DE69108665T2

DE69108665T2 - Tricyclische Heteroringe.

Info

Publication number: DE69108665T2
Application number: DE69108665T
Authority: DE
Inventors: Howard Tucker
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1990-10-08
Filing date: 1991-10-04
Publication date: 1995-08-17
Anticipated expiration: 2011-10-05
Also published as: GB9021813D0; CA2051830A1; ZA917153B; EP0480641B1; US5189033A; JPH04288064A; AU8376391A; ATE120737T1; CA2051830C; IL99475A0; FI914476A0; AU645837B2; FI914476A; PT99170A; EP0480641A1; DE69108665D1; IE913156A1

Description

Die Erfindung betrifft neue tricyclische Heterocyclen oder pharmazeutisch geeignete Salze davon, die nützliche pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere können die Verbindungen der Erfindung dazu verwendet werden, um leichten oder mittelstarken Schmerzen entgegenzuwirken, und zwar aufgrund ihrer antihyperalgesischen Eigenschaften. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der tricyclischen Heterocyclen oder deren pharmazeutisch geeigneten Salze, neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und die Verwendung der Verbindungen zur Erzeugung einer antihyperalgesischen Wirkung im menschlichen oder tierischen Körper.
Wie oben angegeben, können die Verbindungen der Erfindung verwendet werden, um leichtem oder mittelstarkem Schmerz entgegenzuwirken, beispielsweise dem Schmerz, der mit entzündlichen Beschwerden (wie Rheumatoidarthritis und Osteoarthritis) verbunden ist, dem postoperativen Schmerz, dem postpartalen Schmerz, dem Schmerz, der mit Zahnerkrankungen verbunden ist (z.B. Zahnkaries und Gingivitis), dem Schmerz, der mit Verbrennungen verbunden ist (z.B. Sonnenbrand), und dem Schmerz, der mit Sportverletzungen und -verstauchungen verbunden ist. Bei vielen dieser Beschwerden gibt es ein hyperalgesisches Stadium, d.h. einen Zustand, in dem ein Warmblüter extrem empfindlich gegen mechanische oder chemische Reizungen ist, die normalerweise schmerzlos wären. So ist bekannt, dar ein hyperalgesisches Stadium bestimmte physikalische Verletzungen des Körpers begleitet, beispielsweise die Verletzung, die unvermeidlich durch chirurgische Eingriffe verursacht wird. Es ist auch bekannt, daß bestimmte entzündliche Zustände beim Menschen wie die arthritischen und rheumatischen Erkrankungen von der Hyperalgesie begleitet werden. Es ist bekannt, daß niedrige Dosen Prostaglandin E&sub1; oder Prostaglandin E&sub2; (im folgenden PGE&sub1; bzw. PGE&sub2;) den hyperalgesischen Zustand auslösen können. So tritt beispielsweise eine langandauernde Hyperalgesie auf, wenn PGE&sub1; einem Menschen infundiert wird, und insbesondere verursacht die gemeinsame Verabreichung von PGE&sub1; mit einem weiteren chemischen Stimulans wie Bradykinin einen ausgeprägten Schmerz. Es wird daher angenommen, daß Prostaglandine wie PGE&sub1; und PGE&sub2; die Schmerz-Rezeptoren durch mechanische oder chemische Reizung sensibilisieren.
Diese unerwünschten Wirkungen des Arachidonsäure-Metaboliten PGE&sub2; könnten gebessert werden, wenn seine Produktion inhibiert werden könnte. Es wird angenommen, daß eine derartige inhibierende Wirkung aufgrund der Inhibition des Enzyms Cyclooxygenase zur Wirkungsweise der steroidfreien entzündungshemmenden Arzneimittel oder NSAIDS wie Aspirin und Indomethacin beiträgt. Unglücklicherweise ist die durch derartige Mittel bewirkte effektive Schmerzerleichterung mit unerwünschten Nebenwirkungen wie der Reizung des Gastrointestinal-Traktes verbunden.
Bei einem alternativen Weg zur Besserung der Wirkungen von PGE&sub2; wird ein Mittel verwendet, das dessen sensibilisierende Wirkungen auf den Rezeptor oder die Rezeptoren, welche die Hyperalgesie vermitteln, antagonisieren kann. Einige Substanzen, die derartige Prostaglandin-antagonisierenden Eigenschaften besitzen, sind bekannt. So ist bekannt, daß verschiedene 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-carbonsäurehydrazide PGE&sub2;-Antagonisten sind, und es wurde auch festgestellt, daß sie analgesische Eigenschaften besitzen [europäische Patentanmeldung 0 218 077].
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue tricyclische Heterocyclen, die eine Seitenkette besitzen, die sich von der Carbonsäurehydrazid-Seitenkette der in EP 0 218 077 offenbarten Verbindungen sehr unterscheidet, wirksame PGE&sub2;-Antagonisten sind. Daher sind derartige Verbindungen zur Behandlung von leichten oder mittelstarken Schmerzen und zur Antagonisierung des hyperalgesischen Zustands verwendbar, der beispielsweise entzündliche Zustände wie Rheumatoidarthritis und Osteoarthritis begleitet.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen auch entzündungshemmende, antipyretische und antidiarrhöische Eigenschaften, und zwar aufgrund der Antagonisierung der Wirkungen von PGE&sub2;.
Erfindungsgemäß wird ein tricyclischer Heterocyclus mit der Formel I (im folgenden angegeben) bereitgestellt, in der X für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino, (1-4C)Alkylamino oder Methylen steht, wobei die zuletzt genannte Gruppe gegebenenfalls eine oder zwei (1-4C)Alkyl-Gruppen trägt;
Y für Carbonyl oder Methylen steht, wobei die letztere Gruppe gegebenenfalls eine oder zwei (1-4C)Alkyl-Gruppen trägt;
jedes R1, das gleich oder unterschiedlich sein kann, aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (1-4C)Alkylamino und Di-(1-4C)alkylamino ausgewählt ist;
m und n, die gleich oder unterschiedlich sein können, für die ganze Zahl 1 oder 2 stehen;
A¹ für eine Direktbindung zu Ar steht, oder in der A¹ für (1-6C)Alkylen, (3-6C)Alkenylen oder (3-6C)Alkinylen steht;
A² für eine Direktbindung zu G steht;
Ar für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (1-4C)Alkylamino und Di-(1-4C)Alkylamino ausgewählt sind; und
G für Carboxy, 1H-Tetrazol-5-yl oder für eine Gruppe mit der folgenden Formel steht:-
-CONH-SO&sub2;R²
in der R² für (1-4C)Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die letzteren beiden gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die aus Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind;
oder, wenn G für Carboxy steht, ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon oder ein Amid davon;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Die chemischen Formeln, auf die hier durch römische Ziffern Bezug genommen wird, sind der Zweckmäßigkeit halber im folgenden auf einem gesonderten Blatt angegeben.
In dieser Beschreibung umfaßt die allgemeine Bezeichnung "Alkyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkyl- Gruppen. Bezugnahmen auf individuelle Alkyl-Gruppen wie "Propyl" sind jedoch nur für die unverzweigte Version spezifisch und Bezugnahmen auf individuelle verzweigte Alkyl-Gruppen wie "Isopropyl" sind lediglich für die verzweigte Version spezifisch.
Eine analoge Übereinkunft gilt für die anderen allgemeinen Bezeichnungen.
Es sei darauf hingewiesen, daß, sofern bestimmte der oben definierten Verbindungen mit der Formel I in optisch aktiven oder racemischen Formen vorliegen können, nämlich aufgrund eines oder mehrerer Substituenten, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die Erfindung mit ihrer Definition des wirksamen Inhaltsstoffs jede derartige optisch aktive oder racemische Form umfaßt, die antihyperalgesische Eigenschaften besitzt. Die Synthese optisch aktiver Formen kann mittels Standardtechniken dem organischen Chemie, die im Fachgebiet wohlbekannt sind, durchgeführt werden, beispielsweise durch Synthese mit optisch aktiven Ausgangssubstanzen oder durch Aufspaltung einer racemischen Form. Auf ähnliche Weise können die antihyperalgesischen Eigenschaften unter Verwendung der im folgenden angegebenen Standard-Laboratoriumstechniken bestimmt werden.
Geeignete Werte für die oben angegebenen allgemeinen Bezeichnungen sind beispielsweise die im folgenden angegebenen.
Geeignete Werte für die (1-4C)Alkyl-Gruppe, wenn X für (1-4C)Alkylamino steht, oder wenn X oder Y für Methylen stehen, das eine oder zwei (1-4C)Alkyl-Gruppen trägt, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
Geeignete Werte für jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, wenn es für Halogen steht, sind beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom; wenn es für (1-4C)Alkyl steht, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl; wenn es für (1-4C)Alkoxy steht, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy; wenn es für (1-4C)Alkylthio steht, beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder Isopropylthio; wenn es für (1-4C)Alkylsulfinyl steht, beispielsweise Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl oder Isopropylsulfinyl; wenn es für (1-4C)Alkylsulfonyl steht, beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl oder Isopropylsulfonyl; wenn es für (1-4C)Alkylamino steht, beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino oder Isopropylamino; und wenn es für Di-(1-4C)Alkylamino steht, beispielsweise Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino oder Diethylamino.
Geeignete Werte für A¹, wenn es für (1-6C)Alkylen steht, sind beispielsweise Methylen, Ethylen, Ethyliden, Trimethylen, Propyliden, Propylen, Tetramethylen oder Pentamethylen; wenn es für (3-6C)Alkenylen steht, beispielsweise 2-Propenylen, 2-Methylprop-2-enylen, 2- Butenylen oder 3-Butenylen; und wenn es für (3-6C)Alkinylen steht, beispielsweise 2-Propinylen, 2-Methylprop-2-inylen, 2-Butinylen oder 3-Butinylen.
Geeignete Werte für Ar, wenn es für Phenylen steht, sind beispielsweise 1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen oder 1,4- Phenylen.
Geeignete Werte für den einen oder die beiden Substituenten, die an Ar vorhanden sein können, sind, wenn es sich um Halogen handelt, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom; wenn es sich um (1-4C)Alkyl handelt, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek- Butyl oder tert-Butyl; wenn es sich um (1-4C)Alkoxy handelt, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy; wenn es sich um (1-4C)Alkylthio handelt, beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder Isopropylthio; wenn es sich um (1-4C)Alkylsulfinyl handelt, beispielsweise Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl oder Isopropylsulfinyl; wenn sich um (1-4C)Alkylsulfonyl handelt, beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl oder Isopropylsulfonyl; wenn es sich um (1-4C)Alkylamino handelt, beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino oder Isopropylamino; und wenn es sich um Di-(1-4C)alkylamino handelt, beispielsweise Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino oder Diethylamino.
Geeignete Werte für R², wenn G für eine Gruppe mit der folgenden Formel steht:
-CCNH-SO&sub2;R²
und R² für (1-4C)Alkyl steht, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
Wenn G für eine Gruppe mit der folgenden Formel steht:
-CONH-SO&sub2;R²
und R² für Benzyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, sind geeignete Werte für den Substituenten, wenn es sich um Halogen handelt, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom; wenn es sich um (1-4C)Alkyl handelt, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl; und wenn es sich um (1-4C)Alkoxy handelt, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy.
Ein geeigneter Wert für einen in vivo hydrolysierbaren Ester eines tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, ist beispielsweise ein pharmazeutisch geeigneter Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der Eltern-Säure hydrolysiert wird, beispielsweise ein Ester, der mit einem (1-6C)Alkohol wie Methanol, Ethanol, Ethylenglycol, Propanol oder Butanol gebildet wird, oder mit einem Phenol oder Benzylalkohol wie Phenol oder Benzylalkohol oder einem substituierten Phenol oder Benzylalkohol, bei dem es sich bei dem Substituenten beispielsweise um eine Halogen (z.B. Fluor oder Chlor)-, (1-4C)Alkyl (z.B. Methyl)- oder (1-4C)Alkoxy (z.B. Methoxy) -Gruppe handelt.
Geeignete Werte für ein Amid eines tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, sind beispielsweise N-(1-6C)Alkyl- oder N,N-Di-(1-6C)alkylamid wie beispielsweise ein N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl-, N,N- Dimethyl-, N-Ethyl-N-methyl- oder N,N-Diethylamid.
Ein geeignetes pharmazeutisch akzeptables Salz eines tricyclischen Heterocyclus der Erfindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz eines tricyclischen Heterocyclus der Erfindung, der ausreichend basisch ist, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Trifluoressig-, Citronen- oder Malein-Säure; oder beispielsweise ein Salz eines tricyclischen Heterocyclus der Erfindung, der ausreichend sauer ist, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetall-Salz wie ein Calcium- oder Magnesium-Salz, oder ein Ammonium-Salz, oder ein Salz mit einer organischen Base wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl) amin.
Besondere neue Verbindungen der Erfindung umfassen beispielsweise tricyclische Heterocyclen mit der Formel I für die folgendes gilt:-
(a) X steht für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl; und Y, R¹, m, n, A¹, A², Ar und G haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(b) X steht für Oxy, Thio, Amino, (1-4C)Alkylamino oder Methylen; und Y, R¹, m, n, A¹, A², Ar und G haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(c) X steht für Oxy; und Y, R¹, m, n, A¹, A², Ar und G haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(d) Y steht für Methyl, das gegebenenfalls eine oder zwei (1-4C)Alkyl-Gruppen trägt; und x, R¹, m, n, A¹, A², Ar und G haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(e) jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, ist aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro und Cyano ausgewählt; und X, Y, m, n, A¹, A², Ar und G haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(f) jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, ist aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl und (1-4C)Alkylsulfonyl ausgewählt; und X, Y, m, n, A¹, A², Ar und G haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(g) m und n stehen jeweils für die ganze Zahl 1; und X, Y, R¹, A¹, A², Ar und G haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(h) A1 steht für (1-6C)Alkylen; und X, Y, R¹, m, n, A², Ar und G haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(i) A¹ steht für (1-6C)Alkylen, (3-6C)Alkenylen oder (3-6C)Alkinylen; und X, Y, R¹, m, n, A², Ar und G haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(j) A² steht für eine Direktbindung zu G; und X, Y, R¹, m, n, A¹, Ar und G haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(l) Ar steht für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der aus Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt ist; und X, Y, R¹, m, n, A¹, A² und G haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(m) Ar steht für 1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen oder 1,4- Phenylen, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der aus Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt ist; und X, Y, R¹, m, n, A¹, A² und G haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(n) G steht für Carboxy oder für einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon; und X, Y, R¹, m, n, A¹, A² und Ar haben jede der oben definierten Bedeutungen;
(o) G steht für 1H-Tetrazol-5-yl; und X, Y, R¹, m, n, A¹, A² und Ar haben jede der oben definierten Bedeutungen; und
(p) G steht für eine Gruppe mit der folgenden Formel:-
-CONH-SO&sub2;R²
in der R² für (1-4C)Alkyl oder Phenyl steht, wobei letzteres gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die aus Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind; und X, Y, R¹, m, n, A¹, A² und Ar haben jede der oben definierten Bedeutungen;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, in der
X für Oxy, Thio, Amino, Methylamino, Ethylamino oder Methylen steht;
Y für Methylen steht, das gegebenenfalls eine oder zwei Methyl- oder Ethyl-Gruppen trägt;
jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl ausgewählt ist;
m und n jeweils für die ganze Zahl 1 stehen;
A¹ für Methylen, Ethylen, Ethyliden, Trimethylen, Propyliden, Propylen, 2-Propenylen oder 2-Propinylen steht;
A² für eine Direktbindung zu G steht;
Ar für 1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist; und
G für Carboxy, 1H-Tetrazol-5-yl oder für eine Gruppe mit der folgenden Formel steht:-
-CONHSO&sub2;R²
in der R² für Methyl, Ethyl oder Phenyl steht, wobei die letzte Gruppe gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt ist;
oder, wenn G für Carboxy steht, ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, in der
X für Oxy steht;
Y für Methylen steht, das gegebenenfalls eine oder zwei Methyl- oder Ethyl-Gruppen trägt;
jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro und Cyano ausgewählt ist;
m und n jeweils für die ganze Zahl 1 stehen;
A¹ für Methylen, Ethylen, Ethyliden, Trimethylen, Propyliden oder Propylen steht;
A² für eine Direktbindung zu G steht;
Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist; und
G für Carboxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, in der
X für Oxy, Thio, Amino oder Methylen steht;
Y für Methylen steht;
jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, aus Wasserstoff, Chlor und Trifluormethyl ausgewählt ist;
m und n jeweils für die ganze Zahl 1 stehen;
A¹ für Methylen, Trimethylen oder 2-Propenylen steht;
A² für eine Direktbindung zu G steht;
Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der aus Fluor, Nitro, Hydroxy, Amino und Methoxy ausgewählt ist; und
G für Carboxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht; oder in der
G für eine Gruppe mit der folgenden Formel steht:-
-CONHSO&sub2;R²
in der R² für Phenyl steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, in der
X für Oxy steht;
Y für Methylen steht;
jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, aus Wasserstoff, Chlor und Trifluormethyl ausgewählt ist;
m und n jeweils für die ganze Zahl 1 stehen;
A¹ für Methylen oder Trimethylen steht;
A² für eine Direktbindung zu G steht;
Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der aus Fluor, Nitro, Hydroxy, Amino und Methoxy ausgewählt ist; und
G für Carboxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, in der
X für Oxy steht;
Y für Methylen steht;
jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Trifluormethyl ausgewählt ist;
m und n jeweils für die ganze Zahl 1 stehen;
A¹ für Methylen steht;
A² für eine Direktbindung zu G steht;
Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht; und
G für Carboxy oder für einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Konkrete bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise die folgenden tricyclischen Heterocyclen mit der Formel I oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon:-
3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10- ylmethyl)benzoesäure,
4-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10- ylmethyl)benzoesäure,
4-[3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin- 10-yl)propyl]benzoesäure,
4-(8-Trifluormethyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäure, oder
5-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10- ylmethyl)-2-hydroxybenzoesäure.
Eine Verbindung der Erfindung, die einen tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I aufweist, oder, wenn G für Carboxy steht, einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein Amid davon, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, kann mit jedem Verfahren hergestellt werden, das bekanntermaßen zur Herstellung von strukturell verwandten Verbindungen verwendbar ist. Derartige Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten veranschaulicht, wobei, sofern nichts anderes angegeben ist, X, Y, R¹, m, n, A¹, A², Ar und G jeder der oben definierten Bedeutungen haben.
(a) Eine Verbindung mit der Formel II wird mit einer Verbindung mit der folgenden Formel:-
Z-A¹-Ar-A²-G
in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, gekuppelt, mit der Maßgabe, daß jede Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Carboxy-Gruppe in diesen Reaktanten mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt sein kann, oder alternativ keine solche Gruppe geschützt werden muß, wonach jede derartige Schutzgruppe mit üblichen Mitteln entfernt wird.
Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxy-Gruppe wie Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy oder Tuluol-4-sulfonyloxy.
Die Kupplungs-Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -(1-4C)alkoxid, -hydroxid oder -hydrid durchgeführt, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Kaliumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder beispielsweise einer organischen Amin-Base, zum Beispiel Pyridin, Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
Die Kupplungs-Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur.
Alternativ kann die Kupplungs-Reaktion unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysators, beispielsweise eines Tetra-(1-4C)alkylammoniumsalzes wie Tetrabutylammoniumhydroxid oder -hydrogensulfat, eines oben definierten geeigneten Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids und eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise Methylenchlorid oder Methylethylketon und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 80ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Bei einer geeigneten Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe handelt es sich beispielsweise um eine Arylmethyl-Gruppe insbesondere Benzyl), eine Tri-(1-4C)alkylsilyl-Gruppe (insbesondere Trimethylsilyl oder tert-Butyldimethylsilyl), eine Aryldi-(1-4C)alkylsilyl-Gruppe (insbesondere Dimethylphenylsilyl), eine Diaryl-(1-4C)alkylsilyl-Gruppe (insbesondere tert-Butyldiphenylsilyl), eine (1-4C)Alkyl-Gruppe (insbesondere Methyl), eine (2-4C)Alkenyl-Gruppe (insbesondere Allyl), eine (1-4C)Alkoxymethyl-Gruppe (insbesondere Methoxymethyl) oder eine Tetrahydropyranyl-Gruppe (insbesondere Tetrahydropyran-2-yl). Die Bedingungen für die Abspaltung der obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Arylmethyl-Gruppe wie eine Benzyl-Gruppe z.B. durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium- auf-Holzkohle entfernt werden. Alternativ kann eine Trialkylsilyl- oder eine Aryldialkylsilyl-Gruppe wie beispielsweise eine tert-Butyldimethylsilyl- oder eine Dimethylphenylsilyl-Gruppe z.B. durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Trifluoressigsäure entfernt werden, oder mit einem Alkalimetall- oder Ammoniumfluorid wie Natriumfluorid oder vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid. Alternativ kann eine Alkyl-Gruppe beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetall-(1-4C)alkylsulfid wie Natriumthioethoxid entfernt werden, oder z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetalldiarylphosphid wie Lithiumdiphenylphosphid, oder z.B. durch Behandlung mit einem Bor- oder Aluminiumtrihalogenid wie Bortribromid. Alternativ kann eine (1-4C ) Alkoxymethyl-Gruppe oder Tetrahydropyranyl-Gruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoff- oder Trifluoressigsäure entfernt werden.
Alternativ handelt es sich bei einer geeigneten Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe beispielsweise um eine Acyl- Gruppe, z .B. eine (2-4C)Alkanoyl-Gruppe (insbesondere Acetyl) oder um eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl). Die Bedingungen für die Abspaltung der obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl-Gruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroyl-Gruppe z.B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Amino- oder Alkylamino-Gruppe ist beispielsweise eine Acyl-Gruppe, z.B. eine (2-4C)Alkanoyl-Gruppe (insbesondere Acetyl), eine (1-4C)Alkoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl), eine Arylmethoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere Benzyloxycarbonyl) oder eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl). Die Bedingungen für die Abspaltung der obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl-Gruppe wie eine Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aroyl-Gruppe z.B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Acyl-Gruppe wie eine tert-Butoxycarbonyl-Gruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernt werden, und eine Arylmethoxycarbonyl-Gruppe wie eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe kann beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Holzkohle entfernt werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxy-Gruppe ist beispielsweise eine Veresterungs-Gruppe, zum Beispiel eine (1-4C)Alkyl-Gruppe (insbesondere Methyl oder Ethyl), die beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden kann, oder beispielsweise eine tert-Butyl-Gruppe, die z.B. durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernt werden kann.
Die Ausgangssubstanzen mit der Formel II und mit der folgenden Formel:-
Z-A¹-Ar-A²-G
sind mit Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangssubstanzen wird in den beigefügten nichtbeschränkenden Beispielen beschrieben, die lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung angegeben werden. Andere erforderliche Ausgangssubstanzen sind mit Analogie-Verfahren erhältlich oder mit Modifikationen davon, die im Rahmen des durchschnittlichen Könnens eines organischen Chemikers liegen.
(b) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für (1-4C)Alkylthio steht oder in der Ar einen (1-4C)Alkylthio-Substituenten trägt, wird eine Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für einen oben definierten austauschbaren Substituenten Z steht, oder in der Ar einen austauschbaren Substituenten Z trägt, mit einem (1-4C)Alkylthiol einer Austausch-Reaktion unterzogen.
Die Austausch-Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer oben definierten geeigneten Base und in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Aceton, Tetrahydrofuran oder Ethanol, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, durchgeführt.
(c) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl steht, oder in der Ar einen (1-4C)Alkylsulfinyl- oder (1-4C)Alkylsulfonyl-Substituenten trägt, wird eine Verbindung mit der Formel I, in der R¹ (1-4C)Alkylthio steht, oder in der Ar einen (1-4C)Alkylthio-Substituenten trägt, oxidiert.
Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise jedes im Fachgebiet zur Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannte Mittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie 3-Chlorperbenzoesäure oder Peroxyessigsäure), ein Alkalimetallperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im allgemeinen unter möglichst milden Bedingungen durchgeführt und mit der benötigten stöchiometrischen Menge Oxidationsmittel, um die Gefahr der Überoxidation und der Zerstörung anderer funktioneller Gruppen zu verringern. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert-Butylmethylether und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35ºC, durchgeführt. Wenn eine Substanz benötigt wird, die eine Sulfinyl-Gruppe trägt, kann auch ein milderes Oxidationsmittel verwendet werden, beispielsweise Natrium- oder Kaliummetaperjodat, und zwar zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol. Es ist klar, daß, wenn eine Verbindung mit der Formel I benötigt wird, die eine Sulfonyl-Gruppe enthält, diese sowohl durch Oxidation der entsprechenden Sulfinyl-Verbindung als auch der entsprechenden Thio-Verbindung erhältlich ist.
(d) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der G für 1H-Tetrazol-5-yl steht, wird ein Nitril mit der Formel III mit einem Azid umgesetzt.
Ein besonders geeignetes Azid ist beispielsweise ein Alkalimetallazid wie Natrium- oder Kaliumazid, vorzugsweise zusammen mit einem Ammoniumhalogenid, beispielsweise Ammoniumchlorid, Ammoniumbromid oder Triethylammoniumchlorid. Das Verfahren wird vorzugsweise in einem geeigneten polaren Lösungsmittel wie beispielsweise N,N- Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidin-2-on und zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 160ºC durchgeführt.
(e) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der G für eine Gruppe mit der folgenden Formel steht
-CONH-SO&sub2;R²
wird eine Verbindung mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, oder ein reaktives Derivat davon, mit einem Sulfonamid mit der folgenden Formel:-
H&sub2;N-SO&sub2;R²
umgesetzt, mit der Maßgabe, daß jede Hydroxy-, Amino- oder Alkylamino-Gruppe in diesen Reaktanten mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt sein kann, oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, wonach jede derartige Schutzgruppe mit üblichen Mitteln entfernt wird.
Ein geeignetes reaktives Derivat einer Verbindung mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, ist beispielsweise ein Acylhalogenid, zum Beispiel ein Acylchlorid, das durch die Umsetzung der Säure und eines anorganischen Säurechlorids, z.B. Thionylchlorid, gebildet wird; ein gemischter Anhydrid, beispielsweise ein Anhydrid, der durch die Umsetzung der Säure und eines Chlorameisensäureesters wie Chlorameisensäureisobutylester gebildet wird; ein aktiver Ester, beispielsweise ein Ester, der durch die Umsetzung der Säure und eines Phenols wie Pentafluorphenol gebildet wird; ein Acylazid, beispielsweise ein Azid, das durch die Umsetzung der Säure und eines Azids wie Diphenylphosphorylazid gebildet wird; ein Acylcyanid, beispielsweise ein Cyanid, das durch die Umsetzung einer Säure und eines Cyanids wie Diethylphosphorylcyanid gebildet wird; oder das Produkt der Umsetzung der Säure und eine Carbodiimids wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid.
Die Sulfonamidierungs-Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer oben definierten geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, durchgeführt.
(f) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für (1-4C)Alkoxy steht oder in der Ar einen (1-4C)Alkoxy-Substituenten trägt, wird eine Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für Hydroxy steht, oder in der Ar einen Hydroxy-Substituenten trägt, alkyliert.
Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist beispielsweise jedes im Fachgebiet zur Alkylierung von Hydroxy zu (1-4C)Alkoxy bekannte Mittel, beispielsweise ein (1-4C)Alkylhalogenid wie ein Chlorid, Bromid oder Jodid, und zwar vorzugsweise in Gegenwart einer oben definierten geeigneten Base. Die Alkylierungs-Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, zum Beispiel in N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur.
(g) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der A¹ für (3-6C)Alkinylen steht, wird ein Alkin mit der Formel IV, in der p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, mit einer Verbindung mit der Formel V, in der Z für einen oben definierten austauschbaren Substituenten steht, gekuppelt.
Die Kupplungs-Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten organometallischen Katalysators wie einem Organo-Palladium-Katalysator und/oder einem Organo-Kupfer- Katalysator durchgeführt. Ein geeigneter Katalysator wird daher beispielsweise gebildet, wenn zum Beispiel Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und ein Kupferhalogenid, beispielsweise Kupfer(I)-jodid, gemischt werden. Die Kupplungs-Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Acetonitril, 1,2-Dimethoxyethan, Toluol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 80ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, und in der Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise eines Tri-(1-4C)alkylamins, z.B. Triethylamin, oder eines cyclischen Amins wie Piperidin, durchgeführt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Alkin mit der Formel IV ist beispielsweise durch die Alkylierung, und zwar vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, einer Verbindung mit der Formel II mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel H-C C-(CH&sub2;)p-Z, in der p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Z für eine oben definierte austauschbare Gruppe steht, erhältlich.
(h) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der A¹ für (3-6C)Alkenylen oder (1-6C)Alkylen steht, wird die entsprechende Verbindung, in der A¹ für (3-6C)Alkinylen steht, reduziert.
Im allgemeinen werden Bedingungen verwendet, die im Fachgebiet zur Reduktion einer Alkinylen-Gruppe Standard sind.
So kann beispielsweise die Reduktion durch Hydrierung der Alkinylen-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Metall- Katalysators durchgeführt werden. Ein geeignetes inertes Lösungsmittel ist beispielsweise ein Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, ein Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder tert-Butylmethylether, oder ein Ester, beispielsweise Ethylacetat. Ein geeigneter Metall-Katalysator ist beispielsweise Palladium oder Platin auf einem inerten Träger, beispielsweise Holzkohle oder Bariumsulfat. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur bei oder in der Nähe der Raumtemperatur durchgeführt.
(i) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für Amino steht, oder in der Ar einen Amino-Substituenten trägt, wird eine Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für Nitro steht, oder in der Ar einen Nitro-Substituenten trägt, reduziert.
Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise jedes im Fachgebiet zur Reduktion einer Nitro-Gruppe zu einer Amino- Gruppe bekannte Mittel. So kann beispielsweise die Reduktion durch die Hydrierung einer Lösung der Nitro-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Metall-Katalysators, beispielsweise feinverteiltem Platin-Metall (durch die Reduktion von Platinoxid in situ erhalten) durchgeführt werden. Ein geeignetes inertes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel ist beispielsweise ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder ein Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran.
Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall wie aktiviertes Eisen (durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure hergestellt). So kann beispielsweise die Reduktion durchgeführt werden, indem ein Gemisch aus der Nitro-Verbindung und dem aktivierten Metall in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 70ºC, erhitzt wird.
Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise ein oxidierbares Metallsalz, beispielsweise Zinn(II)chlorid oder Eisen(II)-chlorid, und zwar vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie beispielsweise wäßriger Chlorwasserstoffsäure und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie einem Ether, beispielsweise Diethylether oder einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100ºC, zweckmäßigerweise im Bereich 20 bis 70ºC.
(j) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der Y für Methylen steht, wird eine Verbindung mit der Formel I, in der Y für Carbonyl steht, reduziert.
Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise jedes im Fachgebiet zur Reduktion der Carbonyl-Gruppe in einer funktionellen Amid-Gruppe zu einer Methylen-Gruppe bekannte Mittel. Viele "Hydrid"-Reduktionsmittel können diese Reduktion bewirken, beispielsweise ein Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid. Alternativ kann ein Boran-Reduktionsmittel wie beispielsweise Diboran verwendet werden. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einem Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 100ºC, zweckmäßigerweise im Bereich 20 bis 70ºC, durchgeführt.
Wenn ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, benötigt wird, ist dieser beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, oder eines wie oben definierten reaktiven Derivats davon, mit einem geeigneten Veresterungs-Mittel unter Verwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich.
Wenn ein Amid einer Verbindung mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, benötigt wird, ist dieses beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, oder eines oben definierten reaktiven Derivats davon, mit einem geeigneten Amin unter Verwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich.
Wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, ist dieses beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Verwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich.
Wie oben angegeben, besitzen die tricyclischen Heterocyclen mit der Formel I antihyperalgesische Eigenschaften und sind daher zur Behandlung des hyperalgesischen Zustands von Wert, der beispielsweise entzündliche Zustände wie Rheumatoidarthritis und Osteoarthritis begleitet. Diese Eigenschaften können unter Verwendung eines oder mehrerer der im folgenden angegebenen Test-Verfahren demonstriert werden:-
(a) Einem in vitro Meerschweinchen-Ileum-Assay, mit dem die inhibitorischen Eigenschaften einer Test-Verbindung gegen PGE&sub2;-induzierte Kontraktionen des Ileums beurteilt werden. Das Ileum wurde in sauerstoffhaltige Krebs-Lösung getaucht, die Indomethacin (4 ug/ml) und Atropin (1 uM) enthielt, und die bei 37ºC gehalten wurde. Das Ileum wurde einer Ruhespannung von 1 g ausgesetzt und es wurde eine Kontroll-Dosis-Antwort-Kurve für die PGE&sub2;-induzierte Kontraktion des Ileums erhalten. Die Test-Verbindung (in Dimethylsulfoxid gelöst) wurde zu der Krebs-Lösung gegeben und es ergab sich eine Dosis-Antwort-Kurve für die PGE&sub2;- induzierte Kontraktion des Ileums in Gegenwart der Testverbindung. Für die Testverbindung wurde der pA&sub2;-Wert berechnet.
(b) Einem in vivo-Assay in Mäusen, mit dem die inhibitorischen Eigenschaften einer Testverbindung gegen die durch die gleichzeitige Verabreichung von PGE&sub2; und Bradykinin induzierte Verkrümmung bewertet wird. Jede Testverbindung wurde in einem Bereich von Dosierungen (entweder über den subkutanen oder den oralen Weg) in eine Gruppe von 10 Mäusen dosiert. 30 min später wurde jede Maus intraperitoneal mit PGE&sub2; (100 ng) und Bradykinin (1 ug) dosiert und die Tiere wurden auf die Verkrümmungsantwort untersucht, die bei ungefähr 90 % der Tiere in Abwesenheit der Testverbindung auftrat [Bradykinin (1 ug) alleine dosiert löste in weniger als 10 % der Tiere eine Verkrümmungsantwort aus]. Es ergab sich ein ED&sub5;&sub0;-Wert für den Antagonismus der Verkrümmungsantwort.
(c) Einem in vivo-Assay in Mäusen, mit dem die inhibitorischen Eigenschaften einer Testverbindung gegen die durch die intraperitoneale Verabreichung von Phenylbenzochinon (im folgenden PBQ) ausgelöste Verkrümmung bewertet wird, und zwar unter Verwendung des in der europäischen Patentanmeldung 0 218 077 offenbarten Verfahrens.
Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen mit der Formel I wie erwartet mit den strukturellen Änderungen variieren, kann im allgemeinen die Wirkung, welche die Verbindungen mit der Formel I besitzen, bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen in einem oder mehreren der oben erwähnten Tests (a), (b) und (c) demonstriert werden:
Test (a):- pA&sub2; > 5,3;
Test (b):- ED&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 5 - 100 mg/kg, oral;
Test (c):- ED&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 10 - 100 mg/kg, oral.
So hat beispielsweise die Verbindung 4-(8-Chlor-10,11- dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäure einen pA&sub2;-Wert von 7,0 in Test (a) und einen ED&sub5;&sub0; von 19 mg/kg bei oraler Dosierung in Test (b); und die Verbindung 3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin- 10-ylmethyl)benzoesäure hat einen pA&sub2; von 7,4 in Test (a) und besitzt signifikante Wirkung bei 100 mg/kg bei oraler Dosierung in Test (c).
In den Tests (b) oder (c) wurde keine offenkundige Toxizität oder andere ungünstige Wirkungen beobachtet, wenn Verbindungen mit der Formel I mit mehreren Vielfachen ihrer minimalen inhibitorischen Dosis verabreicht wurden.
Die prostanoiden Rezeptoren und insbesondere die Rezeptoren für PGE&sub2; sind versuchsweise von Kennedy et al. (Advances in Prostaglandin, Thromboxane und Leukotriene Research, 1983, 11, 327) charakterisiert worden. Der bekannte PGE&sub2;-Antagonist SC-19220 blockiert die Wirkung von PGE&sub2; auf bestimmte Gewebe, z.B. Meerschweinchen-Ileum oder Hunde- Fundus, aber nicht auf nicht andere Gewebe, z.B. Katzen- Trachea oder Hühner-Ileum. Diejenigen Gewebe, die durch SC- 1922 0 beeinflußte PGE&sub2;-Rezeptoren besitzen, sollen EP&sub1; Rezeptoren besitzen. Folglich handelt es sich bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in Test (a) Wirkung besitzen, um EP&sub1;-Antagonisten.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I enthält oder, wenn G für Carboxy steht, einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon oder ein Amid davon, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, und zwar in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel.
Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die zur oralen Verwendung geeignet ist, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; zur topischen Verwendung, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; zur nasalen Verwendung, beispielsweise als Schnupfmittel, Nasenspray oder in Form von Nasentropfen; zur vaginalen oder rektalen Verwendung, beispielsweise als Suppositorium; zur Verwendung durch Inhalation, beispielsweise in Form von feinverteiltem Pulver oder als flüssiges Aerosol; zur sublingualen oder bukkalen Verwendung, als Tablette oder Kapsel; zur parenteralen Verwendung (z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder durch Infusion), beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension. Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf übliche Weise unter Verwendung üblicher Arzneimittelträger hergestellt werden.
Die Menge an wirksamem Inhaltsstoff (d.h. einem tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I oder einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon), die mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern kombiniert wird, um eine Dosiereinheit herzustellen, hängt notwendigerweise von dem behandelten Wirt und dem bestimmten Verabreichungsweg ab. Beispielsweise wird eine zur oralen Verabreichung an Menschen vorgesehene Formulierung im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 2 g des wirksamen Mittels enthalten, die mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge an Arzneimittelträgern, welche von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung variieren kann, vermischt ist. Die Dosiereinheitsformen enthalten im allgemeinen 1 mg bis etwa 500 mg an wirksamem Inhaltsstoff.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung eines tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, oder, wenn G für Carboxy steht, eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon oder eines Amids davon, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers angegeben.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Verwendung eines tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, oder, wenn G für Carboxy steht, eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon oder eines Amids davon, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung für die Erzeugung einer antihyperalgesischen Wirkung im menschlichen oder tierischem Körper angegeben.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Erzeugung einer antihyperalgesischen Wirkung im menschlichen oder tierischen Körper, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem an den Körper eine wirksame Menge eines tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, oder, wenn G für Carboxy steht, eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon oder eines Amids davon, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, verabreicht wird.
Wie oben erwähnt, ist ein tricyclischer Heterocyclus mit der Formel I zur Behandlung des hyperalgesischen Zustands verwendbar, der beispielsweise entzündliche Zustände wie Rheumatoidarthritis und Osteoarthritis begleitet. Bei der Verwendung einer Verbindung mit der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird diese im allgemeinen so verabreicht, daß eine tägliche Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 75 mg/kg Körpergewicht aufgenommen wird, und zwar in aufgeteilten Dosen verabreicht, wenn dies erforderlich ist. Im allgemeinen werden niedrigere Dosen verabreicht, wenn ein parenteraler Weg eingeschlagen wird. So wird beispielsweise im allgemeinen zur intravenösen Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Auf ähnliche Weise wird zur Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht verwendet.
Obwohl die Verbindungen mit der Formel I hauptsächlich als therapeutische Mittel zur Verwendung in Warmblütern (einschließlich dem Menschen) von Wert sind, sind sie auch verwendbar, wann immer es erforderlich ist, die Wirkungen von PGE&sub2; zu antagonisieren. So sind sie als pharmakologische Standards zur Verwendung bei der Entwicklung neuer biologischer Tests und bei der Forschung nach neuen pharmakologischen Mitteln verwendbar.
Aufgrund ihrer antihyperalgesischen Wirkung sind die Verbindungen mit der Formel I zur Behandlung von bestimmten entzündlichen Erkrankungen von Wert, die zur Zeit mit einem Cyclooxygenase-inhibierenden steroidfreien entzündungshemmenden Wirkstoff (NSAID) wie Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam behandelt werden. Die Zusammenverabreichung einer Verbindung mit der Formel I mit einem NSAID kann zu einer Verringerung der Menge an dem letzteren Mittel führen, die zur Erzeugung einer therapeutischen Wirkung benötigt wird. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von nachteiligen NSAID- Nebenwirkungen wie gastrointestinalen Wirkungen verringert. Daher wird nach einem weiteren Merkmal der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, oder, wenn G für Carboxy steht, einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon oder ein Amid davon, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, in Verbindung oder im Gemisch mit einem Cyclooxygenase-inhibierenden steroidfreien entzündungshemmenden Mittel und einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können außerdem ein oder mehrere therapeutische oder prophylaktische Mittel enthalten, die bekanntermaßen zur Behandlung von leichtem oder mittelstarkem Schmerz von Wert sind. So kann beispielsweise ein bekanntes mildes Opiat-Schmerzmittel (z.B. Dextropropoxyphen oder Codein) oder ein Inhibitor des Enzyms 5-Lipoxygenase (wie beispielsweise die in den europäischen Patentanmeldungen 0 351 194, 0 375 368, 0 375 404, 0 375 452, 037 547, 0 381 375, 0 385 662, 0 385 663, 0 385 679, 0 385 680 offenbarten) zweckmäßigerweise ebenfalls in einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung vorhanden sein.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nichtbeschränkenden Beispiel veranschaulicht, für die, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:-
(i) die Eindampfungen wurden durch Rotationsverdampfung unter Vakuum durchgeführt und die Aufarbeitungsverfahren wurden nach der Entfernung von Restfeststoffen durch Filtration durchgeführt;
(ii) die Arbeitsvorgänge wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, d.h. im Bereich von 18 - 20ºC, und unter einer Atmosphäre eines Inertgases wie Argon;
(iii) die Säulenchromatographie (mit dem Blitz-Verfahren) und die Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) wurde auf Merck-Kieselgel-Silica (Art. 9385) durchgeführt, das von E. Merck, Darmstadt, Deutschland erhältlich ist;
(iv) die Ausbeuten dienen lediglich zur Veranschaulichung und es handelt sich dabei nicht notwendigerweise um die maximal erzielbare;
(v) die Endprodukte mit der Formel I hatten zufriedenstellende Mikroanalysen und ihre Strukturen wurden im allgemeinen durch NMR- und massenspektroskopische Techniken bestätigt;
(vi) die Zwischenprodukte wurden im allgemeinen nicht vollständig charakterisiert und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie, Infrarot (IR) oder NMR-Analyse beurteilt;
(vii) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden unter Verwendung einer automatischen Schmelzpunkt-Vorrichtung Mettler SP62 oder einer Ölbad-Vorrichtung bestimmt; die Schmelzpunkte der Endprodukte mit der Formel I wurden nach der Umkristallisation aus einem üblichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, und zwar alleine oder im Gemisch, bestimmt;
(viii) die folgenden Abkürzungen wurden verwendet:-
DMF N,N-Dimethylformamid;
THF Tetrahydrofuran.

Beispiel 1

Eine Lösung von 8-Chlor-10,11- dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin (1 g, US-Patent 3 357 998) in DMF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60 %ige g/g Dispersion in Pflanzenöl, 0,207 g) in DMF (10 ml) gegeben, die auf 0ºC gekühlt worden war. Das Gemisch wurde bei 0ºC 30 min gerührt. Dann wurde tropfenweise eine Lösung von 3- Methoxycarbonylbenzylbromid (0,99 g, J. Amer. Chem. Soc., 1940, 62, 1180) in DMF (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis (50 g) gegeben und durch die Zugabe von Essigsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampf t. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:1 v/v Gemisches aus Methylenchlorid und Petrolether (Kp. 60 - 80ºC) als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäuremethylester (0,6 g), Fp. 78ºC erhalten.
Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt, 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (3,3 ml) und Methanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch die Zugabe von 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure-Lösung auf pH 4 angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet. So wurde 3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäure (0,22 g), Fp. 174 - 176ºC (aus Cyclohexan umkristallisiert), erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 4,58 (s, 4H), 6,64 - 7,88 (m, 11H), 12,6 - 13,1 (breit, 1H);
Elementaranalyse
gefunden: C, 69,6; H, 4,2; N, 3,8; Cl, 9,7 %;
C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3; erfordert:
C, 69,0; H, 4,4; N, 3,8; Cl, 9,7 %.

Beispiel 2

Die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden mit der Ausnahme wiederholt, daß 4-Methoxycarbonylbenzylbromid anstelle von 3-Methoxycarbonylbenzylbromid verwendet wurde.
So wurde 4-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäure mit 20 % Ausbeute, Fp. 185ºC, erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 4,58 (s, 4H), 6,65 - 7,95 (m, 11H), 12,8 - 13,1 (breit, 1H);
Elementaranalyse
gefunden: C, 68,5; H, 4,2; N, 3,6; Cl, 9,3 %;
C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3; erfordert:
C, 69,0; H, 4,4; N, 3,8; Cl, 9,7 %.

Beispiel 3

Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde das geeignete 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin mit dem geeigneten Methoxycarbonylbenzylbromid umgesetzt und das erhaltene Produkt wurde mit wäßriger Natriumhydroxid-Lösung hydrolysiert. So wurden die in Tabelle I angegebenen Verbindungen erhalten, deren Strukturen durch Protonen-Kernresonanz und Massenspektroskopie und durch Mikroanalyse bestätigt wurden.
Die geeigneten Methoxycarbonylbenzylbromide wurden aus den entsprechenden im Handel erhältlichen Toluyl-Säuren oder ihren Methylestern durch übliche N-Bromsuccinimid- Bromierung unter Verwendung eines Verfahrens erhalten, das dem in Bull. Chim. Soc. France, 1966, 2821 beschriebenen analog ist. TABELLE I Bsp. 3 Verb. Nr. Dibenzooxazepin-Substituent 2-Chlor 4-Chlor 8-Trifluormethyl 8-Methyl 7-Chlor 8-Methoxy 8-Mesyl 4-Carboxy 3-Carboxy TABELLE 1 (Fortsetzung) Bsp. 3 Verb. Nr. Dibenzooxazepin-Substituent 8-Mesyl 8-Chlor 3-Carboxy 4-Carboxy 5-Carboxy

Anmerkungen

a. Die Ausgangssubstanz 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin ist in Coll. Czech. Chem. Cornm., 1965, 30, 463 beschrieben.
b. Die Ausgangssubstanz 2-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin ist in Coll. Czech. Chem. Comm., 1965, 30, 463 beschrieben.
c. Die Ausgangssubstanz 4-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin wurde aus 2'-(2-Chlorphenoxy)formanilid unter Verwendung von Verfahren hergestellt, die denen in Coll. Czech. Chem. Comm., 1965, 30, 463 beschrieben analog sind.
d. Die Ausgangssubstanz 8-Trifluormethyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin ist in J. Med. Chem., 1968, 11, 1158 beschrieben.
e. Die Ausgangssubstanz 8-Methyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin wurde über 8-Methyldibenzo[b,f][1,4]oxazepin hergestellt, das unter Verwendung von Verfahren hergestellt wurde, die denen in J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, 1279 beschriebenen analog sind. Das 8-Methyldibenzo[b,f][1,4]oxazepin wurde mit Natriumborhydrid unter Verwendung von Verfahren reduziert, die denen in Coll. Czech. Chem. Comm., 1965, 30, 463 beschriebenen ähnlich sind.
f. Die Ausgangssubstanz 7-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin wurde über 7-Chlordibenzo[b,f][1,4]oxazepin hergestellt, das unter Verwendung von Verfahren hergestellt wurde, die denen in J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, 1279 beschriebenen analog sind. Das 7-Chlordibenzo[b,f][1,4]oxazepin wurde mit Natriumborhydrid unter Verwendung von Verfahren reduziert, die denen in Coll. Czech. Chem. Comm., 1965, 30, 463 beschriebenen analog sind.
g. Die Ausgangssubstanz 8-Methoxy-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin ist in J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, 1286 beschrieben.
h. Die Ausgangssubstanz 8-Mesyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin wurde aus 2-(4-Mesyl-2- nitrophenoxy)benzaldehyd unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt, das dem in J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, 1279 beschriebenen analog ist.
i. Die Ausgangssubstanz 2-Brom-4-methoxycarbonylbenzylbromid ist in J. Org. Chem., 1983, 48, 1621 beschrieben.
j. Die Ausgangssubstanz 4-Methoxycarbonyl-2-nitrobenzylbromid ist in Eur. J. Med. Chem., 1983, 18, 307 beschrieben.
k. Die Ausgangssubstanz 4-Methoxycarbonyl-3-nitrobenzylbromid ist in J. Med. Chem., 1986, 585 beschrieben

Beispiel 4

Eine Lösung von 8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin (3,79 g) in Methylenchlorid (25 ml) wurde zu einer Lösung von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (5,56 g) in 1 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (32,74 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von 2-Acetoxy-3-methoxycarbonylbenzylbromid (Bull. Chim. Soc. France, 1966, 2821; 4,7 g) in Methylenchlorid (25 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:1 v/v Gemisches aus Petrolether (Kp. 60 - 80ºC) und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2-Acetoxy-3-(8-chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäuremethylester (3,64 g) in Form eines Öls erhalten.
Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt, 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (10 ml), THF (20 ml) und Methanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die organischen Lösungsmittel wurden abgedampft und der wäßrige Rückstand wurde durch Zugabe von 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure-Lösung angesäuert. Der Rückstand wurde mit Diethylether (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 2:1 v/v Gemisches aus Petrolether (Kp. 60 - 80ºC) und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 3-(8-Chlor- 10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)hydroxybenzoesäuremethylester (1,18 g), Fp. 106 - 108ºC (aus einem Gemisch aus Petrolether (Kp. 60 - 80ºC) und Diethylether umkristallisiert) erhalten.
Ein Gemisch aus einem Teil (0,43 g) des so erhaltenen Produkts, 1 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (10 ml), THF (10 ml) und Methanol (5 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Die organischen Lösungsmittel wurden abgedampft und der wäßrige Rückstand wurde durch die Zugabe von 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure-Lösung angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Petrolether (Kp. 60 - 80ºC) und Diethylether umkristallisiert. So wurde 3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10- ylmethyl)-2-hydroxybenzoesäure (0,24 g), Fp. 145 - 146ºC, erhalten.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)-2-hydroxybenzoesäuremethylester (0,56 g), Methyljodid (1 ml), Kaliumcarbonat (1 g) und DMF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So wurde 3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)-2-methoxybenzoesäuremethylester (0,58 g) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Der so erhaltene Ester wurde unter Verwendung eines Verfahrens hydrolysiert, das dem im dritten Absatz von Beispiel 4 beschriebenen analog ist. So wurde 3-(8-Chlor- 10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)-2- methoxybenzoesäure (0,45 g), Fp. 149 - 150ºC (aus einem Gemisch aus Petrolether (Kp. 60 - 80ºC) und Diethylether umkristallisiert) erhalten.

Beispiel 6

Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen ähnelt, mit der Ausnahme, daß das geeignete Acetoxybenzylbromid anstelle von 2-Acetoxy-3-methoxycarbonylbenzylbromid verwendet wurde, und, wenn zweckmäßig, ein Verfahren, das dem in Beispiel 5 beschriebenen ähnelt, wurden die in der Tabelle II angegebenen Verbindungen erhalten, deren Strukturen durch Protonen-Kernresonanz und Massenspektroskopie und durch Mikroanalyse bestätigt wurden.
Mit einer Ausnahme wurden die geeigneten Acetoxybenzylbromide aus den entsprechenden im Handel erhältlichen Hydroxytoluyl-Säuren unter Verwendung von Verfahren erhalten, die denen in Bull. Chim. Soc. France, 1966, 2821 beschriebenen analog sind. 5-Acetoxy-3-methoxycarbonylbenzylbromid wurde aus dem Natriumsalz des in J. Org. Chem., 1959, 24, 1952 beschriebenen Acetopyruvatesters hergestellt, und zwar unter Verwendung des Verfahrens, das auch dort beschrieben ist. TABELLE II Bsp. 6 Verb. 6 4-Carboxy 3-Carboxy 5-Carboxy 2-Methoxy 4-Hydroxy 3-Hydroxy 2-Hydroxy 5-Hydroxy

Beispiel 7

Die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden mit der Ausnahme wiederholt, daß 2-Methoxycarbonylbenzylbromid anstelle von 3-Methoxycarbonylbenzylbromid verwendet wurde. So wurde 2-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin- 10-ylmethyl)benzoesäure mit 10 % Ausbeute, Fp. 203 - 205ºC, erhalten.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 4-[3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-yl)prop-1-inyl]benzoesäuremethylester (2,7 g), 10%igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0,05 g) und THF (100 ml) wurde unter einer Wasserstoffatomsphäre 9 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 9:1 v/v Gemisches aus Methylenchlorid und Petrolether (Kp. 60 - 80ºC) als Elutionsmittel gereinigt. So wurden der Reihe nach 4-[3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin- 10-yl)propyl]benzoesäuremethylester (0,6 g) in Form eines Gummis und 4-[3-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10- yl)propyl]benzoesäuremethylester (0,18 g) in Form eines Gummis erhalten.
Ein Gemisch aus dem so erhaltenen 8-Chlor-Derivat, 2 N wäßriger Natriurnhydroxid-Lösung (2 ml) und THF (25 ml) wurde 20 h bei 50ºC erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch die Zugabe von 2 N wäßriger Chlorwasserstoff-Lösung angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde unter Methanol trituriert. So wurde 4-[3-(8-Chlor- 10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-yl)propyl]benzoesäure (0,23 g), Fp. 131-133ºC, erhalten.
Der als Ausgangssubstanz verwendete 4-[3-(8-Chlor-10,11- dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-yl)prop-1-inyl]benzoesäuremethylester wurde wie folgt erhalten:-
Eine Lösung von 8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin (0,463 g) in DMF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60 %ige g/g Dispersion in Pflanzenöl, 0,08 g) in DMF (10 ml), die auf 0ºC gekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 0ºC gerührt. Dann wurde eine Lösung von Propargylbromid (0,25 ml) in DMF (5 ml) tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 18 h gerührt. Dann wurde das Gemisch in Wasser (50 ml) eingebracht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampf t. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:9 v/v Gemisches aus Ethylacetat und Petrolether (Kp. 60 - 80ºC) als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 8-Chlor-10-(2-propinyl)-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin (0,25 g) Fp. 78 - 79ºC, erhalten.
Nach geeigneter Wiederholung der oben erwähnten Umsetzung wurde ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt (3 g) 4- Jodbenzoesäuremethylester (2,43 g), Bis(triphenylphosphin)palladium(11)-chlorid (0,13 g), Kupfer(I)-jodid (0,01 g) und Triethylamin (50 ml) bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 95:1 v/v Gemisches aus Petrolether (Kp. 60 - 80ºC) und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die benötigte Ausgangssubstanz (3,2 g) erhalten.

Beispiel 9

Das im zweiten Absatz von Beispiel 8 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 4-[3-(10,11- Dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-yl)propyl]benzoesäuremethylester als Ausgangssubstanz verwendet wurde. So wurde 4-[3-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-yl)propyl]benzoesäure mit 92 % Ausbeute, Fp. 102 - 104ºC, erhalten.

Beispiel 10

Das im zweiten Absatz des Teils von Beispiel 8, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft, beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 3-Jodbenzoesäuremethylester anstelle von 4-Jodbenzoesäuremethylester verwendet wurde. So wurde 3-[3-(8-Chlor-10,11- dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-yl)-prop-1-inyl]benzoesäuremethylester mit 73 % Ausbeute in Form eines Feststoffs erhalten, dessen Struktur durch Protonen- Kernresonanz-Spektroskopie bestätigt wurden.
Der so erhaltene Ester wurde unter Verwendung eines Verfahrens hydrolysiert, das dem im zweiten Absatz von Beispiel 1 beschriebenen analog ist. So wurde 3-[3-(8- Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-yl)propyl]benzoesäure mit 10 % Ausbeute, Fp. 166 - 168ºC, erhalten.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 3-[3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-yl)-prop-1-inyl]benzoesäuremethylester (3,48 g), 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle- Katalysator (0,35 g) und Ethylacetat (150 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 5 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Petrolether (Kp 60 - 80ºC) und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 3- [(Z)-3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10- yl)-prop-1-enyl]benzoesäuremethylester mit 98 % Ausbeute erhalten.
Der so erhaltene Ester wurde unter Verwendung eines Verfahrens hydrolysiert, das dem im zweiten Absatz von Beispiel 1 beschriebenen analog ist. So wurde 3-[(Z)-3-(8- Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-yl)-prop-1- enyl]benzoesäure mit 13 % Ausbeute, Fp. 130ºC, erhalten.

Beispiel 12

Die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden mit der Ausnahme wiederholt, daß 8-Chlor-11-methyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin anstelle von 8-Chlor-10,11- dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin verwendet wurde. So wurde 3-(8-Chlor-11-methyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäure mit 33 % Ausbeute, Fp. 99ºC, erhalten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 8-Chlor-11-methyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin wurde aus 5'-Chlor- 2'-phenoxyacetanilid unter Verwendung von Verfahren erhalten, die denen in Coll. Czech. Chem. Comm., 1965, 30, 463 beschriebenen analog sind.

Beispiel 13

Die in Beispiel 2 definierten Verfahren wurden mit der Ausnahme wiederholt, daß 8-Chlor-11-methyl-10,11- dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin anstelle von 8-Chlor- 10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin verwendet wurde. So wurde 4-(8-Chlor-11-methyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäure mit 27 % Ausbeute, Fp. 148ºC, erhalten.

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 8-Chlor-10-(3-cyanobenzyl)-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin (1,77 g), Natriumazid (0,36 g), Ammoniumchlorid (0,3 g) und DMF (15 ml) wurde 8 h bei 80ºC erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in Wasser (50 ml) eingebracht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:1 v/v Gemisches aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt und das so erhaltene Produkt wurde unter Methanol trituriert. So wurde 8-Chlor-10-[3-(1H-Tetrazol-5- yl)benzyl]-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin (0,312 g), Fp. 206 - 207ºC, erhalten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 8-Chlor-10-(3-cyanobenzyl)-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin wurde durch die Wiederholung des Verfahrens erhalten, das im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben ist, mit der Ausnahme, daß 3-Cyanobenzylbromid anstelle von 3-Methoxycarbonylbenzylbromid verwendet wurde. So wurde die benötigte Ausgangssubstanz mit 59 % Ausbeute, Fp. 99ºC, erhalten.

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 4- (8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäure (3,61 g), Benzolsulfonamid (1,55 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,53 g), 4-Dimethylaminopyridin (1,21 g) und Methylenchlorid (400 ml) wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 9:1 v/v Gemisches aus Ethylacetat und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(8-Chlor-10,11- dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)-N-phenylsulfonylbenzamid (0,48 g), Fp. 192ºC, erhalten.

Beispiel 16

Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 15 beschriebenen ähnelt, wurden die geeignete 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäure mit dem geeigneten Benzolsulfonamid unter Erhalt der in Tabelle III angegebenen Verbindungen umgesetzt, deren Strukturen durch Protonen-Kernresonanz und Massenspektroskopie und durch Mikroanalyse bestätigt wurden. Tabelle III Bsp. 16 Verb. Nr. Lokalisation der CONHSO&sub2;R²-Gruppe 4-Stellung 3-Stellung 4-Tolyl 4-Methoxyphenyl 4-Chlorphenyl 4-Nitrophenyl Phenyl

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 4-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester (0,33 g), Zinn(II)-chlorid (0,58 g), konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure (5 ml) und Diethylether (5 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde isoliert, in gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gerührt und reisoliert. So wurde 3-Amino-4-(8-chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäuremethylester erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Der so erhaltene Ester wurde unter Verwendung eines Verfahrens hydrolysiert, das dem im zweiten Absatz von Beispiel 1 beschriebenen ähnelt. Das Rohprodukt wurde unter Methanol trituriert. So wurde 3-Amino-4-(8-chlor-10,11- dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäure als Monohydrat (0,118 g), Fp. 198 - 201ºC, erhalten.

Beispiel 18

Die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden mit der Ausnahme wiederholt, daß 8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepin (Coll. Czech. Chem. Comm., 1959, 24, 207) anstelle von 8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin verwendet wurde. So wurde 3-(8-Chlor-10,11- dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepin-10-ylmethyl)benzoesäure mit 2 % Ausbeute, Fp. 193 - 194ºC, erhalten.

Beispiel 19

Die in Beispiel 2 definierten Verfahren wurden mit der Ausnahme wiederholt, daß 8-Chlor-8,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepin anstelle von 8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin verwendet wurde. So wurde 4-(8- Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepin-10-ylmethyl)benzoesäure mit 19 % Ausbeute, Fp. 191 - 192ºC, erhalten.

Beispiel 20

Zu einer gerührten Lösung von 4-(11-Oxo-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-ylmethyl)benzoesäuremethylester (2,3 g) in THF (25 ml) wurde Diboran (1 M in THF, 12,8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 8 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, dann wurde 2 N wäßrige Chlorwasserstoffsäure-Lösung zugegeben und das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch die Zugabe von 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 19:1 v/v Gemisches aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-ylmethyl)benzoesäuremethylester (0,62 g) in Form eines Öls erhalten.
Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt, 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (6,3 ml), THF (20 ml) und Methanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch die Zugabe von 2 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure-Lösung auf pH 4 angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet. So wurde 4-(10,11-Dihydro-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-ylmethyl)benzoesäure als Dihydrat, das 1 Mol Essigsäure enthielt (0,32 g), Fp. 235ºC (aus Eisessig umkristallisiert), erhalten.
Der als Ausgangssubstanz verwendete 4-(1l-Oxo-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-ylmethyl)benzoesäuremethylester wurde wie folgt erhalten:-
Ein Gemisch aus 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin- 11-on (Synthesis, 1985, 550, 5 g), 4-Methoxycarbonylbenzylbromid (5,45 g), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (8,1 g), 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (23,8 ml) und Methylenchlorid (200 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die benötigte Ausgangssubstanz (3,15 g) erhalten.

Beispiel 21

Die in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren wurden mit der Ausnahme wiederholt, daß 3-(11-Oxo-10,11-dihydro-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-ylmethyl)benzoesäuremethylester als Ausgangssubstanz verwendet wurde. So wurde 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-ylmethyl)benzoesäure mit 11 % Ausbeute, Fp. 125 - 126ºC, erhalten.
Die geeignete Ausgangssubstanz wurde aus 10,11-Dihydro-5H- dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on und 3-Methoxycarbonylbenzylbromid unter Verwendung eines Verfahrens erhalten, das dem zur Herstellung der Ausgangssubstanz von Beispiel 20 beschriebenen analog ist.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 5-Ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (1,7 g), 4-Methoxycarbonylbenzylbromid (1,73 g), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (2,57 g), 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (7,6 ml) und Methylenchlorid < 20 ml) wurde 20 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 4:1 v/v Gemisches aus Methylenchlorid und Hexan als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(5-Ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-ylmethyl)benzoesäuremethylester (1,9 g) in Form eines Gurnmis erhalten.
Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Produkt, 2 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (12,8 ml), THF (20 ml) und Methanol (20 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens konzentriert und dann wurde Wasser (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Eisessig angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert, getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert. So wurde 4-(5-Ethyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-ylmethyl)benzoesäure (1,1 g) Fp. 182 - 184ºC, erhalten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Ethyl-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin wurde wie folgt erhalten:-
Zu einer gerührten Lösung von 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (9,1 g) in Pyridin (50 ml) wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (4,1 g) gegeben und das Gemisch wurde 7 h bei 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 7:3 v/v Gemisches aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]- diazepin-11-on (2,8 g) erhalten.
Zu einer gerührten Lösung des so erhaltenen Produkts in THF (30 ml) wurde tropfenweise Lithiumaluminiumhydrid (1M in THF, 48 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Der überschuß Reduktionsmittel wurde durch die Zugabe von 2 N wäßriger Natriurnhydroxid-Lösung (10 ml) zerstört. Dann wurde das Gemisch filtriert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:1 v/v Gemisches aus Hexan und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die benötigte Ausgangssubstanz (1,7 g) erhalten, deren Struktur durch Protonen-Kernresonanz-Spektroskopie bestätigt wurde.

Beispiel 23

Unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähneln, wurde 5,6-Dihydro-11H-dibenzo[b,e]azepin (Tetrahedron, 1981, 37, 4159) mit 4-Methoxycarbonylbenzylbromid unter Erhalt von 4-(5,6-Dihydro-11H-dibenzo[b,e]azepin-5-ylmethyl)benzoesäure mit 45 % Ausbeute, Fp. 198ºC, umgesetzt.

Beispiel 24

Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierformen veranschaulicht, die eine Verbindung mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon (im folgenden Verbindung X), zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung in Menschen enthalten: Tablette I mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph. Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärke-Paste (5 %ige g/v Paste) Magnesiumstearat Tablette II mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph. Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärke-Paste (5 %ige g/v Paste) Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat Tablette III mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph. Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärke-Paste (5 %ige g/v Paste) Magnesiumstearat Kapsel mg/Kapsel Verbindung X Lactose Ph. Eur. Magnesiumstearat Injektion I (50 mg/ml) Verbindung X 1 M Natriumhydroxid-Lösung 0,1 M Chlorwasserstoffsäure (um den pH auf 7,6 einzustellen) Polyethylenglycol 400 Wasser zur Injektion auf 100 % Infektion II Verbindung X Natriumphosphat BP 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung Wasser zur Injektion auf 100 % Infektion III Verbindung X Natriumphosphat BP Citronensäure Polyethylenglycol Wasser zur Injektion auf 100 % Aerosol I Verbindung X Sorbitantrioleat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Aerosol II Verbindung X Sorbitantrioleat Trichlorf luormethan Dichlordi fluormethan Dichlortetrafluorethan Aerosol III Verbindung X Sorbitantrioleat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan Aerosol IV Verbindung X Soja-Lecithin Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan

Anmerkung:

Die obigen Formulierungen sind mit in der Pharmazeutik wohlbekannten üblichen Verfahren erhältlich. Die Tabletten (a) - (c) können mit üblichen Mitteln mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen werden, beispielsweise, um einen Überzug aus Celluloseacetatphthalat bereitzustellen. Die Aerosol-Formulierungen (h) - (k) können in Verbindung mit Standard-Aerosol-Spendern mit Dosiereinrichtung verwendet werden und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Soja-Lecithin können durch ein alternatives Suspendiermittel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerololeat oder Ölsäure ersetzt werden. CHEMISCHE FORMELN

Claims

1. Tricyclischer Heterocyclus mit der folgenden Formel I:

in der X für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Amino, (1-4C)Alkylamino oder Methylen steht, wobei die zuletzt genannte Gruppe gegebenenfalls eine oder zwei (1-4C) Alkyl-Gruppen trägt;

Y für Carbonyl oder Methylen steht, wobei die letztere Gruppe gegebenenfalls eine oder zwei (1-4C)Alkyl-Gruppen trägt;

jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (1-4C)Alkylamino und Di-(1-4C)alkylamino ausgewählt ist;

m und n, die gleich oder unterschiedlich sein können, für die ganze Zahl 1 oder 2 stehen;

A¹ für eine Direktbindung zu Ar steht, oder in der A¹ für (1-6C)Alkylen, (3-6C)Alkenylen oder

(3-6C)Alkinylen steht;

A² für eine Direktbindung zu G steht;

Ar für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, (1-4C)Alkylamino und Di-(1-4C)Alkylamino ausgewählt sind; und

G für Carboxy, 1H-Tetrazol-5-yl oder für eine Gruppe mit der folgenden Formel steht:-

-CONH-SO&sub2;R²

in der R² für (1-4C)Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die letzteren beiden gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen können, die aus Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind;

oder, wenn G für Carboxy steht, ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon oder ein Amid davon;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

2. Tricyclischer Heterocyclus mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

X für Oxy, Thio, Amino, Methylamino, Ethylamino oder Methylen steht;

Y für Methylen steht, das gegebenenfalls eine oder zwei Methyl- oder Ethyl-Gruppen trägt;

jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl ausgewählt ist;

m und n jeweils für die ganze Zahl 1 stehen;

A¹ für Methylen, Ethylen, Ethyliden, Trimethylen, Propyliden, Propylen, 2-Propenylen oder 2-Propinylen steht;

A² für eine Direktbindung zu G steht;

Ar für 1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist; und

-CONHSO&sub2;R²

in der R² für Methyl, Ethyl oder Phenyl steht, wobei die letzte Gruppe gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt ist;

oder, wenn G für Carboxy steht, ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

3. Tricyclischer Heterocyclus mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

X für Oxy steht;

jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro und Cyano ausgewählt ist;

m und n jeweils für die ganze Zahl 1 stehen;

A¹ für Methylen, Ethylen, Ethyliden, Trimethylen, Propyliden oder Propylen steht;

A² für eine Direktbindung zu G steht;

Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der aus Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt ist; und

G für Carboxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

4. Tricyclischer Heterocyclus mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

X für Oxy, Thio, Ainino oder Methylen steht;

Y für Methylen steht;

jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, aus Wasserstoff, Chlor und Trifluormethyl ausgewählt ist;

m und n jeweils für die ganze Zahl 1 stehen;

A¹ für Methylen, Trimethylen oder 2-Propenylen steht;

A² für eine Direktbindung zu G steht;

Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der aus Fluor, Nitro, Hydroxy, Amino und Methoxy ausgewählt ist; und

G für Carboxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht; oder in der

G für eine Gruppe mit der folgenden Formel steht:-

-CONHSO&sub2;R²

in der R² für Phenyl steht;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

5. Tricyclischer Heterocyclus mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

X für Oxy steht;

Y für Methylen steht;

m und n jeweils für die ganze Zahl 1 stehen;

A¹ für Methylen oder Trimethylen steht;

A² für eine Direktbindung zu G steht;

G für Carboxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

6. Tricyclischer Heterocyclus mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

X für Oxy steht;

Y für Methylen steht;

jedes R¹, das gleich oder unterschiedlich sein kann, aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Trifluormethyl ausgewählt ist;

m und n jeweils für die ganze Zahl 1 stehen;

A¹ für Methylen steht;

A² für eine Direktbindung zu G steht;

Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht; und

G für Carboxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

7. Tricyclischer Heterocyclus mit der Formel I, oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nach Anspruch 1, der aus folgendem ausgewählt ist:

3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10- ylmethyl)benzoesäure,

4-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10- ylmethyl)benzoesäure,

4-[3-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]oxazepin- 10-yl)propyl]benzoesäure,

4-(8-Trifluormethyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f][1,4]- oxazepin-10-ylmethyl)benzoesäure und

5-(8-Chlor-10,11-dihydrodibenzo[b,f][,4]oxazepin-10- ylmethyl)-2-hydroxybenzoesäure.

8. Verfahren zur Herstellung eines tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, oder, wenn G für Carboxy steht, eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids davon, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach Anspruch 1, bei dem

(a) eine Verbindung mit der folgenden Formel II:

mit einer Verbindung mit der folgenden Formel:-

Z-A¹-Ar-A²-G

in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, gekuppelt wird, mit der Maßgabe, daß jede Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Carboxy-Gruppe in diesen Reaktanten mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt sein kann, oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, wonach jeder derartige Schutzgruppe mit üblichen Mitteln entfernt wird;

(b) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für (1-4C)Alkylthio steht, oder in der Ar einen (1-4C)Alkylthio-Substituenten trägt, eine Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für einen austauschbaren Substituenten Z steht, oder in der Ar einen austauschbaren Substituenten Z trägt, einer Austauschreaktion mit einem (1-4C)Alkylthiol unterzogen wird;

(c) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl steht, oder in der Ar einen (1-4C)Alkylsulfinyl- oder (1-4C)Alkylsulfonyl-Substituenten trägt, eine Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für (1-4C)Alkylthio steht, oder in der Ar einen (1-4C)Alkylthio-Substituenten trägt, oxidiert wird;

(d) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der G für 1H-Tetrazol-5-yl steht, ein Nitril mit der folgenden Formel III:

mit einem Azid umgesetzt wird;

(e) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der G für eine Gruppe mit der folgenden Formel:

-CONH-SO&sub2;R²

steht, eine Verbindung mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, oder ein reaktives Derivat davon, mit einem Sulfonamid mit der folgenden Formel:-

H&sub2;N- SO&sub2;R²

umgesetzt wird, mit der Maßgabe, daß jede Hydroxy-, Amino- oder Alkylamino-Gruppe in diesen Reaktanten mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt sein kann, oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, wonach jede derartige Schutzgruppe mit üblichen Mitteln entfernt wird;

(f) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für (1-4C)Alkoxy steht, oder in der Ar einen (1-4C)Alkoxy-Substituenten trägt, eine Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für Hydroxy steht, oder in der Ar einen Hydroxy-Substituenten trägt, alkyliert wird;

(g) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der A¹ für (3-6C)Alkinylen steht, ein Alkin mit der folgenden Formel IV:

in der p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, mit einer Verbindung mit der folgenden Formel V:

in der Z für einen austauschbaren Substituenten steht, gekuppelt wird;

(h) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der A¹ für (3-6C)Alkenylen oder (1-6C)Alkylen steht, die entsprechende Verbindung, in der A¹ für (3-6C)Alkinylen steht, reduziert wird;

(i) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für Amino steht, oder in der Ar einen Amino-Substituenten trägt, eine Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für Nitro steht, oder in der Ar einen Nitro-Substituenten trägt, reduziert wird; oder

zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der Y für Methylen steht, eine Verbindung mit der Formel I, in der Y für Carbonyl steht, reduziert wird; und

wenn ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, benötigt wird, dieser durch Umsetzung der Verbindung mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, oder eines reaktiven Derivates davon, unter Verwendung eines üblichen Verfahrens mit einem geeigneten Veresterungsmittel erhalten werden kann;

wenn ein Amid einer Verbindung mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, benötigt wird, dieses durch Umsetzung der Verbindung mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, oder eines reaktiven Derivats davon, unter Verwendung eines üblichen Verfahrens mit einem geeigneten Amin erhalten werden kann;

und wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, dieses durch die Umsetzung der Verbindung unter Verwendung eines üblichen Verfahrens mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten werden kann.

9. Pharmazeutische Zusarnmensetzung, die einen tricyclischen Heterocyclus mit der Formel I, oder, wenn G für Carboxy steht, einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon oder ein Amid davon, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägerinittel enthält.