PT94302A

PT94302A - Processo para a preparacao de novos 2,5-diaril-tetra-hidrofuranos e seus analogos uteis como agentes antagonistas de paf

Info

Publication number: PT94302A
Application number: PT94302A
Authority: PT
Inventors: Tesfaye Biftu; Nirindar N Girotra; Mitree M Ponpipom
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1989-06-08
Filing date: 1990-06-07
Publication date: 1991-02-08
Also published as: NO902513D0; ZA904391B; DE69025230D1; EP0402151B1; CA2018482A1; NO902513L; FI902846A0; AU636615B2; EP0402151A1; IL94585A0; JPH07100701B2; KR910000688A; US4977146A; NZ233903A; ATE133947T1; AU5692690A; JPH03101670A

Description

I

DADOS DO PEDIDO DE PATENTE DOS E.U.A. RELACIONADO presente pedido de patente é uma continuação em parte do NQ» de Série dctí U„A» 32έ>,ν2Θ apresentado em h de Junho de

ANTECEDENTES DO INVENTO U faccor (ASEPC >, “0— ne κ a d ->íu 11 / octadKLi. liciaao a varias act associados com um grande número inf lamatória, desordem cardic psoriase, doenças alérgicas e

Is, inibidor PAF para vulcsarss „ •era «.amputo ou ,as (P; rF ) *foi. Γ* crfl-.H5!! X£:"" 0 PT1S r glicer 11 acetiI :~acet X i sn ç i. ic eriI~3~ Biol u r: h©ni = V!j 5 s 5514, .mica. D PAF t ΧΠ ha sido cas tor nantio-- o cun cios V ciU' X ed ade de ρΓΌϊ“05·— coaçu la çSo de plaque- •ko á sTíLI ns 5 c ΟΠ tracçao soque. dor s e dsíiia bem ilares 0 inír * γ ascula- cos est Ko por s Lia V 0 2', η, por 0 jí em pio P doença hipo tensSo, choque5 isma 5 e dama pU imonsr„ íentes ? 0 s i π dr oma de? : Cà ff* £S ú ,* 14U 1UW.><> S ΧΠΥ 4- .j rt - -- ^ ' L >ii '«4 w< i·.· {ΪΑIJ de um antago Π1 sta ou snçiio destas doenças * ϊ * ϊ

Os compostos da presente inventa são antagonistas KA!" específicos. Eles são análogos a uma subclasse de compostos ensinados ixgnans os guais contem caracterxsdcasíemis dois grupos fenilpropil ligados no β-carbono» Os derivados de tetrahidrofura— no (THF) podem existir em oito diferentes químicas como se mostra no Esquema Ϊ„

Nós temos sido capases de preparar todos os isómeros possíveis dos análogos lignan de tetrahidrofurano com diferentes substituintes a observado que a actividade é estereoesoecifica. *-, ι

Por consequência5 o presente invento s sirigido a preparação dos isómeros mais potentes de derivados tetrahirirofu-rano novos ou. conhecidos como antagonistas RAF e seu uso para o tratamento de várias doenças incluindo prevenção de agregação de plaquetas, hipotensão, inflamação, asma, edema pulmonar;, sindroma de aflição respiratória adulta, vários síndromas de choque incluindo choque séptico, desordens cardiovasculares e outras desordens relacionadas esqueleto-musculares, rejeição de transplantes pelo hospedeiro, nefrite incluindo glomerulo nefrite, pancreatites, lúpus, purpura trombocitopénica idiopática, doença inflamatória dos intestinos, psoriase e dermatites» 'êm dir igido a composições um ou mais dos derivados farmacêuticas aceitáveis contendo tstrahidrofurano e/ou análogos como o ingrediente activo» Como antagonistas RAF, estas novas composições devem ser eficazes no tratamento de várias doenças relacionadas esqueleto-musculares.. 0 presente invento é também dirigido a um método de tratamento compreendendo a admnistração de uma quantidade tera-peuticamente suficiente destes antaoonistas RAF a um doente que sofre de várias desordens esqueleto-musculares incluindo inflamação, e»g», osteoartrite, artrite reumatóide e gota, hipotensão, choque incluindo choque séptico,. psoriase, doenças alérgicas ou tía pele, asma, dor em especial dor de dentes, úlceras péptieas ou do estomago, edema pulmonar, sindroma de aflição respiratória adulta ou desordens cardiovasculares de rejeição de transplantes pelo hospedeiro, nefrite incluindo glomerulo nefrite, pancreatites, lúpus, purpura trombocitopénica idioDâtica, doença inflamatória aos intestinos, osoriase e dermatites. i

BREVE DESCRICaO DO INVENTO O presente invento á dirigido a esqecificamente substituído de fórmula (I) um tstrshxdrofurano

alquilsulfinil em que K e um grupo conrendo alqu alquilsulfonil é um grupo aiau.il au aiqu.il substituído, R" rw l ixm grupo alqui1 ou alquil substituído o ili su bs t i tu int e-s na s pOSXCoBS 3 5 4 ou 5 s W.o ac .1 c 1 i c os =

DESCRICaG DETALHADA Du INVENTO 0 presente invento é dirigido a um tetrahidrofurano spscificamente substituído de fórmula Cl) t *

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável?. caracterizada pela facto des R~* ser SCO) Kno qual n é ©, 1 ou 2, e R" ser seleccionado entre o qrupo formado pors

Ca) C„ -h •a í qui i , alqui1 substituído em que o substituinte è seleccionado entre o grupo formado por hidroKi, amino, N-C? , alqui lamino, s Ν,Ν—C., - di-alqui lamina. 71 —4 1-4

Cc) C1 alquiIcarboni1-C?alqui 1; f ser seieccionaao entre o qrupo xormatío por í a} .λ alqui 1 C b > U -j _ ^ h i d r o x i a 1 q u i 1?

Cc) C, } alauilcarbonil—Cu alauil, e I — (“> * I —í-y * ·* ι i

íd) amin D"'- K S ) í “6 a onde o· π í ò a r,õ R ser seleccionado entre o grupo formado pors (a) C1/ alquil substituído em que o substituinte é seleccionado entre o grupo formado por hidroKif (1> (2) \ 3) M— C, . ali 1-«· .10 3 em que •PO.-, (OH)~ M Iqui 1 âínino, N*H **dI~~U 1 ν*ΐ + ...t+ em que π I — alquiiamino, a ui» LtítiSij isitjnovaí en Li- farmaceuticamente aceitável ,f -S0^“ rf5 ou .Jí -c com ch._, ) m+, <b) U.. alquilcarbonil—C* .. alqui! (c) C. . carboxialquil„ l-ò * ou >a.ιο ί os fato, di fosfato, brometo.- ta hiaroqénio, Scgid5 potãssic amónio. ou cálcio, alanina, vaiina, leucina, isoleucina. ?peeia listas da ar t l| j*—. 5 5 mas nso estão 1 JLfiiJL como cloreto. sulfato, ou saxs com um ácido ito, t artarato3 succina— :onato 3 p—toluen OS ulfona- Ana Ιο QáíBSH t.0 OS catiSes ί náo ostSo lim i t SOO'* -Iti iminio * maqnésio bário, :ido incluindo Q licina. ser ina ; treonin r. àc ido :q5 g lutamina. ilSinSs aspârtico, asparagina, -â hidroKÍlisinas histidinas tnptofan5 Liroí-íi-n-Sj cxsfxns^ LibLEine, ínet.xonxna^ ê-h’ oi.xna,. hidroKiprolina, ornitina, B-alanina ácido Γ-amino bu. ti rico, arqinina5 fenilalanina, tirosina. r mm x

_ o

sarcosina* betai na, hofnt?serinas qu eitruiinafj ou monoE

tri-C, L bãquí lamino-. -5- -PO„(«H) M

Por exemplo? os compostos em que R X ou 1 -íi á1 2 — _ “s :omo Q'zi- 12-aX'ss* Hv-JnO|-íO Ww.2*2'.‘iCQS ^ ΗΐυΠΟ J Cvoín«1: ϋϋ i. lí .c. íj tj ϋί is ên? Ο X ?

Para ilustrar d invento temos a classe de compostos de fórmula (!) em que os substituintes nas posições 2 e 5 do tetra-hidrofurano estio numa relação irans um com o outro, e alqu.il rt uix aiqui xcarboni 1 ^ aiquil,

Uma subclasse destes fórmula CD em que n ê 2? e

C DiTi pOS t OS é a dos compostos de

Rf Φ ssletcionado entre o grupo formado pors

Ca) C, alquil substituído em que o substituinte è J. ”~0 r selecciortado entre o grupo formado por hidroiii, a mi no, M-C_. 7 alouilaminov N„W —dl -C, ... alquilai.,mi 4 nos e Cb> C alquilcarbonil- 1 -—IS. •C. . alouil» i~4

Uma subclasse menor destes composJ uúír- t-LíHípQir- L-Lí» Qít? í urinuis κ χ / &?π» u%s· !R * e

Ca) C4_í. alau.il substituído em que a substituinte é *eIeceionado entre o grupo formado por hidroKi . «t :: i-4 ammo, N—C^alquiiâfiiinu, N3N —dx—C-s_4 aiquxlamx- no, e -Q--R'

Bffl QUS K ã%? 1 —Pu.-,COH) M"5" em que H" é um estilo monovslente 2 farmaceuticamente aceitável, t

(3) -C (03 ί CH^ 3 „-CU._, M ? s <b> C* .. alquilcarhonil-C, , alquil* 1 Í5 * 1 £5

Uma subclasse ainda menor destes compostos á a dos compostos de fórmula Cl) em que- ν' ê n-propil ou 2-oxapropil* A exemplificação desta subclasse é a dos compostos de fórmula. Cl) os quaj í a) trans·-2- E3— C 2·-0κορΓορ11 su 1 fon i 13 --4—η—ρτοροκ 1-5-- í 3--í h-L N~d i me tilamino) --n - p ro ρο κ i 3 f en i13-5-(3 5 4 s 5-· t r i metoKifenil3 tetrahidrofurano, C b) trans—2—Cd—<2—Oxaprapilsulfonil3—4—n—prapaxi-br-<3-—hidroxi—n—propoxi )fenil 3—5—C3,455— trimetoKifeni 13 -tet rahidrofurano, C c 3 trans—2-E 3— (2—OKopropi 1 su 1 f oni 1) —4—n—propoxi—5- < 3— -C fosfοηοοκi 3propox i í feni13-5-< 3 ? 4,S-trimetoxif s--nil3tetrahidrofurano, íd3 trans-2-C3-(2—Oxopropiisulfoni13 —4—n—propox1—5™(2 -oxopropoKi )fenil 3 -5- < 3 3 4,5— t. r i me to κ i f en i 13 —tetrahidrofurano,

Ce) trans~2-C3-(2~hidroxi—n-propiIsulfoni13—4-n—pro— po x i - 5 - (3 - h i d r ο κ i -n - p r o po x i 3 f en i 13 - 5 - C 3 s 4 „ 5 -1 r i -mstoxifenil3tetrahidrofuranoy >

— \ 2-hicÍroKÍ-n---prDpi Isu. 1 f oni 1) —4—n—pro· Ί 1 —{ 3 „ 4-1, p— t riíRS tOM X f £ <f) trans-2- poxi-5-(2“DKDpropQKÍ}feni13-5 ~nii)tetrahitírofurano. 'Dpi 1 -U1T on ,x 1 ) -4- "Π* ~prop; f 0Π i. 13-5-(3,4 ,5- -ti Γ K } X. Y“ -f eniI > tetrahidrofurano f í h) trans-2—C3-í 2—N—Meti lamino—n—propi Isul f oni I) —4—n— -propoKI~5~ (3-hidroHÍ-n-propQKi) f eni I 3-5- <3,, 4 ?5--trimetoxifenil> tetrahidrofurano, í i) trans-2-C3-C2-N,N-dimstilaminopi1sulf oniI)-4-n-pro-poxi-5~(3- í hidroxi-n—propoxi ) f eni 1 3-5-( 3 4,S-tri-metoxifeni1> tetrahidrofurano, C j ) trans-2-C3-(2--N-Eti 1 aniino—n-propi 1 suI foni 1) —4-n--propoK.i-5- (3-hidrox.i-n-propoxi) f eni 1 3-5- \ 3 s 4 =, 5-—trimetoxifenil) tetrahidrofu.rs.no.

Ck) trans—2—Π3— (2—W—Meti 1 aminoeti 1 sul foni 1}-4r,5—di—n— “prapoxi feni13-5-C 3,4 5 5—tri metaxi feni1)tetrahidro~ —furano. <1) trans—2-E3—Í2—W?N-Dimetilaminoeti1sulfoni1)—·4,5—di--n—prapoxifenil 3-5-(3,, 4,5-1 rime io>;í fenil ) tetrahi- ím) trans-2-L3-(2~AminoetilsuIfoniI }-4?5-di”n-prapoxi··-—fenil3—5—(3.4,5—trimetoxifenil)tetrahidrofurano, C n) trans-2-C3 —poxifenil 2-N-Eti lanainosul f on i 1) -4 5 5-di-n-pro-•5- < 3 s 4,5-1 r i meto x i f en i 1) te t r a h i d ro f u— 12 *> ι

-rano. ίώ > trans-2-L3~ í 2-M-Propi 1 aminoeii 1 suÃ f oni I) -4 55-di-n----propaxi) fei-sil 3-5-C3,435-"trimetoxifenii ) tetrahidro*· ~í urana .·, (p) trans”2-C3--í2~N?N“Dimetilaminoetilsulfonil >~4-n·-—prQpoxi~5~(3~hidroMÍ—n~prQpoxi)fsnil3-5-(3^4,5--trimetoxifenil)tetrahidrofurano3 < q ) t r an s.~2~ C 3™ < 2--H s N-D i me ti1 am i nos til su 1 f on i 1) -4-n -—prdgdκi”5— í 2—DKBpropOKi f ©ni I 3—5— C 3 ? 4 ^S—trifnefcQxi-· -remi / *3ϊΐζοι*“θΤϋ,ι*"*-3.no * i r) trans~2”L3'~i2”HidrQxistilsul f onil >-4-n-propoxi“5·-{2—oxo—propoxi) fsnil 3 —5— (3 ? 4? 5—triínstoxif eni 1) — -IstrabidrofuranD* (s) trans—2—Ϊ3— (2—N, M—Dimsti laminosti lsu.1 foni 1) -4—n--propaxi-5-ί2— hidroxi-n—propoxi) f enil 3-5-(3.,= 4=.5-—trimetoxifenil) tsfrshidrofurano =, au um sau isómero esiereoquimico na configuração (28,,58) =

Particular mente exemplificativos do invento sao * -(hidroxi—n—propoxi)fen -nil)tstrahidrofurano? j.l f oni 1) —4-n-propoxi-5~ (3-11 -5— < 3 == 4 j, 5-1 r i ?ne tox i f s— -h— oropox: (b> t r a n s—2—C .3 - C 2 ~u x ο ρ ro ρ i 1 s u 1 f on i I)· cr. t ostupropoxx) tés!x 1 3 h i d r o f u r an o 5 s 3 <c5 trans-Z-C3~í2-hidroxi-n-propi 1 sulfoni1} —4~n~pro~ poxi—5-(S-hidraxi-n-propoxi)fenilD-5—(3?455—trims toxifenil)tetrahidrofuranos e estereoisómeros C 23 5 53 > os quais são (d} trans-C2S35S) —2—13— (2—Oxopraniisulfoni 1)—4—n—pro— poxi“5-<3-hidroxi-n-prapoxi) f enil J-5-(354P5-1riíbs toxifenil)tetrahidrofurano, (e) trans-C2S,5B)-2-C3-(2—Oxopropi1sulfoni1)—4-n—pra— poxi-5”(3-hidraxi—n-propoxi ) fenil j-5-í 3·,4,5--•trimetDxif enil)tetrahidrofurano., C f) trans-(23?5S)—2-C3-Í2-hidroxi-n-propilsulfonil)—4 -n-prDpoxi-S-CS-hidroxi-n-propoxi) fenil 3-5-(3,,4.,5 tr.imetox.ifeni 1 > tetrahidrofurano, . pcl Y~ <ϊ· . íí x em ρ 1 i f i c ar mai s U S5S) e (S j S s R) os qusis são -)-tr an ..._ζ '“Q 1_v_Γ £ \ 2S) ?ί=.η fn i-anine rv=. τ nil 3—4-n-prapoKi-5~<3-( hidroxipropoxi) fsn.il 3-0--•(S.^gS-trimetDxifenil) tetrahidrofurano? e < b) í —}—trans—(2S j5tí)—2—l3—ΐí 2R)—2—HidroxipropiIsulfo ni13-4-n-propoxi~5-(3-hidroxiprDpoxi)fenil3-5-— (3 = 4,5—trimetoxi fsni1)tetrahidrofurano»

Outra execução dentro do âmbito do invento são compostos de fórmula (1)5 4

! ã

em quei ,..4 K au^CB^uuCH^ í: V l é '0 cc é ·£· Ό seleccionadc ^ { VQ csQ \ ΐ Λ-W 15 WW f « λΟΗ :rs - < CH?) T~0-i-'U„ (OH) M é coniD acima, definido, s

M s em cfuc? -Ο-PO.-, C OH) substituído» &m qus o substituinte

SOÍ i*i 1., à L um catião amino ác Ido farmaeeutic |VÍ2 é um cat j L w.í_? dlvaiente farma c eu t x c amen t e ac de- Ϊ1ΠI d 0 ' B aC 0 X t â V SI 0 1 como acima

Urna classe de compostos dentro desta execução é a dos L QlU |! jOí"· T.DS SiH C|i.ítí R“ Ô -x>trr 1 0C : c i on ad o sn t r e ·“ í CH,_ ) ,-0- ~P0.n C OH ) - M' 3 em que li w SodiO? potássio 5 ·** o amónxo OU 1itio9 e — í CH.-5 ? »r*~0' -PO^í OH) - substituídon em que o substituinte â

IS

em que n é K s á ornitins, M é. Ma s M ^ à omitiria,. li ê L x s r 1 ^ ê o rπ x t in a 5 ς DLÍ li á *.·· _ κ 5=? rt1 é lis M é Ma e Si ^ 1 i M é Li e M.. 0 1 i isma. e x siTip í itica iasss 'tsinos (a) sal monopotàssicQ de (-·)-trans-(2S;,5S)~E3~(2~O>;o·· propils-ulf onil) -4--n—propoxi—5— í 3-í fosfenoaxi > pro-pcjxi ) fenil J— 5“í33455-"'trÍ!rsstDXÍfsnil) ietrahidrafu* rana, <b) sBonolirico de :rans- C 2S, 5S) — í ó~ ( 2-Οκοργο- pi 1SU1 tuni 1 ) “4_Π"μΤυρυ>ί x—ϋ—·!_-5— i I- Qt-fonoK i) propox i} t fenil 3 -5— (3,4 ·., 5-1 riestoκi ien i. 1) tetrahidrof urano f 17 —

sal monosódico de <-)-trans-<2S95S)-u-3—<2—Οκορτο-pilsulf oni 1)-4-n—ρropoxi -5- E 3-(fosfonooxi)pro~ poxi )—fenil 3-5—í3?4s5-trisnetoxifenil) tetrahidro™ furano, \d, E3- C >‘—0 κ o p r ο ρ i 1 su 1 í on i 1>—4—n—propoxi-O-C (3—fosfc ηαακχ > proporl j ten11 j trahid rofurano , , 4 n o- triroe tox if i .1)te sa 1 de omitina sôdia tíe i - ? -t:ran-= (2-OxoproprQpilsalfoni1>-4-n—propoxi—5—£3-<fos~ f on o xI)ρrapox i 3 fen iI]-5-< 3 5 trahid rofurano» n.. nnmetoxxfenxx) -ce- arm uir ‘= litio de í-}-trar§S“<2ó5oS)-C3~C2~0xa propilsulfoni1)—4-n-propoKi”5~C3-í fosfonoxi/pro-poxi)feni13-5—(354f5-ferirastoxifeni1)tetrahidrofu- Ι'^δΡίΟ *r sal Usina potássio de C~)-trans-(2S?5S>—C3-C2— Oxopropilsulf onil )~4~n~prapoxi~5-L3-< fosfonooxi >-propoxi)— f eni 1 3—5- (3,,4..5-1 rime tox if eni 1 > tetrahi— drofurano= sina sódio dg propilsulfoni1> —4—n~propox i —5—t< 3—fosfonooxi)pro-po κ i 3 f en i 1 3 -5— (3 5 4 .= 5-1 r i ine t o x i f εη i 1) t e t ra h i d r o f u -rano, * κ- r* ¥-* c: — f >al .ixsxna de í 2-Qxopropropi1su1foni1)—4—n-propox i-5-C3~(fos-fonoxi)propoxi 3feniI3-5-(3., 4?5—trimstoxifenil)te- ( i )

trahidrofurana=

Particularmente exemplificativos desta execução são os;·

Ca) sal monopotássico de (-)-trans—(2Ss5S)—C3-í2-0ko-propi Isulfonil) — 4—η—ρrοροκi—5— í 3— < f osf οηοο.κϊ) pro— poxi ) fenil 3-5-<35455“triíDetaxifenil) tetrahidrafu-rano s sal lisina potássio de C~)”trans-C2S?5S)~C3-C2~ Oxopropilsulfonil>—4—n—propoxi—5— l3~C fosfonooxi ) propDKi )-f snil j-S-CS^^gS-triníetoKifsnil) tetrahi-d rofura.no 5 sal lisina sódio de C-)-trans— iϋ8„5ó) — E3—C2~uho~ propi1sulfoni1)—4—n—propoxi—5—C(3—fosfonooxi)pro— ρακί 3f enil 3-5- C35 4 55-trimetoK:Lf eni 1} tetrahidrofu-rano. ilém pQí SOLlsí JL ujU.i conhecimentos ordinários da arte* os snlicantes usaram os- termos r os ? on o oh x xn xermu t an temer?

He* descrição tais

compostos como os quarto s quinto compostos da Tabela I US t-QuipOstOís dt métodos apresentados nos em que ΚΛ· ;i Y~ e R~ sâo ε do de outro modo.. Como ’ fórmula I podem ser preparados pelos esquemas rsaccionais seguintes A? B» e C omo acima definidos^ a menos que indica— será evidente para os especialistas da arte e como como aminoj demonstrado nos exemplos, os grupos reactivos hidroxi, carboMij etc, podem ser protegidos cal por métodos padrão e subsequenteiaen te d sso ro tsç i d guando apropriaoo=

ESQUEMA REACCIQWAL A 4 (SR2)2 >h OCh2C6m5

Cu\ Pyndine

0CH2CgHg

YX K2CO3/DMP

r . 1 2. 0Cn2Cp*-c3.

HO

NoCN

MeO

OCH2CgHp 5

MeO SO, R- OCH2CgHg

1 fc

E^QOEMft REACC1 ONfiE ft -

2

E^QuEiíb REbCC ã OMAL. 15

ESQUEMA EEAUUluNAL U

Esquema A

0 compôs f_DS _E ~ *t .-½ r~* t Xmft mu la (1) M-odem ser o r te paracJ DS a sequen cia que começ a c em S~' 'dsn77!o ^ —/?— bromo-4 ~hi 1 de ido i_ D Q ΙΧΒΛ íjod e se r pre parado LJ iZf Ci €ft Ο I* íuf ÍjJ w a pr esenta .dos por J 3 Thi em Cd Chem « Soe » Perk in < 1? 77)3=, Este compos to re agiu com o d .issu 1 fureto í SR apropriado, e cobre em pó em piridina a temperaturas elevadas para fornecer o composto 2« A posição 4 pode ser a seguir deriva-

tiza.da por alquilação com o apropriado haleto to, ou tosilato Y~X * usando uma base tal como apropri ada tal como M M—dimsti 1 f ornsamida í DMF no (THF) para obtermos o composto 3 „ Alternativamente, ê posivel preparar o composto 3 por inversão da ordem das duas últimas etapas» Uma das várias vias alternativas para preparar a dicetona 5 é por reacção do aldeído 3 com a vinil cetona 4 e uma base tal como trietilamina com uma quantidade catalítica de iSo cianeto em DMF ou brometo da 3-eti 1--5-C2~hidro>; ieti 1)~4-meti.X tiazólio em DMF. A vinil cetona 4 pode ser preparada através da conversão de 3.4,5-fcriffletoxiacetafenona numa base Mannich, quaternização e id Sl, í·-.· KÁ U ! do grupo sul fu re tu d o 3-- t.-!. 1 L_ U mo ácido SB--C 1D ra pe ro- Li 1 f a os. *Γ re du ,ç So da d .1 cetona o COffi ! re ta d e sódio í NaóH, % \ n uma 'Cg ou hid reto d ϋ d Jt Usi! j.n 2.0 e •HF e Os ; mé tOuOS al ter na ti vos

Kibenzóico (mCPBA5 íCH.-,CI.-,> fornece a mistura de THF e metanol CCH^OH) a litio <LiAlHá) em éter dietilico oí incluem redução catalítica usando hidrogénio e catai izai como paládio* platina* ou rádio» 0 diol 7a. resu.lta.nte é dissolvido em clorofórmio (CHC1 T) e reagiu cuidadosamente com uma. solução diluída de ácido trifluoroacético CTFA> em CHCÃ a ®°C, Se houver cuidado adequado com esta re-ac-ção o irans—fura-n 8a é produz ide como o oroduto principal e pode ser separado do por cromaioqrafia sobre silica qel eluindo normalmente com uma ri x a « t » r eóme r π rí !·*·. i-ϊ w hexanos e acetato de etilo» Métodos alternati V i_r CP- para lo ds fura.no a parti r de 7a incluem r Ertóp 0Π ϊϋ.2?3 tal como ds metanosuI tonx1-tri et11 amina ou dib-r ometo de r j. feni1 — 0 desejado isómero trans 8a é norma 1mente um IBS .teria 1 d ai r do que o isómer D CIS SDQre SII xcs. gs i » o quiral í-)-íbpS)~enant.iàmero normal mente preferido pode ser preparado partir da tona ò por redução espeextie hitíroxxcetona /a mJ >; M>| ««, Jm -t-butox iial uminio EL NaBH »» A hirfroxicet 4 S’h C.J bp SeiAB este usando um aqente de reduçlo qlobal tal como hidreto de litiotri pode s«r q U »L fls JL tóítfw5! 5 fcs dei lato para fornecer o quiral t . Usfí kC*. •hi ss dos seus esteres mandelato para fornecer o quiral :etona 7b» Alternativamente» o composto 7b poda ser £ do na forma quiral CS) pelo uso de um agente de redução quiral tal como o complexa hidreto ds al ít:LoaIuminio“-CS)-C“-)“l s 1" -*-bi~-2--· naftol em TBF normal mente a -78°C» 0 quiral trans-f tirano Sb é preparado por redução sequencial do -grupo carbonil restante com :, s cic1izaçSo H' com TF A i_ (joio para u compos to Sata p03.iij.StU seguir dsnvatj Lzada por rsmoçlD do g rupjo benzi 1 de protss métodos padrio ds desp rotecçSo tal como h id rcigsn açlo us um catalisador tal como paládio sobre carbono num solvente tal como etarsol (EtOH) ou acetato de etilo» 0 fenol livre pode ser -a seguir alquilado com o agente de alqailaçao apropriado R*_!X onde X á um haletos mesilato ou tosilato e uma base tal como K.^CQ^ em DMF5 EtOH ou outro -solvente apropriado»

Uma variante do Esquema A . é a elaboração adicional do composto Ba ou Sb onde R'“ é meti 1 , -Este composto pode ser acilado por reacçSo com n—butillitio cloreto ou anidrido ácido tal ou. anidrido acético para oh te em iHF a ~-78°C seguid como âcsiilcloreto a< rmos estosuifona li a í por cr T .¾ qual JUH 8b Ι.ΒΓ t* de etilo 3ods ser a s-eyuir eiabui· ada no uomposto !·_ pur ρri_i=_es =>os previamen Le apresentados» Uma elaboração adicional é redusir a cetosulfona 13 na HidroKisulfona 14. usando um reagente de redução tal coma MsBH^ em L a H ou THF e CH_,OH π AI ternativamen te« α composta 11 pode ser te. a iiXGr u;·; xisulfona 15 pode ser produzida directamente parar

- «i «- JL uQ na hidrOK X SUl tOs sS i CZ X a © alqu ;i i ada para obter "ffiGS do composto 8 por reacçlo com o aldeido apropriado após rescçSo de Ba ou Sb com n-Butillitio ou uma base análoga.

Podemos realizar outras elahoraçSes- na. oosição 3'" par— tindo do composto 8a ou 8b (88" ~ CH_, Etil» etc») por processos análogos aos aqui descritos»

Uma série adicional de compostos amíno 14a pode ser preparada a partir da cetosulfona 13 ou 15 por sua r-escçlo com hidroxilamina ou aminas substituídas R"NH^ num solvente alcoólico .d a sequir reduzid as? OU iminas, bstas das par a liberta .Γ ou ff KJ ução tal n 0 0 tal como eianol ÍETOH) para obtermos o> ‘ — ifsinãs ou substituir as aminas 14a empregando agentes de redução tal borohidreto de sódio5 cianoborohidrsto de sódio em ETOH ou por bidrogensção catalítica por métodos previamente descritos»

Esquente#. B* O esquema B é uma via alíerr i CÁ. tiva para os compostos de a qual pode ser preferida P ara alguns compostos ? em •;í os que tem su-hs t í tuin tes V elaborados cal como γ • tá 1 í q ado t a I OS = A posição 4 do ’ 2'q-R* 5 etc» U processo h é análogo ao processo A ©Kcepto que um começa com o composto 17 onde Ra iá

composto tf_ é protegida coma a éter bsncilicc por processas padrão para obtermos o composto 1_8 o qual pode ser elaborado em racémiccss trans ou quiraí trans furamos 23 por métodos apresenta- α ΟΟΓ dos pa ra o processo A» U furano 23 oooe desprotegido e elabor s ado como apresentado para R no Processo A = Um exemplo aqui aprese ntado envolve a aIquilação do fe nol 24 com um dibromoalcano em DMF com í-; (.-iQO-» para jL -j obtermos 25 (Y == - í CR-,) „-Br )„ 0 composto 25 pode a inda v "sagir com nuc 1 eóf i I os ta. 1 coiic sais de sódio ou de potáss •io de ariltióis SUbS-tituidoS OU nSo substi tu i d os tal c amo tiofenol, Us sais de sódio podem ser preparados por reacçlto do coiií posto tiol em THF ou DMF com hidreto da sódio mistura reagente è. tem pera tu ra ambi en cs mniaro brometo 25 para ohta rroos o produto 2é = 0 sulfursto a sequir sequir elaborado em sul tona 27 oor oxidação com mCKtíA em CHC1

Esquema C: análogos 3'-(2-aminoetil)sultana (34)

Uma série de análoqos 2-aminoetiIsulfona ubstituido* ou naa substituídos 35 podem ser preparados pelo esquema a presentado no Esquema C = Os compostos 2—hidroxietilsulfona 33 podem ser preparados por métodos previamente descritos e podem métodos conhecidos dos especialistas da arte» Alternativamente, o grupo hidroxi pode ser convertido num haleto tal como bromo5 por um de uma variedade de métodos vulgarmente usados tal como trifsnilfosfina s M-bromosuccinimioa,, ou telrabrometo de carbono ou por tribrometo fosforoso» A eliminação para vivi1sul tona 54 -eacção do brometo,, tosilato,, ou mesílato pode ser efec tuada por com uma amina terciári- pode reagir a grupo mono DU dia ii 1

me K* K”nlH amina RR~NH Cem aue t-í amino) num solvente tal um :omo

aminoetiIsultonas 3o produtoras ds acetonitrilo. Os compostos de estrutura 35 podem também ser preparados a partir tios precursores 7 a mesilato, etc. sor sua reacção dirscta com amxnas R'R MH» 7 ò r mu Ia 1 j. ) c 0010 usados srstre oat? corriqir alteraçê s intravasculars; plaquetas, para c y- d i z também resp sito a Lu imai s mamíferos cri3.ác?% pel BS- D LÃ CD iTiO cd I í U:sd· ·<. to doenças que po dem ser to 9 s mais esp scif ícarm : 3. admn istraçã 0 dos ai s S t X H uintes acti vos „ icidi rt os compostos de fé . sas para redusx r a dor d SBC! ;rdens respi r“ a tor*ias ?ara reqular a ac t x vaça .r a hipotensão íí ciiii-awau i

: rata-as de que PAF nsss de deposição do comp suaves„ imune e concracchesmusculares

Para d Lrataniento da m i 1 asuaçao Lai como artrite reumatóide, osteoartrite, e inflamação tio olho, desordem cardio- -vascular 5 asma, síndroma i do choque ulã outras doenç as tu'· pelo RAF, os compostos d ® Tó γίτιια 1 a (I) podem ser admni oraImante, t ο ρ*1 c a I men *ce, paj~cn tsr a 1 ΐΓϊ= ente 5 por spray inala rectalmente em formulações de dosagem unitária contendo suportes convencionais farmaceuticamente aceitáveis nao tónicos, adjuvantes e veículos. 0 termo parenteral conforme aaui usado inclui x n j tíL. ç Ses sub”cuLaneas, x i rfc r=iV en uSaS , Xi i í t r amusi. u 1 , injecçlo intratern al ou técnicas d e i n f uslo=, A1ém do tratamento de animais de sanque quente tal c orno ra t i nhos, ratos, cavalos. vacas i- ovelhas, cães, gatos, e tc ., os compostos do invento sito eficases no tratamento de seres humanos,

As composições farmacêuticas contenda o ingrediente sctivd podem estar numa forma própria para uso oral, por exemplo,, na forma ds pastilhas, trocis-cos, rebuçados-, suspensões aquosas ou. oleosas, pés ou grânulos dispersáveis. emulsões, c é.Dsu 1 as duras ou mol es5 ou xaropes ou e1ixires, As c omposições v ocaciona™ das para uso oral podem ser preparaoas de acordo com qualquer método conhe eido na arte para o fabrico de c Dm pos i ç ões f a rmacsu~ tioas e tais composições podem i conter um ou ma i s ag en te s selec- cionados entre o grupo formado por agentes de adoçamento, agentes fragrantes, agentes de coloração e agentes de preservação a ííír de fornecer preparações farmaceutieamente elegantes a saborosas. As pastilhas contem o ingrediente activo em mistura com εκεipientes farmaceutieamente aceitáveis π ao tóxicos os quais sáo pró··· prios pa.ra o fabrico de pastilhas, Estes excipientes podem ser por exemplo, tíiluentes- inertes, tal como carbonato de c a 1 c. & o , carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio5 agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido slqínicos agentes de ligaçlo, por exemplo amido, gelatina ou acácia, a agentes lubrificantss, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. As pastilhas podem ser não revestidas ou elas podem ser revestidas por técnicas conhecidas para atrasarem a desintegração e absorção no aparelho gastrointestinal e fornecendo assim uma acçSo sustida durante- um longo período de tempo, Por exemplo, podemos empregar um material retardador da -acção tal como monoestearato de glice-ril ou diesiearsto de gliceril. Elas podem também ser revestidas palas técnicas descritas nas Patentes U.S. 4=256.1Θ8$ 4,160,4525 0*3.1» lli. i. H3S· X. rsp©:Li li 3. L. tó.1» Ol»iBÕ*CXi-3S d© para formar 1ibertacSo controlada. fís formulações para uso oral podem também apresentar-se na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio. 5'fato de cálcio ou caulinoq em quí = o ingrediente cá L» L X V l».: te? ' s por exemolo 61 eo de amendo. caulino, ou coíTíO cápsulas de

iSHUi1 cidíj LJíií csyUd uU , parafina liquida. ou aseiuBu is su s pen sSes con i @kcipx@ncos próprios p .is βκcipiente s são agen t .Icelulose de sód i o» me 11 ? alginato ds sódio5 e goma acácia ií cdOen í.so d. rs os matérias activos em i o fabrico ds suspensões aquosas» f ais excipientes sao agent.es de suspensão, por exemplo 51u1ose5 hidroxi-propilme~ ilvinll—pirrolidona, goma jrsanfces ou molhantes podem ser um fosfatideo de ocorrência natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação ds um óxido de alquileno com ácidas gordosj por exemplo heptadecaetil-eneoxicetanol? ou produtos de condensação de óxido ds etileno com esteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como monooleato polioxietileno sorbitol» ou produtos da condensação ds óxido de etileno com esteres· parciais derivados de ácidos- gordos e anidridos hexitol» por exemplo monooleato polietileno sorbitol» As suspensSes aquosas podem também conter um ou mais preservativos, por eκem— ploetil, ou i Π *|jr“Opx 1 5 p-hidro xxbenzoatus um ou mais agentes de coloração, UCIs OU íls-tó Í15· aqentes fragrantes, s í m ou mis agentes de ad oc amento, tal como s acaross ou sacarina»

As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal5 por exemplo óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida» As suspensos·;

LJ I

pOd tefSH conter um agente de espessamento. por 0 X BíB μ 1 0 cera de abe1ha ? parafina dura ou álcool cetilico» r o cl i5 m o 0 j untar .L, _ adoçamento tal como os acima aprese -ntsdos? 0 agentes f Γ sqtantes para fornecer uma preparação orai, gostosa, a Γ“«. A, COiil posxçSes - 31 -

domo podem ser preservadas pela adição de ura anti-oxidante tal ácido ascórbico = nos para pneparaçgp ornecem o ingredien^ persão ou ®olhante« de - 4»t * M“ •ao agente de suspensão e um ou mais preservativos. Agentes dispersão ou molhantes apropriados e agentes de suspensSo = exemplificados pelos já acima mencionados. Podem também presentes exeipientes adicionais, por exemplo agentes de ado«-jumento, fragarantes e corantes.

As composições farmacêuticas do invento podem tamNè estar na forma de emulsões de áleo em água. fase oleoss

Hi sem pode ser um óleo vegetal, por exemplo asei te ou óleo de amendoim,, ou um óleo mineral, por exemplo parafina liquida ou misturas destas. Agentes emulsionamtes apropriados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo gomai acácia ou goma tragacanto, fosfatideos d© ocorrência natural,, por exemplo soja, lecitina, e esteres ou. esteres pareias derivados da ácidos gordos e anidridos de bexi— tol? por exemplo monooleato de sorbitan, e produtos de condensação· dos referidos esteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monoleato polioxietileno sorbitan» As emulsões podem também conter agentes de adoçamento e fragrantes.

Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes de adoçamento, por exemplo glicerol, polietileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demuicents, ijm preservativa e agentes fragrantes e corantes. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou ol©s9^nCífes injectável estéril» Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida usando aqueles agentes dispersan-t-es ou molhantes e agente de suspensão os quais foram acima

mencionados. A preparação injectável estéril pode também ser uma suspensão ou solução injeotâvsi estéril num dilusnte ou solvente farmac:euticamente aceitável não tóxico, por exemplo como uma 501UÇ So &fíí 3L íj èj''LA tano diol» Entre *-r= veiou 1 rvc ££ À W~' w « j-\ "! vente aceitá- V8ÍS que so podem empregar esta a so 1 uç Άα de Ringer e a "·ί.ΐ j. w. Lj. ãQ i SO *fc Α-Π .1C Ά de cloreto de „ ·· J 1 _ i.U f. A .1 0ÍFé rj 55 V-l W so, os óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim podemos empregar qualquer óleo brando ou suave fixo incluindo monómeros diglicéridos sintéticos. Além disso, os ácidos gordos tal como ácido oleico encontram uso na preparação de injectáveis.

Os compostos de fórmula (!) podem também ser admnistrados na forma de supositórios para admnistração rectal da droga. Estas composições podem ser preparadas por mistura da droga com excipiente não irritante apropriado o qual é sólido às temperaturas ordinárias mas liquido á temperatura rectal s fundirá portanto no recto para libertar a droga» Tais materiais são manteiga de cacau s polietileno glicóis»

Para uso tópico, empregamos cremes, untimentos, geleias, soluções ou suspensões» etc», contenda os compostos de Fórmula (I).

Nive is de dosagem áa ordem de cerca d S *2- e 0 5 mg a i_er«_a de 14@ mg por quilograma de peso do corpo são ú ii 0 i. s na tratsmento das condiçSes acima indicadas (cerca de v,5 mg s csr ’CS OS / CfíOS» por doente por dia)= Por exemplo, a inflamação pode CT.0P men te tratada por admnistração de cerca de *£? r Θ I •S Π rj t composto pc: •r quilograma de peso do carpo a cerca de 3,5 gms· por doente por ú X 3.} c A quantidade de ingrediente οααε combinar com os materiais suporte para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de admnistração, Por exemplo, uma formulação vocacionada para admnistraçSo oral em seres humanos pode conter de cerca de ÔP5 g a 5 gm de agente activo composto com uma quantidade conveniente e apropriada de material suporte o qual pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. As formas de dosagem unitárias conterão em geral de cerca de 1 mg a cerca de 5ΦΘ mg de um ingrediente activo, de dosagem espsc .1 fico ps ra qualquer dos?n ti© pa r t i c u 1 a r d : SD9H €a S f"*á ds uma variedade de fa ctorss inc luindo a actividads do composto sspeci- fico empregado. a idade. peso do c :orpo, saúde ga -ral, sexo. , dieta. tempo de ^omnistu aí,.Su,;- vx; somnist rsçâo itmo ds rrsçâo, combinação da droga e da severidade da doença particular sob

Um numero representativo de compostos do presente apresentam actividadss antagonistas in Λ.: ί V Ϊϊι"! } tO ΐ

vitro em reiacSo ao PAF 3 i ii* V*. Sm* 5*n “i | àrmula { T ) ini bBm funçS •SrS PAF indu ώ x ~~ das quer ao nive 1 das c élul SS q LU” r a Ο π i vel das c ο I u i. as o ;ι.ιργ ao nivel !,J wi ZZs teci d os por V -izí 5 ~ X âÇ w.O da 1 ig açã d PAF ao sou i o c a x receptor especi f ico, A capa cidade ds um composto de f érmu la a (I > para i E 1 £· Lf i r a j. X ij diUr PAF •Ξι UU eu 1 OC 3. . X r! es j i tmt Ϊ— J. ^L gaç ao r 0C0p tor es nec:x fico em pl aquetas do coelho ou numa .nas OU fôfll ! membran ias PMN do pia sma foi ΚΕ dida po r um snssio ~I ... ti ·~£Τ:Γ** V u 1V ido rs ;i_Si Ϊ temen Α inib ição da 1 i Π açlo °E H 3~ i~’Ah U:J 0EH3-mati 1 caris a.inoi 1 _ X -PAh ás olaaueias humanas ou do coelho ou membrana PrsM do plama por um antagonista PAF de fórmula (I) foi determinada por um má todo empregando técnicas de etiquetagem e filtração is-o tópicas» Em geral, preparamos uma série de soluções Tris-tamponadas do antagonista seleccionado com concentrações pre-determinadas» Cada uma destas soluções contem 1 pmole de '“‘H-PAF, uma quantidade conhecida do antagonista em teste, e uma quantidade suficiente da tu hOS 0 s te- S tF1 i membf -a n 3.0 do PP 4-1 / Çj C5““ ^ / · £—· *~s 3 :as 5 S mis ti ura a 0°C dl*.Ír*"SI1 C Lr p repar amos 0 dti as a ífíOSu vulujtiS final iia 1 mi» Αρά·= a d ii_'ão a u.m luh junto cada um com 1Θ® pg de suspensão de plaquetas em membranas do plasma í SBHwang, et al. , BiQchemistrvVol« 1983) e uma das soluções· Tris tampão acima descritas, a mistura sa . e incubamos em simultâneo com as amostras de test de control, uma das quais (€.,) contem todos os ingredientes acima descritos excepto o antagonista, e a outra excesso de 1ΘΘ0 vesss de PAF não stioust de cada tubo de ensaio toram tiitrados vidro i2 .4. ;da tubo f ai _J, _ ____ Li ir? SflSj-cA. ‘3 OU 3 u 3 O 0 3. C Ç '3 O ti 1 taneo COsTi SS culíQ' estar coí mpleta, os teoi res d in vácuo a. ci“avòs qo um f i 11 residuo rápidamente 1 3/ vado soiuçao iri tampão fria í C,_, / contem n m ,ado u Após a 5.Γ SC SH 3*31 0 foram l J . 1 vezes com um total de ml de 5°C)» Cada residuo lavado foi a so 1 uç So iris tampão com α pH de *7 ετ < i ris 10 mH, al de bo i. A 0,25%, e NaCl 150 mH por ml de agua) pa juxr suspenso em iy mi de solução de cintilação CAquasol 2, New England Nuclear» Connecticut) e a radioactividade foi contada num Packard Tri-Carb 46®CD Liquid Scinti1lation System» Definimos a contagem da amostra de teste como "Ligação total com o antagonis- tau i a contagem da amostra de control . 4. * como !i L i g aç Mo total Γ1 « u w 1 5 e a contagem da amostra ds contrai C9 como a ** I X y -3.Ç ·ΞιΟ n'êD BSDSi” ifica C.~=% a percentagem li ϊί li Π *£. rU tL· ΐ-t, dl U U C’ antagonista de 4...... A. — podem ser determinadas ps I a.3 sc|u.aç sss 3 •eguin tBS n

(Ligação total C_. ) - Ligação total com antagonista a de Inibição x 10@

Liqac-Io Especifica

Ligação Especifica = CLigaç n xqação não especifica

0·£ί us compostos tíe tõrmi induzida de plaquetas PAF in 11 eu c óc i t os pc seres humanosi . a (I) t es te .1 π i beni a ag reg aç S o vi tro C pl B.0 Ll br tas hu manas DU iF i ndua ido 0iTí cobaia s :Sd QftfShl ? 1 n t| -ds F*AF* induzi OO SlTí sua ve d 0 kAh induzi do em ΜΊ i s tas ~l f uB re ceptore s Η.-,* cobaias embora s X1 ·. 3.5 11 íi O Eles provam ta: ÍTíDêíiT! nestes * te específicos do :‘AF = Por antagonista H., ~ í {3H- -pi ri lam. itudos de inibição como senda altamen— ?xemplos eles não inibem a ligação do iaa membrana tío cereoro das coca-xas^ nem inibem a ligação de um receotcr colecistoquinina (COO com base num ensaio sobra membranas isoladas do pancreas de ratos» Além disso, eles não afectam ou afectam em pequena proporção as cantracções do ileo induzidas por -histamina em cabaias» í~> cictivÍQ-r:ide antaqun ista os compostos reoresentaci de fórmula de estrutura CI5 na configuração trans é resumida Tabela 1 seguintes de iníbidor % 80^CH.nC0CH~r jCL jL O ~0HoCH„CH^ jí jL. ·,* “(CH7)3“W(CH3>7 17 SO^CH^CDCH.. i i ·-> -ch7ch7ch_ -(ch0í,-oh AÍ W 66 SD^CH^CDCH, í2S 5 58) j£. _> -ÍCH7)3-0H SQ^CH^COCH, .C. aí ~ch2ch2ch3 -(CH^)C~G-PO,H^ jí *-/ ·-.* jí SD^CH^COCH^ C 2S, 5S) jÍ jí O “CH-jCHgCH-y - (CH.-,) -5.-O-PO-5-H.-s JÍ *_» "W* JÍ SO„CK„COCH., λ 2 o -CH.-, Cf-U, CH, S- JÍ. ·-* .-ch2coch3 65 SO-CH„CH(OH)CH^. 2 z o “CH.-5CH.-3CH -!CH,)T-DH JÍ O 26 SO^CH^GH (OH > CH_r jí jÍ. *j -CR7CR-,CH3 -ch7cdch3 5Ξ SD.-sCH._,CH (WH.-,) CH_ -CH.-J CHn Cí-í* jí aí -í* — í CH.-,) ΤΓ—OH jí *í« 18 SO.-,CH„CH < WHCH,.) CH- .£ jí O -.j —CR-, CH.-, CH, ^ i -j — í CHn ) -j.—OH jí O 3B SO„CH„CH L N í CH-,) 3 CH, i. -i -> o -CH2CH^CHt - (CH.-,) tt-OH aí -í= 23 SO„CH„CH(NHCH^CH,)CH, J. J. sL õ O -(CH7)3“OH 36 S07CH7CH7NHCH^ ” CR-, CR-, ch_ -ch7ch7ch^ 58 SQ„CH„,CH,-,N (CH-,),, - CR, C Η.-,. CH^ -CH^CH^CH, jí jí -í* 58 SO^CH^CH^NH^ jí ·1μ jí Am -CR,CR,CH -ch2ch2ch3 27 SO^CH^CH^NHCH^CH, .í jí jí jí .«:* -ch;ch;ch3 -CH,CH,CH, ,i ^ 0 42 SO ,CH ,-,CH n - p r o p i 1 .í jí jÍ -ch2ch2ch3 -ch,ch,ch3 33 SD^CH^CH^NCCH.,}^ jí <C j£ ô έ. -ch7ch7<ch3 -<CH7/3~OH 46 SOgCHpCHjgNíCH;,), “CH2 ch2 ch'3 -ch^coch, JÍ ·ί* 31 SO.-,CH .-,CH .,~0H jL jL jL “ CH-j CR-, CH jí JÍ —CH,COCH, 0» 33 S07CH7CH7W<CH^>7 “CH2CH2CH3 -CH7CH<DH)CH_ 14 t % de inibição do ligante C3H3 N—metilearbamoi1-PAF para as membranas das plaquetas humanas com uma concentração de droga de 37..

J tas cas inve Οΐ5· S;; reprssental e como tal nto apresen emplos seguintes ilustram ivos- deste invento e suas não devem ser considera tado nas reivindicações a a preparação composições dos C OfflQ 1 i iT; qui em anssn. de cosipas-farmaceuti-tativos do EXEMPLO 1 2-E3- C 2—Onopropi 1 sul f esn i 1) -4-n - pr ο ροκ i -5— € 3- (N, N—d imeti i amino) -) -n-propaKi}fenil3-5-(5,4,5-trimetoKifenii) tetrahidrofurano

Etapa Ifti 5-Metíltio-4-hidroKi-5-benziloxibenzaldeido

Um frasco de cinco litros equipar :1o com um ag mecânico toi carregado com i®® g de 3-8rotno“4- -hidroxi—5—ben o x i. bsn ξ s. 1 d s .1 d o» G@ g de Cu em pó, 00 snj_ de disul f ureto de metilo e O L de pxnoina, e a mistura fdx aiquecida a dursnib a noite com agitação suave. No dia seguinte* a. mistura, reagente foi filtrada e a maioria da piridina (1,3 L) foi destilada, 0 resíduo sólido restante foi lavado com cerca de 2 L de cloreto de metileno e junto eoffi o resíduo que sobrou após evaporação da piridina, 0 conjunto da fracção organica foi lavado com f-ICI 1*5 N até que-? a camada escura de cloreto de metileno se torne castanho claro s a camada aquosa se torne clara, A camada de cloreto de meti leno castanho claro resultante foi seca sobre í1qSQa e filtrada através “* *»·

de uma camada de silica gel, A evaporação e cristalização do cloreto de meti leno—hexano originou, o com dos to em titulos NMR (200 MHz, CDCi^l ò d, P0 ( fc, SCH-r 5 « L>, 20 í —· .··. * * O ' * OUJ-L-iAr) 5 6,72 < s, OH) ? 7 5 34-7 5 46 < ro5 ArHÍ , v?7ó is5 ArCHOÍ.

Mum processa alternativo um frasco de 5Θ litros equipado com um agitador mecânico foi carregado com 3~bromo-4- -hidroxibensiloxibencaldeido <1,332 kq, 4,-54 mol) iHp-e - ui p*::i < i ,ΘόΒ kg, 16,f8z mol), disul fure-to de dimetilo < í »®6ó kg, 11,36 mol) e pir idina <23 L). A mistura foi -5.0 ui -acida ai v O ’-!C durante a noite com ag i taçSo suave, filtrada e a nas f .¾ τ i i i~ pa ,da foi lavada com diclorometano (-5© L) » 0 filtrado ds piridina foi destilado para liber tar um resíduo escuro, a pa rtir do qual O p1 reduto foi extraído c :om lavagens de d icloroínetana « 0 jf un tu dos SM ur"f5S 1T.OS- orgânicos foi lavado com HC1 2 N até que se torne castanho claro smacia orqanica toi seca e a camada acidica aquosa era clara =

sobre HgtíU ^, fi1trada 0 O filtrado- foi eVcipsc?!' 3! c rist.al i 2 ação a partir de di c 1 o rcfiis t an o— he xano or to em titulos < 9ΘΘ q, ” 767.) s mp í 17-1 Í9°C|í WMR <CD SCH-y) , 5,2© (s, OCH^Ar) J 6,72 ís, 0H)P 7,3' %> Z. <s, ArC-HO)» 3—bromo—·4—hxdroxi—5—benziloxibensaldeido

UHIQ db C2Í sido pelos especialistas da arte, o material de partida para o processo alternativo acima referido pode ser preparada cama se seque» Dissolvemos 3-bromo-4~hidroKÍ-5-benzal- deido <932 g, -4,0h mo 1 és) Ca partir de 3«4-d i hid roxi J = Chent» Soc Perkin i, 1186 <1977 ') 3 em ácido acéti com agitação e aquecemos a 45 — 50 °C» j un tiarnos a.cs t.-5. <373 g) e quando a mistura foi arrefecida a -5@°d? juntamos bromo <233 mi 5 4,5 mole) em ácido acético (932 ml) com aq i tacão rápida durante I,5 horas, Formou-se um precipitado de cor ligeira pouco tempo após começar a adição* Após a. adição estar completa, a tura f α i ag i tad a d u ran te 45 .segui r agitamos durante 1 5

Lnutos, juntamos água <1875 ml), e aseguir agitamos durante 10 minutos* 0 precipitado foi filtrado, secamos com ar e lavamos com âqua e a sequir com hexano <8

0 resíduo foi a segui r seco a 4® °C durante .do o r i.gi.n a n d o 133 kg do composto em titulo uits SQ D V iB.CZ LIO P E j L60-162°C.

Uma segunda operação com kq Qriqinou α produto dssejaao.

Etapa IBs 3—Metiltio—4—n—proposi—5—benziloxibensaldeido £>*§· 5 P Q ds o-ras ti11 io-5- "tZífcfi i 3Ú X loxi—* ί·**~ϊ1ΧΟ rQ>; :i~ le DMF s tratamos com 50 g de K cn - **~>w— © ·3 V q de benzaIdeido em 75 ml l—faromopropano s agitamos durante a noite a 7®°C = No próximo dia juntamos i5S litros de clorei de áqua, -à mistura reaqents lavada tres vezes com água ds da para obtermos o composto viscoso que solidificou lentamentes NMR (2ΘΘ 1'iHz 5 CDC1 -^) 6 ** metileno e uma quant idade igual c a. ni -a d a. o r* ganica foi removida, .d5. ^ 5--Cc£. swUi cr I íUufJ -n* » rei\~ γ'-.γί —- — u •‘•VS“W! ~4 .itulo na forma ds um liquido ©2 \ t ? Cf-UUhUuH-, ? 5 1 (m, CH-CH^CH-p.) , 2,48 í S , SCHrç ) y /1 ·} T 3 A OCH„CH„CH-r) 5 „18 (s3 OCHUjAr) „ 7,26-7,52 (m, ArH), V 86 íftrCHO)

Etapa 1C; l-{ó-IÍetiltio-4-propoKí-5--benzilOKifenil )-4-Ç.3„4,5-tri-metoxifsni1)butan-í„4—diona

Aquecemos i/o y qb o m^xii b@nzaldexdo3 135 g de 3S4S5—triroetc brome to de 3~ etil-5- -\2~ hX dro j{ x 0 ti 1) triet il Sfll !ÍÍ Ί-3 dissolv ida em 150 ml du ran te a noit .e 5 e a ISIS tu ra re ag.en HC1 1 ;[ O N e a camada aqu os •a τ oi dsca trata do 40 0 ml U ter i iLí i. 1 rt 5 N n ovo e f 0 res idua ΡΊ 35¾ -ante fo -.1 c Γ X Stâ liz ado tio“4~n-propoÍ< i-5-benz i 1 okí— KÍfenilvinilcetona? 10 g de -4-meti 1 tiazél io=, 25 mL de de dimetilformamids a 6€>*C te foi tratada com 4@@ ml ds ntada» 0 resíduo foi de novo oi dscan tado duas vez es mais» a partir ds 400 mL de metanol

uD u&rruiC (200 Mf ( s, SCI· OCH-CH.-CH-,.) :DC13> r· 1,03 ít, CH^CH„CH_.) , 1,! 3,43 (5:: , C í 0 ) CH.-vj CH^CO), 3,94 (s

s vigorosamente lavada com metanol , he>:ano, e metanol e seco para o composto em titulo na forma de uni sólido castanhos MrfR < m 3 Cf-LCH^Ci-L) , 2 ? 5® í CHT>3 4,11 (15 Im, ArH). 1-(3,4,5-Trimetosi feni1í prop-2-en-1-ona

Juntamos ácido clorídrico diluido íi mL> a uma mistura agitada, de 3,4,5—trimetoxiacetofenona <21® q, 1 mol), cloreto de dimetilamina (81 q, 1 mol) em stanol (30® mL>. A mistura reagente foi aquecida sob re' f 1 u xo dur an ts 1 hora = Jun tamos ou :tra oorc-S o de pa r ãi f C*r íiiiZÍ 1 ÚSfJ. do (3® 3? X mo 1 ) e o aquec imanto L< Oi t L X nuou dur an Λ____ r^T mal c. horas„ A mis' tur a Γ eag en t0 qu en te tqí dsi tada com aqi t ac So vig o ros a em a cet ona (2 β L) .. A 0 ap a foi squBCX da a 6®°C dur an te 15 m inu tos, arr sfscid 3. e f - 1 tr ad a. 0 sólido Toi 1 av ado I™ Offl ac e t ona e ssc D p ara ob ter •mos D sa •3 cl ore lD 08 w -<W5W í-dirns : t x ia fiil - no) - 1 —( 3,4,o— tr i instou í f en sil) pr opa .Π" 1-ona í 196 g, 6 a ;v} s Rf ©, Θ5 (Si 0 hexano i-~SC Eí t-S to tjg eti i o í-, :s 1 5 v/ ) « jnp | 75 °C- Uma mxs tu r a do c lor eto an ÍZH=r" ior i í *1* / IJ 5 g ®,4 ,p_ mol) em NaOH 1 ri i / W v mL / f oi agitada com acetato de etilo (4 ;·; i®® mL) « 0 conjunto dos extrac-ios· orgânicos tdi lavado com âgua salgada, seco, s evaporano in vácuo para obtermos 3-(N,N-dimeiilamino>—1-(3,4,5-trimetoKifenil>propan-l-onss mp 45-470C*

Uma solução do composto anterior (242,0 g, ®,vl mol) em áfgr is: ti lico ( ·: J. p 62 L) f -eag iu sob a zoi LU π 0 ia X ud t=.e tu r-í !-vJCÍ meti lo í «O mL, 1, ·->-? mol } à temper -atu ra ambisn ts n la r a n te 2 h , 0 sé li do foi filt na Hn u w e 5 s*c D sob vá;: ruo elevado f-I t -1; ϋ ΐ.·. i -a nte a η o x te Temo s r, atura ambi en te par a ob termos iod eto de 3— (N, ,N , w— triírset i I am«5n Íq } — 1- 4, 5- trimei £—t v/ x f sn i I ) pro dão-1-ona o U uai foi u sa do d irec tai mente na experiencia seguinte sem purificação adicional»

0 iodeto anterior mistura de áqua (3S56 L) e q5 0S8/ moi) foi suspenso numa jar ί nr •ti xo (2,54 L; e aqus sob refluxo com agitação rápida durante 2-3 horas, A mistura arrefecida e W( camada dr*§ ar§ xc a SiTi«u”e i o pálida TOl £"*** e ϊΤι o

Juntamos acetato de etilo novo (2 L> e a mistura foi de novo aquecida sob refluxo durante Ϊ hora e o processo foi de novo repetido„ Juntamos os extractos orgânicos* lavamos com -água O QUd. j SâlOSQã. srafnos íMgSO-). & evaporamos até um álea amare foi cristalizado a partis·' ... r. hexano-éter etilico para obtermos 1- (3, H· ^ w t r imsf dx ifeni 1) prop-an— 1-onas mp 46· -47*C= h!MR ( CDC1. 3,94 {s h 3 UL-H-r-) , Ϊ3,¥2 (2 o, d = 1,5 & 9S© Hz, CH- CH.-,) 3 6 3 4 d 3 j = 1,5 6 16 Hz p CH^H,,) 9 7 3 18 (2 d3 J = “?, © & 16 Hz 3 CH=! *7 *~JO - 5 (A rH) ,=

Etapa IDs 1—(3—Hetilsulfonil—4—n—propoxi—5—benziloxifenil?—4~ — (3«4«5—triiaetoxifenxl)butan—í ,4—dlona "íTiw:*CÍ 11io 4pr:.JpuXJ. O benZX'

Arrefecemos 21 ;i2 g de 1-loxi—fenil)-4-(3,4,5-trimetoxifen.il)butan—í,4—diona dissolvida em mL de d 1oreto O e m eti len L·} Γι LI til banh o de gelo \ • mCPB A (8©%) em pequenas nn rç 005 e Ap6s 2—3 ! ura f oi arref ec íd ã a © °ο5 •4* iltr r v. orobenz oiço s va por a.-d a até um pequena va do ta I η \ i r:· 1 *f r\ W| A £ W ·{ «&> u roc ess ado em ace T.âtD dS S [ aquo sa jj CÍ O U. a. q a QU a s alg ada, •cr eco sobre MgSO .duo f dí %Z Γ1.5> 'C al XZ ado a par ti r de metanol íQStO SíTê titulo s WH R ( 2@© MHz -s T) S ô ? 99 (t CH .-jL-H ~CH „ 1 , 85 (m 3 CHnCH_ ) f ·-* JI 45 (5 3 Cí y ;5 CH.-? UH.-, CO) 3 3 3 93 < s 3 3 OCH- •acamas com com obtermos OUH.-, CH.-CH -r) ΗΓπ í O52@ (s, QUH^Ar), / ?29 (í 8,25 (2 d, 1H cada, I-ArH) 4—ArH)

Etapa ΙΕϊ ΐ -)-< 1S)-ί-(d-HetiIsu 1 f οπ i 1 -4-n-propoxi-5-benzi 1 oxife--ni 1)-4-<3*4,5—trimetoxitenil ) butan—l-ol—4—ona

Uma solução de 4, i mL de stanoi em 41 mL de THF foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 69 mL de hidrato de alumínio e litio 1 N em tetrahidrofurano» Após 15 min, junta— r—, 1 t t s— ** t«í í~-' W Λ Uif ·—>W w u· ij Q oeriodo de d h 0HQ! és abaixo w 1 >··. Τί?;ΟΓ* iSí wt- w ós a agitação durante mistura reagen foi uma solução de X ò ί LiF Li 1 arrefecida a ~78°CS e juntamos gota a go^ 1-(3-meti1su1foni1—4-n—propoxi-5—ben zi1oxi fsn i1)-4—< 3 , 4»5--trimetDKifen.il >butan-1,4—diona em 125 mL de THF à durante um periodo de 1 h e a agitação continuou durante 1-1,5 h„ A mistura reagente foi arrefecida com 28 mL de metanol e a seguir concentrada in vácuo para remover THF e metanol» 0 resíduo foi processado em acetato de etilo e a fase organica foi lavada com HC1 1 N, água, água salgada e concentrado in vácuo» A maioria da C-l-binaftoI (1452 g> foi precipitado com cloreto de metileno/he-xano,

U pruuSSSO dSsLTlíu nu parayí a ί D pr ííu edSii te fuX 'repetido com outros 1.6 g de 1 — <3—metilsulfonil—4—n—propoxi— 5—benzi loxifeni1)-4~(3,4,5-trimstoKifeni1)butan-l,4-diana, e juntamos os filtrado concentrados obtidos após pn tol;. cromatografamos numa ; COlune de si I ii e t .11 o) , e c ris ta lia amos C5 £-¾ Ci y f· 7 fT de c Ij para obtermos o composto em titul o na to l α3n~ 1 0 * '1 ° s NMR C 2ΘΘ MH a , CDC um sólido vitreos? 1 } 5' ©„9Q íts LTi.-jfJH--.CH-,-) , 1 O*”? \m« CH~.CH.-sCH-,-) , 2,04-2,24 3,26 < s, SQ >

Cm, CH-iJHQH) , 3y 1Θ (tJ(0 > CH-CH-CHQH) , ísj 3 OCH-7) 5 4,16 ít.

\ ίίί, JUH_,Ar ίΗ-Π λ Ui ι

ArH) .

Etapa 1F : (-)-(13)-1-í3-Meli1su1foni1-4—n-propoKi-5-benzi1okife-—nil )-4-(5,4,5-trimetoKifenil )butan—l,4-diol 'úi.5501vemos 35 Ç: de i —) — i 13) — l — í5—metxIsulfon 11 —4—pro— po κ i -5—ben z i 1 ο κ i f en i 1 > —4— í 3 , 4 , 5—t r i meto κ i ΐ en i 1) bu t an— i , 4—d i on a numa mistura de 3ββ mL de THF -seco e ΙΘΘ mL de metanol e tratamos com 3,5 q de NaBH„ a β°C e aqitamos durante 3 h» A mistura * ~ .--w ~ reagente foi deitada a aquecer gradual mente à temperatura ambientes e a aqitaclo continuou durante mais 2 h. Após completarão da reacçSo >, O solvente foi evaporado a 3o reduzida e o residuo obtido tal qual foi redissolvido em 30Θ & 1 ds acetato de BtlXOu A camada. orga .nica foi lavada com HC1 1,5 N 5 água destilada S S.QLi-5

MgSOfl e svaporaaa para sem pu r x ti c aç -ão saíqada rsspsctxyemsnte^ e s-ece r obtermos um xarope incolor o qual -n adicional,

Etapa IGs 1—(3—Meti1su1fon i1—4—n—propox i—5—benz i1οκi fe— -nil )-4-(5,4,5-trimetoKifen.il )butan—1,4—diol a partir de l-id-metilsui--i3 54 s5—trimetoxi—fsni1) — 4—(3,4,5—trimetox x feni1) — çSd adicional. -fon.il -fautan —fonil -butan

Esto:-; composto foi preparado -4—n—propox i—5—benz i1oxi feni 15 ~ ~i 4-diona como ss mostra, para ~4—n—propox i—5—benz iloxi~fsni1) -l-ol—4-ona e usado sem purific, 46 -

Etapa. 1H; í -)-trans- C 2S ,bS) -2- C 3-Meti 1 su Ifonil -4-n-propOK i-5-ben-ziloxifenil)-5-(3.4,5-trimetoxifenil) tetrahidrofurana

Disso 1 vemos 3/ g de <-)-< la) —1-<3—snetilsulfonil-4-pro- poxi-b—hensiloxi—fenil>--4— (3,4;i5—trimetoxi feni 1 )butan—í ,4—diol em 185 mL de clorofórmio (estabilizado com etanol> e tratamos gota a gota com TFA a 10% em clorofórmio e agitamos durante 16 h a ®°C. A mistura reagente foi lavada com NaOH a 5%, água, égua salgada, seca sobre MqSO,, e evaporada para obtermos um xarope incolor» Foi ** a seguir separado numa coluna d em hexano) nos isómeros cis e trans s i 1 ϊ c a < d >: :etato de etilo Q i-ossiei- o trans tuí uri—-La— 1 is edo a partir d ter s lal^ ú -62 : ϋ 3 * 0 5 NHR < MHs , CDCl^) $ 0,98 ( t, CH ^CH^CH., >, 1 ,82 í m, CH„C H_.C H, . *1 >, 1,8—2 (5Π « 3-CH^ & 4- ch2>, õ 7: B ώ» 7 ( s, SU^CH-, i 5 ,85 ' ~ 3 OCR 1^) , 3,94 {« ' *- j z OCH^), 4; ,16 Ct, 0 CH .iCH ,-jCH^.) , 5,1 / (s 5 OCR-, Ar ) , 5, 06—0,28 1 m, 2“ CH Ã: b~H ' 3 6,61 ( s :ϊ 5- ArH), /,28 7 „ õ 4 (m; , ArH / St

Etapa 11; trans racésuico—2—1 í 3—MetilsuIfonil —4—n—prοpoκi —5—ben— zilQxifenil)—5—(5,4,5—trimetoxifenil)tetrabidrofurano -<3—metilsul-1 o x i f en i 1) ~ 1, Etapa H» -fonil —butan

Este composto foi preparado a partir de 4-n-propox i feni1)-4-(3,4,5—tr imetoxi—5—benz 1,4-diol por processos descritos no Exemplo

Etapa ld ί trans—2— £-õ ziloxifeni OKopropiIsulfoni1—4—n—proposi—5—ben— 5— ¢5,4,5-trimetoKÍfenil) tetrahidrof tirano

Dissolvemos 237 q de trans-2-<3~metilsulfonil“4-n-pra-poκi —5— bsnsiloxifeniI) —5— (3 , 4,5— trimetoκifeni 1) tetrshidrofurand em 15 ml. de 1 HF ç arrefecemos a —78°C- e t ratamos com 5,3 ml. n-BuLi i ,è Μ» Após cerca de 5 minutos de s.q i tae ão, j u.n tamos â solução escura resuItanta, í3® ml- de anidr ido acético, A misb ura reagen te amarela foi deixada a aquecer a temperatura ambiente s tratada com 3-4 g d® cloreto de amónio s ólido, âqu-a e éter. A camada etérea foi separada. seca sobre Ma„BO,, evaporada Z 4 ' e cr ornatoqrafada sobre silica (2®% de acetato de etilo em hexano) para obtermos o composto em titulo após cristalisação a partir de éter? NMR (2ΘΘ liHz3 CDCl^) CH.-.CH.-^CH-.·) . 1,9-2,6 ím3 3-CH0 & 4-CH0), 3,86 ís, OCl-U) f -j \ t, CH^Cj-UCtu) , 1,83 í m, 4—CH.-S > , 2,38 í s, C H-,0 (0) Cr Ί -l * 5 4 j 48 ís, CH_,C í 0) CHL) 3 5 s 18 Ts? !) j 6 s 6 i \ 5· H ftrH / ς 7 / = -.-/4 ím3 ArH) ,

Etapa íK; i — i — trans— C2S,5S> —2— í3—Oxopropi 1 suIfonil) —4—n—prapaxi— -5-benziloxifenil)-5-(5,4,5-trimetoxifenii)tetrahidro-furano trans- fcste composto toi preparado a partir oe 2- < 3-me ti 1 su. 1 f an i 1 -4-n—prapox i—bsn z i 1 o>; i f en i 1 > · ,5-trimetoxifenil)tetrahidrofurano como se mostra no caso acémico E i APA d

tí —

Etapa 1L; 2— E3- C 2—Oxopropi iso 1 f ani 1 —4—n—proponi—5—hidroxifenill-—5-(5,4,5-trimetoxifenil)tetrahidraf urano

Agitamos uma mistura de 1,2 g de 2-L3-<2~oxopropiIsul--fonii.)-4-n-propoxi~5~bensiloxi-feni 13-5— í 3,4 =.5—trimetoxifeni 1 )~ -te trah id ra furano , 40® mg de pH a 1®%/C, 1-2 i acético em í00 mL de acetato de e tilo sob a 40 minutos» A misiur a reagente foi f i11rada sobre celite e evaporada in vacuo para obtermos o ccsp- gotas de ácido a 40 psi durante 45 sa camada de :o em títulos 1MMR C 2Θ® M Hz, CDC1- r ) 4’ 1 , í 0 (t, ΟΗ.-,ϋΗ.-,οΗ-τ 5 , 1 , 92 C sn .3 .Ί ií. ·«.* «ti Λ~ \».J 1,9-2 ? 6 í m 3 ·«*" -OH.-, S t 4—C-H-, ) v..(5, ΠΗ-Cí 0 > c ;H0) , 3 , 86 (s, OCH-jr) •Jl 3«;'7 0 t s, ·“ OC JH^.) , 4,12 { t, . 0CH„CH^CH_.) , 4. _ CH-X(O)O-U) 5»:i ®— 5,2 8 C m, 2-CH .¾ 5-M , .4,0-4 (=.- 5“Ar w > _ * 5 “* & 7,47 (2 d 2-ArH)

Etapa 1M; C-} — < 2S,55) -2- E -3- E 2—Qxopropl 1 su I f on 11) —4—n—propox i—5-hidrofenil)—5—(5,4,5—trimstoxifenil)tetrahidrofurano

Este composto foi preparado a partir de (-)-trans-• (2S, 53) -2- L3~ < 2-cxopropi 1 sul f oni 1 -4—n—propox i.-5-ben z i 1 -

> —5- í **T B p··» *» t · i- * ·? V -10 4 ? ο™τ rimeroκx τen x I} xma no caso racéiHico fc. i APí Ci-U CH._,CH_), 1,92 (m, ΠΗ 1 •t». O \ s » L-ι \ U í l_-n„ / » O 5 Oò QCH .L>r‘i í—;w!~i*·^·) x {s CH-TC -,ΐ-.ίΙ^.υΠ-, } .j i 5 'f-i 5 O

irahidrof urano coino se f- = .- í -nn .-=-=:.-¾ i fT βΡ£\ {_ « ftjMp í 2βθ MHZ , CDC 1-.,. ) S \ m. —; í":l—| />. O “ 7 \ "X> » ϋΕ-ϊ} .· 10-5,28 (m, 2-CH & -H), 6,64 -ArH) , /,3o & /,4/ (2 d, 2-ArH)

Etapa IN; 2— E3— C2—Oxopropi1su1foniΪ —4—n—propox i—5—E3— íN,N—dims-t í I amino) -n-propoK i f en í 11 -5- C 3,4»5—t r itne tox i f en i 1) -tetrahidrofurano prapi Isu 1 for

Aquecemos uma mistura de ώ&Θ mg de trans—2—L3—(2—oko~ fnni l >—4—n—oroooxi-5—hidroxifenil 3-5-(3 = 4,5-trimsto;;i-- feni1)tetrahidrofurano< 6 ml de acetona? i mg de c1ereto de 3 -· h romo ρ r o p i 1 -N 5 N-d i rae t ilamina5 e i O :ô íTiQ OS ç-f :Q~ a 5* y '-'ϋ d u ran te 16 hrs s filtramos. A evapo raç ao do filtr ado e puri ficaçSo por TLC prep. sobre pratos ds sílica (acetato de etilo) originou o cempasto em titula na forma de uma qoma incolors NrlR <20# MHc.

<m,s CH-C bkCFL > r? “<q / « · 3 a» 5 *··' ·* ~ ? -£·« 4©-2,58 <ms CH0N (CH.-,)9 ; 4s15 <t , 2 P srOCH.-j) 5 4 a 4 5 WW CH-C < 0) CR- 3 4 \5. < S !| OUH-,.3 j õ ;; 8 O ( S - >.;=_· ·_. .= 4 * * " >«|t CH(0>CH.-S) ? 55 i0-5ν3Θ <m5 2-CH &. 5~H> , 6,62 (s, 5-ArH) , 7?3# ê 7,, 44 <2 d 5 2—ArH Ϊ =

EXEMPLO trans-2-E3—{2—Oxopropilsulfonil>—<4—propoxi—5—€w—bromoalcoxi3 fe-n i13-5— í3,4,5—trimetpxifeni1)tetrahidrofurano a uma mis •iiLira r o x i) t en x .13*“ . u.. EExemplo i, E trans-:

Juntamos dibromoalcano < 1ΘΘ uL> •-E3- < 2---OKopropi Isul f on i 1) -4-propoxi-5- < hid -trimetoxifeni1)tetrahidrofurano <1ΘΘ mg) tapa Li acetona Ciá# mL3 c ontendo K.—õ-U-^ í 100 .t. ·«£ mg), s a mistura i oi aoLActrC i. da a 5#°C durante 1 ô π e f i11ramos» Q filtrado foi c on c en t r ad o num resíduo, o qual foi purifi cado por TLC preparativa (hexano-aceiato ds etilop 3s: dsSSjsdoSc ’γ'ΟΓ Β5ΈΒ5 p Γ* O C333Ο μ·

ν/ν) para οdV.οrιτιοs SpcU‘" Β.ΙΠ03 OS COiTspOSX produtos eguintesu EXEMPLO Zfi trans—2-E3-í2-0Kopropilsulfonil)-4-propoKi-5—(2-bromoetoKi)f e-nill— 5— (-3,4.,5—triinet:oxifenil ? tatranidrofurano tin H-S C CDC1 ι λ a —~ / O i. -í Ct* CH^Ctp CH_ >„ 1„85 £ «·-*. iít « n\.\ r-u r-u \ *> •-n í.~4*—·ί e λ. 90 & 2 &.Q· (Ό H í .· \ Jl ffi = H—3 & H Sm. 4« -4>« 2.·,4 is, LrULObH... :: vT- n / /4- r-u r-u p% \ U «? L! ϊ.η!.-'ΠΛ,Οί 9 3381· “*t· f f --3 9 8ó \ OCH ^ > 3 4 3 2 i 13 CH„CH„Br) r. 4 3 4 < CH.-vCH^Br) 3 4 ς 4-¾ \ Ξ- ? caxocm >. s5 2ô í 2 ir 3 H—2 & η o / η ís ti Dy \ 5 ? Cc-ArH).! 7 3 22 "/145 1 Z u 5 ϋ X ri ri He 3 C.-,ΑγΗ ) -

EXEMPLO 2B trans-2-E3-(2-0Kopropí Isulfoní I )-4-propoKi-5-<3-broinopropoKi) fe-nil3-5-(3,4,5-trimetaxifenil)tetrahidrofurano tinha NHR 5 15 94 ( ίπ; <s, CH.^COCH.r) , 3," (t, CH^ChUCl-UBr), H-2 & H-5)? 6?6Φ C.-sArH)« ÍCDCl^) S 1 j I (t, CH.-XH.-XH-,) , is84 (m, CH-X-H.^CH^,) 3 2 3 Θ ê. 2 s 49 (2 m, H—3 & H—4 >, 2„ 4 (2 i 3 CH-,tír /, 3 3 B1—-i 3 E«é> í 2 s-3 3 OuH_),, 4,14 ?25 (t, O-uO-UO-X)4S46 (s, CH^CD) , 5?2© (m, <s3 CcrArH) 3 7 336 & 7,50 (2 d „ J =1,5 Hz 5

EXEMPLO 2C

trans-2-E3-(2—OxapropiIsulfoni1)—4—prapaxi—5—< 4—bramobutoxi5fe-n i13-5-(3,4«5—trifiietoxi fsn i1)tetrahidrofuranp tinha NMR ÍCDCl^) o 1? 08 (t ? CH^CH.^ÇH-^í ,, í,84 C m, CH LuH^CH-, > 3 1 ? 94 (fli :3 CH .-.ChLC 05 <m? CH CH ?)? 2?4 O q 81- ·-* ? bõ <2 S ti .Js oc hL.) 3 4, 4, 46 <Sy CH.-, CO) 5 tJ 1 g 2 i/3 ( nu H— *T u 43 <2 d , -J = 1. . 5 Hs O 5 >-—· _ArH) 3,5 ít, CH„Br) & H-D)j 6só0 < s, CgArH)s 7?24 EXEMPLO 3 trans-2-E3-(2-QxopropiIsulfoniI)—4-n-prQPOxi—5—(3-hidroxipro— pqkí)fenil3—5—(3^4,5—trimetoKifenil)tetrahidrofurano

Aquecemos uma mistura de trans-2—E3-(2-oxGpropil5ulfo— ni1)—4—n—propoxi—5—hidroxifeni11-5—í 3 5 4 ?5—trimetoxifeni1)tetrahi— drofurano <30 mgs 0S059 mmo1> P 3-broma—i-propanol <12 uLs 0S13 bonato de potássio < 1 / mg,, 0 312 mmo1) em DMh (Θ 3 5 mi... agitação sob azoto durante í h„ A mistura reage nte fo e diluída com éter etilicoa Foi lavada com água i 2 κ) a f ssca 3 T 1 i t rada s svspor ada n íURí resíduo \33 mq > ? agua ss1gada>= qual foi purificado por TLC preparativa < hexanc—acetato de eti lo i /”3« v/v) D QUB originou o l. 01í p0s 10 em titulo t i v íÍiy u ô 1 Λ / c p . * T 0P3p NMR íCDCl-J S *238 (s ? SG.-sCH .-=COCH—) & t s~, * 3| ~T ^ J.W *-·. aí '~?ã. { O «f- SO2CH-CQUH?-), 4s48 (s5SlusCH-7>5 b522 (m? H-2 & H-b) EXEMPLO 4 t rans- (2S, 5S) -z- í 3- C 2· d rox i propQx i) fenil j —5

Oxopropi 1 sul f oni I > -4-n-propoKi-í>- í 3-hi-(3*4,5—trimetoxiteni1)tetrahidrofurano

Este composto foi preparado a partir de trans--C2SsOtí>~ —2—C3—< 2-oxopropi 1 sul f oni 1) — 4—η—p r ο ρ o >. .1 ~· 5— í 3—hitíroxifen i 1 3—5— --(3;£455--trimetoKÍfeniI) tetrshidrofurano (Exemplo 15 Etapa M) de acordo com os processos a presentados no Exemplo 3 = EXEMPLO 5 trans-í 2S 5 5S)—2—L3-C 2—Oxopropi1su1fon11)—4—n—propox i-a—(3—f osfo— propoxi)feni11-5-(3,4,5—trimetoxifani1)tetrahidrofurano 0 composto em titulo so 1 uçSSo de trans- < 2S5S) -2--5—(3-hidroxipropoxi)fenil3 foi preparado por agitação de uma C3-<2-oxopropilsulfonil)-4-n-praooxi--5- (3 3 4 s 5— t r i me to κ .1 f en i 1) te t ra h i d r o- furanos e u X i isilclorofos t. r i e t i 1 am i f Ί Θ. B. €? °C« 0 es f Ά tio ? ©sh í HF* CDÍH Ufíí equivalente .«í .... Ufcí d i ben z i I 5 Q*» l B. 1. U resultante foi purificado por cromatografia sobre silica gel composto em titulo por hidrogensçlo em metano a 5X/C como catalisador» libertado como o a 40 psi usando Pd U® método alternativo de prepara ο έ o seguintes

Etapa 5h s_ C - >-trans-C23,5S)—E3-í2—OxopropiIsulfoni 1-4—n-propaxx-5-(5-di ben ziIoxi fosfori1propoxi)fan i i 3-5-15.4«5-1rime io κ i f enil)tetrahidrofurano mol) trans-(2S, 58)-13-(2- xipropoxi> feni13—5— 29,5 g, 0,, 05 mo 1) , e fosfato d i benz i1i c 0 κ ο·" n “íjKQprDpi i su 1 f oni 1 >—4—n—propoxi- •í 3»4«5~trimetoxifeniI ) tetrahidrofurano (29» :r i f eni I fosf ina

partir — Uff i-propanol originou 0 mp 8Í“83 °C g C a V —45° íc I ,! 0, CHCl^J? sj «·~ tj J. Ò (s. SQ.-jCH.-jCOCH \ .-1 /1 /1 -? * ? “f 3 -TT (21 ,73? ¢)=,08 mol) em THh (200 mL> a 0C“C« A mistura foi agitada à tíSíTipersiur a a o D i 0 ri o duiranoe i noras 0 coocsnzraba num rssiduo o qual foi purificada por cramatografia de coluna sobre silica gel ídiclorometano—acetona, 9s'ij v/v) 0 produto foi isolado na forma de um ólecs (35 q 3 83%) o qual foi cristalizado a partir de metanol frio» A recrie* (fas, S0oCHoC0CH?) 5 5504 (m, QCH0Ar)s 6=,62 <s=, C^ArH) =, 7,24 & /.=,47 j» O Xi ϋ (2 d, C„ArH) e 7,32 Chs, OCH„CH,-) ==

Etapa 5B1 Sal monopot-ássico de C —)— trans— (2S,5S)—C3— <2—ΟκορΓορχΙ-sul foni1—4—n—propoxi—5—€3— í fosíonQoxi > propoK i J f eni 13— 5— (3 «= 4,5—t rime tos if eni ϊ ϊ tetrahidrof urano

Uma 50 k IXil» So r-|s (—}.· -tran s-(2S, 5S )~t -%* : • ,j Dxop r ΟμΙ I •—41 1 f π i 1) — 4-n- propo H .1 -5- •(3 -dibenzi lIoxí fosfor x 1 propox .1 )feni1 J -5- (3 5 ^ » 5- -trim etoK xf enx 1 ) tet :ra hidrofur ano f ‘a Γ*- V w U5 n & r r>.nr mm r*\ 1) em íXC £' 'u at D de ©ti 10 (80 niL) s tri et ilamina (1,8 5 mL, 13 fi ? mino I > foi hidr oq en ada sobre 1 ®% de pa lád iio sobre C ãti*" V ao (í, 0 g> a 4 0 psi dur an te i hora« 0 c atali *3? dor • f oi filtf ado atrav ζ; de ce 1 ite e 0 f il tr ado

foi concentrado à .-água ílsi, AG 5©W CIO secura„ 0 ciso resultante foi processado em v/v> e a solução foi colocada numa coluna de 2Θ© iiíL) e eluida com o mesmo sistema solvente»

Juntamos a S fí ~acç Ses c ont endo o o ompost o desej ado Θ.ΌΟΓΘ, nsos até um μθ-queri u volume , — 1 io f il .1 c amo s oar a obtermos UI C OífipC- sto em ti tulo <3, •5 g, ? 3@ %) « l a 1 3 -53 (c 1 , €>, MeOH) í NI* ÍR (CD Cl-, ) .§ 93 ít, Cl· l-jCH ^ChU) f. 31 L <S, SO^CH^COCH- 4,4 2 so „CH._,C0CH -% * 3,1 6 (m. H- *“? & H—5 ) , é, 6 (s, c«_ArH \ 7 g 28 e 7,44 (d , C0ArH)

Anal= para Γ:_ jX.! „HwK0, tí wCÍ 3. __PS »H20s Cal'd 5 c. 47,86 g H, et. _ ? .* -r ? Observada s U.«} 47,85; H, 5,765

Preparação alternada do sal monopotássico de < - >-trans-<28,58)— —CS—í 2—OHopropilsulfonil—4—n—propoxi—5—-£3—C fosfonooKi> prapasci}— -feni13-5-<3,4,5-trimetoKi fen i1? tetrahidrofurano -propoKi-5-í 3-dibensi i fosfopropoxi)feniIj-5"(3,4,5™triíF!StOKife~ —nil>tetrahidrofurano íl@,75 g, 1,3 mmoles) em metanol (2ΘΘ ítíL > e juntamos KHCOT (1,3 g, 1,3 mmoles em 4 ml). A mistura foi hidrogenada usando ΪΦ% de Pd/ C (1,2 <g) a 4Φ psi durante 1 hora e 9tíá„ bs te material podia ssr ainda por HPLC de T 5.50 inverSS. 5·Ρ Π SC 0SSS f" X o * S @, 98 \ u ιηϋ pU ΓΊ4 1 5 bllf-twi ír{L-n“|· / ^ X \ Si JJ íiil, & H-b ] a seguir foi filtrada através de cslite lavada com água e concentrada até um pequeno volume de água e liofilicada oriqinando o sal monopotássico (0,7 < adicional tnen te pu r i f i c ad* NMR <20© MH2 * CDC1,) S02CH2C0CH^), 4,42 <s, S02CH2C0CH-^), 5, í«

Csr ArH) ter 7 q 44 < <

Anal, para 0^Η?ο04^ΚΡ3,Ηο0ϊ

Cal'ds C5 47,8é§ H, 5,74; K3 535è*

Observadas Cs 475855 H? 5s76p K5 5.. 34»

Preparação alternada de (—í—trans—(2Ss5S)—C3—í2“0MQpropil5ulfo— -nil-4-n-propoxi-5-í3-dibenzilfosfopropoKi)fenilIfenil3-5--C5.4,5-triinetoKÍfenil ? tetrahidrofarano

Etapa 5C; 5-bromopropi 1 dibsnz i 1 fosfato

Juntamos gota a gota acodicarboxilato de dimetilo (4338 gP ©,©3 moles) a uma solução agitada de 3-bromo-*i—propanol <2,78 g, ©902 moles)5 trifenilfosfina (7,87 g5 ®,«3 moles) s dibenzil-fosfato (8S35 g3 ©s©3 males) em THF (8© m!_> a ©°C» Após 2 horas a mistura reagente foi concentrada á secura e cromatografada sobre silica gel s eluida com hexano/acetato de etilo (3s2> para obtermos é>,53 g (82%) de um óleo incolor* MriR

(2Θ0 HHz, CDC1 ) 5 2,12 Cm, QCH^CH^CH^Br) , 3,42 <t, OCH^CH^CH^Br), 4S13 (q amplo, OCH^CH^CH^Br), 5,©8 (m, OCH^Ar), 7,38 Cs, OCH^C.H^K

<Sm W \mS

Etapa 5Di í -)-trans- C 2S, 5a > -2- E -5- C ϋ—OKopropi 1 su 1 fon i 1 —4—propon i— -5-C3-dibenzilfosfc«propoKÍ)fenil j-5-(354,5-trimetQKÍfe- nii) tetrahidrofurano

Aquecemos uma mistura de (-) -trans-- < >:S 3 53) -2--43-- (2-Oxopropi Isul f oni 1) - 4 - n - p r ο ρο κ i - 5- h i d r ο κ i f en i 1 3-5·- (3 5 4 3 5—trimetOK— ifenil)tetrahidrofurano <1®2 mg, ô?2 romol), S-bromopropildiben- :il fosfato < 12® mo,

ffifnol) s carbonato ds potássio <42 mg, :oto a 55 °C durante 48 horas» A mistura reagente foi arrefecida, filt'*--···^ filtrado foi concentrado e purific hs >; an o / ac s ta to de efcilo <3s7) para produto idêntico ao material obtido através da ETAPA 5A = *5,-3 oimol) em acetona (3 ml) sob a: ; Lj W- através ds C E: 1X írf Q por TLC prep = usando ib termos 140 mg < oc:8/ i .-4 — / Uu EXEMPLO 6 trans-2-E3- < 2-Osopropi1—sul f oni 1) -4-n-proposi—5- í 2-oxopro-pqkí)fenil 3—5—í3,4n5—triiBetoKifenil # tetrahidrofurano

Agitamos uma mistura d n -p r o po a i -5-h i d i roxifenil3 :no <51 mq , fi H1 mmol), c ito de potássio % 28 mg = u, -2-Ϊ3”(2-o κopropi1su1fo— ,5—triostoxifenil)tstrahd drofurane _ _ ___a. j.____ j: _ y .--41-5__."i i ______*? \ _wíl·??-" f λ ___t \ v j__ πμθ!' fura ambiente durante 4Θ h= A mistura reagente foi diluida com éter etiiico s lavada com água s água salgada» Os exiractos orgânicos foram secos (HqSO^ ) ;i filtrados e evaporados num resíduo <58 mg), o qual to de atilo5 3s2, v/v)., O de uma espuma incolors R@„38s MS, τ mm <CDC1 ) $ 1,@8 <t, CH2CH2CH-»), 2533 & 2,38 <2 s, QCH^COCH-. & TLC prepas ~a.ti v a íhexano-aceia- em titulo -Pm 4 i W X isolado na forma m/ z 564 r SCUCmCOCH, ), 4,48 ís,S0,-,0-1.-,), 4,68 <s. OCH„CQ) g Sc Λ. m g ΙΊ H-5), 6,62 (s3 2 H, Lr.-A ΓΠ ) ^ / r. 2S-* f:, *7 ^*7* <2 d, 2 H« UrjArH) =

EXEMPLO 7 trans-2-13-i2-HidroxipropiIsulfonil)-4-n-prapQXÍ-5—benzi i— -oxifeni13-5-(3,4 , 5-trimetaxifeni1)tetrahidrofurano

Juntamos acetaldeido C Θ/ mLP 1 v 54 mmol > sob azoto a uma solução de trans--2—L3— (2~ínsti Isal fonil) —4—n—propc?xΐ—5—benzi I---•oxif eni I 3-5- C3;i 4 põ-trimatoMif επί I) tetrafiidrofurano < 1515 g 5 2,,Θ7 mmol) e LDA í2,5 mLs 2,5 mmol§ 1,5 M sm ciclohexano) em THF (15

1 L?I mL) a -7©*Cn A mistura foi agitada a esta temperatura durante .min 3 e a seguir deixada a aquecer” à temperatura ambiente. Junia- mas diclorometano e a solução foi lavada com NH^Cl aq»ri seca Q i evaporada à secura. 0 residuo foi purificada par cromatografia de coluna de expansão íhexano-acetato de etilog 2sl, v/v) para obtermos o composto em titulo na forma de uma massa cristalina s mp 103--1 l©°Cs R„ 0,17 (s. m, tinha €?«27~ t i hexano-acetato de e t i. 1 o s 3 s 2 ? v/ v) „ NMR CCDC1,,) o 0, Vtí { t , J — 7,5 Hz, CH„CH„CH-,) , 15 25 (d. J = 6,5 Hz, CH. ϋH0HCH) , 3,86 <s,OCHT>, 3,89 <s, .Jj 2 OCH-j.) , 5sie (s 5 CH.-.P h) ,, 6s63 (s, 2 H,

Cc-ArH) \mí EXEMPLO 8 trans-2-E3-(2-HidraxipropiIsulfonil)-4-propoKi-5-hidroxi--oxi)feni13-5-<3,4,5-trimetoxifeni1>tetrahidrofurano

Hidrooenamos uma solução de trans- pi 1 su I fon i 1) -“4-propox i—o-ben si 1 αχ i f en i 1 3 -5-13 5 4 , o—t r ime tox i f e- nil) tetrahidrof urano (1,,07 gs 1,,78 mmol) Z.L·. is: Lw. uí-f de etilí mL) sobre 10% de palâdio-sobre—carvão (200 mg) durante 1 h» 0

Juntamos

os filtrados e evaporamos até ura xarope R etilo? 1 g *£ V/ v) 3 f’ IMR < CDCL- \ Sr ·? />Q j? .· V i. ς J íts < 15 25 <d 5 J = ò3 5 Hz 9 CH0CÍ- i-,OHLH._ 5 . t "T" a~\ 5 O1 OCH,) , 5 t «5 5 1 w -5 9 26 < 1” *, H—2 & H-5)g 6. / r-\ / . i C3.£ \ · 7 r, 5€i (2 -4 ϋ η d ? H, C.-jfirii) EXEMPLO 9A $ i s 9 OCR-) 5 3 9 fclS í s, .Jt 2 H, nex jO—ât-StsíXi d ) 3 «J Γ i ti· i* iwTê I-«r trans-2-E3-C 2-hidroxipropiIsulfoniI)—4—n—propaxi—5—(3-hi— d rox i propox i) f sn i 1 j — 5— (-3,4- 5—t r iraetox i f en i 1) te t rahid rof urano bste composto foi preparado a partir de trans—2-Ej·—<2— -nidroxxpropij,su. 1 τοπx I) 4 π propoxx O Hxqroxxτenx! 1 -3 (a*4o trimetoxif eniI> tetrahidrofura.no de acordo com os processos s γή*“ w. : esentados no Exemplo 3« Este composto U <t9 1 11 xlò 1 U ζ CH-CHQH). 1392 í íTi ((II - 3 & 4~CH0), 2S14 (t? OCH _.CH _ CH _ 0) » 3 ~T 5 *~5' <Sj OuH-j.) , 3387 <s-j 2 UCB-rij 4 ? 1-4.,3 íra5 UCH.-.Ar) „ o, 11 -5 3 3 Cm* + 5—Cri).. és»< s == 5-ArH), /.-s3 + / r, o < dd = 2Ar~H) &

EXEMPLO 9B í OR_e v i a-» vi 9B—R) <-)~trans-\2S95S)”2~l3-C <2S)“2-Hidroxipropiisulfoni1>-4-n-pro--poxi-5~(3~hidroxiprDpoxi) fenil 3-5-í 354,5-tr:L{netoxifenil) tetra-” ~hidrofurano e í-)-1rans-(2S 5 5S)-2-E3~€ i 2R)-2—Hidroxi propi1su1-~fonil) -"4—n-propoxi“5“<3“hidroxipropoxi) fenil 3-5—í 3,4?5~trimetox ifeni1> tetrahidrofurano ETAPA 1 { —)-trans- í 2S , oS ) —2—L-S— C 2—Hidroxi propi 1 sliI fon i I ) —·4— —proDoxi-S-banzi loxi)feni 13--5-( 5,4, S—tri-metoxifenil)tetrahidrof- η— urano

Juntamos acetaldeido C13 85 mL, 32?2 mmol > sob aso to a uma solução de t.rans~í 2Sf 5S)—2—<3-metilsulfonil )-4-η-ρΓοροχϊ-5--benziloxifeni1 3-5-<3,4,5-trimetoxifeni 1) tetrshidrof ur-sno <3,Θ g , 5?4 mma 1) s LDA <6,5 mL, 9,8 moaI s i»5 M em ciclohexano) em THF (3Θ mL> a —70°C« A mistura reagente foi agitada a esta temperatura durante 10 min, e a seguir deixada a aquecer à temperatura ambiente* Juntamos diclorometano e a soluelto foi lavada com ΜΗ,,Cl Δ. aq»s seca? e evaporada à secura» 0 resitíuo foi colocado numa coluna de expansão da silica gel a eluido com hexano-acetato de atila <2sl seguido par 3s2, v/v>. 0 composta em titulo foi isolado na forma de uma massa cristalina» A recristalisacão a partir che CH^Cl originou 0 campe sto em titulo» <2,43 g, •S- •7*^*/ % * c* nf hexano-acetato de e tilo» 3§2| v/vj mp Í21~122CC? L a j st D ~ ·* 10 i c 1 ·, 2,, CHCl-ç.)» Anal. para s * -a2 4® V Cale» : C, 63,93ρ H, 6,715 S, 5 -?.A ? ·-.**-!* » Obser V ciD a e: C , w*d íj | H £3 3 cjcS p ? í 9« ETAFA 2; Esteres mandelato de <—)—trans—<2S,58)-2-C3—<2—Hidroxi— -propilsulfonil>-4-n-propoxi“5~benziioxi)feni13-5-(3,4, 5-trimeio-xifenil) tetrahidrofurano jnmol) a uma solução de trans— <2Sst>8> — 2— l3— <2—Hidroxipropilsulfo- :rahidrof ur sTsfnQ i ;

flliuOl) 5 âCXdQ K “ ) ~K~0“ifiSti lífícindêl xco 4-dimetilaminQpiridina (®¥lò q, 1,3 mmol) m A ÍBX li:-1 Li 1' s& foi de 0 > ’· 'põSnSdaO com. CH.„

Os respecti1 (t? J = 7,5 i 7 < m ? *~t M·? W I lí- J BO^CH ,,Hr, <£ Η B , OCH^), 3,66 em diciorometano seco (40 mL) e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas» A ureia foi filtrada e o filtrado foi evaporado até um residuo o qual foi purificada par coluna crosnatográfica de e-Kpansao (hesíano-acetato de etilo, 3í 15 v/v) para obtermos uma mistura lai dos esteres mande 3. ata d ias terso vo purificada por crornato— -C1he a a η o—E tO Ac (s 3 O s 1 o , v/v) como eluente e os dois esteres mandelato foram separados por MPL.C usando o mesmo sistema solvente» A estereoquimica absoluta dos dois compostas foi avaliada por MHR usando o modelo Mosfter apresentado na sktensão da orojeccão Mewman» Os respectivos tos S5 S 5 R XX f"*' Γ*» O ta 0, σ 5 ΰ iiáu d es i y n ad os par VB~3» U 9B-R tinha NMR CCDCI-J F 8 ΟΗ,-,ΟΗ,-ϊΟΗ-, 1» 1,37 Cd, J = 6,5 He, CHCHOíiCH. 3 p 71 (2 d , 2 DCH-,), J = 5 S fi: ' 3 w V. 4,67 i s, -=--5- .— , ww2 A B s ? COCHCOCH-»)Ph> , 5,15 ís, OCH^Ph), 6,61 <s, C,_ArH) » U composto 9B-S CreoiSo do fundo) tinha HMR CCDC1-.) 6' 0,98 (t, J = 7,0 Hz, CH-jCH^CH-.»), 1,14 Cd, J = 6,0 He, CHCHOMCH^.) , 1,82 (m, CI-i-iCH^CH-,) , 3,36 Cs, COCHCOCHT)Ph) , 3,54 C2 d, J ~ 4,0 &

->i< Á- ’mj *_J s/v (2 d q Õ — / ς 5 & 14,5 He, SO„CH-Hd>, 3 H tS a» /tf ^ 3 1 / C ti q J = 6,5 He, CH^CH.-,ΟΗ ·—* , ) | 8 (5, OCH^Ph ) , 6,6lí is, Q-ArH) « <s, OCHx.)

E i ΑΡΑ

( — >—trans—(2S 5 5S)—2— E3—Cí 2S)—2-Hidγοκi— -propilsulfanil 3~-4-n—propoxi-5-benziloKi)fenill-5--(5,4,5-tris'netoxifenil) tetrahídrofuranQ

Juntamos hdreto de litio aluminio í Θ»49 mL, £,,49 mmol>ρ solução 1,0 M em THF) sob azoto a uma solução do composto 9B-S (7/27 mg, 0,97 ntmol), e 4-dimetilaminopiridina <0,16 g, 1,3 mmol > em THF seco (25 mL> a 0-5°C. Após 2 h à temperatura ambiente, a solução foi arrefecida e juntamos ácido acético glacial (15 qotas) até se tornar neutra» Juntamos diclorometano e a solução foi lavada com HC1 ím trio, aqua ssiqaoa, seca, e evaporada à s«uura. separada por coluna cromatoqráf ics. de íKpansãD (hexano-acetato de etilo, 2s Ί 5 v/v) para obtermos- alqum material de partida que nlo reaqiu shq ) e o composto titulo na forma de uma massa cristalina» A recristslização lenta do produto a partir de metanol originou o material puro <470 mg, 851« com base no s» m, usado) mp 117-1 Í8°C? Ee.3^ ~42,20(c 1,2, CHCl-»)

MM R CCDCl-r) £ Θ,98 <t 3 *J = 7,0 Hz, CH UCH^CH-,) 5 í 3 20 í d, ã ~ 6 Hz CHCHOHCH-») « 1,83 ím. CH7CH.-SCHT ), 1 389-2,09 & 2338-2,57 í2 í H- 3 & H—4), 3,41 (2 d « J = 9,0 & 14, €> Hz, S0oCH } , 3,62 (2 d, H 53 1,5 & 14,0 Hz« SO.-j CH H Ç. ) 3 3 3 86 í 5 3 OCH^Í3 33 90 í s5 2 OCFU H ·-!' cr j 7, 18 < s, OCH.-jPh) » 5, •.-*‘4*^“/ 5 i Ani a 10—5 i3 30 í ffi, H—2 & n-5), 6,62 <s, C_ArH D ETftPft 4; C-> — trans— ízS,aa)-2-Cõ-í CZR) —2—Hidγοκiprapilsulfonil )· —4—n—prapoKi—5—benzi loííif eni 1) —5— <3,4,5—trimetQKifenil)tetrahidrofurano

Este composto fo x preoarado a part ir fle cinal sjQct~ mente a* d descrito para 9B —3, Este com do st o tinha mp i23-125°C /PU p1 . í—· tf .L í- -r-í- Πϊ» Γ = 1 ~AP 9° tm w ^ w" » tt u wv hE Ur Ur ρ a#f«f <c 1,1, CHC1--) 5 HM R ÍCDC I -*) s 0,98 i t, •4·, Λ. 4· i; O ΙΓ3 II Hz, CH^CH^CH^í, 15 24 Cd, 3 = 6,5 Hz, CHCHOH CR,) * .‘“i 1,82 Cm, CH^CH^CH,), 3,40 <2 d, J = 4. £m ’J 9,Θ & 14,0 Hz ru u 2"" ‘A B f r. ·-> n 60 ( 2 U ;; vJ X II -«/ & 14,0 Hz, 30.-,09, * ' d H Hp >, 3,86 C s, OCH-,, } ,j 3,8 9 < s« d. f u 5,17 <s , 0CH._,Ph), 6 »£>2 <s, 4. C^ArH)« ETAPA 5¾ {-)—trans—(2S,5S>—2—C3—í(2S)—2—HidroKipropiisulfonil)-_4-n—propDKi—5—hidrasif eni i i —5— <3,4,5—trimetaxifeni1> tetrahidro— furano Η ϊ d rog sn amos uma solução de (—) —trans— < 28 , 58)-2-433— -•Γ. < 2S) -2~hidro>i í propi lsu.I f oni 11-4-n-pro- ”pOKÍ—5~-bensilοκΐfenil 3 —5— (3,4 ,5— trimsioxifeni I) tetrahidrofursno <470 mg, Φ, 78 mmal) em acetato ds etila <5 mL) sobre 10% ds palâdio-sohre-carvlo <94 mg) durante 1 n·, 0 cataiizador foi filtrado s lavada com acetato de etila. Juntamos os filtrados e evaporamos até um xarope <371 mg, 93%) o qual foi usado directa— mente na experiencia seguinte purificação adicional, 0 composto (CDCl-j) δ 1,09 (t CHCHOHCHt) -T5, -586 ís,OCH—), 3-jb'9 (S; 2 OuH-5-) I D 5 “< r. O ·-* » *- 9 v/vls NMR 5 C O 3 J = 6,5 Hz 5 X *—s -5 5 28 Cm, H-2 & B / CÍ ς 3 = 2,0 Hz cada, C-.-,Αrr}

ETAPA 6: (-)-trans—(2S,5S)—2—C3~€C2S)—2-Hidraaiprapi1su1foni 1 > --4—n—propoKi—5—( 3—hid roxi propoxi)feni1)—5— (3,4,5—trimetoKifenil)tetrahidrofurano

J 75 °C (tempei V «a i.i.1!' tó QtJ banho > com h = A mistura reagente fax an rsf ico e áqua» A camada aquosa foi h camada etérea ! UJ s-SCã \ilyc5ijj

Aquecemos urna mistura de <-í—irans~(2S,5S>-2“E3—£í2S>~ -2~HidroKÍpropi Isul f onil 3·“4~η-ρΓαροχϊ-5—hidroK if eni 13-5- (3 = 4S5~ -trimetoKifenil) tetrahidrofurano (371 mg? @s73 mmol), 3-brooio-l--propanol C ã P i 2 uL? í.?31 snmal) s carbonata de potássio (181 mgs lf31 mmol) em DMF (3 mL) agitação sob azoto durante 1=5 hA cida e diluída com éter etilico re—tíKtraxda uuffi fct_.0 (2 evaporada à isSLura. 0 pruduLo «ih bruto Γοχ purxíxcado por oruma— tografia de coluna de expansão íhexano-acetato de etíI05 151 a 12* v/v) o que originou o composto em titulo na forma de um xarope (351 mg 9 85%/5 La J, (M >1 NMR (CDC1_=) 8 1, tí -4 í L = J — f , O Hi -- L.-H — 1,24 O 4. O 6 = 5 Hz = CH γμπμγμ \ wi iwl iwi .*«-♦« e r >J ·-> 54Θ Í2 d, J = 9?θ & X 4 = 7-.v o >’ , ísU ,-vL- 3;i58 (2 d, J = 2=0 & 14,Θ He, SO„CH„CHc % 3,, 05 í s, OCi-L,) (s, 2 OCH„ .* it H- ij 1 2 \ Hf« 1 *i-j pw s >i ^ ii ‘"?*7 w· 1·—. w* Ί.—j-_*£ i«j< . 1; s *5 x..u ( m CH^CH^CH^OH)„ —5f29 (mP H—2 & H-5) Hz cada, C._,ArH> = 1 ?7h CHCX„.> § Mis m/z 568 ds à = ΓΜ \ PT"B* v Ό r, .1 = 2 = Φ ETAPA 7t ( — ) —trans—(2S,5S>-2-E3—€Í2RÍ-2—Hidroxipropilsulfonil> -4-n-propaKÍ-5-í 3-hidroxiprapoxi)feni1)—5— (5,4,5-triflietPxifenil?tetrahidrofurano

Este composto foi preparado a partir de (—)—trans— • (2S 3 5S>-2-E3—C (2R>-2—Hidroxipropi1sulfoni1)-4-n-propoxi-5-be -zi 1 okif eni 1) —5— (3, 4,5—trimetoxif eni 1) tetr-ahidrof urano 64

analogamente ao descrito para a preparação de <-)-trans--í2S,5S)-2~E3-í í2S)-2~HidrDX.ipropilsulfonil }-4-n-propoxi-5-(3-hi-droxipropoxifenil) -5- (3:; 4 , 5-trimetoxiíeniI} tetrahidrafurano. Este composto tinha C a I -66,2° (c 1,8, CHCl^)p MS m/z : .j 568 (li" ) 1 NMR (CDCl^.) δ 1,®4 (t, J = 7,5 H z, CH^O-UCH^}, 1,25 (d , J - 6 *™j M r? 3 -- · ·- ? CHCHOHChU), 3,41 (2 d, J = 9, •Jj © & 14,0 Hz, SO„CHaHr í, 3 jí OO c '7 H ^ u = 2,0 & í4,0 Hz, SU^CH^Hv-,) , 3,85 (s, OCH-j.) , 3,88 ·. 3 3 2 OCH^.) ? 4,11 (m, CH._CH0CH^.> 3 4,22 (ms CH.-jCH.-jCH.-,ΟΗ )? 5,14-5 3 29 (m, H-2 & H-5), 6,62 (s, C^ArH), 7,29 & . . . £·* 7,50 (2 d, -3 = 2,0 Hz cad ca 3 C^ArH),

EXEMPLO 9C

Sal fflonopctássico de (— )-trans-C 2S,53)—2—E3—€ í 2S)—2—Hidroxipro— pilsulfοπχI 3~4-n—propaxi—5-Í3- C fosfonoaxi > propoxi 3-fenil )-5-(3.4.5—trimetoxi fen i 1) te tr-ahidrof urano

Etapa 1: < — > — trans-C2S„5S) —2—E3—C i2S) —2—HidroxipropiIsulfonil 3·— -4-n-propox i-5- C 3-d i ben z i 1 ox i f osf or i 1 propox i')fenil 3 -5-(5,4,5—trimetoxifeni1? tetrahidrofurano

Juntamos azodicarboxilato de dimetilo í®,®34 mLs ®,24 mmol) sob azoto a uma solução agitada de (-)—trans~í28,5S>—2-E3— —C. í2S>-2-HidroxiprQpilsuIfonil 3—4-n-propox i-5-(3-hidroKÍpropoxi>-—fenil3-5-(3,4,5~trimetoxifenil> tetrahidrofurano (89 mg, €>, 16 ύπτιοί , tritenx 1 τdstxna (cl ,0 mg, 14,2¾ mmol) em iHr seco i-c mi_) a 0°C« Após 1,5 horas à temperatura ambiente a mistura reagente foi concentrada à secura e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (acetato de hexansetil, 3s1s v/v) oara obtermos a zona da produto desejado (116 mg: -5. «4 LI ei. ιοί extraída s-uik etilo» Este material foi a seguir repurificado por TLC preparati- titulo (62 ma, 48%)s EL- ®,46 (CH-/J 1 -acetona , 9s i 5 v/v) (c '1 r. 7'6 , CHUl-,>s MS m/ — 4.— __ 29 (M )? NMR (CiJCl....) 8 i „ © j t, ú 1)

-r ) 5 1,81 (m, rU ), 3 =s 88 C s, & H-5), è .,62 -t» ^ . ti} 3 / 9 Ο X 7,® Hz, CH^CH^uH-,.) s 1 ?24 Cd? J = 63Θ Hz, CHCHOHCH CH^CH.-XH-,) s 3339 (2 d, J = 9,® & 1456 Hz, SQ.-jCHHH^) ?

H ís? Cc.ArH) , / 326 & /,49 <2 d, J - 2H® cad; QQ-LC^hU)

Anal» para C^K-^Líj-^5=. í ,93 H70í Cale. s C, 513-,-41¾ H, 6,61»

uoservadas L ETAPA 2; Sal monopot-ássico de í — )—trans—(2S?5S> —2— L3—ΐ (2S) -2—Hi-droxipropiIsulfooil>—4—n—propoxi—5—€3—(fosíonooxi)pro— pox i > f en i 13-5- (5,4,5- tr itne tox i f en i 1 ? te trahid rof urano

Hzdruge?i íamos uma su 1 uçao de < —) —cr-fsns—í263 D 3)—2— l 3— -·[ (28) ···2-!"'iidroxi prqpi 1 su 1 f on i 1 >—4—n~propoxi—5~d iben z í 1 oxi fasto— ri 1 propoxi > feni 13-5-< 3,4,5-trimetoxifsni 1) tetrahidrofurano í 5-3 mg) em metanol (3 mL> contendo bicarbonato de potássio <69 mg) a 45 pai sobre i®% de paládio-sobre-carvão (íi?5 mg) durante 2 J un t arnos horas» 0 catalisador foi filtrado e lavado com metano] os- filtrados, s evaporamos até um residuo o qual foi dissolvida em analítica foi água e liofili Lzado <44 mg X )» Uma ízUTtC-X. í S. purii Picada por MPLC com i ima coluna C,. de lo T-sss inv; ca ϊ~\~ Cj tí Γ*i Cf 3ν£ί4 /,-+,, nr 1 r-·. j- -.j ‘5 tíS· f rac” sol Y amos em t.onitrilo9 75s2i§ v/v) „ u material era sal monapot-ássica rada par passagem através de uma coluna de resina i mL) com metanol-água C i s í 5 v/v> como eluente» Juntí çaes contendo o composto desejado9 concentramos» rec água, e liofilizamos para obtermos um material esponioso brancos a 3ri —41 3 2 ÍL 1 3 Θ2 3 ãgua) 3 NHF\ (Críjíj i ---) 8 13 ®8 ít, J = 7? 5 Hz 3 13 24 (d 3 J = 6,5 Hz 3 CHCHOHCH _r) _ 1 387 (si, CH^CH !^C!-h ) Jt. JL. '-S ~s JH. •A* 17 (m5 C H.7CH.7CH20P) 3 13 9Θ-2 g 0Θ & 2 3 4® -2 3 64 ' ΐ -tlíl r- Π O & H-4) 49 <2 d? J — 5 31- Si i -5 „θ Hz, SO^CHaCH^)„ £. H £J · 3 g 64

Í2 d, J = 6,5 & 135«3 Hz, CUCH ^L-Hy-, a* 3 3 --’ / (s y υϋΗ_,.} 3 3 3 86 (s 3 OCHT) , 4 3 «35 s 4 315 â 4 s 28 ( .5 m 3 3 OCH„)3 5 3 2Θ -5S15 <m, H-2 & H-5 6,74 ís, Ce-ΑγΗ) 3 7343 & 7 /1 s “** 9 (2 d j J - 13 0 H z cada 3 C._ .ArH) . EXEMPLO 9Ώ

Sal monopotâssico de \-) -trans- \ 2S, 58) -2-E3-Í i2R) -2-Hidroxipro-pi Isul foni 1 >-4"Π-ρΓοροκχ-5-£3-C fasf οηαοκχ) proposi 3-feniI í-5-(5,4,5-trimetoKifenil)tetrahidrofurane

Este composto foi -eparaao ao mesmo modo que o aescrx- V; íiiipi EXEMPLO 10 trans—2-E3- (2—hidroxipropil sul f oni 1) -4-n-propaxi-5- í -S-hi-drcsxiprppgxi)fenil3—5—<3,4.5—trinietoxifenil)tetrahidrofurano hste composto foi preparado de acordo com os processos apresentados no Exemplo 3 exceoto que usamos cloro-acetona -em vez L-H-rUH—.CH } proponol„ Este composto tinha NMR \ d 3 ÇHLuHuH) , 1, 9‘tJ {sTi , CH..,CH_CH^O) (LDlJl-r) 8 1

QiL· i 5 ·- L‘ >t ».Ò ( ÍTl 3S 3 & 4-CH2)5 2334 <s, CH-yCO)- ^ a 1 “4 η O \ iTl * ,3-3,7 (m, 90ξΟη^.)? 3,85 (s, 001-^)=, 2 OCH^ftr), 5,1-5,3 ím, 2 + 5-CH), D-HT-f W 5 / , i ês

OiTiO “MI" —Ti í »

EXEMPLO Í1 trans-2-E3- ( 2-aminopropilsul f oni 1) -4-n-propo5í i-5- C 3-hid rox i pro-~ροκ i) fgrtil 1—5—15,4,5-~trisissto>;if grsi 1) tetrahidrofurano

Juntamos, acetato de sódio (21 mç , Θ,25 tnmol) e cloreto de hidroxilamina (21 mg» ©,2 mmol) a uma solução ds trans-2-C3-- (2-oxopropi Isul f oni 1 >-4-n~prQpoxi-5-í 3-hidroxí propoxi ) f eni 13--5---< 3.4,5-1r i me to x i. f en i 1} te t ra bJ. d ro f u rsn-a (56 mg, Θ, i auaol) em eta.no 1 (1,5 mLí= A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 n e evaporada à secura» 0 residuo foi dividido entre diclona-metano e água, A camada organica foi lavada com água e água salgada, seca, e evaporada para obtermos o intermediário oxima í60 mg, í(Z>0%) z © ,4 Chexano-acetato ds etiloj 3s7, y/v> § NMR CCDCi,) 8 1,9é & 2„Θ6 lC(=N0CH^)CH_1 , 3,68 & 3,82 cC (=i40CH CHT3. Juntamos Cl n em THF§ @?6 mL, @,©ó mmol) gota a írior (40 mg, 0,67 mmol) & mi. _)» A misLi ara r eagente foi aqueci Lda a 5©°C sob asoto u t * e agitada è tem peratura ambiente tíur ante a HDitSa A í.Í tratada com água í (à»©2 mL) e NaOH 5 M \ 0, ®2 mL π HI3Ò3· re s i duo (37 mg \ _ 1$ es» » ·„ ΰ ς v/v ) o ri: .ma incol ίΟΓϊ K , Θ 2 H à temperatura ambiente, a mistura foi diluida com diclorome— tano e lavada com água (2 k) e água salgada, seca, s evaporada num residuo (37 mg), A purificação por TLC preparativa CCH^Cl..,— sou o composto em titulo na forma de uma Ij. θ,15§ MS, m/z 567 M’ = NMR (CDCl^.) >5' 1,19 Cd, Ϊ * .*« L-H í NH0) CH-» J »

ísB EXEMPLO 12 trans-2-C 3—(2—N-MetilaminapropiIsulfonil)-4-n-propoxi-5-(3-hi— drQKiprppQKi ?fenil3-5—¢3,4,5-trimetoKifenil)tgtrahidrofurano

Uma mistura de trans- -oxopropi1su1fonil>—4—n— -proqoxa.- \ O' - te t r a h i d r o f u r an c LÍ L- ϊ} <5 r. mfijol) em etanol (0,5 mL) foi agitada à temperai ambiente durante 1 h. Juntamos borohidreto de s ódio iJisTiO 1) e a mistura foi agitada duramos ma x s i, o h9 s divid entre di clorometano e água. A cs imada organica foi 1 a va .da com á

Ldroxiprapoxi) fenilj-0-(6,4,5-irímetosifenil )-56 rnq ? Φ?ί mmol) e meti lamina aquosa <40% í.qu.a e água salgada, seca., a evaporada para obtermos um residuo (56 mg). A purificação por TLC preparativa (Cí-uC 1 ^-MeOB§ 9α 1, v/v) originou o composto em titulo na forma de uma espuma, incolor R.F 0,55 MS, m/z 581 M + 5 NMR (CDC1,) 8 1,20

Cd? CH<HHCH-.)CH-,3 , 2,40 Cs, CH<NHCÍ-L·)CH-,3 . seguindo o processa apresentado no Exemplo 11 preparamos os compostos seguintes. EXEMPLO 15 trans-2-E3-C 2-M,M—Dimetilaminopropi1sulfonil)—4-n—propoKi—5—í 3-hid ro>: iprosox i ) f en i 13—5— <5.4.5—trimetoxxfeni1) te trahxdrof urana

Este composto tinha NMk cartacteristico CUDUl-} 8 Cbd, CH(NMe0)CH,3, 2,18 Cs, N<CH-.r)^3, EXEMPLO 14 trans—2—13— í 2-N—Eti laminopropi isul f oni 1) —4—propoxi—5— C 3— hidrQxiprQDOKi)feni i 3-5-< 5» 4»5-trimstOMifeni1)tetrahidrefurano b.5ts composto tinha NMR cartacteristico íCDCIT) 8 1,0! & i ?€?8 <2 t, CH0CH0CH, & NHCH^CH-*), ls2i Ehd, CHÍNHEtJCH, J. EXEMPLO 15A trans-2- C 3- (2-Hid γοκ i propiIsu 1 f on i 1 )-4-prQpoxi-5-í2-brOiT!oetoxipr-opoKi)fenil3—5—C3«4«5—triflistoxifenil)tetrahidrofurano

Jun tamos- i , 2—d i bromoe tano 11 50 J. LJ. C K L; de trans-2 -C3 -<2 —hidrox ip; ra pi -dro κ ϊ feni *1 “i, sr i ·*,= i J ““U \ ·_= tj Λ ““ uf" imetoxi feniI) b s? ii r < 0,65 iTmiQ 1) em DnF (5 mL) contendo car bona. 3 ,9 íBffio 1) » A mistu ra foi aquecida co οι aq l" g -íl rrsfec ida 5 e div xd x da entre éte r et etér ea foi sepa.rad a e & camada aqi uosa. foi uma mL» 13 mmcl) 'urano í 331 mg i Q L .¾ *3 *£ X c . δΓΕΤΛ mg tçíáo 7*3 °C durante 7 h .ca e água» A camada ji separada e a camada, aquosa, foi re—extraída duas vezes coiTi éter» Juntamos gs- sxtracfcos orcjanicos, sscsrios, s evaporamos á secura» O produto foi purificado por cromatoqrafia de coluna de e>;p a nsSa s υΟΓ8 1 sx 1 ic â gs v/v > como e 1 uen te Π. T θ,4: NMR CGDCl-» ) è* 1 ,Θ6 í t , CH CH, c hUCH-v) , 3,7 Λ ; *ϊ % 4~ L ? CHoC 5,1 A o O ·-? 3 a.w í .Τι» H -2 & 14 .· » 2H, C.-,ArH) i—acetato de eti lo <2s 1, .to de eti lo; 1ϊ sZ, 3 v/v) ? í d , CH.-íCHOHCH-j. ) , 1, 90 f m, OCH^), 3,b*S <s. 2 OCH-ç), CsrArH), 7,2t> e / ,54 C j&o ij

EXEMPLO 15B trans-2—E3-(2—HidroxipropiIsulfoni1>—4-n—propoxi-5—(3-bromopro— ~poxi) fenil 3—5—(3,4,5—triiaetoxif enil ) tetrahidrofurano

•Juntamos 1 ,3-dibramopcopano (Θ,ΙΘ5 mL, í,€i mel) a uma solução de trans-2~C3-(2-hidroKÍpropilsulfonli)-4—n-prapoxi-5-hi™ —tíroxifeniI 3-5--(3,,4,5-tFimetQxifenil) tetrahidrofurano C 1Θ2 mg, Θ2D osmo!) em DMF <1 mL) contendo carbonata de potássio (105 mg? !è,, '76 mmol). A mistura foi aquecida com agitação sob azoto a 7β°ϊ; durante 2 h, arrefecida, e dividida entre éter etilico e águaA

traida duas secamos, s TLC prepa— composto em 0,5? NMR T camada etérea foi separada e a camada aquosa foi re-ex vsses com éter. Juntamos os tractos orgânicos evaporamos até um resíduo (143 mg)» A pu r i f i c aç l(o po r rativa (he xano-acetato de etiloj 1s1, v/v) originou o titulo (89 mg, 7Θ% ) na forma de uma espuma i nco1ors R (CDCl-y) § «_j.· 3.,26 C d ? CrUCHQHCH-,) , 3,66 (t, CH^Br)„ EXEMPLO Í5C trans-2-13- í 2-Hid rox i pr opi 1 su 1f on i1) —4-n-pr οροκ i -5- í 3-br omobu— -toxi)fenil3-5-(3,4,5-trimetoxifeni1)tetrahidrofurano

Juntamos 1,4-dihromopropana (75 uL, ¢-,,33 mmol) a uma solução de trans—2— C3— <2~hidroxipropilsul foni 1) —4—n—propoxi—5~hi— -droH.ifsn.il 3 - 5- C 34,5-1 r i me ΐ ο κ i f en i1 > tetrahidrof urano (75 mg,. 0,1 '5 mmol) em DMF Í0S5 mL) contendo carbonato de potássio (75 mq , Θ,,54 mmol)» A mistura foi aquecida com agitação sob azoto a 70‘:‘C durante 1,5 h, arrefecida, e dividida entre éter etilico e água» A camada etérea foi separada e a camada aquosa foi re-extraida

duas vezes com éter. Juntamos os ex l /~·ίΐι_ hvjto o roa π x l_ q to 3 secamos, cs evaporamos ei té um residuo í1/Θ mg) . A purificação por TLC prepa.— rativa íhs xano- acotato ds etilo3 is X r. V/V ) C3 í"’ 1.0 X ΓΙ OIÃ O composto em titulo na fornia de um óleo ; viscoso incolors R© = 55- N'P iFt i W DL· 1 -r / õ 1„25 (d, C » Ϊ —' o EXEMPLO 1& trans-2-C3- (2-N-Meti 1 amiπosti 1 suI f oni I) -4 ,o-di-n-prQpoKi-fenil3-5-(3,4,5—trlinetaxifenil? tetrahidrofurano ETftPA létfts i—E3— (2—Hidroxietiltio)—·4—hidroxi—5—benziloxifenil3— -4—(3.4,5—trimstoxifanil> butan—1,4—diona

Uma mistura de l-E.5-bromo~4~hidrQxi-5-bsnzi loxif sni I 3--4~(3?435“trimetoxifenil) butan-i,4-diona (30 mg, 56,7 mmol) ilo (3Θ mL 3 v isflifO 1 \ mL) foi aquec ida. com a; .O S noite. U y Γ* Dg l~0' w C. íl; sob refluxo e azoto durante a noite, u progresso aa reacçsc vigiado por TLC íhexano-acetato de etilo; ísl? v/v). Após a reacção estar completaP a; misturai foi filtrada a quente sobre celite e lavada com diclorometano, Juntamos os filtrados- a eva po ramos até um r ssi u o5 0 qual 1 wi. dl' no 0 HC1 2 N. A ca mad a Of ganica foi 1. c on CS ntrada ate um pOQ 1 Í!ZZ u%w no volume e pas: sin to rizado de sil ica q e-1 (100 g) „ 0 d i c •S — J.U rorneta no e a SOQ IAX y~ hsxa.no- ”* *3 C £“ lido entre diclororasta-ida com -água , ssta, s ia através de um funil oduto foi eluido com de etilo (l?i5 v/v>„

(t, J

Juntamos as fracções contendo o produto desejado e evaporamos è. securas e o residuo foi dissolvido num pequeno volume ds dic1crome ts.no . Juntamos éter etílico e os cristais foram recolhidos e secos s 0,23 (hexano—acetatao de- etilos ls2P v/v) 5 MMR íCDCl S 3.s07 (t, J = ó50 Ηξ 5 SCH~)? 3S4I CCOCH^CH^CO)« •3, / i (t, SCH )

OCH,), 5,18 (3, OChULH,.), 7„3< 7,87 <2 d, J = 1,5 ; ,ηγΗ> 5 r· 3/-/^4¾ (QCH^C^Hg)q /?61 & 7?tí/ <2 .£> We w* C., ArH>» 0 Licor mSe, que continha algum produto como indicado por TLC, não foi mais processado. Π ,

U~r = Ϊ A J ETAPA l&Bs 1 - l -5— (2—Hi d roKistil su 1 f on i 1) —4. 5—h i d r qk i—5—ben z i 1 ox i--fenil3-4-í5«4.5—trimetQKifenil)-butan-t.4-diona

Juntamos ácido 3-cloroperhenzéíco <80-85%s 8,0 q, 39,4 ?mnol) a uma solução de i— C.3-C2-hidraxietí 1 tio)--4—hidrox: -ziloMifenil3~4-í35495-trimetDKÍfsnil>butan-l,4~diona (9,4 17,9 mmol > em diclororoetano <80 ml.), A mistura foi agitada ,Γ*3.ΠΧϊγ: íj i ê j; filtrada5 s o f il trado volume. Juntamos éter £S’fcÍ.l ico e s s lavados com Et„Q„ R, jC. t ®52ò Ccloro' K1MR /ρηρι ΐ 1 *21 21 \ \ UjwUí i ·* -S -5 5 94 \ L-UCH.-, LI-LCG) 3 •S.I •1— , tíOCHCH) *~s w.-ÍL / π ·_? 3 i t 3 ♦-.* QCH^)3 =· «1··« elw* is / 5o>0 (s5 2 H;1 íJ^Arh; 5 / »4-3 (UUH-.C .j-j,- i , 750 1,5 Hzs 2 H, C,ArH>= / ώ £j t

ETAPA Í&C

s_ i-C3-C2—Hidrox ietiIsuifαπi 1}—4—n—propoxi—o—benziloxi- —feniij—4—( «4«5-tr±Bietoxifenil ?butan-i ,4-diona

Juntamos brometo de n-propíl (1,6-i mL nmal) a uma

liolução de t-v -nil 3-4- ( 3 n 4 , O DMF í 1 & mL

DroMistilsurronii. j-^-hidroxi hi rírnsí Ί —r.—ht=ny i 1

DsfsiíXiuXl re- contendo carbonato de potássio ,-.,= /- yf mmol)» A mistura foi agitada a 75 °C durante 2 h» s dividida -entre /4 :er etxiioo e agua.·. x) s acetato de etilo = Juntsmo e evaporamos secura, „ 0 ré ofc termos cri- a- ^ i £ v,C% >i L tzi r gua is 1 xtractos orgsnicos, secamos ? foi digerido com Et.-JJ para camaaa. aquosa roí re-extraioa com éter 5 V / V ) 9 T O X us-ad o d x i--í=-i_ tarp-n te Π 3. experiencia cional„ de etiiop ETAPft 16D; í—C3—í 2—HidroMietiIsulfoni1)—4—n—proposi—5—benz iloxi--fenil3-4-(5,4 .,5-trifnetoxifenil )butan-l «4-diol

Juntamos borohidreto de sódio (θ5όό g) a uma suspensão de i—C3— (2--hidroxieti.Isulfoni 1)—4—hidroxi—5—benziloxifeni1 3—4— -(3,4,5-trimetoxifenil )butan-i ;i4-diona <da experiencia anterior) em etanol C i25 mL)? e a mistura foi aquecida a 75°C durante 2 h, A soi.ução foi arrefecida a diluída com dicioroisstano» !··οι a seguir lavada, com HC1 2?5 M (2 x> e áqua5 seca, e evaporada até um xarope, S„ii (hexana-acetato de etilos 1; 3., v/y)„ Este material foi usado directamente na experiencia seguinte purificação adicional ETftPft 16Ei trans-2—C3— 12—Hidroxieti Isul f oni 1 > -4—n—propoxi—5—ben— ziloxifenil3-5—(5,4,5—trimetoxifenil)tetrahidrofurano

Uma solução de l-Cd-í 2-hidroxietiIsulfoni 1)-4-n-pro-—poxi—5—bensi Iohíí eni 1 j—4— (3,4, 5- ΐ r i ηβ t d:-í i T en 11) butan—1, 4—dxci (da experieneia anterior) em clorofórmio (2Θ mL) foi tratada com ácido trifluoroacético a 10% \20 mL)» A reacção foi vigiada TLC» Após 1 h=i juntamos carbonato de sódio anidro, e o sólido foi filtrado e 1 evado cu •ííl L. 1 ;érm; Lo» 0 ^ /f J, γ entB T OX evapora do s o F*0SÍ Lduo foi passado £\ 'C V" θ. V Ê? í> de uma n 0 1 una. ϋθ S! Kpan sSo de Lca Qfô 1 ( hs=· % sn o acetato dB st 3 - X O íj ·-> u Ϊ st· t~. A ' V / V ) » Os Í 3ci ►meros C X =-*“ 0 trans- foram a seguir separados por HPLC ihexano-acetato de 0 til Dg hl5 v/v)„ Ri; 0,33 \ HfcfHíãnO ~~ B. C ir: X. ití X. O d iz: etilo5 1 s X 5 V / ^ » V / 5 MilR \ CDCl-^> S 0 P 98 í t 5 J = / *—i M ? s r$ w i te.. a Ln„U1„Ln, i ,, 1,8-5 <m5 CH^ CtU CH^5 „ 2,85 í t, J — 6 n 5 t 1 <«· tj wi s .* 5 3 ? 67 (q r, SQCH·-, > 5 3,98 ‘l 15 SQCH 4,17 (t, OiuCH^, PU ’j w} í««s· í η u n 18 (s- CH.-C..í Hc- > „ 6, 63 is, 2 H, Lc-f-ir H). ........ £" Ô ETAPA lóF; trans-2-£3-(2-Hidroxieti1sulfoni1)—4-n-prapoxi-5-hidr-oxifenil 3-4- (3,4,5-trimetoxi f esii 1) tetrahidrof urano u Ui ( W í

Hitírogenamos uma solução de trans-2—lo-(2 -su1fon i1)-4-n-propoxi-5-faen z i1oxi fen i13~5~ < 3,4 s 5—tr imetox ife--nil)tetrahidrofurano í44Φ mg) em acetato de etilo íô mL) sabre 10% de paládio™sobre—carvão (12Φ mg) a 45 psi durante 1 hora» 0 catalisador foi filtrado s lavado com acetato de etilo,. Juntamos tuia flj. »07 ( 4* '♦ 5-, 3 ,84 C S , m 3 Η-·· .-7 & 0, O,90 (q CH^CH-CH—) , -5,ó€> (qs 0CH-?), 3388 (s, 2 OCH-^), 45ii (t, Cj-uCtUCH-,-) . 5, H-5) ? 6f61 Cs, Ξ H,i CcrArH) ? 7,32 & 7,49 (2 d» J = 2,0 Hz< C.-.ArH) ws * ’ ‘ * ETAPA 16Θ _ϊ tran =—2— l3— C 2—Hidrox ist.il su 1 fon i 1 > —4 , 5—di—η—ρropoxife— —ni 1—5— (5,4,5—triínetoxif enil) tetrahidrofuranp

Uma mistura de l-C5-(2-hidroxietilsulfonil>-4-n-prc~ -ροκ i-5-hid roK i f en i 13-5-(3,4 4 5—trimetoxifeni1) tetrahidrof urano (366 wg 5 0,74 mnioi5s brometo de n-propil ίβ,12 mL, 1,33 mmol) s carbonato de potássio (255 mg, 1,85 mmol) em DMF (3 oL) foi aquecida a 75°C durante 1 h» A mistura reagente foi arrefecida -& dividida entre éter etílico e água, e a camada aquosa foi re—eK— traída cofli éter <2 x)« Juntamos os extraetos orgânicos, secamos, e evaporamos á secura» 0 residuo foi purificado por crosnatagrafia para obtermos o composto em titulas Rf 6,43 (hexana-acetato de

etilo5 Ís2, v/v)» NMR í CDC1 -P ) 8 1=0’ CH^CH^CH,)- 2 ? 8b (i = d “ ò ^ 3 Hz 5 OH SO„CH„CH„), 4,03 & 4, 15 (2 l» 5 J = 6 2 H, Ci-ftrH) /s, O i 1,09 Í2 t, J = 7,5 He, 2

Wrj) , I» i w t f?£ ·. :1: rt Hy ) 5 ij tt í S ,J 6,5 Hz , 2 OH.CH.—.L-H-j) i-5 Hz, CUArH) ETAPA 16Η; trans-2— E-5— C2—Hidroxieti isulfoni1) —4,5—dí—n—propoxi— —fenill—5—(3,4,5—trimataxifenil > tetrahidrofurano

Juntamos cloreto metanasu1fon i1 í θ,Θ9/ mL, 1,2b

mmol) a uma solução de trans-2—L3—<2—hidroxietilsulfonil>~4,5—di-—n—propox i f en i 1 3 -4— < 3,4 5 5—trios tox i f en 11) te tr-ahid rof urano í 33S

o I v 'idina < 1 ,3 mL .)» A dtir _an te 2 : h_ e proces- >pe (370 mg) , R-ji 0,52 Tox U.S3.DQ mg, ®,63 mmol) em dicIoromets.no (3 ®L> v/v í= tste matéria (hexano-acetato de etilo; ox” ecTeUBsncs n-s expenencxa isS^uin t.e sem purxf icaçáo suicionci] ETAPA 161 s_ trans—2— Í3—Vinilsuifonil) -4 , 5-e χ-π-ρΓοροκϊ- —fsnilj-4-( 3.4»5—trimetox if eni1)tetrahid rofurano fon.iI >—4,5—di-n-propoxifeniϊ 3-5-(3,4 ,5—trimetoxifeni! ) tetrahidro— e (Dg, da sxpsriencia anterior/ em diciorometano íísL) tura ambienta, na í i7\ ' %.· tj ·*··* * mL) dur ώΠ lS ó-i? ffí X Π à tempi Ol eV 3. pO fsdí, x.4. cã uwí Lun í^eexdLío» α qual ia de co luna de e κ pansão íhe x an 0 ac; 0 LUÍBOOStO 5iii titulu t Iliba Fí, ta ue S>_.1 i.Q ξ ·ϋ I, V/ V , lexano-acetaio de etilo? 1 ã í, v/v)? 1M11R íCiCi^) 6 iq0ò & 1,@9 (2 i'2. d,, SU.^yH—L-H.-j) p /524 & 7p5l i‘. ft &. 5 Hz â H-5), ô r 03 & 6 5 46 / *"> ·. A., \mi Z| 64 C s b 2 H, C B-Αγη > B •J *7 Λ íl / rf *2*t Λ 1,5 Hz, C„ArH i f t: ETAPA 163 s trans—2-E5- i 2—N—HetilaminoetiIsulfoni1) -4 , 5-di-n—prop-okífení13 —4—(5.4,5—trimetoxifeni1)tetrahidrofurana

Uma solução de trans—2-(3-vinilsulfonil—4,5-di-n-prop--oxifenil)-5-í 3,4,õ-trimetoxifeniI} tetrahidrofurano (27 0>g, Θ,Θ5 lamol) s meti lamina sq „ C 4Θ%, Θ,β·2 mL> em acstonitrilp (3 mL) foi mantida -à temperatura ambiente durante 1 h e evaporada â secura,, A purificação por TLC preparativa (CHCl-^-PieOH) ρ 95s5, v/v) oriqinou o comoosto em titulo R. Φ, #2ξ MS, m/z -552 (Mei ) 5 NMR — - *7* * · · <QDC13) δ 1 p05 & 1,09 (2 t, J = 7,5 Hz, 2 CPUCH-^CH-t-?. 2,43 ís, 6,5 Hz, 2 QH^CHoCm·) gArH) ,, 7,28 & /,48 (2 d NHCH-r) . 2,99 í t, hCUCH--,CH2) . 3,63 ít, SQ-,CH-,CH-,) , 3,86 (s, QCH^) , 3,91 ís, 2 OCH-,·), 4,02 & 4,14 (2t, =. 5,17-5,26 Cm, H-2 ê H-5), 6,64 ís, Ξ H, EXEMPLO 17 trans—2-E3— C 2—N , M—Disseti lasninoeti Isul f onil > —4, a—d i—n—prop— QKifenil3—4—Í5<4,5—trimetQKifenil)tetrahidrofurano

Uma solução de trans™2— í3—vi.niIsulfoni1—4?5~tii~n—prop— -oxifenil }-5--í3?4 = 5--trifljetoxifenil) teirahidrofurano <30 mg, 05ôé mmol) e meti lamina aq<4€?%, 0,Θ3 mL) em acetonitrilo <3 mL> foi

A purificação por TL.L- pi~£: U3.i~~B. V. 3. VΘ. i CHC1 .y—MeGH) 5 95 « y / y ) originou 0 composto ©1« titulo Rf 0r,29s MS? m/z 5é>6 <!vH-i ) p NHk ÍCDC1-.) 8 ls®5 & l3í (2 t, J = 7.-,5 H — >"5 r-n s—'j 1 r~· :_j \ £ ss un.-fl.>nr,Í.-5 £—r g 2,22 l s, M (Cri-,.)..... ] , 2,73 (a , so._, .L-H.—.UH-..) , 3 a és(à í 0 , tíO„CH»-.CH.—.) , 3 , SÓ ( S OCH-r ) n 3, tí¥ ( ã :: .j. õ’" jl.tS -¾ / , %C5 \ -5 j 28 C m 5 H- 2 OCH-y) 5 4 5 02 H~5), 6,63 (s5 4 5 í 5 <2 t ri s Uj-í-írií) 3 2 d 5 2H s EXEMPLO 18 trans-2— C 3— í 2—Aminoetilsulf anil)—4 ? 5—d i prop— ox i fen i13-4-¢3,4,5-1rimetexi fen i1)tetrahidrofurano rii cí* í_*c_c x naihC3 a.,ίγιrΐ 3· a. s ιínx =_^~ ?_·. q ?—~ a n-a.r,1 c ,^ι™ v n i x ~χ *"* “fpnil~455“dipropDMi.feniI )-5-<35455---triínataxifenil) tstrahidrofy-“rs.no (30 mg j 0306 mmol) a Θ—5°C em acetonitrilo (3 mL). A solução íai a seguir aquecida a 65°C numa garrafa de pressão durante a noite,, arrefecida, e evaporada à secura. A purificação por TLC preparativa (CHCl-^-MeOH) 5 95?53 v/v) originou o composto em titulo MSs m/z 538 íM+D’ pR^. Θ27ρ MMR (CDC1-.) S 1,05 © 1,09 (2 t, 3 ~ 7,5 He, 2 CH7CH7CtW) , 3,58 <bt, SQ^CH^Cf-i-i) , 4,02 & 4,14 4

L· & LJ-~ **7 Γ*·υ f^Li Γϋ \ S? ’5 /CT O O / -n JJ_0 C3 q i_í H á. :: w· I Í f—, 1—· íij-—«È—* i j·— / ,-j π ã. ϋ r. iUU stl 5 Ir H( C_fírH) & /,48 <2 d, J = 1=¾ Hz, 2H, C„ArH)„ beguii idu Q=> prui-SSSuS preparamos os compostos 19 e 2£s apresentados nos tMeraplos lé a Γ EXEMPLO 19 trans-2-C3— í 2—N—EtilaminoetiIsulfoni1)—4 , 5-dIprop— OKi-fenj. 13—4—(3«4,5—tiriiitetoKifenil ? •fcetrshxdrafurano nb? ffl/2 CHr,CH.-.CH- Pá6 (M+1) s §5 NHCH„CH-=) MMR <CDCU) 5 1,05 NHOUCl· en m U*i i-UCi-i-,) , 3 = 63 {t, SO„i r*5 ! Γ'* ! ·ι «7* ϋη«ϋηΛ J * ·-*« 86 κ , OCH-,.) , •5,8' & GCH-y ), 4 ? ®2 & 5 I *-/ \ 2 4· ·~ L- q il. ^ 5 916*" cr nn / — 'vi 9 «£*7 K til r. H-2 6sè3 C q Z. ri 3 CjrArH) s 7 s 26 & 7546 <2 '2 SJ q 1,08 & £5Θ9 (3 H-

EXEMPLO 2Q trans~2-E3- í 2-N-Propi laífiinoeti Istil f oni 1) -4,5-diprop-PKifenil 3—4—(3,4,5—tiriinetoKifenxl) tetrahiflrofurano MS, m/z S/V (M+l)’ s NMR ÍUDCl. NHCH^CH^CH--) , 1,05 & 09 C2 fc, J (q. MHCH^CH.-.CH-=) = 2 s?iC. n *—-í~= (t. NHUH .—J <&........Z. ·-* 3,63 <t, SO^-,Cri-,CH.-=)» •7 , Sfa i s, OCH 4,14 \2 t, 2 CHWCH^C H-r) 9 vi g i Ò ‘J ^ J- ? CeArH) ,47 <2 d, 2H , CLíArH)

D ME 3,89 s9 <t5 J = ?'5o Hz, L-Hf-Ln^Lii-r j = '15 4ò <t, S02CH2CH2). 2 OCH-=)„ 4,02 â ·—1 * ’ EXEMPLO 21 trans-2-L3- i 2-N, N-Diuset i 1 aminoeti 1 su 1 f oni i ) -4-n-propox i-5- (3-hi-drpxiprppoxi)feni13-5-C3,4,5-triflietoxifeni i)tetrahidrofurano ET hPh 21Ai trans—2-l3-(2-D-Metanosulfoni1eti1sulfoni1)—4—n—prap -oxi-5-benziloxifeni11-5-< 3,4,5-tri-metoxifeni1)tetrahidrofurano

Juntamos cloreto de metanosulfonil C0P®7 mf_) a uma solução de trans-2-C3-<2—hidroxi-etilsulfonil>-4-n-propoxi-5-faen~ siloxifenil3—5-(3,4 55-trifiietaxifenil)tetrahidrofurano (25Φ mg ,, mxstura to: aaxxaoa ssL> e pif "idina (@, 89 mL j f e tu? •a ambiente durante 2 h= H soluç 0 lavada com HCl 2 Ns NaH CCU aq„ 'f de partida eram respectivamente, <3,43 e ©,33« o produto foi usado : ao ao i c x on a i, água5 seca, e evaporada á secura, 0 Rdo produto e do material de partida eram respectivams directaasente na experisncia ssquint? ETAPA 21B; trans—2— C3— i 2—N, N—Dimeti laminoeti Isul foni 1) -4—n—prop— -οχ i-5-faenzi1αχi fen i13-5-í 3,4 ,5-1ri-raetoxifenil)tetra-hidrofurano rxor > ein dxC lo? Ouse i-5.no mantida à temperatura obtermos trans-2-C 3-vi

Uma so 1 uç'ão de trans-2- L 5- í 2-0-snetano-sul f on i 1 eti 1 sul -fon.il>—4~n—propoxi—5—benziloxifenii 3— 5— (3,4,5—trimetoxifenil) te— trahidrofurano (da experiencia anterior) em diclc contendo trietilamina (@,15 mL) foi mantida à teu te durante 3Θ min e evaporada para. obtermos trans ni1sulfoni1—4—propoxi—5—benziloxifeni1)—5—(3,4,5—triroetoxifeni1)— δ' @ ,97 í t, ΟΗ.-,ΟΗ.-,ϋΗ·^) , - Ovi C S 15 í t.? CH-^CHoCHtt)« 5515 ís, CH.-,C V—1 w .terial de nar t tida)s OCHt)λ 3 ^ HS ts, 2 6,04 & 6,45 C 2 d 5 5

J = 10 Hz* J = 17 Hz* SQ0CH=CH0), 6,61 <s* 2 H, 0,-ArH}, 6,99 (2 « vi d5 SO?CH=CÍ“U> ? 7s32 & 7,53 (2 d, 2H, MrH) .

Esta vinilsulfona fai tratada com dimetilamins aquosa <4$%, 6,22 mL) em acetonitrilo (3 mL) à temperatura -ambiente durante 6 h . A solução foi evaporada à secura e o produto foi purificado por TLC preparativa (2% de MeOH em CHCl-,Κ R., 0,22

♦—* I <hexano-acetato de eiilo; 1 s2, v/v) ; NfiR <CDCI^.) S 1,β Ct, J = _· 7,5 Hz * CH2CH2CH^> * 2,22 Cs, M(CH_>21, 2,73 <q, SOgCHgÇH^), 3*62 iq, SQJ2HsCH2). 3,86 <s, OCH^), 4,90 <s, 2 OCR,), 4,17 (t, CHgCH^CH^,), 5,18 (s, CH^C^H,-) , _5,12-5,29 <m, H~2 & H-5), 6,63 (s, 2 H, 0,-ArH). •~e ETAPA 21Ci trans—2-C3—C 2-N,N—Dimetilaminasti1suifoni i)-4—n—prop— dm ί-5-hidroK i f en i 11 —5— C 3 * 4 * 5—t r ime—io>; ifenil> tetrahi drofura.no

Hidrogenamos uma solução de trans-2-L3-<2-lM?M-dimetil-aminoeti1su1foni1)-4-n-propOK i-5-benziloxifenil3-5-í3,4,5-trime-toxifenil >tetrahidrofurano <178 mg, @,29 mmol) em acetato de eiilo <3 mL) sabre ΊΦ% de pa1âdio-sobre-carvao <53 mg5 a 45 psi durante 3 horas. 0 catalisador foi filtrado e lavado com acetato de eiilo» Juntamos os filtrados e evaporamos para. obtermos o composta em titulo ©,@8 (hesano-acetato de atilo; 1;2, v/v); WMF? <CDC13> 5 1,Θ4 Ct, J - 7,5 Hz, 2,26 ts, W<CH^>,3, 2,75 íq, S02CH2CHg>, 3,57 {q* SOgÇHgCH^, 3,86 <s, OCH3>, 3,88 <s, 2 0CH3>* 4*10 <1, 6,5 Hz, CH2C6Hg> * 5,15-5,25 ím, H-2 & H-5), 6,63 <s, 2 H, CgArH), 7,25 & 7,44 <2 d, J = 1,5 Hz, 2 H, . ETAPA 21D; trans-2-E3-C2-M?N—BimetilaminoetiIsulfoni1)-4-n-pro-ροκ í-5-13-hídroxi prapoxi)fen i13--5-(5,.4,5-triaietOKifenil ? tetrahidrofurano

Uma mistura de trans-2—E3—(2-N5M—dimetilaminaetilsulfo— nil )---4~n~propoxí-5~hidroxiíenil 3-5-(3,4,5--triínetoxifsni 1) tstrahi--drofurano (145 mg, © ,28 mmol > ;í S-bromopropanol C©,©45 mL, ©, 5 mmol) e carbonato de césio (226 mg? €>,69 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite,, Juntamos éter etílico e água e a camada aquosa foi re-extrsida com éter (2 x) „ Juntamos os extractos orgânicos, secamos? e evaporamos até um xarope, o qual foi purificado par TLC preparativa <CHCl_j.--Si.sOHj 95s5, v/v) para obtermos o composto em titulo? R^ €5,27 íR^ da s. ra» ©,29)5 MS, m/z 582 (Μ+1>* ? NMR (CDCl^) $ 1,05 <t, 3 = 7,5 Hz? CH2CH2CH^> ? 1,87 (m, CH^HgCH^Í, 2,11 (t? CH^CHgCHpOH), 2,21 Es? N(CH^)23, 2,73 (q, SO^H^CH^), 3,59 (q? 3,85 <s, 0CH;v?>, 3,88 (s? 2 OCH-,.) ,™ 4,12 (t, 4,22 <t, CH2CH2CH20H> ? 5,12-5,28 ím, H-2 & H-5>, 6,63 Cs, 2 H, C^ArH), 7,3© & 7,47 (2 d, J = 1,5 He, 2 H, C^ArH)» EXEMPLO 22 trans—2-E3—(2—HidroxietiIsulfoni1)—4—n—propoxi—5—C 2—oxo— -propo?; i) f en i 13 -5- <5.4.5-trimetox i f-en i 1 ? te t rahid rofurano

Uma mistura de trans-2-C3-(2-hidroxietilsulfoni1)-4-n-—propoxi-5—hidroxifenil3-5—<3,4,5—triraeioxifeni1)tstrahitírofurana <183 mq, ©,37 mmol)? cloroacetato <©,©33 mL, Θ?41 mmol) s carbonato de potássio (162 mg, 1,17 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite» Juntamos éter etílico s água e a camada aquosa foi re—extraída cora éter <2 x). Juntamos α

os extractcs orgânicos, secamos, e evaporamos até uns xarope, qual foi purificado por TLC preparativa Chexano-acetato de etilos Ís2, v/v> para obtermos o composto em títulos 0,33j ÍMIV!R í CDCl-j.) 8 1,06 (t, CH.--.Ci-L.Cm) . 2,33 <s, CH^COCR-) , 3,66 <q, SQ2CH2CH2). 3597 <br. S02CH2ÇH^), 4,20 <t, 4,68 (s, CH^COCH^), 5,12-5,28 <m, H-2 & H-5), 6,62 <s, 2 H, C^ArH), 7,3© & 7,17 & 7ç56 <2 d, J = 1,5 Hz, 2 H, C2ArH)» EXEMPLO 23 trans-2—C3— ( 2-N, N—Dimetilaminoeti1—sulfani1) —4-n-propoKÍ—5— < 2--QKQpropOM i fan 113 -5- C 3«4.5-tr iroe tox i fera i 1) te t rahidrof tirano

Juntamos cloreto de metanosulfonil <®,027 mL, ©,35 nsmol) a uma solução de trans-2~C3~<2-hidroxietilsuifonil )-4-n--propoxi-5- (2—οκο-ρΓοροκΐ feni1 3-5- (3,4,5-~ t rime toxi-feni 1) tstra-hidrofurano <96 mg, ©,17 iismol í em diclorometano (2 mL) e piridina (0,37 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e processada da maneira usual para obtermos o mesiiato. Este material foi tratado com trietiiamina (©,©7 nsL) em diclorometano <3 mL) para obtermos trans-2-C3-vinilsulfonil-4-n-propoxi-5-<2---οκο-propoKÍ / fsn 113-5- (3,4,5—trimetoxif eni 1) tetrahidrof tirano& 6,4© (hexano-acetato de etilop isl, v/v)? NMR ÍCDCl^.) 8 1,©6 (t, J - 7,5 Hz, CH^CH^CH-,) 2,34 (s, CH^COCH^), 3,86 <s, OCR,) , 3,89 (s, 2 OCH^), 4,2© (t, J = 6,5 Hz, CH^CH^CH^), 4,66 Cs, CH^CQCH^), 5,13-5,26 (m, H-2 & H-5), 6,07 & 6,47 (2 d, J = 9,5 Hz, J = 16,5

Hz, S02CH=CH2), 6,61 ís, 2 H, CgftrH), 7,©3 Í2 d, S02CH-CH2>, 7,14 & 7,58 (2 d, J = 1,5 Hz, 2 H, C^ArH) A vinilsulfona anterior foi tratada com dimetilamina aquosa Í4©%, 0,19 mL) em acston.itri.lo à temperatura ambiente durante 3 h, A solução foi evaporada â secura e o resíduo foi purificado por TLC preparativa <CHC1 Tf-MeQHp 95s5, v/v) para obtermos o composto em titulo

θ»392 MS, m/z 5tí@ ui-fl) 5· NMR (CDC1-») S 1,€?/ (t= Ú = 7,5 Hz , * * * * .Js CH„CH.-,CH_). 1,92 ® 2,46 <2 m, H-3 ® H-4), 2,21 Es, NCCHT)^1? 2,33 ís, CH.-jCDCH-j.) ? 2s72 (q, SO^Cí-UCt-L) , 3,63 í q , 5D„CH„CH„)« 3,85 ís, M 5 4,20 <t, J i tm, H-2 & H· 1,5 Hz, 2 H, c. , Hz, CH„CH„CH^), 4,67 (3, CH^COCH^), 5,12-

7,16 St 7,54 <2 d, J EXEMPLO 24 lrans-2- C 3- (2-N, N—Dimeti laminoeti lsul f oni 1) —4—n—propoKi—5— C 2—hi-droKiprQDQxi3-5-C5,4,5-triuietoKifenil) tetrahidrofurano

Uma mistura de trans-2—í3-(2-N,M—dimetiIaminoeti1su1f o--ni I) ~4--n~propQXi —5— ( 2—ojío—prcpoxi ) f eni I 3 —5~( 3,4,5—trimetoKÍfe— -nil) tetrahidrofurano (4® mg, 3,37 mmol), s borohidreto de sódio (5 mg ? €>,13 mmol) em etanol (5 mL) foi aquecida a 73°C durante 1 h« A soluçSo foi arefecida e juntamos diclorometano e água, A camada orçjanica foi separada ε lavada com âoua salaada, seca, s íCHCl^-ileOHf 95so, v/v) para obtermos o composto em titulo; NMR ÍCDC1^> S 1,06 ít, J ~ 7,5 Hz, CH^CH^ÇH^), 1,32 (2 d, 0 = 6,3 Hz, d = 0,5 Hz, CH^CHQHCH·,) , 1,88 <m, CH^0HoCHT), 2,22 Ls, NCCH^.)^J, SO„CH„ÇH„> , 3 ·.; 59 (q , b'U._.L h,ch„>, 3 »86 C s, UUH-,) , 3,WV £» A. j£. A. SÍ, (& » 2 oc HT>, 4,14 ( ] = i ς p-, r V t| 1-· Ο ς w Iíju. sj 5, 15-5.26 Cm, H—2 & H—5) , ò3 63 (s? 2 H7 Cj-ArH) , 7,33 & 7,51 C 2 d, H, C^ArH>, 84 EXEMPLO 2-5

Os sais do composto sss titulo do Exemplo 5 slo preparados coíbo se segue a

Sal monopotássíco de <-)-1rans-(25,55)-E3-í2-OxopropiIsu!foni1--4~n~propa>; i--5-C3-< f osfοποοκi) prapoxi. ] fsnil j-5-< 3 » 4, 5-trimetoxi-—fsnil)tetrahidrofurano

Unta 501 UwSo dfe* (—) ~ Lrasts~ (2tí v 5S)-C3—(2-oKopropi1sulf o- ϋ nil )-4—n—propoxi-5-<3—dibensiloxifQsforilpropoxi) fsnil 1-5-3 3,,4,,o--triffletoKifenil >tetrahidrofurano (ETAPA 5Dη 1 ®„75 g, 1 ,3 mmal) em metanol <2ΘΘ mL) contendo KHCO-y (1,3 g, 1,3 /nmoI| em 4 mL de H?0) foi hitírocjenada sobre 1Θ% de paládio sobre carvSo cl .2 n! ^ 4ft í hora,, 0 sólido foi fil psi durante

SUU sl Li CtVSS ίο (1,2 g) 3. 'és de C· eliti até um pecij r Ί titWt ÍUp oté.S! irti r de iso C9® af zsn. fs tj ufv „1 \ IFíi- / r a té di ssol· snop otâss ico sedi atamente .sta ϊ X i i ?-,* \ .1 :: tí ϊ δ 0 QO Cf.U ^ ao volume de água s liofilizado para obterm (8,7 q, 98%)» Este material foi cristaliza parml aquoso como se segues juntamos isopropanol <9®%, 5® (cerca de 1,® mL)„ Deixamos cristalizar °C durante 24 h, filtramos a frio e 1« isopropanol para obtermos o sal monopotáí amolecido a 1®4 °C, mp Í19-J.25 °C§ !’ CKjCH^CH^), 2,31 (s, SQ^CH^CQCH^), 4,42 ;Rtrn < s, SQ.-,CH.i,COCH T ) 3 íffi, & H—5) 3 6,6 (s, C.-,ArH), /,28 e /,44 (d, C_ArH)

Anal» para υ^Η-,^Ο-4 <PS „ H„0 ; Ca1' d s C, 47,86, H, O , / 4 |j K. , tJ , i3íj | P 4,41 Observadas C, 47,64:s H, 5 368 s K 3 5 3 67 = P 4 r. 41 < 2—Oxopro—

Os sais monossódio e mono li. tio de fongQKi)propoKi3feni13—5—<5«4«— taram peparados ana1ogamenta ao da hidi rogenólise na presença Hp p i1su1fon i1-4—n—propoκ i-5—E5— ΐ fos 5—trimetoiiifenil) tetrahidrofurano sal monopotássio por realização NaHCO-j, s LiHCO.^5 respectivamente»

Sal monoamónio de C—?—trans-í25^55)—£5—C2—Oxopropilsi.il— -f on i 1 -4-n-prpoQK i-5-15- (f osf οηοοκ i) progox i 3fgr.il 3-5- (5,4- 5-tr im etOKifenil)tetrahidrofurano

Uma solução de <->—trans-(to,5S)--113-C2-oxopropiIsulfo-nil)-4-n-prapoκx-5-C3™dihenziloxifas-fori 1 propoxi)- fen 113-5-<3„4,5~ —trimetoxifenil>tetrahidrofurano Ci#,75 g5 is3 mmol) em metanol íL) e hidróxido de amónxa <5 mi L) foi há sobre 1Θ% ádio sobre ca rvão < 1,, 2 g) a dtirsnts í hora. 0 zador foi filti rado através de i Califce e 1 / SQ U Qiíi áq u.a e 0 filtrado foi concentrado até um pequeno volume de água e liofi lixado para obtermos o sal de amónia <7.55 q)0

Sais mono-terc—amina de C-)—trans— ΐ Ξ5,5S)—L ò-\2—ϋκορτορί1sul— —fonx1—4—n—propoKX—5—C3—tfosfonooxi)proposi3feni13—5— —(3,4,5-trimetoxxfenil) tetrahiàrofurarto ueru-âHiZs ia -=ιρruμrxaaa i J 5 -i misoi í a uma solução de (-)-trans- <2S5B)-l3- C2-oxDpropiIsulfoni 1)-4-n-prop--OM i-5-<3-d ibsn ziI ox i fosfori1propoxi)fεπ x13-5—< 3 5 4 , 5-1ri-metoxi f-enx 1) tetrahxdrofurano i 1 '35 75 g, 1,3 uuTtol) em acetato de etilo ou metanol <20© mL) e a mistura foi hidrogenada sobre de paládio < 1 5 2 c|) a. psi durante i hora» 0 cataii v. V e 0 f ,i. 1 trado tgi concsntfaoo

foi liofilisada para obtermos o sal

Juntamos água e a solução terc-amina*

Saís mono alquii ou mono dialauilamina de (—)~trans~(2S,5S>—C5— -(2-0xoprosi1su1fon i1-4-n-DrQgQxi-5-L5-C fosfonooxi > propoxi 3 fe —nil 3—5—<3«4«5—triírietoxif enil) tetrahidrofurano coluna de A monotrietilamina (1?θ mol) foi passada através de uma resina CH~") e tratada com aminas primária e secundária l ís® mol) para obtermos os sais mono alqu ou mono dialquilamina.

Sais dimetàlicos da (—)—trans—(2s,5S)—E3—<2—Oxopropiisulfonil— —4—n—propox i—5— C 3—Çfosfonooxi> prosoxi 3fe-nil3-5-(5.4,5-trimetoxi-fenil)tetrahidrofurano

-C3-<2 -nii 3-hidróK 0 sal monotietilamina i1Φ mol) de í —)-trans—(2SsSS -Oxopropi 1 su 1 f on i 1 ~4~n-p rapo x i ~5~ í 3- (fosfonooxi) propox i 5~<3?4j,5-trietoxifenil) tetrahidrof urano foi tratado ido monocatiónico (25$ mol) ou hidróxido dicatiónico Λ_ com (:L. ô mol) em álcool aquoso para obtermos os sais dimetàlicosc

Sal potássio ornitina de (-)-trans-(2S.5S) - C 5-(Ξ-Οκοργοοχ1su1fo-ni 1-4-n-propoxi—E5- C f osf onooxi) proooxi 3 f ei 13-5- (3*4, S-trimetoxi-fenil)tetrahidrofurano s cloreto de a 45 *C à i agitada B filtrado e o

Uma solução do sal monopotássicoíi954 g) L-ornitina (Φ? 38 g> em água Í5 mL) foi evaporad secura» Juntamos metanol (8® mL> e a mistura f aquecida num banho de água» 0 sólido insolúvel foi

duntamos filtrado foi evaporado UIH rss 1 DUO . xsopropano1 S í ,·'c s 1 00 mL ) e a mistui· ct foi aquecida num banho da água e deitada. a. ar refecer á t emperatura ambiente. Filtramos o sólido xnso i uvca 1 b D filt rado foi mantido a ®-5 " í_- DUí w-Π tS .£ d , Os cristais (65 2 mg) f oram filtradas e secos a ô€? °C num vácuo s.isvaDD durante a no3

Final ΐ! para Π Η Q k '?'Q /TQ, 1 7Γ1 * OC .i D W Π ” r. t t.—v w b ώ* Cal'ds Lr rt 4- / « ià Cú n H, iZi - /4 κ K fj W q uÔ q Γ 4* rt 4* J. Observada s L/ 5 *4* / 3 6*4 q H, w t| Ow t$ μ ws 5 O / a l~ 4* ς 4* Í

Ds saís monossódio e monolitio ds C—)—trans—(5S,5S)—C3—C2—QKopro— pilsulfonil—4—n—sropoxi—5—C5—\fosfonooxi)propoxilfsnilj—5—C3,4,5— -trimetoKifenil)tstrahidrofurano foram separados analogamente ao sal monopotássio por realizado tía hidroqenólise na presença de NaHCO-ç e LiHCO-r., respectivamente. de? cristais <313 mg) a partir das águas mie, 0 °u (d) , y í x c «j w OCH-,)5 Cj-ftrH). IR íKBr ϊ-/ 297 nra Ce 68,4) 10,6 íTi i n C i d sn tico

L B. J„ > s X S X cas sagu. -47° C c 5 13 Θ7 ;U_ ) n 1317 Lt 7 Ct, J = 6,- =; u-, -.*/ : fi a. n i Cm g H-2 tí • \ r, 11 1720 cm ? 207 rm Ce 4· ; i c d a ιποπο K ‘Hl urna . segunda col hei ta s, 0 sal ornitina tinha :U â 98 C'C, mp 10 / *—* i f ^ < t = iS5 L-J-Hrnf 5 / f H-O \DS 595 CCOu”> r, UV ÍH„0) 1 1114) s HpLl: <C.s„ de Tase inversa) çiel) Rf 0,4·6 íí-propanol-NH^QHp 6/ s 3õ ρ na) , ’ 18 de EhTi rí^jU <! Rf f mají rt .L- \5I ilCi (L-orniti·

οα

Anal» para Ct,H00KN0a Ui Uí / . Cal'ds C 50306? H Observada, s C 49 5 80? H 4 „ 23 Q sal lisina de {-)—trans-(2S,5S)--E5-í2--0xopropilsulfonii--4-n-—propoai—5—£5-(fosfonooxi)propoailfeni13—5—\5«4,5—trimetoxifeni— 1)tetrahidrofurano foram peparados a partir do sai monopotàssico s do cloreto de L-lisina analogamente ao descrito para o sal arnitine.:.· 0 sal lisina cristalitou a partir de isoprapanol a 9Θ% verificou—se ser birefringsnte através do microscópico óptico a tinha MS (FAB) m/z 793 (Μ + H).

Os sais flrqinina e outros aiaino ácidos de C —)—trans— C2S,5S)~t5~ ~(2-Oxopropi1su1fon i1—4—η—proposi—5— C 3— ifosfοηοοκ i)proposi 3 f e— —nil 3—5—<3,4,5—triffletioKxfenil) tetrahidrof urano podam ssr preosp d os an a1ogamsnte L-arqinina como para o sai ornitina usando cloreto d« :1oretos de amino ácidos»

Claims

* I

REIVINDICAÇÕES

UlX UΓ- LIίίϊ 5£?Li —--=í 1 *f δΓ'ΙΓϊΗϊ-.&ϊίΙ.Ι'Ι.Χξ-ίτΐ.ΙΓί^Π l£? -3.Ctr X 'L-5.V-ir 1 j: fc?3fS CfU X QM i á SÍU) R" = no aual n n R*· é seieccionado entre o grupo formado por is) c*-. . a1quii o .£ O / ·_ V % \*i f rv wl-é alquilo cions ;do sntrs e se i ?sc hi ríp-n N-U, Λ alquilamino, e Ν,Η-u, - di-alquilamino, e. L< lqu: H i —C j alqui p-_ír v. ê z-ír.: lêí-i-ion sd o enti- Ca) n, . 1 — 1. alquilo. <b) L· 1 -6 h i d r o m i a 1 q u i 1 o (c) C- , a Xquilcarbonil·

ri ) X χiquxi-afsxno9 nâo substxtuxaa9 mano = ou dx-subs xj uidOq onde o substituints é C.3 , alquilo^ J. ~Í3 Ru é selecc-ionado entre d qruoo formado oors <a) Ci “Ò a1qui1 subs ti tu i dα Shi que o toubi=-ti tuilite é * ír-n" c i onado entre o gru μυ t o r ma t*í t por hidroxi,, siri x n o« }\f™ c.. ,, a 1 qui 1 amino <, N ·«. * * ! ?N “d .1 -0 —4 a 1 q u i 1 a m i η o , r-10 _10 --Q- •h: ,, em que K cr (I •••P0.-5 i OH)!1* em que M' á um catifso monovalen te far.Ríacsuíticamsnte aceitável _ (2) uU_. M 5 ou ***’ — -è- (3) —C (0) (CH0) r-n N , j| í b) C1 alquiIcarbon il-C., _í alquilo,, ou (c) n |ικ*Ι> 1 0- car bo ;·; i a 1 q u i la. caracteri zado por 5 A) Se fazer reagir um composto de fórmulas MeO i02R2 MeO' OY MeO OH _____ r-..õ,, _ Í-.UIH t\ A, Srfilí uma base? ou B) Se um composto e f rmu 1 a « » MeO 5θ2^Η2^^“°*1ι>* Mel OY McO OH com RUXem que haleto, mes-ilato ou tosilato. presença rii; C) b'e reduzir a sulfonas

OY la modo a :er a fuarosi-suj.rona respsctiva? ou. D) tíe fazer reagir a suifona referida na alínea C) com hid roj; λ. 1 aíiiina ou coi aromas subsii tuidas nu o solvente alcoólico 3 seguias. de reou.ca.op ou E) Se ,Q X!'“ UMi Km OiTí uDS to \ or m\,.\ i. «a I MeO S02CH2CH(0H)-olh)4 na u. MeO OY OH F) Se hidroqenar cataiiticamente um composta de fórmu 1 a: s°2CM2CH2~OM MeO OCi^Cghc, jeguido de reacção com καΚ? na presença de uma base? ou 6) Se fazer rea.qir um comoosto de fórmulas

SOnCH-CH * - CH com cloreto de metano—sulfonila e a arnica adequada de modo obter uma aminoetilsulfonas ou. H) Se fazer reagir um composto de fórmulas

Or com a amina adequada de modo a obter uma aminoetilsulfona.

21 = — Processo de acordo com a Reivindicação 1 terisado por s •s obter um composto s mi que us» isuDs ti tuintes nas posições 2 e 5 ! do tetra-i didrafurano estão numa rei ação trans um em relação ao outro, n è 2 3 e é selecc ionatío entre o gi |.~i | r*f*l tonsaoo por: ( cd i C, .. alquilo sufas Ϊ —£} tituido em qu e o substi tuinte é seleccionado entre o grupo formado por hidroKi , antinoj N~C, „ alquilamino 1 —* s N9N ~di~Cí_4 a 1 q u. i 1 aas i η o 3 ·*···«*, tr •*M^· C* , alquiIcarbonil 1-& -C, , alquilo, J. *"“Cc * C c) C, , alquilo, ou 1 —o C d) C .=a1qux1carboni1 alquilo. 31= - Processo de acordo com a Reivindicação 2S carac terizafio pelo facto de r ά _ . R ser seleccionsoo entre o grupo formado pors í a) c, i — <2 a 1 quilo su. bs 111 u i d o era que o substi tuin te selecc ionado entre o grupo formado por h i d rd;< i r, a® in o n-c, , alqui lamino? N,, N -di —C.. , alau.il amino? 1 -4 1@ r-,í €3 .. 2 ~-i§. * e -0-R s em que rt a —P0._5íuH) Γ-S sfi que H' é um catiSo atonovalsn· farmaceuticamente aceitável r. ~sox~ M+, ou (3) -CíÕHCH^J^-CO,- H* (b) C, .. alquilca.rban.il~C., .. alquilar; e ser n-prapilo ou 2—osopropila. 4a. Processo de acordo roo a Ksmnaicãcào o, rarac- tericado por se obter um composto que seleccionado de entre; * *

C a) trans-2-C3- (2~0xopropiIsulfon i 1) -4-n-propaxi-5- (: (NjN—dimetilamino) —n—propoxi ) f eniI j— 5— (3?4s5—trimsto· x i f en i 1) te t ra - h i d ro f u ran o = C b > t rans-2-í3-<2-Oxopropi1sulΐοη ϊ1)-4-n—propoxi-5—<: -hidroxi-n-propoxi ) fenil 3-5-<3s455—trinjetoxifenil3 te-t ra-hid rofu rano, -n—oruuOK 2.· •5i «s—2—C3— ( 2-0 κ ο ρ roρ x 1 su 1 τ ·--·' foe-fono—oki.)oroposd ) fenil 3—ο·~(3.54 a5—tristetoxifenil ) — te t ra - h i d ro f u ran o, (d i ,_ans—2— l3~ í2—OxocrooiIsulfoni 1 )—4—n—proooKi—5— (2- -oxopropoxi)fenil3-o~C3?45o~trimetoxifenil)tetra-hidra-f ura.no, Ce) trans-2-E3-í 2-hidroxi-n-propí1sulfoni1)-4-n-propo-x i -5~ C 3-h.ld r o x i -η -ρ ropo x i) f en i 13 -5— <3s4s5-t r i meto x i f e- i 11 ! tra-hi drofure.no (f) trans-2—ε3—(2—hidroxi—n~propiIsulfoni1>-4—n—propo* xi-5-C 2-oxdpropoxi)fenil3-5-í 3 5 4„5-trimstoxifenil>ts~ t ra-hid rof urano s (g) trans-2-£3-< 2-AminQ-n-propi1su1foni13-4-η~ρΓορακ i-—5-< 3—hi d roxi ~n-propoxi)fen iI3-5-(3 ? 4 s5-1rime tox i feri i 131 e t ra-hid rof urano, C h) trans—2—C3—í2—N—Metilamino—n—propiIsulfoni13 —4—n* -propoxi-5-i3-hidrDxi-n-propoxi)feni13-5-C3P4„5-trims-toxifeni1>tetra-hidrofurano, i i > trans—2—C3—(2—iM?N—dimetilaminopilsulf anil > —4—ri—pra ροκχ-5-(3-£ hidrDKi-R-propaxi)fenil3-5-(3*4 f5-trimstoK í fenil)tetra-hidrofurano, :j) trans~2-C3-C^-N-EtiIamínQ~n~propil3ulfonil>-4--pro.DOXÍ-5-£3—hidroxi—n—propoxi ) f sni 1 :oHifenil> tetra-hidrofurano, (k) trans—2—C3— £ 2—N—Meti 1aminoeti Isul f oni 1) -4,0—di— n propoxifeni 1 3-5- £3, 4 gS-trimetoxifeni1 > tetra-hidrof ura-no , { i ) trans~2-r3-C2-M!:M-Diffi0tiI aminoeti Isul tonil )-4:!5-di —n—propox i f sn i 13 —5— £ 3 , 4 , 5— t r iinetox i f sn i 1) ts t ra—h idrofu r an o ij £rn) trans—2— L3— £ 2—AminoetiIsulfoni1)—4 ,5—di—n—propoxi fenil3-5--(3,4 , S-trirnstoMifsniI)tetra-hidrofurano, (n) trans—2—L3-(2-N-E tilaminosu1fon i1)-4? 5—di-n-propo Kifsnil 3-5—£3,4,S-triínstoMifenil) tetra—hidrof urano, (o) traris-2~C3”<2-N-Propi lasninoeti Isul f oni I }-4,5-di-n —propoxi) fenil 3--5-- C 3 ,, 4,5-trims to>; if en i I) tefera-hidrofu-rs.no s .ílfonil )-4-n 3,4,5~trime— £ ρ > trans-2—C3- C 2-M,, N-Dimeti 1 aminoeti 1 —propoxi—5— £ 3-hid rox i-n-qropox i)feni13—5— toxifenil)tetra-hidrofurano. (q) •a.ní -N = N—Diraet i 1 -aminoeti 1 sul f oni 1) -4-n -prDpoxi-ο-\2—DKopropo nil)tetra-hidrofurano. fenil 3- “ C Γ j. ÍTs0"t.OK X Ϊ i

(r) •--<2--σκο—propoxi ) feni I3-5—{3,4,5-trimetoKifeni1) tetra -h i d rofursno„ J (s) trans-2-E3-(2-W,M-Dimeti1aminoeti1sulfon i1)--4-n·· —propoKx—o— C 2~hxd roκ i-n ~propoκ i) Teni I3 — 5— \ 3 5 4 5 5—triflíe— tOKifenil)tetra-hidrofurano, ou. lλíií seu. isoffiero te-scei· iis. :..jn * xyursçcfo uo-ou) » J 5-a, Processo de acordo com a Reivindicação 4> arac- tsrisado por se obter um composto selsccionado de entres < a > trans-2- L 3- í 2-Oxopropi 1 sul f oni 1) - 4 - n - ρ r o po ;·; i - 5- i 3- - < hidroM i-n-propoxi ) f en i 13-5- (3 » 45-tr imatox 1 f sn i 1) te-t r a~ h i d r o f u.r an o ? (b) trâns-2—13— í 2-bidrox i—n—propi I eu 1 fon i 1) -4~·η—prapa-· x 1--5---< 3-hidroKi-n-propoKi> feni13-5-<3,4 ? 5-trimetoxifeni 1)tetra-hidrofuranos ou (c) t rans—2~ £ 3- < 2-Oxopropi 1 su 1 fon i 1') -4—n—propoK i-5— < 3- — < fosfono-oxi)propoKi> feni13-5—(354 s5-trimetOKifenil)-tetra—hidrofurano» :arau 61» - Processo de acordo com a Reivindicação 5 terizado por se obter um composto ssleccionado de entre. < a) (2tí p oS} “2-E-3- (2-Oxopropi 1 su 1 fon i 1) -4-n—propon i—5- - < 3-hid roK i~n~propoKi) f en i 13 -5- i 3,45-ir imetox i f en i 1 > - Ί- i= í--a—hid ro f u r an o

í b) —propOKi- ó-<(2S~2-hidraK i-n-qroqiIsulfon: 5-(3—hid Γοκ i-n—oropoKi)feni13-5-(3,4,5-tr ime~ tax ifer.il) tetra-hidrofurano, (c > (2S h 5S)e-jí— L 3— ( pn /; x — ‘w % --í π Í-CÍ ro x x—n fenil )t@tra—hidrofu <d) J __ \ / _£ í-hxdrQxx—n—propxIsui tonx1> —4—n—pro--propox i) f en i 1 3-5- < 3 r, 4 5 5- triostox i - -n—propoKi-a—C3- í tDsxonooxi /—propoxx j-Teni 1 j-o~ < o s 4,,; -trimeioxifenil)tetra—hidrofurana» / ΪΞ* - tsrizado por Processo de acordo com a Reivindicação o ;i obter o compostos í->-1rans-C2S,5S)-2-C 3-<2-0xopropi1sulfoni1)-4-n-propo-xi-5- C 3- ( f osfo.no kx ) propoxi) fenil 3-5—< -3 f 4 5 5” trios ta xi Χοή iI)tetra-hidrofurano, 3a„ - Processa para a preparação de uma composição farmacêutica para antagonizar os- efeitos do PAF? caracterizado por incluir na referida composição uma quantidade não tóxica terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1 e um suporte farmaceuticamente aceitável., 9ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica oara antaqonizar os efeitos do PAF, caractsrizado :amen te ICS2 de um composto de acorda com -a !‘v~ x v x n d i UM lãupi □rte fai 'fflacsu ticemente aceitávela cacao * ς

w£3 — ϊ«ί i ©a e - Processo par '3 a preparação de uma composiç :ão de Reivindicação O 5 caracterizado por na o dQ5i'·: t,S acordo coiti activo ser5 í ) 1 Γ( ώ n ijS ) ai LC( lUKOpruDX .tsul í ϋΠΙΙ } 4-'Π propo x i -5- í 3~f os f οηοοκ i) -propox i) f sn í 11 -5- (3 3 4,5-1 r ime tox i --· ten.il) tetra—hidrofurano» iiã- - Método para antagonizar os efeitos do PAF num indivíduo que tenha necessidade dissoP earacterizado por compre™ endsr a administração ao referido indivíduo de uma Quantidade z não tó H iCS . d s um c Diiipu^XD d O cíi_Di"*dí—= UiJÍ Cv a gama de dosagem ds composto ac ti vo de t:ê cerca de i mg por* pui IQÇi^aina do osso cor po ra1 por di a = - Método para antagonizar os efeitos do PAF num indivíduo que tenha necessidade disso5 caracterizada por compreender a administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz não tóxica de um composto de acordo com a reivindicação 5P s--sn o o a cama de dosa gem de cuinpwsío ac tivo do desde cerca de &H i ac-f.~ cercs do i 4© mg por quilograma de poso corporaI ροr diz> 13ã= - Método do e.cor "dO com a reivin dic acSo 12, carac™ terizado por o agente activo ssrs < “ > T rans- (2S 5S >—2-L 3- i 2-Qxopropi I slí 1 f on i 1) -4-n-propo-x i o \ 'ò i lj‘z> i onoo?i x pf Qpox x ) £ en x I. j o \o«4«O— cr 3.me cox x — fenil> tetra—hidrofurano. 14:1 « - Processo de acordo com a rsivindic-carac ter i zado por se preparar um corpos tio qs tórmuia CI / s 99 •“γγν p4 W YeÇ>^ 1 1 \ κλ | ΌΥ MeO 0Re ou um seu sal farmaceuticamenta acsit-á·-- fíS. d Ο Π ΐ X Q Ll I" j J vel, em qu.es R é SO .-jCH.-jCOCH^ ? V é R“ è ss 1 ec:ciona.dα entre ·- (CH.-,) _”0“PQ;-i \ QH) "'n ? e _ / nu \ _.p. \ *3 .· Li P0,_t(QHí - substituído5 em que o substituinte ê ou

* I

i.r-'ϊΤι qUS lvi á UÍT: é um catiao tis C8.t X-ãC* Q X Vti. iSF caiião iBonova 1 en te f armacsuticasnente ac; í araina-ácida farmaceuticamente acsitáve ite farmaceuticasnsnte aceitável»

LUTi 14, - Processo de acordo com a. reivindicação :aracterisado por se preparar um composto, em que5 Y SO^UH^UuCÍ-U C2S55S> 5 ~CH.-.UH.-jUH-,. 5 s (a) -CCH.-,}-^“0“P0.-,íOH-M‘ , em que ri é sódio, potássio, amónio, litio, lisina ou ornitina, ou (b)

em que f-

1 C“11 M è K s M i ê ornitina» * ’* M 0 Ma e 11 i é crnitina5 11 è Li s !11 é orn itina,. M 9 K s M i e 1 é lisina, M w Ma s M, I é lisina5 ou M .5, Li e Mí é lisina» lá>ã» — Processo os acordo com a γηιvindicaçâo i ca racteri ssdo por se preparar um composto sslsccionado ds entre — 4««-»r* ΒζΟ\«.ΓΤ«. Lf ciO» \ ή JO / L O O ··· U~~ i.) f s— C 3—f ds f on oo >í i ) prop etra-hid r d f u r a n d (,¾) Sal monopotássico de C-propi 1 su 1 f on i 1) -4-n —propoK i—5 nil 3-5~ C3r, 4s5-trimetOKÍf snil) (b) Sal monolítico ds C···)-trans-í 2S,5S 5 ~ L 3-(2-oxQpro-pilsulfonil >~4~n-"prDpOKÍ~5“- (3-hidroKÍ-n-propQKi) f snil 3-~5-í3s4,5“trimetoxifani1)tetra-hidrofurano. 5b ! “Lb“\'Z—QKOpro- (c) Sal monossódico ds í—)-trans pi Isul f oni 1 > —4—n—oropaxi— a— (-3-C f osf onooxi) praooxi) —fε πί 13- í ,= irimetaxifsni1)tetra—hidrofurano, (d5 Sa sulfon ds lisina ds (-·>—iraRS-(2Ss5S)“L3—(2-OMQprap.il-1 >-4-n-propoKÍ-5-E (3—fosf onooxi > propoxi3fen.il 3-5-triinetoKÍfenil) tetra—hidrof urano. ΙΓΕΓι»· \ k OL# / L O (e) S-al ds ornitina potássio ds ( — (2—oxopropi 1 sulfoni 1) —4—n—propoxi—5—C3— ( fosfonoxipro-i 11-5-(3,4,5-trimstDKifsnil tstra-hidroftirana, 17§u - Processo ds acordo com a. reivindicação iA, caracterisado por ss preparars

* Ui* cnli ; CíS i ίΤιΟΠ u PD Cã.SS ICO u S \ q ^jO ) L *-T5**”* \ .cl, Ο ί'ΐO propiIsulf oniI)—4—r^—propoKi—5~l3— í fosfonoxi ) propoKi Jf επί! 3~5~í 39455-*trifijetoxifeniI } tstra-hidrofurano. i preparação de uma composição 181= - Processo para Farmacêutica para antaaonizar os efeitos do KAF, csraclerizado por se incluir na. referida composição uma quantidade não tóxica .............................s___itr» dp cação 17, o qual és terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivxndi- o Sal monopotàs-sico de <->-trans—í2Ss5S>-2-E3—(2—οκο-propilsulfon.il) -4--n--propoMi“5-L3-( f osf onoxi ) propoxi 1 f επί 13—5-(3,4,5—trimetoxifeni1> tstra—hidrofurano = Í9â» Hé t odo par a ar? taqoni zar os itos do PAF num in d i VÍ. d Lt O que t ΒΓé hz? necfi ssid ad 5¾ disso» car ‘SC *c a r* .i s ado por C Oi ÍÈÊ 0Π d .íCi r a admin X st raç ao a o r ef gr ido in divi duo í"10 Un?-3 QL tan t idade •Up r i. X c amen te B f Í caz não .l. X tu V c a d e um c :omp os to =_i te SOO?· uD cdiTí a. i. V imúic ação Q qual d» e vT o o Sal monopotássico de (-f-trsns- (2S „5S)-2-Ϊ3— (2—οχ o-propiIsulfonil)—4--tí—propox i—5—C 3—(fosfonoxi)propoxi3 fe— ;X õ -r ·-- "I r~= 4-Í -f-r-. ;Hi . W Γ. ; tj i. 5 1 Í ÍOCC L, ϋ Λ Ã ! w Π -L j. .· ·_ πio rdτurano, sendo a gansa de dosagem de composto activo ds desde cerca de θ,,Θί afá rprr 14® mg por quilograma de peso corporal por dia» Lisboa, 7 de Julho de 199€5

1200 LtôiOA