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ンエチルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシー５−（２
−ヒドロキシブロポキシ）フェニル］一５−　（３，４
．５−トリメトキシフェニル）テトラヒド口フラン トランス−２−　［３−　（２−Ｎ，．Ｎ−ジメチルア
ミンエチルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシー５−　
（２＝才キソーブロボキシ）フエニル］−５−　（３，
４．５−トリメトキシフエニル）テトラヒド口フラン（
４０ｍｇ．　Ｏ．　Ｏ’７＋ｍｏｌ）及び水素化ホウ素
ナトリウム（５＋ａｇ．　０．　　１　３ｍｍｏｌ）を
含むエタノール（　５　ＩＩＬ）混合物を７０℃で１時
間加熱した。溶液を冷却後、ジクロロメタン及び水を加
えて、有機層を分離した。塩水で洗浄し、乾燥、蒸発乾
固により得られた残留物を調製用丁ＬＣ（ＣＨＣＩ　．
−ＭｅＯＨ　：　９５　：　５，Ｖ／Ｖ　）で精製して
標記化合物を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３１６１．０６ｆｔ．　Ｊ＝　７．
５　ＨＺ．　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）．１．３２ｆ２ｄ．
Ｊ＝　６．０　Ｈｚ．Ｊ＝　０．５　Ｈｚ．ＣＨ．ＣＨ
Ｏｔ｛ＣＨ．）．１．８８Ｉｎ１、　ＣＨ−ＣＨｘＣＨ
３）．　　２．２２　［ｓ，Ｎ（ＣＨ３）＊］．２．７
３　（ｑ．ＳＯｚＣＨ２ＣＱｚ）　．　３．　５９　（
ｑ．　ＳＯｚＣｊｊｚＣＨｚ）　．　３．　８６　（Ｆ
３．　ＯＣＨａｌ　−３．　８９　（Ｓ，　２　０ＣＨ
ａ）　，　４．　１４　ｆｔ．　Ｊ＝　６．　５　Ｈｚ
，　ＣＨｚＣＨｚＣＨｓｌ　．５．１５−５．２６（ｍ
，　Ｈ−２　＆　Ｈ−５），　６．６３ｆｓ．２Ｈ．Ｃ
ｓＡｒＨｌ−７．　３０　＆　７．　５１　（２ｂ．　
２Ｈ．　ＣａＡｒＨｌ　．！凰皿一ｌ亙 実施例５における標記化合物の塩は以下の様にして調製
した。

（−）−トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−　（２一
オキソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシー５
−　［３−　（ホスフ才ノ才キシ）プロポキシ］フェニ
ル］　−５−（３，４．５−トリメトキシフェニル　テ
トラヒドロフラン　ーカリウム塩（−）一｝−ランスー
（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−（２−オキソプ口ビルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシー５−（３−ジベンジノレ
才キシホスフ才リループロポキシ）フェニル］　−５−
　（３，４．５−トリメトキシフエニル）一テトラヒド
ロフラン（工程５Ｄ：１０．７５ｇ、１　．　３ｍｍｏ
ｌ）　．及びＫＨＣＯ３　（１．３ｇ．ｌ．３ｎ＋ｍｏ
ｌ：Ｈ．０４ｍＬ中）を含むメタノール（２００ｍＬ）
溶液に２．７気圧（４０ｐｓｉ）１時間、１０％パラジ
ウムー炭素（１．２ｇ）を用いた接触水素化反応を行な
った。固形物をセライトで濾過除去し、水洗浄の後濾液
を濃縮して水の量を減らし凍結乾燥によリーカリウム塩
（８．７ｇ、９８％）を得た。この物質を次の様にして
インブロパノール水溶液．で結晶化された．インプロバ
ノール（９０％、５０＋ｎｌ−）をーカリウム塩（３．
０ｇ）に加えて、さらに水（約１．０ｍＬ）を加えて溶
解させる。一カリウム塩は４℃で２４時間、静置後結晶
化されてくる、これを冷却濾過し，迅速にインブロパノ
ールで洗浄して、結晶性一カリウム塩（１．０ｇ）が得
られた．１０４℃で軟化、厘ｐｌｌ９〜１２５℃６ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，，）ｄ　Ｏ．９８ｆｔ．　Ｃ１、Ｃ
Ｈ．ＣＨ．）．　２．３１　（Ｓ．ＳＯ．Ｃ１、（：Ｏ
ＣＨ３１．４．４２＋８．　ＳＯ．ＣＨ２ＣＯＣＨ．）
．５．１６（＋ｗ．Ｈ−２　＆　Ｈ−５１．　６．６ｆ
ｓ，Ｃ２ＡｒＨ）．７．２８　＆　７．４４　（ｄ，Ｃ
，ＡｒＨｌ　． 分　析．　　ｆｏｒ　Ｃ＋ａＨｓｓＯ＋ＪＰＳ−Ｈ２０
：計算値：　Ｃ　４７．８６：ｔ｛　５．７４．Ｋ　５
．５６：Ｐ　４．４１実測値：　Ｃ　４７．６４；Ｈ　
５．６８．Ｋ　５．６７．Ｐ　４．４１塩　びーリチウ
ム塩をーカリウム塩の場合と同様の方法で、それぞれＮ
　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ｓ及びＬｉＨＣＯｓの存在下で水素
添加分解によって調製した。

（−）−トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−　（２−
オキソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５
−　［３−　（ホスフォノオキシ）プロポキシ］フェニ
ル］　−５−　（３，４．５−｝リメトキシフエニル）
テトラヒドロフラン　モノアンモニウム塩 （−）−トランスー（２Ｓ，５Ｓ）−　［３一（２−オ
キソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−
（３−ジベンジノレオキシホスフ才リルブロポキシ）一
フェニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン（１０．７５ｇ、ｌ　．　　
３ｎ＋ｍｏｌ）を含むメタノール（２００ｍＬ）とアン
モニア水（　５　ｍＬ）との溶液に２．７気圧（４０ｐ
ｓｉ）１時間で１０％パラジウムー炭素（１、２ｇ）を
用いた接触水素化反応を行なった．触媒をセライトにか
けて濾過除去し、水で洗浄した後、濾液を濃縮して水の
容量を少なくしたら凍結乾燥してアモニウム塩を得た（
７．５ｇ） （−）−トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−　（２−
才キソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシー５
−　［３−　（ホスフ才ノ才キシ）ブロボキシ］フエニ
ル］　−５−　（３，４．５−１−リメトキシフエニル
）テトラヒド口フラン　モノ第三アミン塩 適切な第三アミン（１．　３ｍｍｏｌ）を（−）一トラ
ンス−（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−　（２−オキソブ口ビ
ルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシー５−（３−ジベ
ンジノレオキシホスフ才リノレプロボキシ）フェニル］
　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニル）テト
ラヒド口フラン（１０．７５　ｇ、１．３ｍｎ＋ｏｌを
含む酢酸エチルあるいはメタノール（２００ｍＬ）溶液
に加えて、２．７気圧（４０ｐｓｉ）１時間１０％パラ
ジウムー炭素（１．２ｇ）を用いた接触水素化反応を行
なった。触媒をセライトで濾過除去し，濾液をａ縮乾固
した。水を加えた後、凍結乾燥して第三アミン塩を得た
。

（＝）−トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−　（２一
才キソプ口ビルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシー５
−　［３−　（ホスフ才ノ才キシ）プロボキシ］フエニ
ル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニル）
テトラヒドロフラン　モノアルキルモノトリエチルアミ
ン（１．０ｍｏｌ）を樹脂（Ｈ゛）のカラムにかけて第
一及び第ニアミン（１．０ｍｏｌ）で処理し、モノアル
キル塩あるいはモノジアルキルアミン塩を得た。

（−）−トランスー（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−　（２−
オキソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５
−　［３−　（ホスフ才ノ才キシ）プロボキシ］一フエ
ニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフェニル
　テトラヒドロフラン　ニ金属塩（−）−１−ランスー
（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−（２一才キソブロビルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシー５−　［３−　（ホスフ
才ノ才キシ）プロボキシ］一フエニル］　−５−　（３
，４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
　モノトリエチルーアミン塩（１．０ｍａｌｌをアルコ
ール水溶液中で一価陽イオン水酸化物（２．　０ｍｏｌ
　）あるいは二価陽イオン水酸化物（１．０ｍｏｌ　）
で処理することによって二金属塩を得た。

（−）−トランスー（２Ｓ，５Ｓ）　一［３−（２一才
キソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５−
　［３−　（ホスフ才ノ才キシ）プロポキシ］一フエニ
ル］−５−（３，４．５−１−リメトキシフェニル）テ
トラヒド口フラン　マグネシウム塩 Ｍｇ　（ＯＡ　ｃ）　　ｚ　・４Ｈ　２　０（　４３ｍ
ｇ、０．２ｍｍａｌｌを含むメタノールあるいは水（　
３　ｍＬ）溶液をーカリウム塩（１３７ｍｇ、０　．　
　２　ｍｍｏｌ）を含むＨ２０（　ｌ　ｍＬ）溶液に撹
拌しながら滴下した．透明な溶液から徐々に固形の沈殿
物が形成された。２時間後、固形物（１２０ｍｇ）を濾
過して乾燥した。

の場合と同様に、適切な金属酢酸塩を用いて調製した． （−）−トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−　［３−　（２一
才キソブロビルスルホニル）−４−ｎ−プロボキシー５
−　［３−　（ホスフ才ノ才キシ）プロポキシコーフェ
ニル］　−５−　（３，４．５−トリメトキシフエニル
）テトラヒドロフランのカリウムオルニチン塩 一カリウム塩（１．５４ｇ）とＬ−オルニチン塩酸塩（
０．３８ｇ）を含む水（　５　ｍＬ）溶液を４５℃、減
圧下で蒸発乾固した。メタノール（８０ｍＬ）を加えて
、振とうし、水浴中で温めた。不溶性の固形物を濾過除
去し、濾液を蒸発させて残留物を得た。イソブロパノー
ル水溶液（９０％、１００ｍＬ）を加え、混合物を水浴
中で暖ためた後、室温にまで冷却した。不溶性の固形物
を濾過除去し、濾液を０−５℃に２時間、静置した。結
晶物質（６５２ｍｇ）を濾過後、高減圧下、６０℃で一
昼夜乾燥した。母液より２次産物として、同様に結晶物
質（３１３ｍｇ）が集められた。オルニチン塩は次の物
理的定数を示した：９８゜Ｃで軟化、ｍｐｌ０７−１１
２℃（ｄ）　：　［ａｌ　ｏ４７゜（ｃ．ｌ．０７．Ｈ
２０１：　ＮＭＲｆＤ２０−ＤＳＳｌｄ　ｌ．０３（ｔ
．　Ｊ＝７．５　Ｈｚ．　ＣＨｚＣＨａＣＨ３１．１．
１７［ｄ，　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，（ＣＨ．ｌ　．ＣＨＯ
旧．　　１．８４（ｍ．　ＣＨ．ＣＨ２Ｃ１、）．２．
１７［ｔ，　Ｊ＝６．Ｏ　　ＨＺ．ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
０Ｐ）．２．３０　（ｓ．　　ＣＩ３ＣＯ）．３．ロ５
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ．Ｈ．Ｎ”ＣＨ．ＣＨ．ＣＨ３）
．３．７７［　ｓ．ＯｃＨ．），３．８５ｆｓ．２０Ｃ
Ｈ３）．５．１８−５．３１　　ｆｍ．　　Ｈ　−２　
　＆　Ｈ−５）．６．７７ｆｓ．ＣｓＡｒＨｌ．７．４
５（ｂ．　　ＣＪｒＨ）；　　ＩＲｆＫＢｒ）　　ｎ　
１７２０　ｃｍ−’ｆｃ・０），１５９５ｆｃＯｏ−１
：　　ＵＶ　　ｆＨ２０）ｌ−−−　　２９７　ｎｍ　
　Ｉｅ６８．４１．２０７ｎＩｔｌ（ｅ　１１１４）；
　ＨＰＬＣ　ｆｃ＋ａ逆相）　ｒｔｌＯ．６分（モノＫ
″″と同等：　２２−５２％Ｈ．０中ＭｅＣＮ）　；Ｈ
ＰＴＬＣ　　（シリカゲル）　ＲｒＯ．４６（ｉ−イソ
ブロパノールーＮＨ４０Ｈ．６７：３３：Ｖ／Ｖ）．Ｒ
，０．１５　（Ｌ−オルニチン）．分　析．　Ｃ．．Ｈ
．．ＫＮ．０。８Ｐ２Ｓ２（１４６３．　５）として：
計算値：　Ｃ　５０．０６：Ｈ　６．ｌ３．Ｋ　２．６
７．Ｎ　１．９１；Ｐ．　４．２３．Ｓ．４．３８ 実測値：　Ｃ　４９．８０．Ｈ　６．２３；Ｋ　２．３
３：Ｎ　１．７０．Ｐ４、２５． シフェニル　テトラヒドロフランのリジン塩を才ルニチ
ン塩の場合と同様の方法でーカリウム塩及びＬ−リジン
塩酸塩より調製した。リジン塩は９０％インブロパノー
ルから結晶化した。光学顕ｉａｍにより複屈折がみられ
，ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７９３　（Ｍ十Ｈ）であった
。

及び他のアミノ酸塩も才ルニチン塩の場合と同様に、Ｌ
−アルギニン塩酸塩及び他のアミノ酸塩酸塩を用いて調
製することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、 Ｒ＾４はＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾２（式中、ｎは０、１又は２
   であり、かつ Ｒ＾２は （ａ）Ｃ＿２＿−＿６アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿−＿６アルキル（置換基はヒドロキ
   シ、アミノ、Ｎ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ、及び
   Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノからなる群
   より選ばれる）、及び （ｃ）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−
   ＿６アルキルからなる群より選ばれる｝であ り； Ｙは （ａ）Ｃ＿１＿−＿１＿２アルキル、 （ｂ）Ｃ＿１＿−＿６ヒドロキシアルキル、（ｃ）Ｃ＿
   １＿−＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキ
   ル、及び （ｄ）非置換、モノ、又はジ置換アミノ Ｃ＿１＿−＿６アルキル（置換基はＣ＿１＿−＿５アル
   キルである）からなる群より選ばれ； Ｒ＾６は （ａ）置換Ｃ＿１−＿６アルキル｛置換基はヒドロキシ
   、アミノ、Ｎ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ
   −ジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ、及び−Ｏ−Ｒ＾
   １＾０（Ｒ＾１＾０は （１）−ＰＯ＿２（ＯＨ）＾−Ｍ＾＋は（Ｍ＾＋は医薬
   的に受容可能な１価カチオンで ある）、 （２）−ＳＯ＿３＾−Ｍ＾＋、又は （３）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＿２）＿２−ＣＯ＿２−Ｍ＾＋
   である）からなる群より選ばれ る）、 （ｂ）Ｃ＿１＿−＿５アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−
   ＿６アルキル、又は （ｃ）Ｃ＿１＿−＿６カルボキシアルキルからなる群よ
   り選ばれる）の化合物又はその医薬的 に受容可能な塩。 ２、テトラヒドロフランの２位と５位の置換基が互いに
   の関係にあり、ｎが２であり、かつＲ＾２が （ａ）置換Ｃ＿１＿−＿６アルキル（置換基はヒドロキ
   シ、アミノ、Ｎ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ、及び
   Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノである）、
   及び （ｂ）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−
   ＿６アルキルからなる群より選ばれ、かつ Ｙが （ａ）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、または （ｂ）Ｃ＿１＿−＿４アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキルである請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾５が （ａ）置換Ｃ＿１＿−＿６アルキル（置換基はヒドロキ
   シ、アミノ、Ｎ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ、及び
   Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ、及び−Ｏ
   −Ｒ＾１＾０｛Ｒ＾１＾０は（１）−ＰＯ＿２（ＯＨ）
   ＾−Ｍ＾＋（Ｍ＾＋は医薬的に受容可能な１価カチオン
   であ る）、 （２）−ＳＯ＿３−Ｍ＾＋、又は （３）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＿２）＿２−ＣＯ＿２＾−Ｍ＾
   ＋である）からなる群より選ばれ る｝、及び （ｂ）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−
   ＿６アルキルであり、かつ Ｙがｎ−プロピル又は２−オキソプロピルである請求項
   ２記載の化合物。 ４、（ａ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−オキソプロピ
   ルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ −５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］− ５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン、 （ｂ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−オキソプロピルス
   ルホニル）−４−ｎ−プロポキシ −５−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキ シ）フェニル］−５−（３，４，５−ト リメトキシフェニル）テトラヒドロフラ ン、 （ｃ）ｔｒａｎｓ−［３−（２−オキソプロピルスルホ
   ニル）−４−ｎ−プロポキシ− ５−（３−（ホスホノオキシ）プロポキ シ）フェニル］−５−（３，４，５−ト リメトキシフェニル）テトラヒドロフラ ン、 （ｄ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−オキソプロピルス
   ルホニル）−４−ｎ−プロポキシ −５−（２−オキソプロポキシ）フェニ ル］−５−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）テトラヒドロフラン、 （ｅ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−
   プロピルスルホニル）−４−ｎ− プロポキシ−５−（３−ヒドロキシ−ｎ −プロポキシ）フェニル］−５−（３， ４，５−トリメトキシフェニル）テトラ ヒドロフラン、 （ｆ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−
   プロピルスルホニル）−４−ｎ− プロポキシ−５−（２−オキソプロポキ シ）フェニル］−５−（３，４，５−ト リメトキシフェニル）テトラヒドロフラ ン、 （ｇ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−アミノ−ｎ−プロ
   ピルスルホニル）−４−ｎ−プロ ポキシ−５−（３−ヒドロキシ−ｎ−プ ロポキシ）フェニル］−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒド ロフラン、 （ｈ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−Ｎ−メチルアミノ
   −ｎ−プロピルスルホニル）− ４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロ キシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］− ５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン、 （ｉ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル
   アミノプロピルスルホニル）− ４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロ キシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］− ５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン、 （ｊ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−Ｎ−エチルアミノ
   −ｎ−プロピルスルホニル）−４ −ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキ シ−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５− （３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン、 （ｋ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−Ｎ−メチルアミノ
   エチルスルホニル）−４，５− ジ−ｎ−プロポキシフェニル］−５− （３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン、 （ｌ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル
   アミノエチルスルホニル）−４， ５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル］− ５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン、 （ｍ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−アミノエチルスル
   ホニル）−４，５−ジ−ｎ−プロ ポキシフェニル］−５−（３，４，５− トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ ラン、 （ｎ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−Ｎ−エチルアミノ
   エチルスルホニル）−４，５− ジ−ｎ−プロポキシフェニル］−５− （３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン、 （ｏ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−Ｎ−プロピルアミ
   ノエチルスルホニル）−４，５− ジ−ｎ−プロポキシフェニル］−５− （３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン、 （ｐ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル
   アミノエチルスルホニル）−４− ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシ −ｎ−プロポキシ）フェニル］−５− （３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン、 （ｑ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル
   アミノエチルスルホニル］−４− ｎ−プロポキシ−５−（２−オキソプロ ポキシ）フェニル］−５−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）テトラヒド ロフラン、 （ｒ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−ヒドロキシエチル
   スルホニル）−４−ｎ−プロポキ シ−５−（２−オキソプロポキシ）フェ ニル］−５−（３，４，５−トリメトキ シフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｓ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル
   アミノエチルスルホニル）−４− ｎ−プロポキシ−５−（２−ヒドロキシ −ｎ−プロポキシ）フェニル］−５− （３，４，５−トリメトキシフェニル） テトラヒドロフラン、又はその（２Ｓ、 ５Ｓ）配置にある立体化学的異性体であ る請求項３記載の化合物。 ５、（ａ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−オキソプロピ
   ルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ −５−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキ シ）フェニル］−５−（３，４，５−ト リメトキシフェニル）テトラヒドロフラ ン、 （ｂ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−
   プロピルスルホニル）−４−ｎ− プロポキシ−５−（３−ヒドロキシ−ｎ −プロポキシ）フェニル］−５−（３， ４，５−トリメトキシフェニル）テトラ ヒドロフラン、又は （ｃ）ｔｒａｎｓ−２−［３−（２−オキソプロピルス
   ルホニル）−４−ｎ−プロポキシ −５−（３−ホスホノオキシ）プロポキ シ）フェニル］−５−（３，４，５−ト リメトキシフェニル）テトラヒドロフラ ンである請求項４記載の化合物。 ６、（ａ）（２Ｓ、５Ｓ）−２−［３−（２−オキソプ
   ロピルスルホニル）−４−ｎ−プ ロポキシ−５−（３−ヒドロキシ−ｎ− プロポキシ）フェニル］−５−（３， ４，５−トリメトキシフェニル）テトラ ヒドロフラン、 （ｂ）（２Ｓ、５Ｓ）−２−［３−（（２Ｓ）−２−ヒ
   ドロキシ−ｎ−プロピルスルホニ ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３− ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）フェニ ル］−５−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）テトラヒドロフラン、 （ｃ）（２Ｓ、５Ｓ）−２−［３−（２−ヒドロキシ−
   ｎ−プロピルスルホニル）− ４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロ キシ−ｎ−プロポキシ）フェニル］− ５−（３，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン、又は （ｄ）（−）（２Ｓ、５Ｓ）−２−［３− （（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルス ルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５− （３−（ホスホノオキシ）プロポキシ） フェニル］−５−（３，４，５−トリメ トキシフェニル）テトラヒドロフランで ある請求項７記載の化合物。 ７、（−）−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ、５Ｓ）−２−［３−
   （２−オキソプロピルスルホニル） −４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（ホスホノオキシ）
   プロポキシ）フェニル］−５− （３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
   ランである請求項５記載の化合 物。 ８、請求項１記載の化合物の無毒の治療的に有効な量と
   医薬的に受容可能な担体とからなるＰＡＦの効果と拮抗
   するための医薬組成物。 ９、請求項５記載の化合物の無毒の治療的に有効な量と
   医薬的に受容可能な担体とからなるＰＡＦの効果と拮抗
   するための医薬組成物。 １０、活性物質が（−）−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ、５Ｓ）
   −２−［３−（２−オキソプロピルスルホ ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３− （ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニル］−５−（３
   ，４，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフランである請求項９記載の組成物。 １１、請求項１記載の化合物の無毒の治療的に有効な量
   をＰＡＦの効果と拮抗する必要のある患者に投与するこ
   とからなる患者における ＰＡＦの効果と拮抗する方法。 １２、請求項５記載の化合物の無毒の治療的に有効な量
   をＰＡＦの効果と拮抗する必要のある患者に投与するこ
   とからなる患者における ＰＡＦの効果と拮抗する方法。 １３、活性物質が（−）−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ、５Ｓ）
   −２−［３−（２−オキソプロピルスルホニル）−４−
   ｎ−プロポキシ−５−（３−（ホスホノオキシ）プロポ
   キシ）フェニル］− ５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒド
   ロフランである請求項１２記載の方法。 １４、（２Ｓ、５Ｓ）配置にある式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４はＳＯ＿２ＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３であり
   、Ｙは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３であり、かつＲ＾６
   は−（ＣＨ＿２）＿３−Ｏ−ＰＯ＿２（ＯＨ）−Ｍ＾＋
   、及び置換−（ＣＨ＿２）＿３−Ｏ−ＰＯ＿２（ＯＨ）
   −置換基は ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｍは医薬的に受容可能な１価カチオンであり、Ｍ＿１
   は医薬的に受容可能なアミノ酸カチオンであり、Ｍ＿２
   は医薬的に受容可能な２価カチオンである）である）か
   ら選ばれる）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩。 １５、Ｒ＾４がＳＯ＿２ＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３（２Ｓ、
   ５Ｓ）であり、Ｙが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３であり
   、かつＲ＾６が （ａ）−（ＣＨ＿２）＿３−Ｏ−ＰＯ＿２（ＯＨ）−Ｍ
   ＾＋（Ｍはナトリウム、カリウム、ア ンモニウム、リチウム、リジンまたはオ ルニチンである）、又は （ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＭはＫ及びＭ＿１はオルニチン、ＭはＮａ及びＭ＿１
   はオルニチン、ＭはＬｉ及びＭ＿１はオルニチン、Ｍは
   Ｋ及びＭ＿１はリジン、ＭはＮａ及びＭ＿１はリジン、
   又はＭはＮａ及びＭ＿１はリジンである）である請求項
   １４記載の化合物。 １６、（ａ）（−）−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ、５Ｓ）−［
   ３−（２−オキソプロピルスルホニ ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３− （ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニ ル］−５−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）テトラヒドロフラン・一カリ ウム塩、 （ｂ）（−）−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（
   ２−オキソプロピルスルホニ ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３− （ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニ ル］−５−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）テトラヒドロフラン・一リチ ウム塩、 （ｃ）（−）−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（
   ２−オキソプロピルスルホニ ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３− （ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニ ル］−５−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）テトラヒドロフラン・一ナト リウム塩、又は （ｄ）（−）−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（
   ２−オキソプロピルスルホニ ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３− （ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニ ル］−５−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）テトラヒドロフラン・リジン 塩、又は （ｅ）（−）−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（
   ２−オキソプロピルスルホニ ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３− （ホスホノオキシ）プロポキシ）フェニ ル］−５−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）テトラヒドロフラン・カリウ ム・オルニチン塩である請求項１５記載 の化合物。 １７、（−）−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（
   ２−オキソプロピルスルホニル）−４− ｎ−プロポキシ−５−（３−（ホスホノオキシ）プロポ
   キシ）フェニル］−５−（３， ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン・
   一カリウム塩である請求項１６記載の化合物。 １８、（−）−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ、５Ｓ）［３−（２
   −オキソプロピルスルホニル）−４− ｎ−プロポキシ−５−［３−（ホスホノオキシ）プロポ
   キシ）フェニル］−５−（３， ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン・
   一カリウム塩である請求項１７記載の化合物の無毒の治
   療的に有効な量からなるＰＡＦの効果と拮抗するための
   医薬組成 物。 １９、（−）−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（
   ２−オキソプロピルスルホニル）−４− ｎ−プロポキシ−５−［３−（ホスホノオキシ）プロポ
   キシ）フェニル］−５−（３， ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン・
   一カリウム塩である請求項１７ 記載の化合物の無毒の治療的に有効な量を ＰＡＦの効果と拮抗する必要のある患者に投与すること
   からなる患者におけるＰＡＦの効果と拮抗する方法。