JPH08511513A

JPH08511513A - 神経変性障害の治療において有用なベンズ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン

Info

Publication number: JPH08511513A
Application number: JP7501484A
Authority: JP
Inventors: チャプデライン，マーク・ジェローム; ダヴェンポート，ティモシー・ウェイン; ガルシア−ダヴェンポート，ローラ・エニド; ジャクソン，ポール・フランシス; マッキニー，ジェフリー・アラン; マクローレン，チャールズ・デイヴィッド
Original assignee: ゼネカ・リミテッド
Priority date: 1993-06-10
Filing date: 1994-06-09
Publication date: 1996-12-03
Also published as: IL109968A0; US5502048A; ES2112546T3; DK0702673T3; US5656626A; NZ266855A; AU684789B2; TW282459B; AU6854494A; IL109968A; ATE163409T1; EP0702673A1; EP0702673B1; GB9411242D0; DE69408668D1; HU9501709D0; WO1994029275A1; GB9311948D0; DE69408668T2; CA2161251A1

Abstract

(57)【要約】発作および／または他の神経変性障害の治療のための、ヒドロキシ置換基、アルコキシ置換基またはアミノ置換基を３位におよび４位にアルケニル置換基、アルキニル置換基、アリール置換基またはヘテロアリール置換基を有する式（Ｉ）のベンズ［ｂ］アゼピンであるＮＭＤＡ受容体複合体におけるアンタゴニスト。

Description

【発明の詳細な説明】神経変性障害の治療において有用なベンズ（Ｂ）アゼピン−２，５−ジオン本発明は、置換窒素複素環、特に、概してヒトなどの哺乳動物における神経学的障害の治療に有用な置換ベンズ［ｂ］アゼピン化合物に関する。更に詳しくは、該化合物は、発作および／または他の神経変性障害、例えば、低血糖症；脳性麻痺；一過性脳虚血発作；分娩時仮死；てんかん；精神病；ハンティングトン舞踏病；筋委縮性側索硬化症；アルツハイマー病；パーキンソン病；オリーブ橋小脳委縮；後天性免疫不全症候群の場合などのウイルス誘導性神経変性およびその関連の痴呆；溺れた場合などの無酸素症；脊髄および脳外傷；外因性神経毒による中毒；並びに慢性痛の治療において、薬物およびアルコール禁断症状の予防のために、そしてアヘン剤鎮痛薬に対する耐性および依存性の阻害のために有用である。本発明は、特に、発作によって引き起こされることがあるような神経学的変性および結果として生じることがある関連の機能的障害を軽減させる場合に有用な新規の置換ベンズ［ｂ］アゼピン化合物に関する。本発明の化合物を用いる処置は、虚血の症状後にその症状の作用を緩和するように化合物を投与することによるように治効的または治療的でありうる。更に、処置は、例えば、発作を起こしやすい患者において虚血症状が起こりうるという予知において化合物を投与することにより予防的でありうるしまたは期待されうる。虚血症状は、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸およびアスパラギン酸の細胞外濃度の劇的増加の引き金をひくことがあり、続いてそれが長時間のニューロン興奮を引き起こして、脳神経細胞における細胞外から細胞内部分への大量のカルシウム流入をもたらすことがあるということは知られている。細胞異化作用をもたらし、そして最終的には細胞死を引き起こす症状のカスケードをもたらすカルシウム過負荷は、それによって引き起こされることがある。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体複合体は、虚血症状の後に細胞壊死をもたらす症状のカスケードにおいてある重要な役割を果たしていると考えられる。本発明によって提供される化合物は、興奮性アミノ酸アンタゴニストとして働くので、それらは種々の神経変性障害において有用でありる。それらは、グルタミン酸結合部位のアロステリック調節によって、具体的にはＮＭＤＡ受容体複合体上のストリキニーネ非感受性グリシン受容体のアンタゴニストとして作用することによってそのように間接的に働くことができる。それらは、更に、ＮＭＤＡ受容体複合体上のグルタミン酸部位そのものに対して結合することによってそのように直接的に働くことができる。３−アミノ−４−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，（１９７５），３８７４〜３８７７頁に開示されている。１９７４年７月２９日公告の特公昭４９−２８７５４号明細書は、アミノ基若しくはジアルキル置換アミノアルキルアミノ基、または「５員または６員環から成る環状アミノ基」と称される３−置換基を有するある種のベンズ［ｂ］アゼピンに関する。ヒドロキシ基またはアルコキシ基を３位に有し且つ４位に置換されていないベンズ［ｂ］アゼピンは、公開されたＰＣＴ特許出願第ＷＯ９２／１１８５４号明細書；英国特許第１，３４０，３３４号明細書；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５２（４），６１０〜６１５頁；Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１（６），１１３０〜４１頁；およびＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２６，（１９８９），７９３頁で論及されている。本発明により、式Ｉ（実施例の後の頁に、ローマ数字で表わされた他の式と一緒に示された式）［式中、Ｒは、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択されるベンズ環上の０〜３個の置換基を表わし；Ｒ³は、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルキルオキシ（カルボキシ置換基または（１〜３Ｃ）アルコキシカルボニル置換基を有していてよい）またはＮＲ^aＲ^bであり、ここにおいて、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルおよびＣＨ₂Ｙから独立して選択され、ここにおいて、Ｙは、（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨまたは（ＣＨ₂）_nＲ^c（ｎは１〜５の整数である）であり、そして前の草案で示されたように、Ｒ^aおよびＲ^b（ＣＨ₂Ｙの場合を除いて）は独立してＣＯＲ^c置換基を有していてよいし；またはＮＲ^aＲ^bは、１個またはそれ以上の（１〜６Ｃ）アルキル置換基、フェニル置換基、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル置換基、フェノキシ置換基またはフェニル（１〜４Ｃ）アルキル置換基を更に有していてよいピロリル環、ピロリニル環、ピロリジニル環、ピペリジノ環、ピペラジニル環、モルホリノ環、チオモルホリノ環（またはＳ−オキシド）またはペルヒドロアゼピニル環を形成し；Ｒ⁴は、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ⁴は独立してＣＯＲ^c；−ＯＨまたは−Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル；（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルカルボキシ（１〜４Ｃ）アルキル、アリールまたは−Ｓｉ−を有していてよいし、そしてここにおいて、Ｒ^cは、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたはＮＲ^dＲ^eであり、ここにおいてＲ^dおよびＲ^eは、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、ベンジルまたはフェニルから独立して選択され、そのアリール部分は非置換であってよいしまたはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル若しくは（１〜５Ｃ）Ｏ−または他の典型的な芳香族置換基で置換されていてよいし；或いはＮＲ^dＲ^eは、ピロリル環、ピロリニル環、ピロリジニル環、ピペリジノ環、ピペラジニル環（（１〜３Ｃ）アルキル置換基またはベンジル置換基を４位に有していてよい）、モルホリノ環、チオモルホリノ環（またはＳ−オキシド）またはペルヒドロアゼピニル環を形成し；そしてここにおいて、Ｒ³またはＲ⁴のアリールまたはヘテロアリール部分は、１個またはそれ以上のハロ基、トリフルオロメチル基、（１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜６Ｃ）アルケニル基、フェニル基、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル基、ヒドロキシ基、（１〜６Ｃ）アルコキシ基、フェノキシ基、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アシルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、カルボキシ基、（１〜３Ｃ）アルコキシ−カルボニル基またはフェニルカルボニル基；１，３−ジオキソロ基；−（１〜４Ｃ）アルキルＮＲＲ′（ＲまたはＲ′はＨまたは（１〜４Ｃ）アルキルである）；−（１〜４Ｃ）アルキルＣＮまたはシアノ置換基を有していてよい］を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩である本発明の化合物を提供する。本発明により、更に、式Ｉ（実施例の後の頁に、ローマ数字で表わされた他の式と一緒に示された式）［式中、Ｒは、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択されるベンズ環上の０〜３個の置換基を表わし；Ｒ³は、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルキルオキシ（カルボキシ置換基または（１〜３Ｃ）アルコキシカルボニル置換基を有していてよい）またはＮＲ^aＲ^bであり、ここにおいて、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルおよびＣＨ₂Ｙから独立して選択され、ここにおいて、Ｙは、（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨまたは（ＣＨ₂）_nＲ^c（ｎは１〜５の整数である）であり、そしてＲ^aおよびＲ^b（ＣＨ₂Ｙの場合を除いて）は独立してＣＯＲ^c置換基を有していてよいし；またはＮＲ^aＲ^bは、１個またはそれ以上の（１〜６Ｃ）アルキル置換基、フェニル置換基、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル置換基、フェノキシ置換基またはフェニル（１〜４Ｃ）アルキル置換基を更に有していてよいピロリル環、ピロリニル環、ピロリジニル環、ピペリジノ環、ピペラジニル環、モルホリノ環、チオモルホリノ環（またはＳ−オキシド）またはペルヒドロアゼピニル環を形成し；Ｒ⁴は、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ⁴は独立してＣＯＲ^c置換基を有していてよいし；そしてここにおいて、Ｒ^cは、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはＮＲ^dＲ^eであり、ここにおいてＲ^dおよびＲ^eは、水素および（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択されるかまたはＮＲ^dＲ^eは、ピロリル環、ピロリニル環、ピロリジニル環、ピペリジノ環、ピペラジニル環（（１〜３Ｃ）アルキル置換基またはベンジル置換基を４位に有していてよい）、モルホリノ環、チオモルホリノ環（またはＳ− オキシド）またはペルヒドロアゼピニル環を形成し；そしてここにおいて、Ｒ³またはＲ⁴のアリールまたはヘテロアリール部分は、１個またはそれ以上のハロ、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アシルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、カルボキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ−カルボニルまたはシアノ置換基を有していてよい］を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩である本発明の化合物を提供する。本発明は、更に、前記に定義の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む、神経学的障害の治療のための薬剤組成物を提供する。したがって、本発明は、更に、医薬品中で用いるための式Ｉ（前記に定義の）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩；そして特に、神経学的障害を治療するための薬剤の製造のための式Ｉ（前記に定義の）を有する化合物の使用を提供する。理論によって束縛されたくはないが、Ｒ³がヒドロキシではない本発明の化合物は、それ自体だけで薬剤として活性でありうるということおよび／またはそれはプロドラッグとして役立ちうるし且つインビボで変換されて、Ｒ³がヒドロキシである対応する本発明の化合物になりうるということが考えられ、３−ヒドロキシ誘導体はそれ自体活性である。実施例８、１０、３２、３６、５８および６３として示された３−メトキシ誘導体は、対応するヒドロキシ誘導体の合成における中間体として有用であり、そして更に、プロドラッグとして有用でありうる。更に、請求の範囲に記載の化合物の３−メトキシ誘導体は、対応するヒドロキシ化合物の製造における中間体として、更にはプロドラッグとして有用である。式Ｉを有する化合物は、このような化合物が光学活性体、ラセミ体および／またはジアステレオマーの形で単離されることができるように１個またはそれ以上の不斉置換炭素原子を有していてよいことは理解される。若干の化合物は多形性を示すことがある。本発明が、興奮性アミノ酸アンタゴニスト性を有するラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー、多形体または立体異性体をいずれも包含することは理解されるべきであり、当該技術分野において、光学活性体をどのように合成するか（例えば、ラセミ体の分割によるまたは光学活性出発物質からの合成による）および興奮性アミノ酸アンタゴニスト性を以下に記載の標準的な試験によってどのように決定するかは周知である。例えば、少なくとも９５％、９８％または９９％鏡像異性体過剰率の特定の形を含むと特性決定される形で式Ｉを有する化合物を用いるのが好ましいことがありうる。本明細書中において、Ｒ、Ｒ³、Ｒ^a等は総称的な基を表わし且つ他の意味をもたない。総称「（１〜６Ｃ）アルキル」としては、直鎖および分岐状鎖アルキル基があるが、「プロリル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖（「ノルマル」）基のみを含み、「イソプロピル」などの分岐状鎖異性体は具体的に表わされることは理解されるべきである。同様の慣例が、他の総称的な基、例えば、アルコキシ、アルカノイル等に当てはまる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アリールは、フェニル基または少なくとも一方の環が芳香族てある約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環状基を表わす。ヘテロアリールは、炭素と、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子とから成る５個の環原子を有するかまたは炭素と１個若しくは２個の窒素とから成る６個の環原子を有する単環式芳香族環の環炭素によって結合した基、更には、それらに由来する約８〜１０個の原子を有するオルト縮合二環式複素環の基、特に、ベンズ誘導体またはそれに対してプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレンジラジカルを縮合させることによって誘導されたもの並びにそれらの安定なＮ−オキシドを包含する。薬学的に許容しうる塩は、生理学的に許容しうる対イオンを与える酸または塩基によって製造されたものである。更に、本発明は、結晶性、非晶質または多形の式Ｉを有する化合物並びに請求の範囲に記載されたものおよび本明細書中に例示されたものに関する。単に例示のために、基、置換基および範囲の具体的な意味を以下に挙げるが、それらは、基および置換基についての他の定義された意味または定義された範囲内の他の意味を除外するものではない。Ｒの具体的な意味は、例えば、クロロまたはブロモであり；Ｒ³については、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはアミノであり；そしてＲ⁴については、ビニル、アリル、アルキニル、フェニル、フリル、チエニル、チオフェニルまたはピリジルおよびその適当な塩の形、例えば、ＨＢｒ塩であり、そこにおいてＲ⁴は、−ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルカルボキシ（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、トリメチルシリルから選択される置換基を有していてよいしまたはカルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ｐ−エトキシフェニルカルバモイル、Ｎ−メチルフェニルカルバモイル、Ｎ−ジフルオロフェニルカルバモイル若しくはＮ−イソプロピルフェニルカルバモイルおよびＮ，Ｎ− ジメチルカルバモイル若しくはＮ，Ｎ−メチルフェニルカルバモイルから選択されるＣＯＲ^c置換基を有していてよい。Ｒ⁴がフェニルである場合、それは、ヒドロキシ、メトキシ、ベンゾイル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、１，３−ジオキソロ、シアノ（１〜６Ｃ）アルキル、ニトロ、フェノキシ、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルから選択される置換基を有していてよい。ヘテロアリール基は、（１〜４Ｃ）アルコキシによって更に置換されていてよく、そのヘテロアリール環上のアルキレン炭素は、−Ｂ（ＯＨ）Ｏ− によって置換されていてよく、ここにおいてラジカル酸素は、ベンズ［ｂ］アゼピン環系の３位に結合して６員ホウ素環を形成する。Ｒ⁴が、ヒドロキシによって１位に置換されたビニル基である場合、そのエノール種は、ベンズ［ｂ］アゼピン環の４位に対してカルボニルが直接結合しているメチルまたはアルキルケトンと均等である。１−アルコキシ置換ビニル誘導体は、本発明のアルキルカルボニル化合物を製造する場合の有用な中間体である。Ｒ⁴は、前記の置換基によっていずれの炭素位にも置換されていてよい。例えば、Ｒ⁴がビニルである場合、置換基は１−ビニルまたは２−ビニル炭素位にあることができる。更に、例えば、２−ビニル炭素が二置換であってよい。ビニル化反応において、トランスオレフィンは生成される主な異性体である。本発明は、しかしながら、少量のシス異性体をも包含する。一つの具体的な群の化合物は、ベンズ環が非置換であるかまたは２個の置換基Ｒを６位および８位に有し若しくは１個の置換基Ｒを８位に有し、そしてＲ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の定義のいずれかを有するものであり；更に具体的な組は、ベンズ環が１個の置換基Ｒを８位に有する、特に、８−クロロ置換基を有するものである。もう一つの具体的な群の化合物は、Ｒ³がヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであり且つＲおよびＲ⁴が前記の定義のいずれかを有するものである。特に興味深い本発明の化合物としては、下記の実施例に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩があり、したがって、本発明のもう一つの特徴として提供される。本発明のベンズ［ｂ］アゼピンは、構造的に類似の化合物の製造について当該化学技術分野において知られている方法を挙げることができる方法によって製造することができる。上記に定義されたような新規のベンズ［ｂ］アゼピンの製造のためのこのような方法を本発明のもう一つの特徴として提供し、そして以下の方法で例証するが、ここにおいて総称的な基の意味は、特に断らない限り上記に与えられた通りである。したがって、本発明により、式Ｉを有する新規のベンズ［ｂ］アゼピンの製造法であって、（ａ）Ｒ³がアルコキシまたはヒドロキシであり且つＲ⁴がビニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはその置換変型である式Ｉを有する化合物について、式ＩＩ（式中、Ｒ¹はアルコキシであり且つＲ²はブロモまたはヨードである）を有する対応する化合物と、式Ｒ⁴ＳｎＬ₃（式中、Ｌは脱離基である）を有するスズ試薬とを適当な触媒存在下で反応させること。Ｌの適当な意味としては、例えば、（１〜６Ｃ）アルキルがあり、ブチルが好ましい。式（Ｒ⁴）₄Ｓｎを有する試薬を用いるのが好ましいことがありうる。Ｒ²の好ましい意味はヨードである。適当な触媒としては、パラジウム（ＩＩ）種として好都合に導入される、例えば、トランス−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）若しくはビス（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、またはパラジウム（０）種として、例えば、トリ（２−フリル）ホスフィン若しくはトリ（オルトトリルホスフィン）から製造された触媒およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などがある。概して、反応は、トルエンなどの不活性炭化水素溶媒中においてほぼ周囲温度〜反応混合物の還流温度までの温度、好ましくは反応混合物の還流温度で行なわれる。ＤＭＦは、ビス（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）（ＰｄＩＩ）触媒を用いる場合の代替溶媒である。若干の場合、実施例で示されたように、トリエチルアミンなどのアミンをカップリング反応に対して加えることができる。４−アルケン酸（４−ａｌｋｅｎｏｉｃａｃｉｄ）誘導体は、対応するアルコキシカルボニル種をＣＨ₂Ｃｌ₂などの適当な溶媒中においておよびＣＦ₃ＣＯＯＨなどの酸によって脱エステル化することによって容易に製造される。同様に、対応する３−ヒドロキシ種は、ＣＨ₂Ｃｌ₂若しくは均等溶媒（ジクロロメタン、ＣＨＣｌ₃、ヘキサン）中のＢＢＲ₃などの好オキソ性ルイス酸（oxophilic Lewis acid）または希水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を用いる３−メトキシアルケン酸誘導体の加水分解によって容易に製造することができる。更に、標的化合物が３−ヒドロキシ−４−アルコキシカルボニルアルケニル種である場合においては、前駆物質３−メトキシ種を、例えば、水酸化リチウム−水和物のＴＨＦまたは他の適当な溶媒中溶液によって処理する。４−アルケン酸化合物は、本発明のアクリルアミドを製造するのにも用いられる。例えば、アニリンまたは他の適当なアミン若しくは置換アミン（ＮＲ¹Ｒ²）（式中、Ｒ¹およびＲ²はＨ、アルキルまたはアリールである）を、Ｎ−メチルモルホリンまたは他の既知のＨＣＬスカベンジャーを用いてＤＭＦまたは他の適当な溶媒中の３−アルコキシ，４−アルケン酸に加えて、請求の範囲に記載のアクリルアミド化合物を生成することができる。ある種の場合においては、より反応性のアミンを用いる場合、メトキシよりも高級のアルコキシ基（例えば、エトキシ・・・）によって３位を保護する必要がある。対応する３−ヒドロキシ種は、３−アルコキシ種と、水酸化リチウム−水和物若しくは他の適当な塩基とを水中で反応させることによってまたはＢＢｒ₃の次に重炭酸ナトリウムで、続いてＨＣｌで処理することによって生成することができる。本発明のアルキルオキシカルボニルアルケニル（例えば、プロペニル）化合物は、３−アルコキシ４−ヨード化合物および適当なアクリレートまたは置換アクリレートから、本明細書中に記載のパラジウム触媒を用いて容易に製造される。本明細書中に示されたような４−アルコキシカルボニルアルケニル系列は、３−ヒドロキシ，４［ｎ−カルボキシ］アルケニル系列かまたは３−アルコキシ，４−［ｎ−カルボキシ］アルケニル系列へと選択的に加水分解されうる。若干の場合において、得られたアクル酸塩種は、そのベンズ［ｂ］アゼピン環上に３−ヒドロキシ基がある場合、環化してラクトン（または３−ＮＨ₂の場合はラクタム）を生成することがある。この方法は、概して、置換基Ｒが存在する場合、以下の（ｂ）に記載の方法よりも好ましい。（ｂ）Ｒ³がアルコキシであり且つＲ⁴がアルケニルまたはアルキニル（但し、二重結合または三重結合はベンズ［ｂ］アゼピン環と隣接していない）である式Ｉを有する化合物について、Ｒ¹がアルコキシであり且つＲ²が水素である式ＩＩの対応する化合物と、式Ｒ⁴Ｚ（式中、Ｚは適当な脱離基である）を有する化合物とを強塩基存在下で反応させること。Ｚの適当な意味としては、例えば、ブロモまたはヨードなどのハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシがある。適当な強塩基としては、例えば、ブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物がある。概して、反応は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中において２当量（または２当量より僅かに過剰）の強塩基存在下においておよびジイソプロピルアミンなどのアミンの存在下において行なわれる。塩化リチウムなどのアルカリ金属塩も存在することができ、便宜上、反応は約−７８〜−２０℃の温度で行なうことができ、それによってジアニオンを生成した後、それによって製造されたジアニオンを、式Ｒ⁴Ｚを有する化合物（例えば、Ｒ⁴Ｉ）と約−４０〜約２５℃の温度で反応させる。１−窒素位の適当な保護基は、ハロ置換ベンズ前駆物質を用いるこの方法を実施するのに不可欠である。（ｃ）Ｒ³がヒドロキシである式Ｉを有する化合物について、Ｒ³がアルコキシである式Ｉの対応する化合物のアルコキシ基を開裂させること。概して、開裂または加水分解は、Ｒ³がメトキシである化合物を用い且つ好オキソ性ルイス酸、例えば、三ハロゲン化ホウ素、好ましくは三臭化ホウ素を用い、ジクロロメタンなどの不活性溶媒または適当な弱塩基、例えば、希水酸化ナトリウム中において周囲温度で行なわれる。（ｄ）Ｒ³がＮＲ^aＲ^bである式Ｉを有する化合物について、Ｒ³がアルコキシである式Ｉの対応する化合物と、式ＨＮＲ^aＲ^bを有するアミンとを反応させること。概して、反応は、Ｒ³がメトキシである式Ｉを有する化合物を用いて行なわれる。反応は、過剰のアミンを溶媒として用いるかまたは低級アルコール若しくはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒を用いることによって、０℃〜約１５０℃ の範囲で、好ましくは、低沸点アミンのために加圧容器を用いて行なうことができる。Ｒ⁴がアクリレート、アクリルアミドまたはアリル基である場合、４位に対する側鎖付加の前に、ＮＲ^aＲ^bを３位に加える。（ｅ）Ｒ³がピロリルである式Ｉを有する化合物について、Ｒ³がアミノである式Ｉの対応する化合物と、２，５−ジアルコキシテトラヒドロフラン、特に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとを反応させること。概して、反応は、氷酢酸などの溶媒中においておよびほぼ周囲温度〜還流温度までの温度で行なわれる。（ｆ）Ｒ³がアルコキシであり且つＲ⁴が置換ビニル基またはアルキニル基である式Ｉを有する化合物について、Ｒ¹がアルコキシであり且つＲ²が適当な脱離基である式ＩＩの対応する化合物と、適当なアクリル酸エステルまたはアルキン（ａｌｋｙｎｅ）とを適当な触媒存在下で反応させること。から選択される上記方法を更に提供する。適当な／脱離基としては、ヨードなどのハロゲンがあり、適当な触媒としては、Ｐｄ（０）およびＰｄ（ＩＩ）触媒がある。反応は、概して、適当な溶媒、例えば、トルエンなどの炭化水素溶媒中で行なわれる。アルキニル化合物の場合、触媒は、ビスクロロビストリフェニルホスフィンまたは適当なＰｄ（ＩＩ）触媒から選択されるのが好ましく、アクリル酸エステルの場合、触媒は、トリフェニルホスフィン存在下のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であるのが好ましい。場合により、上記工程の全部または一部分の際に保護基を用いるのが望ましいことがあり；最終化合物が生成された場合、引き続き保護基を除去することができる。更に、本発明の化合物中の種々の任意の置換基のいくつかは、上記工程の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じさせることができ、そのままで本発明の方法態様に包含されるということは理解される。このような反応および修飾としては、例えば、ニトロまたはハロゲノの導入、ニトロの還元的アルキル化がある。この種の方法のための試薬および反応条件は当該化学技術分野において周知である。薬学的に許容しうる塩は、本発明の若干の化合物と一緒に当該技術分野において周知の標準法を用いて、例えば、十分に塩基性の式Ｉの化合物と、生理学的に許容しうる陰イオンを与える適当な酸とを反応させることによって、または十分に酸性の式Ｉの化合物と、生理学的に許容しうる陽イオンを与える適当な塩基とを反応させることによって、或いは任意の他の慣用法によって生成することができる。商業的に入手可能でない場合、上記方法に不可欠な出発物質は、複素環式化学の標準的な技法、既知の構造的に類似の化合物の合成と同様の技法、および上記の方法または実施例に記載の方法と同様の技法から選択される方法によって製造することができる。Ｒ¹がアルコキシであり且つＲ²がブロモまたはヨードである式ＩＩを有する出発物質は、便宜上、Ｒ²が水素である式ＩＩの対応する化合物をハロゲン化することによって製造することができる。適当なハロゲン化試薬としては、例えば、一塩化臭素および一塩化ヨウ素がある。Ｒ¹がアルコキシであり且つＲ²が水素である式ＩＩを有する出発物質は、便宜上、例えば、ヒドロキシ基またはアルコキシ基を３位に有し且つ４位に置換されていないベンズ［ｂ］アゼピンを開示している上記文献の一つに記載されたような公開された方法を用いることによって得ることができる。概して、Ｒ¹がアルコキシであり且つＲ²が水素である式ＩＩを有する化合物は、Ｒ¹がアルコキシである式ＩＩＩの対応するアルキルエノールエーテルとアジ化ナトリウムとを、純トリフルオロメタンスルホン酸または濃硫酸（シュミット反応）中において約０℃〜ほぼ室温の温度で反応させることによって得られる。トリフルオロメタンスルホン酸は、１個またはそれ以上の任意の置換基Ｒが存在し且つハロゲンである場合に好ましい。Ｒ¹は、シュミット反応を促進するようにメトキシまたはエトキシであるのが好ましい。式ＩＩＩを有するメチルエノールエーテルは、Ｒ¹がヒドロキシである式ＩＩＩの対応するヒドロキシナフトキノンと、対応するアルコール、例えば、メタノールまたはエタノールとを、無水塩化水素などの適当な酸の存在下で反応させることによって製造することができる。Ｒ¹がヒドロキシである式ＩＩＩを有するヒドロキシナフトキノンは、式ＩＶまたは式Ｖを有する対応するテトラロンを酸化することによって製造することができる。酸化反応は、便宜上、ｔ−ブタノールなどの適当な溶媒中においておよびカリウムｔ−ブトキシドなどの適当な塩基存在下において、反応混合物中に酸素を通気させながらワンポット工程として行なうことができる。好ましい工程において、式ＩＶを有するテトラロンは、ジメチルホルムアミド中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液中に酸素を通気し、テトラロンを加え、そして酸化反応が完了するまで反応混合物中に酸素を通気し続けることによって酸化して、Ｒ¹がヒドロキシである式ＩＩＩの対応するヒドロキシナフトキノンにすることができる。この工程は、実施例１．ｃ．の第二部分に記載された変法に記載されている。更に、ワンポット工程の適当な段階的またはマルチポット変法を行なうことができることは当業者に理解される。本発明において用いるのに適当な式ＩＶおよび／またはＶを有する多数のテトラロンは、商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野において既に知られている方法によって製造することができる。式ＩＩＩを有する多数のエノールエーテルは、概して、Ｓ．Ｔ．ペリ（Ｐｅｒｒｉ）ら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，６９，２２０およびＪ．Ｍ．ヘルディング（Ｈｅｅｒｄｉｎｇ）およびＨ．Ｗ．ムーア（Ｍｏｏｒｅ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，４０４８〜４０５０頁，（１９９１）に開示された方向に沿って製造することもできることは注目される。合成は、概して、前記の公開されたＰＣＴ特許出願第ＷＯ９２／１１８５４号明細書のスキームＩで論及され且つ例示されている。発作の後に治療的に介在するのに用いる場合、本発明のベンズ［ｂ］アゼピンは、概して、本発明のベンズ［ｂ］アゼピン（本明細書中前記に定義の）を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む適当な薬剤組成物であって、特定の選択された投与経路に適合した該組成物として投与される。このような組成物を本発明のもう一つの特徴として提供する。それらは、慣用法並びに賦形剤および結合剤を用いて得ることができるし且つ種々の剤形でありうる。例えば、それらは、経口投与用の錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤の形；肛門投与用の坐剤の形；並びに静脈内若しくは筋肉内注射または注入による投与用の滅菌液剤または懸濁剤の形でありうる。投与される本発明の化合物の用量は、当該技術分野において周知の原則にしたがって、投与経路、虚血障害の苛酷さ、並びに患者の体格および年齢を考慮して必然的に変更される。概して、式Ｉを有する化合物は、温血動物（例えば、ヒト）に対して有効量、例えば、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の静脈内投与量が与えられるように投与される。本発明の化合物は、他の治療薬若しくは予防薬および／または医学的にそれと不相溶性でない薬剤と同時投与することができるということは当業者に明らかである。前述のように、本発明の化合物（およびそれらの薬学的に許容しうる塩）は、ヒトなどの哺乳動物における神経学的障害を治療するのに有用である。ＮＭＤＡ受容体複合体のグリシン受容体におけるアンタゴニストとしての式Ｉの化合物の作用は、［³Ｈ］−グリシン結合検定などの標準的な試験によって、モルモット回腸のグルタミン酸に誘発された収縮を測定するための試験などのインビトロでの機能的検定によって、並びにアレチネズミモデルにおける頸動脈閉塞により誘導された虚血などのインビボでの試験によって示すことができる。本発明の化合物の有益な薬理学的性質は、これらの技法の一つまたはそれ以上を用いて実証することができる。試験Ａ［³Ｈ］−グリシン結合検定［³Ｈ］−グリシン結合検定において、ニューロンシナプス膜は、スプラグー・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット成体（約２５０ｇ）雄から調製する。新たに解剖された皮質および海馬を０．３２Ｍスクロース（１１０ｍｇ／ｍＬ）中で均一にする。シナプトソーム（ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅ）を遠心分離（１０００ｘｇ、１０分間）によって単離し、上澄みをペレットにし（２０，０００ｘｇ、２０分間）、そして二重蒸留水中に再懸濁させる。懸濁液を８，０００ｘｇで２０分間遠心分離した。得られた上澄みおよびバフィーコート（ｂｕｆｆｙｃｏａｔ）を２回洗浄する（４８，０００ｘｇ、１０分間、二重脱イオン水中に再懸濁）。最終ペレットを二重脱イオン水の下で急速凍結させ（ドライアイス／エタノール浴）且つ−７０℃で貯蔵する。実験当日、解凍したシナプス膜を、ブリンクマン・ポリトロン（ＢｒｉｎｋｍａｎｎＰｏｌｙｔｒｏｎ）（ｔｍ、ブリンクマン・インスツルメンツ（ＢｒｉｎｋｍａｎｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、ウェストバリー、Ｎ．Ｙ．）組織ホモジナイザーによって５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンクエン酸、ｐＨ７．１中で均一にする。膜を、緩衝液中０．０４％スファクト（Ｓｕｆａｃｔ）−ＡＭＰＳＸ１００（ｔｍ、ピアス（Ｐｉｅｒｃｅ）、ロックフォード、ＩＬ）と一緒に３７℃で２０分間インキュベートし、遠心分離（４８，０００ｘｇ、１０分間）によって６回洗浄し、そして緩衝液中に再懸濁させる。最終ペレットを湿量２００ｍｇ／ｍＬ（緩衝液）で結合検定用に均一にする。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体における［³Ｈ］−グリシン結合のために、２０ｎＭ［³Ｈ］−グリシン（４０〜６０Ｃｉ／ミリモル、ニュー・イングランド・ヌクレア（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）、ボストン、ＭＡ）を、５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンクエン酸、ｐＨ７．１中に懸濁させた膜と一緒に４℃で３０分間インキュベートする。グリシン１ｍＭを用いて、非特異的結合を定義する。結合した［³Ｈ］−グリシンを、真空濾過用のブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）（バイオメディカル・リサーチ・アンド・ディベロプメント・ラボラトリーズ（ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ゲイサーズバーグ、ＭＤ）細胞ハーベスターを用いて、０．０２５％ポリエチレンイミン中に予め浸漬されたガラス繊維フィルター（ブランデル、ゲイサーズバーグ、ＭＤ製のワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂ）上に単離する。ガラス繊維フィルター上に保持された試料を全２．５ｍＬの氷冷緩衝液で３回濯ぎ洗浄する。放射能を液体シンチレーション計数によって算定する。ＩＣ₅₀値は、データのロジット−対数変換の最小２乗法回帰から得られる。モルモット回腸のグルタミン酸に誘発された収縮についての方法論は、従来記載された通りである（ルッツィ（Ｌｕｚｚｉ）ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９５，１２７１〜１２７７頁（１９８９））。縦筋および結合した筋層間神経叢を取出し且つ酸素化修飾クレブス・ヘンゼライト液（１１８ｍＭＮａＣｌ、４．７ｍＭＫＣｌ、２．５ｍＭＣａＣｌ₂、１．２ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄、２５ｍＭＮａＨＣＯ₃および１１ｍＭグルコース）中に入れる。組織を、休止テンション０．５ｇ下の器官浴中にガラス棒て懸濁させる。ＮＭＤＡ受容体チャンネル複合体のマグネシウムによって起こりうる封鎖を除外するための８０ｍＭカリウムによる最初の脱分極後に、単収縮応答は１００μＭグルタミン酸によって引き起こされる。等尺性の機械的応答を記録する。組織は、化合物を加える前に少なくとも２時間平衡させる。グルタミン酸に誘発された収縮の大きさに対する未知物質の作用についての用量反応曲線を作成する。グルタミン酸に誘発された収縮を２０分間隔で生じさせ、試験化合物はグルタミン酸を加える５分前に加える。未知物質の各用量での収縮の大きさは、同一組織浴中において１００μＭグルタミン酸のみによって引き起こされる第三の収縮である対照に相対して表わされる。ＩＣ₅₀値は、データのロジット−対数変換の最小２乗法回帰から得られる。用量反応曲線の最後の収縮後、前に加えたグルタミン酸の１０分後に１００μ Ｍグリシンを浴に加える。１０分後、試験化合物の算定されたＩＣ₅₀〜ＩＣ₇₀用量を加え、そして１０分後、グルタミン酸を用いて収縮を引き起こす。「グリシン逆転」は、未知物質と競合し且つ未知物質のその用量によって前に示された阻害を妨げるグリシンの能力である。試験Ｂアレチネズミ虚血モデルアレチネズミ虚血モデルを用いてインビボで試験する場合、モンゴリアアレチネズミ成体雌（５０〜７０ｇ）に２〜３％ハロタンを麻酔する。首にある左右相称の総頸動脈を露出させ、そして微細動脈瘤クリップで閉塞する。１０分後（断らない限り）、クリップを除去し、頸動脈中の血流を回復させ、そして皮膚を縫合する。試験化合物を閉塞前後両方に、例えば、頸動脈閉塞の４５分前と５分後に腹腔内投与する。偽装手術動物は、頸動脈を留めないこと以外は同様に処置される。運動活性と一緒に全体の行動観察を、閉塞後の初日（２４時間）に２時間記録する。４日後に被験動物を屠殺し（斬首）、脳を取出し、固定し、切断し、そしてヘマトキシリン／エオシンおよびクレシルバイオレットで染色する。脳切片の海馬におけるニューロン損傷を以下の等級尺度を用いて評価する。０＝損傷なし、正常１＝僅かな損傷（最大２５％まで）−限定されたＣＡ１／鉤状回縁２＝中程度の損傷（最大５０％まで）−明白な損傷、限定〜ＣＡ１野の半分未満３＝顕著な損傷（最大７５％まで）−ＣＡ１野の半分より大を包含４＝ＣＡ１野を越えて拡大した損傷結果は、特定の投与量および投与計画によって与えられた神経保護百分率として報告することができる。それぞれの脳からの切片（７ミクロン）を評価する。時々、非対称の損傷が見られることがあり、当てはまる等級は両側の平均評点である。各群の平均の脳損傷等級評点を記録し、そして薬剤処置群の損傷評点を、ウィルコクスコン・ランク・サム（Ｗｉｌｃｏｘｃｏｎ−ＲａｎｋＳｕｍ）試験を用いてビヒクル処置群と比較する。概して、ＮＭＤＡ受容体複合体のグリシン受容体におけるアンタゴニストとしての本発明の化合物の作用は、試験Ａにおいて１００μＭまたはそれよりはるかに小さいＩＣ₅₀によっておよび／または、上記プロトコルにしたがって２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の合物を２回腹腔内（ｉｐ）投与した場合に統計学的に有意のレベルの神経保護（偽装手術対照に相対して）が見られる試験Ｂにおいて示すことができる。本発明の化合物は、単に中間体として例示されていない限り、グリシン受容体アンタゴニストとして有用であり、そして例えば、１００マイクロモル未満のまたはそれよりはるかに小さいＩＣ₅₀を有する本発明をここで以下の非制限実施例によって例証するが、特に断らない限り、（ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられ；操作は室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行なわれたし；（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させていて；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において最大６０℃までの浴温度によって行なわれたし；（ｉｉｉ）クロマトグラフィーとは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行なわれたし；（ｉｖ）概して、反応経過はＴＬＣによって追跡されていて、反応時間は単に例として与えられ；（ｖ）融点は不正確であり且つ（ｄｅｃ）は分解を表わし；与えられた融点は、記載のように製造された材料について得られたものであり；多形性は、若干の標品において融点の異なる材料を単離させることがあり；（ｖｉ）最終生成物は納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペトクルを有していたし；（ｖｉｉ）収率は単に例として与えられ、高度な方法の開発によって得ることができるものでは必ずしもなく；より多くの材料が必要とされた場合、製法を繰り返したし；（ｖｉｉｉ）与えられた場合のＮＭＲデータは、ペルジュテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ₆）を溶媒として用いて３００ＭＨｚで決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対するｐｐｍで与えられた主要な特徴的プロトンのδ値の形であり；シグナル形状について慣用略語を用い；カップリング定数（Ｊ）はＨｚで与えられ；プロトン数は数字でかまたはＨの隣に数字で与えられ（例えば、１または１Ｈ）；（ｉｘ）化学記号はそれらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号を用い；（ｘ）減圧は絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で与えられ；高圧はゲージ圧としてバールで与えられ；（ｘｉ）溶媒比は容量：容量（ｖ／ｖ）条件で与えられ；そして（ｘｉｉ）マススペクトル（ＭＳ）は、直接照射プローブを用いる化学イオン化（ＣＩ）法において７０電子ボルトの電子エネルギーによって行なわれたし；示された場合のイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）によって行なわれたし；ｍ／ｚの値が与えられ；概して、親質量を示すイオンのみを報告している。実施例１．８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−４−ビニル−２，５−ジヒドロ −１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン。８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（０．２１ｇ）をトルエン（５ｍＬ）中に懸濁させ、そしてトランス−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ）に続いてトリブチルビニルスズ（０．２３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を還流しながら１７時間撹拌し、室温まで冷却し、飽和エチレンジアミン四酢酸水溶液（１０ｍＬ）中に注加し、そしてテトラヒドロフラン：エーテル（１：１）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ且つ蒸発させて黄色粉末を生成した。クロマトグラフィーは、クロロホルムを溶離剤として用いて、標題化合物を白色粉末（８０ｍｇ）として生成した。ｍｐ２１２〜２１４℃（ｄｅｃ）；ＮＭＲ：１１．４４（ｓ，１），７．５５（ｍ，１），７．３０（ｍ，２），６．６９（ｄｄ，１，Ｊ＝１７．７，１１．６），５．９０（ｄｄ，１，Ｊ＝１７．７，１．８），５．５２（ｄｄ，１，Ｊ＝１１．５，１．８），３．８（ｓ，３）。Ｃ₁₃Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₃・０．２Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５８．４２；Ｈ，３．９２；Ｎ，５．２４：実測値：Ｃ，５８．４８；Ｈ，３．８７；Ｎ，５．０６。出発ヨウ化物を以下のように製造した。ａ．４−（４−クロロフェニル）酪酸。３−（４−クロロベンゾイル）プロピオン酸（４９．９４ｇ）をトリエチレングリコール（３２０ｍＬ）中に溶解させた。その撹拌溶液に対して、水酸化カリウム（４４．５ｇ）に続いて９８％ヒドラジン水和物（２９．０ｇ）を加えた。混合物を還流するまで（１４２℃）２時間加熱し、水およびヒドラジン水和物を大気圧で蒸留し；ポット温度を１９５〜２００℃まで上昇させた。１９５〜２００℃で０．５時間後、混合物を周囲温度まで冷却し且つ水（３２０ｍＬ）で希釈した。水溶液を６Ｎ塩酸（２００ｍＬ）中に注加し、そして更に氷水２００ｍＬで希釈した。放置によって生成された固体を濾過し、洗浄し（水）、そして真空下（２５℃、１５Ｐａ）で乾燥させて酸を白色固体（４３．６１ｇ）として得た。ｂ．７−クロロ−１−テトラロン。４−（４−クロロフェニル）酪酸（２６．６２ｇ）を熱ポリリン酸（９０℃）１５０ｇに対して加え；混合物を９０〜９５℃で０．３３時間維持した。室温まで冷却後、反応混合物を氷冷撹拌された水４０ｍＬに対して加えた。溶液を室温まで加温し；そして得られた沈殿を濾過し、洗浄し（水）、そして自然乾燥させて淡黄色固体（２２．３ｇ）を生成した。その固体をトルエン（５０ｍＬ）から −１０℃で再結晶化させた。結晶を集め、そして冷トルエンで、続いてヘキサンで洗浄して、テトラロンを淡黄色結晶（１８．１８ｇ）として得た。ｍｐ１００．３〜１０１．１℃。ｃ．７−クロロ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン。７−クロロ−１−テトラロン（２７．５６ｇ）を乾燥ｔ−ブタノール４４５ｍＬ中に溶解させ、そして新たに昇華させたカリウムｔ−ブトキシド（１０２．７ｇ）の酸素を飽和させたｔ−ブタノール（１．１５Ｌ）中溶液に対して１時間にわたって加えた。添加完了後、酸素を溶液中に２時間通気させた。混合物を撹拌氷冷２Ｎ塩酸（１．９Ｌ）中に注加し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を蒸発させて黄色固体を生成し、それを酢酸エチルと一緒に摩砕した。固体を濾過し、洗浄し（水）、そして真空下（２５℃、１５Ｐａ）で乾燥させた。次に、黄色固体（１０．５ｇ）の一部分を熱酢酸エチル（０．５Ｌ）中に取り、その溶液を５０ｍＬまで濃縮した。結晶化は、溶液を氷浴中で冷却することによって開始した。固体を濾過し、洗浄し（冷酢酸エチルおよびヘキサン）、そして真空下（２５℃、１５Ｐａ）で乾燥させて、黄色プレート（７．１０ｇ）を得た。ｍｐ２１５〜２１６．５℃。或いは、中間体７−クロロ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンは、以下の方法を用いて７−クロロ−１−テトラロンから製造することができる。温度計、インライン吸引逆流防止トラップ付き材料フリットガス拡散送入管、２５０ｍＬ添加漏斗およびマグネチックスターラーを備えた１リットルの四つ口フラスコに、乾燥ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）およびトルエン（２２２ｍＬ、１１１ミリモル）中０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）を入れた。撹拌された淡黄色溶液を５℃まで冷却し、気体酸素の導入を７０〜１００ｍＬ／分の速度で開始し、そして乾燥ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中に溶解させた７−クロロ−１−テトラロン（１０ｇ）を、反応温度が外部氷浴冷却の助けによって１５℃未満で保持されるような速度で滴加した。添加には３０分間を要した。酸素添加は、ＴＬＣによって決定されるように、出発物質が消費されるまで続けられ（約１．５時間）；ＴＬＣスポッティングのための試料は、数滴の反応混合物を２Ｎ塩酸によって約ｐＨ１まで酸性にし且つ酢酸エチルで抽出することによって調製された。反応時間中に、混合物の色は徐々に鮮赤色になり、そして赤色固体が析出し始めた。反応時間の最後に、酵素（ペルオキシダーゼ）に触媒された酸化還元指示試験紙を用いて、ペルオキシドの存在について混合物を検査した。混合物を氷冷４Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）で急冷し、そして得られた黄色混合物を３０分間撹拌した。鮮黄色生成物を濾過し、濾過ケーキをエーテルで洗浄し且つ乾燥させてナフトキノン（５．４７ｇ）を得た。濾液を分液漏斗に入れ；そして有機層を分離し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をエーテルと一緒に摩砕した。更に生成物が分離され、それを濾過し且つ乾燥させた（１．１４ｇ）。ｄ．７−クロロ−２−メトキシ−１，４−ナフトキノン。７−クロロ−２−ヒドロキシ−４，７−ナフトキノン（０．７３ｇ）をメタノール（１４ｍＬ）中４％（ｗ／ｗ）塩化水素に対して加えた。溶液を還流するまで０．５時間加熱した。室温まで冷却することによって沈殿が生成し、それを濾過し、洗浄し（メタノール）、そして真空下（２５℃、１５Ｐａ）で乾燥させて橙色固体（０．７２ｇ）を生成した。２５０ＭＨｚＮＭＲ：８．１０（ｄ，１，Ｊ＝２．２），８．０４（ｄ，１，Ｊ＝８．３），７．７１（ｄｄ，１，Ｊ＝８．３，２．２），６．１９（ｓ，１），３．９２（ｓ，３）。ｅ．８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン。７−クロロ−２−メトキシ−１，４−ナフトキノン（０．７１ｇ）を、氷浴中で冷却した濃硫酸（４．１ｍＬ）に対して加えた。冷赤色溶液を窒素下で撹拌し、アジ化ナトリウム（０．２３ｇ）を加えた。反応混合物を氷浴中で０．３３時間維持した後、室温まで１８時間加温した。反応混合物を氷浴中で冷却し、追加部分のアジ化ナトリウム（０．２１ｇ）を加えた。０．３３時間後、混合物を室温まで２０時間加温した。混合物を氷浴中で冷却し、アジ化ナトリウム（０．２１ｇ）を加え；混合物を氷浴中で０．３３時間維持した後、室温で６８時間維持した。次に、反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注加した。得られた沈殿を濾過し、洗浄し（水）、そして真空下（２５℃、１５Ｐａ）で乾燥させて暗色固体を生成した。その固体をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）から再結晶させて、ベンズ［ｂ］アゼピンを白色固体（０．２ｇ）として生成した。２５０ＭＨｚＮＭＲ：１１．３９（ｓ，１，ＮＨ），７．９３（ｄ，１，Ｊ＝８．８），７．４７（ｄ，１，Ｊ＝１．７），７．２８（ｄｄ，１，Ｊ＝８．８，１．７），６．３５（ｓ，１），３．８０（ｓ，３）。或いは、８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ− １Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピンは、以下の方法を用いて７−クロロ−２−メトキシ −１，４−ナフトキノンから製造することができる。７−クロロ−２−メトキシ−１，４−ナフトキノン（１４．７４ｇ）を、氷浴中で冷却したトリフルオロメタンスルホン酸（１５３ｍＬ）に対して加え且つアジ化ナトリウム（４．７４ｇ）を加えた。反応混合物を氷浴中で０．３３時間維持した後、室温まで加温し且つそのように９０分間維持した。反応混合物を氷浴中で再冷却し、そして追加部分のアジ化ナトリウム（２．１５ｇ）を加えた。０．０８時間後、混合物を室温まで１９時間加温した。次に、反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム水溶液（２．３Ｌ）中に注加した。得られた沈殿を濾過し、洗浄し（水）、そして真空下（２５℃、１５Ｐａ）で乾燥させて黄褐色固体（１３．８３ｇ）を生成した。その固体を熱ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）から再結晶させ且つ真空下（２５℃、１５Ｐａ）で乾燥させて、ベンズ［ｂ］アゼピンを淡黄褐色固体（８．１２ｇ）として生成した。ｍｐ３４０〜３４２℃（ｄｅｃ）。Ｃ₁₁Ｈ₈ＣｌＮＯ₃の分析：計算値：Ｃ，５５．６０；Ｈ，３．３９；Ｎ，５．８９：実測値：Ｃ，５５．３５；Ｈ，３．３８；Ｎ，６．０７。ｆ．８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５− ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン。８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（３．００ｇ）の氷酢酸（２５０ｍＬ）中溶液に対して、酢酸ナトリウム（２．０７ｇ）を、続いて一塩化ヨウ素（１５．２ｍＬ）を加えた。混合物を還流するまで１．５時間加熱し、冷却し、そして酢酸を反応混合物から蒸発させた。固体残留物をテトラヒドロフラン中に懸濁させ且つ１５分間撹拌した。溶液を濾過し、得られた濾液を蒸発させた。帯黄色固体を還流トルエン（７００ｍＬ）から再結晶させて、４−ヨード化合物（３．８ｇ）を得た。２５０ＭＨｚＮＭＲ：１１．６０（幅広ｓ，１），７．５９（ｄ，１，Ｊ＝７．１），７．３０（ｄ，１，Ｊ＝１．４），７．２３（ｄｄ，１，Ｊ＝７．１，１．６），３．９０（ｓ，３）。Ｃ₁₁Ｈ₇ＣｌＩＮＯ₃の分析：計算値：Ｃ，３６．３４；Ｈ，１．９４；Ｎ，３．８５：実測値：Ｃ，３６．３５；Ｈ，１．８７；Ｎ，３．８２。実施例２．４−アリル−８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ −１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン。トリ２−フリルホスフィン（０．０１９ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２０ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液を１０分間撹拌した。この溶液に対して、８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ −２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（０．７５０ｇ）を、続いてアリルトリブチルスズ（０．８３ｇ）を加えた。反応混合物を還流するまで１６時間加熱し、冷却し、そしてトルエンを蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、得られた溶液をシリカゲルを介して濾過し、そして等容量の１モルフッ化カリウム水溶液に対して０．５時間撹拌した。有機部分を分離し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ、珪藻土を介して濾過し、そして蒸発させた。得られた橙色固体をヘキサンと一緒に摩砕した後、酢酸エチル：ヘキサン（５：１）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって分離して標題化合物（０．１８９ｇ）を得た。ｍｐ１３５〜１３６℃；ＮＭＲ：１１．４３（幅広ｓ，１），７．６３（ｄ，１，Ｊ＝８．５），７．３６（ｄ，１，Ｊ＝２．０），７．２９（ｄｄ，１，Ｊ＝８．６，１．９），５．８５〜５．７２（ｍ，１），５．００〜４．９６（ｍ，１），４．９４（ｍ，１），３．８０（ｓ，３），３．２８（ｍ，２）。Ｃ₁₄Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₃ ０．２５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５９．５８；Ｈ，４．４６；Ｎ，４．９６：実測値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，４．３９；Ｎ，４．９３。実施例３．４−アリル−８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン。４−アリル−８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（０．１５９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に対して、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１．８ｍＬ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬで急冷した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、そして混合物を２．４Ｎ塩酸を用いてｐＨ３に調整した。有機部分を分離し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ、そして蒸発させた。得られた帯黄色固体をヘキサンと一緒に摩砕して、標題化合物（０．０７４ｇ）を得た。ｍｐ１７２〜１７４℃；ＮＭＲ：１１．７３（ｓ，１），１０．３９（ｓ，１），７．９３（ｄ，１，Ｊ＝８．６），７．４８（ｓ，１），７．３０（ｄｄ，１，Ｊ＝８．８，２．１），５．８６〜５．７３（ｍ，１），５．０１〜４．９１（ｍ，２），３．３５（ｍ，２）。Ｃ₁₃Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₃・０．２５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，３．９５；Ｎ，５．２２：実測値：Ｃ，５８．１８；Ｈ，３．９１；Ｎ，５．１３。実施例４．４−アリル−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン。３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（１０ｇ）、塩化リチウム（１２．５ｇ）およびジイソプロピルアミン（７．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を−７０℃まで冷却し；そしてブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４３ｍＬ）を加え、−６０℃未満の温度を維持した。混合物を２０℃まで１時間加温し、そして−７０℃まで冷却した。得られた２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１，４−ジリチオ−３ −メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン溶液の一部分（テトラヒドロフラン中０．１８８Ｍ、２６ｍＬ）を、臭化アリル（０．８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に対して−７０℃で加えた。混合物を室温まで加温し、水で希釈し、酸性にし（２Ｎ塩酸）、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。固体を、酢酸エチル：トルエン（１：３）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１８９ｇ、３４％）を生成した。ＮＭＲ：５．７７（ｍ，１）；４．９９（ｄ，１），４．９４（ｓ，１），３．２９（ｄ，２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋１）。実施例５．４−アリル−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン。４−アリル−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（０．２ｇ）のジクロロメタン中溶液に対して、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、３ｍＬ）を加えた。生成された沈殿を水で希釈し且つ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして水を共沸させるようにトルエンを用いて蒸発させた。固体を熱トルエンから再結晶させて、標題化合物（０．１４ｇ）を生成した。ｍｐ１７４〜１７５℃；ＮＭＲ：５．８０（ｍ，１）；５．０３（ｓ，１）；４．９８（ｄ，１）；３．３８（ｄ，２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋１）。Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＮＯ₃・０．１Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６７．５８；Ｈ，４．８９；Ｎ，６．０６：実測値：Ｃ，６７．６３；Ｈ，４．８８；Ｎ，５．９５。実施例６．８−クロロ−３−メトキシ−４−（４−ニトロフェニル）−２，５−ジオキソ− ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン。８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（０．５０ｇ）を、トルエン（１２ｍＬ）中に溶解させた。この撹拌懸濁液に対して、トランス−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５０ｇ）およびトリブチル（４−ニトロフェニル）スズ（０．７０ｇ）を加えた。得られた懸濁液を還流しながら４８時間撹拌した後、室温まで冷却し、シリカカラム（１．５ｃｍｘ１５ｃｍ）に対して直接用い、そしてジクロロメタン（２５０ｍＬ）、エーテル：ジクロロメタン（２０：８０）（２５０ｍＬ）およびメタノール：ジクロロメタン（５：９５）（２５０ｍＬ）で溶離して、標題生成物（０．３０ｇ、６１％）を淡緑色固体として得た。ｍｐ２５０〜２５１℃（ｄｅｃ）；ＮＭＲ：８．２４（ｄ，２，Ｊ＝９．０），７．６８（ｄ，１，Ｊ＝８．６），７．５４（ｄ，２，Ｊ＝８．９），７．４２（ｄ，１，Ｊ＝２．０），７．３２（ｄｄ，１，Ｊ＝９．０，２．１），３．７２（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋１）。上記反応のためのスズ試薬は、以下のように製造した。ａ．トリブチル（４−ニトロフェニル）スズ。１−ヨード−４−ニトロベンゼン（２．５ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解させた。これに対してトランス−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１ｇ）およびビス（トリブスズ）（６．９ｇ）を加えた。得られた混合物を５５℃で４８時間撹拌した。次に、反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）および１０％（ｗ／ｗ）ＫＦ水溶液（１００ｍＬ）に加えた。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そしてテトラヒドロフラン／ヘキサン（２：９８）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、スタンナン（１．４ｇ、３４％）を透明な淡黄色油として得た。ＮＭＲ：８．１３（ｄ，２，Ｊ＝８．５），７．１３（ｄ，２，Ｊ＝８．６），１．５３（ｍ，６），１．３１（ｍ，６），１．１２（ｍ，６），０．８８８（ｔ，９，Ｊ＝７．２）；ＭＳ：理論上の分子イオン分布に適合したクラスター。更に、ホモ結合副生成物４，４′−ジニトロビフェニル（０．８５ｇ）を単離した。実施例７．８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェニル）−２，５−ジオキソ −２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン。８−クロロ−３−メトキシ−４−（４−ニトロフェニル）−２，５−ジオキソ −２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（１２５ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させた。これに対して、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。この懸濁液を１時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を２〜３分間撹拌した。次に、混合物を６ＮＨＣｌの添加によってｐＨ３に調整した。この懸濁液を４０分間撹拌した後、真空濾過し、そして集めた固体を水で洗浄し且つジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および水（６ｍＬ）から結晶化させて、標題化合物（１１０ｍｇ、９１％）をオフホワイト固体として生成した。ｍｐ３１０〜３１２℃；ＮＭＲ：１１．９０（ｓ，１，ＮＨ），１０．７（幅広ｓ，１，ＯＨ），８．２６（ｄｄ，２，Ｊ＝６．９，２．０），７．９２（ｄ，１，Ｊ＝８．７），７．５１（ｍ，３），７．３４（ｄｄ，１，Ｊ＝８．７，２．０）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）。Ｃ₁₆Ｈ₉ＣｌＮＯ₂Ｏ₅の分析：計算値：Ｃ，５５．７５；Ｈ，２．６３；Ｎ，８．１３：実測値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，２．５４；Ｎ，８．０５。実施例８、１０、１１および１３を表２に示し且つ実施例９および１２を表１に示す。実施例８を、８−クロロ−３−メトキシ−４−フェニル−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例９を、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例１０を、８−クロロ−３−メトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例１１を、８−クロロ−３−メトキシ−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例１２を、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例１３を、８−クロロ−４−（４−エトキシフェニル）−３−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例１４．８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン４−ブロモ−８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（４００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に対して、フェニルトリメチルスタンナン（６００ｍｇ）およびトランス−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）を加えた。溶液を還流まで５時間加熱し、その時点で暗灰色沈殿が生成された。反応混合物を室温まで冷却し且つエーテル−テトラヒドロフラン混合物（１：１）で希釈した。この混合物をフッ化カリウムの１０％溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして蒸発乾固させた。酢酸エチルを溶離剤として用いるクロマトグラフィーは、標題化合物を白色固体（２３０ｍｇ）として生成した。ｍｐ１９３〜１９６℃；ＮＭＲ：７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₁₆Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₃−０．３Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６２．９８；Ｈ，３．５０；Ｎ，４．５９：実測値：Ｃ，６２．８２；Ｈ，３．３３；Ｎ，４．６７。実施例１７、２１および２２を表１に示し；実施例１５および１６を表３に示し且つ実施例１８、２０および２３を表２に示し；実施例１９を表４に示す。実施例１５を、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例１６を、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例１７を、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例１８を、８−クロロ−４−（４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］フェニル）−３− メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例１９を、８−クロロ−４−（４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］フェニル）−３− ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例２０を、４−（４−ベンゾイルフェニル）−８−クロロ−３−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例２１を、４−（４−ベンゾイルフェニル）−８−クロロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例２２を、４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−８−クロロ−３−ヒドロキシ− １Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例２３を、［４−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）フェニル］アセトニトリルと称する。実施例２４．８−クロロ−３−メトキシ−４−（２−チエニル）−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオントリ２−フリルホスフィン（０．０２６ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２６ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を１０分間撹拌した。この溶液に対して、８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ− ２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（１．０ｇ）を、続いて２−トリブチルスタンニルチオフェン（１．２４ｇ）を加えた。反応を還流まで１．５時間加熱し、冷却し、そしてトルエンを蒸発させた。残留物を熱ヘキサン（７５ｍＬ）と一緒に摩砕した。標題化合物を濾過によって得た（０．７６ｇ）。ｍｐ＞２４０；ＮＭＲ：１１．４７（ｂｓ，１），７．７３（ｄｄ，１，Ｊ＝５．１，０．８），７．６０（ｄ，１，Ｊ＝７．９），７．５１（ｄｄ，１，Ｊ＝４．０），７．３３（ｄ，１，Ｊ＝７．８），７．３１（ｓ，１），７．１４（ｄｄ，１，Ｊ＝５．１，４．１），３．８８（ｓ，３）。Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｏ₃ＳＣｌＮの分析：計算値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，３．１５；Ｎ，４．３８：実測値：Ｃ，５５．９６；Ｈ，３．３４；Ｎ，４．３３。実施例２５．８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン。８−クロロ−３−メトキシ−４−（２−チエニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（０．２０ｇ）の２．４ＮＨＣｌ／ＴＨＦ（１：１，２００ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した後、５０℃で１時間加熱した。反応混合物をエーテルと水とに分配した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そしてＭｇＳＯ₄を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから２回再結晶させて、標題化合物（０．０４８ｇ）を得た。ｍｐ２３１〜２３３℃（ｄｅｃ．）；ＮＭＲ：１１．７０（ｂｓ，１），７．７２（ｄ，１，Ｊ＝８．６），７．６２〜７．６０（ｍ，２），７．４０（ｄ，１，Ｊ＝１．９），７．３２（ｄｄ，１，Ｊ＝８．６，２．０），７．１０（ｍ，１）。Ｃ₁₄Ｈ₈Ｏ₃ＮＣｌＳ０．２５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，２．７６；Ｎ，４．５１：実測値：Ｃ，５４．３８；Ｈ，２．９０；Ｎ，４．４１。実施例２６．９−クロロ−４−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエノ［３′，２′：３，４］［１，２］オキサボリニノ［５，６−ｆ］アゼピン−６，１２−ジオン。８−クロロ−３−メトキシ−４−（２−チエニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（０．６７ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中懸濁液を、三臭化ホウ素（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１モル溶液６．３ｍＬ）で１滴ずつ処理した。室温で５分間撹拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって急冷した。水性層を２．４ＮＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性にし、そして不均一混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル／エタノール（１：１、３０ｍＬ）と一緒に摩砕して、標題化合物（０．３８ｇ）を得た。ｍｐ＞２４０℃；ＮＭＲ：１１．６３（ｂｓ，１），９．９５（ｂｓ，１），７．９４（ｂｓ，２），７．６６（ｂｓ，１），７．４９（ｂｓ，１），７．３２（ｄ，１，Ｊ＝７．５）。実施例２７．８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（３−チエニル）−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン。８−クロロ−３−メトキシ−４−（３−チエニル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（０．７４ｇ）の２．４ＮＨＣｌ／ＴＨＦ（１：１，６００ｍＬ）中溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をエーテルと水とに分配した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）から２回再結晶させて、標題化合物（０．１７３ｇ）を得た。ｍｐ２４８℃（ｄｅｃ．）；ＮＭＲ：１１．７５（ｂｓ，１），１０．４５（ｂｓ，１），７．８０（ｄ，１，Ｊ＝８．６），７．６４（ｍ，１），７．４８（ｍ，２），７．３３（ｄｄ，１，Ｊ＝８．６，２．０），７．１５（ｄｄ，１，Ｊ＝５．０，１．２）。Ｃ₁₄Ｈ₈Ｏ₃ＮＳＣｌの分析：計算値：Ｃ，５５．００；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．５８：実測値：Ｃ，５４．７７；Ｈ，２．８１；Ｎ，４．５６。実施例２８．８−クロロ−３−メトキシ−４−（３−チエニル）−２，５−ジオキソ−２，５ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン。トリ２−フリルホスフィン（０．０４６ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４６ｇ）のトルエン（７５ｍＬ）中溶液を１０分間撹拌した。この溶液に対して、８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ −２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（１．８２ｇ）を、続いて３−トリブチルスタンニルチオフェン（２．２ｇ）を加えた。反応を還流まで３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し且つ１６時間撹拌後、固体が沈殿した。濾過された固体を酢酸エチル／メタノール（２：１）から再結晶させて、標題化合物（０．５４ｇ）を得た。ＮＭＲ：１１．４９（ｂｓ，１），７．７８（ｍ，１），７．６３（ｄ，１，Ｊ＝８．４），７．５２（ｍ，１），７．３８（ｄ，１，Ｊ＝１．９），７．３０（ｄｄ，１，Ｊ＝８．６，２．１），７．２０（ｍ，１），３．７５（ｓ，３）。実施例２９．８−クロロ−４−（２−フリル）−３−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン −２，５−ジオン。８−クロロ−４−（２−フリル）−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（０．１５ｇ）の２．４ＮＨＣｌ／ＴＨＦ（１：１，２００ｍＬ）中溶液を室温で８時間撹拌した。反応混合物をエーテルと水とに分配した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）から再結晶させて、標題化合物（０．０６ｇ）を得た。ｍｐ２２２〜２２４℃（ｄｅｃ．）；ＮＭＲ：１１．７０（ｂｓ，１），１０．８７（ｂｓ，１），７．７６〜７．７２（ｍ，２），７．４２（ｓ，１），７．３３（ｄｄ，１，Ｊ＝８．６，１．９），６．７９（ｍ，１），６．５７（ｍ，１）。Ｃ₁₄Ｈ₈Ｏ₄ＮＣｌ０．２５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５６．９０；Ｈ，２．７３；Ｎ，４．７４：実測値：Ｃ，５７．３１；Ｈ，２．３２；Ｎ，４．６２。実施例３０．８−クロロ−４−（２−フリル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン。トリ２−フリルホスフィン（０．０２６ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２６ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を１０分間撹拌した。この溶液に対して、８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ −２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（１．０ｇ）を、続いて２−トリブチルスタンニルフラン（１．２ｇ）を加えた。反応を還流まで０．５時間加熱し、冷却し、そしてトルエンを蒸発させた。残留物を熱ヘキサン（７５ｍＬ）と一緒に摩砕した。単離された固体を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から再結晶させて、標題化合物（０．４４ｇ）を得た。ｍｐ２３３〜２３４℃；ＮＭＲ：１１．４７（ｂｓ，１），７．７９（ｓ，１），７．５８（ｄ，１，Ｊ＝８．９），７．３４〜７．３１（ｍ，２），６．９１（ｄ，１，Ｊ＝３．４），６．６１（ｍ，１），３．８２（ｓ，３）。Ｃ₁₅Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₄ ０．５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５７．６１；Ｈ，３．５４；Ｎ，４．４７：実測値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，３．１３；Ｎ，４．４６。実施例３１を表４に記載し且つ実施例３２を表２に記載する。実施例３１を、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例３２を、８−クロロ−３−メトキシ−４−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例３３．８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン。このジメチル化は、実施例３で用いた方法の変法である。それは、基質が塩基性窒素を有する実施例のいずれにも用いられたものである。これには、実施例１９、３１、３３および３５がある。８−クロロ−３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（０．３９０ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂ （１０ｍＬ）中懸濁液に対して４８％ＨＢｒ（０．４５ｍＬ）を加えた。０℃で３時間後、混合物を濃縮乾固させた。固体残留物をテトラヒドロフラン（３〜４ｍＬ）中に再懸濁させた。摩砕および濾過により、オフホワイト粉末（３７０ｍｇ＝９６％）が生成された。この反応によって合成された化合物の物理的データを表１に表わす。実施例３４および３６を表２に記載し且つ実施例３５を表４に記載する。実施例３４を、８−クロロ−３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例３５を、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ −ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例３６を、８−クロロ−３−メトキシ−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ− ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例３７．４−アセチル−８−クロロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン。４−（アセチル）−８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジヒドロ−２，５− ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（３３０ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂中、−７８ ℃懸濁液に対して、三臭化ホウ素（６．０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで１時間にわたって加温した。次に、反応混合物に対して飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を、続いて３ＮＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた。この混合物を４５分間撹拌し且つ濾過した。粗生成物のＤＭＦ／水からの結晶化は、白色固体（２４０ｍｇ）を生成した。ｍｐ２５４〜２５６（分解）；ＮＭＲ：２．３２（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１１．７７（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₁₂Ｈ₈ＣｌＮＯ₄−０．１Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５３．８９；Ｈ，３．０９；Ｎ，５．２４：実測値：Ｃ，５３．５３；Ｈ，２．９４；Ｎ，５．３４。実施例３８を表２に記載する。実施例３８を、８−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−３−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンと称する。実施例３９．８−クロロ−４−（２−エトキシビニル）−３−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン。８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（５．８０ｇ）を、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０ｇ）およびトリ２−フリルホスフィン（０．１１ｇ）のトルエン（１８１ｍＬ）中溶液に対して室温で加えた。その混合物をトリ−ｎ−ブチル−２−エトキシ−エテニルスタンナン（６．１８ｇ；レンシンク（Ｌｅｎｓｉｎｋ）Ａ．Ｊ．、バディング（Ｂｕｄｄｉｎｇ）Ｈ．Ａ．、マースマン（Ｍａｒｓｍａｎ）Ｊ．Ｗ．、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．１９６７９２８５）で処理した。混合物を還流まで６．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、濾過した。濾液を約５０ｍＬ容量まで濃縮すると固体が生じた。固体を濾去し、トルエンで洗浄し、そして自然乾燥させて淡黄色固体（１．１３ｇ）を生成した。固体を熱トルエン１１ｍＬ中に溶解させた。溶液を室温まで冷却し、得られた固体を濾去し、冷トルエンで洗浄し、ヘキサンで洗浄し、そして自然乾燥させて標題化合物を黄色固体（０．５４ｇ）として生成した。ｍｐ２０２．５〜２０４．１℃；トランスオレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：７．３７（ｄ，１，Ｊ＝１２．６），５．８０（ｄ，１，Ｊ＝１２．６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（ベースピーク）（Ｍ＋１）。Ｃ₁₅Ｈ₁₄ＣｌＮＯ₄Ｓの分析：計算値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，４．５９；Ｎ，４．５５：実測値：Ｃ，５８．１９；Ｈ，４．４６；Ｎ，４．５１。実施例４０．８−クロロ−３−メトキシ−４−フェニルエチニル−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオントリ２−フリルホスフィン（０．０１９ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液を１０分間撹拌した。この溶液に対して、８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ− ２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（０．７５ｇ）を、続いて１−トリブチルスタンニル−２−フェニルアセチレン（１．７ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で８時間加熱し、冷却し、そしてトルエンを蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、そして等容量の１モルフッ化カリウム水溶液に対して０．５時間撹拌した。有機部分を分離し、洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製固体をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）によって分離した後、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）から再結晶させて、標題化合物（０．２２ｇ）を得た。ｍｐ２０４〜２０５℃；ＮＭＲ：１１．５６（ｂｓ，１），７．７７（ｄ，１，Ｊ＝８．６），７．５４〜７．５１（ｍ，２），７．４６〜７．４４（ｍ，３），７．３８（ｄ，１，Ｊ＝１．９），７．３３（ｄｄ，１，Ｊ＝８．６，２．０）。Ｃ₁₉Ｈ₁₂Ｏ₃ＮＣｌ０．５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６５．８１；Ｈ，３．７８；Ｎ，４．０４：実測値：Ｃ，６５．４５；Ｈ，３．６５；Ｎ，４．１３。３−ヒドロキシ変種は、本明細書中に記載の方法にしたがって容易に製造することができる。実施例４１．８−クロロ−３−メトキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオン。８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（６．６２ｇ）を、ＤＭＦ１４６ｍＬ中にアルゴン下の室温で溶解させた。溶液をトリメチルシリルアセチレン（８．９４ｇ、１２．９ｍＬ）で、続いてトリメチルアミン（３．６８ｇ、５．０７ｍＬ）で処理した。次に、混合物をビスクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６４ｇ）で、続いてヨウ化第一銅（０．５１ｇ）で処理した。溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して固体にした。それを冷水で処理し且つ酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して暗色固体（５．７３ｇ）にした。それをクロロホルムおよび酢酸エチル中に溶解させ、そしてヘキサン中１７％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離して黄色固体（２．６１ｇ）を生成した。固体の一部分（０．２４ｇ）をトルエン（５ｍＬ）から再結晶させた。結晶を氷浴中で冷却し且つ濾過して、淡黄色結晶（０．１６２ｇ）を生成した。ｍｐ２１８．８〜２１９．４℃（ｄｅｃ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋１）。Ｃ₁₆Ｈ₁₆ＣｌＮＯ₃Ｓｉの分析：計算値：Ｃ，５７．５６；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．２０：実測値：Ｃ，５７．４９；Ｈ，５．０１；Ｎ，４．２７。実施例４２．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−アクリル酸メチル。トルエン（４５ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２ｇ）を、アルゴン下においてトリ−２−フリルホスフィン（０．１２ｇ）で処理した。溶液を低温で１５分間撹拌し、そしてプロピオル酸メチル（１．１５ｍＬ、１．０９ｇ）で、続いて水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（３．５０ｍＬ、３．７８ｇ）で処理した。溶液を１９時間撹拌した後、更にトリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０ｇ）およびトリ−２−フリルホスフィン（０．１０ｇ）で処理した。混合物を１５分間撹拌した後、８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ− ベンズ［ｂ］アゼピン（３．６３ｇ）で、続いてトルエン（３５ｍＬ）で処理した。混合物を１０３℃まで加熱し、そしてそれを１９時間撹拌した。混合物を冷却し且つ濃縮して暗色固体にした。それをクロロホルム中に溶解させ、そしてヘキサン中１７％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム（直径８ｃｍｘ長さ１７ｃｍ）上のクロマトグラフィーによって分離して淡黄色固体（０．５３３ｇ）を生成した。固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）から２回再結晶させた。溶液を１０ｍＬ容量まで濃縮し、そして結晶を濾去し、冷酢酸エチルで洗浄し、ヘキサンで洗浄して白色固体（０．０８３ｇ）を生成した。ｍｐ２６０．１〜２６０．５℃（ｄｅｃ）；トランスオレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．７３（ｄ，１，Ｊ＝１６．１），６．７１（ｄ，１，Ｊ＝１６．１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）。Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₅の分析：計算値：Ｃ，５６．００；Ｈ，３．７６；Ｎ，４．３５：実測値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，３．８５；Ｎ，４．１３。実施例４３．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−アクリル酸エチル。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５１ｇ）のトルエン（３１ｍＬ）中溶液をトリフェニルホスフィン（０．０５８ｇ）で処理した。溶液をアルゴン下の室温で１５分間撹拌した後、それを８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（０．９７ｇ）で、続いてアクリル酸エチル（４．３ｍＬ、４．０ｇ）で処理した。次に、混合物をトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、０．２７ｇ）で処理した。混合物を１０４℃まで１．５時間加熱した後、それを室温まで冷却した。追加部分のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２５ｇ）および更にトリフェニルホスフィン（０．０２９ｇ）を混合物に加えた。次に、混合物を更にアクリル酸エチル（２．８ｍＬ）で処理し、それを１０５℃ まで１時間加熱した後、それを室温まで冷却し且つ濃縮して褐色ガラスにした。それをクロロホルム中に溶解させ、そしてヘキサン中２５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム（直径５．５ｃｍｘ長さ２０ｃｍ）上のクロマトグラフィーによって分離して淡黄色固体（０．１１５ｇ）を生成した。固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）から室温で再結晶させて、オフホワイト固体（０．０７１２ｇ）を生成した。ｍｐ２３３．８〜２３４．５℃；トランスオレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．７３（ｄ，１，Ｊ＝１６），６．６９（ｄ，１，Ｊ＝１６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮＯ₅の分析：計算値：Ｃ，５７．２４；Ｈ，４．２０；Ｎ，４．１７：実測値：Ｃ，５７．０９；Ｈ，４．１６；Ｎ，４．０９。実施例４４．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−アクリル酸ｔ−ブチル。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１６３ｇ）のトルエン（３９ｍＬ）中溶液をトリ−オルト−トリルホスフィン（０．０８１５ｇ）で処理した。溶液をアルゴン下の室温で１５分間撹拌した後、それを８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ −ベンズ［ｂ］アゼピン（１．２２ｇ）で、続いてアクリル酸ｔ−ブチル（７．３ｍＬ、６．４５ｇ）で処理した。次に、混合物をトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、０．３４ｇ）で処理し、それを１０５℃まで３５分間加熱した。混合物を冷却し且つ濃縮して暗色固体にした。固体をクロロホルム中に溶解させ、そしてヘキサン中２５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム（直径５．５ｃｍｘ長さ２０ｃｍ）上のクロマトグラフィーによって分離して淡黄色固体（０．９３２ｇ）を生成した。固体の一部分（０．２９４ｇ）を温酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解させた後、それを３ｍＬ容量まで濃縮した。ヘキサン（１ｍＬ）を溶液に加え、そして結晶が生じた。固体を濾去し、冷酢酸エチルで洗浄し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて白色固体（０．２１ｇ）を生成した。ｍｐ２１３．２〜２１３．８℃（ｄｅｃ）；トランスオレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．６７（ｄ，１，Ｊ＝１６），６．６１（ｄ，１，Ｊ＝１６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（ベースピーク），３６４（Ｍ＋１）。Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＣｌＮＯ₅の分析：計算値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，４．９９；Ｎ，３．８５：実測値：Ｃ，５９．２２；Ｈ，４．９２；Ｎ，３．７９。実施例４５．３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ −ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）アクリル酸。（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）アクリル酸ｔ−ブチル（０．３４５５ｇ）をアルゴン下において乾燥塩化メチレン（７．５ｍＬ）中に溶解させた。溶液をトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）で処理した。溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液をウォーターアスピレーター真空下で濃縮した後、それを高真空下で乾燥させて白色固体を生成した。固体を熱メタノール１２５ｍＬ中に溶解させた。溶液を濾過し且つ８０ｍＬ容量まで濃縮すると白色固体が生成された。それを氷浴中で冷却し、固体を濾去し、冷メタノールで洗浄し、そして自然乾燥させて白色固体（０．１６２ｇ）を生成した。ｍｐ２８１．４〜２８２．０℃（ｄｅｃ）；トランスオレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．５４（ｄ，１，Ｊ＝１６），６．５２（ｄ，１，Ｊ＝１６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８。Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₅の分析：計算値：Ｃ，５４．６５；Ｈ，３．２８；Ｎ，４．５５：実測値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，３．１４；Ｎ，４．３７。実施例４６．３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−イル）アクリル酸。三臭化ホウ素（０．２５ｍＬ、０．６５ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）中溶液を、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）アクリル酸ｔ−ブチル（０．２１３５ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）中懸濁液で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した後、それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）に対して室温で撹拌しながら加えた。次に、混合物を濃塩酸によってｐＨ６まで酸性にした。混合物を−１０℃まで冷却し、固体を濾去し、水で洗浄し、自然乾燥させ、そして真空乾燥させて淡黄色固体（０．１４８ｇ）を生成した。固体を熱メタノール（１５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を濾過し且つ濃縮して７ｍＬ容量にした。若干の水（１ｍＬ）を加え、結晶が徐々に生成した。固体を濾去し、冷メタノールで洗浄し、そして自然乾燥させて淡黄褐色固体（０．０７１２ｇ）を生成した。ｍｐ２２５．２〜２２６．６℃（ｄｅｃ）；トランスオレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．７０（ｄ，１，Ｊ＝１６），６．６９（ｄ，１，Ｊ＝１６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（ベースピーク），２７６。Ｃ₁₃Ｈ₈ＣｌＮＯ₅・０．０５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，２．７７；Ｎ，４．７６：実測値：Ｃ，５２．６０；Ｈ，２．６６；Ｎ，４．５２。実施例４７．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）アクリル酸エチル。（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）アクリル酸エチル（０．１００９ｇ）のテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）中溶液を、水酸化リチウム一水和物（０．０１２６ｇ）のテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液によって室温で処理した。溶液をアルゴン下の室温で６８時間撹拌した。次に、それを０．０５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）に加えた。得られた固体を濾去し、水で洗浄し、そして自然乾燥させて淡黄褐色固体（０．０８０３ｇ）を生成した。固体を熱メタノール（５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を濾過し且つ水（２ｍＬ）で処理した。結晶を室温で濾去し、水性エタノール（１：１、ｖ／ｖ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて淡黄褐色固体（０．０５４ｇ）を生成した。ｍｐ１７７．５〜１７８．４℃；トランスオレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．７４（ｄ，１，Ｊ＝１６），６．７４（ｄ，１，Ｊ＝１６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（ベースピーク），３２２（Ｍ＋１）。Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₅の分析：計算値：Ｃ，５６．００；Ｈ，３．７８；Ｎ，３．９９：実測値：Ｃ，５６．５５；Ｈ，３．７８；Ｎ，３．９９。実施例４８．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド。塩化オキサリル（０．０７３ｍＬ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に対してアルゴン下の−１５℃〜−２０℃で滴加した。懸濁液を−１５℃で２０分間撹拌した。混合物を、３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）アクリル酸（０．２３４１ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０８４ｍＬ、０．０７７ｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液で５分間にわたって処理した。混合物を− １５℃で２０分間撹拌した後、アニリン（０．０７７ｍＬ）を、続いてＮ−メチルモルホリン（０．０８４ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃まで４５分間にわたって加温した。混合物を２０℃〜２４℃で３時間撹拌した後、それを水（３０ｍＬ）に加えた。得られた固体沈殿を濾去し、水で洗浄し、そして真空乾燥させて黄色固体（０．２１３３ｇ）を生成した。固体を酢酸エチル中に溶解させ、そして酢酸エチルを用いてシリカゲルの短カラム（２．５ｃｍｘ４ｃｍ長さ）を介して通過させた。画分を濃縮して黄色泡（０．１５０３ｇ）にした。泡を温酢酸エチル（２ｍＬ）中に溶解させた後、それをエーテル（１ｍＬ）で希釈した。得られた結晶を濾去し、エーテルで洗浄し、そして自然乾燥させて黄色固体（０．０９４６ｇ）を生成した。ｍｐ２１５．２〜２１６．６℃。トランスオレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．６０（ｄ，１，Ｊ＝１６），７．０３（ｄ，１，Ｊ＝１６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３，（Ｍ＋１）（ベースピーク）。Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₄の分析：計算値：Ｃ，６２．３５；Ｈ，３．９５；Ｎ，７．３２：実測値：Ｃ，６２．３５；Ｈ，４．０４；Ｎ，７．２６。実施例４９．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド。（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド（０．３９ｇ）を、アルゴン下においてテトラヒドロフラン（７．８ｍＬ）中に溶解させた。溶液を水（２．１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．０４３ｇ）で処理した。溶液をアルゴン下の室温で６８時間撹拌した後、それを約３ｍＬ容量まで濃縮した。濃厚物を水（２０ｍＬ）で希釈し、それを２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５まで酸性にした。得られた固体を濾去し、水で洗浄し、そして自然乾燥させて黄色固体（０．４５ｇ）を生成した。固体を温酢酸エチル（約３０ｍＬ）およびメタノール（約２ｍＬ）中に溶解させた。溶液を濾過し且つ１０ｍＬ容量まで濃縮すると固体が生成された。固体を濾去し、冷酢酸エチルで洗浄し、ヘキサンで洗浄し、そして自然乾燥させて黄色固体（０．２９ｇ）を生成した。ｍｐ２５１．８〜２５２．９℃（ｄｅｃ）；トランスオレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．８１（ｄ，１，Ｊ＝１５），７．１０（ｄ，１，Ｊ＝１５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２２，２７６，（ラクトン）；Ｆａｂマススペクトルｍ／ｚ＝３６９（陽イオン），３６７（陰イオン）。Ｃ₁₉Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₄・０．７５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５９．７０；Ｈ，３．８２；Ｎ，７．３３：実測値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，３．５９；Ｎ，７．３２。実施例５０．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）アクリルアミド。標題化合物を実施例４８に記載の方法にしたがって製造して、所望の生成物を黄色結晶性固体として得た。収率６２％；ｍｐ２３７〜２４３℃（ｄｅｃ）；¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．５３（ｄ，１，Ｊ＝１６），６．９９（ｄ，１，Ｊ＝１６）トランスオレフィンプロトン。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋１）。Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＣｌＮ₂Ｏ₅・０．７５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６０．００；Ｈ，４．６９；Ｎ，６．３６：実測値：Ｃ，５９．９５；Ｈ，４．４１；Ｎ，６．２２。実施例５１．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）アクリルアミド。標題化合物を実施例４９に記載の方法にしたがって製造して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。収率７４％；ｍｐ２５４〜２５６℃（ｄｅｃ）；¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．７１（ｄ，１，Ｊ＝１６），７．１１（ｄ，１，Ｊ＝１６）トランスオレフィンプロトン；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋１），２７６（ラクトン）。Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₅・０．５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５９．７９；Ｈ，４．３０；Ｎ，６．６４：実測値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，４．２８；Ｎ，６．５１。実施例５２．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド。標題化合物を実施例４８に記載の方法にしたがって製造して、所望の生成物を黄色結晶性固体として得た。収率７１％；ｍｐ２７３〜２７５℃；¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．５７（ｄ，１，Ｊ＝１６），７．１２（ｄ，１，Ｊ＝１６）トランスオレフィンプロトン；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋１）。Ｃ₂₀Ｈ₁₃ＣｌＦ₂Ｎ₂Ｏ₄・２．０Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５５．９５；Ｈ，３．８０；Ｎ，６．２１：実測値：Ｃ，５５．６１；Ｈ，３．５１；Ｎ，６．２１。実施例５３．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアクリルアミド。標題化合物を実施例４８に記載の方法にしたがって製造して、所望の生成物を淡黄色結晶性固体として得た。収率８３％；ｍｐ１９２〜１９４℃；¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．４１（ｄ，１，Ｊ＝１６），６．６０（ｄ，１，Ｊ＝１６）トランスオレフィンプロトン；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７（ベースピーク）（Ｍ＋１）。Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₄・０．７５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，４．５４；Ｎ，６．８２：実測値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，４．４３；Ｎ，６．８３。実施例５４．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアクリルアミド。（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアクリルアミド（０．１５０ｇ）を、窒素下において塩化メチレン（１０ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液を、三臭化ホウ素（２８５ｍｇ、１．０７μＬ）をシリンジによって少量ずつ用いて室温で処理した。混合物は直ちに黄褐色懸濁液から錆赤色混合物になった。撹拌を１時間続けた。次に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した後、混合物のｐＨを濃塩酸によってｐＨ３に調整し、そして得られた黄褐色懸濁液を更に１時間撹拌した。固体生成物を濾去し、冷水で洗浄し、そして乾燥させた。粗生成物を温酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解させ、ヘキサンを徐々に加えて生成物を沈殿させた。生成物を濾去し且つ真空乾燥させて所望の生成物８４ｍｇを得た。収率５８％；¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．６３（ｄ，１，Ｊ＝１６），６．８０（ｄ，１，Ｊ＝１６）トランスオレフィンプロトン；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₄の分析：計算値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，３．９５；Ｎ，７．３２：実測値：Ｃ，６２．４５；Ｈ，３．９４；Ｎ，７．０８。実施例５５．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）アクリルアミド。標題化合物を実施例４８に記載の方法にしたがって製造して、所望の生成物を黄色固体として得た。収率５３％；ｍｐ２．３５〜２４０℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．５３（ｄ，１，Ｊ＝１６），７．０９（ｄ，１，Ｊ＝１６）トランスオレフィンプロトン；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋１）。Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏ₄・０．７５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６３．０１；Ｈ，５．１７；Ｎ，６．３５：実測値：Ｃ，６３．０５；Ｈ，５．２５；Ｎ，５．９６。実施例５６．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）アクリルアミド。標題化合物を実施例４９に記載の方法にしたがって製造して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。収率８２％；ｍｐ２４８〜２５０℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．７０（ｄ，１，Ｊ＝１５），７．１４（ｄ，１，Ｊ＝１５）トランスオレフィンプロトン；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（ラクトン），４１１（Ｍ＋１）。Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＣｌＮ₂Ｏ₄・０．７５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，４．８７；Ｎ，６．６０：実測値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，４．９６；Ｎ，６．２５。実施例５７．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−ｏ−トリルアクリルアミド。標題化合物を実施例４９に記載の方法にしたがって製造して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。収率６４％；ｍｐ２４２〜２４８℃（ｄｅｃ）；¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．７１（ｄ，１，Ｊ＝１６），７．０６（ｄ，１，Ｊ＝１６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（ラクトン），３８３（Ｍ＋１）。Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₄・１．５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５８．６１；Ｈ，４．４３；Ｎ，６．８３：実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，４．１２；Ｎ，６．９６。実施例５８．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−イル）−２−メチル−アクリル酸ｔ−ブチル。標題化合物を、トルエン（７０ｍＬ）中の８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（２．１８ｇ）およびメタクリル酸ｔ−ブチル（１７．１ｇ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０ｇ）およびトリーオルトトリルホスフィン（０．１３ｇ）とを一緒に用いて実施例４４に記載の方法で製造した。混合物をトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、０．６１ｇ）で処理し且つ１０４ ℃で３．７時間加熱した。混合物を濃縮して暗色固体にし、それをクロロホルム中に溶解させ、そしてヘキサン中２５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム（直径５．５ｃｍｘ長さ１８ｃｍ）上のクロマトグラフィーによって分離した。主要画分の濃縮により、白色固体（０．７７ｇ）が得られた。固体の一部分（０．２１ｇ）を熱酢酸エチル（７ｍＬ）中に溶解させた。溶液をヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、結晶が室温で生成された。固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、ヘキサンで洗浄し、そして自然乾燥させて白色結晶（０．１１ｇ）を生成した。ｍｐ＝１８９．１〜１９９．８℃；オレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．２７（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（ベースピーク），３７８（Ｍ＋１）。Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₅の分析：計算値：Ｃ，６０．４０；Ｈ，５．３４；Ｎ，３．７１：実測値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，５．４３；Ｎ，３．７２。実施例５９．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−イル）−２−メチルアクリル酸。塩化メチレン（４ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）− ２−メチル−アクリル酸ｔ−ブチル（０．３２ｇ）を、塩化メチレン（４ｍＬ）中の三臭化ホウ素（０．３３ｍＬ）に対してアルゴン下の室温で加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）に加えた。混合物を１０分間撹拌した後、それを濃塩酸によってｐＨ５まで酸性にした。懸濁液を−１０℃まで冷却し、固体を濾去し、水で洗浄し、そして真空乾燥させて白色固体（０．１６ｇ）を生成した。固体を熱メタノール（６０ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、そして１０ｍＬ容量まで濃縮した。懸濁液を氷浴中で冷却し、固体を濾去し、冷メタノールで洗浄し、そして真空乾燥させて白色固体（０．１０５１ｇ）を生成した。ｍｐ＝２４２．２〜２４３．０℃（ｄｅｃ）；オレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）７．４８（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４，２９０，３０８（Ｍ＋１）。Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₅の分析：計算値：Ｃ，５４．６５；Ｈ，３．２８；Ｎ，４．５５：実測値：Ｃ，５４．８５；Ｈ，３．４８；Ｎ，４．５０。実施例６０．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−２−メチル−アクリル酸。塩化メチレン（７ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−イル）− ２−メチル−アクリル酸ｔ−ブチル（０．３５ｇ）をトリフルオロ酢酸で処理した。溶液をアルゴン下の室温で４０分間撹拌した後、それを濃縮して白色固体にした。固体を熱メタノール（３０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を濾過し且つ７ｍＬ容量まで濃縮すると固体が生成された。固体を濾去し、冷メタノールで洗浄し、そして自然乾燥させて白色固体（０．０７４８ｇ）を生成した。ｍｐ＝２７７．４〜２７８．６℃（ｄｅｃ）；オレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）７．１７（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４，３２２（ベースピーク）（Ｍ＋１）。Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₅の分析：計算値：Ｃ，５６．００；Ｈ，３．７６；Ｎ，４．３５：実測値：Ｃ，５５．８６；Ｈ，３．８２；Ｎ，４．３２。実施例６１．（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニルアクリルアミド。標題化合物を、実施例４８に与えられた方法において（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−２−メチル−アクリル酸（０．６２ｇ）を用いて製造した。同様の処理により、淡黄色固体（０．３４ｇ）が得られた。固体を熱酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を１０ｍＬ容量まで濃縮し、結晶は１８時間にわたって徐々に生成された。固体を濾去し、冷酢酸エチルで洗浄し、ヘキサンで洗浄し、そして自然乾燥させて淡黄色結晶（０．１５３２ｇ）を生成した。ｍｐ＝２２５．８〜２２７．２℃；オレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）６．９９（ｓ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）。Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₄・０．０５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６２．１５；Ｈ，４．４７；Ｎ，６．９０：実測値：Ｃ，６２．３５；Ｈ，４．７４；Ｎ，６．４６。実施例６２．実施例６１の３−ヒドロキシ変種は、本明細書中に記載の方法にしたがって容易に製造することができる。実施例６３．（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ− ２，−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イル）−アクリルアミド。標題化合物を実施例４８に記載の方法にしたがって製造して、所望の生成物を得た。ｍｐ＝２２８．３〜２３０．１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）。Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₄Ｃｌの分析：計算値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，４．３２；Ｎ，７．０６：実測値：Ｃ，６２．５０；Ｈ，４．３９；Ｎ，６．９１。実施例６４．２−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン−４−イルメチレン）コハク酸ジメチル。標題化合物を、実施例４４に与えられた方法を用いて、８−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｂ］アゼピン（１．２６ｇ）から製造した。同様の処理およびクロマトグラフィーによる精製によって淡黄色油（１．０５ｇ）が得られ、それを熱酢酸エチル（８ｍＬ）中に溶解させた。溶液を室温まで冷却し、固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、ヘキサンで洗浄し、そして自然乾燥させて白色結晶（０．５８４ｇ）を生成した。ｍｐ＝１５９．５〜１６０．１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）。Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣｌＮＯ₇の分析：計算値：Ｃ，５４．９０；Ｈ，４．１０；Ｎ，３．５６：実測値：Ｃ，５４．９４；Ｈ，４．２４；Ｎ，３．４７。実施例６５．２−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル。標題化合物を、実施例５８の生成物を精製するクロマトグラフィーにおける副生成物として得た。画分を濃縮して白色固体（０．１４２２ｇ）を生成した。それを酢酸エチル（２ｍＬ）から再結晶させて、白色固体（０．０９８２ｇ）を生成した。ｍｐ＝１４１．７〜１４２．０℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（ベースピーク）。Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₅の分析：計算値：Ｃ，６０．４０；Ｈ，５．３４；Ｎ，３．７１：実測値：Ｃ，６０．２６；Ｈ，５．３８；Ｎ，３．７０；一般的オレフィンプロトンについての¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），６．０５（ｓ，１，Ｊ＝０．７），５．３４（ｓ，１，Ｊ＝０．７）。以下の頁に、本明細書中に記載の容易に製造されたおよび／または商業的に入手可能な出発物質から本発明の範囲内の化合物を製造するのに用いられた各種一般構造式を示す。更に、以下の表は、本明細書中に示されたいくつかの実施例についての若干の物理的データおよび収率を示す。明細書中においてアクリルアミドとして記載された化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法にしたがって、アミンがアクリル酸と反応して本発明のアクリルアミドを生成するアクリルアミドのことである。上記実施例は非制限であると理解される。好ましい合成経路は上記実施例で示されている。出願人に選択された用途は、発作後の虚血またはニューロン損傷の予防である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 409/04 ２２３ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 409/04 ２２３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ガルシア−ダヴェンポート，ローラ・エニドアメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィルミントン，コンコード・パイク 1800 (72)発明者ジャクソン，ポール・フランシスアメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィルミントン，コンコード・パイク 1800 (72)発明者マッキニー，ジェフリー・アランアメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィルミントン，コンコード・パイク 1800 (72)発明者マクローレン，チャールズ・デイヴィッドアメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィルミントン，コンコード・パイク 1800

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｒは、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択されるベンズ環上の０〜３個の置換基を表わし；Ｒ³は、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルキルオキシ（カルボキシ置換基または（１〜３Ｃ）アルコキシカルボニル置換基を有していてよい）またはＮＲ^aＲ^bであり、ここにおいて、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルおよびＣＨ₂Ｙから独立して選択され、ここにおいて、Ｙは、（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨまたは（ＣＨ₂）_nＲ^c（ｎは１〜５の整数である）であり、そしてＲ^aおよびＲ^b（ＣＨ₂Ｙの場合を除いて）は独立してＣＯＲ^c置換基を有していてよいし；またはＮＲ^aＲ^bは、１個またはそれ以上の（１〜６Ｃ）アルキル置換基、フェニル置換基、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル置換基、フェノキシ置換基またはフェニル（１〜４Ｃ）アルキル置換基を更に有していてよいピロリル環、ピロリニル環、ピロリジニル環、ピペリジノ環、ピペラジニル環、モルホリノ環、チオモルホリノ環（またはＳ−オキシド）またはペルヒドロアゼピニル環を形成し；Ｒ⁴は、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ⁴は独立してＣＯＲ^c；−ＯＨまたは−Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル；（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルカルボキシ（１〜４Ｃ）アルキル、アリールまたは−Ｓｉ−を有していてよいし、そしてここにおいて、Ｒ^cは、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたはＮＲ^dＲ^eであり、ここにおいてＲ^dおよびＲ^eは、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、ベンジルまたはフェニルから独立して選択され、そのアリール部分は非置換であってよいしまたはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル若しくは（１〜５Ｃ）Ｏ−で置換されていてよいし；或いはＮＲ^dＲ^eは、ピロリル環、ピロリニル環、ピロリジニル環、ピペリジノ環、ピペラジニル環（（１〜３Ｃ）アルキル置換基またはベンジル置換基を４位に有していてよい）、モルホリノ環、チオモルホリノ環（またはＳ−オキシド）またはペルヒドロアゼピニル環を形成し；そしてここにおいて、Ｒ³またはＲ⁴のアリールまたはヘテロアリール部分は、１個またはそれ以上のハロ基、トリフルオロメチル基、（１〜６Ｃ）アルキル基、（２〜６Ｃ）アルケニル基、フェニル基、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル基、ヒドロキシ基、（１〜６Ｃ）アルコキシ基、フェノキシ基、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アシルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、カルボキシ基、（１〜３Ｃ）アルコキシ−カルボニル基またはフェニルカルボニル基；１，３−ジオキソロ基；−（１〜４Ｃ）アルキルＮＲＲ′（ＲまたはＲ′はＨまたは（１〜４Ｃ）アルキルである）；−（１〜４Ｃ）アルキルＣＮまたはシアノ置換基を有していてよい］を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。２．式Ｉ［式中、Ｒは、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから独立して選択されるベンズ環上の０〜３個の置換基を表わし；Ｒ³は、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルキルオキシ（カルボキシ置換基または（１〜３Ｃ）アルコキシカルボニル置換基を有していてよい）またはＮＲ^aＲ^b であり、ここにおいて、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルおよびＣＨ₂Ｙから独立して選択され、ここにおいて、Ｙは、（ＣＨＯＨ）_nＣＨ₂ＯＨまたは（ＣＨ₂）_nＲ^c（ｎは１〜５の整数である）であり、そしてＲ^aおよびＲ^b（ＣＨ₂Ｙの場合を除いて）は独立してＣＯＲ^c置換基を有していてよいし；またはＮＲ^aＲ^bは、１個またはそれ以上の（１〜６Ｃ）アルキル置換基、フェニル置換基、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル置換基、フェノキシ置換基またはフェニル（１〜４Ｃ）アルキル置換基を更に有していてよいピロリル環、ピロリニル環、ピロリジニル環、ピペリジノ環、ピペラジニル環、モルホリノ環、チオモルホリノ環（またはＳ−オキシド）またはペルヒドロアゼピニル環を形成し；Ｒ⁴は、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ⁴は独立してＣＯＲ^c置換基を有していてよいし；そしてここにおいて、Ｒ^cは、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはＮＲ^dＲ^eであり、ここにおいてＲ^dおよびＲ^eは、水素および（１〜３Ｃ）アルキルから独立して選択されるかまたはＮＲ^dＲ^eは、ピロリル環、ピロリニル環、ピロリジニル環、ピペリジノ環、ピペラジニル環（（１〜３Ｃ）アルキル置換基またはベンジル置換基を４位に有していてよい）、モルホリノ環、チオモルホリノ環（またはＳ−オキシド）またはペルヒドロアゼピニル環を形成し；そしてここにおいて、Ｒ³またはＲ⁴のアリールまたはヘテロアリール部分は、１個またはそれ以上のハロ、トリフルオロメチル、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシ、ニトロ、アミノ（１〜４Ｃ）アシルアミノトリフルオロアセチルアミノ、カルボキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ−カルボニルまたはシアノ置換基を有していてよい］を有する化合物またはその薬学的に許容しうるその塩若しくはその結晶形。３．式Ｉ上のベンズ環が、８位に置換基Ｒを有し且つＲはハロ基から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうるその塩若しくはその結晶形。４．式Ｉ上のベンズ環が、８位に置換基Ｒを有し、Ｒはハロ基から選択され、そしてＲ³はヒドロキシ基、メトキシ基またはエトキシ基から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうるその塩若しくはその結晶形。５．式Ｉ上のベンズ環が、８位に置換基Ｒを有し且つクロロから選択され、そしてＲ³はヒドロキシ基またはメトキシ基から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうるその塩若しくはその結晶形。６．８−クロロ−３−メトキシ−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−４−（４−エトキシフェニル）−３−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−３−メトキシ−４−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン− ２，５−ジオン、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−３−メトキシ−４−（２−チエニル）−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−３−メトキシ−４−フェニルエチニル−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−４−（４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−３ −メトキシ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、４−（４−ベンゾイルフェニル）−８−クロロ−３−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−８−クロロ−３−ヒドロキシ −１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−４−［４−（ジイソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−３− ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−４−フラン−２−イル−３−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−４−フラン−２−イル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、４−（４−ベンゾイルフェニル）−８−クロロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、［４−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）フェニル］アセトニトリル、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、４−アセチル−８−クロロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン− ２，５−ジオン、８−クロロ−４−（２−エトキシビニル）−３−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−３−メトキシ−４−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−アクリル酸メチル、８−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−２，５−ジオン、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）アクリル酸エチル、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）アクリル酸ｔ−ブチル、３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）アクリル酸、３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）アクリル酸エチル、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）アクリル酸ｔ−ブチル、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−２−メチルアクリル酸、（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ −２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）アクリルアミド、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−Ｎ−フェニルアクリルアミド、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−２−メチルアクリル酸、（Ｅ）−２−（８−クロロ−３−メトキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−Ｎ−（４−エトキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−３−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イル）−Ｎ−ｏ−トリルアクリルアミド、または２−（８−クロロ−３−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾ（ｂ）アゼピン−４−イルメチレン）コハク酸ジメチルから選択される群より選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうるその塩若しくはその結晶形。７．請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤組成物。８．請求項３に記載の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤組成物。９．請求項４に記載の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤組成物。１０．請求項５に記載の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤組成物。１１．請求項６に記載の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤組成物。１２．神経学的障害を治療する方法であって、その治療を必要としている患者に対して治療的有効量の請求項７に記載の薬剤組成物を投与することを含む上記方法。１３．神経学的障害を治療する方法であって、その治療を必要としている患者に対して治療的有効量の請求項８に記載の薬剤組成物を投与することを含む上記方法。１４．神経学的障害を治療する方法であって、その治療を必要としている患者に対して治療的有効量の請求項９に記載の薬剤組成物を投与することを含む上記方法。１５．神経学的障害を治療する方法であって、その治療を必要としている患者に対して治療的有効量の請求項１０に記載の薬剤組成物を投与することを含む上記方法。１６．神経学的障害を治療する方法であって、その治療を必要としている患者に対して治療的有効量の請求項１１に記載の薬剤組成物を投与することを含む上記方法。１７．発作を治療する方法であって、その治療を必要としている患者に対して治療的有効量の請求項７に記載の薬剤組成物を投与することを含む上記方法。１８．治療的有効量の請求項７に記載の薬剤組成物を投与することによってヒトのグリシン受容体に拮抗する方法。１９．請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、（ａ）Ｒ³がアルコキシであり且つＲ⁴がビニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはその置換変型である式Ｉを有する化合物について、式ＩＩ（式中、Ｒ¹はアルコキシであり且つＲ²はブロモまたはヨードである）を有する対応する化合物と、Ｒ⁴ＳｎＬ₃（Ｌは（１〜６Ｃ）アルキルから選択される）または（Ｒ⁴）₄Ｓｎから選択されるスズ試薬とを適当な触媒存在下で反応させ；（ｂ）Ｒ³がアルコキシであり且つＲ⁴がアルケニルまたはアルキニル（但し、二重結合または三重結合はベンズ［ｂ］アゼピン環と隣接していない）である式Ｉを有する化合物について、Ｒ¹がアルコキシであり且つＲ²が水素である式ＩＩの対応する化合物と、式Ｒ⁴Ｚ（式中、Ｚは適当な脱離基である）を有する化合物とを強塩基存在下で反応させ；（ｃ）Ｒ³がヒドロキシである式Ｉを有する化合物について、Ｒ³がアルコキシである式Ｉの対応する化合物のアルコキシ基を開裂させ；（ｄ）Ｒ³がＮＲ^aＲ^bである式Ｉを有する化合物について、Ｒ³がアルコキシである式Ｉの対応する化合物と、式ＨＮＲ^aＲ^bを有するアミンとを反応させ；（ｅ）Ｒ³がピロリルである式Ｉを有する化合物について、Ｒ³がアミノである式Ｉの対応する化合物と、２，５−ジアルコキシテトラヒドロフランとを反応させ；（ｆ）Ｒ³がアルコキシであり且つＲ⁴が置換ビニル基またはアルキニル基である式Ｉを有する化合物について、Ｒ¹がアルコキシであり且つＲ²が適当な脱離基である式ＩＩの対応する化合物と、適当なアクリル酸エステルまたはアルキニル化合物とを適当な触媒存在下で反応させることから選択され；上記工程（ａ）および（ｂ）で製造された式Ｉを有する化合物が４−アルケン酸誘導体である場合、式Ｉの内の対応するアルコキシカルボニル種を酸によって加水分解処理し、または式Ｉを有する化合物が、上記工程（ａ）および（ｂ）で製造された３−ヒドロキシ−４−アルコキシカルボニルアルケニル種、アルキニル種若しくはアリール種またはアクリルアミド化合物である場合、対応する３−メトキシ種を水酸化リチウム−水和物で処理し；式Ｉを有する化合物がアクリルアミド種である場合、工程（ａ）（ｂ）または（ｆ）によって製造された式Ｉの内の３−アルコキシ−４−アルケノイック化合物または４−アルキノイック化合物を、ＨＣＬスカベンジャー存在下においてＮＲ¹Ｒ²（式中、Ｒ¹およびＲ²はＨ、アルキルまたはアリールである）から選択されるアミンで処理し；そして式Ｉを有する薬学的に許容しうる塩を必要とする場合、式Ｉを有する化合物を、生理学的に許容しうる陽イオンを与える塩基または生理学的に許容しうる陰イオンを与える酸と反応させる上記方法。