ES2367532T3 - Derivados de imidazolidina, sus usos, su preparación y composicones que los contienen. - Google Patents

Derivados de imidazolidina, sus usos, su preparación y composicones que los contienen. Download PDF

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ES2367532T3 ES07725958T ES07725958T ES2367532T3 ES 2367532 T3 ES2367532 T3 ES 2367532T3 ES 07725958 T ES07725958 T ES 07725958T ES 07725958 T ES07725958 T ES 07725958T ES 2367532 T3 ES2367532 T3 ES 2367532T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) : ** (Ver fórmula) **donde X es O o S, R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alquilsulfonilo; arilsulfonilo uni opcionalmente sustituido con o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se define más adelante; grupos alquilenodioxi; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o heterociclilo, alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona, grupos alquilenodioxi; un grupo ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo u oxo; y donde cualquier grupo cicloalquilo o heterociclilo y cualquier componente arilo es mono o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, donde el grupo b consiste en: átomos de halógeno; hidroxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo ** (Ver fórmula) **lineales y ramificados; grupos tioalquilo y alquiltio lineales y ramificados; alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino o diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona; grupos alquilenodioxi; y grupos sulfonamida o alquilsulfonamida; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un alquilo sustituido con alcoxi- o alqueniloxi-; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; o un grupo trifluorometilo; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representan un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tiene los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que está además opcionalmente sustituido con sustituyentes de b, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, -CN, o un grupo -NO2; con tal que no todos los R3, R4, y R5 representen H, R6 y R9 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo; un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo tioalquilo lineal o ramificado; R7 y R8 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal y ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; un grupo alquiltio lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; y donde al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado; o R7, R8 y R9 son según se definieron, y R6 es C1-3 alquilo o, junto con R1 o R2, representa un grupo de unión metileno, etileno, etenileno, propileno, o propenileno, opcionalmente sustituido con uno o más metilo, trifluorometilo, hidroxilo o átomos de halógeno, y donde todos los componentes alquilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, y todos los componentes alquenilo o alquinilo contienen entre 2 y 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos con al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y donde cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, para usar en la modulación de uno o más receptores de andrógenos. ** (Ver fórmula) **Un compuesto de fórmula (I) : ** (Ver fórmula) **donde X es O o S, R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alquilsulfonilo; arilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se define más adelante; grupos ** (Ver fórmula) **alquilenodioxi; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o heterociclilo, alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona, grupos alquilenodioxi; un grupo ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo u oxo; y donde cualquier grupo cicloalquilo o heterociclilo y cualquier componente arilo es mono o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, donde el grupo b consiste en: átomos de halógeno; hidroxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales o ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo y alquiltio lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, o diacilamino; grupos CONH2; alquilamido; grupos alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona; grupos alquilenodioxi; y grupos sulfonamida o alquilsulfonamida; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un alquilo sustituido con alcoxi- o alqueniloxi-; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; o un grupo trifluorometilo; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ** (Ver fórmula) **un grupo hidroxilo, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representan un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tiene los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que está además opcionalmente sustituido con sustituyentes de b, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, -CN o -NO2; con tal que no todos los R3, R4, y R5 representen H, R6 y R9 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo; un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo tioalquilo lineal o ramificado; R7 y R8 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal y ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; un grupo alquiltio lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; y donde al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo; un sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado; o R7, R8 y R9 son según se definieron, y R6 es C1-3 alquilo o, junto con R1 o R2, representa un grupo de unión metileno, etileno, etenileno, propileno, o propenileno, opcionalmente sustituido con uno o más metilo, trifluorometilo, hidroxilo o átomos de halógeno, y donde todos los componentes alquilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, y todos los componentes alquenilo o alquinilo contienen entre 2 y 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos con al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y donde cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo, ** (Ver fórmula) **con tal que, cuando X es O, R1 es alquilo, y R2 es hidrógeno, entonces al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo o un sulfhidrilo, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. 3 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquil o heterociclilo, alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, un grupo alquiltio, ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilam

Description

La presente invención se refiere a derivados de preparación y
imidazolidina, su uso en terapia, su a composiciones que los contienen.
En los hombres, los andrógenos se asocian con el desarrollo y el mantenimiento de las características masculinas primarias (epidídimo, conductos deferentes, próstata, genitales externos) y las características masculinas secundarias (desarrollo de vello, musculatura de la laringe, distribución del tejido graso, comportamiento y libido). Además, contribuyen al desarrollo muscular y óseo, y también actúan sobre la hematopoyesis, el sistema nervioso central y la función sexual.
En las mujeres, los andrógenos han sido implicados entre otras cosas en el desarrollo y el mantenimiento del tejido óseo y la libido.
La reducción progresiva en los niveles de andrógenos circulantes en los hombres entrados en años (PADAM: declinación parcial de andrógenos en hombres añosos, por sus siglas en inglés) contribuye a una serie de manifestaciones clínicas específicas, que incluyen osteoporosis, pérdida de la fuerza y la masa muscular, disminución de la libido y disfunción sexual, anemia y cambios en la cognición, cambios de humor y depresión (véase una revisión en: Kaufman JM y Vermeulen A 2005 The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications Endocr Rev. 2005 26:833-76). Sin embargo, la seguridad clínica de la terapia con andrógenos para las enfermedades cardiovasculares y prostáticas es incierta. Por consiguiente, no se recomienda la complementación con andrógenos, en hombres añosos sanos (Liu PY et al 2004 Clinical review 171: The rationale, efficacy and safety of androgen therapy in older men: future research and current practice recommendations.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 89:4789-96). El desarrollo normal y el funcionamiento de la
imagen1
próstata dependen de los andrógenos y sus receptores. Los andrógenos desempeñan un papel importante en el desarrollo y el avance de los cánceres de próstata (Heinlein CA y Chang C 2004 Androgen receptor in prostate cancer. Endocr. Rev. 25:276-308). Los hombres afectados por cáncer de próstata y tratados mediante castración química sufren una pérdida ósea que es 5 a 10 veces mayor que en los pacientes que no han sido tratados mediante castración química. Esto deriva en un mayor riesgo de fractura ósea (Greenspan SL et al 2005 Bone loss after initiation of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:6410-7).
También se ha descrito en las mujeres un síndrome asociado con la reducción de los niveles de andrógenos circulantes (ADIF: disminución de andrógenos en las mujeres, por sus siglas en inglés). Puede tener varias causas, inclusive el envejecimiento, la quimioterapia y la infección por el virus del sida. Los síntomas asociados incluyen: osteoporosis/osteopenia, sarcopenia y debilidad muscular, disminución de la libido, disfunción sexual, cambios en la cognición, cambios de humor y depresión. También se describieron endometriosis y mayor riesgo de cáncer de mama, de útero y de ovarios (Davison SL y Davis SR 2003 Androgens in women. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 85:363-366). La administración de dosis elevadas de andrógenos a las mujeres puede provocar la aparición de signos de masculinización, cambios de humor y acné. Se
deben
tener en cuenta estos riesgos cuando se
administran andrógenos a las mujeres.
Los
moduladores selectivos de los receptores de
andrógenos (SARM: moduladores selectivos de los receptores de andrógenos, por sus siglas en inglés) de estructura no esteroidal son moléculas que actúan como ligandos de los receptores de andrógenos con cierto grado de especificidad tisular. Las sustancias que son moduladores selectivos de los receptores de andrógenos son particularmente deseables porque permiten que se
imagen2
mantengan los efectos beneficiosos de la testosterona sobre órganos específicos (tejido óseo y muscular) y sobre la libido, y es menos probable que produzcan efectos secundarios sobre tejidos específicos, como la próstata en los hombres y el útero en las mujeres. Representan una alternativa más segura a las terapias convencionales en todas las patologías vinculadas con un déficit de andrógenos, inclusive osteoporosis o sarcopenia, y la disminución de la libido asociada con los síndromes del tipo PADAM y ADIF. También se pueden usar en el tratamiento de caquexia inducida por enfermedades específicas, como cáncer o sida, o en el tratamiento de pérdida muscular inducida por el tratamiento a largo plazo con glucocorticoides. También se pueden usar como anticonceptivos masculinos y en el
tratamiento
de cánceres de próstata dependientes de
hormona e hiperplasia benigna de la próstata.
EP-A-704448
da a conocer derivados de
imidazolidina que tienen la estructura:
imagen3
donde Ar representa un arilo opcionalmente sustituido con ciano, halógeno, trifluorometilo o un radical ácido
o éster, X e Y representan O o S, y el H en un círculo representa un heterociclo saturado opcionalmente sustituido que contiene átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Estos derivados se describen como si tuvieran actividad antiandrogénica.
EP-A-494819 da a conocer derivados que tienen la estructura:
imagen3
en la cual R1 y R2 son ciano, nitro, halógeno o
imagen4
trifluorometilo y X e Y son O o S. Estos derivados se describen como si tuvieran actividad antiandrogénica. EP-A-494819 da a conocer derivados que tienen la
estructura:
imagen3
en la cual R1 y R2 son ciano, nitro, halógeno o trifluorometilo y X e Y son O o S. Estos derivados se describen como si tuvieran actividad antiandrogénica.
EP-A-578516, WO 95/18794, WO 97/19064 y WO 97/23464 todas dan a conocer derivados que tienen la estructura:
imagen3
en la cual R1 y R2 son ciano, nitro, halógeno o trifluorometilo, R4 y R5 representan radicales alquilo opcionalmente sustituidos o forman un ciclo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o más heteroátomos y X e Y son O o S. Estos derivados se describen como si se unieran al receptor de andrógenos y tuvieran actividad antiandrogénica.
WO 03/096980 da a conocer derivados que tienen la estructura:
en la cual los radicales R5, R'5, R6, R'6 pueden formar juntos, respectivamente, radicales oxo o tioxo y G es un radical arilo opcionalmente sustituido. Estos derivados se describen como moduladores del receptor de andrógenos.
imagen3
Nada sugiere que los derivados de la hidantoína
imagen5
monocíclicos, disustituidos con radicales arilo, puedan tener actividad de SARM debido a la naturaleza altamente conservada de los receptores de andrógenos.
Otros
derivados de imidazolidina con una
estructura
similar fueron descritos en el área
fitosanitaria.
Por ende, US-A-4,977,270 da a conocer
compuestos que tienen la estructura:
imagen3
en la cual R es un alquilo inferior, X e Y pueden ser H, halógeno, un alquilo inferior, trifluorometilo o un alcoxi inferior, y Z es un átomo de carbono o de azufre. Estos derivados se pueden usar como herbicidas.
Nada indica que dichas sustancias puedan tener actividad terapéutica.
Aril-tiohidantoínas que tienen la estructura:
imagen3
en la cual R es un radical aminoácido, R1 puede ser Cl o CF3 y R2 puede ser H o Cl se describen como compuestos antinoniceptivos que actúan como inhibidores de la encefalinasa [J. Zhou, Z. Yu y M. Li, Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao, 22(6), 330-333, (1991)].
Se describieron otras imidazolidinas que poseen la capacidad de aumentar el colesterol sérico de las lipoproteínas de alta densidad (Elokdah et al, 2004, J. Med Chem., 681) para la evaluación biológica, y tienen la estructura siguiente:
imagen3
imagen6
No obstante, todos los compuestos descritos en este documento difieren de los compuestos de la presente invención, en que ninguno de ellos tiene un grupo hidroxilo, o alcoxi o tioalcoxi fenilo, unido a la imidazolidina.
Sorprendentemente, se encontró en la actualidad que los derivados de imidazolidina sustituidos con diarilo tienen una excelente actividad en los receptores de andrógenos.
En consecuencia, en un primer aspecto, la presente invención estipula un compuesto de fórmula (I)
imagen3
donde X es O o S, R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alquilsulfonilo; arilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se define más adelante; grupos alquilenodioxi; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona, grupos alquilenodioxi; un grupo ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
imagen7
dialquilaminocarbonilo u oxo; y donde cualquier grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo y cualquier componente arilo es mono o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b,
donde el grupo b consiste en: átomos de halógeno; hidroxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo y alquiltio lineales y ramificados; alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino o diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona; grupos alquilenodioxi; y grupos sulfonamida
o alquilsulfonamida;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; alquilo sustituido con alcoxi-o alqueniloxi-; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; o un grupo trifluorometilo;
R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representan un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tiene los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que además está opcionalmente sustituido con sustituyentes de b,
R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
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halógeno, un grupo trifluorometilo, -CN, o -NO2;
con tal que no todos los R3, R4, y R5 representen H,
R6 y R9 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo; un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo tioalquilo lineal o ramificado;
R7 y R8 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal y ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; un grupo alquiltio lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; y donde al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado;
o un grupo alquiltio lineal o ramificado,
o R7, R8 y R9 son según se definieron, y R6 es C1-3 alquilo o, junto con R1 o R2, representan un grupo de
unión
metileno, etileno, etenileno, propileno, o
propenileno,
opcionalmente sustituido con uno o más
metilo,
trifluorometilo, hidroxilo o átomos de
halógeno,
y donde todos los componentes alquilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, y todos los componentes alquenilo o alquinilo contienen entre 2 y 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos con al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y donde cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo,
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, para usar en la modulación de uno o más receptores de andrógenos.
Un significado preferido para R1 es un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alcoxicarbonilo;
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aralcoxicarbonilo;
ariloxicarbonilo;
alcoxicarbonilalquilo;
aralcoxicarbonilalquilo;
ariloxicarbonilalquilo;
trifluorometilo; un grupo
alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o heterociclilo, un grupo alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, alquiltio, ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo u oxo; y donde cualquier grupo cicloalquilo o heterociclilo o cualquier componente arilo es mono o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b.
También se prefiere que R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, represente cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representen un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tenga los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que esté además opcionalmente sustituido con sustituyentes de b.
Cuando se hace referencia a los compuestos de la invención, esto incluye todos los compuestos para usar en la presente invención, como los definidos antes y en cualquier otra parte en este documento, ya sean nuevos
o no, e incluye la referencia a las sales y los ésteres de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos nuevos, como los estipulados por la presente invención, son según se definieron antes, con tal que, cuando X es O, R1 es alquilo y R2 es hidrógeno, entonces al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo o un sulfhidrilo.
Los compuestos en los que al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo o un sulfhidrilo, son los generalmente
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preferidos, y especialmente aquellos en los que uno de R7 y R8 es un hidroxilo.
Cualquier cicloalquilo, heterociclilo o componente arilo puede ser mono, bi o tricíclico, a menos que se indique lo contrario. Los que más se prefieren son los grupos monocíclicos. Los grupos bicíclicos y tricíclicos comprenden preferentemente al menos un anillo aromático, y preferentemente dos o tres, según corresponda. Los anillos individuales en dichos grupos pueden tener 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. Los anillos aromáticos tienen preferentemente 5 o 6 miembros, y los anillos aromáticos de 5 miembros contienen preferentemente uno o más heteroátomos. En los sistemas bicíclicos y tricíclicos, se prefiere que al menos un anillo tenga 6 miembros y que un segundo anillo tenga 5, 6 o 7 miembros (átomos en el anillo) de los cuales dos sean compartidos con el anillo de 6 miembros.
Los
grupos arilo incluyen grupos heteroarilo, a
menos
que se indique lo contrario, y preferentemente
contienen
oxígeno, nitrógeno y/o azufre como
heteroátomos.
Otros
ejemplos no exclusivos de grupos arilo y
heteroarilo incluyen, fenilo, naftilo o tienilo, furilo, imidazolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzotienilo, benzofurilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo y quinazolinilo.
Los grupos heterociclilo pueden ser saturados o insaturados y comprender uno o más heteroátomos, preferentemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterociclilo preferidos contienen entre 5 y 10 miembros y 1 a 4 heteroátomos, en forma mono o policíclica. Los ejemplos incluyen, azetidinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino,
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tiomorfolino, piranilo, tiopiranilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofurilo, isobenzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinuclidinilo y cromenilo.
Los ejemplos de heterociclos insaturados incluyen, imidazol, pirazol, indazol, bencimidazol, purina, azabencimidazol, triazol, pirrol, indol, isoindol y
Los heterociclos saturados preferidos son grupos
morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo,
homopiperazinilo
y piperidinilo, preferentemente
morfolinilo
y tiamorfolinilo, y particularmente
morfolinilo.
Se prefi
ere que X sea oxígeno.
En
los compuestos preferidos de la presente
invención, R1 es un grupo cicloalquilo o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alcoxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o heterociclilo, un grupo alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo u oxo.
Los sustituyentes que forman el grupo b se seleccionan preferentemente entre: átomos de halógeno; hidroxilo; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; trifluorometilo; grupos amino, alquilamino, dialquilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino o dialquilamino; CONH2; grupos alquilamido; grupos metilenodioxi y etilenodioxi; y grupos sulfonamida o alquilsulfonamida.
Se prefiere que R2 sea un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, hidroxialquilo,
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haloalquilo o un grupo trifluorometilo.
Se prefiere que R3 sea hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado.
Se prefiere que R4 sea halógeno, trifluorometilo, o un grupo alquilo o alcoxilo lineal o ramificado.
Se prefiere que R5 sea halógeno, -NO2 o –CN.
Se prefiere particularmente que R4 sea trifluorometilo y R5 sea -CN.
Se prefiere que R6 y R9 sean ambos hidrógeno.
Además se prefiere que R7 sea hidrógeno.
En los compuestos preferidos de la presente invención, R8 es -OH.
Todas las cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo tienen preferentemente no más de 4 átomos de carbono. Esto se aplica específicamente a las cadenas alquilo, alquenilo o alquinilo sin consideración de ninguna cadena lateral o sustituyente, pero incluye preferentemente cualquier sustituyente alquilo, alquenilo o alquinilo de ellas. Las cadenas alquilo pueden ser las especificadas en R1, R2, R3, etc. como sustituyentes, y pueden también ser componentes de otros grupos, como grupos aralquilo.
Se entenderá que los compuestos de la presente invención pueden estar en cualquier forma isomérica: racémica, enantiomérica o diastereoisomérica, cuando surjan dichas opciones. El átomo de carbono al cual está unido R2 es un centro quiral y no existe preferencia para la orientación de R2.
Las sales incluyen las sales de adición de ácidos
o bases, orgánicos e inorgánicos.
En los compuestos de la presente invención, cuando hay un átomo de azufre presente, en otra posición que no sea X o como parte de un anillo, entonces puede estar presente en las formas sulfóxido (SO) o sulfona (SO2), cuando se desee.
Cualquier sustituyente alquilsulfonilo es preferentemente un sustituyente trifluorometilo o metilsulfonilo, y más preferentemente un sustituyente metilsulfonilo, como un sustituyente metilsulfonilamino
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o metilsulfonamida.
En general, los grupos carboxilo están en la forma –COOH. Los grupos aldehído pueden ser representados como -CHO. Los grupos acilo son residuos ácido carboxílico que tienen generalmente la forma RCO- donde R representa lo que resta del residuo ácido, como grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos. Se proporcionan ejemplos de grupos acilo en los ejemplos adjuntos. Alquilo puede incluir cicloalquilo.
Los grupos cicloalquilo pueden contener típicamente entre 3 y 14 átomos de carbono en forma condensada mono o policíclica y pueden ser, por ejemplo, un carbociclo mono o policíclico, o un
carbociclo
policondensado, como, ciclopropilo,
ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
biciclooctanilo,
norbornilo o
triciclo[3.3.1.l]decanilo.
Un alquilo ramificado puede tomar la forma de un alquilo mono o multi ramificado, como por ejemplo, tbutilo o 4-metilpentilo. Los grupos alquilo contienen preferentemente entre 1 y 6 átomos de carbono, y más preferentemente entre 1 y 4 átomos de carbono. Metilo y etilo son particularmente preferidos como sustituyentes. Se aplican consideraciones similares a los grupos hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alquiltio, alquenilo y alquinilo. El hidroxialquilo puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo, pero preferentemente uno. Los grupos tioalquilo pueden típicamente tomar la forma HS-Alk-, donde Alk indica un grupo alquilo. Los grupos hidroxicarbonilalquilo típicamente toman la forma HOOC- Alk-. Los grupos alquilcarbonilo toman la forma Alk-CO, en tanto los grupos alcoxicarbonilalquilo toman la forma AlkOCOAlk-. Los grupos alcoxicarbonilo toman la forma AlkOCO-. Aralcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y otros componentes arilo sustituidos reemplazan o sustituyen el alquilo en los grupos precedentes, de
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modo que toman, por ejemplo, la forma ArAlk-OCO-y Ar- OCO-, siendo otros grupos que contienen arilo construidos de manera semejante. Los grupos alquiltio toman la forma Alk-S-y están opcionalmente en las formas sulfóxido (Alk-SO-) o sulfona (Alk-SO2-). Cualquier componente alquilo tiene preferentemente entre 1 y 6 átomos de carbono, de modo que alcoxicarbonilalquilo puede ser, por ejemplo, hexil-5pentanoato o metilmetanoato. Los componentes alquenilo y alquinilo tienen entre 2 y 6 átomos de carbono, y toman la forma de un grupo alquilo que posea al menos un enlace doble o triple entre carbonos adyacentes. Se prefiere que haya solo un enlace insaturado de esos por sustituyente alquenilo o alquinilo.
Los grupos alquilamino y dialquilamino toman la forma RNH- y R2N- respectivamente, tomando otros grupos amino sustituidos una forma similar. Por ejemplo, acilamino toma la forma RCONH-. Aminocarbonilo toma la forma -CONH2, en tanto dialquilaminocarbonilo toma la forma R2NCO-, consideraciones semejantes se aplican a otros grupos aminocarbonilo sustituidos. Se entenderá que los grupos alquilo sustituidos con un grupo oxo también pueden ser considerados grupos acilalquilo
Cuando se seleccionan múltiples sustituyentes de un grupo común, como los sustituyentes de b, entonces cada sustituyente puede ser el mismo o diferente.
Los grupos alquilo preferidos son metilo y etilo, y se prefiere además que estos no estén sustituidos o estén sustituidos con uno o más átomos de flúor.
Los grupos hidroxialquilo, hidroxialquenilo e hidroxialquinilo tienen uno o más grupos hidroxilo, preferentemente uno. De manera similar, los grupos haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo tienen uno o más átomos de halógeno presentes en ellos. En general, el halógeno se selecciona preferentemente entre yodo,
bromo,
cloro y flúor, preferentemente cloro o flúor.
Los
sustituye ntes perhalo son preferentemente
sustituyentes
perfluoro, preferentemente
trifluorometilo. Cuando en este documento se especifica
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un grupo alquilo, entonces éste puede incluir haloalquilo, particularmente fluoroalquilo, y especialmente grupos trifluorometilo, aunque generalmente se prefieren los alquilos sin sustituir a los alquilos sustituidos con halo. El grupo haloalquilo que más se prefiere es trifluorometilo. Los grupos alcoxilo lineales y ramificados y los grupos alquiltio, y alquiltio lineales y ramificados, son los definidos antes como grupos alquilo lineales y ramificados. Los grupos aralcoxi toman la forma Ar-AlkO-, en tanto los grupos ariloxi y ariltio toman la forma ArO- y ArS-, respectivamente, donde Ar es un grupo arilo o heteroarilo. Los grupos ariltio también se pueden oxidar a sus formas arilsulfonilo. Se comprenderá que consideraciones similares aplican a aralcoxicarbonilo y ariloxicarbonilo, y otros grupos que especifican aralcoxi y ariloxi.
Los grupos alquil-, aralquil- y aril- amido tienen los grupos adecuados unidos a través del nitrógeno, como -CONH-Alk. Amido toma la forma de -CONH-, de modo que alquilamido toma, por ejemplo, la forma -CONHalquilo, en tanto aralquilamido toma la forma -CONH- AlkAr. Se entenderá que estos también pueden ser considerados como grupos aminocarbonilo sustituidos.
Sulfonamida,
alquilsulfonamida,
di(alquilsulfonil)amino,
aralquilsulfonamida,
di(aralquilsulfonil)amino,
arilsulfonamida, y
di(arilsulfonil)amino
son la forma sulfonilo o
disulfonilo sustituida en el nitrógeno, como Alk-SO2-NH.
Los grupos alcoxicarbonilamino toman la forma Alk- O-CONH-, y los grupos aralcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino y arilcarbonilamino deben construirse de conformidad. Los grupos alquilaminocarboniloxi toman la forma Alk-NHCOO-, y los grupos aralquilaminocarboniloxi y arilaminocarboniloxi deben construirse de conformidad.
Cuando R3 y R4 representan un anillo, éste puede
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ser saturado o insaturado, y puede tener 5, 6 o 7 miembros, que incluyen los carbonos a los cuales R3 y R4 están unidos. El anillo puede contener solo átomos de carbono, y simplemente formar un grupo fenilo fusionado, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo b. El anillo también puede ser un grupo alquileno, como propileno o butileno, o puede ser un alquenileno, como 2-butenileno. Alternativamente, el anillo formado por R3 y R4 puede ser un grupo alquilenodioxi, como metilenodioxi, etilenodioxi o propilenodioxi. Aunque esos grupos pueden estar sustituidos, generalmente se prefiere que no estén sustituidos.
Cuando R6 forma un grupo de unión con R1 o R2, éste
puede
ser un grupo de unión metileno, etileno,
etenileno,
propileno, o propenileno, opcionalmente
sustituido
con uno o más metilo, trifluorometilo,
hidroxilo o átomos de halógeno. Más preferentemente, el grupo de unión está saturado, y preferentemente no está sustituido. Cuando el grupo de unión está formado con R1, entonces es preferentemente metileno o etileno, particularmente, preferentemente metileno. Cuando el grupo de unión está formado con R2, entonces es preferentemente etileno o propileno, particularmente, preferentemente etileno.
Mediante la expresión "farmacéuticamente aceptable" se da a entender un compuesto que puede ser administrado a un paciente con relación a una afección indicada con la expectativa de que el paciente se beneficie del tratamiento. Es, por lo tanto, posible para un compuesto de la invención tener efectos ligeramente tóxicos con tal que haya un beneficio general para el paciente. Sin embargo, se prefiere que los compuestos de la invención sean muy poco tóxicos, o preferentemente no sean tóxicos, cuando se los administre en cantidades eficaces para las indicaciones deseadas.
Las sales adecuadas son todas las sales de los compuestos ácidos o básicos de la invención, y pueden
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ser formadas con ácidos o bases, orgánicos o inorgánicos. Las sales preferidas son sales de metales alcalinos o alcalinotérreos. Los ésteres son preferentemente ésteres orgánicos, como los que se ejemplifican en este documento en cualquier parte, pero también pueden ser ésteres con ácidos inorgánicos, como ácidos sulfúrico o nítrico.
Los compuestos preferidos de la invención son, individualmente: 1-(3,4-diclorofenil)-4-(4-hidroxifenil)-3metilimidazolidina-2,5-diona, 1-(3,4-diclorofenil)-4-(4-hidroxifenil)-3-(2propenil)imidazolidina-2,5-diona, 4-[2,5-dioxo-4-(4-hidroxifenil)-3-(2propinil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo, 4-(3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo, 4-[2,5-dioxo-4-(4-hidroxifenil)-4-metil-3-(2-propinil)imidazolidin-1-il]-2- trifluorometilbenzonitrilo, 4-[4-(4-hidroxifenil)-4-metil-5-oxo-3-(2-propenil)-2tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 2-cloro-4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-3-metilbenzonitrilo 4-[3)4-dimetil-2,5-dioxo-(4-hidroxifenil)imidazolidin1-il]-2-metoxi-benzonitrilo, (R)-4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-2- trifluorometilbenzonitrilo, 1-(3,4-diclorofenil)-4-hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)3-metilimidazolidina-2,5-diona, 4-[4-hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)-3-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[4-fluorometil-4-(4-hidroxifenil)-3-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[3-(2-butinil)-4-(4-hidroxifenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2- trifluorometilbenzonitrilo, 4-[4-(4-hidroxifenil)-3-metoximetil-4-metil-2,5
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dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[1(3,4-diclorofenil)-2,5-dioxo-3-metilimidazolidin-4il]fenil-N,N-dimetilcarbamato, 3-[1-(3,4-diclorofenil)-2,5-dioxo-3-metilimidazolidin4-il]fenil-N,N-dimetilcarbamato, Acetato de 4-[1-(3,4-diclorofenil)-2,5-dioxo-3metilimidazolidin -4-il]fenilo, (R)-4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-2-metoxibenzonitrilo, (R)-4-[4-fluorometil-4-(4-hidroxifenil)-3-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[2,5-dioxo-4-(4-hidroxifenil)-3-metoximetil-4metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, y (R)-4-[2,5-dioxo-4-(4-hidroxifenil)-3-metoximetil-4metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo.
Las
indicaciones adecuadas para profilaxis o
tratamiento
con los compuestos de la invención
incluyen:
caquexia; osteoporosis; sarcopenia;
disminución de la libido y/o disfunción sexual, especialmente cuando están asociadas con deficiencia de andrógenos; pérdida muscular inducida por tratamiento crónico con glucocorticoides; cánceres de próstata dependientes de hormonas; e hiperplasia benigna de la próstata. Los compuestos de la invención también se pueden usar como anticonceptivos masculinos.
Los derivados de imidazolidina de fórmula general
(I) son moduladores selectivos de los receptores de andrógenos y por consiguiente son particularmente beneficiosos en el tratamiento profiláctico y/o curativo de la osteoporosis o la sarcopenia, la disminución de la libido y la disfunción sexual asociadas con los síndromes de tipo PADAM y ADIF. También se pueden usar en el tratamiento de caquexia inducida por enfermedades específicas como cáncer o sida, o en el tratamiento de pérdida muscular inducida por el tratamiento a largo plazo con glucocorticoides. También se pueden usar como anticonceptivos masculinos y en el tratamiento de cánceres de próstata
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dependientes de hormonas e hiperplasia benigna de la próstata.
Otras realizaciones preferidas de la invención son aquellas en las cuales:
R1 representa un radical alquilo que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituida [con átomos de flúor o cloro, con hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, radicales acilo, con un radical ciano, con un radical arilo o heteroarilo de 5 a 10
miembros
en forma mono o policíclica y 1 o 2
heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o
azufre,
pudiendo estar los radicales arilo y
heteroarilo
ellos mismos sustituidos con uno o más
radicales hidroxi o alquiloxi de 1 a 2 átomos de carbono, o radicales metilenodioxi], un radical alquenilo o alquinilo que contiene entre 2 y 5 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada opcionalmente mono o polisustituida con radicales hidroxi o aciloxi, o de lo contrario R1 forma con el radical R6 un radical alquileno que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada; y/o
R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada y opcionalmente sustituida con átomos de flúor o cloro, o con un radical hidroxi, o de lo contrario R2 forma con R6 un radical alquileno que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada; y/o
R3 y R4 independientemente uno de otro representan átomos de hidrógeno, flúor o cloro, radicales alquilo que contienen 1 o 2 átomos de carbono, radicales trifluorometilo o alquiloxi de los cuales la porción alquilo contiene 1 o 2 átomos de carbono, o de lo contrario R3 forma con R4 un radical alquileno o alquilenileno que contiene entre 3 y 4 átomos de carbono, o 1,4-butadienileno o un radical metilenodioxi
o etilenodioxi, R5 representa un átomo de flúor o cloro
o un radical nitro, ciano o trifluorometilo, y donde solo uno de R3, R4 y R5 puede ser hidrógeno; y/o
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R6 representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, un radical metilo, o R6 forma con R1 o con R4 un radical alquileno que contiene respectivamente entre 1 y 4 o 2 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada; y/o
uno de R7 y R8 representa un átomo de hidrógeno o flúor y el otro -O-R10; y/o
R9 representa un átomo de hidrógeno; y/o
R10, cuando está presente, representa un átomo de
hidrógeno, un radical alquilo que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituida (con un radical hidroxi) o un radical alquiloxi que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada.
Algunos productos nuevos preferidos incluyen aquellos en los que:
• X representa un átomo de azufre y R1 representa un radical alquilo que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituida [con átomos de flúor o cloro, con radicales hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, acilo, con un radical ciano, con un radical arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros en forma mono o policíclica y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo estar los radicales arilo y heteroarilo ellos mismos sustituidos con uno o más radicales hidroxi o alquiloxi de 1 a 2 átomos de carbono, o radicales metilenodioxi], un radical alquenilo o alquinilo que contiene entre 2 y 5 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada opcionalmente mono o polisustituida con radicales hidroxi o aciloxi, o de lo contrario R1 forma con el radical R6 un radical alquileno que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada,
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R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada y opcionalmente sustituida con átomos de flúor o cloro, o con un radical hidroxi, o de lo contrario R2 forma con R6
un
radical alquileno que contiene entre 2 y 4
átomos
de carbono en una cadena lineal o
ramificada,
R3 y R4 independientemente uno de otro representan átomos de hidrógeno, flúor o cloro, radicales alquilo que contienen 1 o 2 átomos de carbono, radicales trifluorometilo o alquiloxi de los cuales la porción alquilo contiene 1 o 2 átomos de carbono, o de lo contrario R3 forma con R4 un radical alquileno o alquilenileno que contiene entre 3 y 4 átomos de carbono, o 1,4-butadienileno
o un radical metilenodioxi o etilenodioxi, R5 representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro
o un radical nitro, ciano o trifluorometilo, al menos dos de R3, R4 y R5 no son un átomo de hidrógeno,
R6 representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, un radical metilo, o de lo contrario R6 forma con R1 o con R2 un radical alquileno que contiene respectivamente entre 1 y 4 o 2 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada,
R7 y R8 representan un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un radical alquilo que contiene 1 o 2 átomos de carbono y el otro un radical -O-R10,
R9 representa un átomo de hidrógeno, yR10, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituida (con un radical hidroxi), o un radical alquiloxi que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada
o aquellos en los que
• X representa un átomo de oxígeno y R2 representa un radical alquilo que contiene entre
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1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada y opcionalmente sustituida con átomos de flúor o cloro, o con un radical hidroxi, o de lo contrario R2 forma con R6 un radical alquileno que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada, y los radicales R1 y R3 a R10 son los definidos cuando X es un átomo de azufre,
o aquellos en los que
• X representa un átomo de oxígeno y
cada R1 representa un radical alquilo que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada sustituida [con átomos de flúor o cloro, con radicales hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, acilo, con un radical ciano, con un radical arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros en forma mono o policíclica y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo estar los radicales arilo y heteroarilo ellos mismos sustituidos con uno o más radicales hidroxi o alquiloxi de 1 a 2 átomos de carbono, o radicales metilenodioxi], un radical alquenilo o alquinilo que contiene entre 2 y 5 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada opcionalmente mono o polisustituida con radicales hidroxi o aciloxi o de lo contrario R1 forma con el radical R6 un radical alquileno que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada, y R2 a R10 son los definidos cuando X es un átomo de azufre,
cada R10 en R7 o R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada sustituida con un radical hidroxi, o un radical alquiloxi que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada, y R1 a R6, el otro de R7
o R8, y R9 son los definidos cuando X es un átomo de azufre.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de la manera siguiente:
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por acción de un isocianato o un isotiocianato de fórmula general (II):
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en la cual X, R3, R4 y R5 están definidos, sobre un éster derivado de 4-hidroxifenilglicina de fórmula general (III)
imagen3
en la cual R6, R7, R8 y R9 son según se definieron, R′ 2 es un átomo de hidrógeno o es según se definió para R1, R'2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituida con radicales hidroxi protegidos, un radical alquiloxi o alquenilo, o forma con R6 un radical alquileno que
contiene entre 2 y 4 átomos de carbono
en una cadena
lineal o ramificada y R es un grupo éster,
entonces opcionalmente:
1) si
uno de R7 o R8 es OH y se desea obtener un
producto en el que R7 o R8 representa -O-R10' en el cual R10' no sea un átomo de hidrógeno, seguido de la acción de un derivado halogenado, un haluro de ácido, un haluro de carbamilo o un cloroformiato de fórmula general:
R10-Hal (IV)
en la cual Hal es un átomo de halógeno y R10 ' es según se definió antes, u opcionalmente la acción del anhídrido de ácido, el carbonato o el isocianato correspondiente o cualquier otro agente alquilante o acilante sobre el derivado hidroxilado de la
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imidazolidina-diona previamente obtenida, de fórmula general (I'):
imagen3
en la cual R3, R4, R5, R6, R9, R'2 y X son según se 5 definieron, R'1 es según se definió para R1, y uno de R7
o R8 es OH y el otro es según se definió, y/o, si se desea preparar un derivado de imidazolidina en el cual R2 es un radical 1-hidroxialquilo y si se obtiene un derivado de imidazolidina de fórmula general
10 (I') en la cual R'1 no es un átomo de hidrógeno, un aldehído de fórmula general: A-CHO (V)
en la cual A representa un átomo de hidrógeno o un
15 grupo alquilo que contiene entre 1 y 5 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada, se hace reaccionar con un derivado de imidazolidina de fórmula general (I'):
imagen3
en la cual R'2 es hidrógeno y X, R3, R4, R5, y R6 a R9 son según se definieron y R'1 no es hidrógeno, y/o 25 opcionalmente:
2) para obtener un derivado de imidazolidina de fórmula general (I) en la cual R1 es según se definió, X es un átomo de oxígeno R2 es un radical alquilo opcionalmente 30 sustituido por radicales hidroxi protegidos, radicales alquiloxi o alquenilo o forma con R6 un radical alquileno que contiene entre 2 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada, seguido de la acción de un derivado halogenado, un cloruro de ácido o un
35 cloroformiato de fórmula general
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R1-Hal (IV)
en la cual R1 es según se definió y Hal es un átomo de halógeno u opcionalmente la acción del anhídrido de ácido o el carbonato correspondiente, sobre el derivado de imidazolidina de fórmula general (I') en la cual R'1 es un átomo de hidrógeno, X es un átomo de oxígeno y R'2 y, opcionalmente, R10 ' (en R7 o R8) no son un átomo de hidrógeno.
En la reacción del isocianato o el isotiocianato de fórmula general (II) con el éster derivado de αhidroxifenilglicina de fórmula general (III), el grupo éster representado por R se selecciona ventajosamente de los grupos de ésteres alquílicos o cualquier otro grupo éster de los cuales el radical no arriesgue alterar la reacción del grupo molecular.
La reacción se conduce preferentemente en una atmósfera inerte (por ejemplo nitrógeno), en un solvente orgánico anhidro como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, opcionalmente anhidros), a
una
temperatura entre aproximadamente 20 y 100 °C,
preferentemente
entre 20 y 50 °C, siendo
particularmente
ventajoso a una temperatura de
aproximadamente
50 °C. Se puede usar una sal de α
hidroxifenilglicina (por ejemplo el clorhidrato) en presencia de una base que contenga nitrógeno, por ejemplo piridina, trietilamina o diisopropiletilamina anhidras.
Cuando se usa un derivado de fórmula general (IV)
o (VI) en la reacción, Hal se puede seleccionar entre cloro, bromo o yodo. Preferentemente, Hal es un átomo de bromo o yodo cuando el derivado de fórmula general
(IV) o (VI) es un haluro de alquilo y un átomo de cloro cuando el derivado de fórmula general (IV) o (VI) es un haluro de acilo, carbamoilo o alquiloxicarbonilo.
En las reacciones de los derivados de fórmula (IV)
o (VI) sobre el derivado de imidazolidina de fórmula general (I'), se entenderá que, cuando R1 y/o R10 ' contienen radicales que pueden interferir con la
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reacción, entonces pueden ser protegidos por cualquier método conocido que no afecte al grupo molecular, siendo eliminados los radicales protectores después de la reacción, también por métodos conocidos que no afecten al grupo molecular. En particular los radicales protectores pueden ser protegidos y eliminados por los métodos descritos por Greene, Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, J. Wiley (1991).
La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte (por ejemplo en nitrógeno) en presencia de una base que contenga nitrógeno como por ejemplo piridina o trietilamina, en un solvente orgánico como un solvente clorado (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano o cloroformo); es posible trabajar con o sin solvente, particularmente cuando se trabaja en presencia de piridina. La reacción se lleva a cabo una temperatura entre 20 y 100 °C, preferentemente a una temperatura entre 20 y 50 °C. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base inorgánica como un hidróxido alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio) en un solvente como acetona
o metil etil cetona, a una temperatura entre 20 y 50 °C, o de lo contrario en presencia de un carbonato alcalino como carbonato de potasio, en un solvente polar (por ejemplo dimetilformamida) a una temperatura entre 20 y 100 °C, preferentemente entre 50 y 80 °C.
La sustitución subsiguiente de R2 se lleva a cabo por acción de un aldehído de fórmula (V) sobre el derivado de imidazolidina de fórmula general (I') en la cual R'2 es un átomo de hidrógeno, mientras se trabaja en una atmósfera inerte (por ejemplo en nitrógeno), en un solvente orgánico anhidro como por ejemplo un éter (tetrahidrofurano, dioxano, en particular éter dietílico), por adición de una base fuerte como diisopropilamida de litio, en presencia de un solvente quelante como hexametilfósforotriamida a una temperatura de -78 °C. La reacción se lleva a cabo una temperatura entre -78 y 0 °C.
Los isocianatos o isotiocianatos intermedios de
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fórmula general (II) se pueden preparar por acción de fósgeno o trifósgeno respectivamente sobre las anilinas correspondientes, en una mezcla de tolueno y un éter (por ejemplo dioxano) a una temperatura entre 100 y 110 °C en el caso de los isocianatos, y por acción de tiofósgeno en agua, a una temperatura de aproximadamente 20 - 25 °C en el caso de isotiocianato.
Las anilinas utilizadas para preparar productos intermedios de fórmula general (II) se pueden preparar por el método descrito en WO 03/096980, o por un método similar.
Los ésteres de fórmula general (III) derivados de α-hidroxifenilglicina, en la cual R, R'1, R'2, R6, R7, R8 y R9 son según se definieron, se pueden preparar a partir del correspondiente derivado bromado de fórmula general:
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en la cual R, R'2, R6 y R9 son según se definieron, y uno de R7 o R8 representa un radical acetiloxi, un radical hidroxi protegido o un radical alquiloxi, y el otro representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un radical alquilo, por acción de una amina de fórmula general:
R1-NH2 (VIII)
en la cual R1 es según se definió, o de lo contrario amoníaco si se desea obtener un derivado de fórmula general (III) en la cual R'1 es un átomo de hidrógeno, entonces el radical acetilo u opcionalmente el radical protector de hidroxi, representado por R7 o R8 es eliminado y/o este radical es reemplazado por un radical R10'.
La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico como alcohol o éter a una temperatura entre 20 y 50 °C.
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Cuando R'1, en el producto de fórmula general (III), es un átomo de hidrógeno, los productos de fórmula general (III), en la cual R1 es un radical alquilo opcionalmente sustituido del tipo B-CH2-se pueden obtener haciendo reaccionar un aldehído del tipo B-CHO en presencia de un reductor como cianoborohidruro de sodio.
Si se desea preparar un derivado de fórmula general (III), que sea quiral en términos del átomo de carbono que lleva la amina, los enantiómeros se pueden separar por cualquier método conocido como cromatografía en un soporte quiral, resolución por hidrólisis enzimática o cristalización de una sal diastereoisomérica entre la función amina de III y un ácido quiral, o por el método descrito por Washburn WN et al. 2004 Bioorg. Med. Chem. Letters 14: 3525-3529 y por Cheng PTW et al en US-A-5,770,615 o por un método similar a los descritos de aquí en adelante en los ejemplos adjuntos.
Los ésteres de fórmula general (VII) derivados de α-hidroxifenilglicina se pueden preparar por bromación del derivado correspondiente de fórmula general:
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en la cual R, R'2, R6 y R9 son según se definieron antes para la fórmula (VII), y uno de R7 o R8 representa un radical acetiloxi, un radical hidroxi protegido o un
radical
alquiloxi, y el otro representa un átomo de
hidrógeno o halógen
o o un radical alquilo.
La
bromación se lleva a cabo en un solvente
orgánico inerte, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, en particular en un solvente que contiene cloro como tetracloruro de carbono, a una temperatura de 70 a 90 °C, y en presencia de un iniciador de radicales libres como azoisobutironitrilo.
La presente invención estipula, además de los
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procesos anteriores, otro proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) cuando R2 no es hidrógeno, que comprende el esquema siguiente:
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en el cual R2 se define como antes, R3 a R5 y R6 y R9 son según se definieron, y uno de R'1 o R'4 representa un radical hidroxi opcionalmente protegido o un radical alquiloxi y el otro representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un radical alquilo que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada, por acción de un carbonato de amonio y un cianuro alcalino (por ejemplo cianuro de sodio) sobre la aril
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cetona de fórmula general (X), seguido de la acción de un derivado halogenado de fórmula general (XII):
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en la cual R3 a R5 son según se definieron y Hal es un átomo de halógeno, sobre el derivado imidazolidina diona de fórmula general (XI) obtenido:
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en la cual R2, R6 y R9 son según se definieron y R'7 y R'8 se definen como antes, seguido de la introducción del radical R1 y la eliminación, opcionalmente, del radical protector de R'7
o R'8, y opcionalmente la colocación del radical R10' en R7 o R8.
La aril cetona de fórmula (X) se hace reaccionar con cianuro alcalino y carbonato de amonio, usando cianuro de potasio o cianuro de sodio en un medio orgánico acuoso como alcohol/agua 50/50, por ejemplo mezcla etanol/agua, a una temperatura entre 50 y 70 °C.
El haluro de fórmula (XII) se hace reaccionar con el derivado de imidazolidina de fórmula general (XI) en un solvente orgánico polar como dimetilformamida o dimetilacetamida, por ejemplo, a una temperatura entre
110
°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción,
y en presencia de un catalizad or,
especialmente óxido cuproso.
R1 se introduce en las condiciones descritas previamente por acción de un derivado halogenado, un cloruro de ácido, un cloroformiato o un cloruro de sulfonilo de fórmula general (VI) u opcionalmente de un anhídrido de ácido o un carbonato orgánico.
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El radical protector para R'7 o R'8 se elimina por métodos convencionales que no afecten al grupo molecular. En particular los radicales protectores se eliminan por los métodos descritos por Greene, Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, J. Wiley (1991).
El radical R10 ' en R7 o R8 se coloca según se describió previamente por acción de un derivado halogenado, un haluro de ácido, un haluro de carbamilo
o un cloroformiato de fórmula general (IV) u opcionalmente por acción del anhídrido de ácido o el carbonato correspondiente. La reacción se lleva a cabo en las condiciones descritas previamente.
Los estereoisómeros se pueden separar por métodos conocidos o prepararse por síntesis estereoespecífica. Se entenderá que estos estéreoisómeros y sus mezclas en cualquier proporción están comprendidos por el alcance de la presente invención.
Opcionalmente, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, los derivados de imidazolidina de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido. Se entenderá que esas sales también están comprendidas por el alcance de la presente invención y más particularmente las sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen por ejemplo las sales de adición de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o de ácidos orgánicos carboxílicos, como ácido acético, trifluoroacético, cítrico, benzoico, láctico, maleico, fumárico, tartárico, metanosulfónico
o paratoluenosulfónico.
Las sales de derivados de imidazolidina de fórmula general (I) se pueden obtener por métodos convencionales, conocidos por los expertos en el tema, por ejemplo combinando un derivado de imidazolidina de fórmula general (I) con un ácido o una base orgánicos o
inorgánicos
en un solvente o un dispersante o
comenzando
con otra sal por inte rcamb io catiónico o
aniónico.
La invención también incluye todas las sales de
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los compuestos de fórmula general (I) las cuales, teniendo en cuenta su baja aceptación fisiológica, no pueden ser usadas directamente como medicamentos, pero se pueden usar como productos intermedios para llevar a cabo modificaciones químicas subsiguientes en los compuestos de fórmula general (I) o como productos de partida para la preparación de sales fisiológicamente aceptables.
La presente invención estipula además composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen compuestos como los definidos en la reivindicación 1.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquier forma adecuada, inclusive mediante inyección, como i.p., i.m., i.v. o s.c, pesarios, supositorios, comprimidos, elixires, pociones, cápsulas, jarabe y otras formulaciones orales, lociones, cremas, ungüentos y parches transdérmicos, y formulaciones inhalantes.
El compuesto se puede preparar en asociación con otros ingredientes, según se desee. Estos pueden incluir, en general, un vehículo y un diluyente, y pueden además incluir, por ejemplo, ingredientes como saborizantes, colorantes, espesantes, potenciadores de la penetración, agentes esterilizantes y para ajustar el pH. Los excipientes específicos utilizados en composiciones farmacéuticas incluyen talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, grasas de origen animal o vegetal, derivados de la parafina, glicoles, diversos humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes, que se pueden seleccionar de acuerdo con la composición elegida.
La naturaleza de la formulación puede depender de la afección que se va a tratar. En general, se desea que los compuestos que se van administrar logren un efecto sistémico, de modo que que las vías oral e inyectable son las preferidas.
La cantidad de compuesto que se va a administrar
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puede ser fácilmente determinada por el médico, y dependerá del género, edad y estado del paciente, al igual que de la afección que se va a tratar, pero generalmente variará entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 500 mg por paciente.
Si bien la categoría preferida de paciente es la humana, otros mamíferos también pueden ser tratados, si se desea, por afecciones que involucran andrógenos, que pueden ser similares a las descritas antes para los humanos. Los tipos de mamíferos incluyen animales domésticos y ganado, y los animales preferidos para el tratamiento comprenden perros, gatos, caballos, vacas, camellos, ciervos, búfalos, bisontes y llamas. Los trastornos que pueden ser tratados incluyen trastornos del comportamiento como agresividad y enfermedades
dependientes
de andrógeno, como circum analum en
perros,
y tumores asociados con los receptores de
andrógenos.
La
eficacia de los compuestos de prueba
(compuestos de fórmula (I)) puede ser demostrada in vitro en pruebas de transactivación, después de la expresión simultánea y estable del receptor de andrógenos humano (hAR) y un gen reportero colocado bajo el control transcripcional de los elementos de respuesta (ARE) del receptor de andrógenos (AR), en células huésped. Esta prueba constituye un método de identificación de agonistas puros o parciales que imitan los efectos de las hormonas naturales, como DHT (dihidrotestosterona) en el caso presente o, por otra parte, antagonistas que los inhiben.
Para esta prueba de transactivación, se introducen juntos plásmidos que codifican un gen reportero y el receptor de andrógenos humano (hAR) mediante transfección en la línea celular HeLa. El plásmido del reportero contiene ADNc de luciferasa bajo el control de los elementos de respuesta contenidos en las secuencias promotoras del gen probasina (3xpbAREminicoll-luciferasa/pGL3-puro). La expresión del gen reportero constituye una indicación de la
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actividad transcripcional del hAR. También codifica una proteína que permite que las células que lo expresan resistan un tratamiento con puromicina. El plásmido que codifica el hAR contiene el ADNc del hAR bajo el control del promotor del citomegalovirus (CMV). También codifica una proteína que permite que las células que lo expresan resistan un tratamiento con neomicina. El tratamiento de las células con cantidades crecientes de compuestos potencialmente agonistas aumentará la expresión del gen reportero. Para detectar antagonistas, por otra parte, se prueban dosis crecientes de los compuestos de prueba en presencia de concentraciones crecientes de DHT. La expresión del gen reportero, que es constante para cada dosis de DHT, disminuye cuando la concentración de los compuestos de prueba aumenta.
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básico pGL3 (Promega), el promotor mínimo del gen de la colagenasa secuencia arriba del gen que codifica la luciferasa. Se sintetizaron dos oligonucleótidos (collsentido y coll-inverso). Estos permiten la introducción de los sitios de escisión de las enzimas de restricción SacI (subrayado simple en las secuencias siguientes) y BglII (subrayado doble en las secuencias siguientes) en los extremos 5' y 3' respectivamente de la secuencia, entre las posiciones -42 y +46 (en negrita la secuencia siguiente) de la secuencia promotora descrita [P Angel et al. 1987 Mol. Cell. Biol. 7:2256-2266). Luego de la hibridación y la clonación entre los sitios SacI (posición 8) y BglII- (posición 37) del plásmido "pGL3 básico", se obtuvo el plásmido "minicollluciferase/pGL3". La secuencia de los oligonucleótidos "coll-sentido" y "coll-inverso" es la siguiente: coll-sentido (SEC. ID Nº: 1):
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5'CACTGTGTCGACGCGTGCAAGGACTCTATATATACAGAGGGAGCTTCCTAGC TGGGATATTGGAGCAGCAAGAGGCTGGGAAGCCATCACTTACCTTGCACTG A3' coll-inverso( SEC. ID Nº: 2): 3'GATCTCAGTGCAAGGTAAGTGATGGCTTCCCAGCCTCTTGCTGCTCCAATA TCCCAGCTAGGAAGCTCCCTCTGTATATATAGAGTCCTTGCACGCGTCGACA CAGTGAGCT5'
El segundo paso implicó multimerizar 3 veces el elemento de respuesta del receptor de andrógenos contenido en el promotor probasin (pbARE) (en negrita en las secuencias siguientes) [F. Claessens et al 1996
J. Biol. Chem. 271:19013-19016] e introducirlo entre los sitios KpnI y Ecl136II del plásmido "minicollluciferase/pGL3". Se sintetizaron dos oligonucleótidos (coll-sentido y coll-inverso). Estos permiten la introducción de los sitios de escisión de las enzimas de restricción KpnI (subrayado simple en las secuencias siguientes) y un extremo romo (subrayado doble en las secuencias siguientes) en los extremos 5' y 3', respectivamente. Luego de la hibridación, se obtuvo un fragmento de ADN que pudo ser clonado entre los sitios KpnI (posición 1) y Ecl136II (posición 8) del plásmido
"minicoll-luciferase/pGL3",
generando de ese modo el
plásmido
"3xpbAREminicoll-luciferase/pGL3". Las
secuencias
de oligonucleótidos "coll-sentido" y
"3xpbARE-inverso" son las siguientes:
3xpbARE-sentido (SEC. ID Nº: 3):
5'CAAAGAGCTCTAGCTTAATAGGTTCTTGGAGTACTTTACGTGCTTAATAGGTT CTTGGAGTACTTTACGTGCTTAATAGGTTCTTGGAGTACTTT3' 3xpbARE-inverso ( SEC. ID Nº: 4): 3'AAAGTACTCCAAGAACCTATTAAGCACGTAAAGTACTCCAAGAACCTATTAA GCACGTAAAGTACTCCAAGAACCTATTAAGCTAGAGCTCTTTGGTAC5'
El tercer paso implicó introducir el gen de resistencia a la puromicina en el plásmido "3xpbAREminicoll-luciferase/pGL3". El conjunto {promotor-gen de resistencia la puromicina de la secuencia de poliadenilación de SV40] (fragmento 11396, genoteca U07648) se subclonó usando amplificación por PCR, partiendo del plásmido "pPUR" (Clontech), y
imagen37
usando dos oligonucleótidos (pPUR-sentido y pPURinverso) permitiendo la introducción del sitio de escisión BamHI. El fragmento de 1550 pares de bases obtenido después de la PCR (30 ciclos, 30 segundos a 94 °C, 30 segundos a 55 °C, 1.5 minutos a 72 °C) fue digerido por BamHI después clonado en el sitio único BamHI del plásmido 3xpbAREminicoll-luciferase/pGL3 produciendo de esta manera el plásmido de resistencia a la puromicina 3xpbAREminicoll-luciferase/pGL3. Las
secuencias
de nucleótidos "coll-sentido" y "coll
inverso" son las siguientes:
pPUR-sentido
(SEC. ID Nº: 5):
5'TAAGGATCCGCTGTGGAATGTGTGTCAGTT3'
pPUR-inverso
(SEC. ID Nº: 6):
3'GACGGATCCAGACATGATAAGATACATTGA5'
b- Construcción del plásmido "pcDNA3-hAR"
La secuencia que codifica el ADNc de hAR se clonó entre los sitios EcoRI y XbaI del vector pcDNA3.1(+) (Invitrogen) partiendo del vector psg5-hAR (provisto por el Profesor P. Chambon, IGBMC, Illkirch, Francia). Este plásmido contiene la secuencia descrita por Tilley WD et al. [Tilley WD et al. 1989 Proc Natl Acad Sci USA 86:327-31; genoteca J04150].
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American Type Culture Collection (Rockville, MD) y se cultivaron en medio DMEM que contenía 4.5 g/l de glucosa, complementado con Glutamax y con aminoácidos no esenciales y con 10% de suero de feto de ternero (SVF, por sus siglas en inglés; Dominique Dutscher).
El día antes de la transfección, se sembraron un millón de células en medio DMEM sin rojo fenol, complementado con Glutamax y con SVF desesteroidado (5%) en placas de Petri. Las células se transfectaron con 4 µg de los plásmidos de resistencia a la puromicina pcDNA3-hAR y 3xpbAREminicoll-luciferase/pGL3 usando el reactivo "Lipofectamina plus" (Invitrogen),
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según las recomendaciones del proveedor. El día posterior a la transfección, las células se sembraron a diferentes densidades celulares (10 000 a 100 000 células por placa de Petri). Dos días después de la transfección, se seleccionaron las células transfectadas en medio DMEM sin rojo fenol, complementado con Glutamax y SVF desesteroidado (5%) que contenía 400 µg/mL de G418 (Invitrogen) y 150 ng/mL de puromicina (Sigma). El medio de cultivo se renovó semanalmente hasta que aparecieron los clones resistentes. Los clones resistentes fueron extraídos y amplificados antes de ser ensayados con respecto a su respuesta funcional.
La prueba de respuesta funcional se llevó a cabo de la manera siguiente: se sembraron las células (80000 células por pocillo, 48 pocillos por placa) 24 horas antes de la fase de estimulación en medio DMEM que contenía 4.5 g/L de glucosa, complementado con Glutamax y aminoácidos no esenciales, y con SVF desesteroidado (5%). El día de la estimulación, el medio sembrado fue reemplazado por medio DMEM sin rojo fenol, complementado con Glutamax y con SVF desesteroidado (5%) que contenía un rango de concentraciones de DHT (1 pM a 1 µM). Las células se colocaron en contacto con los compuestos durante 18 horas a 37 °C. Después se retiró el medio, se midieron las células lisadas y la actividad de luciferasa usando el reactivo "Sistema de ensayo de luciferasa" (Promega) de conformidad con las instrucciones del fabricante. La luminiscencia producida se detectó en un contador tipo TopCount (Perkin-Elmer). El clon (HALP2) retenido para la prueba de detección mostró una curva de respuesta transcripcional semejante a la obtenida después de la transfección transitoria de los mismos vectores en células HeLa.
1-3 Prueba de respuesta funcional
La prueba de respuesta funcional se llevó a cabo en placas de 96 pocillos. Se sembraron las células
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HALP2 (30000 células por pocillo) 24 horas antes de la fase de estimulación en medio DMEM que contenía 4.5 g/L de glucosa, complementado con Glutamax y aminoácidos no esenciales, y con SVF desesteroidado (5%).
El día de la estimulación, se reemplazó el medio de siembra por medio DMEM sin rojo fenol, complementado con Glutamax y con SVF desesteroidado al (5%). La estimulación implicó cruzar un rango de concentraciones de DHT (1 pM a 400 nM) con un rango de concentraciones del compuesto de prueba (4 nM a 4 µM). Las células se colocaron en contacto con los compuestos durante 20 horas a 37 °C. Después se retiró el medio y se colocó el reactivo de lectura de la actividad de luciferasa en contacto con las células, de conformidad con las instrucciones del fabricante (SteadyLite, Perkin- Elmer). La luminiscencia producida se detectó en un contador tipo TopCount (Perkin-Elmer).
El agonismo se caracteriza por el valor de CE50, en otras palabras la concentración de compuesto ensayado que induce 50% del efecto agonista máximo observado con el compuesto ensayado. Los productos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención muestran valores de CE50 entre 0.1 y 100 nM. El antagonismo se caracteriza por el valor de KSchild, en otras palabras la concentración del compuesto ensayado que aumenta la CE50 de la DHT en un factor de 2. Esta concentración se determina por una regresión de Schild convencional. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención muestran valores de KSchild entre 0.1 y 100 nM.
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imidazolidina de fórmula general (I) se demostró en un modelo adaptado de la prueba de Hershberger de la manera siguiente:
La actividad de modulación selectiva del receptor de andrógenos se analizó en un modelo de ratas jóvenes inmaduras castradas. Este modelo, que es ampliamente
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reconocido para evaluar los efectos anabólicos de los compuestos androgénicos sobre los músculos y los genitales, fue descrito por Hershberger et al. 1953 Proc. Soc. Expt. Biol. Med. 83:175.
Este método se basa en la medición de los efectos bien conocidos de los andrógenos sobre el crecimiento de los músculos y los órganos sexuales masculinos secundarios en los animales, y también en los hombres. Las consecuencias de la castración aparecen en forma de una rápida involución y atrofia de la próstata y las vesículas seminales y del músculo elevador del ano (levator ani). Este efecto puede ser compensado completamente por la administración exógena de andrógeno, en particular de testosterona. Este modelo se usa por lo tanto para determinar la capacidad de las moléculas analizadas para mantener el peso de los órganos sexuales secundarios y musculares en ratas inmaduras castradas, y por consiguiente su eficacia androgénica.
Se distribuyeron al azar ratas Sprague Dawley jóvenes inmaduras (de 4 a 5 semanas de vida) que pesaban aproximadamente 140 - 160 g (Charles River, Les Oncins, FRANCIA) en varios grupos y se mantuvieron en un ambiente a 22 ± 2 °C con un ciclo alternante día/noche de 12 horas y acceso, a voluntad, al alimento y la bebida.
El día 0, es decir siete días antes de comenzar el primer tratamiento, se pesó a las ratas individualmente y después se las anestesió con una dosis intraperitoneal de ketamina/xilazina (85/15 mg/kg, aproximadamente 2 ml/kg). Después se colocó cada animal sobre un campo estéril y se les desinfectaron el abdomen y el escroto con betadina y alcohol al 70%. En el caso de los animales de control orquidectomizados (ORX), los testículos fueron extraídos a través de una incisión en el medio del escroto. Se realizó una sutura estéril para ligar la porción supratesticular del tejido antes del corte quirúrgico de cada testículo. Los grupos de animales a ser tratados con los
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compuestos ensayados se operaron de manera idéntica. En el caso de los animales de control intactos (SHAM), los testículos se extrajeron de manera similar y se reintrodujeron delicadamente en su ubicación original. El sitio de la intervención quirúrgica se suturó luego usando hilo de sutura estéril, y se volvió a desinfectar el sitio mediante aplicación de betadina. Cada animal se mantuvo bajo una almohadilla estéril hasta que se despertó, antes de ser retornado a su jaula. Los animales se mantuvieron en un ambiente a 22 ± 2 °C con un ciclo alternante día/noche de 12 horas y acceso, a voluntad, a la comida y la bebida. Los animales se trataron con las moléculas a ser analizadas desde el día 7 posterior a la cirugía hasta el día 10 que precedió al sacrificio (día 11).
Las ratas se dividieron en grupos y se trataron diariamente desde el día 7 hasta el día 10 en las condiciones definidas a continuación:
1.
Grupo SHAM de control: vehículo (0.5% de metilcelulosa acuosa) administrado por vía oral.
2.
Grupo ORX de control: vehículo (0.5% de metilcelulosa acuosa) administrado por vía oral.
3.
Grupo ORX tratado: los compuestos ensayados se administraron individualmente por vía oral, en suspensión en el vehículo descrito antes, en una dosis de 30 mg/kg. Después del tratamiento durante 4 días sucesivos,
los animales fueron decapitados usando una guillotina. Se extirparon el levator ani y la próstata ventral y se pesaron individualmente. Para comparar datos entre experimentos, el peso de cada órgano fue normalizado y expresado en miligramos por 100 g de peso del animal (W). Para cada órgano, el promedio de los pesos normalizados del grupo ORX de control se fijó por definición en 0% y el promedio de los pesos normalizados del grupo SHAM de control se fijó por definición en 100%. La eficacia de cada producto se expresó como un porcentaje y se calculó usando la fórmula siguiente:
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(W tratado- W ORX) / (W SHAM - W ORX) x 100
A continuación se usó una prueba ANOVA para el análisis estadístico a fin de identificar las diferencias entre grupos. En las dosis definidas antes, los productos de los ejemplos 1, 3 a 9, 155, 156-2, 175 a 177, 190, 191, 220, 222 y 222-1, demostraron poseer una eficacia de protección anabólica con respecto al levator ani entre 50 y 140%. La eficacia androgénica con respecto a la próstata fue entre 5 y 70%.
2-2 Modelo de osteoporosis en ratones macho
Se operaron ratones macho C57/B16J de 12 semanas de vida y que pesaban aproximadamente 20 -25 g (Charles River, Les Oncins, FRANCIA) según se describe antes para las ratas. La castración imitó la pérdida ósea causada por el déficit de andrógenos. El objetivo del estudio es evaluar la capacidad de los compuestos para preservar y/o aumentar la masa ósea. Esto se evalúa midiendo la densidad mineral ósea (DMO). Este modelo fue documentado previamente por Sims et al. 2003
J. Clin. Invest. 111(9): 1319-27.
Los animales se separaron al azar en varios grupos y se mantuvieron en un ambiente a 22 ± 2 °C con un ciclo alternante día/noche de 12 horas y acceso, a voluntad, a la comida y la bebida.
Los compuestos ensayados se administraron desde el día 1 posterior a la cirugía y hasta el día 28 que precedió al sacrificio (día 29). Los ratones se trataron diariamente en las condiciones que se definen a continuación:
1.
Grupo SHAM de control: vehículo (mezcla de etanol/aceite de maíz 10/90) administrada por vía subcutánea.
2.
Grupo ORX de control: vehículo (mezcla de etanol/aceite de maíz 10/90) administrada por vía
subcutánea.
3.
Grupo ORX tratado: los compuestos ensayados se administraron individualmente por vía subcutánea en el vehículo descrito antes, en una dosis de 30
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5 mg/kg.
Durante la necropsia, primero se pesó a los ratones y luego se los decapitó. Después se les desarticularon cuidadosamente las dos patas traseras en el cuello
10 femoral. La pata trasera derecha se congeló a -20 °C. Se realizó el análisis densitométrico cuantitativo en la porción trabecular de la metáfisis proximal de la tibia usando un tomodensitómetro (Stratec SA+, Hologic, Norland).
15 El promedio de la DMO trabecular del ratón en el grupo ORX de control se definió como 0%. El promedio de la DMO trabecular del ratón en el grupo SHAM de control se definió como 100%. La eficacia de cada producto como porcentaje se calculó usando la fórmula:
20 (DMO tratada - DMO ORX) / (DMO SHAM - DMO ORX) x 100
A continuación se usó una prueba ANOVA para el análisis estadístico a fin de identificar las diferencias entre
25 grupos. Los productos de los ejemplos 1, 3 a 8, 155 y 220 demuestran una eficacia en la protección de la densidad mineral ósea entre 40 y 130%. Los ejemplos siguientes no limitantes ilustran la
30 presente invención.
EJEMPLOS Abreviaturas utilizadas:
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se realizó en placas de vidrio recubiertas con gel de sílice F254 (0.25 mm, Merck). La cromatografía preparativa se realizó en una columna de gel de sílice
5 Merck con un tamaño de grano de 0.04-0.063 mm. Espectros de resonancia magnética nuclear (NMR, por sus siglas en inglés): Estos se registraron a 300 o 400 MHz, en solución en el solvente mencionado. Los desplazamientos químicos se expresan como un valor δ
10 con respecto al desplazamiento del tetrametilsilano usado como referencia. AB: sistema AB; d: doblete; l: grande; m: multiplete; q: cuadruplete; s: singulete; t: triplete.
15 Espectros de masas (LC/MS): Se realizaron en un espectrómetro acoplado a un equipo de cromatografía líquida Waters (ionización por electronebulización). La columna utilizada es una 2.1 x 50 mm Xterra RP18 (3.5 µm). Se emplearon dos condiciones de gradiente: usando
20 como solventes: A = agua + 0.01% de ácido fórmico y B = CH3CN + 0.01% de ácido fórmico.
Gradiente 1: desde 95/5 de A/B al tiempo 0 a 100% de B después de 4 min, después 100% de B durante 3 min.
25 Gradiente 2: desde 60/40 de A/B al tiempo 0 a 100% de B después de 4 min, después 100% de B durante 3 min.
30
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EJEMPLO 1
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diclorofenilo a una solución de 200 mg de 2-(4hidroxifenil)-2-metilaminoacetato de metilo en 5 mL de THF anhidro en un matraz de 50 mL equipado con un agitador magnético, en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 noche a 50 °C el producto se concentra y luego se cristaliza en éter isopropílico. El sólido se filtra y se lava con éter isopropílico para producir 315 mg de un polvo blanco (Rend. = 90%); P.f. = 200 °C. TLC: Fr = 0.41 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.9 (s, 3H, NMe); 4.9 (s, 1H, NCHCO);
6.92 (d, 2 HAr); 7.2 (d, 2 HAr); 7.4 (d, 1 HAr); 7.55 (d, 1 HAr); 7.68 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.63 min; 349/351-(M - H)
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3-trifluorometilfenilo en THF a una solución de 390 mg de 2-(4-hidroxifenil)-2-metilaminoacetato de metilo en 8 mL de THF anhidro en un matraz de 50 mL equipado con un agitador magnético, en atmósfera de nitrógeno. Después de 15 min a TA, el producto de reacción crudo se concentra para producir 1.07 g de aceite anaranjado. Este aceite se purifica en una columna de sílice mientras se eluye con una mezcla de heptano/acetato de etilo 60/40 para producir un sólido blanco amorfo. El producto se cristaliza en éter isopropílico. El sólido se filtra y se lava con éter isopropílico para producir 514 mg de un polvo blanco (Rend. = 68%); P.f. = 157.4
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°C.
TLC: Fr = 0.51 (30/70 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 3.0 (s, 3H, NMe); 4.98 (s, 1H, NCHCO);
5.25 (sl, 1H, OH); 6.91 (d, 2 HAr); 7.20 (d, 2 HAr); 7.93 (d, 1 HAr); 8.01 (d, 1 HAr); 8.15 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.81 min; 374-(M – H)
imagen3
imagen53
15 diclorofenilo a una solución de 3.5 g of 2-(4hidroxifenil)-2-(2-propenil)aminoacetato de metilo en 50 mL de THF anhidro en un matraz de 50 mL equipado con un agitador magnético, en atmósfera de nitrógeno. Después de calentar a reflujo durante 4 horas, el
20 producto se concentra y después se cristaliza en éter isopropílico. El sólido se filtra y se lava con éter isopropílico para producir 3.2 g de polvo blanco (Rend. = 54%). 1H-NMR (CDCl3): δ 3.4 y 4.5 (2dd, 2H, NCH2); 5.0 (s, 1H,
25 NCHCO); 5.12 y 5.28 (2d, 2H, CH2=CH); 5.75 (m, 1H, CH2=CH); 6.8 (d, 2 HAr); 7.1 (d, 2 HAr); 7.4 (dd, 1 HAr);
7.55 (d, 1 HAr); 7.7 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.70 min; 375/377-(M – H)
imagen3
EJEMPLO 4
imagen54
imagen55
propinil)imidazolidin-1-il]-2
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trifluorometilfenilo y 75 mL de THF anhidro en un
5 matraz equipado con un agitador magnético, en atmósfera de nitrógeno, y después se agregan de una vez 3.47 g de 2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propinil)aminoacetato de metilo en 5 mL de THF anhidro. Después de 15 minutos a TA, la mezcla se concentra para producir una pasta marrón
10 (8.65 g). El producto crudo se purifica en una columna de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo de 80/20 después de 70/30 y después de 60/40. Se obtienen 5.74 g de un sólido amorfo con reflejos amarillo pálido. Después de la cristalización en éter
15 isopropílico y la recristalización en una mezcla de acetato de etilo/heptano, se obtienen cristales blancos que se secan al vacío a 45 °C (4.40 g; Rend. = 70%);
P.f. = 195 °C. TLC: Fr = 0.34 (50/50 de heptano/acetato de etilo).
20 1H-NMR (CDCl3): δ 2.84 (s, 1H, CH); 3.74 y 4.66 (2d, 2H, NCH2); 5.37 (s, 1H, NCHCO); 6.93 (d, 2 HAr); 7.29 (d, 2 HAr); 8.14 (m, 2 HAr); 8.25 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.11 min; 398-(M - H)
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EJEMPLO 5
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isocianato de 4-ciano-3-trifluorometilo en THF en un matraz, en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente. Se agregan 196 mg de 2-(4-hidroxifenil)-235 metilaminopropionato de metilo y 4 mL de THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 5 min, la
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solución se torna turbia. Después de 2 horas a temperatura ambiente, permanece algo del aminoéster, que es visible en TLC. Se agregan 235 µL de la solución 2 M de isocianato, luego se agregan otros 235 µL 5 después de 3 horas y la mezcla se agita durante 1 hora más a temperatura ambiente y después durante 1 hora a reflujo. La materia insoluble se filtra y se enjuaga con THF, y el filtrado se concentra para producir 419 mg de una espuma amorfa con reflejos color malva. El
10 residuo se purifica en una columna de sílice con 70/30 y después 60/40 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 350 mg de producto (sólido blanco amorfo) (Rend. = 96%); P.f. = 136 °C. TLC: Fr = 0.55 (40/60 de heptano/acetato de etilo).
15 1H-NMR (CDCl3): δ 1.95 (s, 3H, Me); 2.95 (s, 3H, NMe);
6.9 (d, 2 HAr); 7.2 (d, 2 HAr); 7.9 (d, 1 HAr); 8.0 (dd, 1 HAr); 8.15 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.66 min; 388 -(M - H) -; 777 -(2M - H)
20
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isocianato de 4-ciano-3-trifluorometilfenilo en THF en un matraz, a temperatura ambiente. Se agregan 500 mg de 2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propinil)aminopropionato de
30 metilo y 20 mL de THF. Después de 1 noche a temperatura ambiente, el residuo se concentra y se purifica en una columna de sílice, mientras se eluye con 97/3 y después 90/10 de diclorometano/acetato de etilo. Se obtienen 410 mg de producto (sólido blanco; Rend. = 89%).
35 TLC: Fr = 0.4 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 2.05 (s, 3H, Me); 2.73 (s, 1H, HC≡);
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3.85 y 4.45 (2d, J = 20 Hz, 2H, NCH2); 6.9 y 7.35 (2d, 4 HAr); 8.15 (2d, 2 HAr); 8.25 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.69 min; 412-(M - H)
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EJEMPLO 7
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trifluorometilfenilo, 40 mL de THF anhidro, 346 mg de 2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propenil)aminopropionato de metilo y 0.2 mL de trietilamina en un matraz, a temperatura ambiente. Después de 18 horas a temperatura 15 ambiente, el residuo se concentra y se purifica en una columna de sílice, mientras se eluye con 60/40 de heptano/acetato de etilo. El residuo se cristaliza en ciclohexano con unas pocas gotas de éter isopropílico. Se obtienen 450 mg de producto (sólido blanco; Rend. =
20 70%). TLC: Fr = 0.3 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 1.96 (s, 3H, Me); 3.89 y 4.61 (2dd, J =
6.7 y 20 Hz, 2H, NCH2); 5.13 (d, J = 10 Hz, 1H, CH=CH2);
5.2 (d, J = 15 Hz, 1H, CH=CH2); 5.9 (m, 1H, CH=CH2);
25 6.86 (d, 2 HAr); 7.19 (d, 2 HAr); 7.9 (d, 1 HAr); 8.08 (s, 1 HAr); 8.15 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.84 min; 430-(M - H)
imagen3
EJEMPLO 8
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Se introducen 1.15 g de isocianato de 3-cloro-4ciano-2-metilfenilo, 25 mL de THF y 1.25 g de 2-(4hidroxifenil)-2-metilaminopropionato de metilo en un matraz a temperatura ambiente. La mezcla se agita a
5 temperatura ambiente durante 1 noche y se concentra, y el residuo (2.81 g) se purifica en una columna de sílice mientras se eluye con 60/40 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 1.66 g de producto amorfo que se cristaliza en éter isopropílico y después se tritura en
10 diclorometano. Después de la filtración y el secado al vacío, el producto se obtiene en forma de cristales blancos (Rend. = 45%); P.f. = 231 °C. TLC: Fr = 0.28 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (DMSO-D6): δ 1.97 (s, 3H, Me); 2.12 y 2.25 (2s,
15 3H, PhMe); 2.72 y 2.79 (2s, 3H, NMe); 6.83 (m, 2 HAr);
7.25 (2d, 2 HAr); 7.59 y 7.65 (2d, 1 HAr); 8.0 (t, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 1.86 min; 366/367-(M - H)
imagen3
EJEMPLO 9
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metoxifenilo, 25 mL de THF y después 704 mg de 2-(4hidroxifenil)-2-metilaminopropionato de metilo en un matraz, a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 1 noche y se concentra, y el residuo se
30 purifica en una columna de sílice con 70/30, 60/40 y después 50/50 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 822 mg de sólido blanco (Rend. = 45%). TLC: Fr = 0.45 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.92 (s, 3H, Me); 2.93 (s, 3H, NMe);
35 3.94 (s, 3H, OMe); 6.90 (d, 2 HAr); 7.20 a 7.29 (m, 4 HAr); 7.62 (d, 1 HAr).
imagen64
LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.42 min; 350-(M - H)EJEMPLOS 10 a 16:
imagen65
el Ejemplo 4, y usando el isocianato II y el aminoéster III adecuados, se preparan los productos siguientes:
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EJEMPLO 10
imagen66
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CH2); 2.93 y 3.70 (2m, 2H, NCH2); 5.0 (s, 1H, NCHCO);
6.8 (d, 2 HAr); 7.1 (d, 2 HAr); 7.25 (m, 1 HAr); 7.37 (m, 1 HAr); 7.6 (dd, 1 HAr). EJEMPLO 12
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imagen69
1H, NCHCO); 5.1 (d, 1H, CH2=CH); 5.3 (t, 1H, CH2=CH);
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5.77 (m, 1H, CH2=CH); 6.8 (d, 2 HAr); 7.15 (d, 2 HAr);
7.65 (m, 1 HAr); 8.60 (m, 2 HAr).
imagen71
NCHCO); 5.12 y 5.3 (2d, 2H, CH2=CH); 5.75 (m, 1H, CH2=CH); 6.8 (d, 2 HAr); 7.1 (d, 2 HAr); 7.25 (m, 2 HAr);
7.43 (m, 1 HAr).
imagen72
CH2N); 3.30 y 3.90 (2m, 2H, CH2CO); 4.15 (q, 2H, OCH2);
5.15 (s, 1H, NCHCO); 6.8 (d, 2 HAr); 7.15 (d, 2 HAr); 7.4 (dd, 1 HAr); 7.52 (d, 1 HAr); 7.68 (d, 1 HAr).
imagen73
(2m, 2H, NCH2); 3.65 (t, 2H, CH2O); 5.2 (s, 1H, NCHCO);
6.8 (d, 2 HAr); 7.25 (d, 2 HAr); 7.5 (m, 1 HAr); 7.6 (t, 1 HAr); 7.75 (d, 1 HAr).
imagen74
modo de operación con 2-(4-hidroxifenil)-2-[(tiofen-3il)metilamino] acetato de metilo y el isocianato II adecuado, se
imagen75
EJEMPLO 17
imagen76
+
H)
+
H)EJEMPLO 19
+
H)EJEMPLOS 20 a 24:
imagen77
EJEMPLO 18
imagen78
imagen79
imagen80
modo de operación con el isocianato II y el aminoéster III adecuados, se preparan los productos siguientes:
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2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propenil)aminopropionato de metilo. 1H-NMR (DMSO-D6): δ 1.8 (s, 3H, Me); 3.55 y 4.02 (AB dividido, J = 6 y 17 Hz, 2H, NCH2); 5.02 (d, 1H, CH=CH2); 5.18 (d, 1H, CH=CH2); 5.65-5.75 (m, 1H, CH=CH2); 6.7 (d, 2 HAr); 7.2 (d, 2 HAr); 7.5 (dd, 1 HAr);
7.79 (d, 1 HAr); 7.85 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.47 min; 389/391-(M - H)
imagen82
2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propinil)aminopropionato de metilo.
imagen83
1H-NMR (CDCl3): δ 1.95 (s, 3H, Me); 2.52 (m muy fino, 1H, ≡CH); 3.65 y 3.72 (2d, 2H, NCH2); 6.85 (d, 2 HAr);
7.2 (d, 2 HAr); 7.32 (s, 1 HAr); 7.5 (d, 1 HAr); 7.61 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.38 min; 387/389-(M - H)
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2-(4-hidroxibutil)amino-2-(4-hidroxifenil)propionato de metilo. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.5-1.8 (m, 4H, 2 CH2); 1.9 (s, 3H, Me); 3.05 y 3.48 (2m, 2H, NCH2); 3.65 (t, 2H, CH2O); 6.8 (d, 2 HAr); 7.15 (d, 2 HAr); 7.4 (dd, 1 Ha,); 7.02 (d, 1 HAr); 7.68 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.3 min; 423/425+ (MH)+
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de 2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propenil)aminopropionato de metilo (Rend. = 74%). 1H-NMR (MeOD): δ 2.02 (s, 3H, Me); 3.65 y 4.19 (2 dd, J = 6.66 y 20 Hz, 2H, NCH2); 5.09 (d, 1H, CH=CH2); 5.13 (d, 1H, CH=CH2); 5.86 (m, 1H, CH=CH2); 6.89 (d, 2 HAr);
7.28 (d, 2 HAr); 8.11 (m, 2 HAr,); 8.35 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.77 min; 414 -(M - H) -; 829 -(2M - H)
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de 2-(4-hidroxibutil)amino-2-(4-hidroxifenil)propionato de metilo (Rend. = 40%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.56 y 1.62 (2m, 4H, 2 CH2); 1.96 (s, 3H, Me); 3.09 y 3.54 (2m, 2H, NCH2); 3.67 (t, 2H, CH2O);
6.86 (d, 2 HAr); 7.28 (d, 2 HAr); 7.92 (d, 1 HAr); 8.01 (dd, 1 HAr); 8.16 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.3 min; 446-(M - H)
imagen87
imagen3
EJEMPLO 24-1
imagen88
g de 2-ciclopropilamino-2-(4-hidroxifenil)propionato de metilo (Rend. = 69%). 1H-NMR (CDCl3): δ 0.6 (ms 2H, CH2); 0.8 (m, 2H, CH2);
10 1.94(s, 3H, Me); 2.35 (m, 1H, CHN); 5.1 (sl, 1H, OH);
6.8 (d, 2 HAr); 7.13 (d, 2 HAr); 7.83 (d, 1 HAr); 7.9 (dd, 1 HAr); 8.05 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 2.9 min; 414-(M - H)
15
imagen3
EJEMPLO 24-2
imagen89
g de 2-ciclopentilamino-2-(4-hidroxifenil)propionato de metilo (Rend. = 60%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.5 (m, 2H, ciclopentilo); 1.72 (ms IH, ciclopentilo); 1.9 (m, 3H, ciclopentilo); 1.94 (s,
25 3H, Me); 2.1 (m, 1H, ciclopentilo); 2.35 (m, 1H, ciclopentilo); 3.4 (quintuplete, 1H, CHN); 5.3 (sl, 1H, OH); 6.85 (d, 2 HAr); 7.25 (d, 2 HAr); 7.9 (d, 1 HAr);
8.0 (dd, 1 HAr); 8.16(d, 1HAr).
LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.2 min; 442 -(M -H)-; 885 -(2M 30 - H)
imagen90
de operación con 2-(4-hidroxifenil)-2
imagen91
metilaminopropionato de metilo y el isocianato II adecuado, se preparan los productos siguientes:
imagen92
aminoéster (Rend. = 51.5%); P.f. = 184 °C. 1H-NMR (MeOD): δ 2.85 (s, 3H,.Me); 3.32 (s, 3H, NMe);
6.85 (d, 2 HAr); 7.22 (d, 2 HAr); 7.45 (dl, 1 HAr); 7.62 (d, 1 HAr); 7.7 (sl, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.78 min; 363-(M - H)
imagen93
6/4, 3H, PhMe); 2.74 y 2.78 (2s 4/6, 3H, NMe); 6.85 (2d, 2 HAr); 7.22 y 7.27 (2d 4/6, 2 HAr); 7.60 y 7.27 (2d 4/6, 1 HAr); 8.15 y 8.19 (2dd, 1 HAr); 8.25 y 8.30 (2d, 1 HAr); 9.70 (s, 1H, OH). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.34 min; 354 -(M -H)-; 356+ (MH)+
imagen94
aminoéster. 1H-NMR (MeOD): δ 1.85 (s, 3H, Me); 2.02 y 2.16 (2s, 3H, PhMe); 2.79 y 2.83 (2s, 3H, NMe); 6.82 (m, 2 HAr); 7.05 y 7.12 (2d, 1 HAr); 7.20 (d, 2 HAr); 7.42 (d, 1 HAr);
7.48 y 7.52 (2s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.55 min; 387/389-(M - H)EJEMPLO 28
imagen95
1H-NMR (MeOD): δ 1.92 (s, 3H, Me); 2.10 y 2.21 (2s, 3H, PhMe); 2.87 y 2.90 (2s, 3H, NMe); 6.89 (dd, 2 HAr); 7.18 (d, 1 HAr); 7.26 (d, 2 HAr); 7.33 (dd, 1 HAr); 7.40 (m, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.55 min; 343-(M - H)
imagen96
NMe); 6.93 (m, 2 HAr); 7.20 y 7.28 (2dd, 2 HAr); 7.41 y
7.48 (2d, 1 HAr); 7.60 (m, 1 HAr); 7.78 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.89 min; 397-(M - H)
imagen97
aminoéster. 1H-NMR (MeOD): δ 1.88 (s, 3H, Me); 2.79 y 2.80 (2s, 3H, NMe); 6.81 (m, 2 HAr); 7.22 (d, 2 HAr); 7.72 y 7.82 (2d, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.78 min; 397/399-(M - H)
imagen98
aminoéster. 1H-NMR (CDCl3): δ 2.01 y 2.09 (2s 65/45, 3H, Me); 2.98 y
3.02 (2s, 3H, NMe); 6.92 y 6.98 (2d, 2H fenilo); 7.30 y
7.40 (2d, 2H fenilo); 7.43-7.60 (m, 2H naftilo); 7.7
7.82 (m, 2H naftilo); 8.02 (2d, 1H naftilo); 8.34 (2d, 1H naftilo). LC/MS Gradiente 1: Rt: 2.17 min; 370-(M - H)
imagen99
aminoéster. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.98 y 2.06 (2s 1/1, 3H, Me); 2.96 y
imagen100
3.02 (2s 1/1, 3H, NMe); 6.85 (m, 2 HAr); 7.22-7.41 (m, 3 HAr); 7.5-7.68 (2m, 4 HAr); 8.35 (m, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 2.73 min; 378/379-(M - H)
imagen101
del aminoéster. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.92 (s, 3H, Me); 2.15 (m, 2H, CH2);
2.82 (m, 2H, CH2); 2.91 (s, 3H, NMe); 3.17 (t, 2H, PhCH2); 5.32 (s, 1H, OH); 6.87 (d, 2 HAr); 7.22 (d, 3 HAr); 7.53 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.44 min; 360-(M - H)
imagen102
del aminoéster. 1H-NMR (DMSO-D6): δ 1.65-1.85 (m, 4H, CH2); 1.85 (s, 3H, Me); 2.55 (m, 2H, CH2); 2.72 y 2.77 (2s 1/1, 3H, NMe);
2.93 (m, 2H, CH2); 6.85 (m, 2 HAr); 7.23 (2d 1/1, 2 HAr);
7.31 y 7.40 (2d 1/1, 1 HAr); 7.77 (m, 1 HAr); 9.7 (sl, 1H, OH). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.41 min; 374-(M - H)
imagen103
del aminoéster. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.91 (s, 3H, Me); 2.86 y 2.89 (2s 1/1, 3H, NMe); 4.7-4.95 (m, 4H, OCH2); 5.47 (s, 1H, OH); 6.82 (d, 2 HAr); 6.86 y 6.94 (2d, 1 HAr); 7.17-7.27 (m, 3 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.07 min; 378-(M - H)EJEMPLO 36
imagen104
Se obtienen 145 mg de producto a partir de 227 mg del aminoéster. 1H-NMR (MeOD): δ 1.92 (s, 3H, Me); 2.15 y 2.29 (2s 6/4, 3H, PhMe); 2.86 y 2.90 (2s 4/6, 2H, NMe); 6.88 (d, 2 HAr); 7.37 y 7.48 (2d 4/6, 1 HAr); 7.65-7.85 (m, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.25 min; 334-(M - H)
imagen105
del aminoéster. 1H-NMR (MeOD): δ 1.06 y 1.26 (2t 6/4, 3H, CH2CH3); 1.93 (s, 3H, Me); 2.47 y 2.63 (2q 6/4, 2H, CH2-CH3); 2.87 y
2.92 (2s 4/6, 3H, NMe); 6.9 (d, 2 HAr); 7.26 (m, 2 HAr);
7.38 y 7.48 (2d 4/6,1 HAr); 7.69-7.83 (m, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.42 min; 348-(M - H)
imagen106
del aminoéster (Rend. = 81%). 1H-NMR (MeOD): δ 1.98 (m, 3H, Me); 2.26 y 2.41 (2s, 3H, PhMe); 2.88 y 2.92 (2s, 3H, NMe); 6.90 (d, 2 HAr); 7.29 (d, 2 HAr); 7.71 y 7.81 (2d, 1 HAr); 7.97 (m, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.60 min; 402-(M - H)
imagen107
modo de operación con el aminoéster III y el isocianato II adecuados, se preparan los productos siguientes:
imagen108
de 2-(4-hidroxifenil)-2-metilamino propionato de metilo
imagen109
(Rend. = 77%); P.f. = 194 °C. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.92 (s, 3H, Me); 3.2 (s, 3H, NMe);
6.85 (d, 2 HAr); 7.12 (d, 2 HAr); 7.42 (dd, 1 HAr); 7.5 (d, 1 HAr); 7.6 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.00 min; 379/381-(M - H)
imagen110
de 2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propenil)aminopropionato de metilo (Rend. = 83%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.95 (s, 3H, Me); 3.79 y 4.75 (2 dd, 2H, NCH2); 5.2 y 5.23 (s y d, 2H, CH=CH2); 5.93 (m, 1H, CH=CH2); 6.87 (m, 2 HAr); 7.15 (m, 2 HAr); 7.25 (dd, 1 HAr); 7.49(d, 1 HAr); 7.57(d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.27 min; 405/407-(M - H)
imagen111
de 2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propenil)aminopropionato de metilo (Rend. = 58%). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.09 (s, 3H, Me); 2.29 (m, 1H, HC≡);
3.93 y 4.97 (2 dd, 2H, NCH2); 6.88 (m, 2 HAr); 7.17 (m, 2 HAr); 7.26 (dd, 1 HAr); 7.51 (m, 1 HAr); 7.58 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.08 min; 403/405-(M - H)
imagen112
de 2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propenil)aminopropionato de metilo (Rend. = 71%). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.03 (s, 3H, Me); 2.69 y 4,4 (2m, 2H, CH2); 3.15 y 3.59 (2dt, 2H, CH2); 6.92 (m, 2 HAr); 7.15 (m, 2 HAr); 7.24 (dd, 1 HAr); 7.49 (d, 1 HAr); 7.59 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.99 min; 418/420-(M - H)EJEMPLO 43
imagen113
4-[4-(4-hidroxifenil)-4-metil-5-oxo-3-(2-propinil)-2tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo Se obtienen 0.44 g de producto a partir de 0.76 g de 2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propenil)aminopropionato de 5 metilo (Rend. = 39%); P.f. = 169 °C. 1H-NMR (CDCl3): δ 2.12 (s, 3H, Me); 2.31 (m, 1H, HC≡);
3.96 y 4.98 (2dd, 2H, NCH2); 6.91 (d, 2 HAr,); 7.18 (d, 2 HAr); 7.80 (dd, 1 HAr); 7.92 (s, 1 HAr); 7.97 (d, 1 HAr).
10 LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.93 min; 428-(M - H)
imagen114
15 de 2-(4-hidroxifenil)-2-metilaminopropionato de metilo (Rend. = 75%). 1H-NMR (DMSO-D6): δ 1.93 (ss 3H, Me); 3.06 (s, 3H, MeN);
6.84 (d, 2 HAr); 7.22 (d, 2 HAr); 8.05 (d, 1 HAr); 8.28 (s, 1 HAr); 8.36 (d, 1 HAr); 9.78 (s, 1H, OH).
20 LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.87 min; 404 -(M - H) -; 809 -(2M - H)
imagen115
isocianato II y el aminoéster III adecuados se usó para 25 preparar los productos siguientes:
imagen3
Ej. Nº
R1 R2 R3 R4 R5 LC/MS tr Rt (min) LC/MS M/z
45
Me H H CF3 NO2 4.75 394 -
46
Me H H F F 4.52 317 -
47
Me H H CF3 Cl 5.14 383
imagen116
48
Me H H CF3 F 4.93 367
49
Me H H Cl F 4.68 333
50
Me H H H NO2 4.01 326 -; 653
51
(3-tienil)metanol H H Cl F 4.99 415 -; 831
52
(3-tienil)metanol H Cl H Cl 4.88 433
53
(3-tienil)metilo H H H NO2 4.74 408
54
propilo H H CF3 NO2 5.15 422
55
propilo H H Cl Cl 5.44 377
56
propilo H H FF F 5.01 345
57
propilo H H CF3 Cl 5.55 411
58
propilo H H CF3 F 5.36 394
59
propilo H H CF3 H 5.24 377
60
propilo H H CF3 CN 5.28 402
61
2-propenilo H H CF3 Cl 5.46 409
62
2-propenilo H H CF3 F 5.27 393
63
2-propenilo H H Cl F 4.64 359
64
2-propenilo H H CF3 H 5.11 375
65
2-propenilo H H H NO2 4.91 352
66
2-propinilo H H Cl Cl 5.27 373
67
2-propinilo H H F F 4.56 341
imagen117
68
2-propinilo H H CF3 Cl 5.51 407
69
2-propinilo H H CF3 F 5.21 391
70
2-propinilo H H Cl F 5.07 357
71
2-propinilo H H CF3 NO2 5.00 418
72
2-propinilo H H CF3 H 5.07 373
73
2-propinilo H H H NO2 4.33 350
74
2-(etoxicarbonil)etilo H H CF3 CN 5.23 460
75
2-(etoxicarbonil)etilo H H CF3 NO2 5.07 480
76
2-(etoxicarbonil)etilo H H F F 4.91 403
77
2-(etoxicarbonil)etilo H H CF3 Cl 5.42 469/471
78
2-(etoxicarbonil)etilo H H CF3 F 5.25 453
79
2-(etoxicarbonil)etilo H H Cl F 5.04 421+
80
2-(etoxicarbonil)etilo H H CF3 H 5.14 435
81
2-(etoxicarbonil)etilo H H H NO2 4.90 412 -; 825
82
3-etoxipropilo H H CF3 CN 5.19 446
83
3-etoxipropilo H H CF3 NO2 5.07 466
84
3-etoxipropilo H H Cl Cl 5.38 421/423
85
3-etoxipropilo H H F F 4.87 389
86
3-etoxipropilo H H CF3 Cl 5.45 455
87
3-etoxipropilo H H CF3 F 5.21 439
imagen118
88
3-etoxipropilo H H Cl F 5.77 405
89
3-etoxipropilo H H CF3 H 5.14 421
90
cianometilo H H CF3 CN 5.01 399
91
cianometilo H H Cl Cl 1.11 Sin ionización
92
cianometilo H H F F 4.67 342
93
cianometilo H H CF3 Cl 4.96 408
94
cianometilo H H CF3 F 5.03 392
95
cianometilo H H Cl F 4.90 358
96
cianometilo H H CF3 H 4.94 374
97
(3,4metilenodioxi)fenilmetilo H H CF3 CN 5.53 494
98
(3,4metilenodioxi)fenilmetilo H H CF3 NO2 5.40 514
99
(3,4metilenodioxi)fenilmetilo H H Cl Cl 5.74 469/471
100
(3,4metilenodioxi)fenilmetilo H H F F 5.40 437
101
(3,4metilenodioxi)fenilmetilo H H CF3 Cl 5.74 503
102
(3,4metilenodioxi)fenilmetilo H H CF3 F 5.03 487
103
(3,4metilenodioxi)fenilmetilo H H Cl F 5.50 453
104
(3,4metilenodioxi)fenilmetilo H H CF3 H 5.53 469
105
(4-hidroxi-3metoxi)fenilmetilo H H CF3 CN 5.17 360 -; 993
imagen119
106
(4-hidroxi-3metoxi)fenilmetilo H H CF3 NO2 5.04 1033
107
(4-hidroxi-3metoxi)fenilmetilo H H Cl Cl 5.24 335
108
(4-hidroxi-3metoxi)fenilmetilo H H F F 4.85 879
109
(4-hidroxi-3metoxi)fenilmetilo H H CF3 Cl 5.37 1011
110
(4-hidroxi-3metoxi)fenilmetilo H H CF3 F 5.21 979
111
(4-hidroxi-3metoxi)fenilmetilo H H Cl F 5.04 911
112
(4-hidroxi-3metoxi)fenilmetilo H H CF3 H 5.09 943
113
2-(dimetilamino)etilo H H CF3 CN 1.02 431
114
2-(dimetilamino)etilo H H CF3 NO2 1.02 451
115
2-(dimetilamino)etilo H H Cl Cl 1.04 406/408
116
2-(dimetilamino)etilo H H F F 1.25 376+
117
2-(dimetilamino)etilo H H CF3 Cl 1.07 438/440
118
2-(dimetilamino)etilo H H CF3 F 1.04 424
119
2-(dimetilamino)etilo H H Cl F 1.04 390
120
2-(dimetilamino)etilo H H CF3 H 1.04 406
121
2-cianoetilo H H CF3 CN 4.93 413
imagen120
122
2-cianoetilo H H CF3 NO2 4.79 433
123
2-cianoetilo H H Cl Cl 5.09 388
124
2-cianoetilo H H F F 4.77 356
125
2-cianoetilo H H CF3 Cl 5.17 422
126
2-cianoetilo H H CF3 F 4.98 406
127
2-cianoetilo H H Cl F 4.79 372
128
2-cianoetilo H H CF3 H 4.80 388
129
2-cianoetilo H H H NO2 4.00 365 -; 731
130
4-hidroxibutilo H H CF3 CN 1.07 430
131
4-hidroxibutilo H H CF3 NO2 4.37 452
132
4-hidroxibutilo H H Cl Cl 4.56 407/409
133
4-hidroxibutilo H H F F 4.66 375 -; 751
134
4-hidroxibutilo H H CF3 Cl 4.90 441
135
4-hidroxibutilo H H CF3 F 4.69 425
136
4-hidroxibutilo H H CF3 H 4.55 407
137
2-hidroxietilo H H CF3 CN 4.54 404
138
2-hidroxietilo H H CF3 NO2 4.24 424
139
2-hidroxietilo H H Cl Cl 4.47 379/381
140
2-hidroxietilo H H F F 1.42 347
141
2-hidroxietilo H H CF3 Cl 4.75 413
imagen121
142
2-hidroxietilo H H CF3 F 4.69 397
143
2-hidroxietilo H H Cl F 4.39 379
144
2-hidroxietilo H H CF3 H 4.26 363
145
2-cianoetilo Me H Cl Cl 5.15 402/404
146
2-hidroxietilo Me H Cl Cl 4.74 393/395
147
3-hidroxipropilo Me H Cl Cl 4.79 407/409
149
2-cianoetilo Me H CF3 CN 5.06 427
150
3-hidroxipropilo Me H CF3 CN 4.73 432
imagen3
EJEMPLO 151
imagen122
metilaminoacetato de metilo en un frasco de Woulff de 250 mL a temperatura ambiente. Se agregaron 2.7 g de
10 isocianato de 3,4-diclorofenilo en 50 mL de THF y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La materia insoluble se filtró, se lavó con éter isopropílico y se secó para obtener el producto en forma de un sólido blanco (3.9 g; Rend. = 75%).
15 1H-NMR (CDCl3): δ 3.0 (s, 3H, NMe); 3.85 (s, 3H, OMe);
4.9 (s, 1H, NCHCO); 6.85 (s, 1 HAr); 6.9 (d, 1 HAr); 6.98 (dd, 1 HAr); 7.38 (m, 2 HAr); 7.52 (d, 1 HAr); 7.65 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.17 min; 363/365-(M - H)
20
imagen123
imagen3
EJEMPLO 152
imagen124
trifluoruro de boro/sulfuro de dimetilo, a temperatura ambiente, a 3.7 g de una solución de 3-(3,4diclorofenil)-5-(3-metoxifenil)-1-metilimidazolidina
10 2,4-diona en 60 mL de diclorometano en un matraz equipado con un agitador magnético y una conexión de entrada de nitrógeno. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vierte sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se somete a
15 extracción con acetato de etilo. La mezcla se seca en sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se cristaliza en éter isopropílico (sólido blanco; m = 3 g; Rend. = 84%). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.68 min; 349-(M - H)
20
imagen125
metoxifenil)-4-metilimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo en 100 mL de DMF en
30 atmósfera de argón. Se agregan en tandas 908 mg de hidruro de sodio, al 55% en aceite, a 0 °C. La mezcla se agita a 0 °C durante 15 min, después se agregan 1.75 mL de yoduro de metilo y la mezcla se agita durante otras 2 horas a TA. La mezcla se vierte sobre agua con
imagen126
hielo y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar en sulfato de magnesio, filtrar y concentrar, el residuo se purifica por cromatografía en sílice mientras se eluye con una mezcla (2/1) de heptano/acetato de etilo. Se obtienen
4.5 g de producto en forma de un sólido blanco (Rend. = 80%). TLC: Fr = 0.2 (2/1 de heptano/acetato de etilo). [α]D = +28.2° (c = 1%, MeOH). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.95 (s, 3H, Me); 2.95 (s, 3H, NMe);
3.85 (s, 3H, OMe); 6.98 (d, 2 HAr); 7.28 (d, 2 HAr); 7.91 (d, 1 HAr); 8.02 (dd, 1 HAr); 8.18 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.54 min; 404+ (MH)+
imagen127
g de producto (rendimiento cuantitativo) a partir de 915 mg de (S)-4-[2,5-dioxo-4-(4-metoxifenil)-4metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo. TLC: Fr = 0.27 (60/40 de heptano/acetato de etilo).
imagen128
de (R)-4-[2,5-dioxo-4-(4-metoxifenil)-4metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo y con bromuro de propargilo como agente alquilante, se obtuvieron 1.3 g de compuesto después de una
imagen129
cromatografía en gel de sílice (eluyente 80/20 a 50/50 de heptano/acetato de etilo) (Rend. = 80%). 1H-NMR (DMSO-D6): δ 2.00 (s, 3H, Me); 3.20 (s, 1H, ≡CH);
3.80 y 4.30 (2d, 2H, NCH2); 3.78 (s, 3H, OMe); 6.98 (d, 2 HAr); 7.42 (d, 2 HAr); 8.09 (d, 1 HAr); 8.27 (s, 1 HAr);
8.33 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.7 min; sin ionización
imagen130
metoxifenil)-4-metilimidazolidin-1-il]-2metoxibenzonitrilo y 0.468 mL de yodometano en 30 mL de N,N-dimetilacetamida, se le agregan 376 mg de hidruro de sodio (dispersión al 50% en aceite mineral). La mezcla se agita a TA durante 3 horas, se evapora hasta sequedad, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con heptano/acetato de etilo 50/50. Se obtienen 1.83 g de sólido blanco (Rend. = 73%). TLC: Fr = 0.28 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.92 (s, 3H, Me); 2.93 (s, 3H, NMe);
3.84 (s, 3H, OMe); 3.94 (s, 3H, OMe); 6.98 (d, 2 HAr);
7.25 to 7.29 (m, 4 HAr); 7.62 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.66 min; 366+ (MH)+
imagen3
EJEMPLO 154-3
imagen131
(R)-1-(3,4-diclorofenil)-3,4-dimetil-4-(4-metoxifenil)
imagen132
3,4-diclorofenilisotiocianato a una solución de 0.246 g de (R)-2-(4-metoxifenil)-2-metilaminopropionato de metilo en 10 mL de THF. La mezcla se agita a TA durante 1 hora y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con heptano/acetato de etilo 80/20. Se obtienen 0.41 g de sólido blanco (Rend. = 95%). TLC: Fr = 0.48 (70/30 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.96 (s, 3H, Me); 3.22 (s, 3H, NMe);
3.84 (s, 3H, OMe); 6.99 (d, 2 HAr); 7.20 to 7.27 (m, 3 HAr); 7.49 (d, 1 HAr); 7.57 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 6.46 min; 395/397+ (MH)+
imagen133
trifloruro de boro/sulfuro de dimetilo a 3 g de (R)[3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4-metoxifenil)imidazolidin-1il]-2-trifluorometilbenzonitrilo en solución en 70 mL de diclorometano, en atmósfera de argón. Después de 24 horas a AT, se agrega una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta que el pH llega a 8 y después el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca en sulfato de magnesio. La mezcla se filtra y se concentra hasta sequedad y
imagen134
después el residuo se purifica por cromatografía en sílice mientras se eluye con una mezcla (2/1) de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 2.8 g de producto en forma de un sólido blanco (Rend. = 96%); P.f. =
150.7 °C. [α]D = +29.2° (c = 1%, MeOH). TLC: Fr = 0.2 (2/1 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 2.04 (s, 3H, Me); 2.98 (s, 3H, NMe);
6.98 (d, 2 HAr); 7.36 (d, 2 HAr); 8.18 (d, 1 HAr); 8.24 (dd, 1 HAr); 8.33 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.00 min; 388-(M - H)
imagen135
previo, se obtienen 867 mg de producto (sólido blanco, rendimiento = 95%) a partir de 1.15 g de (S)-4-[3,4dimetil-2,5-dioxo-4-(4-metoxifenil)imidazolidin-1-il]2-trifluorometilbenzonitrilo. [α]D = -28° (c = 1%, MeOH). TLC: Fr = 0.23 (60/40 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 1.94 (s, 3H, Me); 2.91 (s, 3H, NMe);
6.89 (d, 2 HAr); 7.27 (d, 2 HAr); 8.10 (AB, 2 HAr); 8.23 (s, 1 HAr).
imagen3
EJEMPLO 156-1
imagen136
propinil)imidazolidin-1-il]-2
imagen137
(R)-4-[2,5-dioxo-4-(4-metoxifenil)-4-metil-3-(2propinil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo con 3.45 mL de complejo de trifluoruro de boro/sulfuro de dimetilo en 30 mL de diclorometano, se obtuvieron 1.2 g de producto después de la purificación cromatográfica en gel de sílice (eluyente diclorometano a 80/20 de diclorometano/acetato de etilo) (Rend. = 88%). [α]D = +22.0° (c = 1%, MeOH). 1H-NMR (DMSO-D6): δ 2.19 (s, 3H, Me); 3.21 (s, 1H, ≡CH);
3.79 y 4.30 (2d, 2H, NCH2); 6.80 (d, 2 HAr); 7.30 (d, 2 HAr); 8.10 (d, 1 HAr); 8.28 (s,1 HAr); 8.35 (d, 1 HAr);
9.70 (s, 1H, OH). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.47 min; 412-(M - H)
imagen138
boro/sulfuro de dimetilo en 20 ml de diclorometano a una solución de 1.8 g de (R)-4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo4-(4-metoxifenil)imidazolidin-1-il]-2metoxibenzonitrilo en 110 mL de diclorometano. La mezcla se agita a TA durante 12 horas, se vierte en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 70/30 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 1.29 g de un sólido blanco cristalino (Rend. = 75%); P.f. = 100 °C.
imagen139
[α]D = +35.2° (c = 1%, MeOH). TLC: Fr = 0.25 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.92 (s, 3H, Me); 2.93 (s, 3H, NMe);
3.94 (s, 3H, OMe); 6.87 (d, 2 HAr); 7.20 to 7.29 (m, 4 HAr); 7.62 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.44 min; 350-(M - H)
imagen140
trifluoruro de boro/sulfuro de dimetilo en 10 mL de diclorometano a una solución de 0.66 g de (R)-4-[3,4dimetil-2,5-dioxo-4-(4-metoxifenil)imidazolidin-1-il]2-metoxibenzonitrilo en 50 mL de diclorometano. La mezcla se agita a TA durante 24 horas, se vierte en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 25/25/25/25 de éter diisopropílico/diclorometano/heptano/acetato de etilo. Se obtienen 0.03 g de sólido blanco cristalino (Rend. = 5%). TLC: Fr = 0.35 (25/75 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.84 (s, 3H, Me); 2.85 (s, 3H, NMe);
6.85
(d, 2 HAr); 7.05 (m, 2 HAr); 7.13 (d, 2 HAr);
7.51(d, 1 HAr).
LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.55 min; 336
(M - H)
imagen3
imagen141
EJEMPLO 156-4
imagen142
boro/dimetilsulfóxido a una solución de 0.4 g de (R)-1(3,4-diclorofenil)-3,4-dimetil-4-(4-metoxifenil)-2tioxoimidazolidin-5-ona en 30 mL de diclorometano. La mezcla se agita a TA durante 24 horas, se vierte en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cristalización en una mezcla de diclorometano/metanol/éter/pentano y después se cristaliza nuevamente en diclorometano. Se obtienen
0.27 g de cristales blancos (Rend. = 71%). [α]D = +34.8° (c = 1%, MeOH). TLC: Fr = 0.30 (70/30 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.00 (s, 3H, Me); 3.18 (s, 3H5 NMe);
6.97 (d, 2 HAr); 7.10 (d, 2 HAr); 7.21 (dd, 1 HAr); 7.45 (sl, 1 HAr); 7.53 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.76 min; 381/383+ (MH)+; 379/381-(M - H)EJEMPLO 157
imagen143
Etapa 1 2,3-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-[[(4-ciano-3trifluorometilfenil)-amino]carbonil]-1Hisoindolcarboxilato de 1,1-dimetiletilo Se agregan 1.42 mL de una solución 0.5 M de isocianato de 4-ciano-3-trifluorometilfenilo en THF anhidro a una solución de 153 mg de 2,3-dihidro-5-metoxi-1-metil-1Hisoindolcarboxilato de 1,1-dimetiletilo en 2.9 ml de
imagen144
THF. Después de 48 horas a TA, la mezcla de reacción se evapora para obtener 230 mg de producto en forma sólida (Rend. = 83%). 1H-NMR (MeOD): δ 1,25 (s, 9H, tBu); 1.71 (s, 3H, Me);
4.75 y 4.85 (AB, J = 13 Hz, 2H, CH2N); 3.7 (s, 3H, OMe); 6.82 (m, 2 HAr); 7.1 (d, 1 HAr); 7.78 (d, 1 HAr);
7.87 (dl; 1 HAr); 8.1 (sl, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.14 min; 420+(MH -CH2=CMe2)+; 476+ (MH)+
imagen3
Etapa 2 4-[1,3-dioxo-7-metoxi-9b-metil-1,2,3,9b-tetrahidro-5H
imagen145
solución de 185 mg de 2,3-dihidro-5-metoxi-1-metil-2[[(4-ciano-3-trifluorometilfenil)amino]carbonil]-1Hisoindolcarboxilato de 1,1-dimetiletilo en 3.9 mL de diclorometano a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno. Después de reaccionar durante 3 horas, la mezcla de reacción se trata con agua, se extrae con acetato de etilo y se concentra. El residuo se toma en
3.9
mL de piridina. Se agregan a eso 84 µl de cloruro de tionilo a 0 °C y la mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 36 horas. La mezcla de reacción se trata con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N y se extrae con acetato de etilo. Después de secar en sulfato de sodio y evaporar hasta sequedad, se obtienen 160 mg de producto (rendimiento cuantitativo). TLC: Fr = 0.8 (acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): 1.8 (s, 3H, Me); 3.85 (s, 3H, OMe);
4.52
y 5.05 (AB, J = 14 Hz, 2H, CH2N); 6.82 (s, 1 HAr);
6.92 (dl, 1 HAr); 7.5 (d, 1 HAr); 7.95 (m, 2 HAr); 8.1 (s, 1 HAr).
imagen146
imagen3
EJEMPLO 158
imagen147
boro/sulfuro de dimetilo a una solución de 157 mg de 4[1,3-dioxo-7-metoxi-9b-metil-1,2,3,9b-tetrahidro-5Himidazo[5,1-a]isoindol-2-il]-2trifluorometilbenzonitrilo en 3.9 mL de diclorometano a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno. Después de 48 horas de agitación, la mezcla de reacción se trata con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica en una columna de sílice con acetato de etilo/heptano (30/70). Se obtiene una espuma blanca que se recristaliza en éter isopropílico para producir 150 mg de un sólido blanco (rendimiento cuantitativo). TLC: Fr = 0.2 (30/70 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): 1.8 (s, 3H, Me); 4.5 y 5.05 (AB, J = 14 Hz, 2H, CH2N); 6.8 (s, 1 HAr); 6.85 (dl, 1 HAr); 7.42 (d, 1 HAr); 7.95 (m, 2 HAr); 8.1 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.69 min; 386-(M - H)
imagen3
EJEMPLO 159
imagen148
4-[4-fluorometil-4-(4-metoxifenil)-3-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo Se agregan 107 mg de hidruro de sodio, en aceite al 50%, a una mezcla de 0.7 g de 4-[4-fluorometil-4-(4metoxifenil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo y 1.07 mL de yoduro de metilo en 17 mL de DMF anhidra a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora 30 a 0 °C, la mezcla de reacción se trata con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la extracción con acetato de etilo y el secado en sulfato de sodio, la solución se evapora hasta sequedad. Se obtienen 807 mg de producto en forma de un aceite anaranjado (rendimiento cuantitativo). TLC: Fr = 0.14 (70/30 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 3.04 (s, 3H, NMe); 3.83 (s, 3H, OMe);
5.15 y 5.41 (2dd, J= 13 y 45 Hz, 2H, CH2F); 7.06 (d, 2 HAr); 7.36 (d, 2 HAr); 8.06 y 8.13 (AB, 2 HAr); 8.19 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.88 min; 418-(M - H)
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una solución de 380 mg de 4-[2,5-dioxo-4-(4metoxifenil)-4-(2-propinil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo en 9 mL de DMF para producir 580 mg de producto crudo que se purifica por cromatografía en sílice mientras se eluye con (90/10 después 85/15) de una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 320 mg de producto en forma de un sólido blanco (Rend. = 81%). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.18 (s, 1H, ≡CH); 3.00 y 3,52 (2d,
imagen150
2H, CH2); 3.05 (s, 3H, NMe); 3.85 (s, 3H, OMe); 7.00 (d, 2 HAr); 7.28 (d, 2 HAr); 7.95 (AB, 2 HAr); 8.12 (s, 1 HAr).
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los productos siguientes:
imagen152
1H-NMR (MeOD): δ 1.93 (s, 3H, Me); 2.75 (s, 3H, NMe);
3.84 (s, 3H, OMe); 6.80 (dd, 1 HAr); 6.88 (dd, 1 HAr);
7.56 (t, 1 HAr); 8.06 (m, 1 HAr); 8.13 (m, 2 HAr). LG/MS Gradiente l:Rt: 3.87 min; 433+ (MH + CH3CN)+
imagen153
6.95 (d, 2 HAr); 7.32 (d, 2 HAr); 7.88 (s, 2 HAr); 8.02 (s, 1 HAr).
imagen154
1H-NMR (MeOD): δ 1.96 (s, 3H, Me); 2.93 (s, 3H, NMe);
3.92 (s, 3H, OMe); 7.23 (m, 3 HAr); 8.10 (m, 2 HAr);
8.23 (s, 1 HAr).
imagen155
Me); 2.23 (s, 3H, PhMe); 2.80 (s, 3H, NMe); 3.89 (s, 3H, OMe); 6.90 (s, 1 HAr); 6.98 (d, 1 HAr); 7.63 (d, 1 HAr); 8.23 (m, 2 HAr); 8.30 (s, 1 HAr). EJEMPLO 164
imagen156
propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo Rend.= 52% 1H-NMR (MeOD + una gota de DMSO D6): δ 3.01 (s, 1H, NMe); 3.85 (s, 3H, OMe); 3.93 y 4.37 (2d, 2H, CH2O);
4.10 (d, 2H, OCH2CH=); 5.25 (d, 1H, CH2=CH); 5.29 (d, 1H, CH2=CH); 5.85 (m, 1H, CH2=CH); 6.98 (d, 2 HAr); 7.28 (d, 2 HAr); 7.95 (m, 2 HAr); 8.11 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.81 min; 501+ (MH + CH3CN)+
imagen157
CH3CN)+ EJEMPLO 166
imagen158
LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.4 min; 487+ (MH + CH3CN)+
imagen159
solución de 380 mg de 4-[2,5-dioxo-4-(4-metoxifenil)-4(2-propinil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo en 2 mL de DMF se trata para producir un producto crudo que se purifica por cromatografía en sílice mientras se eluye con (90/10 después 85/15) de una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 307 mg de producto en forma de un sólido blanco (Rend. = 71%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.08 (t, 3H, Me); 1.35 (m, 2H, CH2);
2.05 y 2.6 (2m, 2H, CH2); 2.92 (s, 3H, NMe); 3.82 (s, 3H, OMe); 6.98 (d, 2 HAr); 7.28 (d, 2 HAr); 7.91 (d, 1
imagen160
imagen161
1H-NMR (CDCl3): δ 1.0 (t, 3H, Me); 2.08 y 2.65 (2m, 2H, CH2); 3.0 (s, 3H, NMe); 4.05 (s, 3H, OMe); 6.94 (m, 2 HAr); 7.91 y 7.98 (AB, 2 HAr); 8.1 (s, 1 HAr).
imagen162
1H-NMR (MeOD): δ 0.9 (t, 3H, Me); 2.28 y 2.66 (2m, 2H, CH2); 2.77 (s, 3H, NMe); 3.83 (s, 3H, OMe); 7.03 (d, 2 HAr); 7.38 (d, 2 HAr); 8.11 (m, 2 HAr); 8.18 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.63 min; 459+ (MH + CH3CN)+
imagen163
4.85 y 5.32 (2dd, J= 45 y 12 Hz, 2H, CH2F); 7.06 (d, 2 HAr); 7.41 (d, 2 HAr); 7.52 (d, 1 HAr); 7.75 (m, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.24 min; 397/399+ (MH)+
imagen164
1H-NMR (CDCl3): δ 1.94 (s, 3H, Me); 2.98 (s, 3H, NMe);
3.95 (s, 3H, OMe); 6.98 y 7.01 (2d 15/85, 1 HAr); 7.22 (dl, 1 HAr); 7.36 y 7.52 (2sl 85/15, 1 HAr); 7.93 y 8.01 (AB, 2 HAr); 8.17 (s, 1 HAr). LC/MS Gradient 1: Rt: 5.64 min; 456/458+ (MH + H2O)+
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3.92 y 4.32 (2d, 2H, CH2O); 4.10 (d, 2H, OCH2CH=); 5.23 (d, 1H, CH2=CH); 5.29 (d, 1H, CH2=CH); 5.87 (m, 1H,
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CH2=CH); 6.97 (d, 2 HAr); 7.28 (d, 2 HAr); 7.35 (d, 1
HAr); 7.52 (d, 1 HAr); 7.62 (s, 1 HAr). LC/MS Gradient 1: Rt: 4.01 min; 476/478+ (MH + CH3CN)+
imagen167
fluoro-4-metoxifenil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo en 9 mL de diclorometano a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno. Se agregan 750 µL de tribromuro de boro a -78 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas (solución anaranjada). Como la reacción es incompleta, se agregan 850 µL de tribromuro de boro y la mezcla se agita a TA durante 3 horas, después el producto de reacción crudo se vierte sobre agua con hielo. Después de la extracción con acetato de etilo, el secado en sulfato de sodio y la concentración, se obtiene una espuma blanca amorfa (360 mg). El residuo se purifica en una columna de sílice con 50/50 de heptano/acetato de etilo. Después de la evaporación y el secado al vacío, se obtienen 283 mg de producto (espuma blanca amorfa, Rend. = 79%). TLC: Fr = 0.31 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 1.94 (s, 3H, Me); 2.92 (s, 3H, NMe);
7.04
(m, 2 HAr); 7.21 (d, 1 HAr); 8.10 (m, 2 HAr);
8.23(s, 1 HAr).
LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.02 min; 406
(M - H)
imagen3
imagen168
EJEMPLO 173
imagen169
3,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo en 5 mL de diclorometano a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno. Se agregan progresivamente 9.15 mL de solución de tribromuro de boro 1 N en diclorometano a -78 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas (solución anaranjada). El producto de reacción crudo se vierte sobre agua con hielo. Después de la extracción con diclorometano, el secado en sulfato de sodio y la concentración, se obtiene una espuma amorfa marrón claro (462 mg). El residuo se purifica en una columna de sílice con heptano/acetato de etilo 60/40 para obtener 290 mg de producto (sólido blanco, Rend.= 66%);
P.f. = 161.1 °C. TLC: Fr = 0.40 (30/70 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.94 (s, 3H, Me); 2.97 (s, 3H, NMe);
5.74 (s, 1H, OH); 7.11 (d, 1 HAr); 7.19 (d, 1 HAr); 7.33 y 7.47 (2 sl 88/12, 1 HAr); 7.92 (d, 1 HAr); 8.01 (d, 1 HAr); 8.16 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.94 min; 422/424-(M - H)
imagen170
metoxifenil)-2,5-dioxo-4-etil-3-metilimidazolidin-1il]-2-trifluorometilbenzonitrilo en 4 mL de diclorometano a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1 mL de tribromuro de boro a -78 °C y la mezcla se agita durante 48 horas a TA. La
imagen171
mezcla se vierte sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se extrae con diclorometano. Después de secar en sulfato de sodio y concentrar, el residuo se purifica en una columna de sílice con 80/20 de heptano/acetato de etilo para obtener 250 mg de producto después de secar al vacío (sólido blanco, rendimiento cuantitativo). TLC: Fr = 0.45 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.0 (t, 3H, CH3CH2); 2.08 y 2.65 (2m, 2H, CH2); 2.97 (s, 3H, NMe); 6.94 (m, 2 HAr); 7.91 y
7.98 (AB, 2 HAr); 8.1 (s, 1 HAr).
imagen172
metoxifenil)-3-metil-4-[(2propeniloxi)metil]imidazolidina-2,5-diona en 5 mL de diclorometano a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno. Se agrega 1 mL de complejo de trifluoruro de boro/sulfuro de dimetilo y la mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la extracción con diclorometano, luego el secado en sulfato de sodio y la concentración, la mezcla se purifica en una columna de sílice con 100/0 y después 85/5 de diclorometano/acetato de etilo para obtener 300 mg de producto en forma de un sólido blanco cristalino después de secar al vacío (Rend.= 78%); P.f.= 215.6 °C. TLC: Fr = 0.3 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 2.92 (s, 3H, NMe); 4.12 y 4.49 (2d, 2H, CH2O); 6.87 (d, 2 HAr); 7.20 (d, 2 HAr); 7.42 (d, 1 HAr); 7.64 (d, 1 HAr); 7.70 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 2.64 min; 379 -(M -H)-; 381+
imagen173
(MH)+ y 422+ (MH + CH3CN)+
imagen174
3-metil-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidin-1-il-2trifluorometilbenzonitrilo en 5 mL de diclorometano, en atmósfera de argón. Se agrega 1 mL de complejo de trifluoruro de boro/sulfuro de dimetilo y la mezcla se agita durante 18 horas a TA, después se trata con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la extracción con diclorometano, el lavado con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y el secado en sulfato de sodio, el producto se purifica por cromatografía en sílice eluyendo con diclorometano y después una mezcla 95/5 de diclorometano/acetato de etilo. Se obtienen 230 mg del producto esperado cristalizado en éter isopropílico (Rend.= 75%). TLC: Fr = 0.2 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 2.97 (s, 3H, NMe); 4,13 y 4.52 (2d, 2H, CH2O); 6.87 (d, 2 HAr); 7.22 (d, 2 HAr); 8.09 (m, 2 HAr); 8.20 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 2.76 min; 404-(M - H)
imagen175
boro/sulfuro de dimetilo a una solución de 807 mg de 4
imagen176
[4-fluorometil-4-(4-metoxifenil)-3-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo en 17 mL de diclorometano. Después de 24 horas en atmósfera de nitrógeno, la mezcla se trata con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrae con diclorometano, se seca en sulfato de sodio y el solvente se evapora. El residuo se purifica en una columna de sílice con 100/0 a 60/40 de heptano/acetato de etilo para obtener 604 mg de producto (polvo beige, Rend.= 86% para las 2 etapas). TLC: Fr = 0.32 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 3.02 (s, 3H, NMe); 5.13 y 5.38 (2dd, J = 45 y 13 Hz, 2H, CH2F); 6.90 (d, 2 HAr); 7.24 (d, 2 HAr); 8.07 y 8.12 (AB, 2 HAr); 8.19 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.64 min; 406-(M - H)
imagen177
hidroxifenil)-3-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo se separan por cromatografía de una muestra de 3 g de mezcla racémica en Chiralpak AD mientras se eluyen con una mezcla 80/10/10 de heptano/etanol/metanol. El enantiómero (S) se eluye en primer lugar y se obtienen 1.3 g de compuesto 96% puro como un sólido amorfo, ligeramente amarillo. [α]D = +26.1° (c = 1%, CHCl3). TLC: Fr = 0.30 (50/50 de heptano/acetato de etilo).
HPLC
(columna Chiralpak AD 10 µm, de 250 x 4.6 mm,
heptano/etanol/metanol 80/10/10,
veloci dad de flujo 1
ml/min): Rt: 13.68 min.
1H-NMR (MeOD): δ 3.02 (s, 3H, NMe); 5.13 y 5.38 (2dd, J = 45 y 13 Hz, 2H, CH2F); 6.90 (d, 2 HAr); 7.24 (d, 2
imagen178
HAr); 8.07 y 8.12 (AB, 2 HAr); 8.19 (s, 1 HAr).
imagen3
EJEMPLO 177-2
imagen179
enantiómero (R) se eluye en segundo lugar y se obtienen
0.99 g de compuesto 99% puro como un sólido amorfo, blanco. [α]D = -27.6° (c = 1%, CHCl3). TLC: Fr = 0.30 (50/50 de heptano/acetato de etilo). HPLC (columna Chiralpak AD 10 µm, de 250 x 4.6 mm, heptano/etanol/metanol 80/10/10, velocidad de flujo 1 ml/min): Rt: 18.31 min. 1H-NMR (MeOD): δ 3.02 (s, 3H, NMe); 5.13 y 5.38 (2dd, J = 45 y 13 Hz, 2H, CH2F); 6.90 (d, 2 HAr); 7.24 (d, 2 HAr); 8.07 y 8.12 (AB, 2 HAr); 8.19 (s, 1 HAr).
imagen3
imagen180
boro/sulfuro de dimetilo a una solución de 284 mg de 4[2,5-dioxo-4-(4-metoxifenil)-3-metil-4-(2propinil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo en 7.5 mL de diclorometano. Después de 19 horas en atmósfera de nitrógeno, la mezcla se trata con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrae con diclorometano, se seca en sulfato de sodio y el solvente se evapora. El
imagen181
residuo se purifica en una columna de sílice con 100/0 a 80/20 de heptano/acetato de etilo para obtener 200 mg de producto como una espuma sólida blanca (Rend.= 72%);
P.f. = 122 °C. TLC: Fr = 0.24 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.08 (s, 1H, ≡CH); 2.92 y 3.42 (2d, 2H, CH2); 2.95 (s, 3H, NMe); 5.10 (s, 1H, OH); 6.83 (d, 2 HAr); 7.12 (d, 2 HAr); 7.86 (AB, 2 HAr); 8.03 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 6.95 min; 412-(M - H)
imagen182
los productos siguientes a partir de los correspondientes derivados metoxilados:
imagen183
1H-NMR (DMSO-D6): δ 1.99 (s, 3H, Me); 2.68 (s, 3H, NMe);
6.62
(d, 1 HAr); 6.71 (d, 1 HAr); 7.46 (t, 1 HAr); 8.02 (d, 1 HAr); 8.14 (s, 1 HAr); 8.35 (d, 1 HAr); 10.35 (s, 1H, OH). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.70 min; 406-(M - H)
7.42
(d, 2 HAr); 8.07 (d, 2 HAr); 8.17 (m, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.60 min; 442-(M - H)
imagen184
imagen185
1H-NMR (MeOD): δ 1.98 (s, 3H, Me); 2.12 (s, 3H, PhMe);
2.74 (s, 3H, NMe); 6.71 (s, 1 HAr); 6.75 (d, 1 HAr);
7.44 (d, 1 HAr); 8.14 (m, 2 HAr); 8.23 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.16 min; 402-(M - H)EJEMPLO 181
imagen186
4-[2',3'-dihidro-2,5-dioxo-5'-hidroxi-3-metilespiro (imidazolidin-4,1'(lH)inden)-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo Rend.= 70% 1H-NMR (CDCl3): δ 2.45 y 2.72 (2m, 2H, CH2Ph); 2.9 (s, 3H, NMe); 3.14 y 3.27 (2m, 2H, CH2N); 6.77 (d, 1 HAr);
6.82 (s, 1 HAr); 6.95 (d, 1 HAr); 7.92 (d, 1 HAr); 8.05 (d, 1 HAr); 8.2 (s, 1H).
imagen187
1H-NMR (CDCl3): δ 0.98 (t, 3H, CH3CH2); 1.35 (m, 4H, CH3CH2CH2); 2.07 y 2.65 (2m, 2H, CH2C); 2.9 (s, 3H, NMe); 6.88 (AB, 2 HAr); 7.2 (AB, 2 HAr); 7.9 (d, 1 HAr);
8.0 (d, 1 HAr); 8.2 (s, 1 HAr).
imagen3
imagen188
1H-NMR (DMSO-D6): δ 1.00 (t, 3H, Me); 1.25 (m, 2H, CH2);
2.15 y 2.4 (2m, 2H, CH2); 2.75 (s, 3H, NMe); 6.82 (d, 2 HAr); 7.27 (d, 2 HAr); 8.05 (dd, 1 HAr); 8.2 (d, 1 HAr);
8.3 (d, 1 HAr);9.7(s, 1H, OH). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.3 min; 416 -(M -H)-; 835 -(2M - H)
imagen189
1H-NMR (MeOD): δ 0.98 (t, 3H, CH3CH2); 2.24 y 2.64 (2 m, 2H, CH3CH2); 2.87 (s, 3H, NMe); 6.87 (d, 2 HAr); 7.25 (d, 2 HAr); 8.10 (m, 2 HAr); 8.17 (s, 1 HAr).
imagen190
LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.17 min; 402-(M - H)EJEMPLO 184
imagen191
1H-NMR (MeOD): δ 3.0 (s, 3H, NMe); 5.1 y 5.33 (2dd, J = 46 y 10 Hz, 2H, CH2F); 6.89 (d, 2 HAr); 7.41 (d, 2 HAr);
7.21 (d, 1 HAr); 7.65 (m, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: = 4.50 min; 383/385+ (MH)+
imagen192
diclorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3
metilimidazolidin-4-il]fenilo
y 1,1-dimetiletilo en 1
mL
de una mezcla (50/50) de ácido
trifluoroacético/diclorometano.
La mezcla se agita
durante 18 horas a temperatura ambiente, después se trata con agua y se extrae con acetato de etilo. La mezcla se seca en sulfato de magnesio, después se concentra y se purifica en una columna de sílice con acetato de etilo/heptano 40/60 para obtener 19 mg de producto (Rend. = 90%). TLC: Fr = 0.17 (60/40 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 2.85 (s, 3H, NMe); 3.9 y 4.4 (2d, J = 10 Hz, 2H, CH2OH); 6.75 y 7.0 (AB, 4 HAr); 7.3 (m, 1 HAr); 7.4 (d, 1 HAr); 7.59 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.24 min; 379/381-(M - H)
imagen193
EJEMPLO 191
imagen194
partiendo de carbonato de 4-[1-(4-ciano-3trifluorofenil)-2,5-dioxo-4-hidroximetil-3metilimidazolidin-4-il]fenilo y 1,1-dimetiletilo, rendimiento cuantitativo. 1H-NMR (MeOD): δ 2.85 (s, 3H, NMe); 4.0 y 4.4 (2d, J = 10 Hz, 2H, CHzoH); 6.75 y 7.1 (AB, 4 HAr); 7.9-8.1 (m, 3 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.29 min: sin ionización
imagen195
partiendo de carbonato de 4-[1-(4-ciano-3trifluorofenil)-2,5-dioxo-4-(1-hidroxietil)-3metilimidazolidin-4-il]fenilo y 1,1-dimetiletilo. 1H-NMR (CDCl3): Mezcla de diastereoisómeros. δ 1.38 y
1.42 (2d 4/6, 3H, CH3CH); 3.03 y 3.21 (2s 6/4, 3H, NMe); 4.91 y 4.97 (2m, 1H, CHOH); 5.15 y 5.19 (2s: 6/4, 1H, OH); 6.93 y 6.98 (2d 6/4, 2 HAr); 7.27 y 7.32 (2d 6/4, 2 HAr); 7.85 (m, 2 HAr); 8.10 y 8.13 (2s 4/6, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.39 min; 474-(M - CH3CHOH)
imagen3
35 EJEMPLO 220
imagen196
4-[3-(2-butinil)-4-(4-hidroxifenil)-4-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo Se disuelven 154 mg de carbonato de 4-[3-(2-butinil)-1(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2,5-dioxo-4metilimidazolidin-4-il]fenilo y 1,1-dimetiletilo en 25 mL de una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (50/50). La mezcla se agita durante toda la noche a TA después se concentra y se seca al vacío. Se obtienen 142 mg de producto que se purifica en una columna de sílice con 70/30 y después 60/40 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 62 mg del producto esperado (sólido blanco; Rend. = 56%);
P.f. = 172 °C. TLC: Fr = 0.35 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.78 (t, 3H, MeC≡); 2.08 (s, 3H, Me); 3,45 y 3.70 (2dq, 2H, J = 14 y 5 Hz, CH2N); 6.90 (d, 2 HAr); 7.22 (d, 2 HAr); 7.92 (d, 1 HAr); 8.02 (dd, 1 HAr);
8.18 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.70 min; 426-(M - H)
imagen197
trifluorometilfenil)-2,5-dioxo-3-(etoximetil)-4metilimidazolidin-4-il]fenilo y 1,1-dimetiletilo en 4 mL de una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (50/50). La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente, después se concentra y se seca al vacío. Se obtienen 84 mg de producto que se purifica en una columna de sílice con 70/30 y después 60/40 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 10 mg del producto esperado (sólido blanco; Rend. = 9%); P.f. = 143 °C.
imagen198
TLC: Fr = 0.25 (50/50 de heptano/acetato de etilo).
1H-NMR (MeOD): δ 1.15 (t, 3H, CH2CH3); 2.02 (s, 3H, Me);
3.60 (q, 2H, CH2CH3); 4.43 y 5.15 (2d, J = 12.7 Hz, 2H, NCH2O); 6.86 (d, 2 HAr); 7.47 (d, 2 HAr); 8.11 (m, 2 HAr); 8.22 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.73 min; 432-(M - H)
imagen3
imagen199
trifluorometilfenil)-2,5-dioxo-3-(metoximetil)-4metilimidazolidin-4-il]fenilo y 1,1-dimetiletilo y 8 mL de diclorometano en un matraz. Después se agregan lentamente 4 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente, después se neutraliza con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrae con diclorometano, se seca en sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 605 mg de producto que se purifica en una columna de sílice con heptano/acetato de etilo 70/30. El producto se toma en éter isopropílico para producir una espuma blanca amorfa (Rend.= 75%). El producto se puede cristalizar de una mezcla de heptano/acetato de etilo; P.f. = 154.1 °C. TLC: Fr = 0.30 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.03 (s, 3H, Me); 3,43 (s, 3H, OMe);
4.43 y 5.14 (2d, J = 12 Hz, 2H, NCH2O); 5.28 (sl, 1H, OH); 6.88 (d, 2 HAr); 7.22 (d, 2 HAr); 7.93 (d, 1 HAr);
8.02 (dl, 1 HAr); 8.16 (sl, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 1.21 min; 444-(M - H)
imagen200
imagen3
EJEMPLO 222-1
imagen201
carbonato de (R)-4-[1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)2,5-dioxo-3-metoximetil-4-metilimidazolidin-4-il]fenilo y 1,1-dimetiletilo para producir 1 g de producto como un sólido blanco (Rend.= 75%); P.f. = 97 °C. [α]D = -5.2° (c = 1%, CHCl3). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.03 (s, 3H, Me); 3,43 (s, 3H, OMe);
4.42 y 5.14 (2d, 2H, NCH2O); 5.45 (sl, 1H, OH); 6.88 (d, 2 HAr); 7.21 (d, 2 HAr); 7.93 (d, 1 HAr) ; 8.02 (dl, 1 HAr); 8.17 (sl, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt; 5.0 min; 418-(M - H)
imagen202
trifluorometilfenil)-2,5-dioxo-4-metil-3[(metiltio)metil]imidazolidin-4-il]fenilo y 1,1dimetiletilo en 1 mL de diclorometano y se agrega, a 0 °C, 1 mL de una mezcla 50/50 de ácido clorhídrico 2 N y acetato de etilo. La mezcla se agita durante toda la noche a esa temperatura, después se agregan 3 mL de tolueno y los solventes se eliminan al vacío. El residuo se diluye en una mezcla de acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrae con acetato de etilo. La solución se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora
imagen203
para dar un sólido que se cristaliza en una mezcla de
heptano y diclorometano dando 38 mg de producto (Rend.= 93%). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.10 (s, 3H, Me); 3.22 (s, 3H, SMe);
3.91 y 4.81 (2d, 2H, NCH2S); 5.45 (sl, 1H, OH); 6.80 (d, 2 HAr); 7.11 (d, 2 HAr); 7.84 (d, 1 HAr) ; 7.93 (dl, 1 HAr); 8.08 (sl, 1 HAr).
imagen3
EJEMPLO 222-3
imagen204
15 mg de carbonato de 4-[1-(4-ciano-3
20 trifluorometilfenil)-2,5-dioxo-4-metil-3[(metilsulfonil)metil]imidazolidin-4-il]fenilo y 1,1dimetiletilo para proporcionar 15 mg de producto después de la cristalización en diclorometano/heptano (rendimiento cuantitativo).
25 1H-NMR (CDCl3): δ 2.10 (s, 3H, Me); 2.71 (s, 3H, SO2Me);
3.92 y 4.79 (2d, 2H, NCH2SO2); 5.45 (sl, 1H, OH); 6.80 (d, 2 HAr); 6.9 (m, 2 HAr); 7.2 (m, 1 HAr); 7.95 to 8.05 (m, 2 HAr); 8.15 (sl, 1 HAr).
imagen205
35 butinil)-1-(3,4-diclorofenil)-2,5-dioxo-4metilimidazolidin-4-il]fenilo y 1,1-dimetiletilo (el
imagen206
producto del ejemplo 193) en 2.5 mL de una mezcla 50/50
de ácido trifluoroacético/diclorometano. La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se evapora al vacío. Se obtienen 0.77 g de un sólido blanco (Rend. = 95%). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.05 (s, 3H, Me); 2.1 (s, 3H, COMe);
3.8 y 4.49 (2dt, 2H, NCH2); 4.1 (sl, 2H, CH2OCO); 5.9 (s, 1H, OH); 6.8 (d, 2 HAr); 7.2 (d, 2 HAr); 7.4 (dd, 1 HAr); 7.52 (d, 1 HAr);7.7(d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.84 min; 459/461+ (MH)+
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metoxifenil)-2,5-dioxo-3-metoximetil-4metilimidazolidin-4-il]fenilo y 1,1-dimetiletilo en 76 mL de diclorometano. La solución se enfría en un baño de hielo y se agregan gota a gota 38 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita durante 3 horas en un baño de hielo y después se vierte en una solución acuosa de bicarbonato de sodio helada. El producto se extrae con diclorometano, la solución se seca en sulfato de magnesio y después se evapora hasta sequedad. El producto se purifica en una columna de sílice con 80/20 y después 60/40 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 4.18 g del producto esperado (sólido blanco; Rend. = 89%); P.f. = 141 °C. TLC: Fr = 0.22 (60/40 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.02 (s, 3H, Me); 3,42 (s, 3H, CHzoMe); 3.98 (s, 3H, PhOMe); 4.42 y 5.18 (2d, 2H, J = 11 Hz, NCH2O); 5.6 (sl, 1H, OH); 6.85 (d, 2 HAr); 7.2 (d, 2 HAr); 7.28 (d, 2 HAr); 7.65 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.6 min; 380 -(M -H)-; 761 -(2M - H)
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EJEMPLOS 224 a 241
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derivado de carbonato de 1,1-dimetiletilo correspondiente, se preparan los productos siguientes:
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imagen210
1H-NMR (CDCl3): δ 1.25(1, J = 6.7 Hz, 3H, CH2CH3); 1.97 (s, 3H, Me); 3.15 y 3.60 (2dq, J = 7 y 14 Hz, 2H, CH2CH2); 6.89 (d, 2 HAr); 7.22 (d, 2 HAr); 7.92 (d, 1 HAr); 8.02 (dd, 1 HAr); 8.18 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.62 min; 402-(M - H)
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1H-NMR (CDCl3): δ 0.90 (t, 3H, CH2CH3); 1.53 a 1.78 (m, 2H, CH2CH3); 2.98 y 348 (2m, 2H, CH2N); 6.89 (d, 2 HAr);
7.21 (d, 2 HAr); 7.92 (d, 1 HAr); 8.02 (dd, 1 HAr); 8.18 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.06 min; 416-(M - H)
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1H-NMR (CDCl3): δ 1.98 (s, 3H, Me); 3.29 y 3.72 (2m, 2H, CH2F); 4.45-4.79 (3m, 2H, NCH2); 6.90 (dd, 2 HAr); 7.20 (dd, 2 HAr); 7.92 (d, 1 HAr); 8.02 (dd, 1 HAr); 8.18 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.59 min; 420-(M - H)EJEMPLO 227
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[(metoxicarbonil)metil]-4-metilimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 1H-NMR (CDCl3): δ 1.94 (s, 3H, Me); 3.57 y 4.40 (2d, J = 20 Hz, 2H, NCH2CO); 3.79 (s, 3H, OMe); 6.89 (d, 2 HAr);
7.22 (d, 2 HAr); 7.92 (d, 1 HAr); 8.02 (dd, 1 HAr); 8.18 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.56 min; 446-(M - H)
imagen214
6.87 (d, 2 HAr); 7.33 (d, 2 HAr); 8.07 y 8.20 (AB, 2 HAr); 8.23 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.69 min; 331-(M – MeCONCO - H)
imagen215
CH2O); 6.82 (d, 2 HAr); 7.14 (d, 2 HAr); 7.88 (d, 1 HAr);
7.92 (dd, 1 HAr); 8.03 (d, 1 HAr).
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6.8 (d, 2 HAr); 7.2 (d, 2 HAr); 7.86 (dd, 1 HAr); 7.91 (d, 1 HAr); 7.99 (d, 1 HAr); 9.22 (s, 1H, CHO). LC/MS Gradiente 1: Rt: 2.9 min; 402 -(M -H)-; 805 -(2M - H)EJEMPLO 229
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4-[2,5-dioxo-4-(4-hidroxifenil)-3-(metoxicarbonil)-4metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo 1H-NMR (DMSO-D6): δ 2.11 (s, 3H, Me); 3.70 (s, 3H, OMe);
6.79 (d, 2 HAr); 7.32 (d, 2 HAr); 8.07 (d, 1 HAr); 8.18 (s, 1 HAr); 8.38 (d, 1 HAr); 9.68 (s, 1H, OH). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.26 min; 331 -(M – MeOCONCO - H)
imagen218
Me); 4.12 (q, 2H, CH2CH3); 6.79 (d, 2 HAr); 7.32 (d, 2 HAr); 8.07 (d, 1 HAr); 8.18 (s, 1 HAr); 8.38 (d, 1 HAr);
9.68 (s, 1H, OH). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.37 min; 331 -(M – EtOCONCO - H)
imagen219
(2d, J = 16.7 Hz, 2H, NCH2); 6.5 y 6.97 (2s, 2H, CONH2);
6.92 (d, 2 HAr); 7.36 (d, 2 HAr); 8.21 (m, 2 HAr); 8.33 (s, 1 HAr); 8.62 (s, 1H, OH). LC/MS Gradiente 1: Rt: 1.24 min; 431-(M - H)
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Me); 2.91 (s, 2H, NH2); 3.15 y 4.02 (2m, 2H, NCH2); 3,57 (m, 2H, CH2NH2); 6.85 (AB, 2 HAr); 7.07 (AB, 2 HAr); 8.2 (dd, 1 HAr); 7.91 (dd, 1 HAr); 8.05 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 0.88 min; 417 -(M -H)-; 419+ (MH)+ EJEMPLO 233
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Me); 2,40 (m, 2H, CH2CH3); 3.69 y 4.46 (2d, J = 20 Hz, 2H, NCH2); 5.29 (s, 1H); 6.90 (d, 2 HAr); 7.25 (d, 2 HAr); 7.91 (d, 1 HAr); 8.02 (dd, 1 HAr); 8.18 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 1.21 min; 444-(M - H)
imagen222
CH2CO); 3,48 y 3.68 (2m, 2H, CH2N); 3.62 (s, 3H, OMe);
6.87 (d, 2 HAr); 7.28 (d, 2 HAr); 8.10 (m, 2 HAr); 8.22 (s, 1 HAr).
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3.70 y 4.48 (2d, 2H, J = 20 Hz, NCH2CO); 6.89 (d, 2 HAr); 7.24 (d, 2 HAr); 7.92 (d, 1 HAr); 8.02 (dd, 1 HAr);
8.18 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.32 min; 430-(M - H)
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4.12 (q, 2H, OCH2); 6.89 (d, 2 HAr); 7.21 (d, 2 HAr);
7.92 (d, 1 HAr); 8.02 (dd, 1 HAr); 8.18 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.50 min; 474-(M - H)
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J = 20 Hz, CH2N); 5.38 (s, 1H, OH); 6.84 (d, 2 HAr);
7.22 (d, 2 HAr); 8.0 (m, 2 HAr); 8.14 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.34 min; 413-(M - H)EJEMPLO 238
imagen226
metoxietoxi)metil]-4-metilimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo 1H-NMR (CDCl3): δ 2.05 (s, 3H, Me); 3.39 (s, 3H, MeO); 3,55 (t, 2H, CH2O); 3.74 y 3.82 (2m, 2H, CH2O); 4.50 y
5.27 (2d, 2H, J = 13.3 Hz, NCH2O); 6.89 (d, 2 HAr); 7.21 (d, 2 HAr); 7.92 (d, 1 HAr); 8.02 (dd, 1 HAr); 8.17 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.45 min; sin ionización
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CH2N); 3.82 (m, 2H, CH2O); 5.20 (s, 1H, OH); 6.90 (d, 2 HAr); 7.23 (d, 2 HAr); 7.92 (d, 1 HAr); 8.02 (dd, 1 HAr);
8.17 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.02 min; 418-(M - H)
imagen228
EJEMPLO 241
imagen229
EJEMPLO 242
imagen230
diclorofenil)-2,5-dioxo-4-(4-hidroxifenil)-4metilimidazolidin-3-il]-2-butinilo (el producto del ejemplo 223) en 10 mL de la mezcla de etanol 2 N/HCl (70/30). La mezcla se agita a reflujo durante 3 horas y después se concentra y se seca al vacío. Se obtienen
imagen231
400 mg de un sólido blanco (Rend. = 99%). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.0 (s, 3H, Me); 3.82 y 4.4 (2d, 2H, J = 20 Hz, NCH2); 4.2 (s, 2H, CH2OH); 6.8 (d, 2 HAr); 7.2 (d, 2 HAr); 7.4 (d, 1 HAr); 7.52 (d, 1 HAr); 7.68 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.4 min; 417/419-(M - H)
imagen232
242, comenzando con carbonato de 4-[3-(4-acetoxi-2butinil)-1-(4-ciano-3-trifluorometilfenilo)-2,5-dioxo4-metilimidazolidin-4-il]fenilo y 1,1-dimetiletilo (el producto del ejemplo 218). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.32 min; 442-(M - H)
imagen233
trifluorometilfenil)-2,5-dioxo-4-metil-3(metilsulfonil)imidazolidin-4-il]fenilo y 1,1dimetiletilo crudo durante 30 min en una mezcla de 2 mL de diclorometano y 1 mL de ácido trifluoroacético. La mezcla se vierte en una solución acuosa de bicarbonato de sodio y el producto se extrae con acetato de etilo. La solución se seca en sulfato de sodio, se filtra y se evapora para dar 120 mg de producto. Se obtienen 55 mg
imagen234
de producto puro por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/acetato de etilo 97/3) (Rend.= 39% para los 2 pasos). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 3H, Me); 3.30 (s, 3H, SO2Me);
6.93 (d, 2 HAr); 7.35 (d, 2 HAr); 7.98(AB, 2 HAr); 8.11(s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.76 min; 905-(2M - H).-; 331
imagen235
carbonato de 4-[1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2,5dioxo-4-metil-3-[(4-metilfenil)sulfonil]imidazolidin-4il]fenilo y 1,1-dimetiletilo para producir 174 mg de producto crudo. Se obtienen 75 mg de producto puro por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/acetato de etilo 97/3) en forma de un sólido blanco (Rend.= 46% para los 2 pasos). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.28 (s, 3H, Me); 2.37 (s, 3H, PhMe);
5.00 (sl, 1 H, OH); 6.80 (d, 2 HAr); 7.18 (d, 2 HAr);
7.20 (d, 2 HAr); 7.57 (d, 2 HAr); 7.82 (AB, 2 HAr); 7.94 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.27 min; 530+ (MH)+; 331
imagen3
EJEMPLO 340
imagen236
Se disuelven 1.2 g de 4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo en 30 ml de DMF. Se agregan 637 mg de carbonato de potasio a temperatura ambiente. Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agrega 0.45 mL de yoduro de metilo. Después de 2.5 horas a TA, la mezcla se vierte sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se somete a extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, después se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El aceite amarillo obtenido se toma varias veces con éter isopropílico y se evapora hasta que comienza la cristalización. Después de una noche en el refrigerador, el sólido se filtra, se enjuaga varias veces con éter isopropílico y se seca al vacío para obtener 989 mg de cristales blancos (Rend. = 80%); P.f. = 117 °C. TLC: Fr = 0.40 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 1.9 (s, 3H, Me); 2.85 (s, 3H, NMe);
3.8 (s, 3H, OMe); 7.0 (d, 2 HAr); 7.31 (d, 2 HAr); 8.02 y 8.08 (AB, 2 HAr); 8.2 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.57 min; 445+ (MH + CH3CN)+
imagen237
1.2 g de 4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo con yoduro de etilo, se obtienen 874 mg de producto (Rend.= 68%); P.f.= 131.4 °C. 1H-NMR (MeOD): δ 1.4 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3CH2); 1.95 (s, 3H, Me); 2.9 (s, 3H, NMe); 4.08 (q, J = 7 Hz, 2H, CH3CH2); 7.0 (d, 2 HAr); 7.35 (d, 2 HAr); 8.05 y 8.1 (AB, 2 HAr); 8.2 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.86 min; 459+ (MH + CH3CN)+ EJEMPLO 342
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metiletoxi)fenil]imidazolidin-1-il]-2
imagen239
1.2 g de 4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo y yoduro de isopropilo, se obtienen 1.12 g de producto (Rend.= 84%); P.f.= 113.9 °C. 1H-NMR (MeOD): δ 1.8 (d, J = 7 Hz, 6H, (CH3)2CH); 1.92 (s, 3H, Me); 2.9 (s, 3H, NMe); 4.63 (m, 1H, (CH3)2CH);
7.0
(d, 2 HAr); 7.3 (d, 2 HAr); 8.05 y 8.1 (AB, 2 HAr);
8.2
(s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 8.73 min; 473+ (MH + CH3CN)+
imagen240
Se disuelven 778 mg de 4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo en 20 mL de DMF. Se agregan 414 mg de carbonato de potasio a temperatura ambiente. Después de 15 minutos de agitación, se agregan 2.35 mL de (2-bromoetoxi)terbutildimetilsilano, después la mezcla se calienta durante 36 horas a 40 °C. La mezcla se vierte sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, después se seca en sulfato de sodio, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 2.77 g de un aceite amarillo pálido del derivado sililado (rendimiento cuantitativo) que se usan directamente en la etapa siguiente. TLC: Fr = 0.33 (50/50 de heptano/acetato de etilo).
imagen241
Etapa 2:
Se
agregan 6 mL de una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio
en THF a una solución de 2.77 g de
3,4-dimetil-4-[4-[2-[(dimetil-(2,2
dimetiletil)silil)oxi]etoxi]fenil]-2,5
dioxoimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo en 20 mL de THF a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se agregan otros 6 mL de fluoruro de tetrabutilamonio. Después de un tiempo total de reacción de 3 horas, la mezcla se vierte sobre una solución acuosa saturada de fosfato ácido de potasio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, después se seca en sulfato de sodio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El aceite amarillo pálido obtenido (1.94 g) se purifica en una columna de sílice con una mezcla 50/50 y después 40/60 de heptano/acetato de etilo para obtener una espuma amorfa que cristaliza en una mezcla heptano/éter isopropílico. Después de la centrifugación y el secado, se obtienen 722 mg de producto en forma de un polvo blanco (Rend.= 74%); P.f.= 120.2 °C. TLC: Fr = 0.23 (30/70 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.95 (s, 3H, Me); 2.95 (s, 3H, NMe);
4.0 y 4.1 (2sl, 4H, CH2O); 7.0 (d, 2 HAr); 7.3 (d, 2 HAr); 7.9 (d, 2 HAr); 8.0 (d, 2 HAr); 8.18 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.23 min; 477-(M - H + CH3CN)
imagen242
compuestos de los ejemplos 1 a 343 se pueden preparar de la manera siguiente: EJEMPLO A
imagen243
anhidro en un frasco de Woulff equipado con un agitador magnético. Se agregan 100 mL de THF, después se agregan
imagen244
gota a gota a 0 °C 20 g de 2-butino-1,4-diol disueltos en 200 mL de THF. Después se agregan gota a gota 10 mL de anhídrido acético mientras se mantiene la temperatura entre 5 y 10 °C. La mezcla se agita durante 1 hora a TA y el THF se evapora. El residuo se toma en agua y el producto se extrae con diclorometano. Después de secar en sulfato de magnesio y concentrar, se obtienen 15.47 g de producto en forma de un líquido amarillo. Después de la purificación en una columna de sílice con diclorometano puro y luego diclorometano/acetato de etilo 90/10, se obtienen 7.97 g de producto (Rend. = 27%). TLC: Fr = 0.4 (90/10 de diclorometano/acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): 1.7 (s, 1H, OH); 2.1 (s, 3H, Me); 4.35 (s, 2H, CH2OH); 4.7 (s, 2H, CH2OCO).
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EJEMPLO B
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50 mL de diclorometano en un matraz. Se agregan progresivamente 10.3 mL de 1-cloro-N,N-2-trimetil-1propenilamina. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente el solvente se evapora para obtener 20 g de un aceite amarillo. El producto crudo se purifica en una columna de sílice con diclorometano puro. Se obtienen 10.33 g de producto (Rend. = 94%). TLC: Fr = 0.8 (diclorometano).
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EJEMPLO C
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il]-2-trifluorometilbenzonitrilo Este producto se prepara como en el ejemplo 5, partiendo de 10.71 g de 2-amino-2-(4hidroxifenil)propionato de metilo usando isocianato de 4-ciano-3-trifluorometilfenilo. Se obtienen 16.83 g de producto (Rend. = 82%). 1H-NMR (MeOD): δ 1.89 (s, 3H, Me); 6.85 (d, 2 HAr); 7.42 (d, 2 HAr); 8.08 (AB, 2 HAr); 8.19 (s, 1 HAr). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.96 (s, 3H, Me); 6.09 (s, 1H, NH);
6.91
(d, 2 HAr); 7.42 (d, 2 HAr); 7.95 (m, 2 HAr);
8.11(d, 1 HAr).
LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.57 min; 374
(M - H)
imagen248
partiendo de 250 mg de 2-amino-2-(4-hidroxifenil)-4pentinoato de metilo usando isocianato de 4-ciano-3trifluorometilfenilo. Se obtienen 380 mg de producto (Rend. = 86%). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.14 (dd, 1H, ≡CH); 3.05 a 3.27 (AB, 2H, CH2); 3.85 (s, 3H, OMe); 6.41 (sl, 1H, NH); 6.99 (d, 2 HAr); 7.52 (d, 2 HAr); 7.95 (s, 2 HAr); 8.08 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.56 min; 412-(M - H)
imagen3
EJEMPLO D
imagen249
metilimidazolidina-2,5-diona Se usa el procedimiento del ejemplo C con isocianato de 3,4-diclorofenilo partiendo de 10.4 g de 2-amino-2-(4hidroxifenil)propionato de metilo. Después de someter a cromatografía en sílice y cristalizar en éter isopropílico, se obtienen 19 g de producto, un sólido blanco, (rendimiento cuantitativo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.92 (s, 3H, Me); 6.1 (s, 1H, NH);
6.87 (d, 2 HAr); 7.35 (dl, 1 HAr); 7.40 (d, 2 HAr); 7.53 (d, 1 HAr); 7.62 (dl, 1 HAr); LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.49 min; 349/351 -(M - H) -; 392+ (MH + CH3CN)+
imagen3
EJEMPLO D-1
imagen250
de -4-ciano-3-metoxifenilo partiendo de 2.2 g de 2amino-2-(4-hidroxifenil)propionato de metilo. Después de la cromatografía en sílice y la evaporación de los solventes se obtienen 3.6 g de producto, un sólido amarillento (Rend. = 92%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.95 (s, 3H, Me); 3.95 (s, 3H, OMe);
6.07 (s, 1H, NH); 6.88 (d, 2 HAr); 7.21 (d, 2 HAr,; 7.42 (d, 1 HAr); 7.53 (d, 1 HAr); 7.63 (dl, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.24 min; 336-(M - H)
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metoxifenil)propionato de metilo en 60 mL de THF en
imagen252
atmósfera de argón. Se agregan 19 mL de una solución 1 M de isocianato de 4-ciano-3-trifluorometilfenilo en THF. Después de 20 min a temperatura ambiente, se agregan 2 mL de trietilamina y después la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. Se permite que la mezcla recupere la TA y se evapora hasta sequedad, y después el residuo se purifica por cromatografía en sílice mientras se eluye con una mezcla (2/1) de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 5.5 g de producto en forma de una resina blanca (Rend. = 92%). [α]D = +26.4° (c = 1%, MeOH). TLC: Fr = 0.1 (2/1 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.96 (s, 3H, Me); 3.85 (s, 3H, OMe);
6.22 (s, 1H, NH); 6.96 (4 2 HAr); 7.48 (d, 2 HAr); 7.92 (d, 1 HAr); 7.98 (dd, 1 HAr); 8.12 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.73 min; 388 -((M -H)-; 390+ (MH)+
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2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo en 50 mL de diclorometano. Se agregan 14 mL de complejo de trifluoruro de boro/sulfuro de dimetilo y la mezcla se agita durante toda la noche a TA. Esto se vierte después en una solución acuosa de bicarbonato de sodio y el producto se extrae con diclorometano. Después de secar en sulfato de magnesio y evaporar el solvente, el producto crudo se purifica en una columna de gel de sílice (eluyente heptano/acetato de etilo 50/50) para proporcionar 3.5 g de un sólido ligeramente marrón.
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1H-NMR (DMSO-D6): δ 1.79 (s, 3H, Me); 6.80 (d, 2 HAr);
7.36 (d, 2 HAr); 8.03 (dd, 1 HAr); 8.20 (d, 1 HAr); 8.29 (d, 1 HAr); 9.36 (s, 1H, NH); 9.58 (s, 1H, OH). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.53 min; 374-(M - H)
imagen255
540 mg de (S)-2-amino-2-(4-metoxifenil)propionato de metilo, se obtienen 965 mg de producto en forma de un sólido blanco (Rend.= 96%). [α]D = -26.4° (c = 1%, MeOH). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.9 (s, 3H, Me); 3.81 (s, 3H, OMe);
6.99 (d, 2 HAr); 7.53 (d, 2 HAr); 8.07 (AB, 2 HAr); 8.18 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.33 min; 388 -(M -H) -; 431+ (MH
+ CH3CN)+
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2-metoxibenzonitrilo en 22 mL de dioxano (30 min) a una solución de 2.08 g de trifósgeno en 22 mL de tolueno. La mezcla se agita a TA durante 0.25 hora y se calienta a reflujo durante 1.5 horas. Después se enfría a TA, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se diluye con 30 mL de THF y se agregan 2.1 g de (R)-2amino-2-(4-metoxifenil)propionato de metilo. La mezcla se agita a TA durante 2 horas y se evapora hasta sequedad. Este producto crudo se diluye con 30 mL de dioxano y se le agregan 1.4 mL de trietilamina. La
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mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con heptano/acetato de etilo 50/50. Se obtienen 3.4 g de un sólido amarillo (Rend. = 97%). TLC: Fr = 0.38 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.93 (s, 3H, Me); 3.84 y 3.94 (2s, 6H, 2 OMe); 6.57 (s, 1H, NH); 6.97 (d, 2 HAr); 7.18 a 7.23 (m, 2 HAr); 7.48 (d, 2 HAr); 7.62 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.46 min; 350-(M - H)
imagen3
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hidroxifenil)-4-metilimidazolidina-2,5-diona en 200 mL de THF en un matraz de 500 mL a temperatura ambiente. Se agregan 9 g de carbonato de terbutilo y 7 g de carbonato de potasio. Después de 2 días a temperatura ambiente, la mezcla se filtra, el filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo se purifica en una columna de sílice con diclorometano/acetato de etilo 90/10. Se obtienen 15 mg de un sólido blanco (Rend. = 99%); P.f. = 143.4 °C. 1H-NMR (CDCl3): δ 1.57 (s, 9H, tBu); 1.92 (s, 3H, Me);
6.4
(sl, 1H, NH); 7.24 (d, 2 HAr); 7.32 (dd, 1 HAr);
7.51
(d, 1 HAr); 7.58 (d, 2 HAr); 7.61 (d,
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EJEMPLO H
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4-metilimidazolidin-1-il)-2-trifluorometilbenzonitrilo en 100 mL de THF. Se agregan 1.86 g de carbonato de potasio, después 1.68 g carbonato de terbutilo y se agita a TA durante 72 horas. Después de concentrar el solvente al vacío, el residuo se toma con agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio y después se evapora luego de filtrar. El producto (4.05 g) se purifica en una columna de sílice mientras se eluye con una mezcla 70/30 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 2.18 g de una espuma blanca amorfa (Rend. = 68%). 1H-NMR (MeOD): 1.57 (s, 9H, tBu); 1.97 (s, 3H, Me);
7.27 (d, 2 HAr); 7.70 (d, 2 HAr); 8.1 (dd, 2 HAr); 8.2 (d, 1 HAr).
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(R)-4-[4-(4-hidroxifenil)-4-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo para producir 3.2 g de compuesto como una espuma blanca amorfa (Rend.= 73%). 1H-NMR (MeOD): δ 1.59 (s, 9H, tBu); 1.97 (s, 3H, Me);
7.27 (d, 2 HAr); 7.72 (d, 2 HAr); 8.07 (dd, 1 HAr); 8.13 (d, 1 HAr); 8.23 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.48 min; 474-(M - H)
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imagen3
EJEMPLO H-2
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2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-metoxibenzonitrilo en 35 mL de THF. Se agregan 2.95 g de carbonato de potasio, después 3.03 g de carbonato de terbutilo y se agita a TA durante 24 horas. La mezcla se separa por filtración y el sólido remanente se lava con THF. Después de concentrar el solvente y filtrar al vacío, el producto
(5.87 g) se purifica en una columna de sílice mientras se eluye con una mezcla 90/10 de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 4.3 g de una espuma blanca amorfa (Rend. = 92%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.58 (s, 9H, tBu); 1.96 (s, 3H, Me);
3.95 (s, 3H, OMe); 6.40 (s, 1H, NH); 7.19 (d, 2 HAr);
7.25 (d, 2 HAr); 7.6 (dd, 2 HAr); 7.64 (d, 1 HAr).
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metoxifenil)imidazolidina-2,4-diona,
0.475 g de 4
bromo-2-trifluorometilbenzonitrilo
y 0.163 g de óxido
cuproso
se calientan a 150 °C en 1.9 mL de
dimetilacetamida
durante 18 horas en atmósfera de
nitrógeno. Después de extraer con acetato de etilo al 50%/amoníaco, luego de lavar con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y secar en sulfato de sodio, el residuo obtenido por evaporación del solvente
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se purifica en una columna con 100/0 a 65/35 de heptano/acetato de etilo para obtener 0.707 g de producto (espuma ligeramente amarilla, Rend.= 91%). TLC: Fr = 0.36 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 3.85 (s, 3H, OMe); 4.6 y 5.1 (2dd, 2H, J = 10 y 47 Hz, CH2F); 6.5 (sl, 1H, NH); 7.01 y 7.53 (AB, 4 HAr); 7.95 (m, 2 HAr); 8.09 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.71 min; 406-(M - H)Usando el procedimiento del ejemplo I, partiendo del producto intermedio XI adecuado y 4-bromo-2trifluorometilbenzonitrilo, se obtienen los productos siguientes:
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1H-NMR (MeOD): δ 1.94 (s, 3H, Me); 3.82 (s, 3H, OMe);
6.66
y 6.78 (2 d 15/85, 1 HAr); 6.83 (d, 1 HAr); 7.45 y
7.52
(2t 15/85, 1 HAr); 8.05 (d, 1 HAr); 8.13 (d, 1 HAr);
8.15
(s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.72 min; 406-(M - H)
imagen268
6.95 (d, 2 HAr); 7.32 (d, 2 HAr); 7.88 (s, 2 HAr); 8.02 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.91 min; 442-(M - H)
imagen269
1H-NMR (MeOD): δ 1.89 (s, 3H, Me); 3.88 (s, 3H, OMe);
7.15 (t, 1 HAr); 7.38 (m, 2 HAr); 8.08 (AB, 2 HAr); 8.18 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.14 min; 406-(M - H)EJEMPLO M
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metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo Rend.= 80% 1H-NMR (MeOD): δ 2.0 (s, 3H, Me); 2.29 (s, 3H, PhMe);
3.81 (s, 3H, OMe); 6.83 (m, 2 HAr); 7.53 (d, 1 HAr);
8.13 (AB, 2 HAr); 8.21 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.31 min; 402-(M - H)
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1H-NMR (CDCl3): δ 3.85 (s, 3H, OMe); 3.77 y 4.17 (2ds 2H, CH2O); 4.07 (d, 2H, CH2OCH=); 5.21 (d, 1H, CH2=H);
5.26 (d, 1H, CH2=CH); 5.85 (m, 1H, CH2=CH); 6.13 (s, 1H, NH); 6.98 (d, 2 HAr); 7.53 (d, 2 HAr); 7.94 (m, 2 HAr);
8.08 (1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.56 min; 444-(M - H)
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CH2); 3.82 (s, 3H, OCH3); 5.88 (sl, 1H, NH); 6.85 (d, 1 HAr); 6.89 (s, 1 HAr); 7.12 (d, 1 HAr); 7.92 (d, 1 HAr);
8.02 (d, 1 HAr); 8.18(s, 1 HAr).
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4H, CH3CH2CH2); 2.18 y 2.31 (2m, 2H, CH2C); 3.84 (s, 3H, OCH3); 6.0 (s, 1H, NH); 6.98 (d, 2 HAr); 7.5 (d, 2 HAr);
7.94 (AB, 2 HAr); 8.1 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.37 min; 473+ (MH + CH3CN)+
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EJEMPLO P-l
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1H-NMR (CDCl3): δ 1.0 (t, 3H, Me); 1.35 (m, 2H, CH2);
2.15 y 2.3 (2m, 2H, CH2); 3.82 (s, 3H, OMe); 6.45 ( s, 1H, NH); 6.98 (d, 2 HAr); 7.5 (d, 2 HAr); 7.91 (d, 1 HAr); 7.95 (dd, 1 HAr); 8.1 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.4 min; 416-(M - H)EJEMPLO Q
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EJEMPLO R
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2H, CH2Et); 3.79 (s, 3H, OMe); 6.96 (d, 2 HAr); 7.51 (d, 2 HAr); 7.98 (dd, 1 HAr); 8.07 (d, 1 HAr); 8.11 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.49 min; 402-(M - H)
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1H-NMR (CDCl3): δ 1.97 (s, 3H, Me); 3.94 (s, 3H, OMe);
6.23
(sl, 1H, NH); 6.96 y 7.0 (2 d 10/90,1 HAr); 7.43 y
7.49
(2 dl 90/10, 1 HAr); 7.58 y 7.74 (2 sl 90/10, 1 HAr); 7.96 (AB, 2 HAr); 8.11 (sl, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.53 min; 422/424-(M - H)
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metoxifenil)imidazolidina-2,5-diona y 1.06 g de 1,2dicloro-4-yodobenceno se calientan a 150 °C con 0.33 g de óxido cuproso en 3.85 mL de dimetilacetamida durante 21 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de extraer
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con acetato de etilo al 50%/amoníaco, luego de lavar con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secar en sulfato de sodio y concentrar, el residuo (aceite marrón, 1.52 g) se purifica en una columna de sílice con 100/0 a 70/30 de heptano/acetato de etilo para obtener 0.984 g de producto (polvo beige, Rend. = 67%). TLC: Fr = 0.51 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 3.75 (s, 3H, OMe); 4.48 y 4.97 (2dd, J = 13 y 61 Hz, 2H, CH2F); 6.67 (s, 1H, CONH); 6.90 (d, 2 HAr); 7.25 (dd, 1 HAr); 7.45 (m, 3 HAr); 7.52 (d, 1 HAr). LCMS Gradiente 1: Rt: 6.32 min; 381/383-(M - H)
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metoxifenil)-4-[(2-propeniloxi)metil]imidazolidina-2,5diona y 1,2-dicloro-4-yodobenceno; Rend. = 60%. 1H-NMR (DMSO-D6): δ 3.83 (s, 3H, OMe); 3.76 y 4.13 (2d, 2H, CH2); 4.07 (d, 2H, OCH2CH=); 5.21 (d, 1H, CH=CH2);
5.25 (d , 1H, CH=CH2); 5.85 (m, 1H, CH=CH2); 6.18 (s, 1H, NH); 6.86 (d, 2 HAr); 7.32 (d, 1 HAr); 7.53 (m, 3 HAr); 7.60 (s, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 3.72 min; 462+ (MH + CH3CN)+
Productos intermedios II
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anhidro en un frasco de cuatro cuellos de 500 mL equipado con una entrada de nitrógeno, un agitador magnético, un condensador y un dispositivo protector, lleno con hidróxido de sodio 2 N. Se agrega gota a gota una solución de 20 g de 4-amino-2trifluorometilbenzonitrilo en 125 mL de dioxano
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anhidro, a temperatura ambiente, en el transcurso de 1 hora 30 min. La mezcla se calienta a 110 °C. Se produce una liberación pronunciada de gas durante 1 hora y después la aparición de una sustancia insoluble marrón. Después de 2 horas a reflujo, se mantiene la agitación durante toda la noche a TA. La materia insoluble se filtra y se enjuaga con tolueno. El filtrado se concentra para obtener 21.8 g del producto esperado (Rend. = 96%). El producto se almacena en solución en THF (2 M) en un refrigerador. TLC: producto depositado en solución en metanol: Fr =
0.45 (50/50 de heptano/acetato de etilo). EJEMPLOS W a Z y AA a AO La metodología anterior se usa para preparar los productos siguientes (el producto se deposita en solución en metanol para las TLC):
W: Isocianato de 4-cianonaftilo: Fr = 0.38 (60/40 de heptano/acetato de etilo).
X: Isocianato de 4-cloronaftilo: Fr = 0.8 (60/40 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Y: Isocianato de 7-cianoindan-4-ilo: Fr = 0.62 (60/40 de éter de petróleo/acetato de etilo).
Z: Isocianato de 4-ciano-5,6,7,8-tetrahidronaftilo: Fr = 0.79 (30/70 de heptano/acetato de etilo). AA: Isocianato de 4-ciano-2,3-etilenodioxifenilo: Fr =
0.48 (30/70 de heptano/acetato de etilo). AB: Isocianato de 4-ciano-2-metilfenilo: Fr = 0.58 (40/60 de heptano/acetato de etilo). AC: Isocianato de 4-ciano-2-etilfenilo: Fr = 0.28 (30/70 de heptano/acetato de etilo). AD: Isocianato de 2-metil-4-nitrofenilo: Fr = 0.25 (40/60 de heptano/acetato de etilo). AE: Isocianato de 4-cloro-2-metilfenilo: Fr = 0.33 (40/60 de heptano/acetato de etilo). AF: Isocianato de 4-bromo-2-metilfenilo: Fr = 0.3 (40/60 de heptano/acetato de etilo). AG: Isocianato de 4-bromo-2-trifluorometilfenilo: Fr =
0.45 (40/60 de heptano/acetato de etilo).
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AH: Isocianato de 2-cloro-4-trifluorometilfenilo: Fr =
0.45 (40/60 de heptano/acetato de etilo). AI: Isocianato de 2,3,4-triclorofenilo: Fr = 0.43 (40/60 de heptano/acetato de etilo). AJ: Isocianato de 4-trifluorometoxifenilo: Fr = 0.35 (40/60 de heptano/acetato de etilo). AK: Isocianato de 3-cloro-4-ciano-2-metilfenilo: Fr =
0.41 (50/50 de heptano/acetato de etilo).
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AM: Isocianato de 4-ciano-3-metoxifenilo: Fr = 0.31 (50/50 de heptano/acetato de etilo).
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AN: Isocianato de 4-ciano-3-trifluorometilfenilo Se introducen 100 mL de agua y 4.5 mL de tiofósgeno en un frasco de cuatro cuellos de 250 mL equipado con una entrada de nitrógeno, un agitador magnético, un condensador y un dispositivo protector, lleno con solución de hipoclorito de sodio (40 mL de agua de Javel al 47-50%, 50 mL de hidróxido de sodio acuoso 10 N y 910 mL de agua destilada), a temperatura ambiente (liberación de gas; solución heterogénea anaranjada). Se agregan 9.5 g de 4-amino-2trifluorometilbenzonitrilo en tres tandas a temperatura ambiente. Después de 3 horas de agitación vigorosa a temperatura ambiente, el producto se extrae con acetato de etilo. Se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N y una solución acuosa saturada de NaCl, y las fases orgánicas se secan en sulfato de magnesio. El residuo se concentra y se purifica (12 g) en una columna de sílice con heptano/acetato de etilo 90/10. Se obtienen 10 g de un sólido amarillo pálido después de concentrar y secar (Rend. = 86%). TLC: Fr = 0.8 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.5 (m, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.89 (d,
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1H).
Productos intermedios III
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de metilo en 50 mL de THF en un matraz de 250 mL equipado con un agitador magnético. Se agregan 25 mL de metilamina (en etanol al 33%): reacción exotérmica. Después de 3 horas de agitar a temperatura ambiente, la materia insoluble se filtra y después el filtrado se concentra. El residuo se purifica en una columna de sílice con acetato de etilo puro para obtener 2.3 g del producto esperado (aceite, Rend. = 86%). 1H-NMR (DMSO-D6): δ 2.2 (s, 3H, NMe); 3.6 (s, 3H, OMe);
4.12 (s, 1H, NCHCO); 6.7 (d, 2 HAr); 7.15 (d, 2 HAr). EJEMPLOS AO a AZ y BA a BD Se usa una metodología semejante para obtener los
productos
siguientes, mediante reacción de la amina
adecuada
con 2-(4-acetoxifen il)-2-brom oace tato de
metilo:
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AO: 2-(4-hidroxifenil)-2-propilaminoacetato de metilo 1H-NMR (CDCl3): 0.90 (t, 3H, Me); 1.60 (m, 2H, CCH2C);
2,55 (m, 2H, NCH2); 3.7 (s, 3H, OMe); 4.3 (s, 1H, NCHCO); 6.6 (d, 2 HAr); 7.15 (d, 2 HAr). AR: 2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propenil)aminoacetato de metilo
1H-NMR (CDCl3): 3.2 (m, 2H, NCH2); 3.7 (s, 3H, OMe);
4.38 (s, 1H, NCHCO); 5.2 (m, 2H, CH2=CH); 5.9 (m, 1H, CH2=CH); 6.7 (d, 2 HAr); 7.15 (d, 2 HAr). AS: 2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propinil)aminoacetato de
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metilo 1H-NMR (CDCl3): 2.3 (sl, 1H, HC≡); 3,4 (AB dividido, 2H, CH2N); 3.7 (s, 3H, OMe); 4.6 (s, 1H, NCHCO); 6.8 (d, 2 HAr); 7.22 (d, 2 HAr). AT: 2-[2-(etoxicarbonil)etil]amino-2-(4hidroxifenil)acetato de metilo 1H-NMR (DMSO-D6): 1.18 (t, 3H, CH3CH2; 2.8 (m, 2H, CH2CO); 2.9 y 3.05 (2m, 2H, NCH2); 3.7 (s, 3H, OCH3);
4.05 (q, 2H, OCH2); 5.2 (s, 1H, NCHCO); 6.85 (d, 2 HAr);
7.35 (d, 2 HAr). AU: 2-(3-etoxipropil)amino-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo 1H-NMR (CDCl3): 1.2 (t, 3H, CH3CH2); 1.8 (m, 2H, CH2);
2.65 (m, 2H, NCH2); 3.5 (m, 4H, OCH2); 3.7 (s, 3H, OMe);
4.3 (s, 1H, NCHCO); 6.6 (d, 2 HAr); 7.1 (d, 2 HAr). AV: 2-(cianometil)amino-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo 1H-NMR (CDCl3): 3.4 y 3.68 (2d, 2H, J = 17 Hz, CH2CN);
3.7 (s, 3H, OMe); 4.5 (s, 1H, NCHCO); 6.8 (d, 2 HAr);
7.15 (d, 1 HAr). AW: 2-(4-hidroxifenil)2-[(3,4metilenodioxi)fenil]metilaminoacetato de metilo 1H-NMR (CDCl3): 3.65 (d, 2H, J = 3.5 Hz, NCH2); 3.7 (s, 3H, OMe); 4.3 (s, 1H, NCHCO); 5.95 (s, 2H, OCH2O); 6.72 (m, 4 HAr); 6.85 (s, 1 HAr); 7.2 (d, 2 HAr). AX: 2-(4-hidroxifenil)-2-[(4-hidroxi-3-metoxi)fenil] metilaminoacetato de metilo 1H-NMR (DMSO-D6): 3.5 (s, 2H, NCH2); 3.6 (s, 3H, PhOMe);
3.72 (s, 3H, OMe); 4.2 (s, 1H, NCHCO); 6.68 (m, 4 HAr);
6.8 (s, 1 HAr); 7.15 (d, 2 HAr). AY: 2-(dimetilamino)etilamino-2-(4hidroxifenil)acetato de metilo 1H-NMR (CDCl3): 2.3 (s, 6H, NMe2); 2.5, 2.6 y 2.7 (3m, 4H, 2 CH2N); 3.7 (s, 3H, OMe); 4.3 (s, 1H, NCHCO); 6.55 (d, 2 HAr); 7.05 (d, 2 HAr). AZ: 2-[(2-cianoetil)amino]-2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo 1H-NMR (CDCl3): 2.5 (t, 2H, CH2CN); 2.81 y 2.95 (2m, 2H, NCH2); 3.7 (s, 3H, OMe); 4.9 (s, 1H, NCHCO); 6.8 (d, 2
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CH2O); 3.7 (s, 3H, OMe); 4.32 (s, 1H, NCHCO); 6.7 (d, 2 HAr); 7.2 (d, 1 HAr).
imagen3
BC: 2-amino-2-(4-hidroxifenil)propionato de metilo Se introducen 10 g de 2-(4-acetoxifenil)-2bromopropionato de metilo, 50 mL de THF y 30 mL de etanol en un frasco de Woulff a temperatura ambiente.
La
mezcla se satura con amoníaco gaseoso y se agita
durante
una noche a temperatura ambiente. La materia
insoluble
se filtra y se purifica en una columna de
sílice con diclorometano/metanol 90/10 para obtener el producto (5 g; Rend. = 77%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.7 (s, 3H, Me); 3.7 (s, 3H, OMe); 6.7 (d, 2 HAr); 7.25 (d, 1 HAr).
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bromopropionato de metilo y 160 mL de THF en un matraz a temperatura ambiente. Se agregan 40 mL de una solución saturada de metilamina en etanol. La mezcla se torna amarillo pálido con formación de una sustancia insoluble. Después de 30 minutos a temperatura
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ambiente, la mezcla se filtra, se enjuaga con THF y se concentra. El residuo (aceite amarillo, 9.1 g) se purifica en una columna de sílice mientras se eluye con diclorometano/metanol 95/5 para obtener un aceite amarillo pálido que cristaliza en éter isopropílico. Después de filtrar y secar, se obtiene el producto
(2.46 g en forma de un polvo blanco y 2 g en forma de un aceite amarillo pálido; Rend. = 79%). TLC: Fr = 0.25 (95/5 de diclorometano/metanol). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.65 (s, 3H, Me); 2.3 (s, 3H, NMe2);
3.7 (s, 3H, OMe); 6.8 (d, 2 HAr); 7.22 (d, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 1.01 min; 179+ (M – MeNH)+
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acetoxifenil)-2-bromopropionato de metilo y la amina adecuada, se preparan los productos siguientes:
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BE: 2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propinil)aminopropionato
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BF: 2-(4-hidroxibutil)amino-2-(4hidroxifenil)propionato de metilo 1H-NMR (CDCl3): δ 1.60 (m, 2H, CH2CH2N); 1.70 (s, 3H, Me); 1.80 (m, 2H, CH2CH2O); 2.60 (m, 2H, CH2N); 3.65 (m, 2H, CH2O); 3.76 (s, 3H, OMe); 6.69 (d, 2 HAr); 7.15 (d, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 1.02 min; 266-(M - H)BG: 2-(4-hidroxifenil)-2-(2-propenil)aminopropionato de metilo 1H-NMR (MeOD): δ 1.55 (s, 3H, Me); 2.91 (t, 1H, CH2N); 3,59 (s, 3H, OMe); 4.96 (d, J = 10 Hz, 1H, C=CH2); 5.04 (d, J = 15 Hz, 1H, C=CH2); 5.8 (m, 1H, CH=C); 6.65 (d, 2 HAr); 7.13 (d, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 0.91 min; 236+(MH)+
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imagen3
BG-1: 2-(4-hidroxifenil)-2-ciclopropilaminoacetato de metilo 1H-NMR (DMSO-D6): δ 0.25 y 0.4 (2m, 4H, 2 CH2); 1.55 (s, 3H, Me); 1.8 (m, 1H, CHN); 3.05 (sl, 1H, NH); 3.65 (s, 3H, OMe); 6.7 (d, 2 HAr); 7.15 (d, 2 HAr); 9.35 (s, 1H, OH).
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BG-2: 2-(4-hidroxifenil)2-ciclopentilaminoacetato de metilo 1H-NMR (DMSO-D6): δ 1.22 y 1.38 (2m, 4H, 2 CH2); 1.48 (s, 3H, Me); 1.58 y 1.7 (2m, 4H, 2 CH2CHN); 2.28 (sl, 1H, NH); 2.84 (m, 1H, CHN); 3.6 (s, 3H, OMe); 6.7 (d, 2 HAr); 7.18 (d, 2 HAr); 9.33 (s, 1H, OH). EJEMPLOS BH a BQ Los aminoésteres siguientes también se preparan por una metodología similar:
BH: 2-[2-(etoxicarbonil)etil]amino-2-(4-hidroxifenil)
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BM: 2-(3-metoxifenil)-2-metilaminoacetato de metilo Partiendo de 14.5 g de 2-bromo-2-(3-metoxifenil)acetato de metilo, se preparan 7.5 g de producto por el proceso utilizado antes cuando se preparó 2-(4-hidroxifenil)-2metilaminopropionato de metilo (aceite amarillo; Rend. = 65%). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.4 (s, 3H, NMe); 3.7 (s, 3H, OMe);
3.8 (s, 3HS COOMe); 4.75 (s, 1H, NCHCO); 6.85 (dd, 1 HAr); 6.96 (m, 2 HAr); 7.27 (m, 1 HAr).
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EJEMPLO BM-1
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Etapa 1: 2-[(4-clorofenil)metileno]amino-2-(4metoxifenil)acetato de metilo Se disuelven 998 mg de 2-amino-2-(4-metoxifenil)acetato de metilo (preparados según M. A. Sierra Rodrigez et al, Int. Pat. Appl. WO 02/102762) en 30 mL de diclorometano. Se agrega 1 g de sulfato de magnesio junto con 717 mg de 4-clorobenzaldehído. La mezcla se agita a TA durante 21 horas, el sólido se separa por filtración, el filtrado se lava con diclorometano después el solvente se seca en sulfato de magnesio y se evapora para producir 1.65 g de un aceite. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 90/10/1 y después 80/20/1 de heptano/acetato de etilo/trietilamina. Se obtienen 1.24 g de aceite incoloro que cristaliza al enfriar (Rend. = 76%). 1H-NMR (CDCl3): δ 3.75 y 3.82 (2s, 6H, 2 OMe); 5.18 (s,
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1H, NCHCO); 6.93 (d, 2 HAr); 7.43 (AB, 4 HAr); 7.78 (d, 2 HAr); 8.29 (s, 1H, N=CH).
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Etapa 2: 2-[(4-clorofenil)metileno]amino-2-(4-metoxifenil)-4pentinoato de metilo Se agregan una solución de 1.24 g del compuesto preparado en la etapa 1, 0.53 mL de bromuro de propargilo y 132 mg de sulfato ácido de tetrabutilamonio en 12,5 mL de diclorometano a 9 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio 10 N. La mezcla se agita vigorosamente a TA durante 1 hora después se diluye con agua y el producto se extrae con diclorometano. El solvente se seca en sulfato de magnesio y se evapora para producir 1.68 g de un aceite amarillo que se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con una mezcla 85/5/1 de heptano/acetato de etilo/trietilamina. Se obtienen 962 mg de un aceite ligeramente amarillo (Rend. = 69%).
1H-NMR (CDCl3): δ 2.00 (s, 1H, ≡CH); 3.08 y 3.27 (AB, 2H, CH2); 3.79 y 3.84 (2s, 6H, 2 OMe); 6.93 (d, 2 HAr);
7.43 (d, 4 HAr); 7.08 (d, 2 HAr); 8.25 (s, 1H, N=CH).
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Etapa 3: 2-amino-2-(4-metoxifenil)-4-pentinoato de metilo Se agitan 962 mg del compuesto preparado en la etapa 2 a TA en 14 mL de éter etílico y 3.5 mL de ácido clorhídrico 1 N durante 18 horas. La mezcla se diluye con agua y el producto se extrae con acetato de etilo. El solvente se seca en sulfato de magnesio y se evapora para producir 584 mg de producto, en forma de aceite
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incoloro (Rend. = 92%). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.08 (s, 1H, ≡CH); 2,50 (sl, 1H, NH2);
2.82 y 3.15 (AB, 2H, CH2); 3.77 y 3.82 (2s, 6H, 2 OMe);
6.90 (d, 2 HAr); 7.47 (d, 2 HAr).
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BO: (S)-2-amino-2-(4-metoxifenil)propionato de metilo La preparación de (S)-2-amino-2-(4metoxifenil)propionato de etilo es descrita por W. N. Washburn et al. en Bioorg. Med. Chem. Letters, 14, (2004), 3525-3529 y por P. T. W. Cheng et al. en US-A-5 770 615. El (S)-2-amino-2-(4-metoxifenil)propionato de
metilo se prepara adaptando este método. Con este método, partiendo de 4.3 g de ácido (RS)-2acetilamino-2-(4-metoxifenil)-propanoico, usando (S)(+)-α-metilbencilamina para la resolución de una solución saturada de ácido clorhídrico en metanol (en vez de etanol en ácido clorhídrico), se obtienen 3 g de producto en forma de cristales blancos (Rend. = 77%). [α]D = +40.3° (c = 1%, MeOH). TLC: Fr = 0.50 (acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 1.70 (s, 3H, Me); 3.69 (s, 3H, MeOCO);
3.80 (s, 3H, MeOPh); 6.90 (d, 2 HAr); 7.40 (d, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 0.81 min; 194+ (MH - NH3)+ (R)-2-amino-2-(4-metoxifenil)propionato de metilo
Se
usa el proceso para preparar el enantiómero S,
llevando
a cabo la resolución con (R)-(+)-α
metilbencilamina.
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Etapa 1: Ácido (R)-2-acetilamino-2-(4-metoxifenil)propanoico Se agregan 14.17 mL de (R)-(+)-α-metilbencilamina a 26 g de ácido (RS)-2-acetilamino-2-(4metoxifenil)propanoico en suspensión en 1300 mL de etanol. La mezcla se deja durante 15 horas a TA con agitación magnética y se agregan unos pocos cristales de siembra. La cristalización del producto esperado se acelera. Después de otras 24 horas se filtra la materia insoluble, se enjuaga con poco etanol y después se lava con éter. La mezcla se seca al vacío, se obtienen 13 g de cristales que se suspenden en 200 mL de agua. Se agrega una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N hasta que se alcanza pH 1, después la mezcla se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente, y la materia insoluble se filtra y se enjuaga con una pequeña cantidad de agua. Después de secar al vacío, se obtienen 8 g de producto en forma de un sólido blanco (Rend. = 30.7%). [α]D = -88.0° (c = 0.4%, tampón de fosfato de pH 7). 1H-NMR (MeOD): δ 1.90 (s, 3H, Me); 2.00 (s, 3H, MeCO);
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3.80 (s, 3H, MeO); 6.90 (d, 2 HAr); 7.45 (d, 2 HAr). LC/MS Gradient 1: Rt: 1.22 min; 260+ (M ++ Na)+
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Etapa 2:
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metoxifenil)propanoico en 90 mL de una solución acuosa de ácido clorhídrico 4 N. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas (solubilización del producto formado) después se permite que retorne a TA y se evapora hasta sequedad tomándola con etanol. La mezcla se seca al vacío para obtener 7.6 g de producto en forma de un sólido blanco (rendimiento cuantitativo). [α]D = -71.2° (c = 1%, HCl 1 N). 1H-NMR (D2O): δ 1,90 (s, 3H, Me); 3.78 (s, 3H, MeO);
7.00 (d, 2 HAr); 7.40 (d, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 0.84 min; 194-(MH - HCl)
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Etapa 3: (R)-2-amino-2-(4-metoxifenil)propionato de metilo Se disuelven 7.6 g de clorhidrato de (R)-1-carboxi-1
(4-metoxifenil)etilamonio
en 90 mL de metanol. La
solución
se enfría a 0 °C y se satura con ácido
clorhídrico
gaseoso durante 20 minutos. Después se
agita
durante 1 hora a TA, y después se calienta a
reflujo de metanol durante 15 horas, Después de la evaporación hasta sequedad, el producto se toma con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan en sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en sílice mientras se eluye con una mezcla 1/1 de heptano/acetato de etilo y después con acetato de etilo puro para obtener 5.8 g de producto en forma de cristales blancos (Rend. = 84%). [[α]D = -39.3° (c = 1%, MeOH). TLC: Fr = 0.50 (acetato de etilo). 1H-NMR (MeOD): δ 1.70 (s, 3H, Me); 3.67 (s, 2H, MeOCO);
3.78 (s, 3H, MeOPh); 6.93 (d, 2 HAr); 7.42 (d, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 0.81 min; 194+ (MH - NH3)+ BO-1:
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Etapa 1: (R)-2-(4-metoxifenil)-2-(2nitrofenol)sulfonilaminopropionato de metilo Se agregan 2.2 g de cloruro de (2-nitrofenil)sulfonilo a una solución de 1.6 g de (R)-2-amino-2-(4metoxifenil)propionato de metilo en 50 mL de piridina. La mezcla se agita a TA durante 0.25 h después se calienta a reflujo durante 1.5 h. Después de enfríar a TA, la mezcla se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se diluye con agua y se extrae con
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acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con heptano/acetato de etilo 70/30. Se obtienen 1.2 g de aceite amarillo (Rend. = 40%). TLC: Fr = 0.55 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.13 (s, 3H, Me); 3.71 (s, 3H, OMe);
3.73 (s, 3H, OMe); 6.56 (d, 2 HAr); 7.17 (d, 2 HAr);
7.20 (dd, 1 HAr); 7.28 (dt, 1 HAr); 7.33 (s, 1 H, NH);
7.53 (td, 1 HAr); 7.76 (dd, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 5.03 min; 393-(M - H)
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Etapa 2: (R)-2-(4-metoxifenil)-2-metilaminopropionato de metilo Se agregan 168 mg de hidruro de sodio (dispersión al 50% en aceite mineral) a una solución de 1.2 g de (R)2-(4-metoxifenil)-2-(2nitrofenil)sulfonilaminopropionato de metilo y 0.23 mL de yodometano en 20 mL de N,N-dimetilacetamida. La mezcla se agita a TA durante 3 horas, se evapora hasta sequedad, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se agregan 3.2 g de carbonato de potasio y 0.48 mL de tiofenol al producto crudo diluido con 20 mL de N,Ndimetilacetamida. La mezcla se agita a TA durante 2 h, se evapora hasta sequedad, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice mientras se eluye con heptano/acetato de etilo 50/50. Se obtienen 1.2 g de un aceite amarillo (Rend. = 85%). TLC: Fr = 0.15 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.13 (s, 3H, Me); 2.29 (s, 3H, NMe);
3.72 (s, 3H, OMe); 3.81 (s, 3H, OMe); 6.87 (d, 2 HAr);
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7.36 (d, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 0.90 min; sin ionización
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BP: 2-4-(hidroxifenil)-2-[(tiofen-3il)metilamino]acetato de metilo Se introducen 5 g de clorhidrato de (R)-amino-(4hidroxifenil)acetato de metilo y 100 mL de acetato de etilo anhidro (suspensión densa) a temperatura ambiente en un frasco Woulff de 500 mL equipado con una entrada de nitrógeno, un agitador magnético y un condensador. Se agregan 3.1 mL de trietilamina, algo de sulfato de magnesio y 3 g de tiofeno-3-carbaldehído. Después de 4 horas a reflujo, el sólido blanco se filtra, se lava con acetato de etilo y se seca al vacío. El producto se toma en 100 mL de diclorometano anhidro. Se agregan 14 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregan 100 mL de metanol y después la mezcla de reacción se concentra. El producto se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua y después las fases orgánicas se secan en sulfato de magnesio. La mezcla se concentra y el residuo se purifica en una columna de sílice con heptano/acetato de etilo 50/50. Después de concentrar y cristalizar en isopropanol, se obtiene un sólido blanco (2.35 g; Rend. = 37%). 1H-NMR (CDCl3): δ 3.7 (s, 3H, OMe); 3.8 (s, 2H, NCH2);
4.35 (s, 1H, NCHCO); 6.62 (m, 2 HAr); 7.08 (d, 2 HAr);
7.15 y 7.2 (2d, H2 y H5 tiofeno); 7.30 (m, H3 tiofeno). BQ: 2,3-dihidro-5-metoxi-1-metil-1H-isoindolcarboxilato
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Este producto se prepara por el método descrito para la preparación de 2,3-dihidro-1-metil-2[(fenilmetoxi)carbonil]-1H-isoindolcarboxilato de 1,1dimetiletilo y descrito por O. Gaertzen y L. Buchwald,
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Etapa 1: 2-[[(2-bromo-5-metoxifenil)metil]amino]propionato de 1,1-dimetiletilo Se disuelven 1.09 g de (L)-alaninato de terbutilo en 8 mL de DMF en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregan 2.07 g de carbonato de potasio y después se agregan gota a gota 1.68 g de bromuro de bencilo en solución en 4 mL de DMF. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a TA, después se trata con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica en una columna de sílice con heptano/acetato de etilo 85/15 para obtener
1.37 g de producto de un aceite incoloro (Rend.= 67%). TLC: Fr = 0.6 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.32 (d, 3H, Me); 1.49 (s, 9H, tBu);
3.3 (q, 1H, NCHCO); 3.78 y 3.90 (AB5 2H, CH2N); 3.8 (s, 3H, OMe); 6.68 (dd, 1 HAr); 7.07 (sl, 1 HAr); 7.4 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 2.66 min; 288/290+ (MH - tBu)+
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Etapa 2: 2-[[(2-bromo-5metoxifenil)metil][(fenilmetoxi)carbonil]amino]propionato de 1,1-dimetiletilo
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Se agregan 0.83 mL de diisopropiletilamina a 1.36 g de 2-[[(2-bromo-5-metoxifenil)metil]amino]propionato de 1,1-dimetiletilo disueltos en 5 mL de diclorometano a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después se agrega gota a gota 0.62 mL de cloroformiato de benciloxicarbonilo. Después de una noche a temperatura ambiente, se agregan nuevamente 0.3 mL de cloroformiato de benciloxicarbonilo y 0.4 mL de diisopropiletilamina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se trata con agua y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica en una columna de sílice con heptano/acetato de etilo 90/10 para obtener
1.72 g de producto de un aceite incoloro (Rend.= 91%). TLC: Fr = 0.3 (90/10 de heptano/acetato de etilo). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.71 min; 378/380+ (MH — Me2C=CH2
-CO2)+; 500/502+ (M + Na)+
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Etapa 3: 2,3-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-[(fenilmetoxi)carbonil]1H-isoindolcarboxilato de 1,1-dimetiletilo Se agregan 10 mL de dioxano a una mezcla de 479 mg de terbutilato de litio, 62 mg de tris (dibencilidenacetona)dipaladio y 57 mg de 2difenilfosfino-2'-dimetilamino-bifenilo a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después se agregan 1.43 g de 2-[[(2-[bromo-5-metoxifenil)metil][(fenilmetoxi)carbonil]amino]propionato de 1,1-dimetiletilo disueltos en 5 mL de dioxano y la mezcla se agita durante 24 horas a 90 °C. Después de filtrar con Clarcel, enjuagar con éter dietílico y concentrar, el residuo se purifica en una columna de sílice con heptano/acetato de etilo 90/10 para obtener 0.688 g de un aceite ligeramente amarillo (Rend. = 58%).
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TLC: Fr = 0.5 (50/50 de heptano/acetato de etilo), LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.12 min; 298+ (MH — tBuOCO)+; 342+ (MH - tBu)+; 420+ (M + Na)+
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Etapa 4: 2,3-dihidro-5-metoxi-1-metil-1H-isoindolcarboxilato de 1,1-dimetiletilo Se colocan 595 mg de 2,3-dihidro-5-metoxi-1-metil-2[(fenilmetoxi)carbonil]-1H-isoindolcarboxilato de 1,1dimetiletilo en 15 mL de etanol en presencia de 150 mg de paladio (al 10% sobre carbón). La mezcla se hidrogena a presión atmosférica y a temperatura ambiente mientras se agita. Después de 16 horas de reacción, el catalizador se filtra con Clarcel y el filtrado se evapora. El residuo se purifica en una columna de sílice con 80/20 a 50/50 de heptano/acetato de etilo para obtener 371 mg de producto en forma de un aceite (Rend.= 94%). TLC: Fr = 0.2 (50/50 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9H, tBu); 1.61 (s, 3H, Me);
4.2 y 4.35 (AB, J = 13 Hz, 2H, CH2N); 3.8 (s, 3H, OMe);
6.72 (s, 1 HAr); 6.8 (dl, 1 HAr); 7.29 (d, 1 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 2.20 min; 208+ (MH - Me2C=CH2)
Productos intermedios VII
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de 10 g de (4-acetoxifenil)acetato de metilo en 100 mL de tetracloruro de carbono en un matraz de 500 mL equipado con un agitador magnético y un condensador.
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Después de 16 horas a reflujo, la mezcla se filtra, el sólido se lava con diclorometano y después el filtrado se concentra. El residuo se purifica en una columna de sílice con diclorometano puro para obtener 13 mg del producto esperado (aceite, Rend. = 95%). 1H-NMR (CDCl3): δ 2.3 (s, 3H, COCH3); 3.8 (s, 3H, OMe);
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EJEMPLO BS
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15 metilo y 500 mL de tetraclorometano a temperatura ambiente en un frasco de Woulff equipado con un condensador. Se agregan 32.04 g de N-bromosuccinimida y
2.95 g de azoisobutironitrilo. La mezcla se calienta a reflujo (intensa coloración roja, liberación de bromo y 20 después de coloración. La solución se torna amarillo pálido). Después de 7 horas a reflujo, la reacción es incompleta y se agregan 13.35 g de NBS y 1.23 g de azoisobutironitrilo, después se continúa calentando a reflujo durante toda la noche. La mezcla se filtra, se
25 enjuaga con diclorometano y se concentra. El residuo se purifica (aceite marrón, 85 g) en una columna de sílice con diclorometano/heptano 70/30 para producir 48.24 g de un aceite amarillo (Rend.= 100%). TLC: Fr = 0.42 (90/10 de diclorometano/heptano).
30 1H-NMR (MeOD): δ 2.3 (s, 6H, Me y CH3CO); 3.8 (s, 3H, OMe); 7.1 (d, 2 HAr); 7.6 (d, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 1.05 min; 179+ (MH – Br - MeCO)+; 328+
imagen3
EJEMPLO BT
imagen313
2-bromo-2-(3-metoxifenil)acetato de metilo Partiendo de 10 g de 2-(3-metoxifenil)acetato de metilo, se preparan 14.5 g de producto por el método
utilizado
para preparar 2-(4-acetoxifenil)-2
bromopropionato
de metilo (aceite amarillo; Rend. =
100%).
TLC: Fr: = 0.5 (50/50 de diclorometano/ciclohexano). 1H-NMR (CDCl3): δ 3.8 (s, 3H, OMe); 3.85 (s, 3H, COOMe);
5.35 (s, 1H, CHBr); 6.9 (dd, 1 HAr); 7.1 (d, 1 HAr);
7.12 (s, 1 HAr); 7.27 (m, 1 HAr).
Productos intermedios IX
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hidroxifenil)acetato de metilo en 800 mL de THF anhidro en un matraz de 2 L equipado con un agitador magnético, en atmósfera de nitrógeno. Después se agregan 27 mL de ácido acético anhidro a 9 °C. Después de 1 hora de agitación a 44 °C, se filtra la materia insoluble. Se lava con THF y el filtrado se concentra para producir 53 g del producto esperado (sólido blanco). El producto crudo se usa directamente para preparar el producto intermedio VII correspondiente. 1H-NMR (CDCl3): δ 2.3 (s, 3H, COCH3); 3.62 (s, 2H, CH2);
3.7 (s, 3H, OMe); 7.1 (d, 2 HAr); 7.6 (d, 2 HAr).
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hidroxifenil)propanoico y 500 mL de metanol en un frasco de cuatro cuellos a temperatura ambiente. Se agregan gota a gota 25 mL de cloruro de tionilo en el
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transcurso de 15 min, a 0 °C, reacción exotérmica. Después de 3 horas 30 minutos a 0 °C, la mezcla se concentra, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua y se seca en sulfato de magnesio. Después de concentrar, se obtienen 34.7 g de 2-(4hidroxifenil)propionato de metilo (aceite marrón, Rend. > 100%) que se usan directamente para preparar el producto intermedio VII correspondiente. TLC: Fr = 0.73 (40/60 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.5 (d, 3H, Me); 3,55 (m, 4H, CHCO y OMe); 6.7 (d, 2 HAr); 7.05 (d, 2 HAr). Se introducen 34.7 g del producto previo y 450 mL de THF en un frasco de cuatro cuellos de 1 L a temperatura ambiente. Se agregan 31.05 g de K2CO3, después se agregan gota a gota 21 mL de anhídrido acético en el transcurso de 10 min, a 0 °C, reacción exotérmica. Después de una noche a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y se enjuaga con THF, y el filtrado se concentra para obtener 42.3 g de producto (aceite incoloro; Rend. = 100%). TLC: Fr = 0.29 (80/20 de diclorometano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.5 (d, 3H, Me); 2.3 (s, 3H, COCH3);
3.67 (s, 3H, OMe); 3.72 (q, 1H, CHCH3); 7.05 (d, 2 HAr);
7.31 (d, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 4.67 min; 223+ (MH)+; 240+ (M + H2O)+; 264+ (M + CH3CN)+
Productos intermedios (X)
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clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis (tetra fluoro borato) (F-TEDA-BF4, Selectfluor®) en 67 mL de metanol y se calientan durante 24 horas a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Después de la
imagen318
evaporación, el residuo se toma en 200 mL de acetato de etilo, se lava con 200 mL de agua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca en sulfato de sodio. Después de concentrar, el producto se purifica en una columna de sílice de 200 g con 95/5 a 89/11 de heptano/acetato de etilo para producir 1.49 g de un sólido blanco (Rend. = 74%). TLC: Fr = 0.26 (80/20 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (CDCl3): δ 3.83 (s, 3H, OMe); 5.40 (d, J = 60 Hz, 2H, CH2F); 6.9 (d, J = 10 Hz, 2 HAr); 7.83 (d, J = 10 Hz, 2 HAr). LC/MS Gradiente 2: Rt: 1.16 min; 169+ (MH)+
imagen319
Org. Chem. (1983), 48, 2520-2527 y en J. Org, Chem.
imagen320
imagen321
metoxifenil)etanona, 0.759 g de cianuro de potasio y
2.66 g de carbonato de amonio a 55 °C durante 3 horas en 23 mL de una mezcla 50/50 de etanol/agua. Se agregan
2.66 g de carbonato de amonio y se continúa calentando durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se seca en sulfato de sodio y se evapora para obtener 1.35 g de producto (sólido amarillo blancuzco, Rend. = 97%).
imagen322
TLC: Fr = 0.1 (60/40 de heptano/acetato de etilo). 1H-NMR (DMSO-D6): δ 3.77 (s, 3H, OMe); 4.45 y 4.93 (2dd, J = 13 y 47 Hz, CH2F); 7.0 (d, J = 12,5 Hz, 2 HAr); 7.48 (d, J = 12,5 Hz, 2 HAr); 8.81 y 10.96 (2s, 2H, NHs). LC/MS Gradiente 2: Rt: 1.12 min; sin ionización EJEMPLOS BZ y CA a CI Una metodología similar aplicada a los productos intermedios X adecuados y con el tiempo de reacción establecido conducen a los productos siguientes: BZ: 4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-metilimidazolidina2,5-diona Tiempo de reacción: 169 horas; Rend. = 91%. 1H-NMR (DMSO-D6): δ 1.67 (s, 3H, Me); 3.77 (s, 3H, OMe);
6.81 (ddd, 2 HAr); 7.40 (t, 2 HAr); 8.25 (s, 1H, CONH);
10.88 (s, 1H, CONHCO). LC/MS Gradiente 2: Rt: 1.10 min; 237-(M - H)CA: 4-(4-metoxifenil)-4-trifluorometilimidazolidina2,5-diona Tiempo de reacción: 18 horas; Rend. = 50%. 1H-NMR (MeOD): δ 3.83 (s, 3H, OMe); 7.02 (d, 2 HAr);
7.53 (d, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 2.54 min; 273-(M - H)CB: 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-metilimidazolidina2,5-diona Tiempo de reacción: 86 horas; Rend. = 96%. 1H-NMR (DMSO-D6): δ 1.63 (s, 3H, Me); 3.83 (s, 3H, OMe);
7.23 (m, 3 HAr); 8.59 (s, 1H, CONH); 10.79 (s, 1H, CONHCO). LC/MS Gradiente 2: Rt: 1.42 min; 237-((M - H)
CC: 4-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)imidazolidina-2,5diona Tiempo de reacción: 118 horas; Rend. = 53%. 1H-NMR (DMSO-D6): 1.71 (s, 3H, Me); 2.20 (s, 3H, PhMe);
3.73 (s, 3H, OMe); 6.77 (s, 2 HAr); 7.36 (d, 1 HAr);
8.20 (s, 1H, CONH); 10.88 (s, 1H, CONHCO). LC/MS Gradiente 2: Rt: 1.22 min; 233-(M - H)CD: 4-(4-metoxifenil)-4-[(2
imagen323
1H-NMR (MeOD): δ 3.69 (s, 3H, OMe); 3,48 y 3.95 (2d, 2H, J = 10 Hz, CH2O); 3.95 (d, 2H, OCH2CH=); 5.05 y 5.18 (2d, 2H, CH2=CH); 5.78 (m, 1H, CH2=CH); 6.85 (d, 2 HAr);
7.37 (d, 2 HAr). LC/MS Gradiente 1: Rt: 2.26 min; 318+ (MH + CH3CN)+
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1H-NMR (DMSO-D6): δ 2.15 y 2,55 (2m, 2H, CH2); 2.97 (m, 2H, CH2Ph); 3.75 (s, 3H, OMe); 6.8 (dd, 1 HAr); 6.9 (sl; 1 HAr); 7.05 (d, 1 HAr); 8.3 (s, 1H, NH). CF: 7-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-4-etilimidazolidina2,5-diona Tiempo de reacción: 5 días; Rend. = 86%. 1H-NMR (DMSO-D6): δ 0.8 (t, 3H, CH3-CH2); 1.8-1.9 y 1.99-2.1 (2m, 2H, CH2); 3.9 (s, 3H, OMe); 7.2-7.3 (m, 2 HAr); 8.65 (s, 1H, NH). LC/MS Gradiente 2: Rt: 1.09 min; sin ionización CG: 4-etil-(4-metoxifenil)imidazolidina-2,5-diona Tiempo de reacción: 98 horas; Rend. = 96%. 1H-NMR (DMSO-D6): δ 0.8 (t, 3H, CH3Et); 1.84 y 2.04 (2m, 2H, CH2Et); 3.74 (s, 3H, OMe); 6.95 (d, 2 HAr); 7.40 (d, 2 HAr); 8.59 (s, 1H, CONH); 10.79 (s, 1H, CONHCO). LC/MS Gradiente 2: Rt: 1.29 min; 233-(M - H)CH: 4-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-metilimidazolidina-2,5diona Tiempo de reacción: 6 días; Rend. = 95%. 1H-NMR (MeOD): δ 1.62 (s, 3H, Me); 3.79 (s, 3H, OMe);
6.99 (d, 1 HAr); 7.32 (d, 1 HAr); 7.40 (s, 1H, NH). LC/MS Gradiente 2: Rt: 1.44 min; 253-(M - H)
CI: 4-butil-4-(4-metoxifenil)imidazolidina-2,5-diona Tiempo de reacción: 4 días; Rend. = 39%. LC/MS Gradiente 2: Rt: 1.28 min; 304+ (MH + CH3CN)+
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Tiempo de reacción: 18 horas; Rend. = 91%.
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1H-NMR (DMSO-D6): δ 0.88 (t, 3H, Me); 1.2 (m, 2H, CH2);
1.8 y 1.95 (2m, 2H, CH2); 3.73 (s, 3H, OMe); 6.93 (d, 2 HAr); 7.4 (d, 2 HAr); 8.58 (s, 1H, NH); 10.7 (sl, 1H, NH).
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Claims (12)

  1. 1. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    donde X es O o S, R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alquilsulfonilo; arilsulfonilo uno
    opcionalmente sustituido con o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se define más adelante; grupos alquilenodioxi; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o heterociclilo, alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona, grupos alquilenodioxi; un grupo ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo u oxo; y donde cualquier grupo cicloalquilo o heterociclilo y cualquier componente arilo es mono o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, donde el grupo b consiste en: átomos de halógeno; hidroxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo
    imagen2
    lineales y ramificados; grupos tioalquilo y alquiltio lineales y ramificados; alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino o diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona; grupos alquilenodioxi; y grupos sulfonamida
    o alquilsulfonamida; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un alquilo sustituido con alcoxi- o alqueniloxi-; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; o un grupo trifluorometilo; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representan un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tiene los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que está además opcionalmente sustituido con sustituyentes de b, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, -CN, o un grupo -NO2; con tal que no todos los R3, R4, y R5 representen H, R6 y R9 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo; un grupo alquilo lineal
    o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo tioalquilo lineal o ramificado; R7 y R8 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal y ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; un grupo alquiltio lineal o ramificado opcionalmente
    sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; y donde al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado;
    o R7, R8 y R9 son según se definieron, y R6 es C1-3 alquilo o, junto con R1 o R2, representa un grupo de unión metileno, etileno, etenileno, propileno, o propenileno, opcionalmente sustituido con uno o más metilo, trifluorometilo, hidroxilo o átomos de halógeno, y donde todos los componentes alquilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, y todos los componentes alquenilo o alquinilo contienen entre 2 y 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos con al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y donde cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, para usar en la modulación de uno o más receptores de andrógenos.
    imagen3
    Un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    donde X es O o S, R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alquilsulfonilo; arilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se define más adelante; grupos
    imagen4
    alquilenodioxi; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o heterociclilo, alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona, grupos alquilenodioxi; un grupo ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo u oxo; y donde cualquier grupo cicloalquilo o heterociclilo y cualquier componente arilo es mono o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, donde el grupo b consiste en: átomos de halógeno; hidroxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales o ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo y alquiltio lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, o diacilamino; grupos CONH2; alquilamido; grupos alquiltio y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona; grupos alquilenodioxi; y grupos sulfonamida o alquilsulfonamida; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un alquilo sustituido con alcoxi- o alqueniloxi-; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; o un grupo trifluorometilo; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
    imagen5
    un grupo hidroxilo, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representan un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tiene los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que está además opcionalmente sustituido con sustituyentes de b, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, -CN o -NO2; con tal que no todos los R3, R4, y R5 representen H, R6 y R9 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo; un grupo alquilo lineal
    o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo tioalquilo lineal o ramificado; R7 y R8 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal y ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; un grupo alquiltio lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo y/o átomos de halógeno; y donde al menos uno de R7 y R8 es un hidroxilo; un sulfhidrilo; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado;
    o R7, R8 y R9 son según se definieron, y R6 es C1-3 alquilo o, junto con R1 o R2, representa un grupo de unión metileno, etileno, etenileno, propileno, o propenileno, opcionalmente sustituido con uno o más metilo, trifluorometilo, hidroxilo o átomos de halógeno, y donde todos los componentes alquilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, y todos los componentes alquenilo o alquinilo contienen entre 2 y 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos con al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y donde cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo,
    imagen6
    con
    tal que, cuando X es O, R1 es alquilo, y R2 es
    hidrógeno,
    entonces al menos uno de R7 y R8 es un
    hidroxilo o un sulfhidrilo,
    y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
    3 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R1 representa un grupo acilo, aldehído, cicloalquilo o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; trifluorometilo; un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido con un grupo arilo, un grupo cicloalquil o heterociclilo, alcoxi, alcoxi sustituido con alcoxi-, un grupo alquiltio, ciano, amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino, diacilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo u oxo; y donde cualquier grupo cicloalquilo o heterociclilo o cualquier componente arilo es mono o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se definió, y R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquenilo o haloalquinilo lineal o ramificado; un grupo alcoxilo lineal o ramificado; o un grupo alquiltio lineal o ramificado, o R3 y R4, juntos, representan un anillo, opcionalmente aromático o heterocíclico, que tiene los carbonos a los cuales están unidos formando parte de dicho anillo, y que está además opcionalmente sustituido con sustituyentes de b.
    imagen7
  2. 4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2
    o 3, donde X es O.
  3. 5.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo, haloalquilo o trifluorometilo.
  4. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde uno de R7 y R8 es un hidroxilo.
  5. 7.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde R4 es -OH.
  6. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, donde R4 es halógeno, trifluorometilo, o un grupo alquilo o alcoxilo lineal o ramificado.
  7. 9.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, donde R5 es halógeno, -NO2 o CN.
  8. 10.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, donde uno de R4 es trifluorometilo y R5 es -CN.
  9. 11.
    Un compuesto seleccionado entre: 1-(3,4-diclorofenil)-4-(4-hidroxifenil)-3metilimidazolidina-2,5-diona, 1-(3,4-diclorofenil)-4-(4-hidroxifenil)-3-(2propenil)imidazolidina-2,5-diona, 4-[2,5-dioxo-4-(4-hidroxifenil)-3-(2propinil)imidazolidin-1-il]-2trifluorometilbenzonitrilo, 4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-2
    imagen8
    trifluorometilbenzonitrilo,
    4-[2,5-dioxo-4-(4-hidroxifenil)-4-metil-3-(2-propinil)imidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[4-(4-hidroxifenil)-4-metil-5-oxo-3-(2-propenil)-2tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 2-cloro-4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-3-metilbenzonitrilo, 4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-2-metoxibenzonitrilo, (R)-4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-2- trifluorometilbenzonitrilo, 1-(3,4-diclorofenil)-4-hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)3-metilimidazolidina-2,5-diona, 4-[4-hidroximetil-4-(4-hidroxifenil)-3-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[4-fluorometil-4-(4-hidroxifenil)-3-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[3-(2-butinil)-4-(4-hidroxifenil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[4-(4-hidroxifenil)-3-metoximetil-4-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, (R)-4-[3,4-dimetil-2,5-dioxo-4-(4hidroxifenil)imidazolidin-1-il]-2-metoxibenzonitrilo, (R)-4-[4-fluorometil-4-(4-hidroxifenil)-3-metil-2,5dioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, 4-[2,5-dioxo-4-(4-hidroxifenil)-3-metoximetil-4metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo, y (R)-4-[2,5-dioxo-4-(4-hidroxifenil)-3-metoximetil-4metilimidazolidin-1-il]-2-trifluorometilbenzonitrilo.
  10. 12. Una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, junto con uno o más vehículos
    o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
  11. 13.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para usar en
    medicina.
  12. 14.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para usar en la profilaxis o el tratamiento de caquexia.
    imagen9
    imagen10
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