JPH03101670A - Paf拮抗物質である新規な2,5‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体 - Google Patents

Paf拮抗物質である新規な2,5‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体

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JPH03101670A
JPH03101670A JP2151424A JP15142490A JPH03101670A JP H03101670 A JPH03101670 A JP H03101670A JP 2151424 A JP2151424 A JP 2151424A JP 15142490 A JP15142490 A JP 15142490A JP H03101670 A JPH03101670 A JP H03101670A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板活性化因子(PAF)は最近アセチル・グリセリ
ル・エーテル・ホスホリルコリン(AGEPC).すな
わち1−0−ヘキサデシル/オクタデシル−2−アセチ
ルーsn−グリセリル−3−ホスホリルコリンと同定さ
れた(ハナハンfHanahan) , D . J 
.等、ジャーナル・才ブ・バイオロジカル・ケミストリ
−(J. BioL.(:hem.l ( 1 9 8
 0年).255巻、5514ベジ)。化学的に同定さ
れる以前においても、PAFは種々な生物学的活性及び
径路と連鎖しており、これによりPAFは血小板の活性
化又は凝固、免疫複合体沈着の病原性、平滑筋収縮、炎
症、低血圧症、ショック、疼痛、浮腫並びに呼吸器系、
心臓血管系及び脈管内変質を含む種々な生理学的過程に
反応する重要な仲介物質の一つであった。これらの生理
学的過程は順次多くの病気の群、例えば炎症性疾患、心
臓血管系障害,低血圧症、ショック、乾廁、アレルギー
性及び皮膚疾患、喘息、肺浮腫、消化性又は胃潰瘍、歯
痛、及び成人性呼吸困難症候群と関連しているため、こ
れらの一般的病気を治療又は予防するためのPAF拮抗
物質又は阻害剤の探索に対してますます多くの科学的研
究の焦点が当てられている. 本発明の化合物は特異的PAF拮抗物質である.それら
は特徴としてβ一炭素に結合する2つのフェニルブロビ
ル基を含むリグナン(lignanslと称する化合物
の下位の種類と同一である.テトラヒド口フラン(TF
{F)誘導体は図Iに示す8つの異なる立体化学的配置
で存在することができ本発明者は異なる置換基を持つテ
トラヒド口フラン・リグナンアナログの可能な異性体の
すべてを調製し、その活性が立体特異的であることを見
出だすことができた。
従って、本発明は既知の又は新規のテトラヒドロフラン
誘導体の内PAF拮抗物質として最も強力な異性体を製
造し、それらを血小板凝集、低血圧症、炎症、喘息,肺
浮腫、成人性呼吸困難症候群、敗血症性ショックを含む
種々なショック症候群、心臓血管系障害及び他の関連す
る骨格一筋肉障害、組織移植一宿主拒絶反応、糸球体性
腎炎を含む腎炎、膵臓炎、狼瘉、自然発生血小板減少性
紫斑病、炎症性腸疾患、乾廁及び皮膚炎の予防を含む種
々な病気の治療のために使用することに関する。
又、本発明はテトラヒド口フラン誘導体及び/又は類似
体の一つ又は複数を活性成分として含む受容可能な医薬
組成物に関する.PAF拮抗物質として、これらの新規
組成物は種々な骨格一筋肉関連疾患の治療に有効である
. 又、本発明は炎症、例えば骨関節炎、リューマチ様関節
炎及び痛風、低血圧症、敗血症性ショックを含むショッ
ク、乾廚、アレルギー性又は皮膚疾患、喘息、疼痛特に
歯痛、消化性又は胃潰瘍、肺浮腫、成人性呼吸困難症候
群又は心臓血管系障害、組織移植一宿主拒絶反応、糸球
体性腎炎を含む腎炎、膵臓炎、狼瘉、自然発生血小板減
少性紫斑病,炎症性腸疾患及び皮膚炎を含む種々な骨格
一筋肉障害に罹患した患者にこれらのPAF拮抗物質の
治療的に十分な量を投与することからなる治療方法に関
する。
本発明は弐N) (式中、R4はアルキルチ才、アルキルスルフイニル又
はアルキルスルホニル含有基であり,Yはアルキル又は
置換アルキルであり、R6はアルキル又は置換アルコキ
シであり、3、4又は5位の置換基は非環状である)の
特異的に置換されたテトラヒド口フランである。
本発明は次の構造式(1) [式中、 R4はS(0.).,R”{式中、nはO、1又は2で
あり、ここでR2は (a)  C2−6アルキル、 (b)  置換C,−6アルキル(置換基はヒドロキシ
,アミノ、N − C +−<アルキルアミノ、及びN
,N−ジーC1−4アルキルアミノである)、及び (cl  C,−6アルキル力ルポニルーC,一。アル
キルからなる群より選ばれる}であり、 Yは (al  CI−12アルキル、 fbl  cl−6ヒドロキシアルキル,(cl  C
,−6アルキル力ルボニルーC1−6アルキル、 (dl  アミノーC I−8アルキル、及び(el 
 N一置換、又はN,N−ジ置換アミノC +−gアル
キル(置換基はそれぞれ独立的にC1−6アルキル基で
ある)からなる群より選ばれ、 R6は ?a)  置換C1−6アルキル{置換基はヒドロキシ
、アミノ、N − C .−.アルキルアミノ、N,N
−ジーC l−4アルキルアミノ基、及び一〇−R”(
R”は fil  −PO.(OH)−  M” (M”は医薬
的に受容可能な1価カチオンである)、 −SO,−  M”、又は −C (0)(CH.).−Co■一 M“である)か
らなる群より選ばれる}、 fbl  C,−Ilアルキル力ルボニルーC +−s
アルキル基,又は fc)  C,−,カルボキシアルキル基からなる群よ
り選ばれる]の化合物又はその医薬的に受容可能な塩に
関する。
当業者には理解されているように、医薬的に受容可能な
塩は塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ニリン酸塩、臭化水素
酸塩、及び硝酸塩などのような無機酸の塩、又はリンゴ
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、コハク
酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸
塩、p一トルエンスルホン酸塩又はパルミチン酸塩,サ
リチル酸塩及びステアリン酸塩のような有機酸の塩を含
むが、それのみに限定されるものではない。同様に医薬
的に受容可能なカチオンは水素、ナトリウム、カリウム
、カルシウム,アルミニウム、マグネシウム、バリウム
、亜鉛、リチウム,アンモニウム、もしくはグリシン、
アラニン,パリン、ロイシン、インロイシン、セリン、
スレ才ニン,アスパラギン酸、ア・スパラギン、グルタ
ミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒス
チジン、アルギニン、フェニールアラニン、チロシン、
トリブトファン、サイロキシン、シスチン、システイン
、メチ才ニン、ブロリン、ヒドロキシブロリン、才ルニ
チン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸,サルコシン、ベ
タイン、ホモセリン,又はシトルリン:もしくはモノ、
ジ又はト)−C=.アルキルアミノを含むアミノ酸を含
むが、それのみに限定されるものではない。例えば、R
IOが一PO2 (O[{)−  M”である化合物は
後記する実施例26に示すようなーカリウム塩、一リチ
ウム塩、及びーナトリウム塩を含むものとする。
本発明の例は、テトラヒド口フランの2位と5位の置換
基が互いにトランスの関係にあり、かっぴYが (al  C.−.アルキル、 (b)  c.−4アルキルカルボニルーC I−4ア
ルキルである式(I)の化合物の種類である。
これらの化合物の下位の種類はnが2であり、かっR2
が、 fa)  置換C1−6アルキル(置換基はヒドロキシ
、アミノ、N − C +−<アルキルアミノ、及?N
,N−ジーC +−<アルキルアミノである),及び (b1  G.−.アルキル力ルポニル−C I−4ア
ルキルからなる群より選ばれる式(I)の化合物の種類
である。
これらの化合物のより下位の種類はR6がfat  置
換C1〜6アルキル(置換基はヒドロキシ、アミノ、N
−C,−.アルキルアミノ基、及びN,N−ジーC I
−4アルキルアミノ、及び一〇−R”(R”は fil  −PO2 (OHI−  M” (M”は医
薬的に受容可能なl価カチオンである)、 f21  −SO.−  M”、又は f3)−C(0)(CH.)  −Co■一 M゛であ
る)からなる群より選ばれる)、 及び (b)  C,−.アルキル力ルポニルーC I−8ア
ルキルである式(I)の化合物である。
これらの化合物の更により下位の種類はYがn−プロビ
ル基又は2一才キソブロビル基である式(I)の化合物
である。
これらの下位の種類の例は (al  trans −2 − [3  (2−オキ
ソブロビルスルホニル)−4−n−プロボキシー5−(
3− (N,N−ジメチルアミノ)−n−ブロポキシ)
フエニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフェ
ニル)テトラヒドロフラン、 (bl  trans − 2 − [ 3 − ( 
2−オキソブロビルスルホニル)−4−n−プロポキシ
ー5−(3−ヒドロキシーn−ブロポキシ)フェニル]
 −5− (3.4.5−}リメトキシフェニル)テト
ラヒドロフラン、 (cl  trans − [3 − (2一才キソブ
口ビルスルホニル)−4−n−プロポキシー5− (3
−ホスホブロポキシ)フエニル] −5− (3,4.
5−トリメトキシフェニル)テトラヒド口フラン、 (d)  trans − 2 − [ 3 − ( 
2−オキソブロビルスルホニル)−4−n−プロボキシ
ー5一(2一才キソブロポキシ)フェニル]一5(3,
4.5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン、 (el  trans − 2 − [ 3 − ( 
2−ヒドロキシn−プロビルスルホニル)−4−n−プ
ロポキシー5−(3−ヒドロキシ一〇一ブロポキシ)フ
ェニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフエニ
ル)テトラヒドロフラン、ffl  trans − 
2 − [ 3 − ( 2−ヒドロキシn−プロビル
スルホニル)−4−n−プロボキシー5−(2−オキソ
プロボキシ)フエニル] −5− (3,4.5−トリ
メトキシフエニル)テトラヒド口フラン、 fgl  trans − 2 − [ 3 − ( 
2−アミノーn−プロビルスルホニル)−4−n−プロ
ポキシー5−(3−ヒドロキシーn−ブロポキシ)フエ
ニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフエニル
)テトラヒド口フラン、 fh)  trans − 2 − [ 3 − ( 
2 − N−メチルアミノーn−プロビルスルホニル)
−4−n−ブロポキシ−5−(3−ヒドロキシ一〇一ブ
ロボキシ)フェニル] −5− (3,4.5−トリメ
トキシフエニル)テトラヒドロフラン、(il  tr
ans −2 − [3 − (2−N, N−ジメチ
ルアミノブロビルスルホニル)−4−n−プロボキシー
5−(3−ヒドロキシ一〇一ブロポキシ)フエニル] 
−5− (3,4.5−トリメトキシフエニル)テトラ
ヒドロフラン、(j)  trans −2 − [3
 − (2  N一エチルアミノーn−プロビルスルホ
ニル)−4−n−プロポキシー5−(3−ヒドロキシー
n−プロボキシ)フェニル] −5− (3,4.5−
トノメトキシフェニル)テトラヒドロフラン、(k) 
 trans − 2 − [ 3 ” ( 2 − 
N−メチルアミノエチルスルホニル)−4.5−ジーn
−プロボキシフェニル] −5− (3,4.5−トノ
メトキシフエニル)テトラヒドロフラン、fll  t
rans −2−[3 − (2−N, N−ジメチル
アミノエチルスルホニル)−4.5−ジーn−プロボキ
シフエニル] −5− (3,4,5−トリメトキシフ
ェニル)テトラヒドロフラン、 (m)  trans − 2 − [ 3 − ( 
2−アミノエチルスルホニル)−4.5−ジーn−プロ
ポキシフエニル] −5− (3,4.5−1−リメト
キシフエニル)テトラヒド口フラン、 (n)  trans − 2 − [ 3 − ( 
2 = N一エチルアミノエチルスルホニル)−4.5
−ジーn−ブロポキシフエニル] −5− (3,4.
5−トリメトキシフエニル)テトラヒド口フラン、(o
l  trans − 2−[ 3 − ( 2 − 
N−プロビルアミノエチルスルホニル)−4.5−ジー
n −プロポキシフエニル] −5− (3,4.5−
トリメトキシフエニル)テトラヒド口フラン、 (pl  trans −2 − [3 − (2−N
, N−ジメチルアミンエチルスルホニル)−4−n−
プロボキシ−5−(3−ヒドロキシーn−ブロポキシ)
フエニル] −5− (3.4.5−トリメトキシフェ
ニル)テトラヒドロフラン、(ql  trans −
2 − [3 − (2−N, N−ジメチルアミノエ
チルスルホニル)−4−n−プロボキシー5−(2一才
キソブロポキシ)フェニル] −5− (3,4.5−
トリメトキシフエニル)テトラヒドロフラン、 (rl  trans − 2 − [ 3 − ( 
2−ヒドロキシエチルスルホニル)−4−n−プロボキ
シ−5−(2−オキソプロポキシ)フェニル]一5−(
3,4.5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラ
ン、 (sl  trans −2 − [3 − (2−N
, N−ジメチルアミノエチルスルホニル)−4−n−
プロポキシー5−(2−ヒドロキシーn−ブロボキシ)
フエニル] −5− (3,4.5−}−リメトキシフ
ェニル)テトラヒドロフラン、又はその(2S,5S)
配置にある立体化学的異性体である式(I)の化合物で
ある6 本発明の特別な例は (a)  trans − 2 − [ 3 − ( 
2一才キソブ口ビルスルホニル)−4−n−プロポキシ
ー5−(3−ヒドロキシーn−ブロポキシ)フェニル]
 −5− (3.4.5−}−リメトキシフエニル)テ
トラヒド口フラン、 (bl  trans − 2 − [ 3 − ( 
2−オキソブロビルスルホニル) −4−n−プロボキ
シー5−(3−ホスホブロボキシ)フェニル]−5−(
3,4.5−トリメトキシフエニル)テトラヒドロフラ
ン、 (c)  trans − 2 − [ 3 − ( 
2−ヒドロキシ一〇一プロビルスルホニル)−4−n−
プロボキシー5−(3−ヒドロキシ一〇一ブロボキシ)
フェニル] −5− (3,4.5−1−リメトキシフ
ェニル)テトラヒド口フラン、並びに fdl  trans  −  (2S,  5S) 
 −2 −  [3 −  (2一才キソブロビルスル
ホニル)−4−n−プロボキシー5−(3−ヒドロキシ
一〇一ブロボキシ)フェニル] −5− (3,4.5
−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン、(el
    trans  −  (2S,   5S) 
 −2  −  [3  −  (2−オキソブロビル
スルホニル)−4−n−プロボキシー5−(3−ホスホ
ノブロボキシ)フェニル] −5− (3,4.5−}
リメトキシフエニル)テトラヒドロフラン、及びffl
  trans − (2S, 5S) −2 − [
3 − (2一ヒドロキシ一〇一プロビルスルホニル)
−4−n−プロポキシー5−(3−ヒドロキシーn−ブ
ロボキシ)フェニル] −5− (3,4.5−1−リ
メトキシフェニル)テトラヒドロフランである(2S,
5S)立体異性体である。
本発明の更に特別な例は (at  (−) −trans − (2S, 5S
) −2 −[3− ( (2S)−2−ヒドロキシブ
ロビルスルホニル)−4−n−プロポキシー5一(3−
ヒドロキシブロポキシ)フェニルJ一5− (3,4.
5−1−リメトキシフェニル)テトラヒド口フラン,及
び (b)  (−) −trans − (2S, 5S
) −2 −[3− ( (2R)−2−ヒドロキシブ
口ビルスルホニル)−4−n−プロポキシ−5−(3−
ヒドロキシブロボキシ)フエニルコー5− (3,4.
5−トリメトキシフェニル)テトラヒド口フランである
(S,S,S)及び(S,S,R)立体異性体である. 本発明の範囲内にある他の具体化は式(I)(式中、R
4はSO2CH2COCH3 (2S,5S)であり、
Yは一C H 2 C 8 2 G H zであり、及
びR6はー(CH2) s  O  PO2 (011
1−Mゝ (Mは上で定義したとおりである)、及び置
換された−(CH2)3−0−PO2 (OH)−(置
換基は 又は (M.は上述のように医薬的に受容可能なアミノ酸カチ
オンであり、M2は上で定義したように医薬的に受容可
能な2価カチ才ンである)である)から選ばれる)の化
合物である. この具体化の内の化合物の種類は、R6が−(CH.)
  −0−PO2 (OH)−M” (Mはナトリウム
、カリウム、アンモニウム、又はリチウムである)、及
び置換されたー(CH2)3−O−PO.(OH)− 
(置換基は (MはK及びM1はオルニチン、MはNa及びM1はオ
ルニチン、M Gi L i及びM1は才ルニチン、M
はK及びM1はリジン、MはNa及びM1はリジン、又
はMはNa及びM1はリジンである)である)から選ば
れる化合物である。
この種類の例は fat  (  ) 一trans−(2S,5S) 
  [3 −(2一才キソブ口ビルスルホニル)−40
−プロポキシー5− (3− (ホスボノオキシ)ブロ
ポキシ)フエニル] 一5− (3,4,5−トリメト
キシフェニル)テトラヒド口フラン・一カリウム塩、 (b1  (  ) −t.rans − (2S, 
5S) − [3 −(2一才キソブロビルスルホニル
)−4一〇一プロポキシー5− (3− (ホスホノ才
キシ)ブロポキシ)フェニル] 一5− (3,4.5
−トリメトキシフエニル)テトラヒドロフラン・−リチ
ウム塩、 (c)  (−) −trans − (2S. 5S
) − [3 −(2−オキソブロビルスルホニル)−
4一〇一プロポキシー5− (3− (ホスホノオキシ
)ブロポキシ)フエニル] −5− (3,4.5−1
−リメトキシフェニル)テトラヒド口フラン・−ナトリ
ウム塩、 fdl  (−) −trans − (2S,  5
S)   [3 −(2一才キソブ口ビルスルホニル)
−4一〇一プロポキシー5− (3−(ホスホノ才キシ
)プロボキシ)フェニル] −5− (3,4.5−1
−リメトキシフエニル)テトラヒド口フラン・カリウム
・才ルニチン塩、 (el  (−) 一trans − (2S, 5S
) − [3 −(2−才キソブ口ビルスルホニル)−
4一〇一プロボキシー5− (3− (ホスホノオキシ
)ブロボキシ)フエニル] −5− (3,4.5−}
−リメトキシフエニル)テトラヒド口フラン・ナトリウ
ム・オルニチン塩、ffl  (−) −trans 
− (2S, 5S) − [3 −(2−才キソブ口
ビルスルホニル)−4一〇一プロボキシー5− (3−
 (ホスホノ才キシ)ブロボキシ)フェニル] −5−
 (3,4.5−トリメトキシフエニル)テトラヒドロ
フラン・リチウム・才ルニチン塩、 fg)  (  )  trans − (2S. 5
S)   [3−(2一才キソブ口ビルスルホニル)−
4一〇一プロポキシー5− (3− (ホスホノ才キシ
)ブロボキシ)フェニル] −5− (3,4.5−ト
リメトキシフエニル)テトラヒドロフラン・カリウム・
リジン塩、 fhl  (  )  trans−(2S.5S) 
  [3 −(2−才キソプロビルスルホニル)−4n
−プロボキシー5− (3− (ホスホノ才キシ)ブロ
ポキシ)フエニル] −5− (3,4.5−トリメト
キシフェニル)テトラヒドロフラン・ナトリウム・リジ
ン塩、及び(i)  (  ) −trans 一(2
S, 5S)   [3 −(2一才キソブロビルスル
ホニル)−4一〇一プロポキシー5− (3− (ホス
ホノ才キシ)プロボキシ)フエニル] −5− (3,
4.5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン・
リチリウム・リジン塩である.この具体化の特別な例は (al   (−)  −trans  −  (2S
,  5S)    [3 −(2−才キソブロビルス
ルホニル)−4一〇一プロポキシー5− (3− (ホ
スホノオキシ)ブロボキシ)フエニル] −5− (3
,4.5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン
・一カリウム塩, fbl  ( −) −trans − (2S, 5
S) − [3 −(2一才キソプ口ビルスルホニル)
−4一口一プロポキシー5− (3− (ホスホノオキ
シブロボキシ)フェニル] −5− (3,4.5−ト
リメトキシフェニル)テトラヒド口フラン・カリリウム
・リジン塩、及び fcl  (−) −trans − (2S, 5S
)   [3 −(2−オキソブ口ビルスルホニル)−
4一〇一プロボキシー5− (3−(ホスホノ才キシブ
ロボキシ)フエニル] −5− (3,4.5−トリメ
トキシフェニル)テトラヒドロフラン・ナトリリウム・
リジン塩である。
更に、当業者に認識されているように出願人は第1表の
第4と第5の化合物のような化合物を表すのに用語「ホ
スホ」と「ホスホノ才キシ」を交換し得るように使用し
た。
式■の化合物は次の反応工程図A.B及びC(図中、R
2、Y及びR6は別記しないかぎり上で定義したとおり
である)に示す方法により製造することができる.当業
者には明白なことであり且つ以下の実施例に示すように
、アミノ基、水酸基、カルポキシ基などのような反応性
基はそれが適当な場合、標準方法により保護し次いで脱
保護することができる。
反応工程図B 反応工程図C 雲まd圭Δ 式(I)の化合物は、J.シエム(Thieml[ジャ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・
I (J.Chem.Soc.Perkin I)  
( 1 9 7 7年)、1186〜1190ベージ]
により概説された方法により製造することができる5−
ペンジル才キシ−3−ブロモー4−ヒドロキシベンズア
ルデヒド1から出発する方法により製造することができ
る。この化合物をビリジン中適当なジスルフィド(SR
2)2及び銅粉末と高められた温度で反応させて化合物
2を得る。次いで、4位をN,N−ジメチルホルムアミ
ド(DMF)又はテトラヒド口フラン(THF)のよう
な適当な溶媒中でK 2 Co 3のような塩基を使用
し、適当なハロゲン化アルキル、メシレート、又はトシ
レートY−Xでアルキル化することにより誘導体化して
化合物3を得ることができる。別の方法として、最後の
2工程の順序を逆転することにより化合物3を製造する
ことも可能である。ジケトン5を製造する幾つかの別の
方法の一つは、アルデヒド3をDMF中触媒量のシアン
化物イオンまたはDMF中3−エチル−5−(2−ヒド
ロキシエチル)−4−メチルチアゾリウム・ブロミドと
共にビニルケトン4及びトリエチルアミンのような塩基
と反応させることである。ビニルケトン4は?,4.5
−1−リメトキシアセトフエノンから標準方法によるマ
ンニッヒ(&4annich)塩基への変換、第4級化
及び脱離により製造することができる.化合物5のスル
フィド基を塩化メチレン(CHzC1■)中m−クロロ
過安息香酸(mCPBA)のような酸化剤で酸化してス
ルホン旦を得る. フラン8aはジケトン旦を、0℃でTHFとメタノール
(CH.OH)の混合物中ナトリウム・ポロヒドリド(
 N a B H 4 ) .もしくはジエチルエーテ
ル又はTHF中リチウム・アルミニウム・ヒドリド(L
iAIH4)のような還元剤で還元することにより製造
される.別の方法は水素とパラジウム、白金又はロジウ
ムのような触媒とを用いる接触還元を含む.生成するジ
オール7aをクロロホルム( C H C l a )
に溶解し、0℃でCHC13中トリフルオ口酢酸(TF
A)の希薄溶液と注意深く反応させる。適当に注意しな
がらこの反応を行うとtrans−フラン8aが主要生
成物として得られ、通常ヘキサンと酢酸エチルの混合物
で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによりcis
ジアステレ才マーと分離することができる.工旦からの
フラン形成の他の方法はメタンスルホニルクロリドート
リエチルアミン又はトリフェニルホスフィン・ジブロミ
ドのような他の試薬を含む。所望のtrans異性体8
aは通常シリカゲル上でcis異性体より極性の少ない
物質である。通常好ましいキラル(−)− (S,S)
一エナンチ才マーは,リチウム・トリーt−ブトキシア
ルミニウムヒドリド[L i A I H(OtBu)
3]のようなかさばる還元剤を使用するか、又はN a
 B H 4を用いる制御された還元によりジケトン旦
をヒドロキシケトン7bに特異的に還元することにより
製造することができる。
ヒドロキシケトン7bはそのマンデレート・エステルを
経てキラル(S)一ヒドロキシケトン7bを作ることに
より化学的に分割することができる。又は、化合物7b
はTHF中リチウム・アルミニウムヒドリド−(S)−
 (一)−1,  l’ビー2−ナフトール複合体のよ
うなキラル還元剤を通常−78℃で使用してキラル(S
)形態で製造することができる。キラルtrans−フ
ラン主土は、化合物8aにおj・″lヌ.J・゛!に残
りのカルボニ’+/基を順次N a B H 4により
還元し、TFAにより環化することにより製造され1 
 いーζ、5゛位はエタノール(EtOH)又は酢酸エ
チルのような溶媒中でパラジウム/炭素のような触媒を
用いる水素添加のような標準の脱保護方法によりベンジ
ル保護基を除去して誘導体化される。次いで遊離のフェ
ノールをDMF.EtOH又は他の適当な溶媒中で適当
なアルキル化剤R’X(Xはハロゲン化物、メシレート
又はトシレートである)及びK z C O sのよう
な塩基を用いてアルキル化することができる. 工程図Aの変法として、更にR2がメチル基である化合
物及旦又は8bを作ることがある。この化合物は−78
℃でTHF中n−ブチルリチウムと、次いで酢酸エチル
、アセチルクロリド又は酢酸無水物のようなエステル、
酸クロリド又は無水物と反応させてアシル化することに
よりケトスルホン1lを得ることができ、このものから
更に前に概説した方法により化合物l3を作ることがで
きる.更にケトスルホン13はEtOH又はT H F
とC H . O H中でN a B H 4のような
還元剤を使用して還元し、ヒドロキシスルホン14を作
ることができる。又は、化合物上土は同様にヒドロキシ
スルホン上互に還元することができ、このものは引き続
き脱保護しアルキル化して14−を得ることができる。
又は、ヒドロキシスルホン上旦は8a又は生上をn−ブ
チルリチウム又は同様な塩基と反応させた後適当なアル
デヒドと反応させることにより化合物8から直接作るこ
とができる。
他の3゜位の改造はこれまで記述したのと類似の方法に
より化合物l旦又は8b(R”はメチル基、エチル基な
ど)から出発して実行することができる。
別の一連のアミノ化合物14aはケトスルホン上旦又は
上旦からそれらをエタノール(Et(IHIのようなア
ルコール性溶媒中でヒドロキシルアミン又は置換された
アミンR3NH.と反応させて才キシム又はイミンを得
ることにより製造することができる.次いで、これらの
イミン又は才キシムはEtOH中ナトリウム・ボロヒド
リド、ナトリウム・シアノボロヒドリドのような還元剤
を使用するか、又は前に記述したような方法による接触
的水素添加により遊離の又は置換されたアミン14aに
還元することができる。
こ呈旦1 工程図Bは式(I)の化合物に至る他の径路であり、こ
れは幾つかの化合物、特にY・(CH21 q−SR 
’などのようなY置換基を持つ化合物に好ましい径路で
ある.工程図Bは5−ヨードバニリン(R’=CH.)
又は他の化合物のようなR6がすでに付着している化合
物上ユから出発する点で工程図Aと類似している。化合
物上ユの4位は標準の方法によりベンジルエーテルとし
て保護して化合物上1を得,このものから工程図Aで概
説した方法によりラセミtrans又はキラルtran
sフラン23を作ることができる。フラン23は工程図
AでR6について概説したように脱保護し改変すること
ができる.ここに示す実施例にはK 2Co .と共に
DMF中ジブロモエタンのようなジブロモアルカンを用
いてフェノール24をアルキル化して’−2 5 (Y
=  (CH−)2  B r)を得る工程が示されて
いる。化合物25はチ才フェノールのような置換された
又は置換されていないアリールチオールのプトリウム又
はカリウム塩のような求核性物亘と反応させることがで
きる.このナトリウム塩はTHF又はDMF中でチ才一
ル化合物をナトリウム・ヒドリド(NaH)と反応させ
て製造することができる.次いで、この反応混合物に室
温でブロミドえ旦を添加して生成物26を得る.更に、
スルフイド26をC H C ]. .中mCPBAで
酸化してスルホンえユを得ることができる. 一連の置換又は非置換2−アミノエチルスルホン類似体
主互は工程図Cに概説した工程で製造することができる
.2−ヒドロキシエチルスルホン化合物33は前述した
方法により製造することができ、次いで当該技術分野で
公知の方法によりそれらのトシレート又はメタンスルホ
ネートに誘導体化することができる。別の方法として、
ヒドロキシル基はトリフェニルホスフィンとN−プロモ
サクシンイミド、又は四臭化炭素のような種々の通常使
用される方法の一つ、又は三臭化リンにより臭素のよう
なハロゲンに変換することができる。ビニルスルホン1
1への脱離はブロミド、トシレート又はメシレートをト
リエチルアミンのような第三級アミンと反応させること
により達成することができる。次いで、ビニルスルホン
1lをアセトニトリルのような溶媒中でアミンR’R’
NH(ここで、R’R8NHはモノまたはジアルキルア
ミノ基である)と反応させてアミノエチルスルボン35
を得ることができる.構造式35の化合物は前駆物質メ
シレートなどからそれをアミンR’R8NHと直接反応
させて製造することもできる。
この発明は上述のPAFに起因することがある障害又は
病気に罹患した患者(又は酪農、食肉、又は毛皮工業に
おいて、もしくはペットとして飼育する補乳動物)の治
療方法、より特別には式(I)のP A F 4B抗物
質を活性成分として投与することを含む治療方法に関す
る. 従って、式(I)の化合物は数ある物質の中で特に疼痛
と炎症の減少、呼吸器系、心臓血管系及び脈管内変質又
は障害の矯正、及び血小板の活性化又は凝集の抑制、シ
ョック時の低血圧症、免疫複合体沈着の病原性及び平滑
筋収縮の矯正に使用することができる. PAFによって仲介されるリューマチ様関節炎、骨関節
炎,及び眼炎症のような炎症、心臓血管系障害、喘息、
ショック症候群又は他の病気の治療のため、式(I)の
化合物を通常の無毒の医薬的に受容可能な担体、アジュ
バント及び賦形剤を含む用量単位処方で経口的、局所的
、非経口的、吸入噴霧又は直腸内に投与することができ
る.ここで使用する用語「非経口的」は皮下注射、静脈
内、筋肉内、胸骨肉注射又は注入法を含む.マウス、ラ
ット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどのような温
血動物の治療の他に、本発明の化合物はヒトの治療に有
効でア7,、活性成分を含む医薬組成物は経口的使用に
適した形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又
は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬
又は軟カプセル、もしくはシロップ又はエリキシルとす
ることができる.経口的使用のための組成物は医薬組成
物製造の当業者に公知の任意の方法で製造することがで
き、そのような組成物は甘味剤、香味剤、着色剤及び防
腐剤からなる群より選ばれる一つ又は複数の薬品を含有
させて医薬的に優美で美味な製剤を作ることができる.
錠剤はその製造に適した無毒の医薬的に受容可能な賦形
剤と混合した活性成分を含む.これらの賦形剤は例えば
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシ
ウム又はリン酸ナトリウムのような不活性の希釈剤:造
粒及び崩壊剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸
;結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア:及び滑
沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
又はクルクである。錠剤はコーティングしないか、又は
公知の技術によりコーティングして消化管内での崩壊と
吸収を遅らせ、それにより長期にわたって活性を持続さ
せることができる。例えばグリセリル・モノステアレー
ト又はグリセリル・ジステアレートのような時間遅延材
料を使用することができる。又、それらは米国特許第4
,256,108号、第4.166,452号、及び第
4.265,874号に記述した方法によりコーティン
グして徐放性の浸透圧治療用錠剤を作ることができる。
経口的使用のための処方は硬ゼラチンカプセルとして提
供することもでき、この場合活性成分は炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム又は力才リンと混合し、もしくは軟
ゼラチンカプセルとして、この場合活性成分は水又は油
性媒質、例えば落花生油、流動性バラフィン、又はオリ
ーブ油と混合して提供することができる. 水性懸濁液はその製造に適した賦形剤と混合した活性成
分を含む.そのような賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウ
ム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース,
ヒドロキシープロビルメヂルセルロース、アルギン酸ナ
トリウム、ポリビ.ニノレービロリドン、トラガカント
ガム及びアカシアガム:天然のリン脂質を含む分散又は
湿潤剤、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドの脂
肪酸との縮合生成物、例えばボリ才キシエチレン・ステ
アレート、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコー
ルとの縮合生成物、例えばヘブタデ力エチルーエンオキ
シセタノール、又はボリ才キシエチレン・ソルビトール
・モノ才レートのようなエチレン才キシドの脂肪酸とへ
キシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物
、又はエチレン才キシドの脂肪酸とへキシトール無水物
から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポ
リエチレン・ソルビクン・モノ才レートである.水性懸
濁液は一つ又は複数の防腐剤、例えばエチル、又はn−
ブロビルーp−ヒドロキシベンゾエート、一つ又は複数
の着色剤、一つ又は複数の香味剤、及び砂糖又はサッカ
リンのような一つ又は複数の甘味剤を含むこともできる
.油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば落花生油、オ
リーブ油、ゴマ油又はココナッツ油、もしくは流動性バ
ラフィンのような鉱物油に熟濁することにより処方され
る.油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン又
はセチルアルコールを含むことらできる.上に示したよ
うな甘味剤、及び香味剤を添加して美味な経口用製剤を
作ることもできる.これらの組成物はアスコルビン酸の
ような抗酸化剤を添加して保存することもできる.水の
添加により水性懸濁液の製造に適している分散性粉末及
び顆粒は活性成分を分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又
は複数の防腐剤と混合して作る。適当な分散又は湿潤剤
及び懸濁剤の例は既に上で述べたようなものである。追
加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤を添加す
ることもできる. 本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態とす
ることもできる.油相は植物油、例えばオリーブ油又は
落花生油、ちしくは鉱物油、例えば流動性パラフィンも
しくはこれらの混合物とすることができる。適当な乳化
剤は天然のガム、例えばアカシアガム又はトラガカント
ガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン及び脂肪酸
とへキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分
エステル、例えばソルビタンモノ才レート、及び前記部
分エステルとエチレン才キシドとの縮合生成物、例えば
ポリ才キシエチレン・ソルビタン・モノ才レートである
.エマルジョンは甘味剤及び香味剤を含むこともできる
シロップとエリキシルは甘味剤、例えばグリセリン、ブ
ロビレングリコール、ソルビトール又は砂糖と共に処方
することができる。そのような処方は解乳化剤、保存剤
及び香味剤及び着色剤を含むこともできる。医薬組成物
は無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態とすることが
できる6この懸濁液は上述の適当な分散又は湿潤剤及び
懸濁剤を使用して公知の方法により処方することができ
る。無菌の注射用製剤は無毒の非経口的に受容可能な希
釈剤又は溶媒の無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば1
,3−ブタンジオールの溶液とすることもできる.使用
可能な適当な賦形剤及び溶媒には水、リンゲル溶液及び
等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の不揮発
性油が溶媒又は懸濁用媒質として通常使用される。この
目的のため,合成モノ又はジグリセリドを含む任意の温
和な不揮発性油を使用することができる。更に、才レイ
ン酸のような脂肪酸が注射用剤の製造に使用される。
式(I)の化合物は薬品の直腸投与のため坐薬の形態で
投与することもできる.これらの組成物は薬品を通常温
度では固体であるが直腸内温度で液体となり、それによ
り直腸内で溶融して薬品を放出する適当な無刺激性賦形
剤と混合して製造することができる。そのような材料は
ココアバターとボリエチレングリコールである. 局所使用のためには,式(I)の化合物を含むクリーム
、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される. 上述の条件の治療には1日当たり体重kg当たり約0.
05mg〜約140mgの程度の用量水準(1日当たり
患者1人当たり約2.5B〜約7 gm)が有用である
.例えば、炎症は1日当たり体重kg当たり約0.01
〜50Ilgの化合物(1日当たり患者一人当たり約0
.5mg〜約3.5gm)の投与で有効に治療すること
ができる。
単一用量形態を作るために担体材料と組み合わせること
ができる活性成分の量は治療する対象及び個別の投与方
法により変動する。例えば、ヒトの経口投与のための処
方は適当且つ好便な量の担体材料と配合した0.5mg
〜5gmの活性薬品を含む事ができ、前記担体材料の量
は全組成物の約5〜約95%の間で変動することができ
る。一般に用量単位形態は活性成分の約lIIlg〜約
500mgを含む。
しかしながら、任意の個別の患者の特別な投与水準は使
用する特別な化合物の活性、年齢、体重,一般健康状態
、性別、食事、投与時間、投与径路、排泄速度、薬品の
組み合わせ及び治療を受ける個別の病気の重篤度を含む
種々な要因に依存することは理解されるであろう。
式(I)の本発明の代表的な幾つかの化合物はPAFに
関してインビトロで拮抗物質活性を示す. 式(I)の化合物はPAFのその特異的な受容体部位へ
の結合を変化させることにより細胞及び組織レベルの両
方でPAF誘導機能を阻害する.式(I)の化合物のP
AFのウサギ又はヒトの血小板又はPMNプラズマ膜の
その特異的な受容体結合部位への結合を阻害する活性を
最近開発された試験法により測定した. 式(I)のPAF拮抗物質によるヒト又はウサギの血小
板又はPMNプラズマ膜への” [H] −PAF又は
”[H]N−メチル力ルバモイルーPAF結合の阻害を
同位元素ラベル及び濾過法を使用する方法により測定し
た。一般に、一連の予め決められた濃度の選択した拮抗
物質のTris緩衝溶液を調製した.これらの溶液の各
々は1 pmoleの38 − P A F、既知量の
試験拮抗物質、及び充分量のpH7.5のTris緩衝
溶液(水m1当たり1 0 mM Tris、0.25
%ウシ血清アルブミン、及び150mMNaC1)を含
みlmlの最fζ・液量とする。一組の試験管の各々に
l OOugの血小板プラズマ膜懸濁液(S.B.ホワ
ン(Hwangl等、バイオケミストリ−(Bioch
emistry) (1983年)、22巻、4756
〜4763ページ)及び上述のtris緩衝溶液の一つ
を添加した後、生成する各試験管内の混合物を0℃で約
1時間もしくは反応が完了するまでインキユベートした
.2つの対照試料、その1つCIは拮抗物質を除く上述
のすべての成分を含み、他のC2はC1と1 000倍
過剰のラベルされていないPAFを含むが、これらち調
製し試験試料と同時にインキユベートした6インキュベ
ーションが完了した後、各試験管の内容物をWhata
+an G F / Cガラス繊維濾過器を通して真空
濾過し、残留物を全量で20mlの冷(0’〜5℃) 
tris緩衝溶液で速やかに数回洗浄した.次いで各々
の洗浄した残留物をIOIllのシンチレーション溶液
(Aquasol  2 , New England
 Nuclear,Connecticut)に懸濁し
、放射能をPackard Tri −Carb  4
 6 0 C D Liquid Scintilla
tion Systemで計数した.試験試料の計数を
「拮抗物質存在時全結合」、対照試料C1の計数を「全
結合C,J、及び対照試料C2の計数を「非特異的結合
C2Jと定義すると、各試験拮抗物質の阻害%は次の式
で求めることができる6 誘導血小板凝集(ウサギ又はヒト血小板) 、PAF誘
導モルモット腹腔PMN (多形核白血球)凝集、PA
F誘導ヒトPMN分泌及びPAF誘導モルモット平滑筋
収縮を阻害するが,それらはH2受容体拮抗物質ではな
い.又、それらはこれらの阻害研究でPAFに対して高
度に特異的であることを示す.例えば、それらはモルモ
ット脳膜へのH1拮抗物質(3H−ビリルアミン)の結
合を阻害せず、又それらは分離したラット膵臓膜による
試験に基づくコレシストキニン(CCK)受容体の結合
も阻害しない。その上、それらはモルモットのヒスタミ
ン誘導回腸収縮を阻害しないか又は極めて僅かに阻害す
る. Trans配置にある構造式(I)の化合物の拮抗物質
活性を次の第1表に要約して示す。
特異的結合=(全結合C,)− (非特異的結合ci) 試験した式(I)の化合物はインビトロでPAF崩0 
      0R6 S(hcH*cOcHs           −CI
I*C}IgC}Is      − CC}IJ s
−OH        66So−CH−COCH= 
f2s. ssl      −CH*CHmCH* 
    − fclI!l s−OHS(hcHxcO
cHs−CH*CToCH3JCIIils−0−P[
l&SOっCI1、COC}I3f2s.ssl   
   −CH*CHtCHs      −fcll.
l.−0−PO.H.Son(:lkcOc}In  
          −CHsCHxCHs     
 −CHtCOCHs         65SO.C
IIPCIIfOHIC1、        −cnn
cn*co−tco.ls−oH26SOxCHtCI
I (ol{l CH−        −CIkCH
*CHs      −CH*COCIls     
   52SOICIl.CJNH.lCI+.   
     −CToCH.CH.      −(cI
IIII−OH        18SO.CIICI
I(NHC831CI+.       −CH.CH
オCH.      −(CIIJs−QF4    
    3δSO.C1、CIlINfC}Ijl.]
CH.  .   −CHtCH*CHm     −
(CTo)s−OH       23SOuCllx
CII (NHCHzCHsl CH*     −C
HsCHxCH*     − (cuzl s−OH
       36SO*CH*CHJHClls  
        −CHsCHtCH*      −
CIInCIIgCllIs        58SO
ICHIClllNfCH.+1        −C
HxCHRCH*      −CH.CI1、CH.
        58SOaCl{xcHJHt   
        −ClltCH*CH*      
−CHsCH*CHs        27SO−CH
xCHJHCII!CI’b        −CH*
CHオCHs      −CH*CHxCHs   
     42SOtCHtCHJFI−n−prop
yl      −CH*CH*CHs      −
CIl*CToCHm        33SO*CH
tC}IJ (C}Isl m        −CH
*CHsCFin     − ((:HJ s−OH
       46SOtCH*CHJ (co.1 
m        −CH*CT4*CT4m    
 −CH*COCHs        31SOtCH
tCH*−OH           −CHtCH*
CHi      −CHsCOCHs       
  33SO*CHxCHJ (CI−1 m    
    −CFI*CToCHm     −+CII
tCH tool CIls     14薬剤濃度3
%における[3H] N−メチル力ルバモイルーPAF
のヒト血小板膜への結合の閘害% 次の実施例は本発明における代表的な化合物の調製及び
それの薬剤的組成物について説明したものであり、ここ
に添付されている特許請求項の中で示されている発明を
限定するものではない。
失丑』L−1 2− [3− (2一才キソプロビルスルホニル)一4
−n−プロボキシー5− {3− (N,N−ジメチル
アミノ)−n−ブロボキシ}フエニル]−5一(3,4
.5−トリメトキシフェニル)テトラヒド口フラン 工11A:3−メチルチ才−4−ヒドロキシー5一ベン
ジル才キシベンズアルデヒド 撹拌装置付きの5リッターフラスコに3−ブロモー4−
ヒドロキシー5−ペンジル才キシベンズアルデヒド1 
00g、銅粉末80g、メチルジスルフィド80ml.
及びビリジン5Lを入れ、この混合物を、ゆるやかに撹
拌しながら90℃で一昼夜加熱した.次の日に、反応混
合物を濾過後、ビリジンの大部分(1.3L)を留去し
た.残った固形残留物を塩化メチレン約2Lで洗浄した
。ビリジンを蒸発させた後得られた残留物を合せて、こ
の有機分画部分を、薄黒い塩化メチレン層が淡褐色に変
わり、水層が透明になるまで、1.5NHCIで洗浄し
た.得られた淡褐色塩化メチレン層をM g S O 
4で乾燥させ、シリカゲルベッドを通して濾過した。蒸
発及び塩化メチレンーヘキサンによる結晶化から、標記
化合物が得られた。
NMR(200 MHz. CDCla)  δ2. 
50 (t. SCHsl . 5. 20 ( s.
OCH2Ar) . 6. 72 (s. OH) ,
 7. 34−7.46 (+o.ArH) . 9.
78 ( s,ArCHOl . もう一つの方法として撹拌装置付きの50−Lフラスコ
に3−ブロモー4−ヒドロキシ−5−ペンジル才キシベ
ンズアルデヒド(1.332Kg、4− 34nIol
 ) .銅粉末(1.068Kg. 16.82mol
)、ジメチルジスルフィド(1.068Kg, 11.
36mall .及びビリジン(23L)を入れた.こ
の混合物をゆるやかに撹拌しながら95℃で一昼夜加熱
した後、濾過を行なった.濾過後の固形物をジクロロメ
タン(30L)で洗浄した.ビリジン濾液を留去し、黒
色残留物を得た。この残留物からジクロロメタン洗浄に
より生成物を抽出した.有機抽出物を合せて,それが淡
褐色及び酸性水層が透明になるまで2N  HCIで洗
浄した。有機層を乾燥(M g S O 4 ) .濾
過し、濾液を蒸発乾固した。
ジクロロメタンーヘキサンからの結晶化により標記化合
物を得た(900g、76%).mpll7−119℃
:NMRfCDCI,)  δ2.50(s.scH3
).5.20(s. OCH2Arl . 6. 72
 (s. OHI , 7. 34−7. 46 (m
. ArH) . 9. 78(s. ArCHO) 3−ブロモー4−ヒドロキシ−5−ペンジルオキシベン
ズアルデヒド 当業者において認められているとおり、上記記載にある
別法に関しての出発物質を次の様にして調製した.3−
ブロモー4−ヒドロキシ−5−ペンジル才キシベンズア
ルデヒド(932g.4. 08a+oles )  
[3. 4−ジヒドロキシベンズアルデヒドより: J
.cheIl.Soc. Perkin I ,118
6(1977)]を撹拌しながら酢酸(7.46β)に
溶解し、45〜50℃で暖たためる.酢酸ナトリウム(
3 7 3 g)を加え、混合物を30℃まで冷やす。
臭素(2 3 3ml. 4. 5mole)を含む酢
酸(932ml)を1.5時間かけてすばやく滴下して
加えて行く。滴下開始後まもなく色白の沈殿物が形成さ
れてくる。滴下完了後、混合物を45分間撹拌し水(1
875ml)を加えて、さらにl5分間撹拌した.沈殿
物を濾過し、風乾及び水、ヘキサン(81 )で洗浄し
た。残留物を高減圧下で一昼夜40℃で乾燥して標記化
合物1.3kgを得た.m.P.l60−162℃.2
回目の1. 74kg操作で所望の生成物が得られた. 工程IB=3−メチルチ才−4−n−ブロポキシ−5−
ペンジルオキシベンズアルデヒ ド 3−メチルチ才−5−ペンジル才キシー4−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド64.5gが溶けているDMF75m
lをK,GO350g、及び1−ブロモブロバン32g
と一緒にして、70℃で一昼夜撹拌した.次の日に塩化
メチレン約1、5リッター及び等容量の水をこの反応混
合物へ加えた.有機層を取り出し蒸留水で3回洗浄した
後、M g S O aで乾燥し、蒸発させて標記化合
物を徐々に固形化してくる粘性液状物として得た。
NMR(200 MHZ. CD(;13)  δl−
02(t.cH2cI{2CH3).1.82(ffi
. CH2CH.C1、l.2.48(3. 3CH3
).4.12ft.OCHzCHzCHa) . 5.
 18 (s. OCHaArl . 7. 26−7
. 52 (m, ArHl ,9.86 (s.Ar
cHo). 工程IC:l−(3−メチルチ才−4−プロボキシー5
−ペンジル才キシフェニル)− 4− (3,4.5−トリメトキシフェニル ブタン−
1 4−ジ才ン175 3−メチルチ才−4−n−プロポキシー5−ペンジル才
キシベンズアルデヒド、3,4.5−トリメトキシフエ
ニルビニルケトン1 35g、3一エチル−5−(2−
ヒドロキシエチル)−4−メチルーチアゾリウムプロミ
ド10g、トリエチルアミン25mLが溶けているジメ
チルホルムアミド150mLを一昼夜60℃で加熱した
.この反応混合物に1.5N  HC1400mLを加
えて、水層をデカントした.残留物に再び1.5N  
HC1400mLを新たに加えて、さらに2回デカンテ
ーションを行なった.得られた残留物をメタノール40
0mLで結晶化させ、メタノール、ヘキサン、及びメタ
ノールで完全な洗浄を行ない乾燥して標記化合物を黄褐
色固形物として得た。
NMR (200 MHZ. CDCI3)  δ1.
03ft.CH.CI{.CH31.1.82(m. 
CH2CI2CH−1 . 2. 50 Is. SC
Hal , 3. 43(s. C(0)(:H.(:
I{2CO, 3.94(8. 3 0CHal,4.
11(t.OCH2CH2CHsl . 5. 17 
(s. OCHJrl . 7. 30−7. 52 
(m. ArH) .1− (3,4.5−トリメトキ
シフエニル)ブロブー2−エンー1−オン 濃塩酸( 1 mL)を3.4.5−1−リメトキシア
セトフェノン(210g、1 mol ) 、ジメチル
アミン塩酸塩(8 1 g.  In+ol )及びバ
ラホルムアルデヒド(45g、1.5mol)を含むエ
タノール(300mL)の撹拌溶液中へ加えた。反応混
合物を1時間加熱還流した。さらにバラホルムアルデヒ
ド(30g.lmol )を加えて、2時間加熱を続け
た.この加熱反応混合物を激しく撹拌しながらアセトン
(2.4L)中へ注いだ.スラリーを15分間60℃で
加熱後、冷却、濾過した。固形物をアセトンで洗浄し,
乾燥後に3− (N,Nージメチルアミノ)−1− (
3,4.5−トリメトキシフェニル)ブロバンー1一オ
ンと塩酸の塩化物として得た(196g、65%)。R
,0.05(SiO.:ヘキサンー酢酸エチル,2:l
;V/V )  ;mpl 75℃.上記塩酸塩( 1
47.5g、0.48mol)を含むI N  NaO
H (750 ml)の混合液を酢酸エチル(4 x 
1 0 0mL)で振とうした。有機抽出物を合せて、
塩水で洗浄後、乾燥及び減圧下で蒸発して3−(N,N
−ジメチルアミノ)−1− (3,4.5−トリメトキ
シフエニル)プロパン−1−オンを得た。mp4 5 
−47℃, 上記化合物(242.5g、0.91mol)を含むエ
チルエーテル(1.62L)溶液を窒素気流下で、室温
、2時間、ヨウ化メチル(83mL、1.27mol)
と反応させた。固形物を濾過して一昼夜、室温、高減圧
下で乾燥して3− (N,N,N−トリメチルアンモニ
オ)−1−(3,4.5−トリメトキシフェニル)ブロ
バンー1一才ンヨウ化物を得た。この化合物は、さらに
精製する事なく次の実験で直ちに使用される。
上記ヨウ化物(355.9g.0.87mol )を水
(3.56L)と酢酸エチル(2.54L)の混合液に
懸濁して、迅速に撹拌しながら2〜3時間加熱還流した
。混合液を冷却してうす黄色の有機層を取り出した.新
たに酢酸エチル(2L)を加えて、混合液を再び1時間
、加熱還流した。
この操作をもう一度繰り返した。有機抽出物を合せて、
塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)、蒸発により、黄色油
状物質,これをヘキサンーエチルエーテルで結晶化し、
1− (3,4.5−}−リメトキシフェニル)ブロブ
ー2−エンーl一オンを得た. mp46−47℃: NMR (CDC1、l  δ3
.94(s.3 0CRs ).5.92(2d.J;
1.5 & 9.0 Hz.cH二CH2). 6.4
4(2d.J=1.5 g+ 16Hz.cH=cH.
),7.18(2d.J= 9.0 & 16Hz.C
I=CHz) . 7. 28 (ArH) −工程I
D:l−(3−メチノレスノレフ才ニノレ−4一〇一プ
ロボキシー5−ペンジルオキシ フェニル)−4− (3,4.5−1−リメトキシフェ
ニル)ブタン−1,4一 ジ才ン ?一(3−メチルチオ−4−プロボキシー5−ペンジル
才キシーフェニル)−4− (3,4.5−トリメトキ
シフェニル)ブタン−1,4−ジ才ン21.2gが溶け
ている塩化メチレン350mLを水浴中で冷却し少しず
つmCPBA(80%)16gで処理した。2〜3時間
の撹拌の後、混合物を0℃に冷却し、濾過し3−ク四ロ
安息香酸を除去し、蒸発して容量を減らした。
得られた残留物を酢酸エチル中に溶解し、水性NaOH
、水、塩水で洗浄、M g S O aで乾燥及び蒸発
を行なった。残留物をメタノールにより結晶化し、標記
化合物を得た。
NMR(200 MHz. CDCI31  60.9
9ft.C}1.CH2CI31.l.85(s, C
1、CH2CH.l.3.30(S, SO■CH.)
.3.45(3.C(0)CH.CHzC0. 3.9
3(s, 3 0CH3).4.26(t,OCR2G
HzCH−).5.20fs. OCH2Arl.7.
29(s.4−ArHl.7.36−7.48(m. 
ArH).7.92 & 8.25f2d.  IH 
each.1−ArH). 工程IE:  (−)− (IS)−1−1− (3−
メチルスルホニル−4−n−プロボキシ −5−ペンジルオキシフェニル)−4 − (3,4.5−トリメトキシフェニル ブタン−1
一才ルー4一オン エタノール4.1mLを含むTHF41mLの溶液をI
N水素化リチウムアルミニウムを含むテトラヒド口フラ
ン69mL溶液へ撹拌しながら滴下した6 15分後、
(S)− (−)一ビナフトール20.06gを含むT
HF180mLの溶液を、乳状混合物の温度を30℃以
下に保ちながら、2時間にわたって滴下した。室温でさ
らに30分間撹拌した後、反応混合物を−78℃に冷却
した。次に1−(3−メチルスルホニル−4−n−プロ
ポキシ−5−ペンジルオキシフエニル)−4−(3,4
.5−}リメトキシフエニル)ブタン−1,4−ジオン
16gを含むTHF125mLを1時間かけてこの混合
液へ滴下し、1〜1.5時間撹拌した。反応混合物をメ
タノール28mLで急冷した後、減圧下で濃縮してTH
Fとメタノールを除去した.残留物を酢酸エチルに溶解
して有機層をIN  MC1、水、塩水で洗浄後、減圧
下で濃縮した。大部分の(一)一ビナフトール(14.
2g)は塩化メチレン/ヘキサンにより沈殿した. 上記記載の方法を、あらたに1−(3−メチルスルホニ
ル−4−n−プロボキシ−5−ペンジル才キシフエニル
)−4− (3,4.5−1−リメトキシフエニル)ブ
タン−1,4−ジ才ン16gを用いて繰り返し行なった
.(−)一ビナフトールの沈殿形成後に得られた濃縮濾
液を合せ、シリカ力ラム(ヘキサン/酢酸エチル)のク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンーヘキサンによ
る結晶化から標記化合物をガラス状固形物として得た。
[al.−10.1  ゜:  NMRf200  +
11HZ.  CDCI−1  δ0.98(t.cH
.cH.cH31.1.82 (m.cH2GHzcH
.),2.04−2.24(n+. CI2CHOHl
 . 3. to ft, C fO) CH2CH.
CHOH, 3. 26 (s.SO.CHS).3.
94(S,3 0Cllsl,4.16 ft.OcH
.cH2cH31 .4.85  (m.cH2cHO
Hl.5.16  h,OCH2Arl.7.23(s
,4−ArHl.7.30−7.52(m.ArH)−
工程IF:  (−)− (Is)−1−(3−メチル
スルホニル−4−n−プロボキシ−5 =ペンジルオキシフエニル)−4− (3,4.5−}−リメトキシフェニ ル ブタン−l 4−ジオール (−)− (I S)−1− (3−メチルスルホニル
−4−n−プロボキシー5−ペンジル才キシフエニル)
−4−(3,4.5−トリメトキシフエニル)ブタン−
■一オルー4一オン35gが溶けている乾燥THF30
0mLとメタノール100mLの混合液にO℃でNaB
H43.5gを加えて、3時間撹拌した。反応混合物を
室温にまで徐々に温めさらに2時間撹拌した.反応完了
後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をそのま
ま酢酸エチル300mLで再溶解した.有機層を1.5
N  HC1、蒸留水、塩水で、別々に洗浄し、M g
 S O 4で乾燥後蒸発させて、無色シロップ状物質
を得た.これを更に精製することなく使用した。
工程IG:1−(3−メチルスルホニル−4−n−プロ
ポキシ−5−ペンジル才キシ フェニル)−4− (3.4.5−1−リメトキシフエ
ニル)ブタン−1,4一 ジオール 本化合物を(−) −(I S)−1− (3−メチル
スルホニル−4−n−プロポキシ−5−ペンジル才キシ
ーフエニル) −4− (3,4.5−トリメトキシフ
ェニル)ブタン−1一オルー4−オンで説明されている
様に1−(3−メチルスルホニル−4−n−プロボキシ
ー5−ペンジルオキシフエニル)−4− (3,4.5
−1−リメトキシーフェニル)ブタン−1.4−ジ才ン
より調製し、それ以上の精製なしに用いた. 工程IH:(−)一トランス−(2S、5S)=2−(
3−メチルスルホニル−4−n −プロボキシ−5−ペンジルオキシ フェニル)−5− (3.4.5−1−リメトキシフエ
ニル)テトラヒドロフラ ?−)− (Is)−1− (3−メチルスルホニル−
4−n−プロポキシ−5−ペンジル才キシーフェニル)
−4− (3,4.5−トリメトキシフエニル)ブタン
−1,4−ジ才一ル37gが溶けているクロロホルム1
85mL(エタノール安定化)に10%TFAを含むク
ロロホルムを滴下し、O℃で16時間撹拌した。反応混
合物を5%NaOH、水、塩水で洗浄後、M g S 
O 4で乾燥し蒸発して無色シロップ状物質を得た.こ
の物質をシリカ力ラム(30%酢酸エチル含有ヘキサン
)によりシス及びトランス異性体に分離した.トランス
異性体をエーテルより結晶化した.[alD− 62.
4” ; NMR(200 14Hz. CDClsl
  δ0.98( t.CH2CH2CH.).l.8
2(II1、 CHiCHzCH−1.1.9 − 2
.6(m.3−CH2& 4−CH21.3.27(s
. S(++CH−).3.85fs.OCH3).3
.94fs. 2 0CH3).4.16ft. OC
R2CIf.C1、).5.17(S,OCH■Ar)
,5.06−5.28(m,  2−Cll  &  
5−CH).6.61(s.5−ArH) . 7. 
28−7. 54 (m. ArH) .工程lI:ラ
セミトランス−2−(3−メチルスルホニル−4−n−
プロポキシ−5 −ペンジル才キシフエニル) −5− (3,4.5−}−リメトキシフエニ ル テトラヒドローフラン 本化合物を実施例1,工程H記載の方法により1−(3
−メチルスルホニル−4−n−プロボキシフエニル)−
4−(3,4.5−トリメトキシー5−ペンジル才キシ
フェニル)ブタン−1.4ージオールから調製した。
工程IJ:トランス−2− [3− (2一才キソブ口
ビルスルホニル)−4−n−プロボ キシー5−ペンジル才キシフェニル] 一5−(3,4.5−トリメトキシ フェニル テトラヒドローフラン トランス−2−(3−メチルスルホニル−4一〇一プロ
ボキシー5−ペンジル才キシフェニル)−5− (3,
4.5−トリメトキシフェニル)テトラヒド口フラン2
.7gが溶けているT H F15mLの溶液を−78
℃まで冷却し、1.6Mn−BuLi5.3mLで処理
した。5分間撹拌した後、得られた薄黒い溶液に無水酢
酸1.0mLを加えた。黄色反応混合物を室温まで温め
て固形塩化アンモニウム3−4g、水及びエーテルを加
えて処理した。エーテル層を分離し、Na 2 So 
4で乾燥後、蒸発させて、シリカ(20%酢酸エチル含
有ヘキサン)のクロマトグラフィーにかけ、エーテルで
結晶化させて、標記化合物を得た。
NMR f200 MHz, CDCIs)δ 0. 
98 ft.cH.cHtcH3). 1.83fm.
 (:H2CH2CH3).1.9−2.6f+n.3
−CH2 & 4−CH21.2.38(s.CH3C
fO)CH2).3.86(s.OcH,).3.88
fs.2 0CH3).4. 18 (t. OCH2
CH2CH3) , 4. 48 (S. CH3C 
(ol CHa) . 5. 18(s, OCH2A
rl.5、06−5.28fm.2−CH & 5−C
H).6.61(s.5−ArH) . 7. 32−
7. 54 (m, ArH) .工程IK:(=)−
トランス−(2S,5S) 一2− [3− (2一才
キソブロビルスルホニル)−4−n−プロボキシー5 −ベンジル才キシフェニル)−5− (3,4.5−}−リメトキシフエニ ル テトラヒドロフラン 本化合物を工程Jのラセミの場合と同様に(−)−1−
ランスー(2S,5S)−2− (3−メチルスルホニ
ル−4−n−プロポキシー5−ペンジル才キシフエニル
)−5−(3,4.5−トリメトキシフェニル)テトラ
ヒド口フランより調製した. 王程IL: 2− [3− (2一才キソブロビルスル
ホニル)−4−n−プロポキシー5 −ヒドロキシフェニル] −5− (3,4.5−}−
リメトキシフェニル)テトラヒドローフラン 2− [3− (2一才キソブロビルスルホニル)一4
一〇一プロボキシー5−ペンジル才キシーフェニル]−
5−(3,4.5−1−リメトキシフエニル)テトラヒ
ドロフラン1.2g.10%Pd/C4 0 0 mg
、及び酢酸1〜2滴、を含む酢酸エチル100mLの混
合液をH2下、2.7atm(40psi)で45分間
撹拌した。反応混合液をセライトのベッドにより濾過し
、減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た. NMR (200&IHz, CD(;1.1 δ l
.10ft,CI+2(:H.CH3).].92?m
, CH*C11x四s) . 1. 9−2. 6 
(m. 3−C1、&4−CHa) . 2. 40 
(s,CH3C fO) CH21 , 3.86 h
.OcHs) . 3. 90 (S. 2 0CH3
) , 4. 12(t. OCH.CH.CH31 
. 4. 42 fs, CH.C (0) C1、l
 . 5. 10−5. 28(m.2−CH & 5
−CH).6.64(s.5 − ArHl.7.35
 & 7.47(2d. 2−ArH) . 工程].M:  (−)− (2S,5S)−2− [
3−(2−オキソブロビルスルホ工ル)− 4−n−プロポキシー5−ヒドロキシ フェニル] −5− (3,4.5−1−リメトキシフ
ェニル)テトラヒドロフラ ン 本化合物を上記工程Lのラセミの場合と同様(−)−1
ランスー(2S,5S)−2− [3−(2−オキソブ
口ビルスルホニル]一4−n−プロボキシー5−ペンジ
ルオキシフェニル)一5−(3,4.5−トリメトキシ
フェニル)テトラヒドロフランより調製した. NMR f200MHz. CDCI−)  δ 1.
10(t,CH2CI2C}f31.l.92(m. 
(:H.CH2CH3) , 1. 9−2. 6 f
m,3−CH.&4−CH.) , 2. 40 (s
.cH.C (0) CI■l . 3.g6 h,O
CH3) . 3. 90 (s. 2 0CH.l 
,4. 12(t, OCR.C1、CH.) . 4
. 42 fs. C1、C fO) CHa) . 
5. 10−5. 28(m.2−CH & 5−CH
).6.64(s.5  − ArH).7.35 &
 7.47(2d.2−ArHl. 工程IN+ 2−[3− (2〜オキソブ口ビルスルホ
ニル)−4−n−プロポキシー5− [3− (N,N−ジメチルアミノ)一〇一ブロボキシ
}フエニル]−5− (3,4.5−トリメトキシフェニ ル ーテトラヒドロフラン トランス−2− [3− (2−才キソプ口ビルスルホ
ニル)−4−n−プロポキシー5−ヒドロキシフエニル
] −5− (3,4.5−トリメトキシフェニル)テ
トラヒドロフラン300mg、アセトン6mL、3−プ
ロモブロビルーN,N−ジメチルアミン塩酸塩150m
g及びK 2 C O s 1 5 0 mgの混合物
を50℃で16時間、加熱した後,濾過した。濾液を蒸
発して、シリカプレート〔酢酸エチル)を用いた調製用
TLCで精製することによって標記化合物を無色ゴム状
物質として得た。
NMR(200MHz.CDC131 δ 1.06(
t.(:l{2CH.CH31.1.88fm.CH2
CHzCHs),2.39Is.CH3C(0)CHz
),2.30(S,N[C1{3)2).2.40−2
.58fm.  CH2N(CH)z)*.3.85(
  s.OCH3).3.88jS.2 0CL).4
.12&4.15ft.  2 ArOCH21.4.
46 ( s. CH−C fO) CHz) . 5
. 10−5. 30 fm, 2−CH &5−CH
) .6.62(s,5  − ArH),7.30 
& 7.4412d.2−ArH).実丑沙U トランス−2− (3−(2一才キソプ口ビルスルホニ
ル)−4−プロボキシー5−(W−プロモアルコキシ)
フエニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフエ
ニル テトラヒドロフランジブロモアルカン(100μ
L)をトランスー2− [3− (2一才キソブロビル
スルホニル)一4−プロポキシー5−(ヒドロキシ)フ
エニル]−5− (3,4.5−トリメトキシフェニル
)テトラヒドロフラン(lOO+ag)[実施例l工程
L] 、K2 CO3 ( 1 00mg)を含むアセ
トン(100mL)の溶液へ加え、16時間、50℃で
加熱した。濾過後、濾液を濃縮して、得た残留物を調製
用TLC (ヘキサンー酢酸エチル:3:2,V/V)
で精製して所望の生成物を得た.これらの方法により以
下の化合物を調製した。
叉凰因−l込 トランス−2− [3− (2一才キソブ口ビルスルホ
ニル)−4−プロボキシー5−(2−プロモエトキシ)
フJ5ニル]−5−(3.4.5−トリメトキシフエニ
ル テトラヒド口フラン NMR (CDC:Is)δ 1.1(t. CH.C
.H2CH31,1.85fm.CH2CHaCHs)
 . 2. 0 & 2. 49 (2m. H−3 
& H−4) . 2. 4 (s.CHz(;OCH
al.3.7(t, CHzCHJr).3.81 &
 3.86(2s.3 0CH31,4.2(t,CH
2CH.Brl.4.4ft. CH2CH.CI{.
1.4.46( s. CH2Co(:H3t. 5.
20(2m,!{−2 &H−51.6.60(s.c
sArHl.7.22 &7.45(2d.J=1.5
Hz.CJrHl.丈適』L一4旦 トランス−2− [3− (2−オキソブロビルスルホ
ニル)−4−プロボキシー5−(3−プロモブロボキシ
)フェニル] −5− (3.4.5−トリメトキシフ
エニル テトラヒドロフランNMR (CDC’l s
 )δNMR [CDCl3 ) .  δ1. 1 
(t. CH2CH2CH3) .1.84 (m.c
H*cHzcHx).l.94(l1、cHzcH2c
Hz).2.0 &2.49(2m.H−3 & H−
41.2.4(S,CH2GOCI31.3.7f2t
.CHJr) . 3. 81  &  3. 86 
f2s.  3 0CHal . 4. 14 ft.
CI{2CI2CHJr).4.25ft,  CH2
CH2(:Hl).4.46(S.CH.(:01. 
 5.20fm.H−2  & H−5).6.60f
s.  CsArH).7.36 & ?.50[2d
,J= 1.5 Hz.C2ArH).丈3112旦 トランス−2−[3− (2一才キソブロビルスルホニ
ル)−4−プロボキシー5−(4−プロモブトキシ)フ
エニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフエニ
ル テトラヒドロフラン NMR fcDc] alδl.OHt, CH.CI
2CI31. 1.84 (m.C1、CH2CH. 
) . 1 . 94 fra, C1、CH2CI{
21 . 2. 0&2. 49 f2−m.H−3 
& H−4),2.05(al. CHzCHzCHz
CHi).2.4(s,CI2CO(:L). 3.5
ft.CHJrl.3.81K+3.86(2s,30
CH.l . 4. 1 [m, CH2CH.CH2
CH.Br&CH.CH.CH.). 4. 46(s
,  CH2CO).  5.20fm.H−2& H
−5).6.60(s.csArHl.7.24 & 
7.4H2d, J=1.5 Hz,C.ArH).夫
韮』L一旦 トランス−2− [3−(2一才キソブロビルスルホニ
ル)−4−n−プロポキシー5−(3−ヒドロキシブロ
ボキシ)フエニル] −5− (3,4,?−トリメト
キシフエニル テトラヒドロフラントランス−2− [
3− (2−オキソブロビルスルホニル)−4−n−プ
ロポキシー5−ヒドロキシフエニル]−5−(3,4.
5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン(30
+ng、0.059mmol).3−ブロモー1−プロ
バノル(12uL、0.  1 31IIn+ol)及
び炭酸カリウム(1 7B. 0.  1 2++mo
l)を含むD M F (0. 5mLlを窒素気流下
、1時間、撹拌しながら80℃で加熱した.反応混合物
を冷却後エチルエーテルで希釈した.水(2X).塩水
で洗浄した後、乾燥、濾過、蒸発により残留物(33m
g)を得た。これを調製用TLC (ヘキサンー酢酸エ
チル:7:3,V/V)で精製して標記化合物を得た。
(20mg、61%)。
R,0.3;NMR(CDC13)δ2.38fs.S
Oz(:H2COCH3).4.15 &4.24f2
t.OCH2CH2).4.48fS,SO■CH21
.5.22(m.H−2 &H−5) . !凰因−1 トランスー(2S,5S)−2−[3−(2一才キソブ
ロビルスルホニル)−4−n−ブロポキシ5−(3−ヒ
ドロキシプロポキシ)フエニル]−5− (3,4.5
−トリメトキシーフエニル)テトラヒドロフラン 本化合物を実施例3に示されている方法に従い、トラン
;l. − (2S, 5S) −2−[3 − (2
一才キソブ口ビルスルホニル)−4−n−プロボキシー
5−ヒドロキシフエニル] −5− (3,4.5−1
−リメトキシフエニル)テトラヒドロフラン(実施例1
、工程M)より調製した。
見亘盟一亙 トランス−(2S,5S)−2− [3− (2一才キ
ソブ口ビルスルホニル)−4−n−プロポキシ−5− 
(3−ホスフ才−ブロボキシ)フエニノレ]−5− (
3,4.5−}−リメトキシフエニル)テトラヒドロフ
ラン 標記化合物をトランス−(2S,5S)−2−[3− 
(2一才キソブ口ビルスルホニル)一4一口一プロポキ
シー5−(3−ヒドロキシプロボキシ)フェニル] −
5− (3,4.5−}−リメトキシフエニル)テトラ
ヒド口フラン、及びジベンジルク口ロホスフエートを含
むTHFの溶液と等容量のトリエチルアミンをO℃で撹
拌することにより調製した。得たれたジベンジルホスフ
ェートエステルをシリカゲルのクロマトグラフィーで精
製し、メタノール中2. 7atm  (40psi 
) , 5%Pd/C触媒を用いた接触水素化により標
記化合物を遊離させた. ちう一つの調製方法を以下に示す. 工程5A+  (−) トランス−(2S.5S)−[
3−(2一才キソプロビルスルホニ ル−4−n−プロボキシー5− (3−ジベンジノレ才
キシホスフ才リノレブロボキシ)フエニル] −5− 
(3,4.5−トリメトキシフェニル)テトラヒ ド口フラン ジメチルアゾジ力ルポキシレー}(11.4g、0.0
8n+ol)を、撹拌しながら(−)トランスー(2S
,5S)− [3−(2−オキソブロビルスルホニル)
−4−n−プロボキシー5一(3−ヒドロキシブロボキ
シ)フェニル]−5一(3,4.5−トリメトキシフェ
ニル)テトラヒド口フラン(29.5g.O.’ 05
mol ).  トリフェニルホスフィン(20.48
g、0.08mol)及びジベンジルーホスフェート(
21.73g、0.08mol)を含むTHF(200
mL)の溶液にO′Cで滴下して加えた6混合物を室温
で2時間撹拌した。濃縮により得た残留物をシリカゲル
(ジクロロメタンーアセトン、9 : 1 : V/V
 )のカラムクロマトグラフィーにかけ精製し冷メタノ
ールで結晶化される油状生成物(35g、83%)を得
た6 i−プロパノールによる再結晶化により純粋な標
記化合物を得た。
mp 81−83℃; (al o−45゜(c l.
 Q. CHCI−1 :N11R (CDCla)δ
l.02ft.cH.cH.cl{.). 2.16(
S.SO2CH2COCHs).4. 44 (bs.
 SOzCHaCOCH,l , 5. 04 (m,
 OCR.Arl , 6. 62 ( s.C.Ar
H)7.24 & 7.4H2d.  C.ArHl 
 and 7.32( bs,O C H 2 (:6
H S l .工程5B:  (−) トランス−(2
S,5S)−[3− (2一才キソブロビルスルホニル
)−4−n−プロボキシ−5−{3 一(ホスフ才ノオキシ)ブロポキシ} フェニル] −5− (3,4.5−}−リメトキシフ
ェニル)テトラヒド口フラ ン モノカリウム塩 (−)トランス−(2S,5S)− [3− (2−才
キソブロビルスルホニル)−4−n−プロボキシー5−
(3−ジベンジJレオキシホスフ才リルブロポキシ)フ
ェニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフェニ
ル)テトラヒドロフラン(5g.6.05mmol)を
含む酢酸エチル(80mL)とトリエチルアミン( 1
 . 8 5mL . 13.4 mmol)との溶液
に2. 7atm  (40psi ) .  1時間
、10%パラジウムー炭素(1.0g)による水素添加
を行なった。触媒をセライトで濾過除去した後、濾液を
a縮乾固した.残留油状物をメタノルー水(1:I,V
/V)で溶解し、AG50W樹脂(K ” : 200
mL)によるカラムにかけて、同一溶媒系で溶出させた
.所望の化合物を含む画分を合せ、蒸発して容量を少な
くした後、凍結乾燥により標記化合物(3.3g、80
%)を得た.fauo−s3゜ (c 1.0, Me
OH); NMR(CDC1、)  δ0.98(t.
cH2CH2CH3). 2.31fs.SOzCH2
COCHa).4.42(s,SO2CH−COCHJ
 . 5. 16 (m. H−2&H−5) . 6
. 6 (s. CsArH) ,7. 28and7
. 44 (d, (:zArHl .分  析  C
*aHsaK01sPs−HtO:計算値: C.47
.86:H.5.74:K,5.56.実測値: C.
47.85.H.5.76.K.5.34.別法:  
(−) トランス−(2S,5S)− [3−(2−オ
キソブ口ビルスルホニル)−4一n−プロポキシー5−
 {3− (ホスフォノ才キシ)プロポキシ}フェニル
]−5 (3,4.5−トリメトキシフエニル)テトラヒドロフ
ラン モノカリウム塩の トランスー(2S,5S)− [3− (2−オキソブ
ロビルスルホニル)−4−プロボキシー5−(3−ジベ
ンジノレホスフ才ブロボキシ)フエニル] −5− (
3,4.5−トリメトキシフエニル)テトラヒドロフラ
ン(10.75 g.1.3n+moles)が溶けて
いるメタノール(200mL)にKHCO3(  1.
3g、4ml当り1 .  3mmoles) を加え
た。
混合物を2.  7atm  (40psi ) . 
 1時間10%Pd/C (1 .  2 g)を用い
て水素添加した。セライトで濾過した後、水洗浄濃縮に
よる水容量の減少,凍結乾燥によりモノカリウム塩(8
.7g)98%を得た。この化合物は.必要があれば逆
相HPLCでさらに精製する事が出来る。
NMR (200MHz. CDCI s)  δ 0
.98(t..cIi2cH2cH.).2.31(s
. S(hcHtcOcI{−1 . 4. 42 (
s. SO.CH2COCH31 . 5 . 1 6
 (m.H−2及びH−51 . 6. 6 (s, 
(:JrHl , 7. 28及び7. 44 (d.
C5ArH) 分  析  C28H..0,3KPS−H20:計算
値: C.47.86;H,5.74:K.5.56.
実測値: C,47.85:H.5.76:K.5.3
4.別法:トランスー(2S,5S)− [3− (2
−オキソブロビルスルホニル)−4−プロボキシ−5−
(3−ジベンジルホスフォブロボキシ)フエニル]フエ
ニルー5− (3,4.5−トリメトキシフエニル)テ
トラヒドロフランの 工程5C:3−プロモブロビルジベンジルホスフェート ジメチルアゾジ力ルポキシレー}− (4.38g、0
 . 0 3moles )を3−ブロモー1−プロパ
ノール(2. 78g、0. 0 2moles ) 
;トリフエニルホスフィン( 7.87g 、0.03
raoles)及びジベンジルホスフェート(8.35
gO . 0 3moles )を含むTHF(80m
L)の溶液に0℃で撹4拌しながら滴下して加えた.2
時間後、反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけた。ヘキサン/酢酸エチル(3 
: 2)を用いて溶出させて無色油状物6.53g (
82%)を得た。
NIAR (2[10MHz. CDC131  δ 
2. 12 fm.OcI1、c}1、CH2Br) 
.3.42 (t. OCH.C,H.C:H2Brl
. 4.13(broad q,OCH2CH2CHz
Br). 5.081m. OCH2Arl.7.38
(s.0(:H.C6H.) 工程5D:  (−)I−ランスー(2S,5S)−2
− [3− (2一才キソプロビルスルホニル−4−プ
ロボキシー5−(3−ジ ベンジノレホスフ才ブロボキシ)フエニル] −5− 
(3,4.5−トリメトキシフエニル テトラヒドロフ
ラン (−)−トランス−(2S,5S)−2− [3−(2
−オキソブロビルスルホニル)−4−n−プロポキシー
5−ヒドロキシフエニル]−5−(3.4.5−1−リ
メトキシフェニル)テトラヒドロフラン(102mg、
0. 2mmole ) . 3−プロモブロビルジベ
ンジルホスフエー}− ( 120mg、0. 3mm
ole )及びK z C O ,(42mg、0. 
3n+mole)を含むアセトン( 3 n+L)を窒
素気流下、55℃48時間加熱した.反応混合物を冷却
後、セライトを用いて濾過し、濾液を濃縮してヘキサン
/酢酸エチル(3 : 7)による調製用TLCで精製
することにより、工程5Aより得られた物質と同一の生
成物140mg(85%)が得られた。
丈狙旦−1 トランス−2− [3− (2=才キソブロビルースル
ホニル)−4−n−プロポキシ−5−(2−オキソブロ
ボキシ)フェニル]−5−(3,4,?−トリメトキシ
フエニル テトラヒド口フラントランス−2− [3−
 (2−オキソブ口ビルスルホニル)−4−n−プロボ
キシー5−ヒドロキシフエニル] −5− (3,4.
5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン(51
mg、0.  1mmol) 、クロロアセトン(16
μL、0.21IImol)及び炭酸カリウム(2 8
mg,  0. 2++usol)を含むDMF(1m
L)を室温で40時間撹拌した。反応混合物をエチルエ
ーテルで希釈後、水及び塩水で洗浄した.有機抽出物を
乾燥(MgSO4)、濾過、蒸発して残留物・( 5 
8 mg)を得、調製用TLC(ヘキサンー酢酸エチル
;3 + 2, V/V )で精製した.標記化合物を
無色泡状物質として単離した. RtO.38;MS.m/z564M”・:NMR(C
DCIs)  δ1. 08 (t.CI2C82CH
3).2.33 & 2.3H2s. OCR2COC
Hm &SO2CH2COCH31 . 4. 48 
f S. SO■CH.l . 4. 68 (s. 
OCH2GOl ,5.20(+++.H−2 t+H
−5),6.62(s.2H.CsArH).7.20
& 7.52(2d. 2H. CJrHl − 実遊浬L−ユ トランス−2− [3− (2−ヒドロキシプ口ビルス
ルホニル)−4−n−プロボキシー5−ペンジル才キシ
フエニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフェ
ニル テトラヒドロフラン アセトアルデヒド(0.7mL、1 2. 4+nmo
l)を窒素気流下でトランス−2− [3− (2−メ
チルスルホニル)−4−n−プロボキシ−5−ペンジル
オキシフェニル] −5− (3.4.5−トリメトキ
シフエニル)テトラヒドロフラン(1.15g、2. 
07a+mol)及びLDA( 2.5糺、2. 5I
lmol; 1. 5M含有シクロヘキサン)を含むT
HF(15+wL)の溶液に−70℃で加えた。
混合物をこの温度で10分間撹拌し、その後、室温まで
温めた.ジクロロメタンを加えて、溶液を水性NH .
 C Iで洗浄、乾燥及び蒸発乾固した。
残留物をフラッシュ力ラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ンー酢酸エチル; 2 : 1 , V/V )で精製
して標記化合物を結晶物質として得た.■pl03− 
110℃:Rr0.17(s.m.RrO.27;ヘキ
サンー酢酸エチル;3:2.V/Vl :NMR(CD
C131δ0. 98 (t.,I= 7.5 Hz.
CHzCHaCH31.1.25fd,J: 6.5 
Hz,CH.CHOHCH.).3、86 (s.  
OCH3) . 3. 89 (s. 2 0CH−)
 ,5. 18 (s.  CH2Ph) , 6. 
63 (s.  2H.  CsArHl −実迦』L
一旦 トランス−2− [3− (2−ヒドロキシブロビルス
ルホニル)−4−プロボキシー5−ヒドロキシフェニル
] −5− (3,4.5−トリメトキシフエニル テ
トラヒドロフラン トランス−2− [3− (2−ヒドロキシブ口ビルス
ルホニル)−4−プロボキシー5−ペンジルオキシフエ
ニル] −5− (3,4.5−1−リメトキシーフェ
ニル)テトラヒドロフラン(1.07 g、1 . 7
 8++mol)を含む酢酸エチル( 5 mL)の溶
液を10%パラジウムー炭素(200mg)で、1時間
、水素添加した。触媒を濾過除去した後、酢酸エチルで
洗浄した。濾液を合せて、蒸発させて、シロップ状物質
を得た. R,0(ヘキサンー酢酸エチル:l:1,V/V);N
MR (CDCl31δ1.08ft, J=7.5 
Hz. CHgCHzCH!).1.25(d,  J
:6.5 Hz.CHzCHOHC■3) . 3. 
86 ( s. OCHal .3.8Hs.2 0C
H.),5.15−5.26(m.H−2 &H−5)
.6.62(S.2 H.  C.ArHl.7.34
&7.50f2d.d.2H.C2ArHl.実施例 
9A トランス−2− [3− (2−ヒドロキシプロビルス
ルホニル)−4−n−プロボキシー5−(3−ヒドロキ
シブロボキシ)フエニル] −5− (3,4.5−1
−リメトキシフエニル)テトラヒドロフラン 本化合物を実施例3に示されている方法に従ってトラン
ス−2− [3− (2−ヒドロキシブ口ビルスルホニ
ル)−4−n−プロボキシー5−ヒドロキシフェニル]
 −5− (3,4.5−1−リメトキシフエニル)テ
トラヒドロフランより調整した. NMR fcDclalδl.06ft, CH3CH
2CH2). 1.26( d,CH.CHOHl.l
.92  fm. CI3CI2CI20 .1.9−
2.65f m,3 & 4−CH2).2.14(t
, OCH2CH.CH.Ol.3.3−3.6f m
,SOzCHz).3.84(s.OcHa).3.8
7fs.2 0CH3).4.1−4.3(m,  O
CHJr).5.11−5.3(m. 2 + 5−C
Hl.6.62( s.5−ArHl,7.3 + 7
.5( dd.  2Ar−H).実I1艷−jと旦 (−)−トランスー(2S,5S)−2− [3−{ 
(2S)−2−ヒドロキシブロビルスルホニル}−4−
n−プロポキシー5−(3−ヒドロキシプロボキシ)フ
エニル]−5−(3,4.5−トリメトキシフエニル)
テトラヒドロフラン及び(−)−1−ランスー(2S,
5S)−2− [3−{ (2R)−2−ヒドロキシブ
ロビルスルホニル}−4−n−プロボキシー5−(3−
ヒドロキシブロボキシ)フェニル] −5− (3,4
.5−トリメトキシフエニル)テトラヒドロフラン(9
B−S及び9B−R 工程1: (−)一トランス−(2S,5S)−2− 
[3− (2−ヒドロキシブロビルスルホニル)−4−
n−プロボキシー5−ペンジル才キシフエニル)−5−
 (3,4.5−}−リメトキシフェニル)テトラヒド
口フラン アセトアルデヒド(1.85mL、33. 2++mo
l)を窒素気流下で(−)−1−ランスー(2S,5S
)−2− (3−メチルスルホニル−4−n−プロポキ
シー5−ペンジルオキシフェニル)−5一(3,4.5
−トリメトキシフエニル)テトラヒドロフラン(3.0
g、5 . 4 mmol)及びLDA(6.5mL.
9.8mmol: 1.5M含有シクロヘキサン)を含
むTHF(30mL)の溶液に−70℃で加えた.反応
混合物はこの渥度で10分間撹拌した後、室温まで温め
た。ジクロロメタンを加えた後、溶液を水性NH 4C
 lで洗浄し、乾燥及び蒸発乾固した。゛残留物をシリ
カゲルのフラッシュ力ラムにかけヘキサンー酢酸エチル
(2:1次に3 : 2, V/V.)で溶離した.標
記化合物を結晶物質として単離し、CHa Cl2−E
t20により再結晶化して純標記化合物(2.43g、
75%)として得た. R, 0.26  (ヘキサンー酢酸エチル、3:2:
V/Vl: mp121−122℃: [a] o−5
8. l゜(c l.2.CHC1s).分析C,2I
{4。0.S: 計算値: C.63.98+H.6.71;S.5.3
4.実測値: C.63.83:H.6.68;S.5
.19.工程2:(−)−トランスー(2S,5S)−
2− [3− (2−ヒドロキシブロビルスルホニル)
−4−n−プロポキシー5−ペンジル才キシフェニル)
−5− (3,4,5−トリメトキシフエニル)テトラ
ヒドロフランのマンデレートエステル 1.3−ジシクロへキシル力ルポジイミド(2.35g
,1 1.4mmol)を(−)−1−ランスー(2S
,5S)−2− [3− (2−ヒドロキシブロビルス
ルホニル)−4−n−プロボキシー5−ペンジルオキシ
フェニル)−5− (3,4.5−トリメトキシフエニ
ル)テトラヒドロフラン(2.35g、3 . 9 m
mol)、(−)−R−0−メチルマンデル酸(1. 
 9g.  1 1. 4mmol)、及び4−ジメチ
ルアミノビリジン(0.16g、1 . 3mmol)
を含む乾燥ジクロロメタン(40mL)の溶液に加え、
窒素気流下、室温で3時間撹拌した。尿素を濾過除去し
て、濾液を蒸発後、残留物をフラッシュ力ラムクロマト
グラフィー(ヘキ?ンー酢酸エチル、3 : 1 . 
V/V )で精製し、l:lのジアステレオマーマンデ
レートエステルの混合物(2.7g)を得た.混合物を
CH2C l 2−ヘキサンーEtoAc (50 :
 35 :15,V/V)を溶離液としたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで再度精製し、2つのマンデレ
ートエステルを同一溶媒系を用いたMPLCで分離した
.2つの化合物の絶対立体化学が広範なニューマン投影
式の中に記載されているモッシャー(Mosher)モ
デルを用いて、NMRより指定された。S,S,R及び
S,S,S化合物はそれぞれ9B−R及び9B−Sと命
名した。
9B−R : NMR(CDCl.l δ0. 94 
ft, J=7. 5Hz,CH■CH−CH31 .
 1 . 37 (d. J;6. 5Hz. CHC
HOMCI−) . l . 77(ra. Cll2
CH2CH31 . 3. 39 Is. COCH 
[OCII31 Ph) , 3. 51 f2d,J
=6.0&13.5Hz.SO■CHAH−) . 3
. 71 (2d. J=5. 5&13. 5Hz.
SOzGHJs).3.86(s.OcHs),3.8
8h.2 0CH3).4.l2(t.J二 6−5H
Z,CH2(:H2(:H31.4.67 (s.cO
cH fOcH.lPhl .5.15(s.Oc■2
Ph) . 6. 61 1s, CsArH) .化
合物9B−S (底部スポット)  N14R(CDC
M  δ0.98( t. J=7.0 Hz.?I1
2CH2CH−) . l . 14 fd. J4.
 OHz, CHCHOMCHs) . l. 82 
(m,CH■CH2CH3) . 3. 36 (s.
 COCH (OCH3)Phl . 3. 54 (
2 d.J=4.0&14.5Hz.SO■CHAHe
l.3.79f2d.J=7.5&14.5Hz.SO
2C,HAHI1+ . 3. 86 (s. OCH
.), 3. 88 fs. 20C1、) , 4.
 17 (t,J:6.5Hz. CHzCH2CH3
).4.49fs, (:OCHfOCHslPhl−
5.lHs.OCH.Phl.6.62fs,C5Ar
H).工程3:(−)−1−ランスー(2S,5S)−
2− [3− ( (2S)−2−ヒドロキシブロビル
スルホニル)−4−n−プロボキシー5−ペンジル才キ
シフェニル)−5(3,4.5−トリメトキシフェニ ル テトラヒドロフラン 水素化リチウムアルミニウム(0.49mL、0.49
mmol: l.OM溶液含有THF)を窒素気流下、
O〜5℃で化合物9B−S (727mg、0. 97
mmol)を含む乾燥THF(25mL)に加えた.2
時間室温に置いた後、溶液を冷却して氷酢酸(15滴)
を加えて中性にした。ジクロロメタンを加えた後、2N
冷HC1、塩水、で洗浄し乾燥、蒸発乾固した.混合物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサンー酢
酸エチル、2:1:V/V)で分離して未反応の出発物
質( 3 7 mg)と結晶化した標記化合物を得た。
メタノールより生成物をゆっくりと再結晶化させ純物質
とした(470mg、85%、使用出発物質に対して)
mpll7− 118℃; [a] .−42. 2゜
 (c l.2.cHcl3);NMR fcDc13
)60. 98 (t. J=7. 0Hz. CH.
CH2CH3) . l. 25(d, J=6. 0
Hz. CHCHOHCH.) , 1.83 ( m
, CH.CH2CH31 .1.89−2.09 &
 2.38−2、57(2m.H−3 & H−41.
3.41(2d,J−9. 0&14. 0Hz. S
O.CHAH.) , 3. 62 (2d. J=1
. 5&14. 0Hz302CHAI{a).3.8
6(s,OCHal,3.90(s.2 0CH3),
5.18(s, OCH2Phl.5.IO−5.30
[m,H−2 & H−5),6.62fs,CISA
rH) . 7. 34−7. 46 (ArHl .
工程4:(−)−トランスー(2S,5S)−2− [
3− { (2R)−2−ヒドロキシブロビルスルホニ
ル}−4−n−プロポキシー5−ペンジル才キシフエニ
ル)一5(3,4.5−トリメトキシフエニ ル テトラヒドロフラン ?化合物を9B−Sについての記載と同様に9B−Rよ
り調製した. mpl23− 125℃fcH−(:l−Et201 
;[a]o−68.8゜ {C1、1,(:HC1、)
 :NMR(CDC1a)  δ0. 98 (t. 
J = 7. 5Hz,Cl{zcH2c}Is ) 
. 1 . 24 (d , J=6. 5Hz. C
I{CHOHCHal . 1 . 82 fm,Cl
l■CH2CH3). 3.40(2 d.J=9.0
&l4.OHZ,SO■CHAHa) .3.60(2
d,J=1.5&l4、OHz. SO2CHAHBl
 . 3. 86 fs.OcH3) .3.89 I
s. 2 0CHs) . 5. 17 fs,OCH
zPh) .6. 62 (s. CsArH) −工
程5:(−)−トランスー(2S,5S)−2− [3
− { (2S)−2−ヒドロキシブ口ビルスルホニル
}−4−n−プロポキシー5−ヒドロキシフエニル)−
5− (3,4.5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフ
ラン (−)−トランスー(2S,5S)−2− [3{ (
2S)−2−ヒドロキシブロビルスルホニル)−4−n
−プロボキシー5−ペンジル才キシフエニル)−5− 
(3,4.5−トリメトキシフェニル)テトラヒド口フ
ラン(470n+g、0. 78mmol)を含む酢酸
エチル( 5 ml)の溶液を10%パラジウムー炭素
(94mg)で1時間、水素添加した。触媒を濾過除去
し、酢酸エチルで洗浄した.濾液を合せ、蒸発させてシ
ロップ状物質(371mg、93%)とし、さらに精製
する事なしに、次の実験に用いた。
R, 0.09  (ヘキサンー酢酸エチJL,. 3
:2: V/Vl;NMR (CDC13 1δ1.0
9(t. J” 7.5 Hz. CH2GHz(:H
al.1.25fd.J=6.5Hz.CHCHOHC
H3).3.86(s.OcH3),3.89Is. 
2 0CI{a) . 5.13−5.2Hm, H−
2&H−5),5.75(s,OHI,6. 62 (
s. C.ArHl . 7. 34&7. 48 (
2d. J=2. 0Hz各CzArHl .工程6:
(−)−トランス−(2S,5S)−2− [3− {
 (2S)−2−ヒドロキシブ口ビルスルホニル)−4
−n−プロポキシー5−(3−ヒドロキシブロポキシ)
フェニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフエ
ニル)テトラヒド口フラン (−)−トランス−(2S,5S)−2− [3− {
 (2S)−2−ヒドロキシブロビルスルホニル}−4
−n−プロポキシー5−ヒドロキシフエニル)−5− 
(3,4.5−トリメトキシフエニル)テトラヒド口フ
ラン(371mg、0. 73mmol) .3−ブロ
モー1−プロパノール(0.12mL、1 .  3 
1mmol) .及び炭酸カリウム(181B、1 .
  3 1 mmol)を含むDMF(3mL)の混合
液を窒素気流下、75℃(湯浴温度)で1.5時間加熱
した。反応混合液を冷却後、エチルエーテルと水との分
配を行なった。水層をEt20(2×)で再度抽出した
。エーテル層を乾燥(MgSO<).及び蒸発乾固した
.粗生成物をフラッシュ力ラムクロマトグラフィー(ヘ
キサンー酢酸エチル、1:lからl:2,V/V)で精
製することにより、標記化合物をシロップ状物質(35
1mg、85%)として得た。
[a].−46.8 ”  (c 1.7,CHCl3
):MS rn/z 568(M+−1;NMR fc
Dcl3)δ1 . 04 (L J=7. 5Hz.
 CHzCHaCH−) . 1. 24fd. J=
6. 5Hz. CICHOHCH−1 . 3. 4
0 (2 d, J:9. 0&l4. OHz.SO
2CHAHBI . 3. 58 f2 d. J”2
. 0&14. OHZ, SO2CHAHBI −3
.85(s. OCHa),3.88(s. 2 0C
Hal,4.11(m,CH2CH2CHs).4.2
2(巾.CH2CH.C1、OHl.5.14−5.2
9+僧,H−2& H−51 . 6. 62 Is.
 CaAr旧,7.32 & 7.48(2 d.J=
 2.O each.c2ArHj.工程7:(−)一
トランスー(2S,5S)−2− [3− ( (2R
)−2−ヒドロキシブ口ビルスルホニル}−4−n−プ
ロポキシー5−(3−ヒドロキシブロボキシ)フェニル
] −5− (3,4.5−}−リメトキシフェニル)
一テトラヒドロフラン本化合物を(−)−トランス−(
2S,5S)一2−[3.− { (2S)−2−ヒド
ロキシプロビルスルホニル}−4−n−プロポキシー5
−(3−ヒドロキシーブロボキシ)フエニル]一5− 
(3,4.5−トリメトキシフエニル)テトラヒドロフ
ランの調製に関する記述と同様に、(−)−1−ランス
ー(2S,5S)−2− [3−{ (2R)−2−ヒ
ドロキシブロビルスルホニル}−4−n−プロボキシー
5−ペンジルオキシフエニル)−5− (3,4.5−
1−リメトキシフェニル)テトラヒドロフランより調製
した.[a] o−66. 2゜ Ic l.8.cH
cl−1;MS m/z 568(M”l;NMRfC
DCl.δ1 . 04 (t, J=7. 5Hz,
 C1、CH2Cl{. l . 1. 25?d.J
=6.5HZ.CHCHOHCH31.3。41 (2
, d.J=9.0&l4.OHz.SO■CHAHa
).3.58(2  d.J=2.0&l4.OHz.
sO■CHAH.).3.85(s.OCHal.3.
88(s.2 0CH.).4.ll(m.CH.C1
、CH3) . 4. 22 fm, CH2CH.C
H20Hl , 5. 14−5. 29 f m,H
−2  &  H−5).6.62(s.CsArH)
.7.29  &  7.50(2  d.J= 2.
0各 CJrHl . よ適土L一天旦 (一)トランス−(2S,5S) −2−[3−{ (
2S)−2−ヒドロキシブ口ビルスルホニル}−4−n
−プロボキシー5− {3− (ホスフ才ノ才キシ)ブ
ロボキシ}フェニノレ]一5−(3,4.5−1・リメ
トキシフエニル)テトラヒドロフラン モノカリウム塩 工程1:(−)−1−ランスー(2S,5S)−2− 
[3− { (2S)−2−ヒドロキシブ口ビルスルホ
ニル}−4−n−プロボキシー5−(3−ジベンジルオ
キシホス フ才リノレブロボキシ)フエニノレ] −5−(3,4
.5−トリメトキシフェニル)ジメチルアゾジ力ルポキ
シレート( 0.034 mL.Q. 24mmol)
を窒素気流下、O℃で(−)一トランス−(2S,5S
)−2− [3− { (2S)−2−ヒドロキシブ口
ビルスルホニル}−4一〇−プロボキシー5−(3−ヒ
ドロキシブロボキシ)フエニル]−5−(3,4.5−
トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン(89mg
、0.  1 6+nn+ol) .  }リフエニル
ホスフィン(61.5mg、0. 24mmol) .
及びジベンジルホスフェート(6 5. 3mg. 0
. 2 4mmol)を含む乾燥THF(3mL)の溶
液へ撹拌しながら加えた。室温で1.5時間後、反応混
合物を濃縮乾固して残留物を調製用TLC (ヘキサン
ー酢酸エチル、3 : 1 ; V/V )で精製して
,所望の生成物ゾーン(116mg)を得、酢酸エチル
で抽出した。この物質を調製用TLC (ジクロロメタ
ンアセトン、9二l:V/V)で再精製することによっ
て標記化合物を得た(62mg、48%)。
Rr0.46 (CHzClz−acetone. 9
. l ;V/Vl ; [al 。−30゜ {C1
、 76. CHCld :MS m/z828 (M
” ) :NMR fcDc131  δ1.01?t
.J− 7.O  f{z.CI2CI2CH31.1
.24(d,J=  6.0  Hz.CtlCHOt
lCH−1.1.81fm.  CIl2CH2(;H
3).  3.39(2 d.J=9.0&l4.OH
z,SO■CHAHa).3.57(2d..J’2.
0&l4.OHz.SO■CHAHal .3.86(
s.OCH31.3.88(s.2  0CH−).5
.0&5.04f2  s,OCH2Phl.5.15
−5.30(m,H−2&H−5).6.62(s. 
CsArHl . 7. 26&7. 49 f2 d
. J=2. 0各, CJrH).7.31(s,O
CHzCsHs)− 分  析.C42H,30,3PS.1.93H20:
計算値: (;,58.41:H 6.61実測値: 
C.58.40;H 6.52工程2:(−)l−ラン
スー(2S,5S)−2−[3−( (2S) −2−
ヒドロキシプロビルスルホニル)−4−n−プロポキシ
−5− {3− (ホスフ才ノオキシ)ブロボキシ}フ
エニル] −5− (3’, 4. 5−トリメトキシ
フェニル)テトラヒドロフラン モノカリウム塩 (−)−1−ランスー(2S,5S)−2− [3( 
(2S)−2−ヒドロキシブロビルスルホニルl−4−
n−プロボキシー5−(3−ジベンジノレオキシホスフ
才リノレブロポキシ)フエ二ノレ]一5− (3,4.
5−1−リメトキシフエニル)テトラヒド口フラン(5
3mg).炭酸カリウム( 6 . 9 mg)を含む
メタノール( 3 mL)の溶液を3.  1atm 
 (45psi ) .  1 0%パラジウムー炭素
(11.5mg)で2時間水素添加した。触媒を濾過除
去した後、メタノールで洗浄した。瀘液を合せて蒸発し
て得られた残留物を水に溶解後、凍結乾燥した(44B
、100%)。分析用試料を逆相C +aカラム(水一
アセトニトリル、75:21:V/Vlを用いたMPL
Cで精製した.この物質は、溶離液としてメタノールー
水(1 : l, V/V )を用いたAG50W樹脂
(K+:5 mL)のカラムにかける事によってモノカ
リウム塩として再生した。所望の化合物が含まれている
画分を合せ、濃縮後、水に再溶解させ、凍結乾燥によっ
て白色綿毛状物質を得た。
[a]o−41.2°(c l.02.waterl 
;NMRfCDC1、l  δl. 08(t.J= 
7.5 Hz.CHaCH.CHsl.l.24fd.
J:6.5 Hz.CHCHOHCHs).1.87(
m. (:HzCHzCH3).2.17( m,?H
.CH2CH20P).1.90−2.08 & 2.
40−2.64(2a+,H−3&H−41.3.49
(2  d.J=5.0&l3.OHz.sO■CH.
H8).3.64(2  d.J=6.5  &  1
3.0Hz.SO■CIAHal . 3. 77 (
s,OCH31.3.86fs.2  0C1{3),
4.05.4.l5&4.28(3  m.30GHz
l.5.20−5.15(m.H−2&H−5),6.
74(s.  C8ArH).7.43&7.49( 
 2  d.J=1.O each.C.ArH).X
適土[一天且 (−)トランス−(2S.5S)−2− [3−{ (
2R)−2−ヒドロキシブロビルスルホニル}−4−n
−プロボキシー5− {3− (ホスフ才ノオキシ)ブ
ロボキシ}フェニノレ]一5−(3,4.5−トリメト
キシフェニル)テトラヒドロフラン モノカリウム塩 本化合物を実施例9C記載と同様の方法で調製した。
亙適』しーL互 トランス−2− [3− (2−ヒドロキシブロビルス
ルホニル)−4−n−プロボキシー5− (2−才キソ
ブロポキシ)フエニル] −5− (3,4.5−トリ
メトキシーフェニル)テトラヒドロフラン 本化合物は実施例3に示されている方法に従かうがその
時に3−ブロモー1−プロバノールの代わりにクロロア
セトンを使用した。
NMR fcDcls)  δ 1.06 ft.CH
,CH2CH.).1.25( d.CH.CHOH)
.1.90  (m.  (:H3C1、CIlzO)
.1.8−2.6(m,  34−CH*) . 2.
 34 (s. CLCO) . 3. 3−3. 7
 fm. SO2CH3) , 3. 85(s.Oc
}Ial.3.88(s.2 0CH31.4.1−4
.3(11.2 0CH.Arl,5. 1−5. 3
 io+, 2+5−CH) . 6. 62 (s,
 5−Ar−H) . 7. 16as7. 56(d
d. 2−Ar−H) − 丈&盟一土ユ トランス−2− [3− (2−アミノブロビルスルホ
ニル)−4−n−プロボキシー5−(3−ヒドロキシブ
ロボキシ)フエニル] −5− (3,4.5−トリメ
トキシフエニル テトラヒド口フラン酢酸ナトリウム(
21mg、0. 25mmol)及び塩酸ヒドロキシル
アミン(2 1mg. 0. 2mmol)をトランス
−2− (3− (2−オキソプロビルスルホニル)−
4−n−プロポキシー5−(3−ヒドロキシプロボキシ
)フェニル] 一5− (3,4.5−1−リメトキシ
フェニル)テトラヒド口フラン( 5 6 mg.  
0 .  1 mmol)を含むエタノール(1.5m
L)の溶液へ加え、室温で18時間撹拌した6蒸発乾固
の後、ジクロロメタンと水によりこの残留物を分配した
。有機層を水及び塩水で洗浄後、蒸発して才キシム中間
生成物を得た(60mg.100%)。
Rf(1.4  (ヘキサンー酢酸エチル:3:7. 
V/V ) :NMR ((:DCl11δ1.96&
 2.06 [C(=NOC1、)う1,3.68 &
3.82[C[:NOCHaLCH−]−BH3−TH
F (IM  THF中:0.6mL.0. 06mm
ol)を上記オキシム( 40mg、0. 67mmo
l)を含むT H F ( 0 . 4 mL)の溶液
へ撹拌しながら滴下した。窒素気流下、50℃で6時間
加熱した後、室温で一昼夜撹拌した。反応混合物を水(
0.02mL)及び5 N  N a O H (0.
02mLlで処理し、室温で2時間後、この混合物をジ
クロロメタンで希釈して水(2X).塩水で洗浄した.
乾燥及び蒸発により残留物を得た(37mg).調製用
TLC (CH2 Cl2−MeOH;95:5,V/
V)の精製により標記化合物を無色泡状物質として得た
. RfO.l5;MS,m/z 567 M” : NM
R(CDClsl  δl.19[d,CHfNH.)
CH3]. 笈&因一ユユ トランス−2− [3− (2−N−メチルアミノブ口
ビルスルホニル)−4−n−プロポキシー5一(3−ヒ
ドロキシブロポキシ)フェニル]−5=(3.4.5−
トリメトキシフエニル)テトラヒドロフラン トランス−2−[3− (2一才キソブ口ビルスルホニ
ル)−4−n−プロポキシー5−(3−ヒドロキシブロ
ボキシ)フエニル] −5− (3,4,5−トリメト
キシフエニル)テトラヒドロフラン(56mg、0.1
開of)及び水性メチルアミン(40%; 1 7 μ
L, O− 2mmol)を含むエタノール(0.5m
l)の混合液を室温でl時間撹拌し、水素化ホウ素ナト
リウム(23B、6mmol)を加えて、さらに1.5
時間撹拌した.その後、ジクロロメタンと水とで分配を
行ない、有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥及び蒸発に
より残留物を得た( 5 6 B)。これを調製用TL
C(CH2CI .−MeOH ; 9 : l,V/
V )で精製することによって標記化合物を無色泡状物
質として得た。
Rf O.5+MS.m/z 581M” :NMR(
CDCIs)  δ1.20 [d.CHfNH(;H
x)CH.] .2.40  [S.CI(NHCH3
)CH.] .以下の化合物を実施例l1で示されてい
る方法により調製した。
及狂艶一ユユ トランス−2−[3− (2−N,N−ジメチルアミノ
ブロビルースルホニル)−4−n−プロボキシー5−(
3−ヒドロキシブロボキシ)フエニル] −5− (3
,4.5−1−リメトキシフエニル テトラヒドロフラ
ン 本化合物の特性: NMRfCDCI3) δ1.22
 [bd,CH(NMe.)C:H. ] ,2.18
  [s.N(CHalz ]犬遣』し一L1 トランス−2− [3− (2−N一エチルアミノブロ
ビルスルホニル)−4−プロポキシー5−(3−ヒドロ
キシブロボキシ)フエニル]−5−(3,4.5−トリ
メトキシフエニル)テトラヒドロフラン ?化合物の特性: NMRfCDCl. l δ1.0
5 & 1.08(2t,  C1、CII■C■. 
& NHcnzcH3),1.21  [ bd,CH
fNHEt)CH. l . 丈適%l5△ トランス−2− [3− (2−ヒドロキシブロビルス
ルホニル)−4−プロボキシー5−(2−プロモエトキ
シ)フェニル] −5− (3,4.5−トリメトキシ
フェニル テトラヒドロフラン1,2−ジブロモエタン
( 1 .  1 2 mL, 13mmallをトラ
ンス−2−[3− (2−ヒドロキシプロビルスルホニ
ル)−4−プロポキシー5−ヒドロキシフェニル] −
5− (3,4.5−トリメトキシフェニル)テトラヒ
ドロフラン(331mg、0. 65mmol)及び炭
酸カリウム(550mg、3 . 9 mmol)を含
むDMF(5mL)溶液に加えて,70℃で7時間撹拌
しながら加熱した。冷却後、エチルエーテルと水で分配
し、エーテル層を分離し、水層をエーテルで2回再抽出
した.有機抽出物を合せて、乾燥及び蒸発乾固した。生
成物はヘキサンー酢酸エチル(2 : 1, V/V 
)を溶離液としたシリカゲルのフラッシュ力ラムクロマ
トグラフィーで精製した。
R, 0.42(ヘキサンー酢酸エチル: 1:2, 
V/V):NMR  [CDCl3)  δ 1.ロ6
(t.  CH2CH2CH.),1.25fd,CH
2CHOHCHsl.1.90(m. CH2CHzC
Hz).3.74(t.CH2CHJr).3.83(
s. OCL),3.88fs. 20CHa),5.
16−5.28(m. H−2 & H−51.6.6
2fs, 2H. CsArH).7.28及び7. 
54 (2d, 2H. C2ArHl .藍&敷−土
亙士 トランス−2−[3− (2−ヒドロキシブロビルスル
ホニル)−4−n−プロボキシー5−(3−プロモブロ
ボキシ)フェニル] −5− (3,4.5−トリメト
キシフエニル テトラヒドロフラン1.3−ジブロモブ
ロバン(0.l05n+L、1.0mallをトランス
−2−[3− (2−ヒドロキシブロビルスルホニル)
−4−n−プロポキシー5−ヒドロキシフエニル]−5
−(3,4,5−トリメトキシフエニル)テトラヒドロ
フラン(102mg、0.  2 0mmol) .及
び炭酸カリウム(l O 5mg. 0. 7 6mm
ol)を含むD M F flmLl溶液に加えて、窒
素気流下、70℃で2時間撹拌しながら加熱した。その
後冷却してエチルエーテルと水で分配し、エーテル層を
分離し、水層をエーテルで2回再抽出した。有機抽出物
を合せ、乾燥、蒸発により残留物を得た(143mg)
。調製用TLC (ヘキサンー酢酸エチル: 1 : 
l,V/V )の精製により標記化合物を無色泡状物質
(89mg、70%)として得た。
R, 0.5; NMR (CDCM  δl.26f
d. CH2CIOIC+{31.3. 66 it,
 CHzBr) .丈凰抗一上旦エ トランス−2− [3− (2−ヒドロキシプロビルス
ルホニル)−4−n−プロポキシー5− (4−プロモ
ブトキシ)フエニル] −5− (3,4.5−トリメ
トキシフエニル テトラヒドロフラン1.4−ジブロモ
ブタン(7 5 uL、0. 63mmallをトラン
ス−2−[3− (2−ヒドロキシブロビルスルホニル
)−4−n−プロボキシ−5−ヒドロキシフェニル] 
−5− (3,4.5−トリメトキシフエニル)テトラ
ヒドロフラン(75B、0.  1 5mmol) .
及び炭酸カリウム(75mg、0. 54mmol)を
含むDMF ( 0.5mLl溶液に加えて、窒素気流
下、70℃で1.5時間撹拌しながら加熱した。その後
冷却して、エチルエーテルと水とで分配を行なった。エ
ーテル層を分離し、水層をエーテルで2回再抽出する。
有機抽出物を合せ、乾燥、蒸発により残留物(170o
g)を得た.調製用TLC (ヘキサンー酢酸エチル:
1 : 1 , V/V )の精製により標記化合物を
無色粘性油状物質として得た。
R, 0.5: NMR [CDCl.)  δ1.2
5(d, CH2CHOHCHs).見紋盟一ユ亙 トランス−2− [3− (2−N−メチルアミノエチ
ルスルホニル)−4.5−ジーn−プロボキシフェニル
]−5−(3,4.5−トリメトキシフエニル テトラ
ヒドロフラン 工程16A: 1− [3− (2−ヒドロキシエチル
チオ)−4−ヒドロキシ−5−ペン ジルオキシフエニル] −4− (3,4.5−トリメ
トキシフェニル)ブ タン−1 4−ジ才ン 1−[3−ブロモー4−ヒドロキシ−5−ペンジルオキ
シフエニル] −4− (3,4.5−トリメトキシフ
ェニル)ブタン−1,4−ジ才ン(30g、56. 7
mmol) . 2−ヒドロキシエチルジスルフィド(
3 0mL. 2 4 4++mol)及び銅粉末(3
 0 g)を含む乾燥ビリジン(200mL)混合物を
窒素気流下で一昼夜、はげしく撹拌しながら加熱還流し
た。反応の進行度をTLC (ヘキサンー酢酸エチル:
 1 : l , V/V )でモニターし、反応完了
後、混合物をセライトで加熱濾過し、ジクロロメタンで
洗浄した.濾液を合せ、蒸発させて、残留物を得た。こ
れをジクロロメタンと2N  HCIを用いた分配にか
け、有機層を水洗浄した後、乾燥させ、濃縮により容量
を少なくし、シリカゲル(100g)の入った半融濾過
器にかけた。生成物をジクロロメタン、ヘキサン−酢酸
エチル(1:l,V/V)により溶出し、所望の生成物
が含まれている画分を合せ、蒸発乾固し,得られた残留
物を少量のジクロロメタンに溶解した。エチルエーテル
を加えて、結晶物質を集めて乾燥した。
n, 0.23ヘキサンー酢酸エチル: 1:2. V
/Vl:NMR (CDC1、l  δ3.07(t,
 J=6.0Hz. SCH21.3.41(COCH
2CH.GO).3.71ft. SCH2CH21.
3.93(8.30CH,),5.18fs. OCH
.C6Is).7.30h, 2 H.C4ArH).
7.37−7.45(OCH2CJ(.1,7.61 
& 7.87(2d. J=1.5Hz.2H. C.
ArH). 若干の生成物が母液中に含まれている事がTLCで示さ
れたが、それ以上の操作は行なわなかった。
工程1 6B : l− [3− (2−ヒドロキシエ
チルスルホニル)−4−ヒドロキシ−5 −ペンジル才キシフエニル] −4一 (3,4.5−}−リメトキシフエニ ル ブタン−1 4−ジ才ン 3−クロロ過安息香酸(80−85%;8.5g、39
. 4mmol)を1− [3− (2−ヒドロキシェ
チルチ才)−4−ヒドロキシ−5−ペンジルオキシフエ
ニル] −4− (3,4.5−トリメトキシフェニル
)ブタン−1.4−ジ才ン(9.4g、1 7. 9m
mol)を含むジクロロメタン(80mL)溶液に加え
室温で6時間撹拌した。その後、濾過を行ない、濾液を
濃縮して容量を少なくした。
エチルエーテルを加えて、結晶物質を集めて、EtaO
で洗浄した. R, 0.26(クロロホルムーメタノール9:l, 
V/V);NMR (CDCIs)  δ3.44fC
OCH!CH.COl.3.64ft.SOCHi) 
. 4. 08 (t.. So(:H2CH*) .
 3. 94 (8. 3 0CH3) . 5. 2
2(s. OCHiCsHs).7.30(s. 2 
H.C4ArHl. 7.43(OCH.C.H.).
7.87 & 8.20(2d. J=1.5HZ.2
H.C+ArHl. 工程16C: 1− [3− (2−ヒドロキシエチル
スルホニル)−4−n−プロポキシ =5−ペンジルオキシフェニル]= 4− (3,4.5−トリメトキシ フエニル ブタンーl 4−ジオン n一臭化プロビル(1 . 6 3mL. 17.8m
mol)を1− [3− (2−ヒドロキシェチルスル
ホニル)−4−ヒドロキシ−5−ペンジルオキシフエニ
ル] −4− (3,4.5−トリメトキシフェニル)
ブタン−1.4−ジ才ン(5.53g、9.  9 1
mmol) .及び炭酸カリウム( 2. 74 g、
1 9. 9mmol)を含むDMF(10+aL)溶
液に加えて,75℃で2時間、撹拌した後、エチルエー
テルと水で分配した。水層をエーテル(2×)及び酢酸
エチルで再抽出した。得られた有機抽出物を合せ、乾燥
及び蒸発乾固した。残留物をEt20で摩砕し結晶化さ
せた。これを少量のアセトンを含むEt20で洗浄した
。本物質、R,0.53(ヘキサンー酢酸エチル: 1
 : 2,V/V ) .を、これ以上精製することな
しに次の実験で直接使用した, 工程16D: 1−13− (2−ヒドロキシェチルス
ルホニル)−4−n−プロボキシ −5−ペンジル才キシフェニル]一 4− (3,4.5−トリメトキシ フェニル ブタン−1.4−ジオール 水素化ホウ素ナトリウム(0. 6 6 g)を1[3
− (2−ヒドロキシエチルスルホニル)−4−プロポ
キシー5−ペンジル才キシフェニル]一4− (3,4
.5−トリメトキシフエニル)ブタン−1.4−ジオン
(先の実験より)を含むエタノール( 1 2 5mL
) !Q濁液に加えて、75℃で2時間加熱した。溶液
を冷却後、ジクロ口メタンで希釈して、2.5N  H
CI  (2X)及び水で洗浄した後、乾燥及び蒸発に
よりシロップ状物質を得た.R,0.11(ヘキサンー
酢酸エチル:1 : 1 , V/V )。本物質をこ
れ以上精製せずに、そのまま次の実験で使用した。
工程l6E:トランス−2一[3〜(2−ヒドロキシエ
チルスルホニル)−4−n− プロボキシ−5−ペンジルオキシ フエニル] −5− (3,4.5−}−リメトキシフ
エニル)テトラーヒド 口フラン 1− [3− (2−ヒドロキシエチルスルホニル)−
4−n−プロポキシ−5−ペンジル才キシフェニル]−
4− (3,4.5−トリメトキシフェニル)ブタン−
1,4−ジオール(先の実験より)を含むクロロホルム
( 2 0 mL)溶液に10%トリフル才口酢酸(2
0+nL)を加えて、反応をTLCでモニターした。1
時間後、無水炭酸ナトリウムを加えて、固形物を濾過除
去し、クロロホルムで洗浄した。溶媒を蒸発させて、得
られた残留物をシリカゲル(ヘキサンー酢酸エチル:2
 : l , V/V )のフラッシュヵラムにかけた
。次にHPLC (ヘキサンー酢酸エチル; 1 : 
l,V/V )によりシスー及びトランスー異性体を分
離した。
R, 0.33(ヘキf:/一酢酸エ−F−ル; 1:
1. V/Vl;NMR (CDC1、l  t50.
98ft. J=7.5Hz. CH.CH2CH3)
,1.83(m.cHtcHzcHal.2.85(t
,  J= 6.5 Hz,01{).3.67fq.
 SOzCHal.3.98(q, SO.CH.CH
2).4.17ft.CH.C1、CH31.5.18
F3. C1、(:.H5),6.63(8. 2 H
.CsArHl . 工程16F+}ランスー2−[3−(2−ヒドロキシエ
チルスルホニル)−4−n− プロボキシ−5−ヒドロキシフェニ ル] −5− (3.4.5−トリメトキシフェニル 
テトラヒドロフラン トランス−2− (3− (2−ヒドロキシエチルスル
ホニル)−4−n−プロボキシー5−ペンジルオキシフ
ェニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフェニ
ル)テトラーヒドロフラン(440mg)を含む酢酸エ
チル( 6 mL)溶液に3.1atm(45psi)
で1時間10%パラジウムー炭素(120mg)による
水素添加を行なった。触媒を濾過除去した後、酢酸エチ
ルで洗浄した。濾液を合せて、蒸発により標記化合物を
得た.R, 0.Nヘキサンー酢酸エチル: l:1.
 V/V);NMR (CDCM δ1.07(t. 
CH2CH.C1、).3.60f Q.SOaGHz
) , 3. 95 fQ. SOzGHzCH21 
, 3. 84 fs. OCB31 .3.8Hs.
 2 0CHg).4.11(t. CI2C1、CH
3),5.13−5.25(m.H−2 & H−51
.6.61fs, 2H. CsArH). 7.32
.&7.49(2d.J=2.0 Hz. CzArH
l.工程16G:hランスー2− [3− (2−ヒド
ロ?シエチルスルホニル)−4.5− ジーn−プロポキシフェニル]−5 − (3,4.5−トリメトキシフェ ニル テトラヒドロフラン トランス−2− [3− (2−ヒドロキシエチルスル
ホニル)−4−n−プロポキシ−5−ヒドロキシフェニ
ル] −5− (3.4’,5−トリメトキシフエニル
)テトラヒドロフラン(366mg、0. 74vno
l) . n−臭化プロビル(0.12mL、1 . 
 3 3mmol) .及び炭酸カリウム(255II
Ig、1 . 8 5 mmol)を含むDMF(3m
L)混合物を75℃で1時間加熱した.反応混合物を冷
却後、エチルエーテルと水で分配し、水層をエーテル(
2×)で再度抽出し、有機抽出物を合せ、乾燥及び蒸発
乾固した.残留物をクロマトグラフィーで精製し標記化
合物を得た6 R, 0.43(ヘキサンー酢酸エチJl/ : 1:
2. V/Vl:NMR fcDclsl  δ1.0
5 & 1.09f2t. J=7.5 Hz.2 C
H2CH−CHzl.2.85ft, J=6.5 H
z.OHl, 3.65( ra.SO■CHal.3
.95(m. SO.CI2山1.4.03 & 4.
15(2 t.J :6.5 Hz.2 CHgCHg
CH−).6.63(s.  2H.CsArH).7
.27 & 7.49(2d,  J−  1.5 H
z.C.ArH).工程16H:}ランスー2− [3
− (2−0−メタンスルホニルエチルスルホニル) 一4,5−ジーn−プロボキシフエ ニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフエニル
)テトラヒドロフラ 塩化メタンスルホニル(0.097mL、1 . 2 
5mmol)をトランス−2− [3− (2−ヒドロ
キシエチルスルホニル)−4.5−ジーn−プロボキシ
フェニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフエ
ニル)テトラヒドロフラン(338B、0.  63m
mol)を含むジクロロメタン( 3 a+L)及びビ
リジン(1.3mL)の溶液に加えた.反応混合物を室
温で2時間撹拌し、通常の後処理を行なってシロップ状
物質(387mg)を得た.R,0.52 (ヘキサン
ー酢酸エチル:1:2,V/V).本物質をこれ以上精
製しないで、直ちに次の実験で使用した. 工程16I:トランス−2−(3−ビニルスルホニル−
4,5−ジーn−プロポキシ フエニル)−5− (3,4.5−ト リメトキシフェニル)テトラヒドロ フラン トランス−2− [3− (2−0−メタンスルホニル
ーエチルスルホニル)−4.5−ジーn−プロポキシフ
エニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフエニ
ル)テトラヒドロフラン( 387mg、先の実験より
)を含むジクロロメタン( 5 IllL)溶液を室温
で30分間トリエチルアミン( 0. 24mL)で処
理した.溶液を蒸発し得た残留物をフラッシュ力ラムク
ロマトグラフィー(ヘキサンー酢酸エチル: 3 : 
1 , V/V )で精製して標記化合物を得た. R, 0.38(ヘキサンー酢酸エチル; 1:l. 
V/V):NMR fcDcl!l  δ1。06 &
 1.09(2t. J=7.5 Hz,2 CH.(
;H2C1、),4.01 & 4.15(2t. J
= 6.5 HZ.J=7.O HZ.2 C1、CH
2CH3).5.16−5.27(m. H−2 & 
H−51.6,ロ3  &  6.46(2d.  J
=  10.0  Hzj=  17.0  Hz.?
O■CH=CHzl.6.64fs,2H.CaArH
).7.04(2d,SO.CI=CH*).7.24
 & 7.51(2d.  J=  1.5 Hz.C
.ArHl.王程16J:トランス−2− [3−(2
−N−メチルアミノエチルスルホニル) 4,5−ジーn−プロボキシフェニ ル] −5− (3,4.5−トリ.メトキシフェニル
 テトラヒドロフラン トランス−2−(3−ビニルスルホニル−4,5−ジー
n−プロボキシフエニル)−5− (3,4.5−1−
リメトキシフェニル)テトラヒドロフラン(27B、0
 . 0 5 nasal)及び水性メチルアミン(4
0%.0.02ml)を含むアセトニトリル( 3 m
L)溶液を室温で1時間、静置した後、蒸発乾固した.
調製用TLC (CHCI .−MeOH ; 95 
: 5,V/V )で精製して標記化合物を得た. R, 0.42+MS劃/z 552(Mill ” 
;NMR(CDCIs)δ1.05 &1.09[2t
. J=7.5 Hz.2 CH.CH2C1、l.2
.43+3.N1{(H3),2.99(t,SO.C
HaCH!l.3.63. [t.SO■CH2CH2
) ,3.86(s.OcHal.3.91(s.2 
0CHa),4.02 & 4.14(2t,J= 6
.5  Hz.2  CH2CHzCH3).5.17
−5.26(m.H−2  &H−5).6.64(s
.  2H.C5ArH).7.28 & 7.48(
2d, J=1.5  Hz.2H.CzArH)−丈
適mユ トランス−2− [3− (2−N,N−ジメチルアミ
ノエチルスルホニル)−4.5−ジーn−プロボキシフ
エニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフエニ
ル テトラヒドロフラン トランス−2−(3−ビニルスルホニル−4,5−ジー
n−プロポキシフェニル)−5− (3,4.5−}−
リメトキシフェニル)テトラーヒドロフラン(30mg
、0. 06miol)及び水性メチルアミン(40%
、0.03111L)を含むアセトニトリル( 3 I
IIL)溶液を室温に6時間静置した。その後蒸発乾固
して、調製用TLC (CHC1、−MeOH : 9
5 : 5, V/V ) (7)精製ニカケ−C m
 記化合物を得た. Rr O.29:MS.m/z 566(M+ll” 
:NMR(CDCIslδ1.05 &1.09f2t
, J” 7.5 Hz. 2 GHzCHa(:Hs
l.2.22 [3,N(CH3). ] .2.73
fq. SOaCHaCH2).3.60(q−So−
CH2CH−1.3.86(S.OCH−1.3.89
(S,2  0CH−1.4.02  &  4.1H
2t.  2  CH2C1、CH.).5.16−5
.28fm.H−2 & H−5).6.63(s. 
 2H.CsArH).7.26 & 7.46[2d
.2H. C.ArHl. 叉適fit旦 トランス−2− [3− (2−アミノエチルスルホニ
ル)−4.5−ジブロボキシフエニル]−5−(3,4
.5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン アンモニアでトランス−2−(3−ビニルスルホニル−
4,5−ジブロボキシフェニル)−5−(3,4.5−
}−リメトキシーフエニル)テトラヒドロフラン(30
mg. 0. 06mmol)を含むアセトニトリル(
 3 mL)溶液をO−5℃で3分間パブリングを行な
った6次に、溶液を耐圧ビンの中で一昼夜、65℃で加
熱した6冷却後、蒸発乾固した.調製用TLC (CH
C l3−MeOH ;95:5,V/V)による精製
で標記化合物を得た. MS.m/z 538(M+11” :RtO.27:
 NMR((;DCI31δl.[l5 &1.09(
2t.  J:7.5 Hz.  2 CHzCHaC
!ia).3.58(bt,SO。C!!2CI2).
  4.02 & 4.14(2t.J:6.5 Hz
.  2CH2(:H2CH3) . 5. 16−5
. 28 fm.  H−2 & H−5) . 6.
 63 Is.2H.CsArH).7.27 &7.
48(2dj=1.5 Hz.2H.CJrHl.化合
物19及び20を実施例l6及び17の方法により調製
した6 見&盟一ユユ トランス−2− [3− (2−N一エチルアミノエチ
ルスルホニル)−4.5−ジブロボキシフエニル] −
5− (3,4.5−トリメトキシフエニル テトラヒ
ドロフラン MS,n+/z 566(M+1)” ; NMR(C
DCl31 δ1.05 .1.08 &1.09(3
t,  2 CHzCHtCijs & NHCHaC
H3).2.64  (Q.NHCHaCHsl,3.
03  (t.  SO.CH.CHil.3.63 
 (t.SO.C!!.CH2).3.86  (s.
0(1:H3),3.89(s.  2 0CH.).
4.02 & 4.13(2t.2 +4.CI2CH
.).5.16−5.29(m.H−2 & H−5)
.6.63(s.2H.CsArH),7.26 & 
7.4H 2d,2H, CJrHl . 去韮』[一4旦 トランス−2− [3− (2−N−プロビルアミノエ
チルスルホニル)−4.5−ジブロポキシフェニル] 
−5− (3,4.5−トリメトキシフェニル テトラ
ヒドロフラン MS.m/z 579fl4+l)’″: NMR(C
DCl.l δ0.89 (t.J= 7.5 HZ,
NHCH.CH.C1、).1.05 & 1.09(
2t.J=7.5 Hz.  2 CHaCHzCH3
).1.46[q.NHCH2CH2(:Il3).2
.56ft.  NH(J{2CH.CH3),3.0
2(t.  SO2CH.CI1.).3.63it,
502CH2C}l.).3.86fS.  OCHa
),3.89fs,2 0CH3).4.02  & 
 4.14(2t.2  C112CH2CH3).5
.16−5.29(m.H−2 & J{−51.6.
63(s.  2H.CsArH),7.26 &7.
47(2d,2H. C:2ArHl . 丈適』し−乙ユ トランス−2− [3− (2−N,N−ジメチルアミ
ノエチルスルホニル)−4−n−プロボキシー5−(3
−ヒドロキシブロボキシ)フェニル]一5− (3,4
.5−トリメトキシフェニル)テトラヒド口フラン 王程2lA:トランス−2− [3− (2−0−メタ
ンスルホニルエチルスルホニル) −4−n−プロボキシ−5−ペンジ ルオキシフェニル] −5− (3. 4.5−}−リメトキシフェニル)テ トラーヒド口フラン 塩化メタンスルホニル(0.07ml)をトランス−2
− [3− (2−ヒドロキシーエチルスルホニル)−
4−n−プロボキシ−5−ペンジル才キシフェニル]−
5−(3,4.5−トリメトキシフェニル)テトラヒド
ロフラン(250Ilg、0. 43++mol)を含
むジクロロメタン( 3 mL)とビリジン(0.89
mL)の溶液に加えて,室温で2時間撹拌した。溶液を
ジクロロメタンで希釈後、2N  HCI、水性N a
 H C O s及び水で洗浄した。乾燥及び蒸発乾固
して、R,が0.43の生成物と0.33の出発物質を
得た6生成物をこれ以上の精製なしに直接次の実験で使
用した.工程21B: l−ランスー2− [3− (
2−N,N−ジメチルアミノエチルスルホニ ル)−4−プロポキシー5−ペンジ ルオキシフェニル] −5− (3, 4.5−1−リメトキシフェニル)テ トラヒドロフラン トランス−2− [3− (2−0−メタンースルホニ
ルエチルスルホニル)−4−n−プロポキシ−5−ペン
ジルオキシフエニル] −5− (3,4.5−1−リ
メトキシフェニル)テトラヒドロフラン(先の実験より
)、及びトリエチルアミン(0.15n+L)を含むジ
クロロメタン( 3 mL)溶液を室温に30分間静置
した.蒸発によってトランス−2−(3−ビニルスルホ
ニル−4−プロボキシ−5−ペンジル才キシフェニル)
−5−(3,4.5−トリメトキシフェニル)テトラヒ
ド口フラン(出発物質より移動度が速い)を得た. NMR (CDCMδ0.97(t, CH2(:Hz
CHal.3.85(S.OCHal.3.881s.
2 0CH3).4.15ft. CHzCH2CI3
1.5.15(s.CHzC6Hs), 6.04 &
 6.4N2d.J=10 Hz.J;17 Hz.S
O.CH=CH.l.6.61(s. 2H.CsAr
H),6.99(2d.SOgCjj”CHi).7.
32 &7.5:H2d,  2H.C.Arl{).
このビニルスルフ才ンを水性ジメチルアミン(40%、
0.22mL)を含むアセトニトリル( 3 mL)で
、室温、6時間の処理を行なった。
溶液を蒸発乾固して得た生成物を調製用TLC(2%M
 e O H含有CHC1、)で精製した.R,0.2
2 (ヘキサンー酢酸エチル:1:2 . V/V )
 ;NMR (CDCl31δl.oft. J=7.
5 Hz.CHzCHzCH3).2.22[s. N
fCHx)z].2.73fq, SO2CH2CH2
).3.62(Q.SOzCHzCLl.3.8NS.
 OCH3).4.90(S,2 0CHa).4.1
7(t. (:H2CH.C1、).5.18(S. 
CH2C6H51. 5.12 − 5.29(m. 
H−2 & H−51.6.63fs. 2H.CsA
rH)−工程21C:トランス−2− [3−(2−N
,Nージメチルアミノエチルスルホニ ル)−4−n−プロボキシ−5−ヒ ドロキシフエニル] −5− (3, 4.5−1−リメトキシフェニル)テ トラヒドロフラン トランス−2− [3− (2−N,N−ジメチルアミ
ンエチルスルホニル)−4−n−プロボキシ−5−ペン
ジルオキシフエニル] −5− (3,4.5−1−リ
メトキシフエニル)テトラヒド口フラン(178+sg
、0. 29mmol)を含む酢酸エチル( 3 mL
)溶液に3.  1atm  (45psi ) . 
3時間、10%パラジウムー炭素(53mg)で水素添
加を行なった。触媒を濾過除去した後酢酸エチルで洗浄
して、瀘液を合せ、蒸発させて標記化合物を得た. R, 0.08  (ヘキサンー酢酸エチル: 1:2
.V/V・l NMRICDCI3)  δl.04f
t. J= 7.5 HZ.CH2CH2CH31.2
.26[3, N(CHa)zl.2.75 [m. 
SOaCHzCjiz).3.57(m.SO2C!!
.CH.).3.86fS. OCH.).3.88f
S.2 0CH3),4.i0(t,6.5Hz.  
C1、CH2CH31.5.15 − 5.25(m.
  H−2 &H−51 . 6. 63 (s. 2
H, CJrHl . 7. 25 & 7. 44 
[2d.J= 1.5Hz.2H.c.ArH).工程
21E: トランス−2− [3− (2−N,N一ジ
メチルアミノエチルスルホニ ル)−4−n−プロボキシ−5一 (3−ヒドロキシブロボキシ)フエ ニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフェニル
)テトラヒドロフラ ン トランス−2− [3− (2−N,N−ジメチルアミ
ンエチルスルホニル)−4−n−プロポキシ−5−ヒド
ロキシフェニル] −5− (3,4.5−トリメトキ
シフエニル)テトラヒド口フラン(1 45mg. 0
. 28mmol) . 3−プロモブロパノール(0
.045ml、0 . 5 mmol)及び炭酸セシウ
ム(2 2 6mg. 0. 6 9n+mol)を含
むDMF( 3 mL)混合物を室温で一昼夜撹拌した
。エチルエーテルと水を加えて,水層をエーテル(2×
)で再抽出した.有機抽出物を合せ、乾燥、蒸発により
得られたシロップ状物質を調製用TLC(CHCI .
−MeOH ; 95 : 5,V/V )で精製して
標記化合物質を得た. R,0.27 (出発物質のRr O.29 ) : 
MS. m/z 582fM+ll ” ; NMRT
CDC1、)  δ1.05 (t. J= 7.5 
Hz.C1、C1、(4.).1.87(m, CHi
C!j.CH.l, 2.11 (t.CH2CHzC
HzOH). 2.21[s. NfCHx)zl,2
.73 (q.SO2CI2CHz).3.59 (q
. SO.CToCH.).3.85fs.OCH,)
.3.88(s.2 0CHa), 4.12 (t.
 C!!aCHaCHal.4.22ft.CI−CH
2CH20Hl . 5. 12−5. 28 (m.
 H−2 & H−51 .6. 63 (s,2H.
CsArHl.7.30 &7.47[2d.J=1.
5Hz. 2H.C.ArH)−裏五』L−4l トランス−2− [3− (2−ヒドロキシエチルスル
ホニル)−4−n−プロボキシ−5−(2−オキソーブ
ロポキシ)フェニル] −5− (3,4.5−トリメ
トキシーフェニル)テトラヒド口フラン トランス−2− [3− (2−ヒドロキシエチルスル
ホニル)−4−n−プロボキシ−5−ヒドロキシフエニ
ル] −5− (3,4.5−トリメトキシフェニル)
テトラヒド口フラン(183mg、0. 3 7mmo
l) .クロロアセトン( 0.033 mL、0 .
 4 トmmol)及び炭酸カリウム(162mg、1
 .  1 7mmol)を含むDMF(3mL)混合
物を室温で一昼夜撹拌した。エチルエーテル及び水を加
えて、水層をエーテル(2×)で再抽出した。有機抽出
物を合せ,乾燥、蒸発により得られたシロップ状物質を
調製用TLC (ヘキサンー酢酸エチル:l:2,V/
V)で精製して標記化合物を得た. R−0.33.NMR (CDCl3)δ1.06 (
t. C}l2CI2CH31 .2’.33(S. 
 CH.COCH3).3.66  (Q.  SO2
CH.CH.).3.97  (b,SLCLCpzl
 .  4. 20  ft.  CpzCH*CHs
l . 4. 68  (s.CH2COCH!).5
.12−5.28(rn,H−2 & H−5).6.
62(s.2H. CsArH) .7. 17 &7
. 56 (2d. 2H. (:aArH) .丈適
』L一工l トランス−2− [3− (2−N,N−ジメチルアミ
ノエチルースルホニル)−4−n−プロポキシ−5− 
(2−才キソープロポキシフエニル]−5− (3,4
.5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン 塩化メタンスルホニル( 0. 027mL.0. 3
5mmallをトランス−2− [3− (2−ヒドロ
キシエチルスルホニル)−4−n−プロボキシ−5−(
2−オキソーブロボキシ)フエニル]−5−(3,4.
5−トリメトキシーフエニル)テトラヒドロフラン(9
6B, 0.  1 7mmol)を含むジクロロメタ
ン( 2 a+L)とビリジン(0.37mL)の溶液
に加えて、室温で2時間撹拌した.通常の後処理を行な
いメシレートを得た.この物質をトリエチルアミン(0
.07o+L)を含むジクロロメタン( 3 mL)で
処理しトランス−2−[3−ビニルスルホニル−4−n
−プロポキシ−5−(2〜オキソーブロポキシ)フエニ
ル] −5− (3,4.5−トリメトキシフェニル)
テトラヒド口フランを得た. RtO.4ロ(ヘキサンー酢酸エチJL, : l:l
,V/VI NMR(CDClg)  δ1.06 (
t,J= 7.5 HZ. CH2CH2C}T3).
2.34(s, C1、COCH.).3.86(s,
 OCHal.3.89(s, 2 0(:H31.4
.20 ft.J’ 6.5 Hz, CHzGHzC
H−1.4.66 (s,CI2COCH.l. 5.
13−5.26(m. II−2 & H−5).6.
07&6.47(2d.J・9.5 Hz.J=16.
5 Hz.SOzCH;CHz).6.61(s.2H
,CsArH),7.03(2d,SO.CH”CHz
l,7.14 &7.58 (2d.J=1.5 Hz
,  2H.  C.ArH).上記ビニルスルホンを
水性ジメチルアミン(40%、0.19mL)を含むア
セトニトリルを用いて室温で3時間処理した。溶液を蒸
発乾固して残留物を調製用TLC (CHC 1 .−
MeOH : 95 :5,V/V)で精製して標記化
合物を得た。
R,0.39 : MS. m/z 580(M+1)
’″: NMR fcDc131δ1.0? (t. 
J= 7.5 Hz. CHa(:HiCHsl.1.
91(m.?1、CH.CH.).1.92  & 2
.48(2m.H−3 & H−41.2.21[S.
N(CH312],2,33(3.  CH−COCH
3).2.72  (q.SO■CH.Cq21.3.
60fQ.  SO.CH.CH.).3.85fS.
  QC}1.1.3.88fs.2  0CI!3)
,4.20ft,J: 6.5 HZ.CH2CH−C
H31−4.67(S.CH2COCH31,5.12
−5.29(m.H−2  &  H−51.6.62
fs.2H.CsArH).  7.16 − 7.5
4f2d.J=1.5Hz,2H. (:zArH) 
. 裏適』し−4旦 トランス−2− [3− (2−N,N−ジメチルアミ
ンエチルスルホニル)−4−n−プロポキシー5−(2
−ヒドロキシブロポキシ)フェニル]一5− (3,4
.5−トリメトキシフェニル)テトラヒド口フラン トランス−2− [3− (2−N,.N−ジメチルア
ミンエチルスルホニル)−4−n−プロポキシー5− 
(2=才キソーブロボキシ)フエニル]−5− (3,
4.5−トリメトキシフエニル)テトラヒド口フラン(
40mg. O. O’7+mol)及び水素化ホウ素
ナトリウム(5+ag. 0.  1 3mmol)を
含むエタノール( 5 IIL)混合物を70℃で1時
間加熱した。溶液を冷却後、ジクロロメタン及び水を加
えて、有機層を分離した。塩水で洗浄し、乾燥、蒸発乾
固により得られた残留物を調製用丁LC(CHCI .
−MeOH : 95 : 5,V/V )で精製して
標記化合物を得た。
NMR (CDC13161.06ft. J= 7.
5 HZ. CH2CH2CH3).1.32f2d.
J= 6.0 Hz.J= 0.5 Hz.CH.CH
Ot{CH.).1.88In1、 CH−CHxCH
3).  2.22 [s,N(CH3)*].2.7
3 (q.SOzCH2CQz) . 3. 59 (
q. SOzCjjzCHz) . 3. 86 (F
3. OCHal −3. 89 (S, 2 0CH
a) , 4. 14 ft. J= 6. 5 Hz
, CHzCHzCHsl .5.15−5.26(m
, H−2 & H−5), 6.63fs.2H.C
sArHl−7. 30 & 7. 51 (2b. 
2H. CaArHl .!凰皿一l亙 実施例5における標記化合物の塩は以下の様にして調製
した。
(−)−トランス−(2S,5S)− [3− (2一
オキソブロビルスルホニル)−4−n−プロポキシー5
− [3− (ホスフ才ノ才キシ)プロポキシ]フェニ
ル] −5−(3,4.5−トリメトキシフェニル テ
トラヒドロフラン ーカリウム塩(−)一}−ランスー
(2S,5S)− [3−(2−オキソプ口ビルスルホ
ニル)−4−n−プロポキシー5−(3−ジベンジノレ
才キシホスフ才リループロポキシ)フェニル] −5−
 (3,4.5−トリメトキシフエニル)一テトラヒド
ロフラン(工程5D:10.75g、1 . 3mmo
l) .及びKHCO3 (1.3g.l.3n+mo
l:H.04mL中)を含むメタノール(200mL)
溶液に2.7気圧(40psi)1時間、10%パラジ
ウムー炭素(1.2g)を用いた接触水素化反応を行な
った。固形物をセライトで濾過除去し、水洗浄の後濾液
を濃縮して水の量を減らし凍結乾燥によリーカリウム塩
(8.7g、98%)を得た。この物質を次の様にして
インブロパノール水溶液.で結晶化された.インプロバ
ノール(90%、50+nl−)をーカリウム塩(3.
0g)に加えて、さらに水(約1.0mL)を加えて溶
解させる。一カリウム塩は4℃で24時間、静置後結晶
化されてくる、これを冷却濾過し,迅速にインブロパノ
ールで洗浄して、結晶性一カリウム塩(1.0g)が得
られた.104℃で軟化、厘pll9〜125℃6 NMR(CDCI,,)d O.98ft. C1、C
H.CH.). 2.31 (S.SO.C1、(:O
CH31.4.42+8. SO.CH2COCH.)
.5.16(+w.H−2 & H−51. 6.6f
s,C2ArH).7.28 & 7.44 (d,C
,ArHl . 分 析.  for C+aHssO+JPS−H20
:計算値: C 47.86:t{ 5.74.K 5
.56:P 4.41実測値: C 47.64;H 
5.68.K 5.67.P 4.41塩 びーリチウ
ム塩をーカリウム塩の場合と同様の方法で、それぞれN
 a H C O s及びLiHCOsの存在下で水素
添加分解によって調製した。
(−)−トランス−(2S,5S)− [3− (2−
オキソブロビルスルホニル)−4−n−プロボキシー5
− [3− (ホスフォノオキシ)プロポキシ]フェニ
ル] −5− (3,4.5−}リメトキシフエニル)
テトラヒドロフラン モノアンモニウム塩 (−)−トランスー(2S,5S)− [3一(2−オ
キソブロビルスルホニル)−4−n−プロボキシー5−
(3−ジベンジノレオキシホスフ才リルブロポキシ)一
フェニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフェ
ニル)テトラヒドロフラン(10.75g、l .  
3n+mol)を含むメタノール(200mL)とアン
モニア水( 5 mL)との溶液に2.7気圧(40p
si)1時間で10%パラジウムー炭素(1、2g)を
用いた接触水素化反応を行なった.触媒をセライトにか
けて濾過除去し、水で洗浄した後、濾液を濃縮して水の
容量を少なくしたら凍結乾燥してアモニウム塩を得た(
7.5g) (−)−トランス−(2S,5S)− [3− (2−
才キソブロビルスルホニル)−4−n−プロポキシー5
− [3− (ホスフ才ノ才キシ)ブロボキシ]フエニ
ル] −5− (3,4.5−1−リメトキシフエニル
)テトラヒド口フラン モノ第三アミン塩 適切な第三アミン(1. 3mmol)を(−)一トラ
ンス−(2S,5S)− [3− (2−オキソブ口ビ
ルスルホニル)−4−n−プロポキシー5−(3−ジベ
ンジノレオキシホスフ才リノレプロボキシ)フェニル]
 −5− (3,4.5−トリメトキシフエニル)テト
ラヒド口フラン(10.75 g、1.3mn+olを
含む酢酸エチルあるいはメタノール(200mL)溶液
に加えて、2.7気圧(40psi)1時間10%パラ
ジウムー炭素(1.2g)を用いた接触水素化反応を行
なった。触媒をセライトで濾過除去し,濾液をa縮乾固
した。水を加えた後、凍結乾燥して第三アミン塩を得た
(=)−トランス−(2S,5S)− [3− (2一
才キソプ口ビルスルホニル)−4−n−プロポキシー5
− [3− (ホスフ才ノ才キシ)プロボキシ]フエニ
ル] −5− (3,4.5−トリメトキシフエニル)
テトラヒドロフラン モノアルキルモノトリエチルアミ
ン(1.0mol)を樹脂(H゛)のカラムにかけて第
一及び第ニアミン(1.0mol)で処理し、モノアル
キル塩あるいはモノジアルキルアミン塩を得た。
(−)−トランスー(2S,5S)− [3− (2−
オキソブロビルスルホニル)−4−n−プロボキシー5
− [3− (ホスフ才ノ才キシ)プロボキシ]一フエ
ニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフェニル
 テトラヒドロフラン ニ金属塩(−)−1−ランスー
(2S,5S)− [3−(2一才キソブロビルスルホ
ニル)−4−n−プロポキシー5− [3− (ホスフ
才ノ才キシ)プロボキシ]一フエニル] −5− (3
,4.5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン
 モノトリエチルーアミン塩(1.0mallをアルコ
ール水溶液中で一価陽イオン水酸化物(2. 0mol
 )あるいは二価陽イオン水酸化物(1.0mol )
で処理することによって二金属塩を得た。
(−)−トランスー(2S,5S) 一[3−(2一才
キソブロビルスルホニル)−4−n−プロボキシー5−
 [3− (ホスフ才ノ才キシ)プロポキシ]一フエニ
ル]−5−(3,4.5−1−リメトキシフェニル)テ
トラヒド口フラン マグネシウム塩 Mg (OA c)  z ・4H 2 0( 43m
g、0.2mmallを含むメタノールあるいは水( 
3 mL)溶液をーカリウム塩(137mg、0 . 
 2 mmol)を含むH20( l mL)溶液に撹
拌しながら滴下した.透明な溶液から徐々に固形の沈殿
物が形成された。2時間後、固形物(120mg)を濾
過して乾燥した。
の場合と同様に、適切な金属酢酸塩を用いて調製した. (−)−トランス−(2S,5S)− [3− (2一
才キソブロビルスルホニル)−4−n−プロボキシー5
− [3− (ホスフ才ノ才キシ)プロポキシコーフェ
ニル] −5− (3,4.5−トリメトキシフエニル
)テトラヒドロフランのカリウムオルニチン塩 一カリウム塩(1.54g)とL−オルニチン塩酸塩(
0.38g)を含む水( 5 mL)溶液を45℃、減
圧下で蒸発乾固した。メタノール(80mL)を加えて
、振とうし、水浴中で温めた。不溶性の固形物を濾過除
去し、濾液を蒸発させて残留物を得た。イソブロパノー
ル水溶液(90%、100mL)を加え、混合物を水浴
中で暖ためた後、室温にまで冷却した。不溶性の固形物
を濾過除去し、濾液を0−5℃に2時間、静置した。結
晶物質(652mg)を濾過後、高減圧下、60℃で一
昼夜乾燥した。母液より2次産物として、同様に結晶物
質(313mg)が集められた。オルニチン塩は次の物
理的定数を示した:98゜Cで軟化、mpl07−11
2℃(d) : [al o47゜(c.l.07.H
201: NMRfD20−DSSld l.03(t
. J=7.5 Hz. CHzCHaCH31.1.
17[d, J=6.0 Hz,(CH.l .CHO
旧.  1.84(m. CH.CH2C1、).2.
17[t, J=6.O  HZ.CH2CH2CH2
0P).2.30 (s.  CI3CO).3.ロ5
(t,J=7.5Hz.H.N”CH.CH.CH3)
.3.77[ s.OcH.),3.85fs.20C
H3).5.18−5.31  fm.  H −2 
 & H−5).6.77fs.CsArHl.7.4
5(b.  CJrH);  IRfKBr)  n 
1720 cm−’fc・0),1595fcOo−1
:  UV  fH20)l−−−  297 nm 
 Ie68.41.207nItl(e 1114);
 HPLC fc+a逆相) rtlO.6分(モノK
″″と同等: 22−52%H.0中MeCN) ;H
PTLC  (シリカゲル) RrO.46(i−イソ
ブロパノールーNH40H.67:33:V/V).R
,0.15 (L−オルニチン).分 析. C..H
..KN.0。8P2S2(1463. 5)として:
計算値: C 50.06:H 6.l3.K 2.6
7.N 1.91;P. 4.23.S.4.38 実測値: C 49.80.H 6.23;K 2.3
3:N 1.70.P4、25. シフェニル テトラヒドロフランのリジン塩を才ルニチ
ン塩の場合と同様の方法でーカリウム塩及びL−リジン
塩酸塩より調製した。リジン塩は90%インブロパノー
ルから結晶化した。光学顕iamにより複屈折がみられ
,MS (FAB)m/z793 (M十H)であった
及び他のアミノ酸塩も才ルニチン塩の場合と同様に、L
−アルギニン塩酸塩及び他のアミノ酸塩酸塩を用いて調
製することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、次の構造式: ▲数式、化学式、表等があります▼ {式中、 R^4はS(O)_nR^2(式中、nは0、1又は2
    であり、かつ R^2は (a)C_2_−_6アルキル、 (b)置換C_1_−_6アルキル(置換基はヒドロキ
    シ、アミノ、N−C_1_−_4アルキルアミノ、及び
    N,N−ジ−C_1_−_4アルキルアミノからなる群
    より選ばれる)、及び (c)C_1_−_6アルキルカルボニル−C_1_−
    _6アルキルからなる群より選ばれる}であ り; Yは (a)C_1_−_1_2アルキル、 (b)C_1_−_6ヒドロキシアルキル、(c)C_
    1_−_6アルキルカルボニル−C_1_−_6アルキ
    ル、及び (d)非置換、モノ、又はジ置換アミノ C_1_−_6アルキル(置換基はC_1_−_5アル
    キルである)からなる群より選ばれ; R^6は (a)置換C_1−_6アルキル{置換基はヒドロキシ
    、アミノ、N−C_1_−_4アルキルアミノ、N,N
    −ジ−C_1_−_4アルキルアミノ、及び−O−R^
    1^0(R^1^0は (1)−PO_2(OH)^−M^+は(M^+は医薬
    的に受容可能な1価カチオンで ある)、 (2)−SO_3^−M^+、又は (3)−C(O)(CH_2)_2−CO_2−M^+
    である)からなる群より選ばれ る)、 (b)C_1_−_5アルキルカルボニル−C_1_−
    _6アルキル、又は (c)C_1_−_6カルボキシアルキルからなる群よ
    り選ばれる)の化合物又はその医薬的 に受容可能な塩。 2、テトラヒドロフランの2位と5位の置換基が互いに
    の関係にあり、nが2であり、かつR^2が (a)置換C_1_−_6アルキル(置換基はヒドロキ
    シ、アミノ、N−C_1_−_4アルキルアミノ、及び
    N,N−ジ−C_1_−_4アルキルアミノである)、
    及び (b)C_1_−_6アルキルカルボニル−C_1_−
    _6アルキルからなる群より選ばれ、かつ Yが (a)C_1_−_6アルキル、または (b)C_1_−_4アルキルカルボニル−C_1_−
    _4アルキルである請求項1記載の化合物。 3、R^5が (a)置換C_1_−_6アルキル(置換基はヒドロキ
    シ、アミノ、N−C_1_−_4アルキルアミノ、及び
    N,N−ジ−C_1_−_4アルキルアミノ、及び−O
    −R^1^0{R^1^0は(1)−PO_2(OH)
    ^−M^+(M^+は医薬的に受容可能な1価カチオン
    であ る)、 (2)−SO_3−M^+、又は (3)−C(O)(CH_2)_2−CO_2^−M^
    +である)からなる群より選ばれ る}、及び (b)C_1_−_6アルキルカルボニル−C_1_−
    _6アルキルであり、かつ Yがn−プロピル又は2−オキソプロピルである請求項
    2記載の化合物。 4、(a)trans−2−[3−(2−オキソプロピ
    ルスルホニル)−4−n−プロポキシ −5−(3−(N,N−ジメチルアミ ノ)−n−プロポキシ)フェニル]− 5−(3,4,5−トリメトキシフェニ ル)テトラヒドロフラン、 (b)trans−2−[3−(2−オキソプロピルス
    ルホニル)−4−n−プロポキシ −5−(3−ヒドロキシ−n−プロポキ シ)フェニル]−5−(3,4,5−ト リメトキシフェニル)テトラヒドロフラ ン、 (c)trans−[3−(2−オキソプロピルスルホ
    ニル)−4−n−プロポキシ− 5−(3−(ホスホノオキシ)プロポキ シ)フェニル]−5−(3,4,5−ト リメトキシフェニル)テトラヒドロフラ ン、 (d)trans−2−[3−(2−オキソプロピルス
    ルホニル)−4−n−プロポキシ −5−(2−オキソプロポキシ)フェニ ル]−5−(3,4,5−トリメトキシ フェニル)テトラヒドロフラン、 (e)trans−2−[3−(2−ヒドロキシ−n−
    プロピルスルホニル)−4−n− プロポキシ−5−(3−ヒドロキシ−n −プロポキシ)フェニル]−5−(3, 4,5−トリメトキシフェニル)テトラ ヒドロフラン、 (f)trans−2−[3−(2−ヒドロキシ−n−
    プロピルスルホニル)−4−n− プロポキシ−5−(2−オキソプロポキ シ)フェニル]−5−(3,4,5−ト リメトキシフェニル)テトラヒドロフラ ン、 (g)trans−2−[3−(2−アミノ−n−プロ
    ピルスルホニル)−4−n−プロ ポキシ−5−(3−ヒドロキシ−n−プ ロポキシ)フェニル]−5−(3,4, 5−トリメトキシフェニル)テトラヒド ロフラン、 (h)trans−2−[3−(2−N−メチルアミノ
    −n−プロピルスルホニル)− 4−n−プロポキシ−5−(3−ヒドロ キシ−n−プロポキシ)フェニル]− 5−(3,4,5−トリメトキシフェニ ル)テトラヒドロフラン、 (i)trans−2−[3−(2−N,N−ジメチル
    アミノプロピルスルホニル)− 4−n−プロポキシ−5−(3−ヒドロ キシ−n−プロポキシ)フェニル]− 5−(3,4,5−トリメトキシフェニ ル)テトラヒドロフラン、 (j)trans−2−[3−(2−N−エチルアミノ
    −n−プロピルスルホニル)−4 −n−プロポキシ−5−(3−ヒドロキ シ−n−プロポキシ)フェニル]−5− (3,4,5−トリメトキシフェニル) テトラヒドロフラン、 (k)trans−2−[3−(2−N−メチルアミノ
    エチルスルホニル)−4,5− ジ−n−プロポキシフェニル]−5− (3,4,5−トリメトキシフェニル) テトラヒドロフラン、 (l)trans−2−[3−(2−N,N−ジメチル
    アミノエチルスルホニル)−4, 5−ジ−n−プロポキシフェニル]− 5−(3,4,5−トリメトキシフェニ ル)テトラヒドロフラン、 (m)trans−2−[3−(2−アミノエチルスル
    ホニル)−4,5−ジ−n−プロ ポキシフェニル]−5−(3,4,5− トリメトキシフェニル)テトラヒドロフ ラン、 (n)trans−2−[3−(2−N−エチルアミノ
    エチルスルホニル)−4,5− ジ−n−プロポキシフェニル]−5− (3,4,5−トリメトキシフェニル) テトラヒドロフラン、 (o)trans−2−[3−(2−N−プロピルアミ
    ノエチルスルホニル)−4,5− ジ−n−プロポキシフェニル]−5− (3,4,5−トリメトキシフェニル) テトラヒドロフラン、 (p)trans−2−[3−(2−N,N−ジメチル
    アミノエチルスルホニル)−4− n−プロポキシ−5−(3−ヒドロキシ −n−プロポキシ)フェニル]−5− (3,4,5−トリメトキシフェニル) テトラヒドロフラン、 (q)trans−2−[3−(2−N,N−ジメチル
    アミノエチルスルホニル]−4− n−プロポキシ−5−(2−オキソプロ ポキシ)フェニル]−5−(3,4, 5−トリメトキシフェニル)テトラヒド ロフラン、 (r)trans−2−[3−(2−ヒドロキシエチル
    スルホニル)−4−n−プロポキ シ−5−(2−オキソプロポキシ)フェ ニル]−5−(3,4,5−トリメトキ シフェニル)テトラヒドロフラン、 (s)trans−2−[3−(2−N,N−ジメチル
    アミノエチルスルホニル)−4− n−プロポキシ−5−(2−ヒドロキシ −n−プロポキシ)フェニル]−5− (3,4,5−トリメトキシフェニル) テトラヒドロフラン、又はその(2S、 5S)配置にある立体化学的異性体であ る請求項3記載の化合物。 5、(a)trans−2−[3−(2−オキソプロピ
    ルスルホニル)−4−n−プロポキシ −5−(3−ヒドロキシ−n−プロポキ シ)フェニル]−5−(3,4,5−ト リメトキシフェニル)テトラヒドロフラ ン、 (b)trans−2−[3−(2−ヒドロキシ−n−
    プロピルスルホニル)−4−n− プロポキシ−5−(3−ヒドロキシ−n −プロポキシ)フェニル]−5−(3, 4,5−トリメトキシフェニル)テトラ ヒドロフラン、又は (c)trans−2−[3−(2−オキソプロピルス
    ルホニル)−4−n−プロポキシ −5−(3−ホスホノオキシ)プロポキ シ)フェニル]−5−(3,4,5−ト リメトキシフェニル)テトラヒドロフラ ンである請求項4記載の化合物。 6、(a)(2S、5S)−2−[3−(2−オキソプ
    ロピルスルホニル)−4−n−プ ロポキシ−5−(3−ヒドロキシ−n− プロポキシ)フェニル]−5−(3, 4,5−トリメトキシフェニル)テトラ ヒドロフラン、 (b)(2S、5S)−2−[3−((2S)−2−ヒ
    ドロキシ−n−プロピルスルホニ ル)−4−n−プロポキシ−5−(3− ヒドロキシ−n−プロポキシ)フェニ ル]−5−(3,4,5−トリメトキシ フェニル)テトラヒドロフラン、 (c)(2S、5S)−2−[3−(2−ヒドロキシ−
    n−プロピルスルホニル)− 4−n−プロポキシ−5−(3−ヒドロ キシ−n−プロポキシ)フェニル]− 5−(3,4,5−トリメトキシフェニ ル)テトラヒドロフラン、又は (d)(−)(2S、5S)−2−[3− ((2S)−2−ヒドロキシプロピルス ルホニル)−4−n−プロポキシ−5− (3−(ホスホノオキシ)プロポキシ) フェニル]−5−(3,4,5−トリメ トキシフェニル)テトラヒドロフランで ある請求項7記載の化合物。 7、(−)−trans−(2S、5S)−2−[3−
    (2−オキソプロピルスルホニル) −4−n−プロポキシ−5−(3−(ホスホノオキシ)
    プロポキシ)フェニル]−5− (3,4,5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフ
    ランである請求項5記載の化合 物。 8、請求項1記載の化合物の無毒の治療的に有効な量と
    医薬的に受容可能な担体とからなるPAFの効果と拮抗
    するための医薬組成物。 9、請求項5記載の化合物の無毒の治療的に有効な量と
    医薬的に受容可能な担体とからなるPAFの効果と拮抗
    するための医薬組成物。 10、活性物質が(−)−trans−(2S、5S)
    −2−[3−(2−オキソプロピルスルホ ニル)−4−n−プロポキシ−5−(3− (ホスホノオキシ)プロポキシ)フェニル]−5−(3
    ,4,5−トリメトキシフェニ ル)テトラヒドロフランである請求項9記載の組成物。 11、請求項1記載の化合物の無毒の治療的に有効な量
    をPAFの効果と拮抗する必要のある患者に投与するこ
    とからなる患者における PAFの効果と拮抗する方法。 12、請求項5記載の化合物の無毒の治療的に有効な量
    をPAFの効果と拮抗する必要のある患者に投与するこ
    とからなる患者における PAFの効果と拮抗する方法。 13、活性物質が(−)−trans−(2S、5S)
    −2−[3−(2−オキソプロピルスルホニル)−4−
    n−プロポキシ−5−(3−(ホスホノオキシ)プロポ
    キシ)フェニル]− 5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)テトラヒド
    ロフランである請求項12記載の方法。 14、(2S、5S)配置にある式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^4はSO_2CH_2COCH_3であり
    、Yは−CH_2CH_2CH_3であり、かつR^6
    は−(CH_2)_3−O−PO_2(OH)−M^+
    、及び置換−(CH_2)_3−O−PO_2(OH)
    −置換基は ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ (Mは医薬的に受容可能な1価カチオンであり、M_1
    は医薬的に受容可能なアミノ酸カチオンであり、M_2
    は医薬的に受容可能な2価カチオンである)である)か
    ら選ばれる)の化合物又はその医薬的に受容可能な塩。 15、R^4がSO_2CH_2COCH_3(2S、
    5S)であり、Yが−CH_2CH_2CH_3であり
    、かつR^6が (a)−(CH_2)_3−O−PO_2(OH)−M
    ^+(Mはナトリウム、カリウム、ア ンモニウム、リチウム、リジンまたはオ ルニチンである)、又は (b) ▲数式、化学式、表等があります▼ (MはK及びM_1はオルニチン、MはNa及びM_1
    はオルニチン、MはLi及びM_1はオルニチン、Mは
    K及びM_1はリジン、MはNa及びM_1はリジン、
    又はMはNa及びM_1はリジンである)である請求項
    14記載の化合物。 16、(a)(−)−trans−(2S、5S)−[
    3−(2−オキソプロピルスルホニ ル)−4−n−プロポキシ−5−(3− (ホスホノオキシ)プロポキシ)フェニ ル]−5−(3,4,5−トリメトキシ フェニル)テトラヒドロフラン・一カリ ウム塩、 (b)(−)−trans−(2S、5S)−[3−(
    2−オキソプロピルスルホニ ル)−4−n−プロポキシ−5−(3− (ホスホノオキシ)プロポキシ)フェニ ル]−5−(3,4,5−トリメトキシ フェニル)テトラヒドロフラン・一リチ ウム塩、 (c)(−)−trans−(2S、5S)−[3−(
    2−オキソプロピルスルホニ ル)−4−n−プロポキシ−5−(3− (ホスホノオキシ)プロポキシ)フェニ ル]−5−(3,4,5−トリメトキシ フェニル)テトラヒドロフラン・一ナト リウム塩、又は (d)(−)−trans−(2S、5S)−[3−(
    2−オキソプロピルスルホニ ル)−4−n−プロポキシ−5−(3− (ホスホノオキシ)プロポキシ)フェニ ル]−5−(3,4,5−トリメトキシ フェニル)テトラヒドロフラン・リジン 塩、又は (e)(−)−trans−(2S、5S)−[3−(
    2−オキソプロピルスルホニ ル)−4−n−プロポキシ−5−(3− (ホスホノオキシ)プロポキシ)フェニ ル]−5−(3,4,5−トリメトキシ フェニル)テトラヒドロフラン・カリウ ム・オルニチン塩である請求項15記載 の化合物。 17、(−)−trans−(2S、5S)−[3−(
    2−オキソプロピルスルホニル)−4− n−プロポキシ−5−(3−(ホスホノオキシ)プロポ
    キシ)フェニル]−5−(3, 4,5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン・
    一カリウム塩である請求項16記載の化合物。 18、(−)−trans−(2S、5S)[3−(2
    −オキソプロピルスルホニル)−4− n−プロポキシ−5−[3−(ホスホノオキシ)プロポ
    キシ)フェニル]−5−(3, 4,5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン・
    一カリウム塩である請求項17記載の化合物の無毒の治
    療的に有効な量からなるPAFの効果と拮抗するための
    医薬組成 物。 19、(−)−trans−(2S、5S)−[3−(
    2−オキソプロピルスルホニル)−4− n−プロポキシ−5−[3−(ホスホノオキシ)プロポ
    キシ)フェニル]−5−(3, 4,5−トリメトキシフェニル)テトラヒドロフラン・
    一カリウム塩である請求項17 記載の化合物の無毒の治療的に有効な量を PAFの効果と拮抗する必要のある患者に投与すること
    からなる患者におけるPAFの効果と拮抗する方法。
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