DE69408668T2 - Benz(b)azepin-2,5-dione verwendbar in der behandlung neurodegenerativer störungen - Google Patents

Benz(b)azepin-2,5-dione verwendbar in der behandlung neurodegenerativer störungen

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Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Stickstoff-Heterocyclen, und zwar insbesondere substituierte Benz[b]azepin- Verbindungen, die allgemein zur Behandlung von neurologischen Störungen bei Säugern wie dem Menschen verwendet werden können. Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Behandlung von Schlaganfällen und/oder anderen neurodegenerativen Störungen wie der Hypoglykämie, der cerebralen Paralyse, der transienten cerebralen ischämischen Attacke, der perinatalen Asphyxie, der Epilepsie, den Psychosen, der Huntingtonschen Chorea, der amyotrophischen lateralen Sklerose, der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Olivio-pontocerebellären Atrophie, der viral-induzierten Neurodegeneration wie beim erworbenen Immuninsuffizienz-Sydrom und der damit verbundenen Demenz, der Anoxie durch beispielsweise Ertrinken, Rückenmarks- und Gehirntrauma, der Vergiftung durch exogene Neurotoxine, chronischen Schmerzen, zur Verhinderungen von Drogen- und Alkohol-Entzugserscheinungen und zur Hemmung der Toleranz und der Abhängigkeit gegenüber Opiat- Analgetika. Die Erfindung betrifft insbesondere neue substituierte Benz[b]azepin-Verbindungen, die sich zur Verringerung der neurologischen Degeneration eignen, die durch einen Schlaganfall ausgelöst werden können, und zur Verringerung der damit verbundenen funktionellen Störungen, die sich dadurch ergeben können. Die Behandlung unter Verwendung einer Verbindung der Erfindung kann heilend oder therapeutisch sein, und zwar durch Verabreichung einer Verbindung nach einem ischämischen Ereignis, um die Auswirkungen dieses Ereignisses zu mildern. Ferner kann die Behandlung auch prophylaktisch oder in der Voraussicht erfolgen, indem eine Verbindung in der Erwartung, daß ein ischämisches Ereignis eintreten könnte, beispielsweise bei einem Patienten, der schlaganfallgefährdet ist, verabreicht wird.
  • Es ist bekannt, daß ischämische Ereignisse einen drastischen Anstieg der extrazellulären Konzentrationen der exzitatorischen Aminosäuren Glutamat und Aspartat auslösen können, die wiederum eine verlängerte neuronale Exzitation verursachen, was zu einem massiven Einstrom von Calcium aus dem extrazellulären in den intrazellulären Raum der neuralen Gehirnzellen führt. Dadurch kann eine Calciumüberladung erzeugt werden, was eine Ereigniskaskade zur Folge hat, die zum Zellkatabolismus führt und schließlich den Zelltod zur Folge hat. Es wird angenommen, daß der N- Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptor-Komplex eine signifikante Rolle in der Ereigniskaskade spielt, die nach einem ischämischen Ereignis zur Zellnekrose führt.
  • Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen können sich bei einer Vielzahl von neurodegenerativen Störungen günstig auswirken, und zwar aufgrund ihrer Funktion als Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren. Diese Wirkung können sie indirekt über die allosterische Modulation der Glutamat-Bindungsstelle ausüben, und zwar insbesondere durch ihre Wirkung als Antagonisten des Strychnin- unempfindlichen Glycin-Rezeptors im NMDA-Rezeptorkomplex. Ferner können sie diese Wirkung auch direkt ausüben, und zwar indem sie an die Glutamat-Stelle im NMDA-Rezeptorkomplex selber binden.
  • 3-Amino-4-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin ist in J. Org. Chem. 40 (1975), 3874-3877 offenbart. Kokoku- Patent-Nr. Sho. 49-28754, am 29. Juli 1974 veröffentlicht, bezieht sich auf bestimmte Benz[b]azepine, die eine Amino- Gruppe oder eine Dialkyl-substituierte Aminalkylamino- Gruppe oder einen 3-Substituenten, der mit "aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ring zusammengesetzte cyclische Amino- Gruppe" bezeichnet wird, tragen. Benz[b]azepine, die eine Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppe in der Position 3 tragen, und in der Position 4 unsubstituiert sind, werden in der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO 92/11854; in UK 1 340 334; in Can. J. Chem. 52(4), 610-615; Mol. Pharmocol. 41(6), 1130-41; und J. Het. Chem. 26 (1989), 793 beschrieben.
  • Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel I (die Formel ist zusammen mit den anderen Formeln, auf die durch römische Ziffern Bezug genommen wird, auf den Seiten im Anschluß an die Beispiel angegeben) bereitgestellt, in der:
  • R 0 - 3 Substituenten am Benz-Ring bezeichnet, die unabhängig unter Halogen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt sind,
  • R³ Hydroxy, (1-6C)Alkyloxy (das einen Carboxy- oder (1-3C)Alkoxycarbonyl-Substituenten tragen kann) oder NRa Rb bedeutet, wobei
  • Ra und Rb unabhängig unter Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (3-7C)Cycloalkyl, (3-7C)Cycloalkyl- (1-6C)alkyl, Aryl, Aryl-(1-6C)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)alkyl und CH&sub2;Y ausgewählt sind, wobei Y (CHOH)nCH&sub2;OH oder (CH&sub2;)nRc (wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist) bedeutet und wobei Ra und Rb wie bereits früher beansprucht (ausgenommen wenn CH&sub2;Y) unabhängig einen CORc- Substituenten tragen können, oder
  • NRaRb einen Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino(oder S-oxid) oder Perhydroazepinyl-Ring bildet, der außerdem einen oder mehrere (1-6C)Alkyl-, Phenyl-, Phenyl- (1-4C)alkyl-, Phenoxy- oder Phenyl-(1-4C)alkyl- Substituenten tragen kann,
  • R&sup4; (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet und R&sup4; unabhängig CORc, -OH oder -O(1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkyl, -(1-4C)Alkylcarboxy-(1-4C)alkyl, Aryl oder -Si- tragen kann, und wobei
  • Rc Hydroxy, (1-4C)Alkoxy oder NRdRe bedeutet, wobei Rd und Re unabhängig unter Wasserstoff, (1-3C)Alkyl, Benzyl oder Phenyl ausgewählt sind, wobei der Aryl-Teil unsubstituiert sein kann oder mit Halogen, (1-4C)Alkyl oder (1-5C)O- oder anderen typischen aromatischen Substituenten substituiert sein kann, oder NRdRe einen Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl(der einen (1-3C)Alkyl- oder Benzyl-Substituenten in der Position 4 tragen kann)-, Morpholino-, Thiomorpholino(oder S-oxid)- oder Perhydroazepinyl-Ring bildet,
  • und wobei ein Aryl- oder Heteroaryl-Teil von R³ oder R&sup4; einen oder mehrere der folgenden Substituenten tragen kann: Halogen, Trifluormethyl, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, Phenyl, Phenyl-(1-4C) alkyl, Hydroxy, (1-6C)Alkoxy, Phenoxy, Phenyl-(1-4C)alkoxy, Nitro, Amino, (1-4C)Acylamino, Trifluoracetylamino, Carboxy, (1-3C)Alkoxycarbonyl oder eine Phenylcarbonyl-Gruppe, eine 1,3-Dioxolo-Gruppe, -(1-4C)AlkylNRR', wobei R oder R' H oder (1-4C)Alkyl ist, -(1-4C)AlkylCN oder Cyano,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Erfindungsgemäß wird ferner eine Verbindung der Formel I (die Formel ist zusammen mit den anderen Formeln, auf die durch römische Ziffern Bezug genommen wird, auf den Seiten im Anschluß an die Beispiel angegeben) bereitgestellt, in der:
  • R 0-3 Substituenten am Benz-Ring bedeutet, die unabhängig unter Halogen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt sind,
  • R³ Hydroxy, (1-6C)Alkyloxy (das einen Carboxy- oder einen (1-3C)Alkoxycarbonyl-Substituenten tragen kann) oder NRaRb bedeutet, wobei
  • Ra und Rb unabhängig unter Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (3-7C)Cycloalkyl, (3-7C)Cycloalkyl- (1-6C)alkyl, Aryl, Aryl-(1-6C)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)alkyl und CH&sub2;Y ausgewählt sind, wobei Y (CHOH)nCH&sub2;OH oder (CH&sub2;)nRc bedeutet (wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist) und wobei Ra und Rb (ausgenommen wenn CH&sub2;Y) unabhängig einen CORc-Substituenten tragen können, oder
  • NRaRb einen Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino(oder S-oxid)- oder Perhydroazepinyl-Ring bildet, der außerdem einen oder mehrere (1-6C)Alkyl-, Phenyl-, Phenyl- (1-4C)alkyl, Phenoxy- oder Phenyl-(1-4C)alkyl-Substituenten tragen kann,
  • R&sup4; (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl ist und R&sup4; unabhängig einen CORc-Substituenten tragen kann, und wobei
  • Rc Hydroxy, (1-3C)Alkoxy oder NRdRe ist, wobei Rd und Re unabhängig unter Wasserstoff und (1-3C)Alkyl ausgewählt sind oder NRdRe einen Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidono-, Piperazinyl- (der einen (1-3C)Alkyl- oder Benzyl-Substituenten in der Position 4 tragen kann), Morpholino-, Thiomorpholino(oder S-oxid)- oder Perhydroazepinyl-Ring bildet,
  • und wobei ein Aryl- oder Heteroaryl-Teil von R³ oder R&sup4; einen oder mehrere Halogen-, Trifluormethyl-, (1-6C)Alkyl-, (2-6C)Alkenyl-, Phenyl-, Phenyl-(1-4C)alkyl-, Hydroxy-, (1-6C)Alkoxy-, Phenoxy-, Phenyl-(1-4C)alkoxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)Acylamino-, Trifluoacetylamino-, Carboxy-, (1-3C)Alkoxycarbonyl- oder Cyano-Substituenten tragen kann,
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Die Erfindung stellt ferner eine pharmazeutisch Zusammensetzung zur Behandlung von neurologischen Störungen bereit, die eine Verbindung der oben definierten Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und ein pharmakologisch akzeptables Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung ferner eine Verbindung der Formel I (wie oben definiert), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zur Verwendung in der Medizin bereit, und zwar wird insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel I (wie oben definiert) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurologischen Störungen angegeben.
  • Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, daß eine Verbindung der Erfindung, bei der R³ nicht Hydroxy ist, als solche als Arzneimittel wirksam sein kann und/oder als Pro-drug dienen kann, die in vivo in die entsprechende Verbindung der Erfindung, bei der R³ Hydroxy ist, umgewandelt wird, wobei das 3-Hydroxy-Derivat per se wirksam ist. Die als Beispiele 8, 10, 32, 36, 58 und 63 angegebenen 3-Methoxy-Derivate sind als Zwischenprodukte zur Synthese der entsprechenden Hydroxy-Derivate verwendbar und können ferner als Pro-drugs nützlich sein. Außerdem sind sämtliche 3-Methoxy-Derivate der beanspruchten Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Hydroxy-Verbindungen sowie als Pro-drugs verwendbar.
  • Es ist klar, daß die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten können, so daß derartige Verbindungen in optisch aktiver, racemischer und/oder diastereomerer Form isoliert werden können. Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung sämtliche racemischen, optischen aktiven, diastereomeren, polymorphen oder stereoisomeren Formen umfaßt, oder Gemische daraus, welche antagonistische Eigenschaften auf exzitatorische Aminosäuren besitzen, wobei im Stand der Technik gut bekannt ist, wie optisch aktive Formen hergestellt werden (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien) und wie die antagonistischen Eigenschaften auf exzitatorische Aminosäuren mit den nachstehend beschriebenen Standardtests bestimmt werden. Es kann bevorzugt sein, die Verbindung der Formel I in einer Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie beispielsweise mindestens 95 %, 98 % oder 99 % enantiomeren Überschuß einer bestimmten Form enthält.
  • In dieser Beschreibung bedeuten R, R³, Ra usw. allgemeine Reste und haben keine andere Bedeutung. Es ist selbstverständlich, daß die allgemeine Angabe "(1-6C)Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-Rest umfaßt, aber Bezugnahmen auf einzelne Alkyl-Reste wie "Propyl" nur den geradkettigen ("normalen") Rest umfassen, wobei auf verzweigte Isomere wie "Isopropyl" konkret Bezug genommen wird. Eine ähnliche Übereinkunft findet auf andere allgemeine Gruppen Anwendung, beispielsweise Alkoxy, Alkanoyl usw. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Aryl bedeutet einen Phenyl-Rest oder einen ortho-kondensierten bicyclischen carbocyclischen Rest, der etwa 9 bis 10 Ringatome enthält, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl umfaßt einen Rest, der über einen Ringkohlenstoff eines monocyclischen aromatischen Rings gebunden ist, welcher 5 Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatomen, die unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, bestehen, oder 6 Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und 1 oder 2 Stickstoffen bestehen, sowie den Rest eine ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit etwa 8 bis 10 Atomen, die davon stammen, insbesondere ein Benz-Derivat oder ein solches, das durch Kondensation eines Propenylen-, Trimethylen- oder Tetramethylen-Direstes daran abgeleitet wurde, sowie ein stabiles N-Oxid davon.
  • Ein pharmazeutisch akzeptables Salz ist ein solches, das mit einer Säure oder einer Base hergestellt wird, die ein physiologisch akzeptables Gegenion liefert. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung kristalline, amorphe oder polymorphe Formen der Verbindungen der Formel I und die hier beanspruchten und beispielhaft angegebenen.
  • Im folgenden werden besondere Werte für Reste, Substituenten und Bereiche angegeben, und zwar nur zur Veranschaulichtung, wodurch andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche für die Reste und Substituenten nicht ausgeschlossen werden. Ein besonderer Wert für R ist beispielsweise Chlor oder Brom, für R³ Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Amino, und für R&sup4; Vinyl, Allyl, Alkinyl, Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl und geeignete Salzformen davon, beispielsweise HBr-Salze, wobei R&sup4; einen Substituenten tragen kann, der unter -OH, -O(1-4C)alkyl, -(1-4C)Alkylcarboxy-(1-4C)alkyl, Phenyl, Trimethylsilyl ausgewählt ist oder einen CORc-Substituenten tragen kann, der unter Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-p-Ethoxyphenylcarbamoyl, N-Methylphenylcarbamoyl, N-Difluorphenylcarbamoyl oder N-Isopropylphenylcarbamoyl und N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N- Methylphenylcarbamoyl ausgewählt ist. Wenn R&sup4; Phenyl ist, kann es einen Substituenten tragen, der unter Hydroxy, Methoxy, Benzoyl, Di-(1-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, 1,3- Dioxolo, Cyano-(1-6C)alkyl, Nitro, Phenoxy, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl ausgewählt ist. Die Heteroaryl-Gruppe kann ferner mit (1-4C)Alkoxy substituiert sein, und ein Alkylen-Kohlenstoff am Heteroaryl-Ring kann mit -B(OH)O- substituiert sein, wobei der Sauerstoff des Restes an die Position 3 des Benz[b]azepin-Ringsystems unter Bildung eines 6-gliedrigen Boron-Ringes bindet. Wenn R&sup4; eine Vinyl- Gruppe ist, die am Kohlenstoffatom 1 mit Hydroxy substituiert ist, ist die Enol-Spezies einem Methyl- oder Alkylketon äquivalent, dessen Carbonyl direkt an die Position 4 des Benz[b]azepin-Rings gebunden ist. Das 1- Alkoxy-substituierte Vinyl-Derivat ist ein nützliches Zwischenprodukt zur Herstellung der Alkylcarbonyl- Verbindungen der vorliegenden Erfindung. R&sup4; kann an einem beliebigen Kohlenstoff mit den oben beschriebenen Substituenten substituiert sein. Wenn R&sup4; beispielsweise Vinyl ist, kann sich der Substituent am 1-Vinyl- oder 2- Vinyl-Kohlenstoff befinden. Außerdem kann beispielsweise der 2-Vinyl-Kohlenstoff disubstituiert sein. Das trans- Olefin ist das mit den Vinylierungs-Reaktionen hauptsächlich hergestellte Isomer. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedoch auch die cis-Isomere als Nebenprodukt. Bei einer besonderen Gruppe von Verbindungen ist der Benz-Ring unsubstituiert oder trägt zwei Substituenten R in den Positionen 6 und 8 oder er trägt einen Substituenten R in der Position 8 und R, R³ und R&sup4; haben jede beliebige der oben beschriebenen Definitionen. Bei einer noch besondereren Untergruppe trägt der Benz-Ring einen Substituenten R in der Position 8, und dabei handelt es sich insbesondere um einen 8-Chlor-Substituenten. Bei einer weiteren besonderen Gruppe von Verbindungen ist R³ Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy und R und R&sup4; haben jede beliebige der oben beschriebenen Bedeutungen.
  • Besonders wichtige Verbindungen der Erfindung umfassen die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und werden daher als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
  • Die Benz[b]azepine der vorliegenden Erfindung können nach Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik zur Herstellung von strukturell analogen Verfahren bekannte Verfahren umfassen können. Derartige Verfahren zur Herstellung von neuen oben definierten Benz[b]azepinen werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, in denen die Bedeutungen der allgemeinen Reste die oben angegeben sind, sofern nichts anderes angegeben ist. Somit wird erfindungsgemäß auch ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Benz[b]azepins der Formel I bereitgestellt, wobei das Verfahren unter den folgenden ausgewählt ist:
  • (a) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R³ Alkoxy oder Hydroxy ist und R&sup4; Vinyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder eine substituierte Version davon ist, wird eine entsprechende Verbindung der Formel II, bei der R¹ Alkoxy und R² Brom oder Jod ist, mit einem Zinn-Reagens der Formel R&sup4;SnL&sub3;, wobei L ein geeigneter Ligand ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umgesetzt. Ein geeigneter Wert für L umfaßt beispielsweise (1-6C)Alkyl, wobei Butyl bevorzugt ist. Es kann bevorzugt sein, ein Reagens der Formel (R&sup4;)&sub4;Sn zu verwenden. Ein bevorzugter Wert für R² ist Jod. Geeignete Katalysatoren umfassen Palladium-Katalysatoren, die bequem in Form von Palladium(II)-Spezies eingeführt werden, beispielsweise trans-Benzyl(chlor)bis(triphenylphosphin)palladium(II) oder Bis(chlor)bis(triphenylphosphin)palladium(II), oder als Palladium(0)-Spezies, beispielsweise der Katalysator, der aus Tri(2-furyl)phosphin oder Tri(orthotolylphosphin) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) hergestellt wird. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem inerten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von etwa der Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. DMF ist ein alternatives Lösungsmittel, wenn der Bis(chlor)bis(triphenylphosphin)(PdII)-Katalysator verwendet wird. In einigen Fällen, nämlich wie in den Beispielen gezeigt, kann ein Amin wie Triethylamin zu der Kupplungsreaktion gegeben werden. Die 4-Alkensäure-Derivate werden leicht hergestellt, indem die entsprechenden Alkoxycarbonyl-Spezies in einem geeigneten Lösungsmittel wie CH&sub2;Cl&sub2; und einer Säure wie CF&sub3;COOH entestert werden. Ähnlich können die entsprechenden 3-Hydroxy-Spezies einfach durch Hydrolyse des 3-Methoxyalkensäure-Derivats unter Verwendung einer oxophilen Lewis-Säure wie BBr&sub3; in CH&sub2;Cl&sub2; oder in einem äquivalenten Lösungsmittel (Dichlorethan, CHCl&sub3;, Hexan) oder einer geeigneten milden Base wie verdünntem Natriumhydroxid hergestellt werden. Außerdem wird in den Fällen, in denen die Zielverbindung eine 3- Hydroxy-4-alkoxycarbonylalkenyl-Spezies ist, die 3-Methoxy- Vorläuferspezies beispielsweise mit einer Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat in THF oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel behandelt.
  • Die 4-Alkensäure-Verbindungen können außerdem zur Herstellung der Acrylamide der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispielsweise kann Anilin oder ein anderes geeignetes Amin oder substituiertes Amin (NR¹R²), wobei R¹ und R² H, Alkyl oder Aryl sind, zur einer 3- Alkoxy-4-alkensäure in DMF oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel gegeben werden, wobei N-Methylmorpholin oder andere bekannte HCl-Einfänger zur Herstellung der beanspruchten Acrylamid-Verbindungen verwendet werden. Unter bestimmt Umständen, nämlich wenn reaktivere Amine verwendet werden, ist es erforderlich, die Position 3 mit einer Alkoxy-Gruppe zu schützen, die höher als Methoxy ist (z.B. Ethoxy...). Die entsprechende 3-Hydroxy-Spezies kann hergestellt werden, indem die 3-Alkoxy-Spezies mit Lithiumhydroxid-Monohydrat oder einer anderen geeigneten Base in Wasser umgesetzt wird, oder durch Behandlung mit BBr&sub3; und im Anschluß daran mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und dann HCl. Die Alkoxycarbonylalkenyl(z.B. Propenyl)-Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden leicht aus den 3-Alkoxy-4-jod-Verbindungen und dem geeigneten Acrylat oder substituierten Acrylat unter Verwendung eines hier beschriebenen Palladium-Katalysators hergestellt. Eine hier dargestellte 4-Alkoxycarbonylalkenyl-Gruppe kann selektiv entweder zur 3-Hydroxy-, 4-[n-Carboxy]alkenyl-Gruppe oder zur 3-Alkoxy-, 4-n-Carboxy]alkenyl-Gruppe hydrolysiert werden. Unter bestimmten Umständen kann die sich ergebende Acrylat-Spezies unter Bildung eines Lactons (oder eines Lactams, wenn 3-NH&sub2;) cyclisiert werden, wenn eine 3- Hydroxy-Gruppe sich am Benz[b]azepin-Ring befindet.
  • Dieses Verfahren wird allgemein dem nachstehend in (b) beschriebenen bevorzugt, wenn es einen Substituenten R gibt.
  • (b) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R³ Alkoxy und R&sup4; Alkenyl oder Alkinyl ist, wobei die Doppel- oder Dreifachbindung nicht zum Benz[b]azepin-Ring benachbart ist, wird eine entsprechende Verbindung der Formel II, bei der R¹ Alkoxy und R² Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel R&sup4;Z, wobei Z eine geeignete Austrittsgruppe ist, in Gegenwart einer starken Base umgesetzt. Ein geeigneter Wert für Z umfaßt beispielsweise Halogen wie Brom oder Jod, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy. Eine geeignete starke Base umfaßt beispielsweise eine Alkyllithium- Verbindung wie Butyllithium. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart von zwei Äquivalenten der starken Base (oder eines zwei Äquivalente übersteigenden leichten Überschusses) und in Gegenwart eines Amins wie Diisopropylamin durchgeführt. Ein Alkalimetallsalz wie Lithiumchlorid kann ebenfalls vorhanden sein, und die Umsetzung kann bequem bei einer Temperatur von -78 bis -20ºC durchgeführt werden, wodurch ein Dianion gebildet wird, worauf das dadurch hergestellte Dianion mit der Verbindung der Formel R&sup4;Z (beispielsweise R&sup4;I) bei einer Temperatur von etwa -40 bis etwa 25ºC umgesetzt wird. Eine geeignete Schutzgruppe am 1-Stickstoff ist erforderlich, um dieses Verfahren mit einem Halogenatom-substituierten Benz- Vorläufer durchzuführen.
  • (c) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei der R³ Hydroxy ist, wird die Alkoxy-Gruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R³ Alkoxy ist, abgespalten. Im allgemeinen wird die Abspaltung oder Hydrolyse unter Verwendung einer Verbindung durchgeführt, bei der R³ Methoxy ist, und zwar unter Verwendung einer oxophilen Lewis-Säure wie Bortrihalogenid, vorzugsweise Bortribromid, und in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder mit einer geeigneten milden Base wie verdünntem Natriumhydroxid bei Raumtemperatur.
  • (d) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R³ NRaRb ist, wird eine entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R³ Alkoxy ist, mit einem Amin der Formel HNRaRb umgesetzt. Im allgemeinen wird die Umsetzung unter Verwendung einer Verbindung der Formel I, bei der R³ Methoxy ist, durchgeführt. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Überschusses des Amins als Lösungsmittel oder unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels wie einem niederen Alkohol oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0ºC bis etwa 150ºC, vorzugsweise unter Verwendung eines Druckgefäßes für ein tiefer siedendes Amin, durchgeführt werden. Wenn R&sup4; eine Acrylat-, Acrylamid- oder Allyl-Gruppe ist, wird NRaRb an die Position 3 angefügt, bevor die Seitenkette an die Position 4 angefügt wird.
  • (e) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R³ Pyrrolyl ist, wird eine entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R³ Amino ist, mit einem 2,5-Dialkoxytetrahydrofuran, insbesondere 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran, umgesetzt. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Eisessig und bei einer Temperatur von etwa der Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt.
  • (f) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R³ Alkoxy und R&sup4; eine substituierte Vinyl- oder Alkinyl-Gruppe ist, wird die entsprechende Verbindung der Formel (II), bei der R¹ Alkoxy und R² eine geeignete Austrittsgruppe ist, mit dem entsprechenden Acrylatester oder Alkin in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umgesetzt.
  • Geeignete Austrittsgruppen umfassen Halogenatome wie Jod, während geeignete Katalysatoren Pd(0)- und Pd(II)- Katalysatoren umfassen. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, z.B. Toluol, durchgeführt. Im Falle von Alkinyl-Verbindungen wird der Katalysator vorzugsweise unter Bischlorbistriphenylphosphin oder einem geeigneten Pd(II)-Katalysator ausgewählt, und im Falle von Acrylatestern ist der Katalysator vorzugsweise Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) in Gegenwart von Triphenylphosphin.
  • Es kann erwünscht sein, gegebenenfalls eine Schutzgruppe während sämtlicher oder Teile der oben beschriebenen Verfahren zu verwenden, wobei die Schutzgruppe dann entfernt werden kann, wenn die fertige Verbindung gebildet werden soll.
  • Es ist außerdem klar, daß bestimmte der verschiedenen wahlfreien Substituenten in den Verbindungen der Erfindung durch aromatische Standard-Substitutionsreaktionen eingeführt werden können oder durch herkömmliche Modifikationen von funktionellen Gruppen gebildet werden können, und zwar entweder vor oder unmittelbar im Anschluß an die obigen Verfahren, und daß dies vom Verfahrensaspekt der Erfindung umfaßt wird. Diese Umsetzungen und Modifikationen umfassen beispielsweise die Einführung von Nitro oder Halogen, die reduktive Alkylierung von Nitro. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahren sind in der Chemie gut bekannt.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze können mit einigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Anwendung von im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer ausreichend basischen Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch akzeptables Anion liefert, oder durch Umsetzung einer ausreichend sauren Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base, die ein physiologisch akzeptables Kation liefert, oder mit jedem beliebigen anderen herkömmlichen Verfahren.
  • Die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren können, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, nach Verfahren hergestellt werden, die ausgewählt sind unter Standardtechniken der Heterocyclenchemie, Techniken, die der Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, und Techniken, die zu den oben beschriebenen Verfahren oder den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind.
  • Ein Ausgangsmaterial der Formel II, bei dem R¹ Alkoxy und R² Brom oder Jod ist, kann bequem hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung der Formel II, bei der R² Wasserstoff ist, halogeniert wird. Geeignete Halogenierungsreagentien umfassen beispielsweise Brom- und Jodmonochlorid.
  • Ein Ausgangsmaterial der Formel II, bei dem R¹ Alkoxy und R² Wasserstoff ist, ist bequem erhältlich, indem ein veröffentlichtes Verfahren angewendet wird, beispielsweise wie in einem der oben angegebenen Referenzen beschrieben, die Benz[b]azepine offenbaren, welche eine Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppe in der Position 3 tragen und in der Position 4 unsubstituiert sind.
  • Im allgemeinen ergibt sich eine Verbindung der Formel II, bei der R¹ Alkoxy und R² Wasserstoff ist, durch Umsetzung eines entsprechenden Alkylenolethers der Formel III, bei dem R¹ Alkoxy ist, mit Natriumazid in reiner Trifluormethansulfonsäure oder konzentrierter Schwefelsäure (Schmidt-Reaktion) bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa zur Raumtemperatur. Trifluormethansulfonsäure ist in den Fällen bevorzugt, in denen ein beliebiger oder mehrere Substituenten R vorhanden sind und es sich bei diesen um Halogen handelt. R¹ ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, um die Schmidt-Reaktion zu erleichtern.
  • Ein Methylenolether der Formel III kann hergestellt werden, indem ein entsprechendes Hydroxynaphthochinon der Formel III, bei dem R¹ Hydroxy ist, mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer geeigneten Säure wie wasserfreiem Chlorwasserstoff umgesetzt wird. Ein Hydroxynaphthochinon der Formel III, bei dem R¹ Hydroxy ist, kann hergestellt werden, indem ein entsprechendes Tetralon der Formel IV oder der Formel V oxidiert wird. Die Oxidation kann bequemerweise als Eintopfverfahren in einem geeigneten Lösungsmittel wie tert-Butanol und in Gegenwart einer geeigneten Base wie Kalium-tert.-butoxid, wobei Sauerstoff durch das Reaktionsgemisch blubbern gelassen wird, durchgeführt werden. Bei einem bevorzugten Verfahren kann das Tetralon der Formel IV zum entsprechenden Hydroxynaphthochinon der Formel III, bei dem R¹ Hydroxy ist, oxidiert werden, indem Sauerstoff durch eine Toluol-Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid in Dimethylformamid blubbern gelassen wird, das Tetralon dazugegeben wird und das Hindurchblubbern von Sauerstoff durch das Reaktionsgemisch fortgesetzt wird, bis die Oxidation vollständig ist. Dieser Prozeß wird in dem alternativen Verfahren beschrieben, das im zweiten Teil von Beispiel 1.c. beschrieben wird. Dem Fachmann ist außerdem klar, daß zweckmäßige schrittweise oder Mehrtopf-Variationen des Eintopfverfahrens durchgeführt werden können.
  • Viele Tetralone der Formel IV und/oder V, die sich zur Verwendung in der Erfindung eignen, sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Verfahren hergestellt werden, die bereits im Stand der Technik bekannt sind. Es wird darauf hingewiesen, daß viele Enolether der Formel III auch nach den Angaben hergestellt werden können, die allgemein von S. T. Perri et al., Org. Syn. 69, 220 und J. M. Heerding und H. W. Moore, J. Org. Chem. 56, 4048-4050 (1991) beschrieben werden. Die Synthese wird in Schema I der oben angegebenen veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO 92/11854 allgemein diskutiert und veranschaulicht.
  • Zur therapeutischen Behandlung nach einem Schlaganfall wird ein Benz[b]azepin der vorliegenden Erfindung im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die ein Benz[b]azepin der vorliegenden Erfindung (wie oben definiert) in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält, wobei die Zusammensetzung an einen bestimmten gewählten Verabreichungsweg angepaßt ist. Derartige Zusammensetzungen werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Sie sind unter Anwendung von üblichen Verfahren und Arzneimittelträgern und Bindemitteln erhältlich und können in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung und in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion vorliegen.
  • Die verabreichte Dosis einer Verbindung der Erfindung wird notwendigerweise gemäß im Stand der Technik wohlbekannten Grundsätzen variiert, wobei der Verabreichungsweg, die Schwere der ischämischen Störung und die Größe und das Alter des Patienten berücksichtigt werden. Im allgemeinen wird eine Verbindung der Formel I einem Warmblüter (beispielsweise einem Menschen) so verabreicht, daß eine wirksame Dosis aufgenommen wird, und zwar im allgemeinen eine intravenöse Dosis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Dem Fachmann ist klar, daß eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln und/oder Arzneimitteln, die damit medizinisch nicht unverträglich sind, verabreicht werden kann.
  • Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze) zur Behandlung von neurologischen Störungen bei Säugern wie dem Menschen verwendbar.
  • Die Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) als Antagonisten am Glycin-Rezeptor des NMDA-Rezeptorkomplexes lassen sich mit Standardtests zeigen, beispielsweise mit dem [³H]-Glycin-Bindungsassay, mit funktionellen In-vitro- Assays wie dem Test zur Bestimmung der durch Glutamat hervorgerufenen Kontraktionen des Ileums von Meerschweinchen und durch In-vivo-Tests wie der Ischämie, die durch Karotis-Obstruktion im Gerbil-Modell hervorgerufen wird. Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Anwendung einer oder mehrerer dieser Techniken gezeigt werden.
    • Test A. [³H]-Glycin-Bindungsassay
  • Für den [³H]-Glycin-Bindungsassay wurden aus erwachsenen (etwa 250 g schweren) männlichen Sprague-Dawley-Ratten neuronale synaptische Membranen präpariert. Frisch herausgeschnittene Cortices und Hippocampi wurden in 0,32 M Sucrose (110 mg/ml) homogenisiert. Die Synaptosomen wurden durch Zentrifugation (1000 x g, 10 min) isoliert, und der Überstand wurde pelletiert (20.000 x g, 20 min) und dann in doppelt destilliertem Wasser resuspendiert. Dann wurde die Suspension 20 min bei 8.000 x g zentrifugiert. Der sich ergebende Überstand und der "buffy coat" wurden zweimal gewaschen (48.000 x g, 10 min, Resuspension in doppelt deionisiertem Wasser). Das sich schließlich ergebende Pellet wurde rasch eingefroren (Trockeneis/Ethanol-Bad), und zwar unter doppelt deionisiertem Wasser, und bei -70ºC aufbewahrt.
  • Am Versuchstag wurden die aufgetauten synyptischen Membranen mit einem Brinkmann-Polytron (TM, Brinkmann Instruments, Westbury, N.Y.)-Gewebehomogenisator in 50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethancitrat, pH 7,1, homogenisiert. Die Membranen wurden mit 0,04%igem Sufact-AMPS X100 (TM, Pierce, Rockford, IL) in Puffer 20 min bei 37ºC inkubiert und sechsmal durch Zentrifugation (48.000 x g, 10 min) gewaschen und dann in Puffer resuspendiert. Das sich schließlich ergebende Pellet wurde mit dem Puffer für den Bindungsassay auf 200 mg Naßgewicht/ml homogenisiert.
  • Für die [³H]-Glycin-Bindung an den N-Methyl-D-aspartat- Rezeptor wurden 20 nM [³H]-Glycin (40 - 60 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) mit den in 50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethancitrat, pH 7,1, suspendierten Membranen 30 min bei 4ºC inkubiert. Zur Definition der unspezifischen Bindung wurde 1 mM Glycin verwendet. Das gebundene [³H]- Glycin wurde von dem freien isoliert, und zwar unter Verwendung eines Brandel (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD)-Zellernters zur Vakuumfiltration über Glasfaserfilter (Whatman GF/B von Brandel, Gaithersburg, MD), die vorher mit 0,025 % Polyethylenimin eingeweicht worden waren. Die auf den Glasfaserfiltern zurückgehaltenen Proben wurden dreimal mit insgesamt 2,5 ml eiskaltem Puffer gespült. Die Radioaktivität wurde durch Flüssigkeits-Szintillationszählung bestimmt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte ergaben sich durch Kleinste-Quadrate-Regression einer Logit-Log-Transformation der Daten.
  • Für die durch Glutamat hervorgerufenen Kontraktionen des Meerschweinchen-Ileums wurde die kürzlich beschriebene Vorgehensweise angewendet (Luzzi et. al., Br. J. Pharmacol. 95, 1271 - 1277 (1989)). Der longitudinale Muskel und der damit verbundene Plexus myentericus wurden entfernt und in oxidierte modifizierte Krebs-Henseleit-Lösung (118 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 2,5 mM CaCl&sub2;, 1,2 mM KH&sub2;PO&sub4;, 25 mM NaHCO&sub3; und 11 mM Glucose) gegeben. Die Gewebe wurden auf Glasstäben in Organbädern unter einer Ruhespannung von 0,5 g suspendiert. Nach einer Anfangsdepolarisation mit 80 mM Kalium zur Aufhebung einer möglichen Blockade des NMDA-Rezeptor- Kanalkomplexes mit Magnesiumionen wurden mit 100 µM Glutamat Muskelzuckungen ausgelöst. Die isometrischen mechanischen Reaktionen wurden aufgezeichnet. Die Gewebe wurden mindestens 2 h vor der Zugabe der Verbindungen äquilibriert.
  • Dann wurde eine Dosis-Wirkungskurve für die unbekannte Wirkung auf den Betrag der durch Glutamat hervorgerufenen Kontraktionen erstellt. Die durch Glutamat hervorgerufenen Kontraktionen wurden in Intervallen zu 20 min erzeugt, wobei die Testverbindung 5 min vor dem Glutamat zugegeben wurde. Der Betrag der Kontraktion bei jeder Dosis der unbekannten Verbindung wird auf die Kontrolle bezogen augedrückt, nämlich der dritten, durch 100 µM Glutamat alleine in dem gleichen Gewebebad hervorgerufenen Kontraktion. Die IC&sub5;&sub0;-Werte ergeben sich durch Kleinste- Quadrate-Regression einer Logit-Log-Transformation der Daten.
  • Nach der letzten Kontraktion für die Dosis-Wirkungs-Kurve wurden 10 min nach der vorherigen Zugabe von Glutamat 100 µM Glycin in das Bad gegeben. 10 min später wurde die geschätzte IC&sub5;&sub0;- bis IC&sub7;&sub0;-Dosis der Testverbindung dazugegeben, und 10 min später wurde Glutamat verwendet, um die Kontraktion hervorzurufen. Die "Glycin-Umkehr" ist die Fähigkeit von Glycin, mit der unbekannten Verbindung zu konkurrieren und die Hemmung zu verhindern, die sich vorher durch die Dosis der unbekannten Verbindung ergab.
    • Test B. Gerbril-Ischämie-Modell
  • Bei der In-vivo-Untersuchung unter Verwendung des Gerbil- Ischämie-Modells wurden erwachsene weibliche mongolische Gerbils (50 - 70 g) mit 2 bis 3 % Halothan anästhesiert. Die beidseitigen gemeinsamen Halsschlagadern am Nacken wurden freigelegt und mit Mikroaneurysma-Klemmen verschlossen. Nach 10 min (sofern nicht spezifiziert) wurden die Klemmen entfernt, und der Blutstrom durch die Halsschlagadern wurde wieder hergestellt und die Haut vernäht. Die Testverbindungen wurden intraperitoneal sowohl vor als auch nach dem Verschluß, beispielsweise 45 min vor und 5 min nach dem Verschluß, der Halsschlagadern verabreicht. Scheinoperierte Tiere wurden auf die gleiche Art und Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß die Arterien nicht abgeklemmt wurden. Dann wurde das beobachtete Gesamtverhalten und die motorische Aktivität 2 h lang am ersten (24 h) Tag nach dem Verschluß aufgezeichnet. Nach 4 Tagen wurden die Versuchstiere getötet (geköpft), die Gehirne wurden entnommen, fixiert, in Schichten geschnitten und mit Hämatoxylin/Eosin und Cresylviolett gefärbt.
  • Die Gehirnschnitte wurden hinsichtlich der neuronalen Schädigung im Hippocampus nach der folgenden Bewertungsskala bewertet:
  • 0 = ohne Schädigung, normal
  • 1 = leichte Schädigung, (bis zu 25 %) - beschränkt auf die CA1/Subiculum-Grenze
  • 2 = mittlere Schädigung (bis zu 50 %) - offensichtliche Schädigung, beschränkt auf weniger als die Hälfte des CA1-Feldes
  • 3 = beträchtliche Schädigung (bis zu 75 %) - mehr als die Hälfte des CA1-Feldes ist betroffen
  • 4 = Schädigung über das CA1-Feld hinaus
  • Die Ergebnisse können als prozentaler Neuroschutz, der sich durch eine bestimmte Dosis und ein Dosierschema ergibt, angegeben werden.
  • Dann wurden Schnitte (7 µm dick) jedes Gehirns untersucht. Gelegentlich kann eine asymmetrische Schädigung beobachtet werden, und bei der zugeordneten Bewertung handelt es sich um das durchschnittliche Ergebnis der zwei Seiten. Das durchschnittliche Bewertungsergebnis der Gehirnschädigung jeder Gruppe wurde aufgezeichnet, und die Schädigungsergebnisse der mit dem Arzneimittel behandelten Gruppe wurden mit der mit dem Vehikel behandelten Gruppe verglichen, und zwar unter Anwendung des Wilcoxon-Rangsummentests.
  • Im allgemeinen kann die Wirkung einer Verbindung der Erfindung als Antagonist am Glycin-Rezeptor des NMDA- Rezeptorkomplexes in Test A mit einer IC&sub5;&sub0; von 100 µM oder viel weniger und/oder in Test B, in dem sich ein statistisch signifikantes Ausmaß an Neuroschutz (im Verhältnis zu scheinoperierten Kontrollen) ergibt, wenn die Verbindung zweimal intraperitoneal (ip) mit 20 mg/kg Körpergewicht nach dem obigen Protokoll dosiert wird, ergibt, gezeigt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, sofern sie nicht nur als Beispiel für ein Zwischenprodukt angegeben werden, als Glycin-Rezeptor- Antagonisten verwendbar und haben beispielsweise IC&sub5;&sub0;-Werte von weniger oder viel weniger als 100 µM.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, sofern nichts angegeben ist, folgendes gilt:
  • (i) Die Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben. Die Arbeitsvorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d.h. bei einer Temperatur von 18-25ºC.
  • (ii) Organische Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen von Lösungsmitteln erfolgte unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter verringertem Druck (600-4000 Pascals, 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC.
  • (iii) Chromatographie bedeutet Blitzchromatographie auf Silicagel. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Silicagel-Platten durchgeführt.
  • (iv) Im allgemeinen wurde der Ablauf von Umsetzungen durch TLC verfolgt, wobei die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung dienen.
  • (v) Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und (Zers.) bedeutet Zersetzung. Bei den angegebenen Schmelzpunkten handelt es sich um diejenigen, die mit den Materialien erhalten wurden, welche wie beschrieben hergestellt wurden. Durch Polymorphismus kann es bei einigen Präparationen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten kommen.
  • (vi) Die Endprodukte hatten zufriedenstellende Protonen-Kernmagnetresonanz (NMR)-Spektren.
  • (vii) Die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung und sind nicht notwendigerweise die, die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erhältlich sind. Die Präparationen wurden wiederholt, wenn mehr Material erforderlich war.
  • (viii) Sofern angegeben, sind die NMR-Daten in Form der δ-Werte für die diagnostischen Hauptprotonen angegeben, nämlich in Teile pro Million Teile (ppm) in bezug auf Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard, und zwar bei 300 MHz unter Verwendung von Perdeuteriodimethylsulfoxid (DMSO-d&sub6;) als Lösungsmittel bestimmt. Für die Signalform wurden herkömmliche Abkürzungen verwendet. Die Kopplungskonstanten (J) sind in Hz angegeben. Die Anzahl der Protonen ist entweder numerisch oder numerisch in Nachbarschaft zu einem H angegeben (z.B. 1 oder 1H).
  • (ix) Die chemischen Symbole haben ihren ihre üblichen Bedeutungen. Es werden SI-Einheit und -Symbole verwendet.
  • (x) Verringerte Drücke sind in Form der absoluten Drücke in Pascals (Pa) angegeben, erhöhte Drücke sind als Überdrücke in bar angegeben.
  • (xi) Die Lösungsmittelverhältnisse sind als Volumen:Volumen-Verhältnisse (V/V) angegeben.
  • (xii) Die Massenspektren (MS) wurden mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im Chemische- Ionisations(CI)-Modus unter Verwendung einer Sonde zur direkten Exposition aufgenommen, wobei die angegebene Ionisation durch Elektronenstoß (EI) oder Beschuß mit schnellen Atomen (FAB) bewirkt wurde. Die Werte für m/z sind angegeben. Im allgemeinen werden nur Ionen angegeben, welche die Elternmasse anzeigen.
    • Beispiel 1 8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-4-vinyl-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin
  • 8-Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin (0,21 g) wurde in Toluol (5 ml) suspendiert und mit trans-Benzyl(chlor)bis(triphenylphosphin)palladium(II) (45 mg) und im Anschluß daran mit Tributylvinylzinn (0,23 ml) versetzt. Das sich ergebende Gemisch wurde 17 h unter Rückfluß gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in gesättigte wäßrige Ethylendiamintetraessigsäure (10 ml) eingegossen und mit Tetrahydrofuran:Ether (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und unter Erhalt eines gelben Puvlers eingedampft. Durch Chromatographie mit Chloroform als Elutionsmittel ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (80 mg).
  • Fp.: 212-214ºC (Zers.).
  • NMR: 11,44 (s, 1), 7,55 (m, 1), 7,30 (m, 2), 6,69 (dd, 1, J=17,7, 11,6), 5,90 (dd, 1, J=17,7, 1,8), 5,52 (dd, 1, J=11,5, 1,8), 3,8 (s, 3).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClNO&sub3; 0,2 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 58,42; 3,92; 5,24;
  • gefunden: 58,48; 3,87; 5,06.
  • Das Ausgangsjodid wurde folgendermaßen hergestellt.
    • a. 4-(4-Chlorphenyl)buttersäure
  • 3-(4-Chlorbenzoyl)propionsäure (49,94 g) wurde in Triethylenglykol (320 ml) gelöst. Zu der gerührten Lösung wurde Kaliumhydroxid (44,5 g) und im Anschluß daran 98%iges Hydrazinhydrat (29,0 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h auf Rückfluß (142ºC) erhitzt. Wasser und Hydrazinhydrat wurden bei Atmosphärendruck abdestilliert, und die Gefäßtemperatur stieg auf 195-200ºC. Nach 0,5 h bei 195-200ºC wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (320 ml) verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde in 6 N Chlorwasserstoffsäure (200 ml) eingegossen und weiter mit 200 ml Eiswasser verdünnt. Beim Stehen bildete sich ein Feststoff, der abfiltriert, gewaschen (Wasser) und im Vakuum (25ºC, 15 Pa) unter Erhalt der Säure in Form eines weißen Feststoffs (43,61 g) getrocknet wurde.
    • b. 7-Chlor-1-tetralon
  • 4-(4-Chlorphenyl)buttersäure (26,62 g) wurde zu 150 g heißer Polyphosphorsäure (90ºC) gegeben, worauf das Gemisch 0,33 h bei 90-95ºC gehalten wurde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zu 400 ml eiskaltem gerührten Wasser gegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und der sich ergebende Niederschlag abfiltriert, gewaschen (Wasser) und an der Luft unter Erhalt eines blaßgelben Feststoffs (22,3 g) getrocknet. Der Feststoff wurde aus Toluol (50 ml) bei -10ºC umkristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt und mit kaltem Toluol und dann mit Hexanen unter Erhalt des Tetralons in Form von blaßgelben Kristallen (18,18 g) gewaschen.
  • Fp.: 100,3-101,1ºC.
    • c. 7-Chlor-2-hydroxy-1,4-naphthochinon
  • 7-Chlor-1-tetralon (27,56 g) wurde in 445 ml trockenem tert.-Butanol gelöst und während eines Zeitraums von 1 h zu einer Lösung von frisch sublimierten Kalium-tert.-butoxid (102,7 g) in tert.-Butanol (1,15 l), das mit Sauerstoff gesättigt war, gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde 2 h lang Sauerstoff durch die Lösung blubbern gelassen. Dann wurde das Gemisch in gerührte eiskalte 2 N Chlorwasserstoffsäure (1,9 l) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden unter Erhalt eines gelben Feststoffs eingedampft, der mit Ethylacetat trituriert wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen (Wasser) und im Vakuum (25ºC, 15 Pa) getrocknet. Ein Teil des gelben Feststoffs (10,5 g) wurde dann in heißem Ethylacetat (0,5 l) aufgenommen, worauf die Lösung auf 50 ml konzentriert wurde. Die Kristallisation wurde durch Abkühlen der Lösung in einem Eisbad eingeleitet. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen (kaltes Ethylacetat und Hexan) und im Vakuum (25ºC, 15 Pa) getrocknet, so daß sich gelbe Platten (7,10 g) ergaben.
  • Fp.: 215-216ºC.
  • Alternativ kann das Zwischenprodukt 7-Chlor-2-hydroxy-1,4- naphthochinon unter Anwendung des folgenden Verfahrens aus 7-Chlor-1-tetralon hergestellt werden.
  • Ein 1-l-4-Halskolben, der mit einem Thermometer, einem Gasdiffusionseinlaßrohr mit mittlerer Fritte mit sich im Rohr befindlicher Anti-Rücksaugfalle, einem 250 ml Zugabetrichter und einem Magnetrührer ausgerüstet war, wurde mit trockenem Dimethylformamid (75 ml) und 0,5 M Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (KHMDS) in Toluol (222 ml, 111 mmol) gefüllt. Die gerührte blaßgelbe Lösung wurde auf 5ºC abgekühlt, und die Einführung von gasförmigem Sauerstoff begann mit einer Geschwindigkeit von 70 bis 100 ml/min, worauf 7-Chlor-1-tetralon (10 g), in trockenem Dimethylformamid (125 ml) gelöst, tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit dazugegeben wurde, daß die Reaktionstemperatur mit Hilfe eines äußeren Eiskühlbades unterhalb 15ºC gehalten wurde. Die Zugabe dauerte etwa 30 min. Die Sauerstoffzugabe wurde fortgesetzt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war (etwa 1,5 h), was durch TLC (Elutionsmittel Chloroform:Methanol 3:1) bestimmt wurde. Proben für das TLC-Spotting wurden hergestellt, indem mehrere Tropfen des Reaktionsgemisches auf etwa pH 1 mit 2 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert wurden. Während des Reaktionszeitraums wurde das Gemisch allmählich leuchtend rot und es begann sich ein roter Feststoff abzuscheiden. Am Ende des Reaktionszeitraums wurde das Gemisch auf das Vorliegen von Peroxiden untersucht, und zwar unter Verwendung von Enzym(Peroxidase)-katalysiertem Redox-Indikator-Testpapier. Das Gemisch wurde mit eiskalter 4 N Chlorwasserstoffsäure (250 ml) gelöscht und das sich ergebende gelbe Gemisch 30 min gerührt. Das leuchtend gelbe Produkt wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit Ether gewaschen und unter Erhalt des Naphthochinons (5,47 g) getrocknet. Das Filtrat wurde in einen Trenntrichter gegeben und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert. Es schied sich weiteres Produkt ab, das abfiltriert und getrocknet wurde (1,14 g).
    • d. 7-Chlor-2-methoxy-1,4-naphthochinon
  • 7-Chlor-2-hydroxy-1,4-naphthochinon (0,73 g) wurde zu 4%igem (G/G) Chlorwasserstoff in Methanol (14 ml) gegeben. Die Lösung wurde 0,5 h auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert, gewaschen (Methanol) und im Vakuum (25ºC, 15 Pa) unter Erhalt eines orangen Feststoffs (0,72 g) getrocknet wurde.
  • 250 MHz NMR: 8,10 (d, 1, J=2,2), 8,04 (d, 1, J=8,3), 7,71 (dd, 1, J=8,3, 2,2), 6,19 (s, 1), 3,92 (s, 3).
    • e. 8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin
  • 7-Chlor-2-methoxy-1,4-naphthochinon (0,71 g) wurde zu konzentrierter Schwefelsäure (4,1 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, gegeben. Die kalte rote Lösung wurde unter Stickstoff gerührt und dann mit Natriumazid (0,23 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 0,33 h in einem Eisbad gehalten und dann 18 h lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit einer weiteren Portion Natriumazid (0,21 g) versetzt. Nach 0,33 h wurde das Gemisch 20 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit Natriumazid (0,21 g) versetzt, worauf das Gemisch 0,33 h in einem Eisbad gehalten und dann 68 h bei Raumtemperatur gehalten wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in eiskaltes gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (200 ml) eingegossen. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen (Wasser) und im Vakuum (25ºC, 15 Pa) unter Erhalt eines dunklen Feststoffs getrocknet. Der Feststoff wurde aus Dimethylformamid (3 ml) und Wasser (1 ml) unter Erhalt des Benz[b]azepins in Form eines weißen Feststoffs (0,2 g) umkristallisiert.
  • 250 MHz NMR: 11,39 (s, 1, NH), 7,93 (d, 1, J=8,8), 7,47 (d, 1, J=1,7), 7,28 (dd&sub1; 1, J=8,8, 1,7), 6,35 (s, 1), 3,80 (s, 3).
  • Alternativ kann das 8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5- dihydro-1H-benz[b]azepin unter Anwendung des folgenden Verfahrens aus 7-Chlor-2-methoxy-1,4-naphthochinon hergestellt werden.
  • 7-Chlor-2-methoxy-1,4-naphthochinon (14,74 g) wurde zu Trifluormethansulfonsäure (153 ml), in einem Eisbad gekühlt, gegeben, worauf Natriumazid (4,74 g) dazugegeben wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch 0,33 h in einem Eisbad gehalten und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und so 90 h gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad wieder abgekühlt und mit einer weiteren Portion Natriumazid (2,15 g) versetzt. Nach 0,08 h wurde das Gemisch 19 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eiskaltes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (2,3 1) eingegossen. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen (Wasser) und im Vakuum (25ºC, 15 Pa) unter Erhalt eines gelbbraunen Feststoffs (13,83 g) getrocknet. Der Feststoff wurde aus heißem Dimethylformamid (300 ml) umkristallisiert und im Vakuum (25ºC, 15 Pa) unter Erhalt des Benz[b]azepins in Form eines hellgelbbraunen Feststoffs (8,12 g) getrocknet.
  • Fp.: 340-342ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub8;ClNO&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 55,60; 3,39; 5,89;
  • gefunden: 55,35; 3,38; 6,07.
    • f. 8-Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin
  • Zu einer Suspension von 8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5- dihydro-1H-benz[b]azepin (3,00 g) ein Eisessig (250 ml) wurde Natriumacetat (2,07 g) und im Anschluß daran Jodmonochlorid (15,2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h auf Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen, worauf die Essigsäure aus dem Reaktionsgemisch abgedampft wurde. Der feste Rückstand wurde in Tetrahydrofuran suspendiert und 15 min gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das sich ergebende Filtrat eingedampft. Der gelbliche Feststoff wurde aus unter Rückfluß siedendem Toluol (700 ml) unter Erhalt der 4-Jod-Verbindung (3,8 g) umkristallisiert.
  • 250 MHz NMR: 11,60 (breit s, 1), 7,59 (d, 1, J=7,1), 7,30 (d, 1, J=1,4), 7,23 (dd, 1, J=7,1, 1,6), 3,90 (s, 3).
  • Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub7;ClINO&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 36,34; 1,94; 3,85;
  • gefunden: 36,35; 1,87; 3,82.
    • Beispiel 2 4-Allyl-8-chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin
  • Eine Lösung von Tri-2-furylphosphin (0,019 g) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,020 g) in Toluol (25 ml) wurde 10 min lang rühren gelassen. Zu dieser Lösung wurde 8-Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin (0,750 g) und im Anschluß daran Allyltributylzinn (0,83 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen, worauf das Toluol abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die sich ergebende Lösung durch Silicagel filtriert und über einem gleichen Volumen 1 molarem wäßrigen Kaliumfluorid 0,5 h gerührt. Der organische Teil wurde abgetrennt, gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet, durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Der sich ergebende orange Feststoff wurde mit Hexanen trituriert und anschließend mit Ethylacetat:- Hexanen (5:1) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (0,189 g) chromatographiert.
  • Fp.: 135-136ºC.
  • NMR: 11,43 (breit s, 1), 7,63 (d, 1, J=8,5), 7,36 (d, 1, J=2,0), 7,29 (dd, 1, J=8,6, 1,9), 5,85 - 5,72 (m, 1), 5,00 - 4,96 (m, 1), 4,94 (m, 1), 3,80 (s, 3), 3,28 (m, 2).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;ClNO&sub3; 0,25 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 59,58; 4,46; 4,96;
  • gefunden: 59,74; 4,39; 4,93.
    • Beispiel 3 4-Allyl-8-chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin
  • Zu einer Lösung von 4-Allyl-8-chlor-3-methoxy-2,5-dioxo- 2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin (0,159 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 1,8 ml) gegeben. Nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat gelöscht. Dann wurde Dichlormethan (30 ml) dazugegeben und das Gemisch mit 2,4 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Der organische Teil wurde abgetrennt, gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet und eingedampft. Der sich ergebende gelbliche Feststoff wurde mit Hexanen unter Erhalt der Titelverbindung (0,074 g) trituriert.
  • Fp.: 172-174ºC.
  • NMR: 11,73 (s, 1), 10,39 (s, 1), 7,93 (d, 1, J=8,6), 7,48 (s, 1), 7,30 (dd, 1, J=8,8, 2,1), 5,86 - 5,73 (m, 1), 5,01 - 4,91 (m, 2), 3,35 (m, 2).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClNO&sub3; 0,25 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 58,22; 3,95; 5,22;
  • gefunden: 58,18; 3,91; 5,13.
    • Beispiel 4 4-Allyl-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin (10 g), Lithiumchlorid (12,5 g) und Diisopropylamin (7,5 ml) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde auf -70ºC abgekühlt und mit Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 43 ml) versetzt, wobei die Temperatur unterhalb -60ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 h auf 20ºC erwärmt und dann auf -70ºC abgekühlt. Anschließend wurde ein Teil der sich ergebenden 2,5-Dihydro-2,5-dioxo-1,4-dilithio-3- methoxy-1H-benz[b]azepin-Lösung (0,188 M in Tetrahydrofuran, 26 ml) zu einer Lösung von Allylbromid (0,85 ml) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben, und zwar bei -70ºC. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser verdünnt, angesäuert (2 N Chlorwasserstoffsäure) und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Feststoff wurde durch Chromatographie mit Ethylacetat:Toluol (1:3) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (0,189 g, 34 %) gereinigt.
  • NMR: 5,77 (m, 1), 4,99 (d, 1), 4,94 (s, 1), 3,29 (d, 2).
  • MS: m/z = 244 (M+1).
    • Beispiel 5 4-Allyl-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin
  • Zu einer Lösung von 4-Allyl-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5- dihydro-1H-benz[b]azepin (0,2 g) in Dichlormethan wurde Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 3 ml) gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Verwendung von Toluol zur azeotropen Entfernung des Wassers eingedampft. Der Rückstand wurde aus heißem Toluol unter Erhalt der Titelverbindung (0,14 g) umkristallisiert.
  • Fp.: 174-175ºC.
  • NMR: 5,80 (m, 1), 5,03 (s, 1), 4,98 (d, 1), 3,38 (d, 2).
  • MS: m/z = 229 (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;NO&sub3; 0,1 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 67,58; 4,89; 6,06;
  • gefunden: 67,63; 4,88; 5,95.
    • Beispiel 6 8-Chlor-3-methoxy-4-(4-nitrophenyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benz[b]azepin
  • 8-Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin (0,50 g) wurde in Toluol (12 ml) gelöst. Zu dieser gerührten Suspension wurden trans-Benzyl(chlor)(bis)triphenylphosphin)palladium(II) (0,050 g) und Tributyl(4-nitrophenyl)zinn (0,70 g) gegeben. Die sich ergebende Suspension wurde 48 h unter Rückfluß gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, direkt auf eine Silicasäule (1,5 cm x 15 cm) aufgetragen und mit Dichlormethan (250 ml), Ether:Dichlormethan (20:80)(250 ml) und Methanol:Dichlormethan (5:95) (250 ml) unter Erhalt des Titelprodukts (0,30 g, 61 %) in Form eines hellgrünen Feststoffs eluiert.
  • Fp.: 250-251ºC (Zers.).
  • NMR: 8,24 (d, 2, J=9,0), 7,68 (d, 1, J=8,6), 7,54 (d, 2, J=8,9), 7,42 (d, 1, J=2,0), 7,32 (dd, 1, J=9,0, 2,1), 3,72 (s, 3).
  • MS: m/z = 359 (M+1).
  • Das Zinn-Reagens für die obige Umsetzung wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. Tributyl(4-nitrophenyl)zinn
  • 1-Jod-4-nitrobenzol (2,5 g) wurde in Toluol (100 ml) gelöst. Dazu wurde trans-Benzyl(chlor)bis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,1 g) und Bis(tributylzinn) (6,9 g) gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 48 h bei 55ºC gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zu Ether 100 ml und 10%igem (G/G) wäßrigen KF (100 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie durch Elution mit Tetrahydrofuran/Hexan (2:98) unter Erhalt des Stannans (1,4 g, 34 %) in Form eines klaren, hellgelben Öls eluiert.
  • NMR: 8,13 (d, 2, J=8,5), 7,13 (d, 2, J=8,6), 1,53 (m, 6), 1,31 (m, 6), 1,12 (m, 6), 0,888 (t, 9, J=7,2).
  • MS: Cluster-angepaßte theoretische Molekülionenverteilung. Außerdem wurde das homo-gekuppelte Nebenprodukt 4,4'- Dinitrobiphenyl (0,85 g) isoliert.
    • Beispiel 7 8-Chlor-3-hydroxy-4-(4-nitrophenyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benz[b]azepin
  • 8-Chlor-3-methoxy-4-(4-nitrophenyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benz[b]azepin (125 mg) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Dazu wurde Bortribromid (1 M in Dichlormethan 1 ml) gegeben. Diese Suspension wurde 1 h gerührt. Dann wurde gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (5 ml) dazugegeben und dieses Gemisch 2 bis 3 min gerührt. Dann wurde das Gemisch durch Zugabe von 6 N HCl auf pH 3 eingestellt. Diese Suspension wurde 40 min gerührt und dann im Vakuum filtriert, worauf der gesammelte Feststoff mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid (2 ml) und Wasser (6 ml) unter Erhalt der Titelverbindung (110 mg, 91 %) in Form eines gebrochenweißen Feststoffs kristallisiert wurde.
  • Fp.: 310-312ºC.
  • NMR: 11,90 (s, 1, NH), 10,7 (breites s, 1, OH), 8,26 (dd, 2, J=6,9, 2,0), 7,92 (d, 1, J=8,7), 7,51 (m, 3), 7,34 (dd, 1, J=8,7, 2,0).
  • MS: m/z = 345 (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub9;ClN&sub2;O&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 55,75; 2,63; 8,13;
  • gefunden: 55,49; 2,54; 8,05.
    • Beispiele 8, 10, 11 und 13 sind in Tabelle 2 angegeben und die Beispiele 9 und 12 in Tabelle 1.
  • Beispiel 8 ist:
  • 8-Chlor-3-methoxy-4-phenyl-1H-benz[b]azepin-2,5-dion.
  • Beispiel 9 ist:
  • 8-Chlor-3-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-1H-benz[b]azepin-2,5- dion.
  • Beispiel 10 ist:
  • 8-Chlor-3-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-1H-benz[b]azepin-2,5- dion.
  • Beispiel 11 ist:
  • 8-Chlor-3-methoxy-4-(4-phenoxyphenyl)-1H-benz[b]azepin-2,5- dion.
  • Beispiel 12 ist:
  • 8-Chlor-3-hydroxy-4-(4-phenoxyphenyl)-1H-benz[b]azepin-2,5- dion.
  • Beispiel 13 ist:
  • 8-Chlor-4-(4-ethoxyphenyl)-3-methoxy-1H-benz[b]azepin-2,5- dion.
    • Beispiel 14 8-Chlor-3-hydroxy-4-phenyl-1H-benz[b]azepin-2,5-dion
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-8-chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5- dihydro-1H-benz[b]azepin (400 mg) in THF (10 ml) wurde Phenyltrimethylstannan (600 mg) und trans-Benzyl(chlor)bis(triphenylphosphin)palladium(II) (50 mg) gegeben. Die Lösung wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt, wobei sich während dieses Zeitraums ein dunkelgrauer Niederschlag bildete. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Ether-Tetrahydrofuran-Gemisch (1:1) verdünnt. Dieses Gemisch wurde mit einer 10%igen Lösung von Kaliumfluorid gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie mit Ethylacetat als Elutionsmittel ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (230 mg).
  • Fp.: 193-196ºC.
  • NMR: 7,18 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J=8,7), 10,28 (brs, 1H), 11,81 (s, 1H).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub0;ClNO&sub3;-0,3 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 62,98; 3,50; 4,59;
  • gefunden: 62,82; 3,33; 4,67.
  • Die Beispiele 17, 21 und 22 sind in Tabelle 1 angegeben, die Beispiele 15 und 16 in Tabelle 3, die Beispiele 18, 20 und 23 in Tabelle 2, und Beispiel 19 in Tabelle 4.
  • Beispiel 15 ist:
  • 8-Chlor-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1H-benz[b]azepin-2,5- dion.
  • Beispiel 16 ist:
  • 8-Chlor-3-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-1H-benz[b]azepin-2,5- dion.
  • Beispiel 17 ist:
  • 8-Chlor-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-1H-benz[b]azepin-2,5- dion.
  • Beispiel 18 ist:
  • 8-Chlor-4-(4-[(diisopropylamino)methyl]phenyl)-3-methoxy- 1H-benz[b]azepin-2,5-dion.
  • Beispiel 19 ist:
  • 8-Chlor-4-(4-[(diisopropylamino)methyl]phenyl)-3-hydroxy- 1H-benz[b]azepin-2,5-dion.
  • Beispiel 20 ist:
  • 4-(4-Benzoylphenyl)-8-chlor-3-methoxy-1H-benz[b]azepin-2,5- dion.
  • Beispiel 21 ist:
  • 4-(4-Benzoylphenyl)-8-chlor-3-hydroxy-1H-benz[b]azepin-2,5- dion.
  • Beispiel 22 ist:
  • 4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-8-chlor-3-hydroxy-1H-benz[b]azepin- 2,5-dion.
  • Beispiel 23 ist:
  • [4-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)phenyl]acetonitril.
    • Beispiel 24 8-Chlor-3-methoxy-4-(2-thienyl)-1H-benz[b]azepin-2,5-dion
  • Eine Lösung von Tri-2-furylphosphin (0,026 g) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,26 g) in Toluol (50 ml) wurde 10 min lang rühren gelassen. Zu dieser Lösung wurde 8-Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin (1,0 g) und im Anschluß daran 2-Tributylstannylthiophen (1,24 g) gegeben. Die Reaktion wurde 1,5 h auf Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen, worauf das Toluol abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit heißen Hexanen (75 ml) trituriert. Die Titelverbindung ergab sich durch Filtration (0,76 g).
  • Fp.: > 240.
  • NMR: 11,47 (bs, 1), 7,73 (dd, 1, J=5,1, 0,8), 7,60 (d, 1, J=7,9), 7,51 (dd, 1, J=4,0), 7,33 (d, 1, J=7,8), 7,31 (s, 1), 7,14 (dd, 1, J=5,1, 4,1), 3,88 (s, 3).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;O&sub3;SClN:
  • C H N
  • berechnet: 56,34; 3,15; 4,38;
  • gefunden: 55,96; 3,34; 4,33.
    • Beispiel 25 8-Chlor-3-hydroxy-4-(2-thienyl)-1H-benz[b]azepin-2,5-dion
  • Eine Lösung von 8-Chlor-3-methoxy-4-(2-thienyl)-2,5-dioxo- 2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin (0,20 g) in 2,4 N HCl/THF (1:1, 200 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h rühren gelassen und dann 1 h auf 50ºC erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ether und Wasser ausgeschüttelt. Der organische Teil wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal aus Ethylacetat/Hexanen unter Erhalt der Titelverbindung (0,048 g) umkristallisiert.
  • Fp.: 231-233ºC (Zers.).
  • NMR: 11,70 (bs, 1), 7,72 (d, 1, J=8,6), 7,62 - 7,60 (m, 2), 7,40 (d, 1, J=1,9), 7,32 (dd, 1, J=8,6, 2,0), 7,10 (m, 1).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub8;O&sub3;NClS 0,25 H&sub2;O.:
  • C H N
  • berechnet: 54,29; 2,76; 4,51;
  • gefunden: 54,38; 2,90; 4,41.
    • Beispiel 26 9-Chlor-4-hydroxybenzo[b]thieno[3',2':3,4][1,2]oxaborinino- [5,6-f]azepin-6,12-dion
  • Eine Suspension von 8-Chlor-3-methoxy-4(2-thienyl)-2,5- dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin (0,67 g) in Dichlormethan (250 ml) wurde tropfenweise mit Bortribromid (6,3 ml einer 1 molaren Lösung in CH&sub2;Cl&sub2;) behandelt. Nach 5- minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von gesättigtem, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat gelöscht. Die wäßrige Schicht wurde unter Verwendung von 2,4 N HCl auf pH 1 angesäuert, worauf das heterogene Gemisch 0,5 h rühren gelassen wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der Filterkuchen wurde unter Erhalt der Titelverbindung (0,38 g) mit Ethylacetat/- Ethanol (1:1, 30 ml) trituriert.
  • Fp.: > 240ºC.
  • NMR: 11,63 (bs, 1), 9,95 (bs, 1), 7,94 (bs, 2), 7,66 (bs, 1), 7,49 (bs, 1), 7,32 (d, 1, J=7,5).
    • Beispiel 27 8-Chlor-3-hydroxy-4-(3-thienyl)-1H-benz[b]azepin-2,5-dion
  • Eine Lösung von 8-Chlor-3-methoxy-4-(3-thienyl)-2,5-dioxo- 2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin (0,74 g) in 2,4 N HCl/THF (1:1, 600 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 h rühren gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ether und Wasser ausgeschüttelt. Der organische Teil wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal aus Ethylacetat/Hexanen (2:1) unter Erhalt der Titelverbindung (0,173 g) umkristallisiert.
  • Fp.: 248ºC (Zers.).
  • NMR: 11,75 (bs, 1), 10,45 (bs, 1), 7,80 (d, 1, J=8,6), 7,64 (m, 1), 7,48 (m, 2), 7,33 (dd, 1, J=8,6, 2,0), 7,15 (dd, 1, J=5,0, 1,2).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub8;O&sub3;NSCl:
  • C H N
  • berechnet: 55,00; 2,64; 4,58;
  • gefunden: 54,77; 2,81; 4,56.
    • Beispiel 28 8-Chlor-3-methoxy-4-(3-thienyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin
  • Eine Lösung von Tri-2-furylphosphin (0,046 g) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,046 g) in Toluol (75 ml) wurde 10 min rühren gelassen. Zu dieser Lösung wurde 8- Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin (1,82 g) und im Anschluß daran 3-Tributylstannylthiophen (2,2 g) gegeben. Die Reaktion wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und 16 h rühren gelassen worden war, fiel ein Feststoff aus. Der abfiltrierte Feststoff wurde aus Ethylacetat/Methanol (2:1) unter Erhalt der Titelverbindung (0,54 g) umkristallisiert.
  • NMR: 11,49 (bs, 1), 7,78 (m, 1), 7,63 (d, 1, J=8,4), 7,52 (m, 1), 7,38 (d, 1, J=1,9), 7,30 (dd, 1, J=8,6, 2,1), 7,20 (m, 1), 3,75 (s, 3).
    • Beispiel 29 8-Chlor-4-(2-furyl-3-hydroxy-1H-benz[b]azepin-2,5-dion
  • Eine Lösung von 8-Chlor-4(2-furyl)-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5- dihydro-1H-benz[b]azepin (0,15 g) in 2,4 N HCl/THF (1:1, 200 ml) wurde 8 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ether und Wasser ausgeschüttelt. Der organische Teil wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexanen (2:1) unter Erhalt der Titelverbindung (0,06 g) umkristallisiert.
  • Fp.: 222-224ºC (Zers.).
  • NMR: 11,70 (bs, 1), 10,87 (bs, 1), 7,76 - 7,72 (m, 2), 7,42 (s, 1), 7,33 (dd, 1, J=8,6, 1,9), 6,79 (m, 1), 6,57 (m, 1).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub8;O&sub4;NCl 0,25 H&sub2;O.:
  • C H N
  • berechnet: 56,90; 2,73; 4,74;
  • gefunden: 57,31; 2,32; 4,62.
    • Beispiel 30 8-Chlor-4-(2-furyl)-3-methoxy-1H-benz[b]azepin-2,5-dion
  • Eine Lösung von Tri-2-furylphosphin (0,026 g) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,026 g) in Toluol (50 ml) wurde 10 min rühren gelassen. Zu dieser Lösung wurde 8-Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin (1,0 g) und im Anschluß daran 2-Tributylstannylfuran (1,2 g) gegeben. Die Reaktion wurde 0,5 h auf Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen, worauf das Toluol abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit heißen Hexanen (75 ml) trituriert. Der isolierte Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexanen (1:1) unter Erhalt der Titelverbindung (0,44 g) umkristallisiert.
  • Fp.: 233-234ºC.
  • NMR: 11,47 (bs, 1), 7,79 (s, 1), 7,58 (d, 1, J=8,9), 7,34-7,31 (m, 2), 6,91 (d, 1, J=3,4), 6,61 (m, 1), 3,82 (s, 3).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;ClNO&sub4; 0,5 H&sub2;O.:
  • C H N
  • berechnet: 57,61; 3,54; 4,47;
  • gefunden: 57,77; 3,13; 4,46.
    • Beispiel 31 ist in Tabelle 4 und Beispiel 32 in Tabelle 2 beschrieben.
  • Beispiel 31 ist:
  • 8-Chlor-3-hydroxy-4-(pyridin-3-carbonyl)-1H-benz[b]azepin- 2,5-dion.
  • Beispiel 32 ist:
  • 8-Chlor-3-methoxy-4-(pyridin-3-carbonyl)-1H-benz[b]azepin- 2,5-dion.
    • Beispiel 33 8-Chlor-3-hydroxy-4-pyridin-2-yl-1H-benz[b]azepin-2,5-dion
  • Diese Demethylierung ist ein alternatives Verfahren zu dem in Beispiel 3 angewendeten. Es handelt sich dabei um dasjenige, das für sämtliche Beispiele angewendet wird, in denen das Substrat einen basischen Stickstoff trägt. Dies umfaßt die Beispiele: 19, 31, 33 und 35.
  • Zu einer Suspension von 8-Chlor-3-methoxy-4-pyridin-2-yl- 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin (0,390 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde 49%iges HBr (0,45 ml) gegeben. Nach 3 h bei 0ºC wurde das Gemisch zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (3-4 ml) resuspendiert. Durch Trituration und Filtration ergab sich ein gebrochenweißes Pulver (370 mg = 96 %). Die physikalischen Daten für die Verbindungen, die mit dieser Reaktion synthetisiert wurden, sind in Tabelle 4 angegeben.
    • Die Beispiele 34 und 36 sind in Tabelle 2 und Beispiel 35 ist in Tabelle 4 angegeben.
  • Beispiel 34 ist:
  • 8-Chlor-3-methoxy-4-pyridin-2-yl-1H-benz[b]azepin-2,5-dion.
  • Beispiel 35 ist:
  • 8-Chlor-3-hydroxy-4-(6-methoxypyridin-2-yl)-1H- benz[b]azepin-2,5-dion.
  • Beispiel 36 ist:
  • 8-Chlor-3-methoxy-4-(6-methoxypyridin-2-yl)-1H- benz[b]azepin-2,5-dion.
    • Beispiel 37 4-Acetyl-8-chlor-3-hydroxy-1H-benz[b]azepin-2,5-dion
  • Zu einer Suspension 4-(Acetyl)-8-chlor-3-methoxy-2,5- dihydro-2,5-dioxo-1H-benz[b]azepin (330 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; bei -78ºC wurde Bortribromid (6,0 ml) gegeben. Die Lösung wurde während eines Zeitraums von 1 h auf 0ºC erwärmen gelassen. Dann wurde zum Reaktionsgemisch gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (15 ml) und im Anschluß daran 3 N HCl (6 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde 45 min gerührt und dann filtriert. Durch Kristallisation des Rohproduktes aus DMF/Wasser ergab sich ein weißer Feststoff (240 mg).
  • Fp.: 254-256 (Zersetzung).
  • NMR: 2,32 (s, 3H), 7,36 (dd, 1H, J1=8,8Hz, J2=1,9Hz), 7,49 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=8,8Hz), 11,77 (s, 1H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub8;ClNO&sub4;-0,1 H&sub2;O.:
  • C H N
  • berechnet: 53,89; 3,09; 5,24;
  • gefunden: 53,53; 2,94; 5,34.
    • Beispiel 38 ist in Tabelle 2 beschrieben.
  • Beispiel 38 ist:
  • 8-Chlor-4-(1-ethoxyvinyl)-3-methoxy-1H-benz[b]azepin-2,5- dion.
    • Beispiel 39 8-Chlor-4-(2-ethoxyvinyl)-3-methoxy-1H-benz[b]azepin-2,5- dion
  • 8-Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin (5,80 g) wurde zu einer Lösung von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,10 g) und Tri-2-furylphosphin (0,11 g) in Toluol (181 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde mit Tri-n-butyl-2-ethoxyethenylstannan (6,18 g, Lensink, A. J., Budding, H. A. Marsman, J. W., J. Organometal. Chem. 1967, 9, 285) behandelt. Dann wurde das Gemisch 6,5 h auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf etwa 50 ml Volumen konzentriert, wodurch sich ein Feststoff bildete. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol gewaschen und an der Luft unter Erhalt eines hellgelben Feststoffs (1,13 g) getrocknet. Dann wurde der Feststoff in 11 ml heißem Toluol gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der sich ergebende Feststoff abfiltriert, mit kalten Toluol gewaschen, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (0,54 g) luftgetrocknet.
  • Fp.: 202,5-204,1ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,37 (d, 1, J=12,6), 5,80 (d, 1, J=12,6) für trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 308 (Basispeak) (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;ClNO&sub4;:
  • C H N
  • berechnet: 58,55; 4,59; 4,55;
  • gefunden: 58,19; 4,46; 4,51.
    • Beispiel 40 8-Chlor-3-methoxy-4-phenylethinyl-1H-benz[b]azepin-2,5-dion
  • Eine Lösung von Tri-2-furylphosphin (0,019 g) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,02 g) in Toluol (25 ml) wurde 10 min rühren gelassen. Zu dieser Lösung wurde 8- Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin (0,75 g) und im Anschluß daran 1-Tributylstannyl-2- phenylacetylen (1,7 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h auf 50ºC erhitzt und dann abkühlen gelassen, worauf das Toluol abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und über einem gleichen Volumen 1-molarem wäßrigen Kaliumfluorid 0,5 h gerührt. Der organische Teil wurde abgetrennt, gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der rohe Feststoff wurde über Silicagel (Ethylacetat/Hexane 1:1) chromatographiert und anschließend aus Ethylacetat/Hexane (1:1) unter Erhalt der Titelverbindung (0,22 g) umkristallisiert.
  • Fp.: 204-205ºC.
  • NMR: 11,56 (bs, 1), 7,77 (d, 1, J=8,6), 7,54 - 7,51 (m, 2), 7,46 - 7,44 (m, 3), 7,38 (d, 1, J=1,9), 7,33 (dd, 1, J=8,6, 2,0).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;O&sub3;NCl 0,5 H&sub2;O.:
  • C H N
  • berechnet: 65,81; 3,78; 4,04;
  • gefunden: 65,45; 3,65; 4,13.
  • Die 3-Hydroxy-Version kann ohne weiteres nach den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
    • Beispiel 41 8-Chlor-3-methoxy-4-trimethylsilanylethinyl-1H- benz[b]azepin-2,5-dion
  • 8-Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin (6,62 g) wurde in 146 ml DMF bei Raumtemperatur unter Argon gelöst. Dann wurde die Lösung mit Trimethylsilylacetylen (8,94 g, 12,9 ml) und im Anschluß daran mit Triethylamin (3,68 g, 5,07 ml) behandelt. Dann wurde das Gemisch mit Bischlorbis(triphenylphosphin)palladium(II (0,64 g) und im Anschluß daran mit Kupfer(I)-jodid (0,51 g) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch zu einem Feststoff konzentriert. Dieser wurde mit kaltem Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem dunklen Feststoff (5,73 g) konzentriert. Dieser wurde in Chloroform und Ethylacetat gelöst und auf Silicagel mit 17 % Ethylacetat in Hexan unter Erhalt eines gelben Feststoffs (2,61 g) chromatographiert. Ein Teil (0,24 g) des Feststoffs wurde aus Toluol (5 ml) umkristallisiert. Die Kristalle wurden in einem Eisbad abgekühlt und unter Erhalt von hellgelben Kristallen (0,162 g) abfiltriert.
  • Fp.: 218,8-219,4ºC (Zers.).
  • MS: m/z = 334 (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3;Si:
  • C H N
  • berechnet: 57,56; 4,83; 4,20;
  • gefunden: 57,49; 5,01; 4,27.
    • Beispiel 42 (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)acrylsäuremethylester
  • Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,12 g) in Toluol (45 ml) wurde mit Tri-2-furylphosphin (0,12 g) unter Argon behandelt. Die Lösung wurde 15 min bei tiefer Temperatur gerührt und dann mit Methylproiolat (1,15 ml, 1,09 g) und im Anschluß daran mit Tri-n-butylzinnhydrid (3,50 ml, 3,78 g) behandelt. Die Lösung wurde 19 h gerührt und dann mit mehr Tris(dibenzylaceton)dipalladium(0) (0,10 g) und Tri-2-furylphosphin (0,10 g) behandelt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und dann mit 8-Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5- dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin (3,63 g) und im Anschluß daran mit Toluol (35 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf 103ºC erhitzt und dann 19 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt und zu einem dunklen Feststoff konzentriert. Dieser wurde in Chloroform gelöst und auf einer Silicagelsäule (8 cm Durchmesser x 17 cm Länge) unter Verwendung von 17 % Ethylacetat in Hexan unter Erhalt eines blaßgelben Feststoffs (0,533 g) chromatographiert. Der Feststoff wurde zweimal aus Ethylacetat (30 ml) umkristallisiert. Die Lösung wurde auf 10 ml Volumen konzentriert und die Kristalle abfiltriert, mit kaltem Ethylacetat und dann mit Hexan unter Erhalt eines weißen Feststoffs (0,083 g) gewaschen.
  • Fp.: 260,1-260,5ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,73 (d, 1, J=16,1), 6,71 (d, 1, J=16,1) für trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 322 (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClNO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 56,00; 3,76; 4,35;
  • gefunden: 55,45; 3,85; 4,13.
    • Beispiel 43 (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin)acrylsäureethylester
  • Eine Lösung von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,051 g) in Toluol (31 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,058 g) behandelt. Die Lösung wurde unter Argon bei Raumtemperatur 15 min gerührt und dann mit 8-Chlor-4-jod-3- methoxy-2,5-dioxo-dihydro-1H-benz[b]azepin (0,97 g) und im Anschluß daran mit Ethylacrylat (4,3 ml, 4,0 g) behandelt. Anschließend wurde das Gemisch mit Triethylamin (0,37 ml, 0,27 g) behandelt. Dann wurde das Gemisch 1,5 h auf 104ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde eine weitere Portion Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,025 g) und weiteres Triphenylphosphin (0,029 g) zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde das Gemisch mit weiterem Ethylacrylat (2,8 ml) behandelt und dann 1 h auf 105ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einem braunen Glas konzentriert. Dieses wurde in Chloroform gelöst und auf einer Silicagelsäule (5,5 cm Durchmesser x 20 cm Länge) unter Verwendung von 25 % Ethylacetat in Hexan unter Erhalt eines blaßgelben Feststoffs (0,115 g) chromatographiert. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat (10 ml) bei Raumtemperatur umkristallisiert, und zwar unter Erhalt eines gebrochenweißen Feststoffs (0,0712 g).
  • Fp.: 233,8-234,5ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,73 (d, 1, J=16), 6,69 (d, 1, J=16) für trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 336 (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;ClNO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 57,24; 4,20; 4,17;
  • gefunden: 57,09; 4,16; 4,09.
    • Beispiel 44 (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)acrylsäure-t-butylester
  • Eine Lösung von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,0163 g) in Toluol (39 ml) wurde mit Tri-ortho-tolylphosphin (0,0815 g) behandelt. Die Lösung wurde unter Argon bei Raumtemperatur 15 min gerührt und dann mit 8-Chlor-4- jod-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin (1,22 g) und im Anschluß daran mit tert.-Butylacrylat (7,30 ml, 6,45 g) behandelt. Anschließend wurde das Gemisch mit Triethylamin (0,47 ml, 0,34 g) behandelt und 35 min auf 105ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zu einem dunklen Feststoff konzentriert. Dann wurde der Feststoff in Chloroform gelöst und auf einer Silicagelsäule (5,5 cm Durchmesser x 20 cm Länge) unter Verwendung von 25 % Ethylacetat in Hexan unter Erhalt eines hellgelben Feststoffs (0,932 g) chromatographiert. Ein Teil des Feststoffs (0,294 g) wurde in warmem Ethylacetat (5 ml) gelöst und dann auf 3 ml Volumen konzentriert. Anschließend wurde Hexan (1 ml) zu der Lösung gegeben, wodurch sich Kristalle bildeten. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Ethylacetat gewaschen, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt eines weißen Feststoffs (0,21 g) getrocknet.
  • Fp.: 213,2-213,8ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,67 (d, 1, J=16), 6,61 (d, 1, J=16) für tran-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 308 (Basispeak), 364 (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;ClNO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 59,43; 4,99; 3,85;
  • gefunden: 59,22; 4,92; 3,79.
    • Beispiel 45 3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)acrylsäure
  • (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)acrylsäure-t-butylester (0,3455 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (7,5 ml) unter Argon gelöst. Die Lösung wurde mit Trifluoressigsäure (7 ml) behandelt. Dann wurde die Lösung bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Anschließend wurde die Lösung im Wasserstrahlpumpenvakuum konzentriert und dann im Hochvakuum unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet. Der Feststoff wurde in 125 ml heißem Methanol gelöst. Die Lösung wurde filtriert und auf 80 ml Volumen konzentriert, wodurch sich ein weißer Feststoff bildete. Dann wurde sie in einem Eisbad abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und unter Erhalt eines weißen Feststoffs (0,162 g) luftgetrocknet.
  • Fp.: 281,4-282,0ºC (Zers).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,54 (d, 1, J=16), 6,52 (d, 1, J=16), für trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 308.
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;ClNO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 54,65; 3,28; 4,55;
  • gefunden: 54,36; 3,14; 4,37.
    • Beispiel 46 3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)acrylsäure
  • Eine Lösung von Bortribromid (0,25 ml, 0,65 g) in Methylenchlorid (3 ml) wurde mit einer Suspension von (E)-3-(8- Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin-4- yl)acrylsäure-t-butylester (0,2135 g) in Methylenchlorid (3 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zu gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (18 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Anschließend wurde das Gemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 angesäuert. Dann wurde das Gemisch auf -10ºC abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in der Luft getrocknet und im Vakuum unter Erhalt eines hellgelben Feststoffs (0,148 g) getrocknet. Der Feststoff wurde in heißem Methanol (15 ml) gelöst. Die Lösung wurde filtriert und auf 7 ml Volumen konzentriert. Dann wurde etwas Wasser (1 ml) dazugegeben, wodurch sich langsam Kristalle bildeten. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und unter Erhalt eines hellgelbbraunen Feststoffs (0,0712 g) luftgetrocknet.
  • Fp.: 225,2-226,6ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,70 (d, 1, J=16), 6,69 (d, 1, J=16) für trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 224 (Basispeak) 276.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub8;ClNO&sub5; 0,05 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 53,00; 2,77; 4,76;
  • gefunden: 52,60; 2,66; 4,52.
    • Beispiel 47 (E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin)acrylsäureethylester
  • Eine Lösung von (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5- dihydro-1H-benz[b]azepin-4-yl)acrylsäureethylester (0,1009 g) in Tetrahydrofuran (2,3 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,0126 g) in Tetrahydrofuran (2,3 ml) und Wasser (0,5 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Argon 68 h gerührt. Dann wurde sie zu 0,05 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gegeben. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und in der Luft unter Erhalt eines hellgelbbraunen Feststoffs (0,0803 g) luftgetrocknet. Dann wurde der Feststoff in heißem Ethanol (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde filtriert und dann mit Wasser (2 ml) behandelt. Die Kristalle wurden bei Raumtemperatur abfiltriert, mit wäßrigem Ethanol (1:1, V/V) gewaschen und im Vakuum unter Erhalt eines hellgelbbraunen Feststoffs (0,054 g) getrocknet.
  • Fp.: 177,5-178,4ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,74 (d, 1, J=16), 6,74 (d, 1, J=16) für trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 276 (Basispeak), 322 (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClNO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 56,00; 3,78; 3,99;
  • gefunden: 56,55; 3,78; 3,99.
    • Beispiel 48 (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-N-phenylacrylamid
  • Oxalylchlorid (0,073 ml) wurde tropfenweise zu Dimethylformamid (3 ml) gegeben, und zwar bei -15 bis -20ºC unter Argon. Die Suspension wurde bei -15ºC 20 min gerührt. Dann wurde das Gemisch mit einer Lösung von 3-(8-Chlor-3- methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin-4-yl)acrylsäure (0,2341 g) und N-Methylmorpholin (0,084 ml, 0,077 g) in Dimethylformamid (2 ml) behandelt, und zwar während eines Zeitraums von 5 min. Anschließend wurde das Gemisch bei -15ºC 20 min gerührt und dann mit Anilin (0,077 ml) und im Anschluß daran mit N-Methylmorpholin (0,084 ml) versetzt. Das Gemisch wurde während eines Zeitraums von 45 min auf 20ºC erwärmt. Dann wurde das Gemisch bei 20 bis 24ºC 3 h gerührt und dann zu Wasser (30 ml) gegeben. Der sich ergebende feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum unter Erhalt eines gelben Feststoffs (0,2133 g) getrocknet. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst und durch eine kurze Säule (2,5 cm x 4 cm Länge) Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat geleitet. Die Fraktion wurde zu einem gelben Schaum (0,1503 g) konzentriert. Der Schaum wurde in warmem Ethylacetat (2 ml) gelöst und dann mit Ether (1 ml) verdünnt. Die sich ergebenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Ether gewaschen und in der Luft unter Erhalt eines gelben Feststoffs (0,0946 g) getrocknet.
  • Fp.: 215,2-216,6ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,60 (d, 1, J=16), 7,03 (d, 1, J=16) für trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 383, (M+1) (Basispeak).
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O&sub4;:
  • C H N
  • berechnet: 62,35; 3,95; 7,32;
  • gefunden: 62,35; 4,04; 7,26.
    • Beispiel 49 (E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-N-phenylacrylamid
  • (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-N-phenylacrylamid (0,39 g) wurde in Tetrahydrofuran (7,8 ml) unter Argon gelöst. Die Lösung wurde mit Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,043 g) in Wasser (2,1 ml) behandelt. Dann wurde die Lösung bei Raumtemperatur unter Argon 68 h gerührt und dann auf etwa 3 ml Volumen konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und dann mit 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 angesäuert. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in der Luft unter Erhalt eines gelben Feststoffs (0,45 g) getrocknet. Der Feststoff wurde in warmem Ethylacetat (etwa 30 ml) und Methanol (etwa 2 ml) gelöst. Die Lösung wurde filtriert und auf 10 ml Volumen konzentriert, wodurch sich ein Feststoff bildete. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Ethylacetat gewaschen, mit Hexan gewaschen und dann unter Erhalt eines gelben Feststoffs (0,29 g) an der Luft getrocknet.
  • Fp.: 251,8-252,9ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,81 (d, 1, J=15), 7,10 (d, 1, J=15) für trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 122, 276 (Lacton).
  • Fab-Massen-Spek. m/z = 369 (Positiv-Ionen), 367 (Negativ- Ionen).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub4; 0,75 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 59,70; 3,82; 7,33;
  • gefunden: 59,73; 3,59; 7,32.
    • Beispiel 50 (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin-4-yl)-N-(4-ethoxyphenyl)acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines gelben kristallinen Feststoffs hergestellt. Ausbeute: 62 %.
  • Fp.: 237-243ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,53 (d, 1, J=16), 6,99 (d, 1, J=16) trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 427 (M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;O&sub5; 0,75 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 60,00; 4,69; 6,36;
  • gefunden: 59,95; 4,41; 6,22.
    • Beispiel 51 (E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-N-(4-ethoxyphenyl)acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben Feststoffs hergestellt.
  • Ausbeute: 74 %.
  • Fp.: 254-256ºC (Zers).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,71 (d, 1, J=16), 7,11 (d, 1, J=16) trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 411 (M+1), 276 (Lacton).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O&sub5; 0,5 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 59,79; 4,30; 6,64;
  • gefunden: 59,62; 4,28; 6,51.
    • Beispiel 52 (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-N-(2,4-difluorphenyl)acrylamid
  • Die Titelverbindung wure nach dem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines gelben kristallinen Feststoffs hergestellt. Ausbeute: 71 %.
  • Fp.: 273-275ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,57 (d, 1, J=16), 7,12 (d, 1, J=16) trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 419 (M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub3;ClF&sub2;N&sub2;O&sub4; 2,0 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 55,95; 3,80; 6,21;
  • gefunden: 55,61; 3,51; 6,21.
    • Beispiel 53 (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-N-methyl-N-phenylacrylamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben kristallinen Feststoffs hergestellt. Ausbeute: 83 %.
  • Fp.: 192-194ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,41 (d, 1, J=16), 6,60 (d, 1, J=16) trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 397 (Basispeak) (M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O&sub4; 0,75 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 61,47; 4,54; 6,82;
  • gefunden: 61,67; 4,43; 6,83.
    • Beispiel 54 (E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-N-methyl-N-phenylacrylamid
  • (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-N-methyl-N-phenylacrylamid (0,150 g) wurde in Methylenchlorid (10 ml) unter Stickstoff suspendiert. Diese Suspension wurde in einer Portion mit Bortribromid (285 mg, 1,07 µl) mittels einer Spritze bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch in Form einer ledergelben Suspension ging sofort in ein rostrotes Gemisch über. Es wurde 1 h weitergerührt. Dann wurde das Gemisch mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (10 ml) behandelt, worauf der pH-Wert des Gemisches mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und die sich ergebende ledergelbe Suspension eine weitere Stunde gerührt wurde. Das feste Produkt wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde in warmem Ethylacetat (15 ml) gelöst und allmählich zur Ausfällung des Produkts mit Hexan versetzt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts 84 mg getrocknet. Ausbeute 58 %.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,63 (d, 1, J=16), 6,80 (d, 1, J=16) trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z 383 (M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O&sub4;:
  • C H N
  • berechnet: 62,75; 3,95; 7,32;
  • gefunden: 62,45; 3,94; 7,08.
    • Beispiel 55 (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-N-(2-isopropylphenyl)acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines gelben Feststoffs hergestellt.
  • Ausbeute 53 %.
  • Fp.: 235-240ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,53 (d, 1, J=16), 7,09 (d, 1, J=16) trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 425 (M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub4; 0,75 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 63,01; 5,17; 6,35;
  • gefunden: 63,05; 5,25; 5,96.
    • Beispiel 56 (E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-N-(2-isopropylphenyl)acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines gelbbraunen Feststoffs hergestellt.
  • Ausbeute 82 %.
  • Fp.: 248-250ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,70 (d, 1, J=15), 7,14 (d, 1, J=15), trans-Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 276 (Lacton), 411 (M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;O&sub4; 0,75 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 62,27; 4,87; 6,60;
  • gefunden: 62,59; 4,96; 6,25.
    • Beispiel 57 (E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-N-o-tolylacrylamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines gelbbraunen Feststoffs hergestellt.
  • Ausbeute 64 %.
  • Fp.: 242-248ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,71 (d, 1, J=16), 7,06 (d, 1, J=16).
  • MS: m/z = 276 (Lacton), 383 (M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O&sub4; 1,5 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 58,61; 4,43; 6,83;
  • gefunden: 58,59; 4,12; 6,96.
    • Beispiel 58 (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-2-methylacrylsäure-t-butylester
  • Die Titelverbindung wurde auf die in Beispiel 44 beschriebene Weise hergestellt, und zwar unter Verwendung von 8- Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin (2,18 g) und tert.-Butylmethacrylat (17,1 g) in Toluol (70 ml) mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,10 g) und tris-Orthotolylphosphin (0,13 g). Das Gemisch wurde mit Triethylamin (0,84 ml, 0,61 g) behandelt und 3,7 h auf 104ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch zu einem dunklen Feststoff konzentriert, der in Chloroform gelöst und auf einer Silicagelsäule (5,5 cm Durchmesser x 18 cm Länge) unter Verwendung von 25 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert wurde. Durch Konzentration der Hauptfraktion ergab sich ein weißer Feststoff (0,77 g). Ein Teil (0,21 g) des Feststoffs wurde in heißem Ethylacetat (7 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Hexan (5 ml) verdünnt, worauf sich bei Raumtemperatur Kristalle bildeten. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt von weißen Kristallen (0,11 g) in der Luft getrocknet.
  • Fp.: 189,1-199,8ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,27 (s, 1) für Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 322 (Basispeak), 378 (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;ClNO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 60,40; 5,34; 3,71;
  • gefunden: 60,18; 5,43; 3,72.
    • Beispiel 59 (E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-2-methylacrylsäure
  • (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benzo[b]azepin-4-yl)-2-methylacrylsäure-t-butylester (0,32 g) in Methylenchlorid (4 ml) wurde zu Bortribromid (0,33 ml) in Methylenchlorid (4 ml) gegeben, und zwar bei Raumtemperatur und unter Argon. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und dann zu gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (24 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 10 min gerührt und dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 angesäuert. Die Suspension wurde auf -10ºC abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt eines weißen Feststoffs (0,16 g) im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in heißem Methanol (60 ml) gelöst, filtriert und auf 10 ml Volumen konzentriert. Die Suspension wurde in einem Eisbad abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum unter Erhalt eines weißen Feststoffs (0,1051 g) getrocknet.
  • Fp.: 242,2-243,0ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,48 (s, 1) für Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 264, 290, 308 (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;ClNO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 54,65; 3,28; 4,55;
  • gefunden: 54,85; 3,48; 4,50.
    • Beispiel 60 (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-yl)-2-methyl-acrylsäure
  • (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benzo[b]azepin-4-yl)-2-methyl-acrylsäure-t-butylester (0,35 g) in Methylenchlorid (7 ml) wurde mit Trifluoressigsäure behandelt. Die Lösung wurde unter Argon bei Raumtemperatur 40 min gerührt und dann zu einem weißen Feststoff konzentriert. Der Feststoff wurde in heißem Methanol (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde filtriert und auf 7 ml Volumen konzentriert, wodurch sich ein Feststoff bildete. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und unter Erhalt eines weißen Feststoffs (0,0748 g) in der Luft getrocknet.
  • Fp.: 277,4-278,6ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,17 (s, 1) für Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 304, 322 (Basispeak) (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClNO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 56,00; 3,76; 4,35;
  • gefunden: 55,86; 3,82; 4,32.
    • Beispiel 61 (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benzo[b]azepin-4-yl)-2-methyl-N-phenylacrylamid
  • Die Titelverbindung wurde auf die in Beispiel 48 angegebene Weise unter Verwendung von (E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5- dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin-4-yl)-2-methyl-acrylsäure (0,62 g) hergestellt. Eine ähnliche Aufarbeitung ergab einen hellgelben Feststoff (0,34 g). Der Feststoff wurde in heißem Ethylacetat (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 10 ml konzentriert, wodurch sich während eines Zeitraums von 18 h langsam Kristalle bildeten. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Ethylacetat gewaschen, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt von hellgelben Kristallen (0,1532 g) luftgetrocknet.
  • Fp.: 225,8-227,2ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6,99 (s, 1) für Olefin-Protonen.
  • MS: m/z = 397 (M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O&sub4; 0,05 H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 62,15; 4,47; 6,90;
  • gefunden: 62,35; 4,74; 6,46.
    • Beispiel 62
  • Die 3-Hydroxy-Version von Beispiel 61 kann ohne weiteres nach dem hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
    • Beispiel 63 (E)-N-Benzyl-3-(8-chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2-1H- benz[b]azepin-4-yl)acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren unter Erhalt des gewünschten Produkts hergestellt.
  • Fp.: 228,3-230,1ºC.
  • MS: m/z = 397 (M+1).
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub4;Cl:
  • C H N
  • berechnet: 63,56; 4,32; 7,06;
  • gefunden: 62,50; 4,39; 6,91.
    • Beispiel 64: 2-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benz[b]azepin-4-ylmethylen)bernsteinsäuredimethylester
  • Die Titelverbindung wurde aus 8-Chlor-4-jod-3-methoxy-2,5- dioxo-2,5-dihydro-1H-benz[b]azepin (1,26 g) unter Anwendung des in Beispiel 44 angegebenen Verfahrens hergestellt. Durch ähnliche Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie ergab sich blaßgelbes Öls (1,05 g), das in heißem Ethylacetat (8 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt von weißen Kristallen (0,584 g) in der Luft getrocknet.
  • Fp.: 159,5-160,1ºC.
  • MS: m/z = 394 (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;ClNO&sub7;:
  • C H N
  • berechnet: 54,90; 4,10; 3,56;
  • gefunden: 54,94; 4,24; 3,47.
    • Beispiel 65 2-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-benzo[b]azepin-4-ylmethyl)-acrylsäure-t-butylester
  • Die Titelverbindung wurde als Nebenprodukt der chromatographischen Reinigung des Produkts von Beispiel 58 erhalten. Die Fraktion wurde unter Erhalt eines weißen Feststoffs (0,1422 g) konzentriert. Dann wurde sie aus Ethylacetat (2 ml) unter Erhalt eines weißen Feststoffs (0,0982 g) umkristallisiert.
  • Fp.: 141,7-142,0ºC.
  • MS: m/z = 322 (Basispeak).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;ClNO&sub5;:
  • C H N
  • berechnet: 60,40; 5,34; 3,71;
  • gefunden: 60,26; 5,38; 3,70.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,05 (s, 1, J=0,7), 5,34 (s, 1, J=0,7) für allgemeine Olefin-Protonen.
  • Auf den folgenden Seiten sind die Formeln der verschiedenen allgemeinen Strukturen angegeben, die zur Herstellung der Verbindungen im Rahmen der Erfindung aus leicht hergestellten und/oder im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien verwendet wurden, nämlich wie hier beschrieben.
  • Außerdem sind in den nachstehend angegebenen Tabellen bestimmte physikalische Daten und Ausbeuten für einige der hier angegebenen Beispiele angegeben. Die in der Beschreibung als Acrylamide bezeichneten Verbindungen sind gemäß der IUPAC-Nomenklatur als Acrylamide benannt, wobei ein Amin mit einer Acrylsäure unter Bildung der Acrylamide der vorliegenden Erfindung umgesetzt wird. Die obigen Beispiele sollen nicht beschränkend sein. Die bevorzugten Synthesewege sind in den obigen Beispielen angegeben. Die von den Anmeldern bevorzugte Anwendung ist die Verhinderung der ischämischen oder neuronalen Schädigung im Anschluß an einen Schlaganfall. Formeln Tabelle 1 Tabelle 1: Die folgenden Beispiele wurden allgemein wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung der geeigneten entsprechenden Vorläufer zur Herstellung der angegebenen Verbindungen. Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 2 Tabelle 2: Die folgenden Beispiele wurden allgemein wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung der geeigneten entsprechenden Vorläufer zur Herstellung der angegebenen Verbindungen. Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 3 Tabelle 3: Die folgenden Beispiele wurden allgemein wie in Beispiel 14 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung der geeigneten entsprechenden Vorläufer zur Herstellung der angegebenen Verbindungen. Tabelle 4 Tabelle 4: Die folgenden Beispiele wurden allgemein wie in Beispiel 33 beschrieben hergestellt, und zwar unter Verwendung der geeigneten entsprechenden Vorläufer zur Herstellung der angegebenen Verbindungen.

Claims (16)

1. Verbindung der Formel I:
in der:
R 0 - 3 Substituenten am Benz-Ring bezeichnet, die unabhängig unter Halogen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt sind,
R³ Hydroxy, (1-6C)Alkyloxy (das einen Carboxy- oder (1-3C)Alkoxycarbonyl-Substituenten tragen kann) oder NRa Rb bedeutet, wobei
Ra und Rb unabhängig unter Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (3-7C)Cycloalkyl, (3-7C)Cycloalkyl- (1-6C)alkyl, Aryl, Aryl-(1-6C)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)alkyl und CH&sub2;Y ausgewählt sind, wobei Y (CHOH)nCH&sub2;OH oder (CH&sub2;)nRc (wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist) bedeutet und wobei Ra und Rb (ausgenommen wenn CH&sub2;Y) unabhängig einen CORc-Substituenten tragen können, oder
NRaRb einen Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino(oder S-oxid)- oder Perhydroazepinyl-Ring bildet, der außerdem einen oder mehrere (1-6C)Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-(1-4C)alkyl-, Phenoxy- oder Phenyl- (1-4C)alkyl-Substituenten tragen kann,
R&sup4; (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet und R&sup4; unabhängig CORc, -OH oder -O(1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkyl, -(1-4C)Alkylcarboxy- (1-4C)alkyl, Aryl oder -Si- tragen kann, und wobei
Rc Hydroxy, (1-4C)Alkoxy oder NRdRe bedeutet, wobei Rd und Re unabhängig unter Wasserstoff, (1-3C)Alkyl, Benzyl oder Phenyl ausgewählt sind, wobei der Aryl- Teil unsubstituiert sein kann oder mit Halogen, (1-4C)Alkyl oder (1-5C)O- substituiert sein kann, oder NRdRe einen Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl(der einen (1-3C)Alkyl- oder Benzyl-Substituenten in der Position 4 tragen kann)-, Morpholino-, Thiomorpholino(oder S-oxid)- oder Perhydroazepinyl-Ring bildet,
und wobei ein Aryl- oder Heteroaryl-Teil von R³ oder R&sup4; einen oder mehrere der folgenden Substituenten tragen kann: Halogen, Trifluormethyl, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, Phenyl, Phenyl-(1-4C)alkyl, Hydroxy, (1-6C)Alkoxy, Phenoxy, Phenyl-(1-4C)alkoxy, Nitro, Amino, (1-4C)Acylamino, Trifluoracetylamino, Carboxy, (1-3C)Alkoxycarbonyl oder eine Phenylcarbonyl-Gruppe, eine 1,3-Dioxolo-Gruppe, -(1-4C)AlkylNRR', wobei R oder R' H oder (1-4C)Alkyl ist, -(1-4C)AlkylCN oder Cyano,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verbindung Formel I:
in der:
R 0-3 Substituenten am Benz-Ring bedeutet, die unabhängig unter Halogen, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt sind;
R³ Hydroxy, (1-6C)Alkyloxy (das einen Carboxy- oder einen (1-3C)Alkoxycarbonyl-Substituenten tragen kann) oder NRaRb bedeutet, wobei
Ra und Rb unabhängig unter Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (3-7C)Cycloalkyl, (3-7C)Cycloalkyl- (1-6C)alkyl, Aryl, Aryl-(1-6C)alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)alkyl und CH&sub2;Y ausgewählt sind, wobei Y (CHOH)nCH&sub2;OH oder (CH&sub2;)nRc bedeutet (wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist) und wobei Ra und Rb (ausgenommen wenn CH&sub2;Y) unabhängig einen CORc- Substituenten tragen können, oder
NRaRb einen Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl-, Morpholino-, Thiomorpholino(oder S-oxid)- oder Perhydroazepinyl-Ring bildet, der außerdem einen oder mehrere (1-6C)Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-(1-4C)alkyl, Phenoxy- oder Phenyl- (1-4C)alkyl-Substituenten tragen kann,
R&sup4; (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl ist und R&sup4; unabhängig einen CORc-Substituenten tragen kann, und wobei
Rc Hydroxy, (1-3C)Alkoxy oder NRdRe ist, wobei Rd und Re unabhängig unter Wasserstoff und (1-3C)Alkyl ausgewählt sind oder NRdRe einen Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidono-, Piperazinyl- (der einen (1-3C)Alkyl- oder Benzyl-Substituenten in der Position 4 tragen kann), Morpholino-, Thiomorpholino(oder S- oxid)- oder Perhydroazepinyl-Ring bildet,
und wobei ein Aryl- oder Heteroaryl-Teil von R³ oder R&sup4; einen oder mehrere Halogen-, Trifluormethyl-, (1-6C)Alkyl-, (2-6C)Alkenyl-, Phenyl-, Phenyl- (1-4C)alkyl-, Hydroxy-, (1-6C)Alkoxy-, Phenoxy-, Phenyl-(1-4C)alkoxy-, Nitro-, Amino-, (1-4C)Acylamino-, Trifluoacetylamino-, Carboxy-, (1-3C)Alkoxycarbonyl- oder Cyano-Substituenten tragen kann,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder kristalline Form davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Benz-Ring in Formel I einen Substituenten R in Position 8 trägt und R unter einer Halogen-Gruppe ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder kristalline Form davon.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Benz-Ring in Formel I einen Substituenten R in Position 8 trägt und R unter einer Halogen-Gruppe ausgewählt ist und R³ unter einer Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxy-Gruppe ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder kristalline Form davon.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Benz-Ring in Formel I einen Substituenten R in der Position 8 trägt, bei dem es sich um Chlor handelt, und wobei R³ unter Hydroxy und Methoxy ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder kristalline Form davon.
6. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist unter:
8-Chlor-3-methoxy-4-phenyl-1H-benzo(b)azepin-2,5- dion,
8-Chlor-3-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-3-hydroxy-4-(4-phenoxyphenyl)-1H- benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-4-(4-ethoxyphenyl)-3-methoxy-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-3-methoxy-4-(4-phenoxyphenyl)-1H- benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-3-hydroxy-4-phenyl-1H-benzo(b)azepin-2,5- dion,
8-Chlor-3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-3-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-3-methoxy-4-(2-thienyl)-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-3-methoxy-4-phenylethinyl-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-4-{4-[(diisopropylamino)methyl]phenyl}-3- methoxy-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
4-(4-Benzoylphenyl)-8-chlor-3-methoxy-1H- benzo(b)azepin-2,5-dion,
4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-8-chlor-3-hydroxy-1H- benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-4-[4-(diisopropylamino)methyl]phenyl}-3- hydroxy-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-4-furan-2-yl-3-methoxy-1H-benzo(b)azepin- 2,5-dion,
8-Chlor-4-furan-2-yl-3-hydroxy-1H-benzo(b)azepin- 2,5-dion,
8-Chlor-3-hydroxy-4-(2-thienyl)-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
4-(4-Benzoylphenyl)-8-chlor-3-hydroxy-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
[4-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benzo(b)azepin-4-yl)phenyl]acetonitril,
4-Acetyl-8-chlor-3-hydroxy-1H-benzo(b)azepin-2,5- dion,
8-Chlor-4-(2-ethoxyvinyl)-3-methoxy-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-3-hydroxy-4-pyridin-2-yl-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-3-methoxy-4-trimethylsilanylethinyl-1H- benzo(b)azepin-2,5-dion,
8-Chlor-3-hydroxy-4-(3-thienyl)-1H-benzo(b)azepin-2,5-dion,
(E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)acrylsäuremethylester,
8-Chlor-3-hydroxy-4-(6-methoxypyridin-2-yl)-1H- benzo[b]azepin-2,5-dion,
(E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)acrylsäureethylester,
(E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)acrylsäure-t-butylester,
3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benzo[b]azepin-4-yl)acrylsäure,
3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benzo[b]azepin-4-yl)acrylsäure,
(E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)acrylsäureethylester,
(E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)-N-phenylacrylamid,
(E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)-N-ethoxyphenyl)acrylamid,
(E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)-N-(2,4-difluorphenyl)acrylamid,
(E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)-N-methyl-N-phenylacrylamid,
(E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)-N-(2-isopropylphenyl)acrylamid,
(E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)-N-methyl-N-phenylacrylamid,
(E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)-2-methylacrylsäure,
(E)-N-Benzyl-3-(8-chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5- dihydro-1H-benzo[b]azepin-4-yl)acrylamid,
(E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)-N-phenylacrylamid,
(E)-3-(8-Chlor-3-methoxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)-2-methylacrylsäure,
(E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)-N-(2-isopropylphenyl)acrylamid,
(E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)-N-(4-ethoxyphenyl)acrylamid,
(E)-3-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro- 1H-benzo[b]azepin-4-yl)-N-o-tolylacrylamid oder
12-(8-Chlor-3-hydroxy-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H- benzo[b]azepin-4-ylmethylen)bernsteinsäuredimethylester
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder kristalline Form davon.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und ein pharmazeutisch akzeptables Trägermittel enthält.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 3 und ein pharmazeutisch akzeptables Trägermittel enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 4 und ein pharmazeutisch akzeptables Trägermittel enthält.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 5 und ein pharmazeutisch akzeptables Trägermittel enthält.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 6 und ein pharmazeutisch akzeptables Trägermittel enthält.
12. Verbindung der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Medizin.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurologischen Störungen.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Schlaganfalls.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Antagonisierung eines Glycin- Rezeptors.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das unter den folgenden ausgewählt ist, bei denen:
(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R³ Alkoxy und R&sup4; Vinyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl oder eine substituierte Version davon ist, eine entsprechende Verbindung der Formel II:
bei der R¹ Alkoxy und R² Brom oder Jod ist, mit einem Zinn-Reagens, das unter R&sup4;SnL&sub3; oder (R&sup4;)&sub4;Sn, wobei L unter (1-6C)Alkyl ausgewählt ist, ausgewählt ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umgesetzt wird,
(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R³ Alkoxy und R&sup4; Alkenyl oder Alkinyl ist, wobei die Doppel- oder Dreifachbindung nicht zum Benz[b]azepin-Ring benachbart ist, eine entsprechende Verbindung der Formel II, bei der R¹ Alkoxy und R² Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel R&sup4;Z, bei der Z eine geeignete Austrittsgruppe ist, in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird,
(c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R³ Hydroxy ist, die Alkoxy-Gruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R³ Alkoxy ist, abgespalten wird,
(d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R³ NRaRb ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R³ Alkoxy ist, mit einem Amin der Formel HNRaRb umgesetzt wird,
(e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R³ Pyrrolyl ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R³ Amino ist, mit einem 2,5- Dialkoxytetrahydrofuran umgesetzt wird,
(f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R³ Alkoxy und R&sup4; eine substituierte Vinyl- oder eine Alkinyl-Gruppe ist, die entsprechende Verbindung der Formel II, bei der R¹ Alkoxy und R² eine geeignete Austrittsgruppe ist, mit dem geeigneten Acrylatester oder Alkinyl-Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umgesetzt wird,
wenn die in den obigen Schritten (a) und (b) hergestellte Verbindung der Formel I ein 4-Alkensäure- Derivat ist, die entsprechende Alkoxycarbonyl-Spezies im Rahmen der Formel I mit einer Säure zur Hydrolyse behandelt wird, oder
wenn die Verbindung der Formel I eine in den obigen Schritten (a) und (b) hergestellte 3-Hydroxy-4-alkoxycarbonylalkenyl-, -alkinyl- oder -aryl-Spezies oder eine Acrylamid-Verbindung ist, die entsprechende 3- Methoxy-Spezies mit Lithiumhydroxid-Monohydrat behandelt wird,
wenn die Verbindung der Formel I eine Acrylamid- Spezies ist, eine 3-Alkoxy-4-alkensäure- oder -4- alkinsäure-Verbindung im Rahmen der Formel I, die über die Schritte (a), (b) oder (f) hergestellt wird, mit einem aus NR¹R², wobei R¹ und R² H, Alkyl oder Aryl sind, ausgewählten Amin in Gegenwart eines HCl-Fängers behandelt wird,
wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, die Verbindung der Formel I mit einer Base umgesetzt wird, die ein physiologisch akzeptable Kation liefert, oder mit einer Säure, die ein physiologisch akzeptables Anion liefert.
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