PT99170A

PT99170A - Processo para a preparacao de derivados de dibenzo-oxazepina, -tiazepina e -diazepina

Info

Publication number: PT99170A
Application number: PT99170A
Authority: PT
Inventors: Howard Tucker
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1990-10-08
Filing date: 1991-10-08
Publication date: 1992-09-30
Also published as: US5189033A; DE69108665D1; FI914476A7; ATE120737T1; CA2051830A1; AU645837B2; AU8376391A; EP0480641B1; CA2051830C; JPH04288064A; GB9021813D0; FI914476L; FI914476A0; IL99475A0; EP0480641A1; ZA917153B; DE69108665T2; IE913156A1

Description

t' τ

Descrição referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLCy britânica, industrial e comercial, com sede ero Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Inglaterra (inventor: Ho ward Tucker, residente na Inglater ra), para* "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE DIBENZO-OXA-ZEPINA.-TIA2EPINA e -DIAZEPINA".

Descrição A presente invenção refere-se a novos hetero-ciclos tricíclicos, ou a seus sais farmaceuticamente aceitáveis que possuem propriedades farmacológicas úteis. Mais particularmente os compostos desta invenção podem utilizar-se para neutralizar dores suaves ou moderadas devido as suas propriedades anti--hiperalgósicas. A presente invenção refere-se também a processos para o fabrico dos referidos heterociclos tricíclicos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; a novas composiçães farmacêuticas que os contêm e a utilização dos compostos na produção de um efeito anti-hiperalgésico no corpo humano ou animal.

Como anteriormente referido os compostos desta invenção podem utilizar-se para neutralizar dores suaves ou moderadas tais como as dores associadas com estados inflamatórios (tais como artrites reumatóides e osteo-artrites), dores pós-operatóriaey dores pós-partoy a dor associada com estados dos dentes (tais como cáries dentárias e gengivites), a dor asso • ciada com queimaduras (tais como queimaduras do sol) e a dor as-.* sociada com lesães e deslocamentos nos desportos. Em muitas des- J.M. a 1 a ί

tas condições está presente o estado hlperalgésico, isto é, um estado em que um animal de angue quente é extremamente sensível à estimulação mecânica ou química que normalmente não provoca dor. Assim um estado hlperalgésico é conhecido por acompanhar de terminadas lesões físicas do corpo, por exemplo, as lesões inevi tavelmente causadas pela cirurgia, A hiperalgesia é também conhc» cida por acompanhar determinados estados inflamatórios no homem tais como doenças artríticas e reumáticas. Sabe-se que pequenas doses de prostaglandina E^ ou prostaglandina E,, (daqui em diante PGE^ e PGEg respectivamente) podem induzir o estado hiperalgési-co. Assim, por exemplo, uma hiperalgesia de longa duração ocorre quando se administra PGG^ no homem e, em particular, a co-admi-nistração de PGE^ com um outro estimulante químico tal como bra-dicinina provocam fortes dores. Acredita-se assim que as prosta-glandinas tais como PGE^ e PGE^ actuam para sensibilizarem os receptores da dor aos estímulos mecânicos ou químicos.

Estes efeitos indesejáveis do metabolito do ácido araquidónico PGE2 podem aer melhorado, ae ae puder inibir a sua produção. Acredita-se que ura tal efeito inibitório, devido à inibição da enzima ciclooxigenase, contribui para modular a acção dos fármacos não-esteroidais anti-inflamatórios ou NSAIDS tais como aspirina e indometacina. Infelizmente o alívio eficaz da dor proporcionado por tais agentes é muita vez acompanhado por efeitos secundários indesejáveis tais como irritação gastrointestinal.

Um meio alternativo de melhorar os efeitos de PGE^ é utilizar um agente susceptível de antagonizar os seus efeitos de sensibilização ao receptor ou receptores responsáveis pela mediação da hiperalgesia. Determinados compostos que possuem tais propriedades antagonistas de prostaglandina são conhecidos, É assim conhecido que várias hidrazidas de ácido 10,11--di-hidrodibenzo//b ,1///1 *zJ -oxazepina-10-carboxílico são antagonistas de PG*2 e estes estão referidos como possuindo propriedades analgésicas /"pedido de patente Europeu ηβ, 021807/7.

Verificou-se agora que determinados heteroci-• cios tricíclicos novos que possuem uma cadeia secundária muito a 2 ss

diferente da cadeia secundária da hidrazida de ácido carboxílico dos compostos descritos na PE 0218077 são antagonistas eficazes de PGE2. Assim esses compostos são importantes no tratamento de dores suaves ou moderadas e no antagonismo do estado hiperalgési co que, por exemplo, acompanha estados inflamatórios tais como artrites reumatóides e osteo-artrites.

Os compostos desta invenção possuem também propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e anti-diarrei-cas devido ao antagonismo dos efeitos de PGE^.

De acordo com esta invenção proporciona-se um heterociclo tricíclico da fórmula 1 (apresentada adiante) em que X representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, amino, alquil(C^--C^)-amino ou metileno, suportando o último grupo facultativamen te 1 ou 2 grupos alquilo(C^-C^)j Y representa carbonilo ou metileno, suportando o último grupo facultativamente 1 ou 2 grupos alquilo(C^-C^)j cada um de R^, que podem ser iguais ou diferentes, é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo(C^-C^), alcoxiíC^-C^), al-quil-ÍC^-C^)-tio, alquil-(C^-C^)-sulfinilo, alquil-(C^-C^)-sulf£ nilo, alquil-ÍC^-C^)-amino e di-alquil-ÍC^-C^)-aminoj m e n, que podem ser iguais ou diferentes, representam o número inteiro 1 ou 2} A1 representa uma ligação directa a Ar, ou A1 representa 2

alquileno(C^-C^), alquenileno(c^-C^) ou alquilileno(C^-Cg)j A representa uma ligação directa a G, ou A2 representa alquileno-(Ci-C4), alquenileno(C2-C^) ou alquilnileno(C2-C^); Ar representa fenileno que pode facultativamente suportar 1 ou 2 substituin tes seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), alquil(Cj-C^)-tio, alquil(C1-C^)-sulfinilo, alquil(C^-C^)-sulfonilo, alquilíC^-C^)--amino e di-alqullíC^-C^)-amino; e G representa carboxi, lH-te-trazol-5-ilo ou um grupo da fórmula -conh-so2r2 2 em que R representa alquilo(C^-C^), benzilo ou fenilo, podendo os últimos dois grupos suportar facultativamente 1 ou 2 substi-tuintes seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, nitro, cia-\ no, hidroxi, alquilo(C^-C^) e alcoxi(C1-C^)| ou quando G repre- * 3 = 1 ι

senta carboxi um seu éster hidrolizável in vivo ou uma sua amida; ou um seu sal farmaeeuticamente aceitável.

As fórmulas químicas referidas até aqui por números romanos são apresentadas por conveniência numa folha separada adiante.

Nesta memória descritiva o termo genérico "al quilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e de cadeia ramifi cada. Contudo, as referências a grupos alquilo individuais tais como propilo são específicas para a versão de cadeia linear apenas e a referência a grupos alquilo de cadeia ramificada individuais tais como isopropilo são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Uma convenção análoga aplica-se a outros termos genéricos.

Ê de considerar que, uma vez que determinados compostos de fórmula I anteriormente definidos podem existir nas formas ópticamente activas ou racémicas devido a um ou vários substituintes que contêm um átomo de carbono assimétrico, esta invenção inclui na sua definição de ingrediente activo qualquer forma ópticamente activa ou racémica que possua propriedades an-ti-hiperalgésicas. A síntese de formas ópticamente activas pode efectuar-se por técnicas normalizadas da química orgânica bem conhecidas na especialidade, por exemplo, por síntese a partir de materiais de partida ópticamente activos ou por resolução de uma forma racémica. Da mesma forma, as propriedades anti-hiperal-gésicas podem avaliar-se utilizando as técnicas de laboratório normalizadas referidas adiante.

As significaçães adequadas para os termos genéricos referidos anteriormente incluem as apresentadas adiante.

Uma significação adequada para o grupo alquile (C^-C^) quando X representa alquil-(C^-C^)-amino, ou X ou Y representa metileno que suporta 1 ou 2 grupos alquiloíC^-C^) é, por exemplo, metilo, etilo, propilo ou isopropilo,

Uma significação adequada para cada um de R^, que podem ser iguais ou diferentes, quando representa halogéneo é, por exemplo, flúor, cloro ou bromo; quando representa alqui-. lo(C^-G^) é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, bu » k st ? {

tilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo; quando representa alcoxi(C^-Cjj) é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi ou isopro-poxi; quando representa âlquil(C^-C^)-tio é, por exemplo, metil-sulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo ou isopropilsulfinilo; quando representa alquil-ÍC^-C^)-sulfinilo e, por exemplo, me-tilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo ou isopropilsulfo-nilo; quando representa alquil-(C^-C^)-sulfonilo é, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino ou isopropilamino; quando representa alquil-(C^-C^)-amino I, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino ou isopropilamino; e quando representa di-al-quil(C1-C^)-amino é, por exemplo, dimetilamino, N-etil-N-metila-mino ou di-etilamino·

Uma significaç&o adequada para quando representa alquilenoCc^-Cg) é, por exemplo, metileno, etileno, e-tilideno, trimetileno, propilideno, propileno, tetrametileno ou pentametileno; quando representa alquenilenoíCyCg) é, por exemplo, 2-propinileno, 2-metil-prop-2-enileno, 2-butinileno ou 3--butinileno; quando representa alquinileno(C^-Cg) é, por exemplo, 2-propinileno, 2-metil-prop-2-inileno, 2-butinileno ou 3--butinileno ·

Uma significação adequada para A2 quando representa alquileno(Cj-C^) é, por exemplo, metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propilideno, propileno ou tetra-metile-no; quando representa alquenilenotCg-C^) é, por exemplo, vinile-no, 1-metilvinileno, 2-metilvinileno, 1-propenileno, 2-propenile; no, 1-metil-prop-l-enileno, l-metil-prop-2-enileno ou 1-butenile no; e quando representa alquenileno(C^-C^) é, por exemplo, eti-nileno, 1-propinileno ou 2-propinileno.

Uma significação adequada para Ar quando representa fenileno é, por exemplo, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno.

Uma significação adequada para 1 ou 2 substi-tuintes que podem estar presentes em Ar quando representa halogé neo é, por exemplo, flúor, cloro ou bromo; quando representa al-quiloíC^-C^) é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo; quando representa alcoxiíCj-C^) e, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi ou isopropo * 5 * {

xi; quando representa alquil-(C^-C^)~tio é, por exemplo, metil-tio, etiltio, propiltio ou isopropiltio; quando representa al-quil-(C^-C^)-sulfinilo é, por exemplo, metilsulfinilo, etilsul-finilo, propilsulfinilo ou isopropilsulfinilo; quando representa alquil-ÍC^-C^-sulf onilo é, por exemplo, metilsulfonilo, etilsul fonilo, propilsulfonilo ou isopropilsulfonilo; quando representa alquil-(C1-C^)-amino é, por exemplo, metilamino, etilamino, pro-pilamino ou isopropilamino; e quando representa di-alquil-(C^-C^) -amino é, por exemplo, dimetilamino, N-etil-N-metilamino ou di--etilamino. 2

Uma significação adequada para R quando G re presenta um grupo da fórmula -CONH-SOgR2 2 ^ e R representa alquilo(C^-C^) é, por exemplo, metilo, etilo, propilo ou isopropilo*

Quando G representa um grupo da fórmula -CONH-SOgR2 2 e R representa benzilo ou fenilo que podem eventualmente suportar 1 ou 2 substituintes, uma significação adequada para o referido substituinte quando representa halogeneo é, por exemplo, flúor, cloro ou bromo; quando representa alquilo(C^-C^) ó, por exemplo, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e quando represen ta alcoxiíC^-C^) é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi ou iso-propoxi.

Uma significação adequada para um éster hidr£ lisável in vivo de um heterociclo tricíclico da fórmula I em que G representa carboxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolizado no corpo humano ou animal para produzir o ácido análogo, por exemplo, um éster formado com um ál-coolíC^wCg) tal como metanol, etanol, etileno-glieol, propanol ou butanol, ou com um fenol ou álcool benzilico tal como fenol ou álcool benzilico ou um fenol ou álcool benzilico substituídos em que o substituinte é, por exemplo, um halogéneo (tal como flúor ou cloro), alquilo(C^-C^) (tal como metilo) ou alcoxi(C^-• -C^) (tal como metoxi)·

Uma significação adequada para uma amida de um heterociclo tricíclico da fórmula I em que G representa car-boxi é, por exemplo, uma alquil-Cc^-C^)- ou NjN-di-alquil-ÍC^--Cg)-amida tal como uma N-metil, N-etil, N-propil, N,N-dimetil, N-etil-N-metil ou N,N-di-etil-amida.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um heterociclo tricíclico desta invenção e, por exemplo, um sal de adição de ácido de um heterociclo tricíclico desta invenção que seja suficientemente alcalino, por exemplo o sal de adição de ácido com um ácido inorgânico ou orgânico tal como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, trifluoracético, cítrico ou maleico; ou, por exemplo, um sal de um heterociclo tricíclico desta invenção que seja suficientemente ácido, por exemplo, um sal de metal alcalino ou metal alcalino terroso tal como um sal de cálcio ou magnésio, ou um sal amónio ou um sal com uma base orgânica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, plpe-ridina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.

Os novos compostos particulares desta invenção incluem, por exemplo, heterociclos tricíclicos da fórmula I em que: (a) X representa oxi, tio, sulfinilo ou sulfonilo; e T, R1, m, 1 2 η, A , A , Ar e G possuem quaisquer dos significados anterior-mente definidos; (b) X representa oxi, tio, amino, alquil-(c.-C^)-amino ou me-

1 12 X H tileno; e Y, R , m, η, A , A , Ar e G possuem qualquer um dos significados anteriormente apresentados; 1 12 (c) X representa oxi; e Y, R , m, η, A , A , Ar e G possuem qualquer um dos significados anteriormente apresentados; (d) Y representa metileno suportando facultativamente 1 ou 2 grupos alquiloíC^-C^); e X, R, m, η, A , A , Ar e G possuem qualquer um dos significados anteriormente apresentados; (e) cada um de r\ que podem ser iguais ou diferentes, é selec- cionado de hidrogénio, halogéneo, trifluorornetilo, nitro e cia- 1 2 no; e X, Y, m, η, A , A , Ar e G possuem qualquer um dos significados apresentados anteriormente; • (f) cada um de R^, que podem ser iguais ou diferentes, é selec-[ cionado de hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, = 7 = ΐ

alquilo(C^-C^) , alcoxi(C1-C^) , alquil-fc^-C^-tio, alqull-fC^--C^-sulfinilo e alquil-^C^-C^-sulfonilo; e X, Y, m, η, A1, A2 Ar e G possuem qualquer um dos significados anteriormente apresentados; (g) cada um de m e n representam o número inteiro 1; e X, Y, 112 R , A , A , Ar e G possuem qualquer um dos significados anteriormente apresentados; (h) A1 representa alquileno(C1-Cg) e X, Yf R1, m, n, A2, Ar e G possuem qualquer um dos significados anteriormente apresentados; (i) A^ representa alquileno(C^-Cg), alquenileno(C^-Cg) ou alquilnileno(C^-Cg); e X, Y, Rx, m, η, A , Ar e G possuem qualquer um dos significados anteriormente apresentados; 2 11 (j) A representa uma ligação directa a G e X, Y, R , m, n, Ax

Ar e G possuem qualquer um dos significados anteriormente apresentados; (k) A representa alquilenoíC^-C^) e X, Y, R , m, η, A , Ar e G possuem qualquer um dos significados anteriormente apresentados; (l) Ar representa 1,3~fenileno ou 1,^-fenileno que podem eventualmente suportar um substituinte seleccionado de halogeneo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo(CL-C.) e alco- 1 12 x xi^-C^) e X, Y, Rx , m, η, A , A e G possuem qualquer um dos significados anteriormente apresentados; (m) Ar representa 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1, k-£enileno que podem suportar eventualmente um substituinte seleccionado de halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, al quiloíC^-C^) e alcoxiíC^-C^) e X, Y, R , m, η, A , A e G possuem qualquer um dos significados anteriormente definidos; (n) G representa carboxi ou um seu éster hidrolizável in vivo e X, Y, R , m, η, A , A e Ar possuem qualquer um dos significados anteriormente apresentados; 1 12 (o) G representa lH-tetrazol-5-ilo e X, Y, R , m, η, A , A e Ar possuem qualquer um dos significados apresentados anteriormente ; e (p) G representa um grupo da fórmula -conh-so2r2 = 8 7

em que R representa alquilo(C^-C^) ou fenilo, suportando o último facultativamente 1 ou 2 substituintes seleccionados de ha- logéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo(C1-C. ) 1 12 x h· e alcoxi(C1-CJ^); e X, Y, R , m, n, Ax, A e Ar possuem qualquer um dos significados anteriormente definidos; ou um seu sal far- maceuticamente aceitável.

Um composto preferido desta invenção inclui um heterociclo tricíclico da fórmula 1 em que X representa oxi, tio, amino, metilamino, etilamino ou metileno; Y representa me-tileno suportando facultativamente 1 ou 2 grupos metilo ou eti-lo; cada um de R , que podem ser iguais ou diferentes, é selec-cionado de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, cismo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metil-tio, metil-sulfinilo, e metilsulfonilo; cada um de m e n representam o número inteiro 1; Ax representa metileno, etileno, etilideno, tri metileno, propilideno, propileno, 2-propenileno ou 2-propinile- 2 no; A representa uma ligação directa a G; Ar representa 1,2--fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem suportar facultativamente um substituinte seleccionado de flúor, cloro, bro mo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi e etoxi e G representa carboxi, lH-tetrazol-5-ϋο ou um grupo da fórmula

-C0NHS02R2 2 » em que R representa metilo, etilo ou fenilo, suportando o ultimo grupo facultativamente um substituinte seleccionado de flúor, cloro, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, metilo e metoxi ou quando G representa carboxi um seu éster hidrolizável in vivo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto preferido desta invenção inclui um heterociclo tricíclico da fórmula I em que X representa oxi; Y representa metileno suportando facultativamente 1 ou 2 grupos metilo; cada um de R1, que podem ser iguais ou diferentes é seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro e ciano; cada um de m e n representa o número inteiro 1; A1 representa metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propi-. 2 , lideno ou propileno; A representa uma ligação directa a G; Ar

representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem opcionalmente suportar um substituinte seleccionado de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxl e etoxi; e G representa carboxi ou um seu éster hidrolizável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto ainda preferido desta invenção inclui um heterociclo tricíclico da fórmula I em que X representa oxi, tio, amino ou metileno; Y representa metileno; cada um de R , que podem ser iguais ou diferentes, é seleccionado de hidrogénio, cloro e trifluorometilo) cada um de n e n representa o número inteiro lj A1 representa metileno, trimetileno ou 2-2 -propenileno; A representa uma ligação directa a G; Ar represen ta 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que podem facultativamente supor tar um substituinte seleccionado de flúor, nitro, hidroxi, amino e metoxi e G representa carboxi ou um seu éster hidrolizável in vivo; ou G representa um grupo da fórmula -conhso2r2 2 em que R representa fenilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto preferido desta invenção inclui um heterociclo triciclico da fórmula 1 em que X representa oxi, 1 Ϊ representa metileno; cada de R , que podem ser iguais ou diferentes, é seleccionado de hidrogénio, cloro e trifluorometilo;

^ X cada um de m e n representa o número inteiro 1; A representa me 2 ~ tileno ou trimetileno; A representa uma ligação directa a G; Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode eventualmente suportar um substituinte seleccionado de flúor, nitro, hidroxi, amino e metoxi e G representa carboxi ou um seu éster hidrolizá-vel in vivo ou o seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto ainda preferido desta invenção inclui um heterociclo tricíclico da fórmula 1 em que X representa oxi; Y representa metileno; cada um de R^, que podem ser iguais ou diferentes, é seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro e trifluorometilo; cada um de m e n representa o número in-1 2 teiro 1; A representa metileno; A representa uma ligação di-• recta a G; Ar representa 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno e g repre- B 10 s

senta carboxi ou um seu éster hidrolizável in vivo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto específico preferido desta invenção é, por exemplo, um dos seguintes heterociclos tricíclicos da fórmula I, ou um seu éster hidrolizável in vivo ou um seu sal farmaceuticamente aceitáveli ácido 3-(8-cloro-10,11-di-hidrodibenzo/"”b, f1 oxazepin-10--il-metil)benzáico ácido k-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo/~b,f7/~l,1j7oxazepin-10--il-metil)benzóico

ácido 4-/”3-(8-cloro-10,11-di-hidrodibenzo/"1b, f“J£"1,oxazepin--10-il)propil7-benzóico ácido 4-(8-trifluorometil-10,ll-di-hidrodibenzo^"b,f7^f1l»Jjj7oxa~ zepin-10-il-met±l)benzóico ou ácido 5-(8-cloro-10,11-di-hidrodibenzo/""b£1 »**7oxa^epin-lO--il-metil)-2-hodroxibenzóico.

Um composto desta invenção incluindo um hete-rociclo tricíclico da fórmula I, ou quando G representa carboxi, um éster hidrolizável in vivo ou uma sua amida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode preparar-se por qualquer um dos processos conhecidos como aplicáveis à preparação de compostos estruturalmente relacionados. Tais procedimentos são proporcionados como mais um aspecto desta invenção e são ilustrados pelas seguintes variantes de processos representativas nas quais, ex- 1 12 cepto se indicado de outro modo, X, Y, R , m, η, A , A , Ar e G possuem qualquer um dos significados anteriormente apresentados. (a) o acoplamento de um composto da fórmula II com um composto da fórmula

Z-A1-Ar-A^-G em que z representa um grupo deslocável, desde que qualquer grupo hidroxi, amino, alquilamino ou carboxi nestes reagentes possa ser protegido por um grupo de protecção convencional, ou, alternativamente, qualquer um destes grupos não necessite de ser protegido, seguido de remoção de qualquer grupo de protecção pelos meios convencionais.

Um grupo Z deslocável adequado é, por exemplo, 1 11 a

um grupo halogéneo um sulfoniloxi tal como cloro, bromo, iodo, metano sulfoniloxi ou tolueno-4-sulfoniloxi. A reacção do acoplamento efectua-se, de preferência, na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, um carbonato, alcoxi(C^-C^), hidróxido ou hidreto de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etóxido de sódio, butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, ou, por exemplo, uma base amina orgânica tal como, por exemplo, piridina, lutidina, colidina, 4-di-me-til-amino-piridina, tri-etil-amina, morfolina ou diazabiciclo-/ 5»4.o)undec-7-eno. A reacção de acoplamento efectua-se, convenientemente, num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfóxi-do, acetona, 1,2-di-metoxi-etano ou tetra-hidrof urano, e a uma temperatura compreendida entre por exemplo -10 e 150° C, conve-nientemente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

Altemativamente a reacção de acoplamento pode efectuar-se utilizando um catalisador de transferência de fase, por exemplo, um sal tetra-alquil-(C^-G^)-amónio tal como hidróxido de tetrabutil-amónio ou sulfato de hidrogénio, um hidróxido de metais alcalinos ou alcalino terrosos adequado como an-teriormente definido e um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, oloreto de metileno ou metil-etil-cetona e uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10 e 80° C, convenientemente, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxi ó, por exemplo, um grupo aril-metilo (especialmente ben-zilo), um grupo tri-alquil-ÍC^-C^J-sililo (especialmente trime-tilsililo ou terc-butildimetilsililo), um grupo aril-di-alquil-(C^-C^)-sililo (especialmente dimetilfenilsililo), um grupo di--aril-alquil-ÍC^-Cj^-sililo (especialmente terc-butildifenilsi-lilo), um grupo alquilo(C^-C^) (especialmente metilo), um grupo alquenilo(C2-C^) (especialmente alilo), um grupo alcoxi-(C1-C^)--metilo (especialmente metoxi-metilo) ou um grupo tetra-hidropi-ranilo (especialmente tetra-hidrofuran-2-ilo)· As condiçães de desprotecção para os grupos protectores anteriores variam neces- a 12 *

sariaraente com a escolha do grupo de protecção, Assim, por exem pio, um grupo aril-metilo tal como um grupo henzilo pode ser re movido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio em carvão. Alternativamente um grupo trialquil-si-lilo ou um grupo aril-di-alquil-sililo tal como um grupo terc--butil-di-metil-sililo ou um grupo di-metil-fenil-sililo pode ser removido, por exemplo, por tratamento com ácido adequado tal como ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico ou trifluor-acó-tico, ou com um fluoreto de metal alcalino ou de amónia tal comc fluoreto de sódio ou, de preferência, fluoreto de tetrabutil-•amónio. Alternativamente um grupo alquilo pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um alquil-(c^-.C^)-sulfureto de metal alcalino tal como tio-etóxido de sódio ou, por exemplo, por tratamento com um di-aril-fosforeto de metal alcalino tal como difenil-fosforeto de lítio ou, por exemplo, por tratamento com um tri-halogeneto de boro ou alumínio tal como tribrometo de boro. Alternativamente um grupo alcoxi(C1-C^)-metilo ou um grupo tetra-hidropiranilo pode ser removido, por exemplo, por tratamento com ácido adequado tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoro-acético.

Alternativamente um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxi é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo(C2-C^) (especialmente acetilo) ou um grupo aroílo (especialmente benzoílo). As condições de des-protecção para os grupos de protecção anteriores variam necessariamente com a escolha do grupo de protecção* Assim, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanílo ou um aroílo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Um grupo de protecção adequado para um grupo amino ou alquilamino ó, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoíloíCg-C^) (especialmente acetilo), um grupo alcoxi(C1-CJ^)-carbonilo (especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo), um grupo arilmetoxicar bonilo (especialmente benziloxicarbonilo) ou um grupo aroílo (especialmente benzoílo). As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variam necessariamente com a es- * 13 *

colha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoílo, alcoxicarbonilo ou aroílo pode ser removido por exemplo por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou de sódio· Alternativamente um grupo acilo tal como um grupo terc-butoxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado tal como ácido clorídrico, sul-fúrico ou fosfórico ou ácido trifluoro-acático e um grupo aril-metoxicarbonilo tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser re movido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio em carvão· Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxi e, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo alquilo(C^-C^) (especialmente metilo ou etilo) que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio; ou, por exemplo, um grupo terc-bu-tilo que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado tal como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoro-acático.

Os materiais de partida de fórmula II e da fórmula

Z~A1-Ar-A^-G podem obter-se por procedimentos normalizados da química orgânica. A preparação de tais materiais de partida á descrita nos exemplos que acompanham esta memória descritiva que são proporcionados com o objectivo de ilustração apenas. Outros materiais de partida necessários obtêm-se por procedimentos análogos ou por modificações que estão dentro do âmbito da especialidade de química orgânica. (b) Para a produção de um composto da fórmula I em que representa alquil-(C^-C^)-tio ou Ar suporta um substituinte al-quil-(c^-C^)-tio, reacçâo de deslocamento de um composto de fórmula I em que R* representa um substituinte deslocável Z como definido anteriormente, ou Ar suporta um substituinte deslocá-vel Z, com um grupo alquil-(C^-C^)-tiol. A reacção de deslocamento efectua-se, de pre-* ferência, na presença de uma base adequada como definido ante-8 l4 8

riormente e de um solvente ou diluente inerte adequado, por e-xemplo, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsul-fóxido, N-metilpirrolidin-2-ona, acetona, tetra-hidrofurano ou etanol, e a uma temperatura compreendida por exemplo entre 10 e 150° C, convenientemente, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. (c) Para a produção de um composto da fórmula I em que R1 representa alquil(C^-C^)-sulfinilo ou alquil-(C^»C^)-sulfonilo, ou Ar suporta um substituinte alquil-(C^-C^)-sulfinilo ou alquil-(C^-C^)-sulfonilo, oxidação de um composto da fórmula I em que R1 representa alquilÇC^-C^)-tio ou Ar suporta o substituinte al-quil-(c^-C^)-tio.

Um agente oxidante adequado é, por exemplo, qualquer dos agentes conhecidos na especialidade para oxidação de tio a sulfinilo e/ou sulfonilo, por exemplo, peróxido de hidrogénio, um perácido (tal como ácido 3-cloroperoxibenzóico ou peroxi-acético), um peroxi-sulfato de metal alcalino (tal como peroxi-mono-sulfato de potássio), trióxido de crómio ou oxigé-niogasoso na presença de platina. A oxidação efectua-se, em geral, sob condições tão suaves quanto possíveis e com a quantidade estequiometricamente pretendida de agente oxidante para reduzir o risco de uma sobre-oxidação e prejuízo noutros grupos funcionais. Em geral a reacção efectua-se num solvente ou diluente adequado tal como cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, tetra-hidrofurano ou éter terc-butil-metílico e a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, isto é, compreendida entre 15 e 35° C. Quando se pretende um composto que suporta um grupo sul finilo pode também utilizar-se um agente de oxidação mais suave, por exemplo, metaperiodato de sódio ou potássio, convenientemente num solvente polar tal como ácido acético ou etanol. É de notar que quando se pretende um composto da fórmula X contendo um grupo sulfonilo pode obter-se por oxidação do composto sulfinilo correspondente assim como do correspondente composto tio. (d) Para a produção de um composto de fórmula I em que Gr representa lH-tetrazol-5-ilo reacção de um nitrilo da fórmula III com uma azida.

Uma azida particularmente adequada é, por = 15 = exemplo, uma azida de metal alcalino tal como azida de sódio ou potássio, de preferência, em conjunto com um halogeneto de amónio, por exemplo, cloreto de amónio, brometo de amónio ou fluo-reto de trietilamónio» 0 processo efectua-se, de preferência, num solvente polar adequado, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidin-2-ona e, convenientemente, a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 50 e l60° C. (e) Para a produção de um composto de fórmula I em que G representa um grupo da fórmula -CONH-SOgR2 reacção de um composto da fórmula I em que G representa carboxi, ou um seu derivado reactivo, com uma sulfonamida da fórmula h2n-so2r2 desde que qualquer grupo hidroxi, amino ou alquilamino nestes reagentes possa ser protegido por um grupo de protecção convencional ou, altemativamente, qualquer destes grupos não necessite de ser protegido, seguida da remoção de qualquer destes grupos de protecção por meios convencionais. Um derivado reactivo adequado de um composto de fórmula I em que G representa carboxi é, por exemplo, um halogeneto de acilo, por exemplo, um cloreto de acetilo formado por reacção do ácido e de um cloreto ácido inorgânico, por exemplo, cloreto de tionilo; um anidrido misto, por exemplo, um anidrido formado por reacção de um ácido e um cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; um éster activo, por exemplo, um éster formado pela reacção de um ácido e um fenol tal como pentafluorfenol} uma azida de acilo, por exemplo, uma azida formada pela reacção do ácido e uma azida tal como azida de di-fenilfosforiloj um cianeto de acilo, por exemplo um cianeto formado pela reacção de um ácido e um cianeto tal como cianeto de di-etil-fosforiloj ou o produto da reacção de um ácido e uma carbo-di-imida, por exemplo, di-eiclo-he-xil-carbo-di-iraida ou l-(3-di-metil-amino-propil)-3-etil-carbo--di-imida. A reacção de sulfonamidação efectua-se, de preferência, na presença de uma base adequada como anteriormente definido num solvente ou diluente adequado tal como cloreto de * 16 * i

metileno,, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou dime-t±lsulfóxido e a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10 a 100° C, convenientemente, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, (f) Para a produção de um composto da fórmula I em que R^ representa aleoxiíCj-Cjj) ou Ar suporta um substituinte alcoxiíC^--C^) a alquilação de um composto de fórmula I em que R1 representa hidroxi ou Ar suporta um substituinte hidroxi.

Um agente alquilante adequado é, por exemplo, qualquer um dos agentes conhecidos na especialidade para a al-quilaçâo de hidroxi a alcoxi (C^-C^), por exemplo, um halogene-to de alquilo(C1*C^) tal como um cloreto, brometo ou iodeto, de preferência, na presença de uma base adequada como definido an-teriormente. A reacção de alquilação efectua-se, de preferência, num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, N,N-dime-tilformamida, dimetilsulfóxido, acetona, 1,2-dimetoxi-etano ou tetra-hidrofurano, e uma temperatura compreendida por exemplo, entre 10 e 150° C, convenientemente, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente,

(g) Para a produção de um composto da fórmula I em que A^ representa alquileno-(C^-Cg) acoplamento de um alquino da fórmula IV em que p representa um número inteiro de 1 a k com um composto da fórmula V em que Z representa um substituinte deslocável como definido anteriormente, A reacção de acoplamento efectua-se de preferência na presença de um catalizador organo-metálico adequado tal como, por exemplo, um catalisador de organo-paládio e/ou um catalisador de organo-cobre. Assim, por exemplo, forma-se um catalisador adequado quando, por exemplo, se misturam cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (li) ou tetraquis(trifenilfosfina)pa ladio (0) e um halogeneto de cobre, por exemplo iodeto cuproso. A reacção de acoplamento efectua-se, em geral, num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, acetonitrilo, 1,2-dimeto-xi-etano, tolueno ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 0 e 80° C, convenientemente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, tri-alquil(C^-C^)-amina tal a 17 *

como trietilamina, ou uma amina cíclica tal como piperidina. 0 alquino da fórmula IV utilizado como um material de partida pode obter-se, por exemplo, por alquilação, de preferência, na presença de uma base adequada, de um composto da fórmula II com um agente alquilante da fórmula H-CeC^CHg^-Z, em que p representa um número inteiro entre 1 e 4 e Z representa um grupo deslocável como anteriormente definido. (h) Para a produção de um composto da fórmula I em que A3, representa alquenileno(c^-Cg) ou alquileno(C^-Cg) redução do composto correspondente em que A1 representa alquinileno(C^-Cg).

Utilizam-se, em geral, condiçães que estão normalizadas na especialidade para a redução de um grupo alqui-nileno. Assim, por exemplo, a redução pode efectuar-se por hi-drogenação de um composto alquinileno num solvente ou diluente inerte na presença de um catalisador metálico adequado. Um solvente inerte adequado é, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol ou etanol, um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano ou éter terc-butil-metílico. ou um éster, por exemplo, acetato de etilo. Um catalisador metálico adequado é, por exemplo, paládio ou platina num suporte inerte, por exemplo, carvão ou sulfato de bário. A reacção efectua-se, em geral, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. (i) Para a produção de um composto de fórmula I em que re- I presenta amino ou Ar suporta o substituinte amino, redução de um composto da fórmula I em que R^" representa nitro ou Ar suporta um substituinte nitro.

Um agente de redução adequado é, por exemplo, qualquer um dos agentes conhecidos na especialidade para a redução de um grupo nitro ou um grupo amino. Assim, por exemplo, a redução pode efectuar-se por hidrogenação de uma solução do composto nitro num solvente ou diluente inerte na presença de um catalisador metálico adequado, por exemplo, de platina finamente dividida (obtido por redução de óxido de platina in situ)« Um solvente ou diluente inerte adequado é, por exemplo, um álcool, # por exemplo metanol, etanol ou isopropanol, ou um éter, por e- * xemplo, tetra-hidrof urano. sb 18 as

Um agente redutor adequado é, por exemplo, um metal activado tal como ferro activado (produzido por lavagem de ferro em pó com uma solução diluída de um ácido tal como um ácido clorídrico). Assim, por exemplo, a redução pode efec-tuar-se por aquecimento de uma mistura do composto nitro e do metal activado num solvente ou diluente adequado tal como uma mistura de água e um álcool, por exemplo, metanol ou etanol, a toma temperatura compreendida, por exemplo, entre 50 ® 150° C, convenientemente a uma temperatura próxima de 70° C.

Um outro agente redutor adequado é, por exemplo, um sal metálico oxidável tal como, por exemplo, cloreto es-tanhoso ou cloreto ferroso, de preferência, na presença de um ácido, por exemplo, ácido clorídrico aquoso, um solvente ou diluente adequado tal como um éter, por exemplo, éter dietílico ou uma mistura de água e um álcool, por exemplo, metanol ou etanol e a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10 e 100°C, convenientemente, compreendida entre 20 e 70° C. (j) Para a produção de um composto de fórmula I em que Y representa metileno, redução de um composto de fórmula 1 em que Y representa carbonilo.

Um agente redutor adequado é, por exemplo, qualquer um dos agentes conhecidos na especialidade para a redução do grupo carbonilo dentro de um grupo funcional amida a um grupo metileno. Muitos agentes redutores hidreto podem efec-tuar esta redução tais como, por exemplo, um hidreto de metal tal como um hidreto de lítio e alumínio. Alternativamente pode utilizar-se um agente redutor borano tal como, por exemplo, di-borano. A redução efectua-se, de preferência, num solvente ou di luente adequado, por exemplo, um éter tal como éter dietílico ou tetra-hidrofurano e a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 0 e 100° C, convenientemente, entre 20 e 70° C.

Quando se pretende um éster hidrolizável in vivo de um composto da fórmula I em que G representa carboxi, po de eventualmente obter-se, por exemplo, por reacção do referido composto de fórmula I em que G representa carboxi ou um seu derj. vado reactivo como anteriormente definido, com um reagente de ejs * 19 *

terificação adequado utilizando um procedimento convencional.

Quando se pretende uma amida de um composto de fórmula I em que G representa carboxi pode eventualmente ob-ter-se, por exemplo, por reacção do referido composto de fórmu-la I em que G representa carboxi ou um seu derivado reactivo como anteriormente definido, com uma amina adequada utilizando um procedimento convencional.

Quando se pretende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I pode eventualmente obter--se, por exemplo, por reacção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional.

Como apresentado anteriormente um heterociclo tricíclico da fórmula 1 possui propriedades anti-hiperalgésicas e, assim, é importante no tratamento de estados hiper-algésicos que, por exemplo, acompanham os estados inflamatórios tais como artrites reumatóides e osteo-artrites. Estas propriedades podem ser demonstradas utilizando um ou vários dos procedimentos de ensaio apresentados adiante: (a) Ensaio do íleo de porco da índia in vitro para avaliar as propriedades inibidoras de um composto de ensaio contra as con-tracçães do íleo produzidas por PGE2; imergiu-se o íleo em solução oxigenada de Krebs contendo indometacina (4 pg/ml) e atropina (l pM) e manteve-se a 37° C» submeteu-se o íleo a uma tensão de repouso de 1 g; obteve-se uma curva de dose-resposta de controlo para a contracção do íleo induzida por PGE^; adicionou--se o composto de ensaio (dissolvido em dimetilsulfóxido) à solução de Krebs e obteve-se uma curva dose-resposta para a contracção do íleo induzida por PGEg na presença do composto de ensaio; calculou-se o valor de pAg para o composto de ensaio; (b) Ensaie in vivo num rato para avaliar as propriedades inibidoras de um composto de ensaio contra a torção induzida pela administração concomitante de PGE2 e bradicinina; doseou-se cada um dos compostos de ensaio num intervalo de doses (por via subcutânea oral) a um grupo de 10 ratos; 30 minutos mais tarde ad-ministrou-se a cada rato, inter-peritonealmente, PGE2 (100 nano- . gramas) e bradicinina (l pg) e controlaram-se os animais para a 20 a

resposta à torção que ocorre em aproximadamente 90$ dos animais na ausência do composto de ensaio / os doseados apenas com bra-dicinina (l /ig) induzem uma resposta à torção em menos de 10# dos animais^; obteve-se um valor DE^ para o antagonismo da resposta & torção; (c) Ensaio in vivo em ratos para avaliar as propriedades inibi-doras de um composto de ensaio contra a torção induzida pela administração intra-peritoneal de fenilbenzoquinona (daqui em diaj. te PBQ) utilizando o procedimento descrito no pedido de patente Europeu ns 0218077·

Embora as propriedades farmacológicas dos compostos da fórmula I variem com as mudanças estruturais como esperado, em geral, podem demonstrar-se as actividades dos compostos da fórmula I para as seguintes concentraçães ou doses num ou vários dos ensaios atrás referidos (a), (b) e (c)í

Ensaio (a)í- pAg > 5,3?

Ensaio (b) s- DE^ na gama, por exemplo, de 5-100 mg/kg oralmente;

Ensaio (c)s- DE^ na gama, por exemplo, 10--100 mg/kg oralmente*

Assim, a título de exemplo, o composto acido 4-( 8-cloro-10, ll-di-hidrodibenzoj^b, f71 ,J^7oxazepin-10-il-me-til)benzóico possui um valor de pAg de 7,0 no ensaio (a) e um valor de DE^Q de 19 mg/kg no ensaio (b) por administração oral; e o composto ácido 3-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo/Pb,f7/""l»<íj7* oxazepin-10-il-metil)benzóico possui um valor de pAg de 7,¾ no ensaio (a) e possui actividade significativa a 100 mg/kg no ensaio (c) por administração oral. Não se verificou toxicidade ou outros efeitos indesejáveis nos ensaios (b) ou (c) quando se administraram os compostos da fórmula I em doses várias vezes múltiplas da do-· se inibidora mínima.

Os receptores prostanóides e, em particular, os receptores para PGEg têm sido caracterizados por tentativas por Kennedy et al (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and s 21 =

Leukotriene Research, 1983, 11, 327). Os conhecidos antagonistas de PGEg SC-19220 bloqueiam o efeito de PGEg em alguns tecidos tais como no íleo do porco-da-índia ou fundus do cão (fundo gástrico) mas não noutros tecidos tais como a traqueia do gato ou o íleo das aves. Os tecidos que não possuem receptores de PGE^ afectados por SC-19220 foram referidos como possuindo receptores EP^. Assim os compostos da presente invenção que possuem actividade no ensaio (a) são antagonistas de EP^#

De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que incorpora um heterociclo tricíclico da fórmula I, ou quando G representa car boxi um seu éster hidrolisável in vivo ou uma sua amida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluo; te ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição pode estar numa forma adequada para utilização oral,, por exemplo, uma pastilha, cápsula, solução aquosa oleosa, suspensão ou emulsão; para utilização tópica, por exemplo, como um creme, unguento, gel ou solução ou sus pensão aquosa ou oleosa; para utilização nasal, por exemplo, co mo um inalador, ou como gotas nasais de aspersão nasal; para utilização vaginal ou rectal, por exemplo, como um supositório; para administração por inalação, por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerosol líquido; para utilização sub-lin-gual ou bucal, por exemplo, uma pastilha ou cápsula; ou para utilização parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou de infusão), por exemplo uma solu ção ou suspensão aquosa ou oleosa estéril. Em geral as composições anteriores podem preparar-se de uma forma convencional uti lizando excipientes convencionais. A quantidade de ingrediente activo (isto é, um heterociclo tricíclico da fórmula I ou um seu sal farmaceuti camente aceitável) que se combina com uin ou vários excipientes para produzir uma forma de dosagem única varia necessariamente com o hospedeiro a ser tratado e com a via particular de administração. Por exemplo, uma formulação para administração oral ao homem contém, em geral, por exemplo, entre 0,5 mg e 2 g de agente activo misturado com uma quantidade apropriada e conve- 22

niente de excipientes que pode variar aproximadamente entre 5 e 98# em peso da composição total. As formas unitárias de dosagem contêm, em geral, entre 1 mg e 500 mg de ingrediente activo.

De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se um heterociclo tricíclico da fórmula I, ou quando 6 representa carboxi ou seu éster hidrolizável in vivo ou uma sua amida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.

De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se a utilização de um heterociclo tricíclico da fórmula I, ou quando G representa carboxi um seu éster hidrolizável in vivo ou uma sua amida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito anti-hiperalgésico no corpo humano ou animal.

De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se um processo para a produção de um efeito anti-hiperalgésico no corpo humano ou animal que necessitam de tal tratamento constituído por se administrar ao referido corpo uma quantidade eficaz de um heterociclo tricíclico da fórmula I, oi; quando G representa carboxi um seu éster hidrolizável in vivo ot. uma sua amida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Como anteriormente referido um heterociclo tricíclico da fórmula X é adequada no tratamento de estados hi-peralgésicos que, por exemplo, acompanham estados inflamatórios tais como artrites reumatóides e osteo-artrites. Quando se utiliza um composto de fórmula I para objectivos terapêuticos ou profilácticos é, em geral, administrado de tal forma que uma dose diária compreendida entre 0,5 mg e 75 mg por quilo do peso dc corpo é recebida, dada se necessário em doses divididas. Em geral administram-se doses inferiores quando se utiliza uma via ps. rentérica. Assim, por exemplo, para administração intravenosa pode utilizar-se uma dose que varia, por exemplo, entre 0,5 mg e 30 mg por quilo de peso do corpo. Da mesma forma, para administração por inalação, utiliza-se uma dose compreendida, por exemplo, entre 0,5 mg e 25 mg por quilo de peso do corpo.

Embora os compostos de fórmula I sejam prin- - 23 -

cipalmente importantes como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem) eles são também adequados se se pretende antagonizar os efeitos de PGEg, Assim, são adequados como padrães farmacológicos para utilização no desenvolvimento de novos ensaios biológicos e na investi gação de novos agentes famacológicos.

Devido ao seu efeito anti-hiperalgésico os compostos de fórmula I são importantes no tratamento de determinadas doenças inflamatórias que são normalmente tratadas com um fármaco anti-inflamatório não esteroidal inibidor de ciclo-oxigenase (NSAID) tal como indometacina, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetine e piroxicama. A co-administração de um composto de fórmula I com um NSAID pode originar uma redução da quantidade do último agente necessária para produzir um efeito terapêutico. Assim, a probabilidade de efeitos secundários adversos da NSAID tais como efeitos gastrointestinais e reduzida. De acordo com um outro aspecto desta invenção proporciona-se uma composição farmacêutàóa que incorpora um heteroci-clo tricíclico da fórmula I, ou quando G representa carboxi um seu éster hidrolizável in vivo ou uma sua amida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunção ou mistura com um agente anti-inflamatório não esteroidal inibidor de ciclooxige-nase e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

As composiçães desta invenção podem conter em adição um ou vários agentes terapêuticos ou profiláticos que sejam importantes para o tratamento de dores suaves ou moderadas. Assim, por exemplo, um conhecido narcótico neutralizador de dores suaves (tais como dextropropoxifeno ou codeína) ou um inibidor da enzima 5-lipoxogenase (tais como os descritos nos pedidos de patente Europeus nos. 0351194, 0375368, 0375404, 0375402, 037547, 0381375, 0385662, 0385663, 0385679, 0385680) podem adequadamente estar também presentes numa composição farmacêutica desta invenção.

Esta invenção é, em seguida, ilustrada pelos seguintes exemplos nos quais, excepto se indicado de outro modo: (i) as evaporaçães se efectuam por evaporaçães rotativas in vacuo e os procedimentos de laboração se efectuam depois da remoção dos sólidos residuais por filtração; * 24 =

(ii) as operaçães se efectuam à temperatura ambiente, isto é, compreendida entre 18° e 20° C sob uma atmosfera de gás inerte tal como argon; (iii) a cromatografia de coluna (pelo procedimento intermitente) e a cromatografia líquida de pressão media (MPLC) se efectuam em sílica de Merck Kieselgel (Art. 9385) obtida de E, Merck, Darmstadt. Alemanha Oriental); (iv) os rendimentos são apresentados apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos atingíveis; (v) os produtos finais da fórmula I possuem micrjo -análise satisfatória e as suas estruturas foram em geral confirmadas por técnicas de RMN e de espectro de massa; (vi) os intermediários não foram em geral completamente caracterizados e a pureza foi avaliada por cromatografia de camada fina, infra-vermelhos (iv) ou análise de RMN; (vii) os pontos de fusão são não correctos e deter minaram-se utilizando um dispositivo de ponto de fusão automático Mettler SPÓ2 ou o dispositivo de banho de óleo; os pontos de fusão para os produtos finais de fórmula I determinaram-se depois da recristalizaçâo a partir de um solvente orgânico conven cional tal como etanol, metanol, acetona, éter ou hexano, só-zinhos ou em mistura; e (viii) utilizaram-se as abreviaturas seguintes: DMF N,N-dimetilformamida; THF tetra-hidrofurano.

Exemplo 1

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo^ *>»£7/ ^»iíoxazepina (l g; Patente N.A. ns 3357998) em DMF (10 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (suspensão a 6(3$ p/p em óleo vegetal, 0,207 g) em DMF (lO ml) que tinha sido arrefecida a 0°C. Agitou -se a mistura a 0o C durante 30 minutos. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de brometo de 3-metoxicarbonilbenzilo (0,99Si J. Amer. Chem. Soe,, 19^0, 62, 1180) em DMF (5 ml). Permitiu-se = 25 = _ que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Colocou-se a mistura em gelo (50 g) e acidificou-se por adição de ácido acético, Extraíu-se a mistura com éter dietílico (3 x 50 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água e com solução salina, secaram-se (MgSO^) e evaporaram--se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura líl v/v de cloreto de metileno e éter de petróleo (p.e, 60 a 80° C) como eluente. Obteve-se assim 3-(8--cloro-10,ll-di-hidrodibenzo^ b,f7Z"*l,47oxazepin-10-il-metil) benzoato de metilo (0,6 g), p.f. 78° C, Ágitou-se uma mistura do produto obtido, solução aquosa 2N de hidróxido de sódio (3,3 ml) e metanol (50 ml) à temperatura ambiente durante 4 horas, Evaporou-se a mistura e acidificou-se o resíduo a pH 4 por adição de solução aquosa 2N de ácido clorídrico. Isolou-se o precipitado assim obtido por filtração e secou-se. Obteve-se, assim, ácido 3-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzoZ"~b,f7Z l,47oxa“ zepin-10-il-metil)benzóico (o, 22 g)» P.f. 17^-1760 C (recrista-lizado a partir de ciclo-hexano),

Espectro de RMN (CDCl^, valores £)4.58 (s, 4h), 6.64-7.88 (m, 11H), 12.6-13.1 (largo, 1H);

Análise Elementar Encontrado C, 69.6; H, 4.2; N, 3.8; Cl,9.7/? C21Hl6C1N03 necessari° c> 69.0; H, 4.4; N, 3.8; Cl, 9.7$. Exemplo 2

Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1 com excepção que see utilizou brometo de 4-metoxicarbonil-benzilo em vez de brometo de 3-metoxicarbonilbenzilo. Obteve-se assim ácido 4-(8-cloro-10,11-di-hidrodibenzo/ b,f7j/ l>Íí7oxaze“ pin-10-il-metil)-benzóico com um rendimento de 20$, p.f. 185°C.

Espectro RMN (CDC13, valores g) 4.58 (s, 4h), 6.65-7.95 (m, 11H] 12.8-13.1 (largo, ÍH);

Análise Elementar Encontrado C, 68.5? H, 4.2; N, 3.6; Cl, 9.3» C21H16C1N03 ne<2essari<> C, 69.O; H, 4.4; N, 3.8; Cl, 9.7$.

Exemplo 3

Utilizando um procedimento semelhante ao dejs . crito no exemplo 1 fez-se reagir a 10,11-di-hidrodibenzoZ b,f7- = 26 =

-^”l,47oxazepina apropriada com o brometo de metoxicarbonilben-zilo apropriado e hidrolizou-se o produto resultante com solução aquosa de hidróxido de sódio· Obtiveram-se os compostos descritos no quadro I cujas extruturas foram confirmadas por ressonância magnética de protão e espectroscopia de massa e por micro-análise.

Obtiveram-se os brometos de metoxicarbonil-benzilo apropriados a partir dos correspondentes ácidos toluíco comercialmente disponíveis ou os seus ésteres metílicos por N--bromo-succinimida brominação convencional utilizando um procedimento análogo ao descrito em Buli» Chim. Soc. France. 1966, 2821.

QUADRO I

Ex. 3 composto nS Subs tituinte Dibenzoxazepina G R p.f. (°c) Ia — 4-carboxi H 163 2b 2-cloro 3-carboxi H 172 3C 4-cloro 3-carboxi H 201 4d 8-trifluorometilo 4-carboxi H 172 5 8-trifluorornetilo 3-carboxi H 173 6e 8-metilo 4-carboxi H 149-150 7 8-metilo 3-carboxi H 165-166 8f 7-cloro 4-carboxi H 196-198 9 7-cloro 3-carboxi H 165-166 a 27 *

Ex. 3 composto nS Substituinte Dibenzoxazepina G R p.f. (°c) 10g 8-metoxi 3-carboxi H 170-175 llh 8-mesilo 4-carboxi H 166 12 8-mesilo 3-carboxi H 223*225 13 8-cloro 4-carboxi 2-flúor 171*175 14 8-cloro 3-carboxi 2-flúor 118-120 i 15 8-cloro 4-carboxi 2-bromo 172-174 16 8-cloro 5-carboxi 2-bromo >260 17·* 8-cloro 4-carboxi 2-nitro 190-196 I8k 8-cloro 4-carboxi 3-nitro 174-175

Notas a. 0 material de partida 10,ll-di-hidrodibenzo/"b,f7£“ΐ*!ΐ7 oxazepina está descrito em Coll. Czech. Chem. Comm. 1965» 30« 463. b. 0 material de partida 2-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo- b%fj£“ 1,47oxazepina está descrito em Coll. Czech. Chem. Comm* 1965, 30, 463.

c. 0 material de partida 4-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo--Γ*,*71. l,il7o:xazepina preparou-se a partir de 2’-(2-cloro:feno-xi)formanilida utilizando procedimentos análogos aos descritos em CoIIíí Czech. Chem» Comm. 1965, 2£» 463, d. 0 material de partida 8-trifluorometil-10,ll-di-hidro-dibenzo/~b,f72T"l,47oxazepina está descrito em J, Med. Chem., 1968, 11, 1158. e. Preparou-se o material de partida 8-metil-10,ll-di-hi- drodibenzo^bjf/^lj^/oxazepina por intermédio de 8-metildiben-zo -oxazepina que se preparou utilizando procedimen-1 tos análogos aos descritos em J. Chem. Soc. Perkin I. 1976, 1279. Reduziu-se a 8-metildibenzo-/ b,j[7Z l,47oxazepina com a 28 a

boro-hidreto de sódio utilizando procedimentos análogos aos dejs critos em Coll. Czech. Chem. Comm.. 1965» 30» 463. f*. Preparou-se o material de partida 7-cloro-10, 11-di-hidrodi-benzo-/ b,f7Z~l,47-oxazepina por intermédio de 7-clorodibenzo--/ b ,fJjT 1,47oxazepina que se preparou utilizando procedimentos análogos aos descritos em J. Chem. Soc. Perkin I. 1976, 1279· Reduziu-se a 7-clorodibenzo-^"b,f7/”l»jj7oxazepina com boro-hidreto de sódio utilizando procedimentos análogos aos descritos em Coll. Chem» Comm·. 1965» ,30» 463. g. 0 material de partida 8-metoxi-10,ll-di-hidrodibenzo-/ b,f7-/ l,47oxazepina está descrito em J, Chem. Soc, Perkin I. 1976» 1286. h. Preparou-ae o material de partida 8-mesil-lO,11-di-hidrodi- benzo-Z”b,f7/"l»^7“03cazePtna a partir de 2-(4-mesil-2-nitrofeno xi)benzaldeído utilizando um procedimento análogo ao descrito em J. Chem. Soc. Perkin I. 1976, 1279. i. 0 material de partida brometo de 2-bromo-4-metoxicarbonil- benzilo está descrito em J. org, Chem,. 1983, 1621. j. 0 material de partida brometo de 4-metoxicarbonil-2-nitro-benzilo está descrito em Bur. J, Med. Chem.. 1983, 18» 307. k. 0 material de partida brometo de 4-metoxicarbonil-3-nitro-benzilo está descrito em J. Med. Chem.. 1986, 585·

Exemplo 4

Adicionou-se uma solução de 8-cloro-10,ll--di-hidrodibenzo-Z”b,f7/”l,47“oxazePina (3,79 g) em cloreto de metileno (823 ml) a uma solução de hidrogeno-sulfato de tetra-butilamónio (5,56 g) em solução aquosa de hidróxido de sódio IN (3,74 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução de brometo de 2-acetoxi-3--metoxicarbonilbenzilo (Buli. Chim. Soc. France. 1966, 2821} 4,7 g) em cloreto de metileno (25 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Puri ficou-se o resxduo por cromatografia de coluna utilizando • mistura 1:1 v/v de éter de petróleo (p.e. 60-80° C) e cloreto = 29 =

de metileno como eluente, Obteve-se assim 2-acetoxi-3-(8-cloro--10,11-di-hidrodibenzo-/™b, £J1, 47oxazepin-10-il-me til)benzoa-to de metilo (3,64 g) como um óleo·

Agitou-se uma mistura do produto obtido, solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (lO ml), THP (20 ml) e metanol (10 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporaram-se os solventes orgânicos e acidificou-se o resíduo aquoso por adição de solução aquosa de ácido clorídrico 2N. Extraiu -se a mistura com éter dietílico (3 x 30 ml). Lavaram-se os ex-tractos combinados com água e solução salina, secaram-se (Mg90^ e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de cc> luna utilizando uma mistura 2*1 v/v de éter de petróleo (p»e. 60-89° C) e cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim 3-( 8-cloro-10,11—di-hidrodibenzo-^f*b, f7/~1 »it7oxazepin-10-il-me til)-2-hidroxibenzoato de metilo 81,8 g), p.f. 106-108° C (re-cristalizado a partir de uma mistura de éter de petróleo (p.e. 60-80° C) e éter dietílico).

Agitou-se uma mistura de uma porção (0,43 g) do produto obtido, solução aquosa de hidróxido de sódio IN (lO ml), THF (lO ml) e metanol (5 ml) e aqueceu-se ao refluxo duran te 2 horas. Evaporaram-se os solventes orgânicos e acidificou-sf o resíduo aquoso por adição de solução aquosa de ácido clorídri co 2N, Extraíu-se a mistura com éter dietílico (3 x 20 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água e solução salina, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se. Recristalizou-se o resíduo sólido a partir de uma mistura de éter de petróleo (p.e. 60--80° C) e éter dietílico. Obteve-se assim ácido 3-(8-cloro--lOjll-di-hidrodibenzo-^b.fT^™1»47-oxazepin-10-il-metil)-2-hi-droxibenzóico (0,24 g), p.f. 145-146° C.

Exemplo 5

Agitou-se uma mistura de 3-(8-cloro-10,ll--di-hidrodibenzo-^""b »f7Z""1 »47-oxazepin-10-il-metil) 2-hidroxiben zoato de metilo (0,56 g), iodeto de metilo (l ml), carbonato de potássio (l g) e DMF (lO ml) â temperatura ambiente durante 18 horas. Evaporou-se a mistura e distribuiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Lavou-se a fase orgânica com água e com - 30 *

solução salina, secou-se (MgSO^), e evaporou-se. Obteve-se ass±i 3-( 8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo-/"b, f7^~*l, Jt7-oxazepin-10-il-me til)-2-metoxibenzoato de metilo (0,58 g) <lue se utilizou sem pu rificação posterior.

Hidrolizou-se o éster obtido utilizando um procedimento análogo ao descrito no 3- parágrafo do exemplo 4.

Obteve-se assim ácido 3-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo-/""b,f7~ l,jj7-oxazepin-10-il-metil)-2-metoxibenzóico (0,45 g) , p.f. 1^9-150° C (recristalizado a partir de uma mistura de éter de petróleo (p.e. 60-80° C) e éter dietílico).

Exemplo 6

Utilizando um procedimento semelhante ao dejs crito no exemplo k com excepção que se utilizou o brometo de acetoxi benzilo apropriado em vez de brometo de 2-acetoxi-3-me-toxicarbonilbenzilo e, quando apropriado, um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 5 obtiveram-se os compostos descritos no quadro XX, cujas estruturas foram confirmadas por res sonância magnética de protão e espectroscopia de massa e por mi croanálise.

Com apenas uma excepção obtiveram-se os brometos de acetoxibenzilo apropriados a partir dos correspondentes ácidos hidroxitoluícos comercialmente disponíveis utilizando procedimentos análogos aos descritos em Buli, Chim, Soe, France. 1966, 2821, Preparou-se brometo de 5-acetoxi-3-metoxi-carbonil-benzilo a partir do sal de sódio do éster acetopiruva-to descrito em J, Org, Chem,, 1959* 1952 utilizando também o procedimento aqúi descrito. as 31 =

R Ex. 6 Composto G No. R p.f. (°C) 1 4-carboxi 2-metoxi 182-188 2 3-carboxi 4-hidroxi 155-157 3 4-carboxi 3-hidroxi 193-19** 4 4-carboxi 3-metoxi 152-15** 5 5-carboxi 2-hidroxi 146-147 6 5-carboxi 2-metoxi 240-241 7 3-carboxi 5-hidroxi 190-191 Exemnlo 1 exemplo Repetiram-1 com excepção que se se os procedimentos utilizou brometo de descritos no 2-metoxicar- bonilbenzilo em vez de brometo de 3-metoxicarbonilbenzilo. Obteve-se assim ácido 2-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo-/”b,f7Z1.i.9 oxazepin-10-il-metil)benzóico com um rendimento de 10$, p.f. • 203-205° C. a 32 a i.

Exemplo 8

Agitou-se uma mistura de 4-_7"*3-·(8-ο1ογο~10, ll-di-hidrodibenzo-/"~b, f//” 1,^7 oxazepin-10-il) prop-l-inil/ben-zoato de metilo (2,7 g), 10$ de catalisador de paládio em carvão (o,05 g) e THF (lOO ml) sob uma atmosfera de hidrogénio durante 9 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9*1 v/v de cloreto de metileno e éter de petróleo (p.e. 60-8O0 C) como eluente. Obtiveram-se assim h-£“3-(8-clo-ro-10 ,11-di-hidrodibenzo-^”"b»f7Z”1 *Ji7oxazepin-10-il)propilTben-zoato de metilo (0,6 g) como uma goma e k-£~3-(10,11-di-hidro-dibenzo-2f"b,f7/~l*^7-oxazepin-10-il)propiil7benzoato de metilo (0,18 g) como uma goma.

Agitou-se uma mistura do derivado 8-cloro ob tido, solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (2 ml) e THF (25 ml) e aqueceu-se a 50° C durante 20 horas. Evaporou-se a mistura e acidificou-se o resíduo por adição de solução aquosa de ácido clorídrico 2N. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 25 ml). Evaporaram-se os extractos combinados e triturou-s o resíduo sob metanol. Obteve-se ácido /""^-(S-cloro-lOjll-di- .-hidrodibenzo-/"*b tfJ£~1,^7°xazepin-10-il7propil7benzóico (0,23 g), p.f. 131°-133° C. 0 4-/”3-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo-£"b,f7 ^~l,47oxazepin-10-il)prop-l-inil7benzoato de metilo utilizado como material de partida obteve-se como se segue: Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 8-eloro-10,ll-di-hidrodibenzo/ b, f7/""l»ij7“oxazePlna (0,463 g) em DMF (lO ml) a uma suspensão agi tada de hidreto de sódio (dispersão a 60$ p/p em óleo vegetal, 0,08 g) em DMF (lO ml) que se tinha arrefecido a 0o C, Agitou--se a mistura a 0° C durante 30 minutos. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de brometo de propargilo (0,25 ml) em DMF (5 ml). Permitiu-se que a mistura aquecesse à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Colocou-se a mistura em água (50 ml). Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água e com solução salina, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:9 v/v de aceta = 33 =

to de etilo e éter de petróleo (p.e. 60-80° C) como eluente. Obteve-se 8-cloro-10-(2-propinil)-10,ll-di-hidrodibenzo/“b,f7-£1, 47oxazepina (0,25 g), p.f. 78-79° C.

Depois de repetição apropriada da reacção anteriormente referida agitou-se uma mistura do produto obtido (3 g), 4-iodobenzoato de metilo (2,43 g), cloreto de bis(trife-nilfosfina)paládio (li) (0,13 g), iodeto cuproso (0,01 g) e trietilamina (50 ml) à temperatura ambiente durante 20 horas. Evaporou-se a mistura e distribuiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 95*1 v/v de éter de petróleo (p.e. 60-80° C) e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (3,2 g).

Exemplo 9

Repetiu-se o procedimento descrito no segundo parágrafo do exemplo 8 com excepção que se utilizou 4-/~3- -(l0,11-di-hidrodibenzo-^""b,ί/Ζ 1,j£7-oxazepin-10-il)propil7-ben zoato de metilo como um material de partida. Obteve-se assim ácido k-£“3-( 10,11-di-hidrodibenzo/”b,f7Z~ 1 ,4*7oxazepin-10-il)--propil/benzóico com um rendimento de 92$, p.f. 102-104° C.

Exemplo 10

Repetiu-se o procedimento descrito no segundo parágrafo da parte do exemplo 3 que se refere à preparação de materiais de partida com excepção que se utilizou 3-iodoben-zoato de metilo em vez de 4-iodobenzoato de metilo. Obteve-se assim 3-/™3-(8-cloro-10,11-di-hidrodibenzo/""b, f7Z"*"1 »ií7oxazepin--10-il)-prop-l-inil7-benzoato de metilo com um rendimento de 73$ como um sólido, cuja estrutura foi confirmada por espectros^ copia de ressonância magnética de protão.

Hidrolizou-se o éster assim obtido utilizando um procedimento análogo ao descrito no segundo parágrafo do exemplo 1. Obteve-se assim ácido 3-,/f~3-(8-cloro-10,ll-di-hidro-dibenzo/”b,fyr/~l>47oxazepin-10-il)propil/benzoico com vim rendimento de 10$, p.f. I66-I680 C, = 34 =

Exemplo XI

Agitou-se uma mistura de 3-/"*3-(8-cloro--10,11-di-hidrodibenzo-j/-b 1, oxazepin-10-il) pr op-l-inil/ -

benzoato de me tilo (3,^-8 g), catalisador a 10$ de paládio em carvão (o,35 g) e acetato de etilo (l50 ml) sob uma atmosfera de hidrogénio durante 5 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou--se o filtrado. Purificou-se o resíduo por eromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de éter de petr£ leo (p.e. 60-80° C) e cloreto de metileno como eluente, Obteve--se 3-/~(z)-3-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo/""b,f7/"""1,47oxaze-pin-10-il)prop-l-inil7benzoato de metilo com um rendimento de 98$.

Hidrolizou-se o éster obtido utilizando um procedimento análogo ao descrito no segundo parágrafo do exemplo 1. Obteve-se ácido 3-/ (Z)-3-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo/""b, f7/”l»it7oxazeP^n”l°~:i-1)ProP"l"inii7t,enzóico com um rendimento de 13$, p.f. 130° C.

Exemplo 12

Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1 com excepção que se utilizou 8-cloro-ll-metil-10,ll-di-hi-drodibenzoj/fb,Jj7°xazepina em vez de 8-cloro-10,ll-di-hidr<> dibenzo^~b,í72r"^»ÍÍ7oxazeP^na· Obteve-se assim ácido 3-(8-cloro--ll-metil-10,11-di-hidrodibenzo/ b,f//"”1,¾7oxazepin-10-il-me-til)benzóico com um rendimento de 33$, p.f. 99° 0.

Obteve-se o material de partida 8-cloro-10, 11-di-hidrodibenzo/”b£ 1 »il7oxazepina a partir de 5'-acetoni-trilo-2*-fenoxiacetanilida utilizando procedimentos análogos aos descritos em Coll. Czecha. Chem. Comm, 1965» ,22» ^63.

Exemplo 13

Repetiu-se o procedimento definido no exemplo 2 com excepção que se utilizou 8-cloro-ll-metil-10,ll-di-hi-drodibenzo/~b,f7^1 ,*j7oxazep±na em vez de 8-cloro-10,ll-di-hidrt> dibenzo/”b, fj£*1 »ii7oxazepina. Obteve -se assim ácido 4-(8-cloro--11-metil-10,11-di-hidrodibenzo^ b, tj£-*· »ií7oxazepin-10-il-me-• til)benzóico com um rendimento de 27$, p.f. 1½0 C. = 35 =

Exemplo l4

Agitou-se uma mistura de 8-cloro-10-(3-cia-nobenzil)-10,ll-di-hidrodibenzo/ b,f7/ 1,4/oxazepina (l,77 g) , azida de sódio (0,36 g) , cloreto de amónia (θ,3 g) e DMF (l5 ml) e aqueceu-se a 8o° C durante 8 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e verteu-se em água (50 ml), Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavaram-se os extrac-tos combinados com solução salina, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 1:1 v/v de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente e triturou-se o produto obtido sob metanol. Obteve-se 8-cloro-10-/ 3-(lH-tetrazol-5-il)benzil7-10,ll-di-hi-drodibenzo^"b, ^TZ"" »ii7 oxazepina (0,312 g), p.f. 206-207° C. 0 8-cloro-10-( 3-cianobenzil) -10, ll-di-hidrodibenzo/"*b, fj£~1, )jjoxazepina utilizado como um material de partida obteve-se por repetição do procedimento descrito no primeiro parágrafo do exemplo 1 com excepção que se utilizou brometo de 3-ciano-benzilo em vez de brometo de 3-metoxicarbonilbenzilo. Obteve-se o material de partida pretendido com um rendimento de 59$» p.f. 99° c*

Exemplo 15

Agitou-se uma mistura de ácido 4-(8-cloro- -10,ll-di-hi.drodibenzoJ/""b»,í7Z_ 1 ,^7oxazePin~10-il-metil)benzóico (3,61 g), benzenossulfonamida (l,55 g)» cloridrato de l-(3-di--metilaminopropil)-3-etil-carbo-di-imida (l,53 g), 4-dimetilami-nopiridina (l,2l g) e cloreto de metileno (400 ml) à temperatura ambiente durante 48 horas. Lavou-se a mistura com água (2 x 50 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 9*1 v/v de acetato de etilo e metanol como eluente. Obteve-se 4-(8-cloro-10,ll--di-hidrodibenzo/ b,f 1,47-oxazepin-10-il-metil)-N-fenilsulfo- nilbenzamida (0,48 g), p.f. 192° C.

Exemplo l6

Utilizando um procedimento semelhante ao dejs crito no exemplo 15 fez—se reagir o ácido (lO,ll-di—hidrodiben-zo/”b,f7/"l,Íj7oxazeP^n“-*-®“ál-metil)-benzóico apropriado com a • benzenosulfonamida apropriada para proporcionar os compostos des. - 36 -

critos no quadro XI, cujas estruturas foram confirmadas por ressonância magnética de protão e espectroscopia de massa e por mi-croanálise.

J = 37 =

QUADRO III

Ex, l6 Composto n9. Localização do Grupo CONHSOgR2 R2 p · f · (°c) 1 posição 4 4-tolilo 168-171 2 posição 4 4-metoxifenilo 200-205 3 posição 4 4-clorofenilo 225-232 4 posição 4 4-nitrofenilo 182-185 5 posição 3 fenilo 180-182 6 posição 3 4-tolilo 153-160 7 posição 3 4-me toxifenilo 148-154 = 38 =

Exemplo 17

Agitou-se uma mistura de 4-(8-cloro-10,ll--di-hidrodibenzoZ”btfJ -/"*1,47 oxazepin-10-il-metil) -3-nitroben-zoato de metilo (θ>,33 g), cloreto estanhoso (0,58 g), ácido clorídrico aquoso concentrado (5 ml) e éter dietxlico (5 ml) à temperatura ambiente durante 16 horas. Isolou-se o produto precipitado, agitou-se numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e isolou-se de novo. Obteve-se assim 3-amino-4-(8-cloro--10, ll-di-hidrodibenzo^"b ,47oxazepin-10-il-metil)benzoato de metilo que se utilizou sem purificação posterior.

Hidrolizou-se o éster obtido utilizando um procedimento semelhante ao descrito no segundo parágrafo do exemplo 1. Triturou-se o produto impuro sobre metanol. Obteve-se assim ácido 3-amino-4-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo/~b,£//"”1 »4? oxazepin-10-il-metil)benzóico como um mono-hidrato (0,ll8 g), p.f. 198°-201° C.

Exemplo 18

Repetiram-se os procedimentos descritos no exemplo 1 com excepção que se utilizou 8-cloro-10,ll-di-hidrodi-benzo/™b,f7/ 1,47tiazepina (Cool. Czech. Chem. Comm.. 1959, 24, 207) em vez de 8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo-/™b,f7“/f"l,47oxaze" pina. Obteve-se ácido 3-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo^”b,f7--/"l,47tiazepin-10-il-metil)benzóico com um rendimento de 2$, p.f. 193-19^° C.

Exemplo 19

Repetiram-se os procedimentos definidos no exemplo 1 com excepção que se utilizou 8-cloro-8,ll-di-hidrodi-benzo/~"b, f/Z l,47tiazepina em vez de 8-cloro-10,ll-di-hidrodiben zo/~b,f7/~l,47oxazeP^-na· Obteve-se ácido 4-(8-cloro-10,ll-di-hi-drodibenzoZ b,f7/”l,47tiaz!ePiii-10-il-metil)benzóico com um rendimento de 19$, P.f. 191°-192° C.

Exemplo 20

Adicionou-se diborano (lM em THP; 12,8 ml) a uma solução agitada de 4-(ll-oxo-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo-Ζ^,β/Ζ lji^^^^P^^O-il-metilJbenzoato de metilo (2,3 g) em

ΤΗΡ (25 nil) . Agitou-se a mistura e aqueceu-se ao refluxo durante 8 horas. Permitiu-se que a mistura arrefecesse à temperatura ambiente, adicionou-se solução aquosa 2N de ácido clorídrico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 25 ml). Alcalini-sou-se a camada aquosa por adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e extraíu-se com acetato de etilo (25 ml). Combina-ram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatogra-fia de coluna utilizando uma mistura 19*1 v/v de cloreto de me-tilo e acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim 4-(10,11--di-hidro-5H-dibenzo/”b £*1,4/diazepin-10-il-metil)benzoato de metilo (0,62 g) como um óleo.

Agitou-se uma mistura do produto obtido, solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (6,3 ml), THF (20 ml) e metanol (20 ml) à temperatura ambiente durante 3 horas. Evapo-rou-se a mistura e acidificou-se o resíduo a pH 4 por adição de solução aquosa de ácido clorídrico 2N. Isolou-se o precipitado obtido por filtração e secou-se. Obteve-se assim ácido 4-(10,11--di-hidro-5H-dibenzo/”"b ,β^ΖΓ"·*· ♦jj^^^Pi^lO-il-met±l) -benzóico como um di-hidrato contendo 1 mole de ácido acético (0,32 g), p.f. 235° 0 (recristalizado a partir de ácido acético glacial).

O 4-(ll-oxo-10,11-di-hidro-5H-dibenzo/~b,e/-/"*l,47-diazepin-10-il-metil)benzoato de metilo utilizado como um material de partida obteve-se como se segues

Agitou-se vigorosamente uma mistura de 10, ll-di-hidro-5H-dibenzo/~b,£“1,47diazepin-ll-ona (Synthesis. 1985» 550} 5 g) brometo de 4-metoxicarbonilbenz±lo (5»45 g), hi-drogeno-sulfato de tetra-butil-amónio (8,1 g), solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (23,8 ml) e cloreto de metileno (200 ml) à temperatura ambiente durante 18 horas. Lavou-se a mistura com água (lOO ml). Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando misturas crescentemente polares de cloreto de metileno e acetato . de etilo como eluente. Obteve-se assim o material de partida pre_ \ tendido (3,15 g). 5 40 *

Exemplo 21

Repetiram-se os procedimentos descritos no exemplo 20 com excepção que se utilizou 3-(ll-oxo-10,ll-di-hi-dro-5H-dibenzo/ b,e7^""l,^7diazepin-10-il-metil)benzoato de me-tilo como o material de partida. Obteve-se assim ácido 3-(l0, ll-di-hidro-5H-dibenzo/~b, β//~1,47diazepin-10-il-metil)benzóico com um rendimento de 11$, p.f. 125-126° C. Obteve-se o material de partida apropriado a partir de 10,ll-di-hidro-5H-dibenzo--^’b,e7/”l,íj7diazepin-ll-ona e brometo de 3-metoxicarbonilbenzi-lo utilizando um procedimento análogo ao descrito para a preparação do material de partida para o exemplo 20.

Exemplo 22

Agitou-se vigorosamente uma mistura de 5- -etil-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo/’"b,e7/~l»i£{7-diazepina (l»7 g) , brometo de 4-metoxicarbonilbenzilo (l,73 g)» hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio (2,57 g), solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (7,6 ml) e cloreto de metileno (20 ml à temperatura ambiente durante 20 horas. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por croma-tografia de coluna utilizando uma mistura kil v/v de cloreto de metileno e hexano como eluente. Obteve-se 4-(5-etil-10,ll-di-hi- dro-5H-dibenzo^”b,eTZ líJ^dis^epitt-lO-il-metilJbenzoato de me tilo (l,9 g) como uma goma.

Agitou-se uma mistura do produto obtido, solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (2,8 ml), THP (20 ml) e me tanol (20 ml) à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou -se a mistura até metade do seu volume original e adicionou-se água (10 ml). Acidificou-se a mistura por adição de ácido acético glacial. Isolou-se o precipitado obtido, secou-se e recrista-lizou-se a partir de ácido acético glacial. Obteve-se assim ácido 4-(5-etil-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo/^b,e7Z""l,j|}7diazepin-10--il-metil)-benzóico (l,l g) p.f. 182-18¾° C. 0 S-eiil-lOjll-di-hidro-SH-dibenzo^/ b, s7- £*±,^7diazepina utilizado com um material de partida obteve-se como se segue; * Adicionou-se, gota a gota, anidrido acético • kl *

(4,1 g) a uma solução agitada de 10,ll-di-hidro-5H-dibenzo/”*b,e7· /“l^diaizepin-ll-ona (9*1 g) em piridina (50 ml) e aqueceu-se a mistura a 100° C durante 7 horas. Evaporou-se a mistura e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura 7*3 v/v de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente. Obteve-se 5-acetil-10,ll-di-hidro-5H-dibenzo-/f"b,e7-1,^/-diazepin-ll-ona (2,8 g) .

Adicionou-se, gota a gota, hidreto de lítio e alumínio (lM em THPj 48 ml) a uma solução agitada do produto obtido em THF (30 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambien te durante 20 horas. Destruiu-se o excesso de agente redutor por adição de solução de hidróxido de sódio 2N (10 ml). Filtrou-se a mistura. Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna utilizando uma mistura lil v/v de hexano e cloreto de metileno como eluente. Obteve-se assim o material de partida pretendido (l,7 g)* cuja estru tura foi confirmada por espectroscopia de ressonância magnética de protão.

Exemplo 23

Utilizando procedimentos semelhantes aos descritos no exemplo 1 fez-se reagir 5*6-di-hidro-llH-dibenzo-,e/azepina (Tetrahedron. 1981, 3£, 4159) com brometo de 4--metoxicarbonilbenzilo para proporcionar acido 4-85*6-di-hidro--lH-dibenzo/f"b,e7-azepin-5-il-metil)benzóico com um rendimento de 45$, p.f. 198° C.

Exemplo 24

Neste exemplo ilustram-se as formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo o composto de fórmula X ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (daqui em diante com posto X), para utilização terapêutica ou profilática no homem: a 42 *

(a) Pastilha X mg/pastilha

Composto X............................ 100

Lactose Ph. Eur,.,.................... 182.75

Croscarmelose de sódio................ 12,0

Pasta de amido de milho (pasta a 5$ p/v) 2.25 Estearato de magnésio................. 3.0 (h) Pastilha II mg/pastilha

Composto X............................ 50

Lactose Ph.Eur........................ 223.75

Croscarmelose de sódio.............. 6.0

Amido de milho...................... 15*0

Polivinilpirrolidona (pasta a 5$ p/v). 2.25

Estearato de magnésio........... 3.0 (c) Pastilha III mg/pastilha

Composto X............................ 1.0

Lactose Ph.Eur........................ 93.25

Croscarmelose de sódio............ 4.0

Pasta de amido de milho (pasta a 5$ p/v)................... 0.75

Estearato de magnésio................. 1.0 (d) Cápsula mg/cápsula

Composto X............................ 10

Lactose Ph.Eur........................ 488.5

Estearato de magnésio................. 1.5 * 43 *

" (β)

Injecção I (50 mg/ml)

Composto X.......................... 5.0$ p/v

Solução de hidróxido de sódio 15.0$ v/v Ácido clorídrico 0,1M (para ajustar pH a 7,6)

Polietileno glicol 400............... 4.5$ p/v Água para injecção até 100$.......... (f) i

Injecção II (10 mg/ml)

Composto X.......................... 1.0$ p/v

Fosfato de sódio BP................. 3.6$ p/v

Solução de hidróxido de sódio 0,1M,. 15.0$ v/v Água para injecção até 100$......... (g)

Injecção III (1 mg/ml, tamponado a PH6)_

Composto X.......................... 0.1$ p/v

Fosfato de sódio BP................. 2.26$ p/v Ácido cítrico....................... 0.38$ p/v J (h)

Polietileno glicol 400.............. 3.5$ p/v Água para injecção até 100$

Aerosol I mg/ml

Composto X......... 10.0

Trioleato de sorbitano....... 13.5

Triclorofluorometano................ 910.0

Diclorodif luorometano............... 490.0 44 β *

(i) Aerosol II mg/ml

Composto X.............................. 0.2

Trioleato de sorbitano, ....... 0.27

Triclorofluorometano.................... 70.0

Diclorodifluorometano....... 280.0

Diclorotetrafluoroetano................. 1094.0 (j) Aerosol III mg/ml

Composto X.......................... 2.5

Trioleato de sorbitano.................. 3.38

Triclorofluorometano.................... 67.5

Diclorodifluorometano................... 1086.0

Diclorotetrafluorotano.......... 191,6 (&) Aerosol IV mg/ml

Composto X................. 2.5

Lecitina de soja......................... 2.7

Triclorofluorometano................... 67.5

Diclorodif luorome tano....................1086.0

Diclorotetrafluoroetano.................. 191.6

Nota

As formulações anteriores podem obter-se por procedimentos convencionais bem conhecidos na especialidade farmacêutica. As pastilhas (a) a (c) podem ser revestidas com reve£ timento entérico por meios convencionais, por exemplo, para proporcionar um revestimento de acetato-ftalato de celulose. As for mulações de aerosol (h) a (k) podem utilizar-se em associação com distribuidores de aerosóis de dose controlada padrão e os agentes de suspensão trioleato de sorbitano e lecitina de soja podem ser substituídos por um agente de suspensão alternativo , tal como mono-oleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano poli sorbato 80, oleato de poliglicerol ou ácido oleíco. = 45 = * *

III 46 =

X

N \ iv (ch2)p—c*ch z

. 2. A —G

V = 47 =

Claims

- is - Processo para a preparação de um heteroci-clo tricíclic® da fórmula I

em que X representa oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, amino, al-quil-(C1-C^)-amino ou metileno, suportando o último grupo, facultativamente, 1 ou 2 grupos alquilo(C^-C^); Y representa carbonilo ou metileno, suportando o último grupo, facultativamente, 1 ou 2 grupos alquilo(C^-C^)$ cada um de R^, que podem ser iguais ou diferentes, é selecciona do de hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, hi-droxi, amino, alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), alquil-(C^-C^)-tio alquil-ÍC^-C^)-sulfinilo, alquil-(C^-C^)-sulfonilo, alquil-CC^--C^)-amino e di-alquil-(C^-Cj^)-amino} m e n, que podem ser iguais ou diferentes, representam o número inteiro 1 ou 2; A1 representa uma ligação directa a Ar, ou A1 representa alqui- lenoíC^-C^), alquenileno(C^-Cg) ou alquinileno(C^-Cg)} 2 2 A representa uma ligação directa a G, ou A representa alquil£ no(C^-C^), alquenileno(C,,-C^) ou alquinileno^^-C^) · Ar representa fenileno que pode, facultativamente, suportar 1 ou 2 substituintes seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo(C^-C^), alcox^C^-C^), al_ quil-(C^-C^)-tio, alquil-(C1-Cj^)-sulfinilo, alquil-(C^-C^)-sulfonilo, alquil-Cc^-C^)-amino e di-alquil-(C1-C^)-amino; e G representa carboxi, lH-tetrazol-5-ilo ou um grupo da fórmula 48 *

2 em que R representa alquilo(C^-C^), benzilo ou fenilo, podendo os últimos dois suportarem, facultativamente, 1 ou 2 substituin tes seleccionados de halogéneo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, alquiloíC^-C^) e alcoxiíC^-C^)} ou quando G representa carboxi um seu éster hidrolizável in vivo ou uma sua amidaj um ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por* (a) se fazer o acoplamento de um composto da fórmula IX (r· '•-ογ'Ρ

II H com o composto Z-A1-Ar-A‘~-G em que Z representa um grupo deslocávelj desde que qualquer gru po hidroxi, amino, alquilamino ou carboxi nestes reagentes pos-[ sa ser protegido por um grupo protector convencional ou alterna tivamente qualquer um destes grupos não necessite de ser protegido, seguido da remoção de qualquer grupo protector por meios convencionais; <*) para a produção de um composto da fórmula I em que R1 representa alquil-(C^-C^)-tio ou Ar suporta um substituinte al-quil-(C..-C^J-tio, se fazer a reacção de deslocamento de um com- i Τ’ ^ posto da fórmula I em que R representa o substituinte deslocá-vel Z, ou Ar suporta um substituinte deslocável Z, com um al-quil-(C1-C^)-tiol} (c) para a produção de um composto da fórmula I em que repre senta alquil-(C1-C^)-sulfinilo ou alquil-CCj-C^J-sulfonilo, ou Ar suporta um substituinte alquil-(C^-C^)-sulfinilo ou alquil- = ^9 =

-(C^-C^J-sulfonilo, se fazer a oxidação de um composto da fórmula I em que representa alquil-(C^-C^)-tio ou Ar suporta um substituinte alquil-(C^-C^)-tio} (d) para a produção de um composto da fórmula I em que G repre senta lH-tetrazol-5-ilo se fazer a reacção de um nitrilo da fór mula ΙΙΣ III com uma azidaj (e) para a produção de um composto da fórmula I em que G repre senta um grupo da fórmula -conh-so2r2

se fazer a reacção de um composto da fórmula I em que G representa carboxi, ou um seu derivado reactivo, com uma sulfonamida da fórmulas h2n-so2r2 se fazer a reacção desde que qualquer um dos grupos hidroxi, amino ou alquilamina nestes reagentes possa ser protegido por um grupo protector convencional ou alternativamente qualquer um destes grupos não necessite ser protegido, seguindo-se a remoção de qualquer um destes grupos de protecção por meios convencionais j (f) para a produção de um composto da fórmula I em que R"1" representa alcoxi(C1-C^) ou Ar suporta um substituinte alcoxi-(C^-C^) , se fazer a alquilação de um composto da fórmula I em que RX representa hidroxi ou Ar suporta um substituinte hidroxi 1 50 a

(g) para a produção de um composto da fórmula I em que A"** representa alquinileno-(C^-C^), se fazer o acoplamento de um al-quino da fórmula IV

em que p representa um númeró inteiro de 1 a 4, com um composto da fórmula V

em que Z representa um substituinte deslocávelj (h) para a produção de um composto da fórmula I em que A representa alquenileno-(C^-Cg) ou alquileno(C^-Cg), se fazer a re dução do composto correspondente em que A*- representa alquinile no(C^-C^); (i) para a produção de um composto da fórmula I em que R representa amino ou Ar suporta um substituinte amino, se fazer a redução de um composto da fórmula I em que R^ representa nitro ou Ar suporta um substituinte nitro; ou (J) para a produção de um composto de fórmula I em que Y repre senta metileno, se fazer a redução de um composto da fórmula I em que Y representa carbonilo; no caso de se pretender um éster hidrolizável in vivo de um com posto de fórmula I em que G representa carboxi, se fazer, even-• tualmente, a reacçâo do referido composto de fórmula I em que G = 51 *

representa carboxi ou um seu derivado reactivo com um reagente de esterificação adequado utilizando um procedimento convencional; no caso de se pretender uma amida de um composto da fórmula I em que G representa carboxi se fazer, eventualmente, a reac ção do referido composto da fórmula I em que G representa carbç> xi, ou um seu derivado reactivo, com uma amina adequada utilizando um procedimento convencional; i e no caso de se pretender um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I, se fazer eventualmente a reacção do referido composto com um ácido ou base adequados utilizando um procedimento convencional. - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar oxi, tio, amino, metilamino, etilamino ou metileno; Y representar metileno suportando, facultativamente, 1 ou 2 gru pos metilo ou etilo; cada um de R^, que podem ser iguais ou diferentes, ser seleccio·· nado de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metil-tio, metil-sulfinilo e metil-sulfonilo; cada um de m e n representar um número intei ro 1; A1 representar metileno, etileno, etilideno, trimetileno, pro-

pilideno, propileno, 2-propenileno ou 2-propinileno; 2 A representar uma ligação directa a G; Ar representar 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode facultativamente suportar um substituinte seleccionado de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amina, metilo, etilo, metoxi e etoxi; e G representar carboxi, lH-tetrazol-5-ilo ou um grupo da fórmula -CONHSOgR2 em que R representa metilo, etilo ou fenilo, suportando o últi mo grupo, facultativamente, um substituinte seleccionado de flia; cloro, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, metilo e metoxi; ou quando G representa carboxi um seu éster hidrolizável in vi-vo; = 52 =

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 3* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar oxi; Y representar metileno suportando, facultativamente, 1 ou 2 gru pos metilo ou etilo; cada um de que podem ser iguais ou diferentes, ser seleccio nado de hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro e ciano; cada um de m e n representar um número inteiro 1; Ax representar metileno, etileno, etilideno, trimetileno, propjL lideno ou propileno; 2 A representar uma ligação directa a G; Ar representar l,3-£enileno ou 1,4—fenileno que pode facultativamente suportar um substituinte seleccionado de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi e etoxi; e G representar carboxi ou um seu éster hidroli zável in vivo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - k* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar oxi, tio, amino ou metileno; Y representar metileno; cada um de R1, que podem ser iguais ou diferentes, ser selecciç> nado de hidrogénio, cloro e trifluorometilo; cada um de m e n representar o número inteiro 1; A^ representar metileno, trimetileno ou 2-propenileno; 2 A representar uma ligação directa a G; Ar representar 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode, facultati vamente, suportar um substituinte seleccionado de flúor, nitro, hidroxi, amino e metoxi; e G representar carboxi ou um seu éster hidrolizável in vivo; ou G representar um grupo da fórmula -CONHSOgR2 2 em que R representa fenilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Processo de acordo com a reivindicação 1, = 53 * caracterizado por X representar oxi} Y representar metileno} cada um de R"*", que podem ser iguais ou diferentes, ser selec-cionado de hidrogénio, cloro e trifluorometilo; cada um de m e n representar um número inteiro 1} A"*- representar metileno ou trimetileno} 2 A representar uma ligação directa a G; Ar representar 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno que pode, facultati vamente, suportar um substituinte seleccionado de flúor, nitro, hidroxi, amino e metoxij e G representar carboxi ou um seu éster hidrolizável in vivo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 6» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar oxi; Y representar metileno} cada um de R1, que podem ser iguais ou diferentes, ser seleccio nado de hidrogénio, flúor, cloro e trifluorometiloj cada um de m e n representar o número inteiro 1} A*· representar metileno; 2 A representar uma ligação directa a Gj Ar representar 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno; e G representar carboxi ou um seu éster hidrolizável in vivo: ou um seu sal far maceuticamente aceitável. - 7* - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula I ou um seu éster hidrolizável in vivo ou seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por se obter: ácido 3-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo^'”b,f7jjjf”l,^7oxazepin-10--il-metil)benzóico, ácido 4-(8-cloro-10, ll-di-hidrodibenzo^""b, fJjT“1, \jjoxazepin-10--il-metil)benzóico, ácido 4-^3-(8 -cloro-10,ll-di-hidrodibenzo^ b,f7Z 1»47oxazepin--10-il)propil7-benzóico, ácido 4-(8-trifluorometil-10,11-di-hidrodibenzo/""b,f“J£“1,4/°xa“ = 54 a zepin-10-il-metil)-benzóico. ácido 5-(8-cloro-10,ll-di-hidrodibenzo/ X> ox.azevxn-10- -il-metil)-2-hidroxi-benzóico. - 8« - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindica ç8es anteriores em associação com um diluente ou veículo farma-ceuticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente britânico apresentado em 8 de Outubro de 199o» sob o nS. 9021813.2. Lisboa, 8 de Outubro de 1991.

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