JPH09502157A - ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとしての２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）および（ＩＩ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無関係に水素、ペルフルオロアルキル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択され、Ｒ⁵は水素およびアルキルから選択され、Ｒ⁶およびＲ⁷は無関係に水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびＣＨ₂Ｙから選択され、その際、Ｙは（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨおよび（ＣＨ₂）_mＲ^cから選択され、その際、ｍは０〜５を表し、ｎは１〜５を表し、Ｒ^cはヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキルおよびＮＲ^dＲ^eから選択され、Ｒ^dおよびＲ^eは無関係に水素およびアルキルから選択されるか、またはＲ^dおよびＲ^eはこれらと結合する窒素原子と一緒になって、５−、６−または７員の複素環を表し、この複素環は場合により窒素、酸素および硫黄から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含有するか、またはＲ⁶およびＲ⁷はこれらと結合する窒素原子と一緒になって、５−、６−または７員の複素環を形成し、この複素環は前記窒素原子を介して前記の化合物と結合しており、前記の複素環は場合により窒素、酸素および硫黄から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含有し、Ｒ⁸は水素、ハロ、アルキル（これは場合によりアミノ、アシルアミノ、カルボキシおよびカルボキサミドから選択される置換基を有することができる）、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され、その際、それぞれのアリールまたはヘテロアリール基は場合により置換されていることができる］で示されるベンゾ［ｂ］アゼピンおよびその調剤学的に認容性の塩は、神経障害の治療に有効である。新規の化合物およびその製造方法、同様に式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の使用およびこれを含有する神経障害の治療の調剤学的組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとしての２，５−ジオキソ−２，５−ジヒ ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン 本発明は、一般に哺乳動物、たとえばヒトにおける神経障害の治療に有効なベ ンゾ［ｂ］アゼピンに関する。さらに、特に、この化合物は発作および／または 他の神経変性障害、たとえば低血糖症、脳性麻痺、一時的脳性虚血性発作、分娩 時の窒息、癲癇、精神病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、アルツ ハイマー病、パーキンソン病、オリブ橋小脳皮質萎縮、たとえば後天性免疫不全 症におけいるウイルス誘導性神経変性およびそれに付随する痴呆、たとえば溺れ 、脊髄および脳の損傷からの酸素欠乏症、外因性神経毒症、および慢性の痛みの 治療において、および薬およびアルコールの禁断症状の予防のため、阿片鎮痛薬 への耐性および依存性の素子のために有効である。本発明は、特に、たとえば発 作により誘導される神経変性およびその結果生じる関連する機能損傷の減少に有 効な新規のベンゾ［ｂ］アゼピン化合物に関する。本発明の化合物を用いた治療 は、虚血現象の作用をやわらげるために虚血現象による救済的または治療的に化 合物を投与することにより行うことができる。治療は、 虚血性の現象が起る、たとえば発作の傾向がある患者に、前発における化合物の 予防的または予想的投与によっても行うこともできる。 虚血現象は、興奮性アミノ酸のグルタメートおよびアスパルテートの細胞外濃 度における劇的な増加が誘因となり、これらは、脳の神経細胞において細胞外か ら細胞内部位へのカルシウムの大量の流入を生じさせる延長する神経細胞の興奮 を順番に引き起すことができることは公知である。それによりカルシウム過剰負 荷を生じさせ、これは細胞の異化作用を引き起しおよび場合により細胞死を生じ させるカスケードを生じさせる。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ） レセプター複合体は、虚血現象に引続く細胞壊死を引き起す現象のこのカスケー ドにおいて重要な役割を演じる。 本発明により提供されるこの化合物は、興奮性アミノ酸アンタゴニストとして 機能するために、多様な細胞変性障害において有効である。これは、特にＮＭＤ Ａレセプター複合体に関してストリキニーネ−不感受性グリシンレセプターのア ンタゴニストとして作用することにより、グルタメート結合部位でのアロステリ ック変性を介して間接的に行われる。これは、同様にＮＭＤＡレセプター複合体 に関してグルタメート部位自体に結合することにより直接的に行われる。 ３−アミノ−４−メチル−２，５−ジオキソ−２， ５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンは、J．Org．Chem.，40，(1975)，3 874-3877に開示されている。特公昭４９−２８７５４号公報（公告日１９７４年 ７月２９日）は、特定のベンゾ［ｂ］アゼピンに関しており、これは、アミノ基 またはジアルキル置換アミノアルキルアミノ基を有しているか、または３−置換 基は５−または６員環を構成する環状アミノ基を言及している。３位にヒドロキ シまたはアルコキシ基を有し、４位が非置換であるベンゾ［ｂ］アゼピンは、公 開されたＰＣＴ特許番号のＷＯ ９２／１１８５４；英国特許第１３４０３３４ 号明細書；Can．J．Chem.，52(4)，610 - 615; Mol．Pharmacol.，41(6)，1130 - 41;および J．Het．Chem.，26，(1989)，793に言及されている。 本発明により、治療が必要な哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物または式ＩＩの 化合物（式は実施例の後の頁でローマ数字により示された他の式と一緒に列挙さ れている）［前記式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、ハ ロ、ニトロおよびシアノから選択され、 Ｒ⁵は水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、 Ｒ⁶およびＲ⁷は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール 、 アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル およびＣＨ₂Ｙから選択され、その際、Ｙは、（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨおよび（ ＣＨ₂）_mＲ^cから選択され、その際、ｍは０〜５を表し、ｎは１〜５を表し、Ｒ^c はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキ シ、およびＮＲ^dＲ^eから選択され、その際、Ｒ^dおよびＲ^eは無関係に水素よびＣ₁ 〜Ｃ₄アルキルから選択されるかまたはＲ^dおよびＲ^eはこれらと結合する窒素原 子と一緒になって、飽和した５−、６−または７員の複素環を形成し、この複素 環は場合により窒素、酸素および硫黄から選択される１個の付加的ヘテロ原子を 含有するか、またはＲ⁶およびＲ⁷はこれらと結合する窒素原子と一緒になって、 ５−、６−または７員の複素環を形成し、この複素環は前記の窒素原子を介して 前記の化合物と結合されており、前記の複素環は場合により窒素、酸素および硫 黄から選択される１個の付加的ヘテロ原子を有し、およびその際、前記の複素環 はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキシおよび フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される０〜２個の置換基で置換されていて もよく、 Ｒ⁸は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（これは場合によりアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆ア シルアミノ、カルボキシおよびカルボキシアミドから選択される１個の置換基を 有していてもよい）、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆ アルキルから選択され、 および、その際、それぞれのアリール基はフェニルおよびナフチルから選択さ れ、それぞれのヘテロアリール基は、無関係に酸素、硫黄および窒素から選択さ れた３個までのヘテロ原子を含有する５−および６員の芳香環から選択され、そ れぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カル ボキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル 、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキシ、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコ キシおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルから選択された０〜２個の置換基で置 換されていてもよい］ またはその調剤学的に認容性の塩（ただし、式ＩＩの化合物において、Ｒ⁸は 水素でないものとし、およびＲ¹〜Ｒ⁴はそれぞれ水素を表し、Ｒ⁸がブロモであ り、およびＲ⁵は水素である式ＩＩの化合物およびその調剤学的に認容性の塩を 除くものとする）を投与することよりなる神経障害の治療方法が提供される。 本発明は、医薬に使用するための式Ｉまたは式ＩＩの（前記したような）化合 物、またはその調剤学的に認容性の塩；特に神経障害の治療のための医薬の製造 のための式Ｉまたは式ＩＩの（前記したような）化合物の使用を提供する。 さらに、本発明は、前記したような式Ｉまたは式Ｉ Ｉの化合物、またはその調剤学的に認容性の塩、および調剤学的に認容性の希釈 剤または担持剤からなる調剤学的組成物を提供する。 理論による拘束は望まないが、本発明の化合物はそれ自体薬剤として活性であ るおよび／または生体内で３−ヒドロキシ誘導体（３−ヒドロキシ誘導体はそれ 自体活性である、および前薬剤（prodrugs）として作用する）へ変換されると信 じられる。 多くの本発明の化合物は新規であり、本発明のもう一つの実施態様として提供 される。このように、本発明により式Ｉまたは式ＩＩの化合物、およびその調剤 学的に認容性の塩も提供され、前記式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無関係に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、 ハロ、ニトロおよびシアノから選択され、 Ｒ⁵は水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、 Ｒ⁶およびＲ⁷は無関係に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、 アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆ア ルキルおよびＣＨ₂Ｙから選択され、その際、Ｙは（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨおよ び（ＣＨ₂）_mＲ^cから選択され、その際、ｍは０〜５を表し、ｎは１〜５を表し 、およびＲ^cはヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニ ル、 カルボキシおよびＮＲ^dＲ^eから選択され、その際、Ｒ^dおよびＲ^eは無関係に水素 およびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択されるかまたはＲ^dおよびＲ^eは、これらと結合 する窒素原子と一緒になって、飽和した５−、６−または７員の複素環を形成し 、この複素環は場合により窒素、酸素および硫黄から選択される１個の付加的ヘ テロ原子を含有し、またはＲ⁶およびＲ⁷はこれらと結合する窒素原子と一緒にな って、５−、６−または７員の複素環を形成し、この複素環は前記の窒素原子を 介して前記の化合物と結合しており、前記の複素環は場合により窒素、酸素およ び硫黄から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含有し、その際、前記の複素環 はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキシ、フェ ニルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される０〜２個の置換基により置換されていて もよく、 Ｒ⁸は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（これは場合によりアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆ア シルアミノ、カルボキシおよびカルボキサミドから選択される１個の置換基を有 していてもよく）、アリールＣ₁〜Ｃ₆およびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルか ら選択され、 および、その際、それぞれのアリール基はフェニルおよびナフチルから選択さ れ、それぞれのヘテロアリール基は、無関係に酸素、硫黄および窒素から選択さ れる３個までのヘテロ原子を含有する５−および６員 の芳香環から選択され、およびその際、アリールまたはヘテロアリールはハロ、 シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコ キシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキシ 、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルから選択さ れる０〜２個の置換基により置換されていてもよく、 ただし、式ＩＩの化合物において、Ｒ⁸は水素でないものとし、および Ｒ¹〜Ｒ⁴はそれぞれ水素を表し、Ｒ⁸はブロモを表し、およびＲ⁵は水素を表す式 ＩＩの化合物、Ｒ¹〜Ｒ⁴およびＲ⁶〜Ｒ⁷はそれぞれ水素を表し、およびＲ⁸は水 素またはメチルを表す式Ｉの化合物、Ｒ¹〜Ｒ⁴およびＲ⁸はそれぞれ水素を表し 、およびＲ⁶およびＲ⁷はこれらと結合する窒素原子と一緒になって、５−または ６員環を形成する式Ｉの化合物、Ｒ¹〜Ｒ⁴およびＲ⁸はそれぞれ水素を表し、Ｒ⁶ は水素を表し、Ｒ⁷はＣＨ₂Ｙを表し、その際、Ｙは（ＣＨ₂）_mＲ^cを表し、Ｒ^cは ＮＲ^dＲ^eを表し、Ｒ^dおよびＲ^eはＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表す式Ｉの化合物およびそ れらの調剤学的認容性の塩を除くものとする。 本明細書中で、用語「アルキル」は直鎖および分枝鎖の基の両方を包含すると 理解されるが、たとえば「プロピル」のような個々の基についての説明は、直 鎖（「ノーマル」）基のみを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖異性体は 特別に言及される。 「ハロ」は一般にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの意味で使用される 。 ここで開示された化合物の多くは、多様な互変異性形で存在することができか つ示されていることが当業者には認識され、特別な構造についての全ての説明は その多様な互変異性形を含むものと理解される。 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルの特別な値は、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ シルおよびイソヘキシルが含まれる。 Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキルとしてのＲ¹〜Ｒ⁴の特別な値は、たとえば、ト リフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよびヘプタフルオロプロピルが含ま れる。 ハロとしてのＲ¹〜Ｒ⁴の特別な値は、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモお よびヨードである。 場合によるアシルアミノ置換基についての特別な値は、たとえば、ホルミル、 アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブチリル、イソブチリル、ペンタ ノイルおよびピバロイルが含まれる。 アリールアルキルの場合のＲ⁸、Ｒ⁶またはＲ⁷の特別な値は、たとえばベンジ ル、１−ペンチルエチルおよび２−ペンチルエチルが含まれる。 ヘテロアリールアルキルの場合のＲ⁸、Ｒ⁶またはＲ⁷の特別な値は、たとえば 、ピリジルメチル、ピリミジニルメチルおよびイミダゾイルメチルが含まれる。 アルケニルの場合のＲ⁶およびＲ⁷の特別な値は、たとえば、ビニル、アリル、 ブテ−２−エニル、ブテ−３−エニルおよび２−メチル−２−プロペニルが含ま れる。 シクロアルキルの場合のＲ⁶およびＲ⁷の特別な値は、たとえば、シクロプロピ ル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。 シクロアルキルアルキルの場合のＲ⁶およびＲ⁷の特別な値は、たとえば、シク ロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−（シクロ プロピル）エチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。 アルコキシの場合のＲ^cの特別な値は、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポ キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる 。 アルコキシカルボニルの場合のＲ^cの特別な値は、たとえば、メトキシカルボ ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル 、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル が含まれる。 アルキルの場合のＲ^dおよびＲ^eの特別な値は、たと えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルが含まれる。 Ｒ^dおよびＲ^eがこれらと結合する窒素原子と一緒になって飽和された５−、６ −または７員環を形成する場合の−ＮＲ^dＲ^eの適当な値は、たとえばピロリジニ ル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ピペラジニルおよびペルヒドロアゼピニ ルが含まれる。 Ｒ⁶およびＲ⁷とそれらと結合している窒素と一緒になって環を形成することが でき、窒素を介して結合し、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される１ つの付加的ヘテロ原子を含有する５〜７員環の特別な値は、イミダゾリル、ピロ リジニル、ピロロ、ピラゾリル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ピペラジニ ル、１，４−チアジン−４−イル、１，４−オキサジン−４−イルおよびペルヒ ドロアゼピニルが含まれる。 ５−、６−または７員の複素環上に存在する場合による置換基の特別な値は、 アルキルについて；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル； フェニルアルキルについて；ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニル エチル； フェニルアルコキシについて；フェニルメトキシ、１−フェニルエトキシ、２− フェニルエトキシおよび３−フェニルプロポキシが含まれる。 無関係にＮ、ＯおおびＳから選択される３個までの ヘテロ原子を含有する５−または６員のヘテロアリール基の特別な値は、ピリジ ル、ピロロ、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イミ ダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびトリアゾリルが 含まれる。 アリールまたはヘテロアリール基上に存在する場合による置換基の特別な値は 、 アルキルについて；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル； アルコキシについて；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび ブトキシ； アルケニルについて；ビニル、アリル、ブテ−２−エニル、ブテ−３−エニルお よび２−メチル−２−プロペニル； フェニルアルキルについて；ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニル エチル； フェニルアルコキシについて；ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシおよび２ −フェニルエトキシ； アルコキシカルボニルについて；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブ チルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。 ０〜２個の置換基を有するアリール基（Ｒ⁶、Ｒ⁷またはＲ⁸中のアリールまた はアリールアルキル基につ いて）のさらに特別な値は、フェニル、２−、３−および４−ハロフェニル、２ −、３−および４−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−シアノフェニル 、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−メチルフェニル 、２−、３−および４−エチルフェニル、２−、３−および４−プロピルフェニ ル、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフ ェニル、２−、３−および４−プロポキシフェニル、２，４−ジハロフェニル、 ２，３−ジハロフェニル、３，４−ジベンジルオキシフェニル、４−メトキシカ ルボニルフェニルおよびナフチルが含まれる。 Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルのさらに特別な値はメチル、エチルおよびプロピルが含まれ る。 Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキルとしてのＲ¹〜Ｒ⁴のさらに特別な値はトリフル オロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。 ハロとしてのＲ¹〜Ｒ⁴のさらに特別な値はフルオロ、クロロおよびブロモが含 まれる。 特別な実施態様において、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（これは場合により アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、カルボキシおよびカルボキサミドから選択され る１個の置換基を有していてもよい）、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびヘテロ アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択される。 特に重要なＲ⁶およびＲ⁷の値は、たとえば、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜 Ｃ₇シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 およびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣＨ₂Ｙが含まれ、その際、Ｙは （ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨおよび（ＣＨ₂）_mＲ^cから選択され、その際、ｍは０〜 ５、ｎは１〜５を表し、Ｒ^cはヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルおよ びＮＲ^dＲ^eから選択され、その際、Ｒ^dおよびＲ^eは無関係にＣ₁〜Ｃ₄アルキルか ら選択され、またはＲ⁶およびＲ⁷は、それらに結合する窒素原子と一緒になって 、５−、６−または７員の複素環を形成し、これは前記窒素原子を介して前記の 化合物と結合しており、前記複素環は場合により窒素、酸素および硫黄から選択 される１個の付加的ヘテロ原子を含有し、その際、前記の複素環はＣ₁〜Ｃ₆アル キル、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキシおよびフェニルＣ₁〜 Ｃ₄アルコキシから選択される０〜２個の置換基で置換されていてもよく；およ びその際、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カ ルボキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニ ル、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキシ、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アル コキシおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルから選択される０〜２個の置換基で 置換されていてもよい。 特に重要なＲ⁸の値は、たとえば、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロおよびフェ ニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、特に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびヨードが含まれる。 特に重要なＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の値は、たとえば、水素およびハロ（たと えば、クロロまたはブロモ）が含まれる。 一般に、アリール基はフェニル基（場合により前記したように置換されている ）であるのが有利である。 一般に、たとえば、−ＮＲ⁶Ｒ⁷が複素環を表す場合、前記の環はモルホリノ、 イミダゾリル、ピロリジニル、ピロロ、ピラゾリル、ピペリジニル［これらは場 合によりＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェノキシおよびフェ ニルから選択された４−置換基を有していてもよい］、４−モルホリニル、ピペ ラジニル［これは場合によりＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよ びフェニルから選択される４−置換基を有していてもよい］およびペルヒドロア ゼピニルから選択されるのが有利である。 一般に、たとえばＲ⁸がハロである場合、これはヨードであるのが有利である 。 一般に、たとえばＲ⁵は水素であるのが有利である。 一般に、たとえばＲ⁸は水素、メチルまたはヨードであるのが有利である。 一般に、たとえばＲ¹、Ｒ²およびＲ⁴はそれぞれ水 素を表し、Ｒ³はハロ（たとえばクロロ）を表すのが有利である。 一般に、たとえばＲ⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アリールＣ₁〜Ｃ₆ アルキルおよびＣＨ₂Ｙから選択され、その際、Ｙは（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨお よび（ＣＨ₂）_mＲ^cから選択され、その際、ｍは０〜５、ｎは１〜５を表し、Ｒ^c はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルを表し、Ｒ⁷は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを 表すか、またはＲ⁶およびＲ⁷は、それらと結合する窒素原子と一緒になって５− 、６−または７員の複素環を形成し、この環は前記の化合物と前記の窒素原子を 介して結合しており、前記の複素環は場合により窒素、酸素および硫黄から選択 される１個の付加的ヘテロ原子を含有し、その際、前記の複素環はＣ₁〜Ｃ₆アル キル、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキシおよびフェニルＣ₁〜 Ｃ₄アルコキシから選択された０〜２個の置換基で置換されていてもよく、その 際、アリール基はフェニル基を表し、その際、アリールまたはヘテロアリール基 は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アル コキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキ シ、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルから選択 される０〜２個の置換基で置換されていてもよい。 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴の特別な値は、たとえば水素が 含まれ、Ｒ³の特別な値は水素およびクロロが含まれる。 Ｒ⁸の特別な値は、たとえば水素、ベンジル、メチル、４−メトキシカルボニ ルベンジルおよびヨードが含まれる。 Ｒ⁵の特別な値は、たとえば水素およびメチルが含まれる。 −ＮＲ⁶Ｒ⁷の特別な値は、たとえばアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、 ジエチルアミノ、フェネチルアミノ、４−モルホリノ、アリルアミノ、α−メチ ルベンジルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ、１−ペルヒドロアゼ ピニル、１−ピロリジニル、アニリノ、ピロロ、４−フェニルピペラジン−１− イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、ピペリジノ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ ルアミノ）エチルアミノ、グルカミノ、４−フェノキシピペラジノ、ベンジルア ミノ、シクロプロピルメチルアミノ、３，４−ジベンジルオキシフェネチルアミ ノ、２−（４−イミダゾリル）エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエ チル）アミノ、およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）アミノが含まれる。 前記したように、本発明は式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物に関する。本発 明の１つの態様は、式Ｉの化合物および治療が必要な哺乳動物に式Ｉの化合物の 作用量を投与することよりなる精神障害の治療方法、 式Ｉの化合物を含有する調剤学的組成物、式Ｉの化合物の新規の化学的化合物、 およびこれらの製造方法に関する。もう一つの態様は式ＩＩの化合物に関し、お よび治療が必要な哺乳動物に式ＩＩの化合物の作用量を投与することよりなる神 経障害の治療方法、式ＩＩの化合物を含有する調剤学的組成物、式ＩＩの化合物 の新規の化合物およびその製造方法を提供する。 本発明の特別な実施態様において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無関係に水素、 Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択されれ、Ｒ⁶ およびＲ⁷は無関係に水素、ＣＨ₂Ｙ（その際、Ｙは（ＣＨ₂）_mＯＨおよび（Ｃ ＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨから選択され、その際、ｍは０〜５およびｎは１〜５を表す ）、アリール、およびアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル（その際、それぞれのアリール 基はフェニルおよびナフチルから選択され、これらのそれぞれはハロ、シアノ、 ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニル、および アリルから選択される０〜２個の置換基により置換されていてもよい）およびヘ テロアリールおよびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル（その際、それぞれのヘテ ロアリール基は、無関係に酸素、硫黄および窒素から選択される３個までのヘテ ロ原子を有する５−および６員の芳香環から選択される、またはＲ⁶およびＲ⁷は これらと結合する窒素原子と一緒になって、５−、６−または７員の複素 環を形成し、これは前記の化合物と前記の窒素原子を介して結合し、前記の複素 環は場合により窒素、酸素および硫黄から選択される１個の付加的なヘテロ原子 を含有していてもよく、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（これは場合によりアミ ノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、カルボキシ、およびカルボキサミドから選択される 置換基を有していてもよい）およびアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す式Ｉの化合 物またはその調剤学的に認容性の塩の作用量を治療の必要な哺乳動物に投与する ことよりなる神経障害の治療方法を提供することである。 特に有利でかつ特別な値は、前記した適当な値である。このもう１つの実施態 様において、前記の段落に定義された式Ｉの化合物の相応する３−ヒドロキシ化 合物が提供される。 重要な化合物の特別なグループは式Ｉ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキ ル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択され、Ｒ⁶およびＲ⁷は無関係に水素、Ｃ Ｈ₂Ｙ（式中、Ｙは（ＣＨ₂）_mＯＨおよび（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨから選択され 、その際、ｍは０〜５およびｎは１〜５を表す）、アリール、およびアリールＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル（その際、それぞれのアリール基はフェニルおよびナフチルから 選択され、これらのそれぞれはハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニルおよびアリルから選択される０〜２個の置 換基により置換されていることができ、およびヘテロアリールおよびヘテロアリ ールＣ₁〜Ｃ₆アルキル、その際、ヘテロアリール基は無関係に酸素、硫黄および 窒素から選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−および６員の複素環か ら選択され、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（これは場合によりアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆ アシルアミノ、カルボキシ、およびカルボキサミドから選択される置換基を有 していてもよい）およびアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表すが、ただし、Ｒ¹〜Ｒ⁴ およびＲ⁶〜Ｒ⁷はそれぞれ水素を表し、Ｒ⁸は水素またはメチルを表す化合物を 除くものとする］で示される化合物およびその調剤学的に認容性の塩が含まれる 。 特に有利でかつ特別な値は前記した適当な値である。もう１つの実施態様にお いて、前記の段落に定義された式Ｉの化合物の相応する３−ヒドロキシ化合物が 提供される。 式Ｉの新規の化合物の特別なグループにおいて、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無 関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、ハロ、ニトロおよびシアノから選 択され、 Ｒ⁶およびＲ⁷は、無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、 アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆ア ルキルおよびＣＨ₂Ｙから選択され、その際、Ｙは（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨおよ び（ＣＨ₂）_mＲ^cから選択され、その際、ｍは０〜５、ｎは１〜５を表し、Ｒ^cは ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ 、およびＮＲ^dＲ^eから選択され、その際、Ｒ^dおよびＲ^eは水素を表すかまたはＲ^d およびＲ^eはこれらと結合する窒素原子と一緒になって、飽和した５−、６−ま たは７員の複素環を形成し、これは場合により窒素、酸素および硫黄から選択さ れる付加的ヘテロ原子を含有してもよく、またはＲ⁸は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル（これは場合によりアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、カルボキシおよびカ ルボキサミドから選択される置換基を有していてもよい）、アリールＣ₁〜Ｃ₆ア ルキルおよびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、およびその際、そ れぞれのアリール基はフェニルまたはナフチルから選択され、それぞれのヘテロ アリール基は、酸素、硫黄および窒素から選択される３個までのヘテロ原子を有 する５−および６員の芳香環から選択され、その際、それぞれのアリールまたは ヘテロアリール基はハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、フェニル、フェニルＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル、フェノキシ、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコ キシおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルから選択される０〜２個の置換基で置 換されていてもよいが、しかし、Ｒ¹〜Ｒ⁴およびＲ⁶〜Ｒ⁷はそれぞれ水素を表し 、Ｒ⁸は水素またはメチルを表す化合物を除くものとする、およびその調剤学的 に認容性の塩。 特に有利でかつ特別な値は、前記したような適当な値である。 重要な化合物のもう１つのグループは、式ＩＩ：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およ びＲ⁴は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、ハロ、ニトロおよびシ アノから選択され、Ｒ⁵は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ⁸はＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル（これは場合によりアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、カルボキシおよびカ ルボキサミドから選択される置換基を有していてもよい）およびアリールＣ₁〜 Ｃ₆アルキルを表す］で示される化合物およびその調剤学的に認容性の塩。 特に有利でかつ特別な値は前記した適当な値である。 特に重要な本発明の化合物は、添付される実施例に記載した化合物およびこの 調剤学的に認容性の塩が含まれ、従って、本発明のもう一つの態様として提供さ れる。特に、本発明は、例１、２、５、１９、１５、３４、１８、２０、３５お よび３７に記載されるものから選択される化合物またはこれらの調剤学的に認容 性の塩を提供する。 本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンは、構造的に類似の化合物の製造のための化学 的分野において公知の方法を含めた方法により製造することができる。前記した 新規のベンゾ［ｂ］アゼピンのこのような製造方法は、本発明のもう一つの実施 態様であり、次の手順により示され、その際、一般的基の意味は他に記載がない 限り前記したものを表す。このように、本発明により、式ＩおよびＩＩの新規の ベンゾ［ｂ］アゼピンの製造方法も次のように提供される： （ａ） 式Ｉの化合物について、Ｒ⁵がアルキル基である式ＩＩの化合物を式： Ｒ⁶Ｒ⁷ＮＨのアミンと反応させる。 アルキル基の適当な値は、たとえばＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばメチルまたは エチルが含まれる。この反応は、一般に約０〜１５０℃の温度で行われ、この反 応は、反応相手および溶剤として適当なアミンを用いて行うことができ、または 所望の場合に、この反応は、式：Ｒ⁵ＯＨのアルコール（たとえばメタノール） のような溶剤またはジメチルホルムアミドのような溶剤を用いて行うことができ る。適当な反応条件の特別な例として、式ＩＩの化合物を、式：Ｒ⁶Ｒ⁷ＮＨのア ミンと共に、溶剤として式：Ｒ⁶Ｒ⁷ＮＨのアミンを用いて約８０℃の温度で加熱 するか、またはジメチルホルムアミドの溶剤中で約８０℃の温度で加熱するか、 またはメタノールの溶剤中で還流で加熱することができる。 （ｂ） Ｒ⁸が水素を表す式Ｉの化合物について、Ｒ⁸がハロを表す式ＩＩの化合 物を式：Ｒ⁶Ｒ⁷ＮＨのアミンと反応させる。 出発材料として使用する式ＩＩの化合物においてＲ⁸の適当な値は、たとえば ヨードおよびブロモが含まれ、その際、ヨードが有利な値である。この反応は、 一般に適当なアミン中で、周囲温度と反応混合物の還流温度との間の温度で行わ れる。いくつかの例におい て、反応を耐圧容器中で、たとえば６０℃の温度まで加熱しながら行うのが望ま しい。 この反応は、Ｒ⁸がハロを表す式Ｉの化合物を製造するために使用することが できるが、しかし、主要生成物は大抵の例において、前記したようにＲ⁸が水素 を表す式Ｉの化合物である。 （ｃ） Ｒ⁸がハロを表す式ＩまたはＩＩの化合物について、Ｒ⁸が水素を表す式 ＩまたはＩＩの化合物をハロゲン化する。 適当な反応条件は、たとえばハロゲン、たとえば臭素または塩素およびハロゲ ン化剤、たとえば一塩化ヨウ素および四フッ化キセノンまたは六フッ化キセノン の使用が含まれる。この反応は、一般に適当な溶剤、たとえば氷酢酸中で、約０ から反応混合物の還流温度の温度で行われる。 （ｄ） Ｒ⁵は水素を表す式ＩＩの化合物について、Ｒ⁵はアルキルを表す式ＩＩ の化合物を三ハロゲン化ホウ素で処理する。 Ｒ⁵の適当な値は、たとえばＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばメチルまたはエチル が含まれる。特に適当な三ハロゲン化ホウ素は、三臭素化ホウ素である。この反 応は、一般に不活性溶剤、たとえばジクロロメタン中で周囲温度で実施される。 （ｅ） Ｒ⁸が水素以外の式Ｉまたは式ＩＩの化合物について、Ｒ⁸がハロを表す 式ＩまたはＩＩ（適当な ものとして）の化合物を式：Ｒ^8'ＳｎＬ₃（式中、Ｌは適当なリガンドを表し、 Ｒ^8'は水素およびハロを除くＲ⁸について定義した全ての値を表す）の化合物と 適当な触媒の存在で反応させる。 Ｌの適当な値は、たとえばＣ₁〜Ｃ₆アルキル、有利にブチルが含まれる。適当 な触媒は、たとえばパラジウム（ＩＩ）触媒、たとえばトランスジベンジルパラ ジウムクロリド触媒が含まれる。特に適当な触媒は、トランス−ベンジル（クロ ロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。この反応は、 一般に、不活性の炭化水素溶剤、たとえばトルエン中で、周囲温度から反応混合 物の還流温度までの温度で、有利に反応混合物の還流温度で実施される。 この方法は、一般に、Ｒ¹〜Ｒ⁴が水素以外のものである場合、後述の（ｇ）に 記載されたものが有利である。 （ｆ） −ＮＲ⁶Ｒ⁷がピロロ基を表す式Ｉの化合物について、Ｒ⁶およびＲ⁷が両 方水素を表す式Ｉの化合物を２，５−ジアルコキシテトラヒドロフランと反応さ せる。 適当なジアルコキシテトラヒドロフランは、たとえば２，５−ジメトキシテト ラヒドロフランである。この反応は、一般に溶剤、たとえば氷酢酸中で、周囲温 度から反応混合物の還流温度で、有利に反応混合物の還流温度で行われる。 （ｇ） Ｒ⁸が水素以外の式ＩＩの化合物について、Ｒ⁸が水素を表す式ＩＩの化 合物を、Ｚが適当な脱離基を表す式：Ｒ⁸Ｚの化合物と塩基の存在で反応させる 。 Ｚの適当な値は、たとえばハロ、たとえばブロモまたはヨード、メシルおよび トシルが含まれる。適当な塩基は、たとえばアルキルリチウム化合物、たとえば ブチルリチウムが含まれる。この反応は、一般に、２当量の塩基（または２当量 をわずかに越える塩基）の存在でおよびアミンたとえばジイソプロピルアミンの 存在で行われる。アルカリ金属塩、たとえば塩化リチウムも存在してもよく、こ の反応は通常、約−７８〜約−２０℃の温度で行われ、それによりジアニオンが 形成され、引続きそれにより製造されたジアニオンを式：Ｒ⁸Ｚ（たとえばＲ⁸Ｉ ）の相応する化合物と約−４０℃〜約２５℃の温度で反応させる。 Ｒ⁸がＨである式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの相応するアルキルエノールエー テルを、適当なトリフルオロメタンスルホン酸中でまたは濃硫酸（シュミット反 応（Schmidt reaction））中で、約０〜ほぼ室温でアジ化ナトリウムと反応させ ることにより製造することができる。トリフルオロメタンスルホン酸はＲ¹〜Ｒ⁴ の１個以上がハロゲンである場合に有利である。Ｒ⁵は、シュミット反応を容易 にするために有利にメチルまたはエチルである。 式ＩＩＩのメチルエノールエーテルは、式ＩＶの相応するヒドロキシナフトキ ノンを、適当な酸、たとえば無水塩化水素の存在で、式：Ｒ⁵ＯＨを示す相応す るアルコール、たとえばメタノールまたはエタノールと反応させることにより得 ることができる。式ＩＶのヒドロキシナフトキノンは、式Ｖまたは式Ｖａの相応 するテトラロンを酸化することにより製造することができる。この酸化は通常、 ワンポット工程として適当な溶剤、たとえばｔ−ブタノール中でおよび適当な塩 基、たとえばカリウムｔ−ブトキシドの存在で、酸素を反応混合物中へ導通させ ることにより行うことができる。有利な方法において、式ＩＶのヒドロキシナフ トキノンは、ジメチルホルムアミド中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミ ドの溶液に酸素を通過させ、ヒドロキシナフトキノンを添加し、酸化が完了する までこの反応混合物に酸素を通気し続けることにより式Ｖの相応するテトラオン に酸化することができる。この方法は、例１（ｃ）の第２の部分に記載されたも う一つの方法に記載されている。同様に、ワンポット法の適当な段階的変法また はマルチポット変法を実施することができることも当業者により評価される。 本発明において使用するのに適当な式Ｖおよび／またはＶａのかなりのテトラ ロンは市販されているかまたはこの分野で公知の方法により製造することができ る。たとえば式Ｖの１−テトラロンは、式ＶＩの相応 する酸を、酸性条件下で、たとえばポリリン酸を用いて熱の適用で環化すること により製造することができる。式Ｖａの２−テトラロンは、Rosowsky et al，J ．Org．Chem.，33，4288(1968)の一般的方法に従い、式ＶＩａの相応するフェニ ル酢酸クロリド中へエチレン導入することにより製造することができる。 式ＶＩの化合物は、相応するケトンの還元により、たとえば、ヒドラジンおよ び塩基を用いるカルボニル基の還元のためのWolff-Kishner還元によるこの分野 で公知の方法により式ＶＩＩの化合物の還元により製造することができる。 式ＶＩａの化合物は、式ＶＩＩＩ（Ｘ＝ＯＨ）のベンジルアルコールを相応す るベンジルクロリド（Ｘ＝Ｃｌ）に変換し、引続きこうして形成されたベンジル クロリドを適当なアルカリ金属シアン化物（たとえばシアン化ナトリウム）と反 応させて、塩素をシアン化物置換させて、それにより相応するシアン化ベンジル （Ｘ＝ＣＮ）を形成させることにより製造することができる。式ＶＩａの酸は、 酸性条件下でシアン化ベンジルの加水分解によりこの分野で公知のように製造す ることができる。 他には、式ＶＩａの酸は、Ｘ＝Ｈの式ＶＩＩＩに相応するトルエンを臭素化す ることにより相応する臭素化ベンジル（Ｘ＝Ｂｒ）を形成させ、引続き前記した ようにシアニドで置換えることにより酸ＶＩａを形成 させることにより形成することができる。 式ＩＩＩの多数のエノールエーテルは、S.T．Perri et．al.，Org．Syn.，69 ，220およびJ．M．HeerdingおよびH．W．Moore，J．Org．Chem.，56，4048-4050 ，(1991)に記載された一般的ラインに沿って製造することもできる。この合成は 、一般的に、後記の反応図Ｉ（実施例の後の頁に示される）に図示されている。 有機リチウム化合物１０は、セミスクアレートまたはセミスクエア酸化合物１２ と反応させて、それにより４−（二置換アリール）−３−アルコキシ−４−ヒド ロキシ−２−シクロブテノン１４を製造することができる。セミスクアレート化 合物１２はHeerdingおよびMooreに示されたように、ジアルキルスクアレート（ たとえばジエチル、ジイソプロピル、またはジブチルスクアレート、全てはAldr ichから市販されている）を適当な還元剤、たとえばトリ−ｔ−ブチルブトキシ アルミノヒドリドで処理し、引続き、こうして得られた中間体１３の塩酸中での 加水分解により簡単に得ることができることが記載されている。化合物１４は、 適当な溶剤、たとえばキシレン中で加熱することによりヒドロキノン１６に順番 に変換することができる。次いで、ヒドロキノン１６は（塩化鉄（ＩＩＩ）を用 いて）酸化することにより相応するナフトキノン１８にすることができる。必要 な場合に、予備的にナフトキノンに関するシュミット反応を行うために、ナフト キノン１８は、たとえばメタノール性塩酸を用いてエーテル交換することができ 、それにより式ＩＩＩを示すメトキシナフトキノン２０が得られる。 市販されていない場合には、この方法のために必要な出発物質は、前記したよ うに、標準の有機化学的技術、公知の構造的類似化合物の合成と同じ様な技術、 または前記した方法または実施例に記載された方法と類似の技術から選択された 方法により製造することができる。 本発明の化合物における、場合による多様な置換基の特定のものは、前記の方 法の前にまたはその直後に、標準的な芳香族置換反応により導入されるかまたは 通常の官能基変性により生成し、およびそれ自体、本発明の方法の態様に含まれ る。この反応および変性は、たとえばニトロまたはハロゲノの導入が含まれる。 このような方法のための試薬および反応条件はこの化学的分野において公知であ る。 調剤学的に認容性の塩は、本発明のいくつかの化合物とこの分野で十分に公知 の標準的方法を用いて、たとえば式ＩまたはＩＩの十分に塩基性の化合物を、生 理学的に認容性のアニオンを供給する適当な酸と反応させるか、または式Ｉまた はＩＩの十分に酸性の化合物を生理学的に認容性のカチオンを供給する適当な塩 基と反応させることにより形成することができる。 発作の後に介在的な治療に使用する場合、本発明の ベンゾ［ｂ］アゼピンは、一般に、適当な調剤学的組成物として投与され、この 組成物は、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピン（前記したものとして）を調剤学的に 認容性の希釈剤または担持剤と一緒にしてなり、この組成物は選択された投与の 特別な経路に適合される。このような組成物も本発明のもう一つの態様を提供す る。これらは通常の方法および付形剤および結合剤を使用して得ることができ、 投与形を変えることができる。たとえば、これらは経口投与のために錠剤、カプ セル剤、溶液または懸濁液の形に、直腸投与のために坐剤の形で、および静脈内 または筋肉内の注射または注入による投与のための滅菌溶液または懸濁液の形に することができる。 投与される本発明の化合物の投与は、原則としてこの分野において十分に公知 なように、投与の経路、虚血性障害の程度、患者のサイズおよび年齢に従って変 える必要がある。一般に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、有効用量、たとえば体 重１ｋｇあたり約０．１〜約１０ｍｇの範囲内の静脈内投与量を受けるために温 血動物（たとえばヒト）に投与される。 本発明の化合物は、これと医学的に配合禁忌でない他の治療的または予防的薬 剤および／または医薬と一緒に投与することができることは当業者には明らかで ある。 前記したように、本発明の化合物（およびその調剤 学的に認容性の塩）は哺乳動物、たとえばヒトにおける神経障害の治療に有効で ある。 ＮＭＤＡレセプター複合体のグリシンレセプターでのアンタゴニストとしての 式Ｉの化合物の作用は、標準的試験、たとえば［³Ｈ］−グリシン結合アッセイ 、試験管内での機能アッセイ、たとえばグルタメートが引き起すグイネアピッグ の回腸の収縮の測定の試験、および生体内試験、たとえばゲルビルモデル（gerb il model）における頚動脈閉鎖により引き起される虚血により示すことができる 。本発明の化合物の有効な調剤学的特性は、このような技術の１つ以上を用いて 証明される。 ［³Ｈ］−グリシン結合アッセイにおいて、神経のシナプス膜（neuronal syna pic membranes）は、成熟した（約２５０ｇの）オスのSprague-Dawleyラットか ら準備される。解剖したての皮質および海馬を０．３２Ｍスクロース（１１０ｍ ｇ／ｍＬ）中にホモジナイズドした。シナプトソームを遠心分離（１０００×ｇ 、１０分）により単離し、上澄液をペレット化し（２００００×ｇ、２０分）、 二重に蒸留した水に再懸濁した。この懸濁液を８０００×ｇで２０分間遠心分離 した。生じた上澄液および軟層を２回洗浄した（４８０００×ｇ、１０分、二重 に蒸留した水中に再懸濁）。最終的なペレットを二重脱イオン水で急速に冷凍し （ドライアイス／エタノール浴）、−７０℃で貯蔵し た。 実験の日に、溶かしたシナプス膜を、Brinkmann Polytron（tm，Brinkmann In struments，Westbury，N.Y.）組織ホモジナイザーを用いて、トリス（ヒドロキ シメチル）アミノメタンシトレート５０ｍＭ、ｐＨ７．１中にホモジナイズドし た。この膜を緩衝液中で０．０４％のSufact-AMPS XI00（tm，Pierce，Rockford ，IL）と共に３７℃で２０分間インキュベートし、遠心分離（４８０００×ｇ、 １０分）により６回洗浄し、緩衝液に再懸濁させた。最終的なペレットを結合ア ッセイのための緩衝液１ｍＬあたり２００ｍｇ湿潤重量にホモジナイズドした。 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプターでの［³Ｈ］−グリシン結合のた めに、［³Ｈ］−グリシン２０ｎＭ（４０〜６０Ｃｉ／ミリモル、New England N uclear，Boston，MA）を、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタンシトレー ト５０ｍＭ、ｐＨ７．１中に懸濁した膜と共に３０分間４℃でインキュベートし た。グリシン１ｍＭを非特異的結合を測定するために使用する。結合した［³Ｈ ］−グリシンは、０．０２５％のポリエチレンイミン中に前浸漬したガラス繊維 フィルター（Whatman GF/B,ブランデル社，Gaithersburg，MD）を介する真空濾 過のためのブランデル（Brandel; Biomedical Research and Development Labor atories，Gaithersburg，MD）セルハーベスター（ce ll harvester）を用いて単離される。このガラス繊維フィルター上に残留したサ ンプルを合計で２．５ｍＬの氷冷緩衝液を用いて３回濯いだ。放射能を液体シン チレーションカウント法により評価した。ＩＣ₅₀値はこのデータのロジット−ロ グ変換の最少二乗回帰から得られた。 実施例により、例１２に記載された式Ｉの化合物は約４．７×１０^-5ＭのＩＣ₅₀ を示し、例１９に記載された式Ｉの化合物は約４．３×１０^-5ＭのＩＣ₅₀を示 した。 グイネアピッグの回腸のグルタメートで引き起された収縮について、この方法 は前記したようなものである（Luzzi et．al.，Br．J．Pharmacol.，95，1271-1 277(1989)）。縦走筋および関連する筋層間神経叢を除去し、酸素化変性したKre bs-Henseleit溶液（ＮａＣｌ１１８ｍＭ、ＫＣｌ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ₂２．５ ｍＭ、ＫＨ₂ＰＯ₄１．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃２５ｍＭおよびグルコース１１ｍＭ ）中においた。この組織を器官浴中で０．５ｇの静止張力下でガラス棒に吊した 。マグネシウムとのＮＭＤＡレセプターチャンネル複合体の可能な妨害を除去す るために、カリウム８０ｍＭで最初に減極した後、収縮応答をグルタメート１０ ０μＭで生じさせた。等尺性の機械的応答が記録された。組織は化合物の添加の 前に少なくとも２時間平衡させた。 グルタメートにより引き起された収縮の強さに関する未知物質の作用について の用量応答曲線が生じた。グルタメートにより引き起された収縮は、グルタメー トの前の５分に試験化合物を添加することで２０分の間隔で生じさせる。未知物 質のそれぞれの用量での収縮の強さは、対照に比較して表し、第３の収縮を同じ 器官浴中でグルタメート１００μＭ単独により引き起した。ＩＣ₅₀をこのデータ のロジット−ログ変換の最少二乗回帰から得られた。 用量応答曲線についての最後の収縮の後、グリシン１００μＭをグルタメート の前の添加の後の１０分で浴に添加した。１０分後に試験化合物の評価されたＩ Ｃ₅₀〜ＩＣ₇₀用量を添加し、収縮を引き起すために１０分後にグルタメートを使 用した。「グリシン反転」はグリシンが未知物質と競合する能力であり、未知物 質の投与によりあらかじめ示された阻害を防ぐ能力である。 ゲルビル虚血モデルを用いる生体内試験の場合、成熟したメスのモンゴリアン ゲルビル（Mongolian gerbils）（５０〜７０ｇ）を２〜３％のハロセンで麻酔 した。首の両側の共通の頚動脈を露出させ、微小動脈瘤クリップで閉塞させた。 １０分後（記載しない限り）、クリップを取除き、頚動脈を通過する血流を元に 戻し、皮膚を縫合した。試験化合物を閉塞の前および後の両方で、頚動脈の閉塞 の４５分前および５分後に腹 膜腔内で投与した。疑似処理される動物は同様の方法で処理されるが、頚動脈は 封鎖されなかった。モーター活動と共に粗い行動の観察が閉塞の後の初日（２４ ｈｒ）の２ｈｒに記録された。４日後に、被験動物を殺し（首を切る）、脳を切 除し、固定し、切断し、ヘマトキシリン／エオシン（hematoxylin/eosin）およ びクレシルバイオレット（cresyl violet）で染色した。 脳の部分は次の評価スケールを用いて海馬における神経的ダメージが評価され た： ０＝ダメージなし、正常 １＝軽度なダメージ（２５％まで）−限定されたＣＡ１／鉤状回 ２＝中程度のダメージ（５０％まで）−明らかなダメージ、ＣＡ１フィールドの 半分より少ない限定 ３＝顕著なダメージ（７５％まで）−ＣＡ１フィールドの半分よりも大きく含ま れる ４＝ＣＡ１フィールドを越えて広がったダメージ 結果は特定の用量および投与法により生じた神経保護のパーセンテージとして 報告することができる。断片（７ミクロン）はそれぞれの脳から評価された。時 折の、非対称的ダメージを留意することができ、得られた評価は２つの側の平均 値である。それぞれのグループのスコアの評価された平均的脳のダメージが記録 され、薬剤で治療されたグループのダメージスコア をWilcoxcon-Rank Sum試験を用いて付形剤処理したグループと比較した。 実施例により、後に記載する例１２に記載された式Ｉの化合物は、前記の方法 に従って、腹膜腔内（ｉｐ）で体重１ｋｇあたり２０ｍｇで２回投与した場合、 約６２％の神経保護（疑似処理した対照と比較して）を示した；例１９に記載さ れた式Ｉの化合物は、体重１ｋｇあたり２０ｍｇで２回投与（ｉｐ）したの場合 、約８０％の神経保護を示した；および例６に記載された式Ｉの化合物は、体重 １ｋｇあたり２０ｍｇで２回投与（ｉｐ）した場合、約４３％の神経保護を示し た。 実施例 さて、本発明を、次の本発明を制約しない例により詳述し、その際、他に記載 のない限り： （ｉ）温度は、摂氏温度（℃）で示す；操作を室温又は周囲温度で実施したが 、それは、１８〜２５℃の範囲の温度である； （ｉｉ）有機溶液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶剤の蒸発を、 ロータリーエバポレーターを使用して、減圧（６００〜４０００パスカル；４． ５〜３０ｍｍＨｇ）下、６０℃までのバッチ温度で実施した； （ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ ィーを意味し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル板上で実施した ； （ｉｖ）一般に、反応経過をＴＬＣにより追跡し、反応時間は、実施例のため に示すにすぎない； （ｖ）融点を修正せず、（ｄｅｃ）は、分解を示す；示された融点は、記載に より製造された材料により得られたものである；多形は、いくつかの方法で異な る融点を有する物質に単離することができる。 （ｖｉ）最終生成物は、充分なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有 した； （ｖｉｉ）収率は、実施例のために示すにすぎなく、より精密な方法段階によ り得られるものは、必要ない；更に材料が必要であった場合には、方法を繰り返 した； （ｖｉｉｉ）ＮＭＲデータを示した場合には、それは主要な診断プロトンのた めのデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較 して、ｐｐｍ（parts per million）で示し、３００ＭＨｚで、溶剤としてのペ ルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ₆）を用いて決定した；シ グナル形態のための慣用の略語を使用する；結合定数（Ｊ）をＨｚで示した； （ｉｘ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する ； （ｘ）減圧は、パスカル（Ｐａ）での絶対圧力として示す；加圧は、バールで の標準圧力として示す； （ｘｉ）溶剤比は、容量：容量（ｖ／ｖ）換算で示す；かつ、 （ｘｉｉ）質量スペクトル（ＭＳ）を、７０電子ボルトの電子エネルギーを用 いて、化学イオン化（ＣＩ）モードで、直接照射試料を使用して測定した。その 場合、指示イオン化を、電子衝撃（ＥＩ）又は高速原子衝撃（ＦＡＢ）により実 施した；ｍ／ｚの値を示す；一般に、親質量を示すイオンのみを報告する。 例 １． ３−アミノ−８−クロロ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベ ンゾ［ｂ］アゼピン（０．４ｇ）を、−７８℃まで冷却された液体の無水アンモ ニア８０ｍＬで処理した。混合物を圧力容器中に装入し、２６℃まで２２．５時 間加熱した。過剰アンモニアを蒸発させ、固体を得た。この固体を、水及び温ジ メチルホルムアミド５ｍＬから再結晶させた；結晶化を、氷浴中での溶液の冷却 により開始させた。固体を濾過し、洗浄（水）し、かつ真空乾燥（１００℃、１ ５Ｐａ）させて、目的の化合物（０．２７４ｇ）を得た；融点３４４．５〜３４ ６．４℃（ｄｅｃ）；ＮＭＲ：１１．４７（ｓ，１）、８．１０（ｄ，１、Ｊ＝ ８．７）、７．５３（ｄ，１、Ｊ＝２．０）、７．２７（ｄｄ，１、Ｊ＝８．７ 、２．０）、７．１（広幅ｓ，２、ＮＨ₂）、６．２３（ｓ，１）。 Ｃ₁₀Ｈ₇ＣｌＮ₂Ｏ₂の分析：計算値：Ｃ、５３．９５；Ｈ、３．１７；Ｎ、１ ２．５８；実測値：Ｃ、５３．８０；Ｈ、３．３４；Ｎ、１２．８９。 中間体、８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを、次の方法により製造した。 ａ．４−（４−クロロフェニル）酪酸 ３−（４−クロロベンゾイル）−プロピオン酸（４９．９４ｇ）をトリエチレ ングリコール（３２０ｍＬ）中に溶かした。この撹拌された溶液に、水酸化カリ ウム（４４．５ｇ）続いて、９８％ヒドラジン−水和物（２９．０ｇ）を添加し た。混合物を、還流（１４２℃）まで２時間加熱した。水及びヒドラジン−水和 物を大気圧下で蒸留した；ポット温度は、１９５〜２００℃まで上昇した。１９ ５〜２００℃で０．５時間後に、混合物を周囲温度まで冷却し、かつ水（３２０ ｍＬ）で希釈した。水性溶液を６Ｎ塩酸（２００ｍＬ）中に注入し、かつ更に氷 水２００ｍＬで希釈した。放置後、形成された固体を濾過し、洗浄（水）し、か つ真空下（２５℃、１５Ｐａ）で乾燥させて、白色固体としての酸（４３．６１ ｇ）を得た。 ｂ．７−クロロ−１−テトラロン ４−（４−クロロフェニル）酪酸（２６．６２ｇ）を、温ポリリン酸（９０℃ 、１５０ｇ）に添加した；混合物を９０〜９５℃で、０．３３時間保持した。室 温までの冷却の後に、反応混合物を、撹拌される氷冷水（４００ｍＬ）に添加し た。溶液を室温まで加温し；かつ生じる沈殿物を濾過し、洗浄（水）し、かつ空 気乾燥させ、淡黄色固体（２２．３ｇ）を得た。固体をトルエン（５０ｍＬ）か ら、−１０℃で再結晶させた。結晶を集め、冷トルエン、次いでヘキサンを用い て洗浄し、淡黄色結晶としてのテトラロン（１８．１８ｇ）を得た；融点１００ ．３〜１０１．１℃。 ｃ．７−クロロ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン ７−クロロ−１−テトラロン（２７．５６ｇ）を無水ｔ−ブタノール４４５ｍ Ｌ中に溶かし、かつ１時間に渡り、酸素で飽和させたｔ−ブタノール（１．１５ Ｌ）中の昇華したてのカリウムｔ−ブトキシド（１０２．７ｇ）の溶液に添加し た。酸素を、添加の終了の後に２時間、溶液を通して泡立てた。混合物を、撹拌 される氷冷２Ｎ塩酸（１．９Ｌ）に注入し、ジエチルエーテルを用いて抽出した 。エーテル抽出物を蒸発させて黄色固体を得て、酢酸エチルと一緒に砕いた。固 体を濾過し、洗浄（水）し、かつ真空（２５℃、１５Ｐａ）下で乾燥させた。次 いで、黄色固体の一部（１０．５ｇ）を温酢酸エチル（０．５Ｌ）中に装入し、 かつ溶液を５０ｍＬまで濃縮させた。結晶化を氷浴中での溶液の冷却により開始 させた。固体を濾過し、洗浄（冷酢酸エチル及びヘキサン）し、かつ真空（２５ ℃、１５Ｐａ）下で乾燥させ、黄色板状物（７．１０ｇ）を得た；融点２１５〜 ２１６．５℃。 他に、中間体７−クロロ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを、７−ク ロロ−１−テトラロンから次の方法を使用して製造することもできる。 温度計、インライン−アンチ−サックバックトラップ（anti-suckback trap） を有する媒質フリットガス拡散送込管、２５０ｍＬ付加漏斗及び電磁撹拌機を備 えた１−リットル−４頸フラスコに、無水ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）及 びトルエン（２２２ｍＬ、１１１ミリモル）中のカリウムビス（トリメチルシリ ル）アミド（ＫＨＭＤＳ）０．５Ｍを装入した。撹拌された淡黄色溶液を５℃ま で冷却し、ガス状酸素の導入を７０〜１００ｍＬ／分の速度で開始し、かつ無水 ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中に溶解させた７−クロロ−１−テトラロ ン（１０ｇ）を、反応温度が外部氷浴冷却を用いて１５℃未満に保持される速度 で滴加した。添加には、約３０分間が必要だった。酸素添加を、ＴＬＣにより測 定しながら（溶離剤クロロホルム：メタノール、３：１）、出発物質が消費され るまで続行した（約１．５時間）；スポットするＴＬＣの試料を、反応混合物の 数滴を約ｐＨ１まで、２Ｎ塩酸を用いて酸性化し、かつ酢酸エチルを用いて抽出 することにより製造した。反応期間の間に、混合物は徐々に明るい赤色になり、 かつ赤色固体が分離し始め た。反応期間の最後に、混合物を、触媒化された酵素（ペルオキシダーゼ）、酸 化還元指示薬テスト紙を用いて、過酸化物の存在を調べた。混合物を、氷冷４Ｎ 塩酸（２５０ｍＬ）を用いて急冷し、かつ生じた黄色混合物を３０分間撹拌した 。澄明な黄色生成物を濾過し、かつ濾過ケーキをエーテルを用いて洗浄し、乾燥 させて、ナフトキノン（５．４７ｇ）を得た。濾液を分離漏斗中に装入し；かつ 有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をエーテルと一緒に砕いた。付 加生成物を分離させ、濾過し、かつ乾燥させた（１．１４ｇ）。 ｄ．７−クロロ−２−メトキシ−１，４−ナフトキノン ７−クロロ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（０．７３ｇ）を、メタ ノール（１４ｍＬ）中の４％（ｗ／ｗ）塩化水素に添加した。溶液を還流まで０ ．５時間加熱した。室温までの冷却の後に、形成された沈殿物を濾過し、洗浄（ メタノール）し、かつ真空（２５℃、１５Ｐａ）下で乾燥させ、橙色固体（０． ７２ｇ）を得た；２５０ＭＨｚＮＭＲ：８．１０（ｄ，１、Ｊ＝２．２）、８． ０４（ｄ，１、Ｊ＝８．３）、７．７１（ｄｄ，１、Ｊ＝８．３，２，２）、６ ．１９（ｓ，１）、３．９２（ｓ，３）。 ｅ．８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｂ］−アゼピン ７−クロロ−２−メトキシ−１，４−ナフトキノン（０．７１ｇ）を、氷浴中 で冷却された濃硫酸（４．１ｍＬ）に添加した。冷赤色溶液を窒素下で撹拌し、 かつアジ化ナトリウム（０．２３ｇ）を添加した。反応混合物を氷浴中に０．３ ３時間保持し、かつ室温まで１８時間加温した。反応混合物を氷浴中で冷却し、 かつ付加的に少量のアジ化ナトリウム（０．２１ｇ）を添加した。０．３３時間 の後に、混合物を室温まで２０時間加温した。混合物を氷浴中で冷却し、かつア ジ化ナトリウム（０．２１ｇ）を添加し；混合物を氷浴中で０．３３時間、次い で室温で６８時間保持した。次いで、反応混合物を、氷冷飽和水性炭酸水素ナト リウム（２００ｍＬ）に注入した。生じた沈殿物を濾過し、洗浄（水）し、真空 （２５℃、１５Ｐａ）下で乾燥させ、暗色固体を得た。固体をジメチルホルムア ミド（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）から再結晶させ、白色固体としてのベンゾ［ｂ ］アゼピン（０．２ｇ）を得た；２５０ＭＨｚＮＭＲ：１１．３９（ｓ，１、Ｎ Ｈ）、７．９３（ｄ，１、Ｊ＝８．８）、７．４７（ｄ，１、Ｊ＝１．７）、７ ．２８（ｄｄ，１、Ｊ＝８．８、１．７）６．３５（ｓ，１）、３．８０（ｓ， ３）。 他に、８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１ Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを、７−クロロ−２−メトキシ−１，４−ナフトキノ ンから、次の方法を使用して製造することもできる。 ７−クロロ−２−メトキシ−１，４−ナフトキノン（１４．７４ｇ）を、氷浴 中で冷却されたトリフルオロメタンスルホン酸（１５３ｍＬ）に添加し、かつア ジ化ナトリウム（４．７４ｇ）を添加した。反応混合物を氷浴中で０．３３時間 保持し、次いで室温まで加温し、そのまま９０時間保持した。反応混合物を氷浴 中で再び冷却し、かつ付加的に少量のアジ化ナトリウム（２．１５ｇ）を添加し た。０．０８時間の後に、混合物を室温まで１９時間加温した。次いで、反応混 合物を氷冷水性炭酸水素ナトリウム（２．３Ｌ）に注入した。生じた沈殿物を濾 過し、洗浄（水）し、かつ真空（２５℃、１５Ｐａ）下で乾燥させ、黄褐色固体 （１３．８３ｇ）を得た。固体を温ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）から再 結晶させ、真空（２５℃、１５Ｐａ）下で乾燥させ、淡黄褐色固体としてのベン ゾ［ｂ］アゼピン（８．１２ｇ）を得た；融点３４０〜３４２℃（ｄｅｃ）。Ｃ₁₁ Ｈ₈ＣｌＮＯ₃の分析：計算値：Ｃ、５５．６０；Ｈ、３．３９；Ｎ、５．８９ ；実測値：Ｃ、５５．３５；Ｈ、３．３８；Ｎ、６．０７。 例 ２． ３−アミノ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ ［ｂ］アゼピン ２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−３−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ア ゼピン（０．４ｇ）を、−７８℃まで冷却された液状の無水アンモニア８０ｍＬ に添加した。混合物を圧力反応器中に装入し、かつ２３℃まで１８時間保温した 。過剰アンモニアを蒸発させ、固体を得た。固体を温メタノール（１２０ｍＬ） 中に溶かし；溶液を濾過し、６０ｍＬまで蒸発させ；かつ結晶化を、氷浴中での 溶液の冷却により開始させた。固体を濾過し、洗浄（冷メタノール）し、かつ真 空（２５℃、１５Ｐａ）下で乾燥させ、目的化合物（０．２８ｇ）を得た；融点 ２９５．２〜２９６．５℃（ｄｅｃ）；ＮＭＲ：１１．３８（ｓ，１、ＮＨ）、 ８．０９（ｄｄ，１、Ｊ＝８．２、１．６）、７．５４（ｍ，１）、７．４４（ ｄｄ，１、Ｊ＝８．２、１．６）、７．２１（ｍ，１）、６．２３（ｓ，１）。 Ｃ₁₀Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₂の分析：計算値：Ｃ、６３．８２；Ｈ、４．２８；Ｎ、１４． ８９；実測値：Ｃ、６３．８０；Ｈ、４．４１；Ｎ、１４．８７。 当初の３−メトキシベンゾ［ｂ］アゼピン中間体を、英国（ＵＫ）特許第１３ ４０３３４号明細書の記載と同様に製造することができる。 例 ３〜５ 例１に記載の方法と同様の方法を使用して、次の、式Ｉの化合物［その際、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁸は、それぞれ水素であり、かつＲ³及び基ＮＲ⁶Ｒ⁷は、例中 に示されたものである］を、特に記載のない限り、式ＩＩの相応する化合物［そ の際、Ｒ⁵は、メチルである］と必要なアミンとから製造した。 例 ３． Ｒ³＝クロロ、ＮＲ⁶Ｒ⁷＝メチルアミノ： １日間で反応させた。メタノールから再結晶させて、目的化合物を得た；ＮＭ Ｒ：５．７４（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋１）。 Ｃ₁₁Ｈ₉ＣｌＮ₂Ｏ₂の分析：計算値：Ｃ、５５．８３；Ｈ、３．８３；Ｎ、１ １．８４；実測値：Ｃ、５５．８１；Ｈ、３．８５；Ｎ、１１．８９。 例 ４． Ｒ³＝水素、ＮＲ⁶Ｒ⁷＝メチルアミノ： １２時間で反応させた。メタノールから再結晶させ、目的化合物を得た；ＮＭ Ｒ：５．７５（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）。Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂の 分析：計算値：Ｃ、６５．３３；Ｈ、４．９８；Ｎ、１３．８５；実測値：Ｃ、 ６５．１８；Ｈ、４．８７；Ｎ、１３．７８。 例 ５． Ｒ³＝クロロ、ＮＲ⁶Ｒ⁷＝ジメチルアミノ： ４日間で反応させた。ジメチルホルムアミド及び水から再結晶させ、目的化合 物を得た；ＮＭＲ：５．６６（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１）。Ｃ₁₂ Ｈ₁₁ＣｌＮ₂Ｏ₂の分析：計算値：Ｃ、５７．５０；Ｈ、４．４２；Ｎ、１１． １７；実測値：Ｃ、５７．２７；Ｈ、４．４６；Ｎ、１１．０１。 例 ６． ８−クロロ−２，５−ジオキソ−３−フェネチルアミノ−２，５− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベ ンゾ［ｂ］アゼピン（０．５ｇ）を、フェネチルアミン５ｍＬに添加し、混合物 を８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を濾過し、固体を水及び温ジメチルホ ルムアミド５ｍＬから再結晶させた。固体を濾過し、洗浄（水）し、かつ真空乾 燥（１００℃、１５Ｐａ）させ、目的化合物（０．３２９ｇ）を得た；融点２８ ４．４〜２８６．９℃；ＮＭＲ：５．８９（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（ Ｍ＋１）。Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ、６５．４４ ；Ｈ、４．７０；Ｎ、８．４８；実測値：Ｃ、６５．４２；Ｈ、４．７２；Ｎ、 ８．６２。 例 ７〜１８ 例６に記載の方法と同様の方法を用いて、次の式Ｉの化合物［その際、Ｒ¹、 Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁸はそれぞれ水素であり、Ｒ³はクロロであり、かつ基ＮＲ⁶Ｒ⁷は 、例中に示されたものである］を、他に記載のない限り８−クロロ−３−メトキ シ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンと必要 なアミンとから製造した。 例 ７． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝モルホリノ： ジメチルホルムアミド及び水から再結晶させた；ＮＭＲ：６．００（ｓ，１） ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）。Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｃｌ₂Ｏ₃・０．２Ｈ₂Ｏの分析： 計算値：Ｃ、５６．７５；Ｈ、４．５６；Ｎ、９．４５；実測値：Ｃ、５６．８ ７；Ｈ、４．４０；Ｎ、９．６３。 例 ８． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝アリルアミノ： ８０℃まで２時間加熱し、かつジメチルホルムアミド及び水から再結晶させた ；ＮＭＲ：５．７９（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｃ ｌＮ₂Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ、５８．６３；Ｈ、４．３１；Ｎ、 １０．５２；実測値：Ｃ、５８．６８；Ｈ、４．２８；Ｎ、１０．５３。 例 ９． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝（Ｓ）−α−メチルベンジルアミノ： ８０℃まで１日間加熱し、酢酸エチルから再結晶させた：ＮＭＲ：５．６７（ ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）。Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₂・０．４Ｈ₂ Ｏの分析：計算値：Ｃ、６４．７３；Ｈ、４．７６；Ｎ、８．３８；実測値：Ｃ 、６４．７３；Ｈ、４．６３；Ｎ、８．３８。 例 １０． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ： ８０℃まで１１時間加熱し、かつジメチルホルムアミドから再結晶させた；Ｎ ＭＲ：５．７３（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋１）。Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＣｌＮ₂ Ｏ₄の分析：計算値：Ｃ、５７．０６；Ｈ、５．０９；Ｎ、８．３２；実測値： Ｃ、５６．７ ９；Ｈ、５．０７；Ｎ、８．３１。 例 １１． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝１−ペルヒドロアゼピニル： ８０℃まで３時間加熱し、かつジメチルホルムアミド及び水から再結晶させた ；ＮＭＲ：５．６７（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｃ ｌＮ₂Ｏ₂の分析：計算値：Ｃ、６３．０５；Ｈ、５．６２；Ｎ、９．１９；実測 値：Ｃ、６２．９８；Ｈ、５．６４；Ｎ、９．１３。 例 １２． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝１−ピロリジニル： ８５℃まで５時間加熱し、かつジメチルホルムアミド及び水から再結晶させた ；ＮＭＲ：５．６０（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋１）。Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｃ ｌＮ₂Ｏ₂の分析：計算値：Ｃ、６０．７７；Ｈ、４．７３；Ｎ、１０．１２；実 測値：Ｃ、６０．６７；Ｈ、４．８０；Ｎ、１０．１１。 例 １３． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝アニリノ： １５０℃まで１日間加熱し、かつジメチルホルムアミド及び水から再結晶させ た；ＮＭＲ：６．２４（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋１）。Ｃ₁₆Ｈ₁₁ ＣｌＮ₂Ｏ₂の分析：計算値：Ｃ、６４．３３；Ｈ、３．７１；Ｎ、９．３８；実 測値：Ｃ、６１．８９；Ｈ、３．７１；Ｎ、９．０１。 例 １４． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝４−フェニルピペラジン−１−イル： ８０℃まで１日間加熱し、かつジメチルホルムアミ ド及び水から再結晶させた；ＮＭＲ：６．０４（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６ ８（Ｍ＋１）。Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ、６４． ６７；Ｈ、４．９９；Ｎ、１１．３１；実測値：Ｃ、６４．７１；Ｈ、５．００ ；Ｎ、１１．５３。 例 １５． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝４−ベンジルピペラジン−１−イル： ８０℃まで１０．５時間加熱し、かつジメチルホルムアミド及び水から再結晶 させた；ＮＭＲ：５．９８（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）。Ｃ₂₁ Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₂・０．１Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ、６５．７１；Ｈ、５．７８ ；Ｎ、１０．９５；実測値：Ｃ、６５．４０；Ｈ、５．４３；Ｎ、１０．８５。 例 １６． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝ピペリジノ： ８０℃まで１．５時間加熱し、かつエタノール及び水から再結晶させた；ＮＭ Ｒ：５．９３（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＣｌＮ₂ Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ、６０．１０；Ｈ、５．３８；Ｎ、９．３ ４；実測値：Ｃ、６０．０８；Ｈ、５．３１；Ｎ、９．２８。 例 １７． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝（Ｒ）−α−メチルベンジルアミノ： １００℃まで１日間加熱し、エタノールから再結晶させた；ＮＭＲ：５．６７ （ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）。Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₂・０．２Ｈ₂ Ｏの分析：計算値：Ｃ、６５．４３；Ｈ、４．７０；Ｎ、８．４８；実測値： Ｃ、６５．５０；Ｈ、４．５０；Ｎ、８．４６。 例 １８． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ： ８０℃まで１時間加熱し、かつエタノールから再結晶させた；ＮＭＲ：５．８ ６（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）。Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｏ₂の分析： 計算値：Ｃ、５７．２４；Ｈ、５．４９；Ｎ、１４．３０；実測値：Ｃ、５６． ９６；Ｈ、５．４９；Ｎ、１４．２０。 例 １９． ８−クロロ−３−（Ｄ−グルカミノ）−２，５−ジオキソ−２， ５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の８−クロロ−３−メトキシ−２，５− ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．５ｇ）の撹拌 された溶液にＤ−グルカミン（１．９ｇ）を添加した。混合物を８０℃まで１時 間加熱し、２４℃まで冷却し、かつ濾過した。固体を、水及び温エタノール（１ ５０ ｍＬ）から再結晶させ、濾過し、洗浄（水）し、かつ真空乾燥（１００℃、１５ Ｐａ）させ、目的化合物（０．２５４ｇ）を得た；融点２７０〜２７０．２℃： ＮＭＲ：５．９０（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋１）。Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｃｌ Ｎ₂Ｏ₇の分析：計算値：Ｃ、４９．６９；Ｈ、４．９５：Ｎ、７．２４；実測値 ：Ｃ、４９．３０；Ｈ、４．９１；Ｎ、７．１７。 例 ２０． ８−クロロ−２，５−ジオキソ−３−（４−フェノキシピペリジ ノ）−２，５−ジヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン 例１９に記載の方法と同様の方法を使用したが、４−フェノキシピペリジンを 、（Ｄ）−グルカミンの代わりに使用し、かつ粗製物質を、溶離剤としてヘキサ ン：酢酸エチル（１：１）を用いるクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を 得た：ＮＭＲ：６．０２（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。Ｃ₂₁Ｈ₁₉ ＣｌＮ₂Ｏ₃・０．２Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ、６５．２７；Ｈ、５．０６； Ｎ、７．２５；実測値：Ｃ、６５．１２；Ｈ、５．１２；Ｎ、７．１５。 例 ２１． ３−ベンジルアミノ−８−クロロ−２，５−ジオキソ−２，５− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン メタノール（１５ｍＬ）中の８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ− ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．５ｇ）の撹拌溶液に、ベ ンジルアミン（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を還流まで２４時間加熱した。 溶剤を蒸発させ、固体を得た。固体を、水及びジメチルホルムアミド（５ｍＬ） から再結晶させ、洗浄（水）し、真空乾燥（１００℃、１５Ｐａ）させ、目的化 合物（０．１８１ｇ）を得た；融点３０９．１〜３１３．９℃；ＮＭＲ：５．７ ３（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋１）。Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₂の分析： 計算値：Ｃ、６５．２９；Ｈ、４．１９；Ｎ、８．９６；実測値：Ｃ、６５．０ ２；Ｈ、３．９６；Ｎ、８．６１。 例 ２２〜２４ 例２１に記載の方法と同様の方法を使用して、次の式Ｉの化合物［その際、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁸は、それぞれ水素であり、Ｒ³は、塩素であり、かつ基ＮＲ⁶ Ｒ⁷は、例中に示されたものである］を、他に記載のない限り、８−クロロ−２ ，５−ジオキソ−３−メトキシ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピ ン及び必要なアミンとから製造した。 例 ２２． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝シクロプロピルメチルアミノ： ６５℃まで４．５時間加熱し、ジメチルホルムアミド及び水から再結晶させた ；ＮＭＲ：５．８８（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋１）。Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｃ ｌＮ₂Ｏ₂の分析：計算値：Ｃ、６０．７７；Ｈ、４．７３；Ｎ、１０．１２；実 測値：Ｃ、６０．６２；Ｈ、 ４．８９；Ｎ、１０．１３。 例 ２３． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝３，４−ジベンジルオキシフェネチルアミノ： ６５℃まで、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）の存在中で１．５日間加熱し、 かつジメチルホルムアミド及び水から再結晶させた；ＮＭＲ：５．８９（ｓ，１ ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）。Ｃ₃₂Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏ₄の分析：計算値：Ｃ 、７１．３０；Ｈ、５．０５；Ｎ、５．２０；実測値：Ｃ、７０．８７；Ｈ、５ ．１３；Ｎ、５．３３。 例 ２４． ＮＲ⁶Ｒ⁷＝２−（４−イミダゾリル）エチルアミノ：６５℃まで 、トリエチルアミン（７．６ｍＬ）の存在中で１．５日間加熱し、かつジメチル ホルムアミド及び水から再結晶させた；ＮＭＲ：５．８７（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＣｌＮ₄Ｏ₂の分析：計算値：Ｃ、５６．７０ ；Ｈ、４．４４；Ｎ、１７．６３；実測値：Ｃ、５６．７２；Ｈ、４．２８；Ｎ 、１７．４９。 例 ２５． ３−（Ｄ−グルカミノ）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ −１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン 例２１に記載の方法と同様の方法を使用したが、Ｄ−グルカミンをベンジルア ミンの代わりに用いて、かつ３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを、その際使用され た８−クロロ−２，５−ジオキソ−３−メトキシ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベ ンゾ［ｂ］アゼピンの代わりに用いて、かつ、エタノール及び水からの再結晶に より精製させて、目的化合物を製造した；ＮＭＲ：５．９０（ｓ，１）；ＭＳ： ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₇の分析：計算値：Ｃ、５４．５４； Ｈ、５．７２；Ｎ、７．９５；実測値：Ｃ、５４．５１；Ｈ、５．７４；Ｎ、７ ．８９。 例 ２６． ３−アニリノ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベ ンゾ［ｂ］アゼピン ３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ア ゼピン（１．０ｇ）及びアニリン（１０ｍＬ）を還流まで５時間加熱し、かつ水 で希釈した。塩酸（２Ｎ）を添加し、かつ混合物を酢酸エチルを用いて抽出した 。有機抽出物を、洗浄（酸、ブライン）し、乾燥させ、かつ蒸発させ、固体を得 て、それを、溶離剤としての酢酸エチル：トルエン（１：４）を用いて、クロマ トグラフィーにより精製した。酢酸エチルからの際結晶により、目的化合物（０ ．４０５ｇ）を得た；融点２２７〜２２８℃：ＮＭＲ：６．２８（ｓ，１）；Ｍ Ｓ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ）。Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂・０．１Ｈ₂Ｏの分析：計 算値：Ｃ、７２．２２；Ｈ、４．６２；Ｎ、１０．５３；実測値：Ｃ、７２．３ ２；Ｈ、４．６８；Ｎ、１０．６５。 例 ２７． ３−ベンジルアミノ−２，５−ジオキ ソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン 例２６に記載の方法と同様の方法を用いたが、その際使用されたアニリンの代 わりにベンジルアミンを使用し、目的化合物を製造した；ＮＭＲ：５．７３（ｓ ，１）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ）。Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂の分析：計算値 ：Ｃ、７３．３７；Ｈ、５．０７；Ｎ、１０．０１；実測値：Ｃ、７３．３７； Ｈ、５．２２；Ｎ、９．７８。 例 ２８． ３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，５ −ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ア ゼピン（１．０ｇ）をジエタノールアミン（１０ｍＬ）で処理し、かつ混合物を １４０℃まで２時間加熱した。混合物を水で希釈し、かつ酢酸エチルを用いて抽 出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発 させた。固体をエタノールから再結晶させ、目的化合物（５３ｍｇ）を得た；融 点２０４〜２０５℃；ＮＭＲ：５．９０（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ ＋１）。Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＮＯ₄の分析：計算値：Ｃ６０．８０；Ｈ、５．８４；Ｎ、１ ０．１４；実測値：Ｃ、６１．２９；Ｈ、５．２９；Ｎ、１１．７４。 例 ２９． ３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，５−ジオキ ソ−２，５−ジヒドロ−１ Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン メタノール（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒ ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．０ｇ）の溶液に、エタノールアミン（ ０．３６ｇ）を添加した。混合物を還流まで沈殿物が形成されるまで加熱した。 反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、かつ生じた固体をエタノールから再結晶 させ、目的化合物（０．７２ｇ）を得た；融点２０７℃；ＮＭＲ：５．９１（ｓ ，１）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ）。Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃・０．２Ｈ₂Ｏ の分析：計算値：Ｃ、６１．１１；Ｈ、５．３０；Ｎ、１１．８８；実測値：Ｃ 、６１．１３；Ｈ、５．２０；Ｎ、１１．７２。 例 ３０． ３−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−２，５−ジオキソ− ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン 例２９に記載の方法と同様の方法を使用したが、その際使用されたエタノール アミンを３−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミンに代え、目的化合物を製造し た；ＮＭＲ：５．７３（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋１）。Ｃ₁₆Ｈ₁₈ Ｎ₂Ｏ₄・０．１Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ、６３．１９；Ｈ、６．０３；Ｎ、９ ．２１；実測値：Ｃ、６２．９７；Ｈ、５．９４；Ｎ、９．２０。 例 ３１． ４−ベンジル−３−ヒドロキシ−２， ５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ジクロロメタン中の４−ベンジル−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．４５ｇ）の溶液に、三臭化ホウ素 （４．６ｍＬ）を添加した。反応の終了後に、混合物を氷水に添加し、酢酸エチ ルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインを用いて洗浄し、乾燥させ 、蒸発させた。生じた固体をトルエンから再結晶させ、目的化合物（０．３３６ ｇ）を得た；融点１９９〜２００℃；ＮＭＲ：３．９７（ｓ，２）；ＭＳ（ＥＩ ）：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ）。Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＮＯ₃・０．１Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ、 ７２．６４；Ｈ、４．７３；Ｎ、４．９８；実測値：Ｃ、７２．６５；Ｈ、４． ５９；Ｎ、４．９４。 中間体４−ベンジル−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを例３９の記載と同様に製造した。 例 ３２． ３−ヒドロキシ−４−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒ ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ジクロロメタン中の３−メトキシ−４−メチル−２，５−ジオキソ−２，５− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．４７ｇ）の溶液に、三臭化ホウ素 （６．５ｍＬ）を添加した。形成された沈殿物を、水で希釈 し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾 燥させ、かつ蒸発させた。固体を、温トルエンから再結晶させ、目的化合物（０ ．３１ｇ）を得た；融点２５２．３℃；ＮＭＲ：２．０７（ｓ，３）；ＭＳ（Ｅ Ｉ）：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ）。Ｃ₁₁Ｈ₉ＮＯ₃・０．２Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ 、６３．８９；Ｈ、４．５８；Ｎ、６．７７；実測値：Ｃ、６３．７９；Ｈ、４ ．４９；Ｎ、６．７３。 中間体３−メトキシ−４−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１ Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを例４０の記載と同様に製造した。 例 ３３． ３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシカルボニル）ベンジル−２ ，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ジクロロメタン中の３−メトキシ−４−（４−メトキシカルボニル）ベンジル −２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．３ ５ｇ）の溶液に、三臭化ホウ素（３ｍＬ）を添加した。２時間後に、混合物を水 で希釈し、かつ酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで 洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させて、目的化合物（０．０６ｇ）を得た；融点２ ８５〜２９０℃；ＮＭＲ：４．０３（ｓ，２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１ ）。Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＮＯ₅・０．２Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ、６６．１３；Ｈ、４．１ ３；Ｎ、４．２８；実測値：Ｃ、 ６６．０９；Ｈ、４．２３；Ｎ、４．２９。 中間体３−メトキシ−４−（４−メトキシカルボニル）ベンジル−２，５−ジ オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを例４１の記載と同様 に製造した。 例 ３４． ８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２ ，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン 氷酢酸（２５０ｍＬ）中の８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２ ，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（３．００ｇ）の懸濁液に、酢酸 ナトリウム（２．０７ｇ）、続いて一塩化ヨウ素（１５．２ｍＬ）を添加した。 混合物を還流まで１．５時間加熱し、冷却し、かつ酢酸を反応混合物から蒸発さ せた。固体残留物を、テトラヒドロフラン中に懸濁させ、かつ１５分間撹拌した 。溶液を濾過し、かつ生じた濾液を蒸発させた。黄色がかった固体を還流トルエ ン（７００ｍＬ）から再結晶させ、目的化合物（３．８ｇ）を得た；２５０ＭＨ ｚＮＭＲ：１１．６０（広幅ｓ，１）、７．５９（ｄ，１、Ｊ＝７．１）、７． ３０（ｄ，１、Ｊ＝１．４）、７．２３（ｄｄ，１、Ｊ＝７．１、１．６）、３ ．９０（ｓ，３）。Ｃ₁₁Ｈ₇ＣｌＩＮＯ₃の分析：計算値：Ｃ、３６．３４；Ｈ、 １．９４；Ｎ、３．８５；実測値：Ｃ、３６．３５、Ｈ、１．８７；Ｎ、３．８ ２。 例 ３５． ８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−２，５−ジオキソ− ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．５０ｇ）をトルエン（１２ｍＬ）中に懸 濁させ、かつトランス−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）及びテトラメチルスズ（０．３０ｍＬ）を添加し た。混合物を１７時間還流させ、室温まで冷却し、かつ１０％（ｗ／ｗ）水性フ ッ化カリウム（３ｍＬ）、引き続き、３Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を添加した。生じた 混合物を５０℃まで６時間加熱した。反応混合物を濾過し、かつ粗製生成物を洗 浄（水、ヘキサン）した。ジメチルホルムアミド及び水から２回結晶させ、オフ ホワイト色の固体としての目的化合物（１１０ｍｇ）を得た；融点２７７〜２７ ９℃；ＮＭＲ：１１．７２（ｓ，１）、１０．２８（ｓ，１）、７．９５（ｄ， １、Ｊ＝８．７）、７．４８（ｔ，１、Ｊ＝２．０）、７．３１（ｄｄ，１、Ｊ ＝８．７、２．０）、２．０７（ｓ，１）。Ｃ₁₁Ｈ₈ＣｌＮＯ₃・０．１０Ｈ₂Ｏ の分析：計算値：Ｃ、５５．１８；Ｈ、３．４５；Ｎ、５．８５；実測値：Ｃ、 ５５．２３；Ｈ、３．４７；Ｎ、５．８３。 例 ３６． ８−クロロ−３−ジエチルアミノ−２， ５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．４ｇ）をジエチルアミン（２０ｍＬ）で 処理した。混合物を圧力反応器中に装入し、かつ６０℃まで１７時間加熱した。 反応混合物を濃縮させて、茶色固体にし、これを温酢酸エチルから再結晶させた 。固体を濾過し、洗浄し、かつ空気乾燥させて、黄色固体としての目的化合物を 得た；ＮＭＲ：５．７０（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）。 例 ３７． ８−クロロ−２，５−ジオキソ−３−ピロロ−２，５−ジヒドロ −１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン 氷酢酸（５ｍＬ）中の３−アミノ−８−クロロ−２，５−ジオキソ−２，５− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．５ｇ）の溶液に、２，５−ジメト キシテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）を１０分間かけて滴加した。混合物を還 流まで１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、かつ固体をジメチルホルムアミ ド及び水から再結晶させて、目的化合物を得た；融点２５０．３〜２５０．７℃ ；ＮＭＲ：６．２４（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋１）。Ｃ₁₄Ｈ₉Ｃ ｌＮ₂Ｏ₂の分析：計算値：Ｃ、６１．６６；Ｈ、３．３３；Ｎ、１０．２７：実 測値：Ｃ、６２． ０４；Ｈ、３．５４；Ｎ、９．８５。 例 ３８． ８−クロロ−３−ジメチルアミノ−４−メチル−２，５−ジオキ ソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ８−クロロ−３−メトキシ−４−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．４ｇ）を−７８℃まで冷却された液体ジ メチルアミン１００ｍＬで処理した。混合物を圧力反応器中に装入し、かつ２６ ℃まで７２時間加温した。過剰ジメチルアミンを蒸発させて、油状物を得、これ を水に溶かし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮させて 、茶色油状物を得た。油状物をエーテルを用いて結晶化させて、黄色固体を得た 。固体を、溶離剤としての酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いて、クロマト グラフィーにより精製して、目的化合物を得た；ＮＭＲ：２．９５（ｓ，６）、 ２．２８（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。 中間体８−クロロ−３−メトキシ−４−メチル−２，５−ジオキソ−２，５− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを例４２の記載と同様に製造した。 例 ３９． ４−ベンジル−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒ ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン −７０℃の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０ ．５ｇ）に、ブチルリチウ ム（２．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。混合物を０℃まで加温し、 −７０℃の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−メトキシ−２，５−ジオ キソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（０．５ｇ）の懸濁液に 添加した。混合物を−５０℃まで１時間加温した。臭化ベンジル（３５１ｍＬ） を添加し、かつ混合物を室温まで１７時間加温した。混合物を水で希釈し、２Ｎ 塩酸を用いて酸性にし、かつ酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物 をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。固体を、溶離剤として酢酸エチル ：トルエン（１：４）を用いるクロマトグラフィーにより、精製し、黄色固体（ ０．２５８ｇ）を得た；ＮＭＲ：４．０７（ｓ，２）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝ ２９３（Ｍ）。 例 ４０． ４−メチル−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン ３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ア ゼピン（０．５ｇ）及び無水塩化リチウム（０．６３ｇ）を無水テトラヒドロフ ラン（１０ｍＬ）に添加し、かつ混合物を−７０℃まで冷却した。これに、ジイ ソプロピルアミン（３８０ｍＬ）、続いてブチルリチウム（２．２ｍＬ、ヘキサ ン中２．５Ｍ）を添加し；混合物を−２０℃まで加温した。３０分後に、ヨウ化 メチル（３０７ｍＬ）を添 加し、かつ混合物を−１０℃まで１０分間冷却した。混合物を水で希釈し、２Ｎ 塩酸を用いて酸性にし、かつ酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物 をブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。固体を溶離剤として酢酸エチ ル：トルエン（１：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製し、かつ温トル エンから再結晶させて、白色固体としてのメチル化された生成物を得た（０．３ ６７ｇ）；ＮＭＲ：２．０３（ｓ，３）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ） 。 例 ４１． ３−メトキシ−４−（４−メトキシカルボニル）ベンジル−２， ５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２ ，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１０ｇ）、塩化リチウム（１２ ．５ｇ）及びジイソプロピルアミン（７．５ｍＬ）の溶液を、−７０℃まで冷却 し；かつ−６０℃未満の温度を保持しながら、ブチルリチウム（ヘキサン中２． ５Ｍ、４３ｍＬ）を添加した。混合物を、２０℃まで１時間加温し、かつ−７０ ℃まで冷却した。生じた２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１，４−ジリチ オ−３−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン溶液の一部（テトラヒドロフラ ン中０．１８８Ｍ、２６ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解し 、かつ−７０℃まで冷却している、メチル４−ブロモメチ ルベンゾエート（２．２ｇ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、水で 希釈し、２Ｎ塩酸を用いて酸性にし、かつ酢酸エチルを用いて抽出した。合わせ た有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。固体を、溶離剤 として酢酸エチル：トルエン（１：３）を用いるクロマトグラフィーにより精製 して、４−（４−メトキシカルボニル）ベンジル化合物を得た；ＮＭＲ：３．９ ５（ｓ，２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋１）。 例 ４２． ８−クロロ−３−メトキシ−４−メチル−２，５−ジオキソ−２ ，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン トリフリルホスフィン（７２ｍｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ パラジウム（０）（７２ｍｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に２５℃で添加し た。当初の赤色が、１５分間の撹拌の後に黄色に変化した。８−クロロ−４−ヨ ード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ ］アゼピン（３．５ｇ）を、黄色溶液に添加し、引続き、テトラメチルスズ（１ ．５ｍＬ）を添加した。混合物を、還流まで加熱し、５時間後に３０℃まで冷却 し、パラジウム触媒及びトリフリルホスフィンを当量（７０ｍｇ）添加した。混 合物を還流まで１７時間、再加熱した。反応の終了前に、触媒の２回以上の添加 が必要である。反応混合物は、暗緑色まで暗くなった。反 応混合物を濾過し、かつ濾液を、１Ｍ水性フッ化カリウム（６０ｍＬ）で処理し た。溶液をケイソウ土ケーキにより濾過し、相を分離した。有機相を、蒸発させ 固体にし、これを、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（３：２）を使用するク ロマトグラフィーにより精製して、黄色固体を得て、これを温トルエンから再結 晶させて、黄色固体としての８−クロロ−３−メトキシ−４−メチル−２，５− ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを得た；ＮＭＲ：３ ．８１（ｓ，３）、２．０４（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。 例 ４３． 次は、ヒトに使用する、治療用の、又は予防用の、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、 例えば、前記の例に示されたものと同様のもの（この後、「化合物Ｘ」として記 載する）を含有する代表的な薬剤投与形態を示している。 （ａ）錠剤 ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．． ５０．０ マンニトールＵＳＰ．．．．． ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム(Croscarmellose s odium)．．．．．．．．．．．．．．． ６．０ コーンスターチ．．．．．．．．． １５．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） ＵＳＰ．．．．．．．．．．．．．． ２．２５ ステアリン酸マグネシウム．．．．． ３．０ （ｂ）カプセル 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．． １０．０ マンニトールＵＳＰ．．．．．． ４８８．５ クロスカルメロースナトリウム．． １５．０ ステアリン酸マグネシウム．．．．． １．５ （ｃ）注射剤 静脈内投与用の無菌水性溶液を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（０． ５重量％）及びトゥイーン８０（Tween８０）（０．１重量％）を含有する希釈 水中に「化合物」を溶かすことにより製造することができる。従って、例えば、 次の組成を有する水性溶液を、製造することができる：− 化合物Ｘ．．．．．．．．．． ３．５ｇ／ｌ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ） ＵＳＰ．．．．．．．．．．．． １．０ｇ／ｌ トゥイーン８０（ポリオキシエチレンソルビタンモ ノオレエート）．．．．．．．． ５．０ｇ／ｌ 前記に記載のものを、調剤技術において公知の常法により得ることができる。 錠剤を、慣用の方法、例えば、酢酸フタル酸セルロースを被覆させることにより 、腸溶被覆することもできる。注射可能な溶液を、腸管外製品のための典型的な 製法、例えば、「化合物」を溶解させるために必要な音波処理を使用して製造す ることもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＫ，ＵＡ (72)発明者 ジャクソン， ポール， フランシス アメリカ合衆国 ペンシルヴァニア 19317 チャッズ フォード バルモラル ドライヴ 46 【要約の続き】 り置換されていることができる］で示されるベンゾ ［ｂ］アゼピンおよびその調剤学的に認容性の塩は、神 経障害の治療に有効である。新規の化合物およびその製 造方法、同様に式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の使用 およびこれを含有する神経障害の治療の調剤学的組成物 にも関する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 治療の必要な哺乳動物に、式Ｉまたは式ＩＩ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキ ル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択され、 Ｒ⁵は水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、 Ｒ⁶およびＲ⁷は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜 Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、ア リールＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルお よびＣＨ₂Ｙから選択され、その際、Ｙは（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨおよび（ＣＨ₂ ）_mＲ^cから選択され、その際、ｍは０〜５であり、ｎは１〜５であり、Ｒ^cはヒ ドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、 およびＮＲ^dＲ^eから選択され、その際、Ｒ^dおよびＲ^eは無関係に水素およびＣ₁ 〜Ｃ₄アルキルから選択されるか、またはＲ^dおよびＲ^eはこれらと結合する窒素 原子 と一緒になって、飽和された５−、６−または７員の複素環を形成し、この複素 環は場合により窒素、酸素および硫黄から選択される１個の付加的ヘテロ原子を 含有するか、またはＲ⁶およびＲ⁷はこれらと結合する窒素原子と一緒になって、 ５−、６−または７員の複素環を形成し、この複素環は前記の窒素原子を介して 前記の化合物と結合し、前記の複素環は場合により窒素、酸素および硫黄から選 択される１個の付加的ヘテロ原子を含有し、その際、前記の複素環はＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキシおよびフェニルＣ₁ 〜Ｃ₄アルコキシから選択される０〜２個の置換基で置換されていることができ 、Ｒ⁸は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（これは場合によりアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆ア シルアミノ、カルボキシおよびカルボキサミドから選択される置換基を有してい てもよい）、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル から選択され、 その際、それぞれのアリール基はフェニルおよびナフチルから選択され、それぞ れヘテロアリール基は、無関係に酸素、硫黄および窒素から選択される３個まで のヘテロ原子を有する５−および６員の芳香環から選択され、その際、それぞれ のアリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ 、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、フェ ニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アル キル、フェノキシ、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカル ボニルから選択される０〜２個の置換基で置換されていてもよいが、ただし、式 ＩＩの化合物において、Ｒ⁸は水素でないものとし、かつＲ¹〜Ｒ⁴はそれぞれ水 素、Ｒ⁸はブロモおよびＲ⁵は水素を表す式ＩＩの化合物およびその調剤学的に認 容性の塩は除くものとする］で示される化合物およびその調剤学的に認容性の塩 の有効量を投与することよりなる神経障害の治療方法。 ２． 化合物が式Ｉであり、Ｒ⁶およびＲ⁷は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル 、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アリールＣ₁〜Ｃ₆アル キルおよびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣＨ₂Ｙから選択され、その 際、Ｙは（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨおよび（ＣＨ₂）_mＲ^cから選択され、その際、 ｍは０〜５、ｎは１〜５を表し、Ｒ^cはヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボ ニルおよびＮＲ^dＲ^eから選択され、その際、Ｒ^dおよびＲ^eは無関係にＣ₁〜Ｃ₄ア ルキルから選択されるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は、これらと結合する窒素原子と 一緒になって、５−、６−または７員の複素環を形成し、この複素環は前記の窒 素原子を介して前記の化合物と結合しており、前記の複素環は場合により窒素、 酸素および硫黄から選択される１個の付加的ヘテロ原子を含有し、その際、前記 の複素環は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、フェニルＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル、フェノキシおよびフェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される ０〜２個の置換基で置換されていてもよく、その際、アリールまたはヘテロアリ ール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル 、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アル キル、フェノキシ、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカル ボニルから選択される０〜２個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の 方法。 ３． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無関係に水素およびハロから選択され、 Ｒ⁵は水素またはメチルであり、 Ｒ⁶は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ Ｈ₂Ｙから選択され、その際、Ｙは（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨおよび（ＣＨ₂）_mＲ^c から選択され、その際、ｍは０〜５を表し、ｎは１〜５を表し、Ｒ^cはＣ₁〜Ｃ₆ アルコキシカルボニルを表し、およびＲ⁷は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す か、またはＲ⁶およびＲ⁷は、これらと結合する窒素原子と一緒になって、５−、 ６−または７員の複素環を形成し、この複素環は窒素原子を介して前記の化合物 と結合しており、その際、前記の複素環はモルホリノ、イミダゾリル、ピロリジ ニル、ピロロ、ピラゾリル、ピペリジニル［これは場合によりＣ₁〜Ｃ₆アルキ ル、フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェノキシおよびフェニルから選択される４− 置換基を有していてもよい］、４−モルホリニル、ピペラジニル［これは場合に よリＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびフェニルから選択され る４−置換基を有していてもよい］およびペルヒドロアゼピニルから選択され、 その際、アリールはフェニルを表し、その際、アリールまたはヘテロアリール基 は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アル コキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキ シ、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルから選択 される０〜２個の置換基で置換されていてもよく、および Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはヨードである請求項１記載の方法。 ４． Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴はそれぞれ水素を表し、 Ｒ³は水素またはクロロを表し、 Ｒ⁵は水素およびメチルから選択され、 基：−ＮＲ⁶Ｒ⁷は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、 フェネチルアミノ、４−モルホリノ、アリルアミノ、α−メチルベンジルアミノ 、ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ、１−ペルヒドロアゼピニル、１−ピロ リジニル、アニリノ、ピロロ、４−フェニルピペラジン−１−イル、４−ベンジ ルピ ペラジン−１−イル、ピペリジノ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルアミ ノ、グルカミノ、４−フェノキシピペラジノ、ベンジルアミノ、シクロプロピル メチルアミノ、３，４−ジベンジルオキシフェネチルアミノ、２−（４−イミダ ゾリル）エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ、および Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノから選択され、 Ｒ⁸は水素、ベンジル、メチル、４−メトキシカルボニルベンジルおよびヨード から選択される請求項１記載の方法。 ５． 化合物が式ＩＩであり、Ｒ⁵は水素である請求項１記載の方法。 ６． 治療の必要な哺乳動物に、式Ｉ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキ ル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択され、 Ｒ⁶およびＲ⁷は無関係に水素、ＣＨ₂Ｙ［その際、Ｙは（ＣＨ₂）_mＯＨおよび（ ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨから選択され、その際、ｍは０〜５およびｎは１〜５を表 す］、アリールおよびアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル（そ の際、それぞれのアリール基はフェニルおよびナフチルから選択され、これらの それぞれはハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルコキシ、ビニル、およびアリルから選択される０〜２個の置換基で置換されて いることがでる）およびヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル （その際、それぞれのヘテロアリール基は無関係に酸素、硫黄、および窒素から 選択される３個までのヘテロ原子を有する５−および６員の芳香環から選択され る）から選択され、またはＲ⁶およびＲ⁷は、これらと結合する窒素原子と一緒に なって５−、６−または７員の複素環を形成し、この複素環は前記の窒素原子を 介して前記の化合物と結合しており、前記の複素環は場合により窒素、酸素およ び硫黄から選択される１個の付加的ヘテロ原子を有し、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル（これは場合によりアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、カルボキシ、および カルボキサミドから選択されることができ）およびアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルか ら選択される］で示される化合物またはその調剤学的に認容性の塩の有効量を投 与することよりなる神経障害の治療方法。 ７． 式Ｉまたは式ＩＩ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキ ル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択され、 Ｒ⁵は水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、 Ｒ⁶およびＲ⁷は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜 Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、ア リールＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆アル キルおよびＣＨ₂Ｙから選択され、その際、Ｙは（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨおよび （ＣＨ₂）_mＲ^cから選択され、その際、ｍは０〜５を表し、ｎは１〜５を表し、 Ｒ^cはヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、カル ボキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、およびＮＲ^dＲ^eから選択され、その際、Ｒ^d およびＲ^eは無関係に水素およびＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択されるか、またはＲ^d およびＲ^eはこれらと結合する窒素原子と一緒になって、５−、６−または７員 の複素環を形成し、この複 素環は場合により窒素、酸素および硫黄から選択される１個の付加的ヘテロ原子 を含有するか、またはＲ⁶およびＲ⁷はこれらと結合する窒素原子と一緒になって ５−、６−または７員の複素環を形成し、この複素環は前記窒素原子を介して前 記の化合物と結合し、前記の複素環は場合により窒素、酸素および硫黄から選択 される１個の付加的ヘテロ原子を含有しており、その際、前記の複素環はＣ₁〜 Ｃ₆アルキル、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキシ、フェニルＣ₁ 〜Ｃ₄アルコキシから選択される０〜２個の置換基で置換されていることができ 、Ｒ⁸は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（これは場合によりアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆ア シルアミノ、カルボキシおよびカルボキサミドから選択される１個の置換基を有 することができる）、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆ アルキルから選択され、その際、それぞれのアリール基はフェニルおよびナフチ ルから選択され、それぞれのヘテロアリール基は無関係に酸素、硫黄および窒素 から選択される３個までのヘテロ原子を有する５−および６員の芳香環から選択 され、その際、それぞれのアリールまたはヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、 ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、フェニル、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキシ、フェニ ルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニ ルから選択される０〜２個の置換基で置換されていることができ、ただし、式Ｉ Ｉの化合物において、Ｒ⁸は水素ではなく、かつＲ¹〜Ｒ⁴はそれぞれ水素をあら わし、Ｒ⁸はブロモを表し、Ｒ⁵は水素を表す式ＩＩの化合物、Ｒ¹〜Ｒ⁴およびＲ⁶ 〜Ｒ⁷はそれぞれ水素を表し、Ｒ⁸は水素またはメチルを表す式Ｉの化合物、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴およびＲ⁸はそれぞれ水素を表し、Ｒ⁶およびＲ⁷はこれらと結合する窒素原 子と一緒になって５−または６員環を形成する式Ｉの化合物、Ｒ¹〜Ｒ⁴およびＲ⁸ はそれぞれ水素を表し、Ｒ⁶は水素をあらわし、およびＲ⁷はＣＨ₂Ｙを表し、そ の際、Ｙは（ＣＨ₂）_mＲ^cを表し、Ｒ^cはＮＲ^dＲ^eを表し、その際、Ｒ^dおよびＲ^e はＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表す式Ｉの化合物除くものとする］で示される化合物およ びその調剤学的に認容性の塩。 ８． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキ ル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択され、Ｒ⁶およびＲ⁷は無関係に水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シク ロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、アリールＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヘテロア リール、およびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣＨ₂Ｙから選択され、 その際、Ｙは（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨおよび（ＣＨ₂）_mＲ^cから選択され、その 際、ｍは０〜５を表し、ｎは１〜５を表し、Ｒ^cはヒドロ キシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、カルボキシ、およ びＮＲ^dＲ^eから選択され、その際、Ｒ^dおよびＲ^eは水素を表すか、またはＲ^dお よびＲ^eはこれらと結合する窒素原子と一緒になって、飽和した５−、６−また は７員の複素環を形成し、この複素環は場合により、窒素、酸素および硫黄から 選択される１個の付加的ヘテロ原子を含有し、またはＲ⁸は水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル（これは場合によリアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、カルボキシおよ びカルボキサミドから選択される１個の置換基を有する）、アリールＣ₁〜Ｃ₆ア ルキルおよびヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、その際、それぞれ のアリール基はフェニルおよびナフチルから選択され、それぞれのヘテロアリー ル基は無関係に酸素、硫黄および窒素から選択される３個までのヘテロ原子を含 有する５−および６員の芳香環から選択され、その際、それぞれのアリールまた はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、フェニル、フェニ ルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェノキシ、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシおよびＣ₁〜Ｃ₆ アルコキシカルボニルから選択される０〜２個の置換基で置換されていることが できるが、Ｒ¹〜Ｒ⁴およびＲ⁶〜Ｒ⁷はそれぞれ水素を表し、およびＲ⁸は水素ま たはメチルを表す化合物を除くものとする請求項６記載の式Ｉ の化合物およびその調剤学的に認容性の塩。 ９． 化合物が、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフル オロアルキル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択され、Ｒ⁵は水素またはＣ₁〜 Ｃ₆アルキルを表し、Ｒ⁸はＣ₁〜Ｃ₆アルキル（これは場合によりアミノ、Ｃ₁〜 Ｃ₆アシルアミノ、カルボキシ、およびカルボキサミドから選択される１個の置 換基を有する）およびアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択される式ＩＩの化合物 およびその調剤学的に認容性の塩である請求項６記載の化合物。 １０． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は無関係に水素、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアル キル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択され、Ｒ⁶およびＲ⁷は無関係に水素、 ＣＨ₂Ｙ（その際、Ｙは（ＣＨ₂）_mＯＨおよび（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨから選択 され、ｍは０〜５を表し、ｎは１〜５を表す）、アリール、およびアリールＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル（その際、それぞれのアリール基はフェニルおよびナフチルから 選択され、これらのそれぞれはハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ビニルおよびアリルから選択される０〜２個の置 換基で置換されることができる）、ヘテロアリール、およびヘテロアリールＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル（その際、それぞれのヘテロアリール基は、無関係に酸素、硫黄 および窒素から選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−および６員の芳 香環から選択される）から選択され、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（これは場 合によりアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アシルアミノ、カルボキシ、およびカルボキサミドか ら選択される置換基を有することができる）およびアリールＣ₁〜Ｃ₆アルキルか ら選択される請求項６記載の式Ｉの化合物。 １１． 次のもの： ３−アミノ−８−クロロ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベン ゾ［ｂ］アゼピン； ３−アミノ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼ ピン； ８−クロロ−３−ジメチルアミノ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１ Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン； ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−８−クロロ−２，５−ジオキソ −２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン； ８−クロロ−３−（Ｄ−グルカミノ）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ −１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン； ８−クロロ−３−（２−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］アミノ）−２， ５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン； ８−クロロ−３−（４−フェノキシピペリジノ）−２，５−ジオキソ−２，５ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ ［ｂ］アゼピン； ８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒ ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン； ８−クロロ−３−ジエチルアミノ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１ Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン；および ８−クロロ−３−ピロロ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベン ゾ［ｂ］アゼピンから選択される請求項６記載の化合物およびこれらの調剤学的 に認容性の塩。 １２． 次の方法： （ａ） 式Ｉの化合物について、Ｒ⁵がアルキル基を表す式ＩＩの化合物を、式 ：Ｒ⁶Ｒ⁷ＮＨのアミンと反応させる； （ｂ） Ｒ⁸が水素を表す式Ｉの化合物について、Ｒ⁸がハロを表す式ＩＩの化合 物を、式：Ｒ⁶Ｒ⁷ＮＨのアミンと反応させる； （ｃ） Ｒ⁸がハロを表す式ＩまたはＩＩの化合物について、Ｒ⁸が水素を表す式 ＩまたはＩＩ（適当なものとして）の化合物をハロゲン化する； （ｄ） Ｒ⁵が水素を表す式ＩＩの化合物について、Ｒ⁵がアルキルを表す式ＩＩ の化合物を三ハロゲン化ホウ素で処理する； （ｅ） Ｒ⁸が水素以外のものを表す式ＩまたはＩＩ の化合物について、Ｒ⁸がハロを表す式ＩまたはＩＩ（適当なものとして）の化 合物を、式：Ｒ^8'ＳｎＬ₃（式中、Ｌは適当なリガンドを表し、Ｒ^8'はハロおよ び水素を除く請求項１のＲ⁸に示されたものを表す）の化合物と適当な触媒の存 在で反応させる； （ｆ） −ＮＲ⁶Ｒ⁷がピロロ基を表す式Ｉの化合物について、Ｒ⁶およびＲ⁷は両 方とも水素を表す式Ｉの化合物を２，５−ジアルコキシテトラヒドロフランと反 応させる；および （ｇ） Ｒ⁸は水素以外のものを表す式ＩＩの化合物について、Ｒ⁸が水素を表す 式ＩＩの化合物を、式：Ｒ⁸Ｚ（式中、Ｚは適当な脱離基を表す）の化合物と塩 基の存在で反応させる； および、さらに調剤学的に認容性の塩が必要な場合に、式ＩまたはＩＩの化合物 を、生理学的に認容性のアニオンを提供する酸と反応させるか、または式Ｉまた はＩＩの化合物を、生理学的に認容性のカチオンを提供する塩基と反応させるこ とを特徴とする請求項６記載の式Ｉまたは式ＩＩの化合物の製造方法。 １３． 請求項１記載の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその調剤学的に認 容性の塩、および調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤からなる調剤学的組成 物。