KR900007398B1 - 테트라하이드로-β-카볼린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

테트라하이드로-β-카볼린 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 신규의 테트라하이드로-β-카볼린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 카복실, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N,N-디-저급 알킬카바모일, N-(페닐-치환된 저급 알킬리덴아미노)카바모일, [N,N-디(저급 알킬)-아미노]-저급 알킬, 또는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고, R²는 수소원자, 저급 알킬, 또는 하이드록시-저급 알킬 그룹이거나 ; R¹및 R²는 함께 그룹 -CO-O-CH₂-를 형성하고 ; R³는 수소원자, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 또는 일반식 -CSS-R⁴의 그룹이며 ; R⁴는 수소원자, 알킬, 또는 일반식-(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; n은 0,1 또는 2이며 ; Y¹은 저급 알케닐, 페닐-치환된 저급 알케닐, N,N-디(저급 알킬)아미노, 저급 알킬머르캅토, 저급 알콕시카보닐, 벤조일, 나프틸, 사이콜로알킬, 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

또한 본 발명은 R¹이 카복실, N-(페닐-치환된 저급 알킬리덴아미노)카바모일,[N,N-디(저급 알킬)아미노]-저급 알킬, 또는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹인 일반식(I)의 화합물 및 R⁴가 수소원자 또는 일반식 -(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; n이 0,1 또는 2이며 ; Y¹이 N,N-디(저급 알킬)아미노, 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 또는 카복실 또는 아미노로 치환된 폐닐인 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염도 포함한다.

간은 여러기능, 예를들면 해독, 탄수화물 대사, 지질대사, 단백질 대사, 담즙 생성 및 분비, 응혈인자 생성, 호르몬 조절, 간세포의 재생, 생체구성 원소(예 : 지방, 글리코겐, 단백질, 비타민)의 저장등을 갖는 기관이다. 이러한 기능들은 여러 원인, 예를들면 바이러스, 약제, 독, 알콜, 영양결핍, 간의 혈관기능장애, 담관의 폐쇄 등에 의해서 급성적 또는 만성적인 장해를 일으킨다.

이들 간 기능장해는 바이러스성 간염, 약제-유발된 간질환, 알콜성 간염, 울혈성 간염, 담즙울혈로 야기된 간질환, 지방간, 황달 및 간경변증 등의 형태로 임상적으로 나타난다.

일반식(I)의 신규한 테트라하이드로-β-카볼린 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 간 질환의 치료제 또는 예방제로 유용한데, 이는 상기 화합물이 간 손상의 완화 또는 치료에 우수한 작용 및 간손상으로부터의 간 보호작용을 나타내기 때문이다.

본 발명의 테트라하이드로-β-카볼린 유도체는, R¹이 카복실, 저급 알콕시가보닐(예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시 카보닐, 부톡시카보닐), 카바모일, N,N-디(저급 알킬)카바모일(예 : N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일), N-(페닐-치환된 저급 알킬리덴아미노)카바모일(예 : N-(벤질리덴아미노)-카바모일),[N,N-디(저급 알킬)-아미노]-저급 알킬(예 : (N,N-디메틸아미노)메틸, (N,N-디메틸아미노)에틸), 또는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹(예 : 테트라졸릴)이고 ; R²가 수소원자, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸), 또는 하이드록시-저급 알킬 그룹(예 : 하이드록시메틸, 하이드록시에틸)이거나, R¹및 R²가 함께 그룹 -CO-O-CH₂-를 형성하고 ; R³가 수소원자, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), 페닐-저급 알킬(예 : 벤질, 펜에틸) 또는 일반식 -CSS-R⁴의 그룹이며, R⁴가 수소원자, 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실), 또는일반식-(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; n이 0,1 또는 2이며 ; Y¹이 저급 알케닐(예 : 비닐, 프로페닐), 페닐-치환된 저급 알케닐(예 : 스티릴), N,N-디(저급 알킬)아미노(예 : N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노), 저급 알킬 머르캅토(예 : 메틸머르캅토, 에틸머르캅토), 저급 알콕시카보닐(예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐), 벤조일, 나프틸, 사이클로알킬(예 : 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹(예 : 티에닐, 푸릴, 피리딜), 페닐 또는, 할로겐(예 : 염소, 브롬, 요오드, 불소), 아이노, N-아실아미노(예 : N-포르밀아미노, N-아세틸아미노, N-벤질옥시카보닐아미노), 저급 알콕시(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시), 니트로, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸), 카복실 및 할로겐화된 저급알킬그룹(예 : 트리플루오로메틸)중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 페닐인 일반식(I)의 화합물을 포함한다.

바람직한 화합물은 다음과 같은 일반식(I)의 화합물이다 : R¹은 카복실, 메톡시카보닐, 에톡시 카보닐, 이소프로폭시카보닐, 카바모일, N, N-디메틸카바모일, N-(벤질리덴아미노)카바모일, (N. N-디메틸아미노)메틸 또는 테트라졸릴이고 ; R²는 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 하이드록시메틸이거나, R¹및 R²는 함께 그룹 -CO-O-CH₂를 형성하고, R³는 수소원자, 메틸, 벤질, 또는 일반식 -CSS-R⁴의 그룹이며 ; R⁴는 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-데실 또는 일반식 -(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; n은 0,1 또는 2이며 ; Y¹은 비닐, 스티릴, N,N-디메틸아미노, 메틸머르캅토, 에톡시카보닐, 벤조일, 나프틸, 사이클로헥실, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 페닐 또는, 염소, 아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 포르밀아미노, 메톡시, 니트로, 메틸, 카복실, 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 페닐이다.

더욱 바람직한 화합물은 다음과 같은 일반식(I)의 화합물이다.

R¹본 카복실, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카바모일, N,N-디메틸카바모일, (N,N-디메필아미노)메틸, 또는 테트라졸릴이고 ; R²는 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 하이드록시메틸이며 ; R³는 수소원자, 메틸, 벤질, 또는 일반식 -CSS-R⁴의 그룹이고, R⁴는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴, 신나밀, 2-테닐, 벤질, 4-클로로벤질,4-아미노벤질, 4-(벤질옥시카보닐아미노)벤질, 4-(포르밀아미노)벤질, 4-메톡시벤질 또는 4-메틸 벤질이다.

또한 바람직한 화합물은 다음과 같은 일반식(I)의 화합물이다. R¹은 카복실, 메톡시카보닐, N,N-디메틸카바모일, (N,N-디메틸아미노)메틸 또는 테트라졸릴이고 ; R²는 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 하이드록시메틸이며 ; R³는 수소원자 또는 일반식

의 그룹이고, R⁴는 수소원자, 메틸, 에틸, 2-테닐 또는 4-아미노벤질이다.

또한 더욱 바람직한 화합물은 R¹이 카복실이고 ; R²가 수소원자, 메틸 또는 하이드록시메틸이며 ; R³가 수소원자이고, R⁴가 메틸인 일반식(I)의 화합물이다.

R¹이 카복실, N-(페닐-치환된 저급 알킬리덴아미노)-카바모일, [N, N-디(저급 알킬) 아미노] -저급알킬, 또는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹인 일반식(I)의 화합물 및 R⁴가 수소원자, 또는 일반식 -(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; n이 0,1 또는 2이며 ; Y¹이 N,N-디(저급 알킬) 아미노, 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 또는 카복실 또는 아미노로 치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물은 그의 약학적으로 허용되는 염형태로 사용할 수 있다.

R¹이 카복실이거나, R⁴가 수소원자 또는 일반식 -(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; Y¹이 카복실로 치환된 페닐인 경우에, 적합한 염의 예로는 알칼리 금속염(예 : 나트륨 또는 칼륨염), 유기아민 염(예 : 트리에틸아민, 트리메틸아민, N-메틸몰폴린 또는 디사이클로헥실아민 염)등이 있다.

R¹이 N-(페닐-치환된 저급 알킬리덴아미노)카바모일, [N,N-디(저급 알킬)아미노]-저급 알킬 또는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹인 경우, 또는 R⁴가 일반식 -(CH₂)_nY¹의 그룹이고, Y¹이 N,N-디(저급 알킬)아미노, 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 또는 아미노로 치환된 페닐인 경우에, 적절한 염의 예로는 무기산염(예 : 염산염, 황산염), 방향족 설포네이트(예 : 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트), 알킬설포네이트(예 : 메탄설포네이트, 에탄설포네이트)등이 있다.

R²가 수소원자인 일반식(I)의 화합물은 두개의 광학적 이성체 및 라세미체 혼합물을 포함한다. 또한 R²가 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹인 일반식(I)의 화합물은 두개의 입체 이성체(즉 시스-및 트란스-이성체)를 포함하고, 입체이성체 각각은 또한 두개의 광학 이성체 및 라세미체 혼합물을 포함한다. 또한 R¹및 R²가 함께 그룹-CO-O-CH₂-를 형성하는 일반식(I)의 화합물은 시스-배위를 갖고, 이는 또한 두개의 광학 이성체 및 라세미체 혼합물을 포함한다. 이들 이성체 및 그의 혼합물도 본 발명의 영역에 포함된다.

본 발명에 따라서, 화합물(I)은 다음 공정에 의해서 제조할 수 있다.

공정 A

화합물(I)은 일반식(II)의 화합물을 이황화탄소와 반응시키거나 또는 이황화탄소 및 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹및 R²는 상술한 바와같고, R³¹은 수소원자, 저급 알킬, 또는 페닐-저급 알킬그룹이며 ; R⁴¹은 알킬, 또는 일반식 -(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; n은 0,1 또는 2이며 ; Y¹은 저급 알케닐, 페닐-치환된 저급 알케닐, N,N-디(저급 알킬)아미노, 저급 알킬머르캅토, 저급 알콕시카보닐, 벤조일, 나프틸, 사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, X¹는 반응성 잔기이다.

공정 B

일반식(I-a)의 화합물은 일반식(I-b)의 화합물을 탈아실화시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹및 R²는 상술한 바와같고 ; R³²은 수소원자, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 또는 일반식 -CSS-R⁴²의 그룹이며 ; R⁴²는 일반식 -(CH₂)_nY²의 그룹이고 ; n은 0,1 또는 2이며, Y²은 아미노그룹으로 치환된 페닐이고 ; R³³는 수소원자, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 또는 일반식 -CSS-R⁴³의 그룹이며 ; R⁴³은 일반식-(CH₂)_nY³의 그룹이고 ; Y³는 N-아실아미노 그룹으로 치환된 페닐이다.

공정 C

일반식(I-c)의 화합물은 일반식(I-d)의 화합물을 가수분해시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, R², R³및 R⁴는 상술한 바와같고 ; R¹¹은 카복실 그룹이며 ; R¹²는 저급 알콕시카보닐 그룹이다.

공정 D

일반식(I-d)의 화합물은 또한 일반식(I-c)의 화합물을 에스테르화하여 제조할 수도 있다.

바람직한 출발 화합물(Ⅲ)은 X¹이 할로겐(예 : 염소, 브롬, 요오드 또는 불소), 또는 일반식 -N₂X²(여기예서 X²는 할로겐이다)의 디아조늄 잔기인 일반식(Ⅲ)의 화합물이다.

상기 공정들을 이하에서 더 상세히 설명한다.

(공정 A)

화합물(II)와 이황화탄소의 반응, 및 화합물(II), 이황화탄소 및 화합물(Ⅲ)의 반응은 염기 존재하에 용매중에서 수행한다. 염기로는 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨) 및 유기 아민(예 : 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸몰폴린, 디사이클로헥실아민)이 있다. 적절한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 또는 이의 혼합물이 있다. 반응온도는 0 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 30℃의 범위이다.

(공정 B)

화합물(I-b)의 탈아실화 반응은 그의 아실그룹의 종류에 따라 이에 적절한 조건하에서 수행할 수 있다. 아실그룹의 예로는 저급 지방족 아실그룹 : 포르밀 또는 아세틸), 또는 아르알킬옥시카보닐(예 : 벤질옥시카보닐)이 있다. 예를를면 Y³가 저급 지방족 아실아미노-치환된 페닐 그룹(예 : N-포르밀아미노-치환된 페닐그룹)인 화합물(I-b)의 경우에는, 이 화합물을 0 내지 50℃에서 에탄올중의 티오글리콜산 및 6NHCl로 처리한다.

Y³가 아르알킬옥시카보닐아미노-치환된 페닐 그룹(예 : N-벤질옥시카보닐-아미노-치환된 페닐 그룹)인 화합물(I-b)의 경우에는, 이 화합물을 용매(예 : 메탄올,에탄올 에틸, 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 물, 또는 이들 용매의 혼합물)중에서 촉매(예 : Pd-C, 또는 Pt)존재하에 환원시킨다.

(공정 C)

화합물(I-d)의 가수분해는 이 화합물을 용매중에서 산 또는 알칼리, 바람직하게는 알칼리로 처리하여 수행할 수 있다. 적절한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, 또는 이들의 혼합물이다. 본 반응에 사용되는 산에는 무기산 : 염산 또는 황산)이 포함되고, 알칼리로는 알칼리금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)이 포함된다. 반응은 바람직하게는 0 내지 50℃ 온도에서 수행한다.

(공정 D)

화합물(I -c)의 에스테르화 반응은 여러 방법으로 수행할 수 있다.

예를들면, 화합물(I-c)의 반응성 유도체를 일반식 R¹³OH(여기에서 R¹³은 저급 알킬 그룹이다)의 알칸올과 반응시켜 에스테르화 반응을 수행한다. 반응성 유도체로는, 예를들어 산 할라이드(예 : 산 클로라이드 또는 산 브로-마이드)가 포함된다. 알칸올은 바람직하게는 일반식 R¹³OH(여기에서 R¹³은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다)의 화합물을 포함한다.

화합물(I -c)의 산 할라이드와 알칸올과의 반응은 용매중에서 산 수용체 존재 또는 부체하에 수행한다.

산 수용체로는 유기염기(예 : 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 피리딘) 및 무기염기(예 : 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산 수소나트륨)가 있다. 용매로는, 예를들면 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 디에틸포름아미드 등이 있다. 알칸올을 과량 사용할 경우, 이를 용매로 사용할 수 있고 추가용매가 반드시 필요하진 않다. 반응은 보통 -10 내지 60℃, 바람직하게는 -10 내지 30℃의 온도에서 수행한다.

화합물(I -c)의 산 할라이드는 통상적으로 일반식(I -c)의 유리 카복실산 또는 그의 염(예 : 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 트리에틸아민 또는 트리부틸아민염과 같은 3급 아민염)을 할로겐화제(예 : 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 옥시염화인, 삼염화인, 삼브롬화인)와 함께 용매(예 : 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴)중에서 반응시켜 제조한다. 할로겐화제를 과량 사용할 경우, 이를 용매로 사용할 수도 있으며, 따라서 추가 용매가 반드시 필요하진 않다.. 할로겐화 반응은 바람직하게는 -10 내지 60℃의 온도에서 수행한다.

또한 화합물(I-c)의 에스테르화반응은 화합물(I-c)를 알칸올(R¹³OH)과 반응시켜 수행할 수도 있다. 이 반응은 보통 기체상의 염산을 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도에서 도입시키면서 과량의 알칸올에 화합물(I -c)를 용해시킨 후, 혼합물을 환류 온도에서 가열시킴으로써 수행한다.

R¹²가 저급 알콕시카보닐 그룹인 일반식(I-d)의 화합물은 또한 화합물(I -c)를 디아조알칸(예 : 디아조메탄, 디아조에탄)과 용매(예 : 에테르, 에틸아세테이트 또는 디메톡시에탄)중에서 바람직하게는 -10 내지 10℃의 온도에서 반응시켜 제조한다. 디아조알칸은 바람직하게는 에테르중의 용액 형태로 사용된다.

R¹및 R²가 함께 그룹 -CO-O-CH₂-를 형성하는 일반식(I)의 화합물은 상응하는 화합물(II)(즉, R¹및 R²가 함께 그룹 -CO-O-CH₂-를 형성하는 일반식(II)의 화합물)로부터 제조할 수 있으나, R¹이 카복실그룹이고 R²가 하이드록시메틸 그룹인 일반식(II)의 화합물로부터 직접 제조할 수도 있다. 반응은 공정 A의 동일한 조건하에서 쉽게 수행된다.

이렇게 하여 제조된 목적하는 화합물(I)중에서, R¹이 카복실, N-(페닐-치환된 저급 알킬리덴아미노)카바모일, [N,N-디(저급 알킬)아미노]-저급 알킬, 또는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹인 일반식(I)의 화합물, 및 R⁴가 수소원자 또는 일반식 -(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; n이 0,1 또는 2이며 ; Y¹이 N,N-디(저급 알킬)아미노, 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 또는 카복실 또는 아미노로 치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물은 임의로 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환되며, 이는 상기 유리화합물을 통상적인 방법에 의해 산 또는 알칼리로 처리하여 수득할 수 있다.

상기 반응들은 라세미화 반응없이 진행시킬 수 있고, 따라서 광학적 활성 화합물을 출발 화합물로 사용할 경우, 또한 목적한 화합물도 광학적으로 활성인 형태로 수득된다.

출발 화합물(II)는, 예를들면 다음 반응도식의 공정에 따라서 제조할 수 있다 :

상기 반응도식들에서 R⁵는 저급 알킬이고, R⁶은 페닐-치환된 저급 알킬리덴 아미노이며 ; R⁷및 R⁸은 각각 저급 알킬이고 ; R⁹는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이며 ; R²및 R³¹은 상술한 바와같다.

공정(i)에 따라, 출발 화합물(II-a) 및 (II-b), 즉 R¹이 카복실 또는 저급 알콕시 카복실 그룹인 화합물(II)는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. [참조예 : J. Med. Chem., 16, 418(1973) ; J.Med.Chem., 16, 560(1973) ; J.Med.Chem., 25, 1081(1982) ; 및 J.Am Chem.Soc., 102, 6976(1980)].

공정(ii)에 따라, 출발 화합물(II-c). 즉 R¹이 N-(페닐-치환된 저급 알킬리덴 아미노) 카바모일 그룹인 화합물(II)는 화합물(II-b)를 실온에서 용매(예 : 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 디옥산)중의 히드라진 하이드레이트와 반응시키고, 생성된 산 하이드라지드 화합물(Ⅷ)을 실온에서 용매(예 : 디메틸 설폭사이드, 디메필 포름아미드)중의 페닐-치환된 저급 알칸알과 반응시켜 제조할 수 있다. 이렇게 하여 수득된 화합물(II-c)는 그대로, 즉 반응 혼합물로부터 분리시키지 않고 사용할 수 있다.

공정(iii)에 따라, 출발 화합물(II-e), 즉 R¹및 R²가 함께 그룹 -CO-O-CH₂-를 형성하는 화합물(II)는 화합물(II-d)의 폐환반응에 의해 제조할 수 있다. 폐환 반응은 통상적으로 산(예 : 염산 p-톨루엔설폰산)존재 또는 부재하에 용매(예 : 클로로포름, 벤젠, 톨루엔)중에서 화합물(II-d)을 가열하여 수행한다.

공정(iv)에 따라, 출발 화합물(II-f), 즉 R¹이 N,N-디(저급 알킬)카바모일 그룹인 화합물(II)는 화합물(IX)를, 예를들면 0 내지 50℃의 온도에서 탈수제(예 : N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드)존재하 및 또한 트리에틸아민 및 1-하이드록시벤조트리아졸 존재하에 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드)중에서 저급 알킬아민 또는 그의 염산염과 반응시켜 화합물(X)를 제조한 후, 생성된 화합물(X)를 용매(예 : 메탄을, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 물 또는 이들 용매의 혼합물)중에서 촉매(예 : Pd-C, Pt)존재하에 환원시켜 제조할 수 있다.

공정(v)에 따라, 출발 화합물(II-g), 즉 R¹이 카바모일 그룹인 화합물(II)는, 예를들면 화합물(IX)를 냉각시키면서(예 : -20 내지 0℃) 촉매(예 : 트리메틸아민, N-메틸몰포린)존재하에 용매(예 : 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디메틸포름아미드)중에서 에틸 클로로카보네이트와 반응시킨 후, 반응 혼합물에 수성 암모니아를 가해 화합물(XI)를 수득한 후 생성된 화합물(XI)를 촉매로 환원시켜 제조할수 있다.

R¹이 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹인 출발 화합물(II)는 공정(vi)에 따라 제조할 수 있다. 예를들면, R⁹가 테트라졸릴인 화합물(II-h), 즉 R¹이 테트라졸릴인 화합물(II)는 화합물(XI)를 용매(예 : 피리딘, 아세토니트릴)중에서 탈수체(예 : POCl₃, 오산화인, 벤젠설포닐 클로라이드)로 처리하여 니트릴 화합물(XII)을 제조하고, 생성된 화합물(XII)를 가열하면서(예 : 90 내지 100℃) 용매(예 : 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 디메틸설폭사이드)중의 NaN₃, 및 NH₄Cl로 처리하여 화합물(XIII)을 제조한 후, 화합물(XIII)을 용매(예 : 아세트산, 물)중에서 HBr로 처리하여 제조할 수 있다.

R¹이 [N,N-디(저급 알킬)아미노]-저급 알킬그룹인 출발 화합물(n)는 상응하는 3-[N,N-디(저급 알킬) 아미노] -저급 알카노일-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린 화합물을 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시 에탄)중에서 환원제(예 : LiAlH₄, 디보란)로 환원시켜 제조할 수 있다.

상기 공정(iv) 및 (v)에서 사용된 출발 화합물(IX)는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.[참조예 : Chem.Pharm. Bull., 25, 1559 (1977)]

유독성 간 손상, 간염 및 지방간을 일으키는 여러가지 원인들이 알려져 있다. 이들 장해에서 관찰되는 주요 변화는 간 세포의 회사(壤死), 간엽(間葉)반응 및 지질의 축적이다.

전사의 특징은 원인에 따라 다르고, 중소엽 회사, 문맥 주위 회사 및 개별소엽 회사로 분류될 수 있다. 실험상에서, 중소엽 회사는 사염화탄소에 의해 유도되고, 간 손상의 정도는 간 중량 측정 및 간 색깔의 육안 관찰로 결정된다. 문맥 주위 회사 및 간엽 반응 관련된 개별소엽 회사는 각각 알릴 알코올 및 D-갈락토오즈아민에 의해 유도되고, 간 손상의 정도는 혈장중 글루타믹-옥살로아세틱-트란스 아미나아게(GOT)의 활성 측정에 의해 결정된다.

본 발명의 화합물(I)은 여러 간 장해, 특히 중소엽 회사와 관련된 간장해, 문맥 주위 회사와 관련된 간장해, 개별소엽 회사 및 간엽 반응과 관련된 간 장해, 지방간, 약제-유도된 간질환 및 소화성 간염의 치료, 방지 및 완화에 뛰어난 활성을 갖고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물(I)은 인간을 포함한 동물의 간장해에 대해 체료제 및 예방제로서 유용하고, 예를 들면 바이러스성 간염, 약제-유도된 간 질환, 알콜성 간염, 지방간, 황달 및 또한 최종 증상(예 : 간 경변증)과 같은 여러 장해의 치료 및 방지에 사용된다. 게다가 본 발명의 화합물은 또한 저독성 및 고안정성을 갖는 간 기능의 상승을 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화합물, (3RS)-2-디티오카복시-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산 디나트륨염, (3R)-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산, (3S)-2-[(메틸티오)티오카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산 또는 (3RS)-2-[(메틸티오)티오카보닐)-1.2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산을 쥐에게 1,500mg/kg의 용량으로 경구투여할시, 투여후 7일 관찰기간 동안 쥐가 죽지 않는다. 포유동물 조직내 지질 과산화물 농도는 나이에 따라 증가하며, 세포투과성의 연속 변화에 따라 세포가 죽고/죽거나 손상을 일으키는 것으로 앝려져 있다. 이외에도, 지질 과산화물은 박똥의 발생에서 1차적인 병인(病因)으로 간주된다[참고예 : Stroke, Vol. 10, No. 3, pages 323-326(1979)]. 따라서 화합물(I)은 성숙한 피검체 조직내에서 지질 과산화물 농도를 개선시키는데 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물(I) 및 그의 염이 약제로 사용될 경우, 이들은 경구 또는 비경구(예 : 정맥내, 근육내 또는 피하 경로)로 투여할 수 있다. 화합물(I) 및 그의 염의 용량은 환자의 연령, 체중 및 상태, 질병의 중증도에 따라 달라질 수 있지만, 통상적으로 약 0.01 내지 250mg/kg/일, 특히 0.5 내지 50mg/kg/일의 범위이다. 경구투여시, 특히 바람직한 본 발명의 화합물(I)의 용량은 약 250mg/kg/일 특히 0.5 내지 50mg/kg/일의 범위이다.

화합물(I) 및 그의 염은 통상적으로 경구 또는 비경구 제제에 사용되는 통상적인 약제학적인 담체 또는 희석제와 혼합한 통상적인 약제학적인 제제의 형태로 사용할 수 있다. 담체는, 예를 들면, 젤라틴, 락토오즈, 글루코오즈, 염화나트륨, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 유동이 있다. 약제학적인 제제는 정제, 당제피정제, 필(pill), 캡슐 또는 산제와 같은 고체 제제, 또는 액제, 현탁제 또는 유체와 같은 액체제제로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 멸균시킬 수 있다. 또한, 여러가지 보조제, 안정화제, 습윤제, 유화제 또는 다른 첨가체들을 임의로 제제에 첨가할 수 있다.

본 발명은 다음의 실험 및 실시예에 예시되어 있지만, 그것으로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

본 명세서 및 특허청구 범위에서, “저급 알킬”, “저급 알콕시”, “저급 알케닐”, “시클로 알킬”,“알킬”,“저급 알칸알”및 “저급 알카노일”이란 용어는 탄소수가 1 내지 4인 알킬, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시, 탄소수가 2 내지 4인 알케닐, 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬, 탄소수가 1 내지 10인 알킬, 탄소수가 1 내지 4인 알칸알 및 탄소수가 1 내지 4인 알카노일을 각각 나타낸다.

하기의 일반식에 나타난 바와 같이, R¹이 테트라졸릴인 화합물(I)은 서로 전환시킬 수 있는 화합물(I)이다. 이들 이성체 둘다가 본 발명에 포함된다.

실험 1

사염화 탄소에 의해 유도된 급성 간 손상의 보호 : 방법 : 시험 화합물을 0.5% 카복시 메틸 셀룰로우즈 용액에 현탁시키고, 현탁액(시험화합물 : 100mg/10ml/kg)을 ddY 숫컷마우스(연령 : 5-6주, 체중 : 25 내지 30g, 1군 마우스 3마리)에 경구투여하고 그 동물들을 절식시킨다. 3시간후, 올리브유중 사염화 탄소용액을 50㎕/5ml 올리브유/kg의 용량으로 경구투여한다. 3시간후, 시험화합물을 상기와 같은 용량으로 다시 경구 투여한다. 동물의 체중을 CCl₄투여한지 24시간후 측정하고, 그후 동물을 치사시킨다. 즉시, 간을 꺼내어 무게를 달고 육안으로 관찰한다. 정상대조군으로서, 시험화합물의 현탁액 및 CCl₄용액 대신에 0.5% 카복시메틸 셀룰로우즈 용액 및 올리브유를 동물에 경구 투여한다. 이외에도 CCl₄-대조군에 CCl₄용액 및 0.5%카복시 메틸 셀룰로우즈 용액을 투여한다.

간손상에 대한 시험화합물의 치료 효과는 표1에 나타난 바와 같이 다음식에 의해 게산된 상대 간중량 증가의 억제 % 및 또한 간의 육안 관찰에 의거하여 평가한다. “상대 간 중량”이라는 용어는 간의 중량/100g체중을 나타낸다.

(범주)

[표 1]

주 : AA는 "매우 효과적" A, B 및 C는 "효과적"이고 D는 "비효과적"이다.

상기 실험의 결과는 다음 표2에 나타낸다.

[표 2]

실험 2

알릴알코올에 의해 유도된 급성 간 손상의 보호 : 방법 : 시험화합물을 0.5% 카복시 메틸 셀룰로우즈 용액에 현탁시키고, 현탁액(시험화합물 : 100mg/10ml/kg)을 ddY 숫컷마우스(연령 : 6주, 체중 : 27 내지 31g, 1군 : 마우스 6마리)에 경구 투여하고, 그 동물들을 절식시킨다. 3시간후, 올리브 유중 알릴알고올 용액을 75㎕/5ml 올리브유/kg의 용량으로 경구 투여한다. 3시간후 시험 화합물을 다시 상기와 같은 용량으로 경구투여한다. 알릴 알코올을 투여한지 24시간후, 경동맥을 절단하여 혈액을 모으고 원심분리하여 혈장을 분리시킨다. 혈장중 GPT(글루타믹-피루빅-트란스 아미나아제)의 활성을 측정하고, 그 자료를 칼멘(Karmen)단위(K.U)로 표시한다. 정상 대조용으로서, 시험화합물 및 알릴 알코올 용액 대신에 0.5% 카복시 메틸 셀룰로오즈 용액 및 올리브유를 동물에 경구 투여한다. 이 이외에, 알릴알코올 대조군에 알릴알코올 용액 및 0.5% 카복시 메틸 셀룰로우즈 용액을 투여한다.

시험 결과는 다음 표 3에 나타낸다.

[표 3]

^*시험화합물 2번 : 실험1에 사용한 것과 동일

실험 3

갈락트스아민에 의해 유도된 급성 간 손상에 대한 활성 방법 : 시험 화합물을 0.5% 카복시 메틸 셀룰로우즈 용액에 현탁시고, 현탁액(시험 화합물 : 300mg/10ml/kg)을 절식시킨 위스타(Wistar) 숫컷랫트(연령 : 9주, 체중 190 내지 220g, 1군 : 랫트 5마리)에 경구투여한다. 24시간후, 생리적 식염수중 D-갈락토오즈아민 용액을 400㎎/10ml 식염수/㎏용량으로 복강내 투여한다. 24시간후, 시험화합물을 상기와 같은 용량으로 다시 경구투여한다. D-갈락토오즈아민을 투여한지 48시간 후, 겨드랑이 정맥으로 부터 헐액을 모은다. 혈장을 혈액으로부터 분리시키고, 혈장중의 GPT 및 GOT(글루타믹 -옥살로아세틱 -트란스아미나아제)의 활성을 측정한다. 정상 대조용으로서, 시험화합물의 현탁액 및 D-갈락토오즈아민 용액대신에 0.5% 카복시 메틸 셀룰로우즈 용액 및 생리적 식염수를 동물에 투여한다. 이외에도, D-갈락토오즈 아민 대조군에 D-갈락토오즈 아민 용액 및 0.5% 카복시 메틸 셀룰로우즈 용액을 투여한다.

시험 결과는 다음 표 4에 나타낸다.

[표 4]

^*시험화합물 4번 : 실험1에 사용된 것과 동일

실험 4

(지질 과산화물 생성에 대한 방지효과)

3×10^-3M의 시험화합물을 함유하는 디메틸설폭사이드용액 0.1ml를 0.067M의 인산 칼륨 완충액(pH 7.4)2.4ml 및 10% 랫트 뇌-균등질 0.5ml의 혼합물에 가한다(시험 화합물의 최종농도 : 10^-4M), 혼합물을 37℃에서 1시간 배양한후, 20% 트리클로로아세트산 1ml를 그 혼합물에 가하고, 지질 과산화물 생성은 티오 바르비투르산 비색(比色)법으로 측정한다. [참조예 : J. Robak et ol., Biochem. Pharmacol., Vol. 25,page 2233[1976)] 시험화합물의 지질 과산화물 생성율은 다음식에 따라 계산한다 :

주 :^*: 시험화합물을 함유하는 관

^**: 시험 화합물 용액 대신 등량의 디메틸 설폭사이드를 함유하는 관

ΔOD는 [(532mm에서 측정한 광학밀도)-(600mm에서 측정한 광학밀도)]로 계산한다. 결과는 다음 표5에 나타낸다.

[표 5]

^*시험화합물 7, 9, 14 내지 16번 : 실험 1에 사용한 것과 동일

시험화합물 24번 : 에틸(3R)-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

시험화합물 25번 : 에틸(3S)-2-[(메틸티오)티오카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

시험화합물 26번 : 메틸(3R)-2,9-디[(2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린 -3 -카복실레이트

실시예 1

(3RS)-2-디티오카복시-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산2 나트륨염

(3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(2.16g), lN NaOH(20.3ml), 에탄올(10ml) 및 물(20ml)의 혼합물에 이황화탄소(0.84g)를 적가한다. 혼합물을 빙냉하에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 비용해된 물질을 여과한다. 여액을 감압하에서 농축시키면 표제화합물(3.2g, 92%)이 분말로서 수득된다.

실시예 2

(3R)-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

(i) 이황화탄소(1.82ml)를 빙냉하에서 (3R)-1,2,3,4-톄트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(6.49g), KOH(3.5g) 및 50 에탄올(110ml)의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 메틸요오다이드(2.5ml)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 물에 용해시킨다. 용액을 10% HCI로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출한다.추출물을 물로 세척하여 건조시킨 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매, 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=97 : 2 : 1)하여 정제하고, 생성물을 수용 에탄올로 결정화하면 표재화합물이 수득된다(5.5g, 60%)

융점 : 103 내지 106℃(분해)

[α]_D ²⁰-196.0℃(C=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl, δ) : 2.65(s, 3H, N-CSSCH₃)

Mass(m/e) : 306(M⁺), 258(M⁺-CH₃CH)

(ii) 상기(i)과 같은 방법으로, (3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(21.62g), 트리에틸아민(21.25g), 이황화탄소(8g), 메틸 요오다이드(15 .6g), 메탄올(42ml) 및 물(210ml)을 반응시킨다. 침전된 생성물을 여과로 수집하여 에테르로 세척하고 건조시키면 표제 화합물의 트리에틸아민염(39.3g, 78%)이 무색침상으로서 수득된다(수용 메탄올로 재결정).

융점 : 175 내지 176℃(분해)

상기 수득된 트리에틸아민염을 10% HCl로 처리하여 에탄올로 결정화하면 표제화합물이 수득된다.

융점 : 103 내지 106℃(분해)

[α]_D ²⁰-196.0℃(C=1.0, 클로로포름)

실시예 3

(3S)-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

(i) 실시예 2(i)과 같은 방법으로, (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(6.49g), KOH(3.5g), 이황화탄소(1.82ml), 메틸 요오마이드(2.5ml) 및 50% 에탄올(110ml)을 반응시킨다. 생성물을 디사이클로헥실아민으로 처리하면 표제화합물의 디사이클로헥실아민염(10.69g, 73%)이 무색 침상으로서 수득된다(메탄올로 재결정).

융점 : 205℃

상기 수득된 디사이클로헥실아민염을 10% HCl로 처리하여 수용 에탄올로 결정화하면 표제 화합물이 수득된다.

융점 : 103 내지 105°(분해)

[α]_D ²⁰-196.4℃(C=1.0, CHCl₃)

NMR(CDC1₃, δ) : 2.66(s,3H,N-CSSCH₃)

Mass(m/e) : 306(M⁺), 258(M⁺-CH₃SH)

(ii) 실시예 2(i)과 같은 방법으로, (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(21.62g), NaOH(8.66g), 이황화탄소(6.4ml), 메틸요오다이드(7.1ml), 디메틸설폭사이드(150ml) 및 물(10ml)을 반응시키고 처리한다. 이리하여 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마트그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=500 : 10 : 1)하여 정제하면 하기의 두 화합물이 수득된다 : (3S)-2,9-디[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(2.4g)

융점 : 129 내지 194℃(클로로포름으로 재결정)

NMR(CDCl₃, δ) : 270(s,3H,N-CSS-CH₃), 2.85(s,3H,N-CSSCH₃).

Mass(m/e) : 396(M⁺)

(3S)-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(21.4g,70%)

융점 : 103 내지 105℃(분해)

[α]_D ²⁰+196.4℃(C=1.0, 클로로포름)

실시예 4

(3RS)-2[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 2(i)과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(42.25g), KOH(23.38g), 이황화탄소(12.1ml), 메틸요오다이드(16.3ml) 및 50% 에탄올(600ml)을 반응시킨다. 생성물을 클로로포름으로 결정화하면 표제 화합물(50.2g, 59%)이 수득된다.

융점 : 111 내지 113℃

NMR(CDCl₃,δ): 2.68(s,3H,N-CSSCH₃)

Mass(m/e) : 306(M⁺), 258(M⁺-CH₃SH)

실시예 5

(3RS)-2-[(메틸티오) 티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산 나트륨염

(3RS)-2-[(메틸티오) 티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(1.7g)을 빙냉하에서 에탄올(4ml)-1N NaOH(4ml) 혼합물에 용해시키고 혼합물을 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한다. 생성물을 동결건조시키면 표제 화합물(1.3g, 정량적)이 무색분말로서 수득된다.

NMR(D₂O,δ) : 266(S, 3H,N-CSSCH₃)

실시예 6

(3RS)-2-[(에틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

이황화탄소(18ml)를 실온에서 (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(4.32g), KOH(96%, 2.34g) 및 50% 에탄올(80ml)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 30분동안 교반시킨다. 혼합물에 에틸요오다이드(4.68g)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 48시간동안 더 교반한 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 에테르로 세척한다. 수용층을 10% HC1로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시킨 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름으로 재결정하면 표제 화합물(4.45g, 69%)이 무색침상으로서 수득된다. 융점 : 177 내지 178℃

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 1.38(t, J=7.0Hz, 3H, N-CSSCH₂CH₃), 3.34(q, J=7.0Hz, 2H, N-CSSCH₂CH₃)

Mass(m/e) : 320(M⁺), 258(M⁺-CH₃CH₂SH)

실시예 7

(3RS) -2- [(n-프로필티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린 -3-카복실산

이황화탄소(1.2ml)를 (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(4.32g), 디사이클로헥실아민(7.3g) 및 50% 에탄올(55ml)의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한후, n-프로필 요오다이드(3.4g)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 10분동안 더 교반한다. 반응혼합물을 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고 에테르로 세척하면 표제 화합물의 디사이클로헥실아민염이 수득된다. 이 생성물을 10% HCl로 처리하면 표제 화합물(4.69, 69%)이 무색침상으로서 수득된다(에탄올로 재결정). 융점 : 180℃(분해)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 1.04(t, J=7.0Hz, 3H, N-CSSCH₂CH₃)

Mass(m/e) : 258(M⁺-CH₃CH₂CH₂SH)

실시예 8

(3RS)-2-[(이소프로필티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 6과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(3.24g), KOH(96%, 1.75g), 이황화탄소(0.91ml) 및 이소프로펄 요오다이드(1.8ml)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 클로로포름으로 결정화하면 표제 화합물(1.59g)이 무색침상으로서 수득된다. 융점 188 내지 190℃

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 1.45(d, 6H, J=6Hz, N-CSSCH(CH₃)₂)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH(CH₃)₂)

실시예 9

(3RS)-2-[(n-부틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 6과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(3.24g), KOH(96%, 1.75g), 50% 에탄올(65ml), 이황화탄소(0.91ml) 및 n-부틸 요오다이드(3.3g)을 반응시키고 처리한다. 생성물을 클로로포름으로 결정화하면 표제 화합물(1.9g)이 연한 황색 결정으로서 수득된다. 융점 : 163 내지 164℃

NMR(DMSO-d₆,δ) : 0.91(m, 3H, N-CSS(CH₂)_3-CH₃)

Mass(m/e) : 328(M⁺), 258(M⁺-HS(CH₂)₃-CH₃)

실시예 10

(3RS)-2-[(사이클로헥실티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 6과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(4.32g), NaOH(1.8g), 디메틸설폭사이드(25ml), 물(2ml), 이황화탄소(1.45ml) 및 사이클로헥실 브로마이드(3.9g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 클로로포름-n-헥산으로 결정화하면 표제 화합물(4.5g, 61%)이 수득된다.

융점 : 150.5 내지 151℃

실시예 11

(3RS)-2-[(n)-데실티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 6과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(4.32g), NaOH(1.65g), 물(2ml), 디메틸설폭사이드(24ml), 이황화탄소(1.2ml) 및 n-데실브로마이드(5.31g)을 반응시키고 처리한다. 이리하여 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=98 : 1 : 0.5)하여 정제한 다음, n-헥산으로 결정화하면 표제 화합물(4.8g, 55%)이 수득된다. 융점 : 152.5 내지 154℃(분해)

NMR(DMSO-d₆,δ) : 0.92(m, 3H, N-CSS(CH₂)₉-CH₃)

Mass(m/e) : 432(M⁺), 258(M⁺-CH₃-(CH₂)₉-SH)

실시예 12

(3RS)-2-[(알릴티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 6과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(3.24g), KOH(1.75g), 50% 에탄올(60ml), 이황화탄소(1.8ml) 및 알릴클로라이드(2.3g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 클로로포름으로 결정화하면 표제 화합물(3.0g, 59%)이 수득된다. 융점 : 161 내지 162℃

Mass(m/e) : 258(M⁺-CHCH₂SH)

실시예 13

(3RS)-2-[(메틸티오메필티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 6과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(3.24g), KOH(1.75g), 50% 에탄올(70ml), 이황화탄소(0.91ml) 및 메틸티오메틸클로라이드(1.74g)를 반응시키고 처리한다. 이리하여 수득된 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마트그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=97 : 2 : 1)하여 정제하면 표제 화합물(2.61g)이 연한 황색분말로서 수득된다.

NMR(CDCl₃,δ) : 2.19(s, 3H, N-CSSCH₂SCH₃)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂SCH₃)

실시예 14

(3RS)-2-[(2-(디메틸아미노)에틸티오)티오카보닐]-1.2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 6과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(2.16g), 10N NaOH(2ml), 디메틸설폭사이드(6ml), 이황화탄소(912mg) 및 2-(디메틸아미노)에틸클로라이드 하이드로클로라이드(1.73g)를 반응시킨다. 침전물을 여과로 수집하여 물 및 에탄올로 세척한 다음 건조시키면 표제화합물(3.11g, 정량적)이 황색분말로서 수득된다.

NMR(DMSO-d₆-CF₃COOH, δ) : 2.90(s, 6H, N-CSSCH₂CH₂N(CH₃)₂)

실시예 15

(3RS)-2-[(에톡시카보닐메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 6과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(2.16g), 10N NaOH(2ml), 디메틸설폭사이드(6ml), 이황화탄소(912mg) 및 에틸브로모 아세테이트(2.0g)를 반응시킨다. 생성물을 에탄올로 재결정하면 표제 화합물(1.41g, 65%)이 무색 침상으로서 수득된다. 융점 : 190 내지 192℃

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 1.30(t, 3H, J=7.2Hz, N-CSSCH₂COOCH₂CH₃)

Mass(m/e) : 378(M⁺), 258(M⁺-HSCH₂COOCH₂CH₃)

실시예 16

(3R)-2-[(벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

이황화탄소(1.5ml)를 실온에서 (3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(5.4g), 2N NaOH(25ml) 및 50% 에탄올(70ml)의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후, 벤질브로마이드(3.5ml)를 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 3시간동안 더 교반한 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 수용층을 10% HCl로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시킨 후, 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탄올=20 : 1)하여 정제하면 표제 화합물(4.5g)이 연한 황색분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D-103.4°(C=2.0, CHCl₃)

NMR(CDCl₃,δ) : 4.56(s, 2H, N-CSSCH₂C₆H₅)

Mass(m/e) : 258(M⁺-C₆H₅CH₂SH)

실시예 17

(3S)-2-[(벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(21.6g), K₂CO₃(13.8g), 물(550ml), 에탄올(550ml), 이황화탄소(6ml) 및벤질브로마이드(14ml)를 반응시키고 처리한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탄올=10 : 1)하여 정제하면 표제 화합물(20g, 52.3%)이 분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D-100.7°(C=2.0, CHCl₃)

NMR(CDCl₃,δ) : 4.57(s, 2H, N-CSSCH₂C₆H₅)

Mass(m/e) : 258(M⁺-C₆H₅CH₂SH)

실시예 18

(3RS)-2-[(벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

이황화탄소(1.5ml)를 실온에서 (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(5.4g), 2N NaOH(25ml) 및 50% 에탄올(70ml)의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후, 벤질브로마이드(3.5ml)를 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 3시간동안 더 교반한 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 물을 가하고 혼합물을 에테르로 추출한다. 수용층을 10% HCl로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시킨 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탄올=20 : 1)하여 정제하면 표제 화합물(4.8g, 50%)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

NMR(CDCl₃,δ) : 4.56(s, 2H, N-CSSCH₂C₆H₅)

Mass(m/e) : 258(M⁺-C₆H₅CH₂SH)

실시예 19

(3R)-2-[(4-클로로벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(5.4g), 2N NaOH(25ml), 50% 에탄올(70ml), 이황화탄소(1.45ml) 및 4-클로로벤질클로라이드(5.65g)를 반응시키고 처리한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=97 : 2 : 1)하여 정제하면 표제 화합물(5.86g, 57%)이 연한 확색 분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D-129.5°(C=2.0, 메탄올)

NMR(CDCl₃,δ) : 4.52(s, 2H, N-CSSCH₂C₆H₄-p-Cl)

Mass(m/e) : 258(M⁺-Cl-C₆H₄CH₂SH)

실시예 20

(3S)-2-[(4-클로로벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(1.08g), 2N NaOH(5ml), 50% 에탄올(15ml), 이황화탄소(0.3ml) 및 4-클로로벤질 클로라이드(1.13g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 n-헥산으로 결정화하면 표제 화합물(1.44g, 69%)이 수득된다. 융점 : 139 내지 141℃(분해)

[α]²⁰ _D+134.8°(C=2.0, 메탄올)

NMR(CDCl₃,δ) : 4.52(s, 2H, N-CSSCH₂C₆H₄-p-Cl)

Mass(m/e) : 258(M⁺-p-Cl-C₆H₄CH₂SH)

실시예 21

(3RS)-2-[(4-클로로벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(1.08g), 2N NaOH(5ml), 50% 에탄올(15ml), 이황화탄소(0.3ml) 및 4-클로로벤질 클로라이드(1.13g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=97 : 2 : 1)하여 정제하면 표제 화합물(1.36g, 65%)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

NMR(CDCl₃,δ) : 4.52(s, 2H, N-CSSCH₂C₆H₄-p-Cl)

Mass(m/e) : 258(M⁺-p-Cl-C₆H₄CH₂SH)

실시예 22

(3R)-2-[(3,4-디클로로벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(3.24g), KOH(1.75g), 70% 에탄올(45ml), 이황화탄소(0.88ml) 및 3,4-디클로로벤질클로라이드(3.52g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=97 : 2 : 1)하여 정제하면 표제 화합물(3.37g, 51%)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D-129.2°(C=2.0, 메탄올)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 4.54(s, 2H, N-CSSCH₂

)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂

)

실시예 23

(3S)-2-[(3,4-디클로로벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(3.24g), KOH(1.75g), 70% 에탄올(45ml), 이황화탄소(0.88ml) 및 3,4-디클로로벤질 클로라이드(3.52g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=97 : 2 : 1)하여 정제하면 표제 화합물(3.63g, 54%)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D+131.4°(C=2.0, 메탄올)

NMR(CDCl₃-DMSO-D₆,δ) : 4.54(s, 2H, N-CSSCH₂

)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂

)

실시예 24

(3R)-2-[(4-(벤질옥시카보닐 아미노) 벤질티오) 티오카보닐] -1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(0.54g), KOH(0.29g), 70% 에탄올(17ml), 이황화탄소(0.15ml) 및 4-(벤질옥시 카복실아미노)벤질클로라이드(0.76g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마트그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=97 : 2 :1)하여 정제하면 표제 화합물(0.51g)이 연환 황색 분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D-97.0°(C=1.0, 메탄올)

NMR(CDCl₃,δ) : 4.47(s, 2H, N-CSSCH₂

), 5.11(s, 2H, NH-COOCH₂

)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂

NHCOOCH₂

)

실시예 25

(3R)-2-[(4-포르밀아미노)벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(3.24g), KOH(1.75g), 이황화탄소(0.91ml), 디메틸설폭사이드(15ml), 물(7ml) 및 4-(포르필아미노)벤질클로라이드(2.54g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=94 : 5 : 1)하여 정제하면 표제 화합물(2.58g)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D-132.6°(C=1.0, 메탄올)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 4.57(s, 2H, N-CSSCH₂

)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂

NHCOH)

실시예 26

(3R)-2-[(4-아미노벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

(3R)-2-[(4-(포르밀아미노)벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

(1.46g)을 에탄올(34ml)에 용해시키고 티오글리콜산(0.04ml)을 가한다음 6N HCl(34ml)을 더 적가한다. 혼합물을 아르곤 대기하에서 2.5시간동안 교반한 다음 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라퍼(용매, 클로로포름 : 메탈올 : 아세트산=94 : 5 : 1 내지 20 : 10 : 1)하여 정제하면 표제 화합물(0.52g)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D-118.0°(C=0.5, 에탄올)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 4.45(s, 2H, N-CSS-CH₃

)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂

NH₂)

실시예 27

(3RS)-2-[(4-메톡시벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(4.32g),10N NaOH(4ml), 이황화탄소(1.4ml), 디메틸설폭사이드(20ml)및 4-메톡시벨질 브로마이드(4.02g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 이소프로펄 에테르로 결정화하면 표제 화합물(6.50g, 79%)이 무색 침상으로서 수득된다. 융점 : 195 내지 196℃

NMR(CDCl₃,-DMSO-d₆,δ) : 3.81(s, 3H,

OCH₃OCH3OCOOOH3O), 4.59(s, 2H, N-CSSCH₂

OCH₃)

Mass(m/e) : 412(M⁺), 258(M⁺-HSCH₂

OCH₃)

실시예 28

(3RS)-2-[(4-니트로벤질티오)티오카보닐]-1.2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(4.22g), 10N NaOH(3.9ml), 이황화탄소(1.4ml), 디메틸설폭사이드(12ml) 및 4-니트로벨질 브로마이드(4.63g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 에탄올로 결정화하면 표제 화합물(4.7g, 54%)이 황색결정으로서 수득된다. 융점 : 194 내지 195℃

NMR(DMSO-d₆,δ) : 4.81(s, 2H, N-CSSCH₂

NO₂)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂

NO₂)

실시예 29

(3RS)-2-[(4-메틸벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3RS)-1.2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(4.22g),10N NaOH(3.9ml), 이황화탄소(1.4ml), 디메틸설폭사이드(12ml) 및 4-메틸벤질 클로라이드(3.3g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 에탄올로 결정화하면 표제 화합물(3.13g)이 수득된다. 융점 188 내지 190℃

NMR(CDCl₃,-DMSO-d₆,δ) : 3.81(s, 3H,

CH₃),4.56(s, 2H, N-CSSCH₂

CH₃)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂

₃

실시예 30

(3RS)-2-[(4-카복시벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β- 카보닐-3 -카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(1.08g), 10N NaOH(1.5ml), 이황화탄소(456mg), 디메틸설폭사이드 및 4-브로모 메틸벤조산(1.29g)을 반응시키고 처리한다. 생성물을 클로로포름으로 결정화하면 표제 화합물(1.23g, 53%)이 수득된다. 융점 : 152 내지 153℃(분해)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 4.71(s, 2H, N-CSSCH₂

COOH)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂

COOH)

실시예 31

(3R)-2-[(3-트리플루오로메틸)벤질티오)티오가보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 16과 같은 방법으로, (3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(0.92g), 2N NaOH(4.5ml), 이황화탄소(0.27ml), 50% 에탄올(15ml) 및 3-(트리플루오로메틸)벤질클로라이드(0.73ml)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 실리카켈 컬럼 크로마토그라퍼하여 정제하면 표제 화합물(0.73g)이 분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D-121.0°(C=0.2, 메탄올)

NMR(CDCl₃,-DMSO-d₆, δ) : 4.69(s, 2H, N-CSSCH_2-C₆H₄-m-CF₃)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂-C_6-H₄-m-CF₃)

실시예 32

(3R)-2-[(2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산 및 (3R)-2,9-디[(2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

(3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(8.43g)을 디메틸설폭사이드(25ml)에 용해시키고, 20N NaOH(4.3ml)를 가한 다음, 20℃에서 이황화탄소(2.83ml)를 더 적가한다. 혼합물은 같은 온도에서 30분 동안 교반하고, 2-테닐클로라이드(6.2g)를 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 물에 붓고 에테르-n-헥산(1 : 4)으로 추출한다. 수용층을 10% HCl로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시킨 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=98 : 1 : 1)하여 정제하면 하기의 두 화합물이 수득된다 :

분획 1 : (3R)-2,9-디[(2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(280mg) (연한 황색 분말)

[α]²⁰ _D-218.4°(C=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl₃,δ) : 4.85(s, 4H, N-CSSCH₂

X₂)

분획 2 : (3R)-2-[(2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(9.8g, 65%)(연한 황색 분말)

[α]²⁰ _D-134.8°(C=1.0, 에틸아세테이트)

NMR(CDCl₃,δ) : 4.81(b, s, 2H, N-CSSCH₂

)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂

)

실시예 33

(3S)-2-[(2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 32와 같은 방법으로, (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(4.33g), KOH(2.33g), 이황화탄소(1.22ml), 50%에탄올(80ml) 및 2-테닐클로라이드(3.1g)를 반응시키고 처리하면 표제화합물(3.15g)이 연한 황색분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D+128.2°(C=1.0, 에틸아세테이트)

NMR(CDCl₃,δ) : 4.80(b, s, 2H, N-CSSCH₂

)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂

)

실시예 34

(3RS)-2-[(2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 32와 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(4.32g), 20N NaOH(2.2ml), 이황화탄소(1.45ml), 디메틸설폭사이드(13ml) 및 2-테닐클로라이드(3.18g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 에탄올로 결정화하면 표제화합물(4.1g)이 연한 황색 결정으로서 수득된다.

융점 : 172℃ (분해)

NMR(CDCl₃,δ) : 4.84(s, 2H, N-CSSCH₂

)

Mass(m/e) : 25(M⁺-HSCH₂

)

실시예 35

(3R)-2-[(푸르푸릴티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 32와 같은 방법으로, (3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(8.65g), KOH(4.67g), 이황화탄소(2.43ml), 75%에탄올(120ml) 및 푸르푸릴 클로라이드(푸르푸릴 알콜(9.24g), 티오닐클로라이드(12.34g) 및 피리딘(8 .94g)으로부터 제조)를 반응시키고 처리하면 표제화합물(2.31g)이 연한 황색분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D-151.2°(C=1.0, 메탄올)

NMR(CDCl₃,δ) : 4.60(b, s, 2H, N-CSSCH₂

)

Mass(m/e) : 372(M⁺), 258(M⁺-HSCH₂

)

실시예 36

(3RS)-2-[(2-피리딜 메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 32와 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(3.24g), KOH(1,75g), 이황화탄소(0.91ml), 50%에탄올(70ml) 및 2-피리딜메틸 클로라이드 하이드로클로라이드(2.95g)를 반응시키고 처리하면 표제화합물(2.07g)이 연한 황색분말로서 수득된다.

NMR(DMSO-d₆,δ) : 4.76(s, 2H, N-CSSCH₂

)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH₂

)

실시예 37

(3R)-2-[(1-나프틸메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 32와 같은 방법으로, (3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(3.24g), KOH(1.75g), 이황화탄소(0.91ml), 50%에탄올(70ml) 및 1-나프틸메틸클로라이드(3.14g)를 반응시키고 처리하면 표제화합물(2.84g)이 연한 황색분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D-90.4°(C=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl₃,δ) : 4.98(s, 2H, N-CSSCH₂-C₁₀H₇)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH_2-C₁₀H₇)

실시예 38

(3RS)-2-[(펜에틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 32와 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(3.24g), KOH(1.75g), 이황화탄소(0.91m1), 디메필설폭사이드(20ml), 물(5ml) 및 펜에틸브로마이드(3.33g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 클로로포름으로 결정화하면 표제화합물(2.77g)이 수득된다.

융점 : 89 내지 90℃

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆, δ) : 6.90-7.65(m, 2H, 방향족 H)

Mass(m/e) : 396(M⁺), 258(M⁺-HSCH_2-CH₂C₆H₅)

실시예 39

(3RS)-2-[(신나밀티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 32와 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(2.16g), 10N NaOH(2ml), 이황화탄소(912mg), 디메틸설폭사이드(6ml)및 신나밀브로마이드(2.364g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 에탄올로 결정화하면 표제화합물(1.34g)이 수득된다.

융점 : 200 내지 202℃

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆, δ) : 6.92-7.50(m, 9H)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH_2-CH=CH

)

실시예 40

(3RS)-2-[(펜아실티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

이황화탄소(1.26ml)를 (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(4.32g), 트리에틸아민(5.8ml), 에탄올(15ml) 및 물(25ml)의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후, 펜아실브로마이드(4.18g)을 가하고, 혼합물을 20분동안 교반한다. 침전물을 여과로 수집하여, 물 및 에테르로 세척하면 표제화합물의 트리에틸아민염(9.0g, 88%)이 수득된다.(메탄올로 재결정).

융점 : 146 내지 147℃(분해)

상기 트리에틸아민염을 10% HCl로 처리하고, 에탄올-물로 재결정하면 표제화합물이 수득된다.

융점 : 116℃

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆, δ) : 5.62(s, 2H, CSSCH₂COC₆H₅)

Mass(m/e) : 258(M⁺-HSCH_2-COC₆H₅)

실시예 41

(3RS)-2-[(페닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

(3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(3.24g)을 디메틸설폭사이드(9ml)에 용해시키고, 10N NaOH(33ml)를 가한다음, 실온에서 이황화탄소(0.91ml)를 더 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 벤젠디아조늄 클로라이드(아닐린(1.49g), NaNO₂(1.15g), 진한 HCl(4.8ml) 및 물(18.5ml)로부터 제조)를 혼합물에 가한 다음, 혼합물을 10℃에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 실시예 32와 같은 방법으로 처리한다. 생성물을 에탄올로 결정화하면 표제화합물(676㎎)이 연한 황색 프리즘으로서 수득된다.

융점 : 167 내지 168℃(분해)

NMR(CDCl₃, δ) : 7.0-7.60(m, 9H, 방향족 H)

실시예 42

(1S, 3S)-1-메틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

이황화탄소(912㎎)를 (1S, 3S)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(2.30g), 10N NaOH(2ml) 및 디메틸설폭사이드(6ml)의 혼합물에 적가하고, 0℃에서 메틸 요오다이드(1.7g)를 더 적가한다. 혼합물을 실온에서 l시간동안 교반하고, 혼합물에 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수용층을 10% HCl로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름으로 결정화하면 표제화합물(1.59g, 50%)이 무색침상으로서 수득된다.

융점 : 134 내지 137℃(분해)

NMR(CDCl₃,δ) : 1.70(d, J=7.2Hz, 3H, C₁-CH₃), 2.75(s, 3H, N-CSSC₂)

Mass(m/e) : 320(M⁺), 272(M⁺-CH₃SH)

실시예 43

(1RS,3SR)-트란스-1-메틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

(1RS,3SR)-트란스-1-메틸-1,2,3,4-테드라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(1.15g)을 메탄올(30ml)-물(3ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.9g) 및 이황화탄소(912mg)를 가한다. 혼합물을 실온에서 20분동안 교반한후 혼합물에 메틸 요오다이드(1.7g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음, 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 물을 가한다음, 수용액을 10% HCl로 산성화하여 에틸아새테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 수용에탄올로 재결정하면 표제화합물(1.13g, 70.6%)이 무색침상으로서 수득된다.

융점 : 173 내지 176℃

NMR(CDCl₃, δ) : 1.65(d, J=6.5Hz, 3H, C₁-CH₃), 2.64(s,3H,N-CSSCH₃)

Mass(m/e) : 272(M⁺-CH₃SH)

실시예 44

(1RS,3RS)-시스-1-에틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 43와 같은 방법으로, (1RS,3RS)-시스-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(1.21g), 트리에틸아민(1.21g), 이황화탄소(456mg), 메틸 요오다이드(852mg), 메탄올(30ml) 및 물(3ml)을 반응시키고 처리한다. 생성물을 수용 에탄올로 재결정하면 표제화합물(880mg, 52.7%)이 무색 프리즘으로서 수득된다.

융점 : 198 내지 200℃

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆, δ) : 2.67(s,3H,N-CSSCH₃)

Mass(m/e) : 334(M⁺), 286(M+-CH₃SH)

실시예 45

(1RS,3SR)-트란스-1-에틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 43와 같은 방법으로, (1RS,3SR)-트란스-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(733mg), 트리에틸아민(707mg), 이황화탄소(305mg), 메틸 요오다이드(568mg), 메탄올(20ml) 및 물(2ml)을 반응시키고 처리한다. 생성물을 수용 에탄올로 재결정하면 표제화합물(700mg, 70%)이 무색 프리즘으로서 수득된다.

융점 : 155 내지 157℃

NMR(CDCl₃, δ) : 2.60(s,3H,N-CSSCH₃)

Mass(m/e) : 286(M⁺-CH₃SH)

실시예 46

(1RS,3RS)-시스-1-n-부틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 43와 같은 방법으로, (1RS,3RS)-시스-1-n-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(1.0g), 트리에틸아민(0.85g), 이황화탄소(0. 32g), 메틸 요오다이드(0.6g), 메탄올(20ml) 및 물(10ml)을 반응시키고 처리한다. 생성물을 수성 에탄올로 재결정하면 표제화합물(0.95g, 71%)이 수득된다.

융점 : 100 내지 105℃(분해)

NMR(CDCl₃, δ) : 2.72(s,3H,N-CSSCH₃)

Mass(m/e) : 362(M⁺), 314(M⁺-CH₃SH)

실시예 47

(1RS,3SR)-트란스-l-n-부틸-2-[(메틸티오)디오카보닐]-1,2,3,4-테트 라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 43와 같은 방법으로, (1RS,3SR)-트란스-1-n-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(1.2g), 트리에틸아민(1.02g), 이황화탄소(0.39g), 메틸 요오다이드(0.72g), 메탄올(14ml) 및 물(2ml)을 반응시키고 처리한다. 생성물을 수용 에탄올로 재결정하면 표제화합물(1.2g, 75%)이 무색 수득된다.

융점 : 99 내지 102℃(분해)

NMR(CDCl₃, δ) : 2.59(s,3H,N-CSSCH₃)

Mass(m/e) : 314(M⁺-CH₃SH)

실시예 48

(1RS,3RS)-시스-l-하이드록시메틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4 -테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산 및 메틸(1RS,5RS)-시스-1,2,4,5,6,11-헥사하이드로-4-옥소-1,5-이미노옥소시노[4,5-b]인돌-12-카보디티오에이트

실시예 43와 같은 방법으로, (1RS,3SR)-시스-1-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(54mg), 트리에틸아민(0.09ml), 이황화탄소(0.03ml), 메틸 요오다이드(0.03ml), 디메틸설폭사이드(0.5ml) 및 물(0.lml)을 반응시키고 처리한다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올=4 : 1)하여 정제하면 하기의 두 화합물이 수득된다 :

메틸(1RS,5RS)-시스-1,2,4,5,6,11-헥사하이드로-4-옥소-1,5-이미노옥소시노[4,5-b]인돌-12-카보디티오에이트(24mg)

융점 : 244 내지 245℃

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆, δ) : 2.67(s,3H,N-CSSCH₃)

Mass(m/e) : 318(M⁺)

(1RS,3RS)-시스-1-하이드록시메틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(40mg, 54%)(백색분말)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 2.64(s,3H,N-CSSCH₃)

실시예 49

(1RS,3SR)-트란스-1-하이드록시메틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린 -3-카복실산

실시예 43와 같은 방법으로, (1RS,3SR)-트란스-1-하이드록시메필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(1.48g), 트리에틸아민(1.68ml), 이황화탄소(0.73ml), 메틸 요오다이드(0.75ml), 및 80%메탄올(20ml)을 반응시키고 처리한다. 생성물을 수용 에탄올로 결정화하면 표제화합물(0.68g)이 수득된다.

융점 : 187 내지 188℃(분해)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 2.66(s,3H,N-CSSCH₃)

실시예 50

(3RS)-9-메틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

메틸(3RS)-9-메틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(2.84g)을 메탄올(15ml)-디메톡시에탄(85ml)에 용해시킨 후, 1N NaOH(10.3ml)를 가한다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 물에 용해시켜 10% HCl로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 건조시킨 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로 재결정하면 표제 화합물(236g, 86.7%)이 무색 침상으로 수득된다.

융점 : 212 내지 213℃

NMR(CDCl₃,δ) : 2.71(s,3H,N-CSSCH₃), 3.57(s,3H,N-CH₃)

Mass(m/e) : 320(M⁺), 272(M⁺-CH₃SH)

실시예 51

(3R)-9-벤질-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

(3R)-9-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(1.225g)을 디메틸설폭사이드(20ml)에 용해시킨 후, 10N NaOH(0.8ml) 및 이황화탄소(0 .24ml)를 가한다. 혼합물을 실온에서 10분동안 교반한 다음 메틸 요오다이드(0.29ml)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음 물(100ml)을 가한다. 혼합물을 10% HCl로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산=90 : 5 : 1)하여 정제하면 표제 화합물(0.89g, 52%)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D-199.6°(c=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl₃,δ) : 2.65(s,3H,N-CSSCH₃), 5.17(s,2H,N-CH₂C₆H₅)

Mass(m/e) : 396(M⁺), 348(M⁺-CH₃SH)

실시예 52

(3R)-9-벤질-2-[(2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β -카볼린-3-카복실산

실시예 51과 같은 방법으로, (3R)-9-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(1.225g),10N NaOH(0.8ml), 이황화탄소(0.24ml), 디메틸설폭사이드(30ml) 및 2-테닐 클로라이드(0.66g)를 반응시키고, 처리하면 표제 화합물(0. 635g)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D-150.6°(c=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 4.82(s,2H,N-CSSCH₂

), 5.16(s,2H,N-CH₂C₆H₅)

Mass(m/e) : 478(M⁺), 348(m⁺-HSCH₂

)

실시예 53

메틸(3RS)-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

메틸(3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(2.30g)를 메탄올(50ml)에 용해시킨후, 트리에틸아민(1.21g) 및 이황화탄소(920mg)를 가한다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음 메틸 요오다이드(1.70g)를 적가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물올 에틸 아세테이트에 용해시켜 혼합물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에테르-n-헥산으로 재결정하면 표제 화합물(2.10g, 65.6%)의 무색 침상으로 수득된다.

융점 : 132 내지 134℃

NMR(CDCl₃,δ) : 2.66(s,3H,N-CSSCH₃), 3.53(s,3H,COOCH₃)

Mass(m/e) : 320(M⁺), 229(M⁺-CSSCH₃)

실시예 54

메틸(3S)-2-[(4-클로로벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(3S)-2-[(4-클로로벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(2.08g)을 메탄올(30ml)에 용해시킨후, 티오닐 클로라이드(0.94ml)를 -20℃에서 적가한다. 혼합물을 50 내지 60℃에서 5시간 동안 교반한 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켜, 용액을 물로 세척하고 건조시킨 다음 활성탄소로 처리하고 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-n-헥산으로 재결정하면 표제 화합물(1.08g, 50%)이 무색 침상으로서 수득된다.

융점 : 181 내지 182℃(분해)

[α]²⁰ _D+126.6°(c=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl₃,δ) : 3.55(s,3H,COOCH₃), 4.54(s,2H,N-CSSCH₂,C₆H₄-p-Cl)

Mass(m/e) : 430(M⁺), 229(M⁺-CSSCH₂C₆H₄-p-C1)

실시예 55

메틸(3S)-2-[(2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

실시예 53과 같은 방법으로, 메틸(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(5.00g), 트리에틸아민(2.61g), 이황화탄소(1.57ml), 메탄올(100ml) 및 2-테닐 클로라이드(3.45g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 벤젠-n-헥산으로 재결정하면 표제 화합물(6.00g, 70%)이 연한 황색 침상으로 수득된다.

융점 : 150 내지 152℃

[α]²⁰ _D+136.8°(c=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl₃,δ) : 3.61(s,3H,COOCH₃), 4.86(s,2H,N-CSSCH₂

)

Mass(m/e) : 402(M⁺)

실시예 56

에틸(3R)-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

실시예 53과 같은 방법으로, 에틸(3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(224mg), 트리에틸아민(120mg), 이황화탄소(0.08ml), 에탄올(25ml) 및 메틸 요오다이드(0.08ml)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 에테르로 결정화하면 표제 화합물(140mg)이 무색 프리즘으로서 수득된다.

융점 : 139 내지 141℃

[α]²⁰ _D-232.4

(c=1.0, 에탄올)

NMR(CDCl₃,δ) : 1.08(t, J=7.2Hz, 3H, COOCH₂CH₃), 2.70(s, 3H, N-CSSCH₃)

Mass(m/e) : 334(M⁺)

실시예 57

에틸(3S)-2-[(테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

실시예 53과 같은 방법으로, 에틸(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(2.50g), 트리에틸아민(l.34g), 이황화탄소(0.82ml), 에탄올(60ml) 및 메틸 요오다이드(0.84ml)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 에틸 아세테이트-n-헥산으로 재결정하면 표제 화합물(2.55g, 63%)이 무색 프리즘으로서 수득된다.

융점 : 138 내지 140℃

[α]²⁰ _D+232.2°(c=1.0, 에탄올)

NMR(CDCl₃,δ) : 1.08(t, J=7.2Hz, 3H, COOCH₂CH₃), 2.70(s, 3H, N-CSSCH₃)

Mass(m/e) : 334(M⁺)

실시예 58

에틸(3R)-2-[(메필티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

실시예 53과 같은 방법으로, 에틸(3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(2.24g), 트리에틸아민(1.25g), 이황화탄소(0.76ml), 에탄올(50ml) 및 2-테닐 클로라이트(1.65g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 에틸 아세테이트-n-헥산으로 재결정하면 표제 화합물(2.60g, 62%)이 무색 침상으로서 수득된다.

융점 : 205 내지 207℃

[α]²⁰ _D-136.0°(c=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl₃-DMSO-D₆,δ) : 1.09(t, J=7.2Hz, 3H, COOCH₂CH₃), 4.85(s, 2H, N-CSSCH₂

)

Mass(m/e) : 416(M⁺)

실시예 59

에틸(3S)-2-[(2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

실시예 53과 같은 방법으로, 에필(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(2.24g), 트리에틸아민(1.20g), 이황화탄소(0.73ml), 에탄올(50ml) 및 2-테닐 클로라이드(l.59g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 에틸 아세테이트-n-헥산으로 재결정하면 표제 화합물(2.57g, 62%)이 무색 침상으로서 수득된다.

융점 : 206 내지 207℃

[α]²⁰ _D+136.0°(c=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl₃-DMSO-D₆,δ) : 1.10(t, J=7.2Hz, 3H, COOCH₂CH₃), 4.85(s, 2H, N-CSSCH₂

)

Mass(m/e) : 416(M⁺)

실시예 60

에틸(3R)-2-[(4-클로로벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

실시예 53과 같은 방법으로, 에틸(3R)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복레이트(2.00g), 트리에틸아민(1.07g), 이황화탄소(0.65ml), 에탄올(60ml) 및 4-클로로벤질 클로라이드(1.72g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 에틸 아세테이트-n-헥산으로 재결정하면 표제 화합물(2.75g, 69%)이 연한 황색 침상으로서 수득된다.

융점 : 198 내지 199℃

[α]²⁰ _D-127.3°(c=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl₃,δ) : 1.09(t, J=6,6Hz, 3H, COOCH₂CH₃), 4.57(s, 2H, N-CSSCH₂C₆-H₄-p-Cl)

Mass(m/e) : 444(M⁺)

실시예 61

에틸(3S)-2-[(4-클로로벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

실시예 53과 같은 방법으로, 에틸(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(2.00g), 트리에틸아민(1.07g), 이황화탄소(0.65ml), 에탄올(60ml) 및 4-클로로벤질 클로라이드(1.72g)를 반응시키고, 처리한다. 생성물을 에틸 아세테이트-n-헥산으로 재결정하면 표제 화합물(2.59g, 60%)이 연한 황색 침상으로서 수득된다.

융점 : 195 내지 197℃

[α]²⁰ _D+123.4°(c=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl₃,δ) : 1.09(t, J=6,6Hz, 3H, COOCH₂CH₃), 4.57(s, 2H, N-CSSCH₂C₆-H₄-p-Cl)

Mass(m/e) : 444(M⁺)

실시예 62

이소프로필(3S)-2-[(4-클로로벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

(3S)-2-[(4-클로로벤질티오)티오카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(2.08g)을 이소프로필알콜(30ml)에 현탁시킨후, 티오닐 클로라이드(0.47ml)를 -20℃에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 90℃에서 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 증류시킨후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 물로 세척하여 건조시킨 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-n-헥산으로 재결정하면 표제 화합물(477mg)이 수득된다.

융점 : 178 내지 180℃(분해)

[α]²⁰ _D+124.4°(c=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl₃,δ) : 0.96(d, 3H, J=6,2Hz, COOCH(CH₃)₂), 1.12(d, 3H, J=6.2

Hz, COOCH(CH₃)₂, 4.58(s, 2H, N-CSSCH₂C₆-H₄-p-Cl)

Mass(m/e) : 458(M⁺)

실시예 63

메틸(1S,3S)-1-메틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

(1S,3S)-1-메틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(1.28g), 디아조메탄(N-니트로소메틸우레아(3.0g) 및 40% NaOH(9ml)로부터 제조) 및 에테르(100ml)의 혼합물을 빙냉하에서 밤새 정치시킨다. 생성된 침전물을 여과로 수집하여 건조시키면 표제 화합물(1.09g, 82%)이 수득된다.

융점 : 229 내지 230℃

[α]²⁰ _D+226.9°(c=1.0, 클로로포름)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 1.71(d, J=6,6Hz, 3H, C₁-CH₃), 2.74(s, 3H, N-CSSCH₃), 3.63(s, 3H, COOSH₃)

Mass(m/e) : 334(M⁺)

실시예 64

메틸(3RS)-9-메틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

실시예 53과 같은 방법으로, 메틸(3RS)-9-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(5.61g), 트리에틸아민(4.86g), 이황화탄소(1.83g), 메탄올(200ml) 및 메틸 요오다이드(3.40g)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 메탄올로 재결정하면 표제 화합물(5.38g, 80.5%)이 무색 침상으로서 수득된다.

융점 : 170 내지 171℃

NMR(CDCl₃, δ) : 2.72(s, 3H, N-CSSCH₃), 3.56(s, 6H, COOCH₃, N-CH₃)

Mass(m/e) : 334(M⁺)

실시예 65

메틸(3RS)-9-메틸-2-[ (2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-데트라하이 드로-β-카볼린-3-카복실레이트

실시예 53과 같은 방법으로, 메틸(3RS)-9-메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(421mg), 트리에틸아민(365mg), 이황화탄소(137mg), 메탄올(20ml) 및 2-테닐 클로라이드(238mg)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 에탄올로 재결정하면 표제 화합물(360mg, 57.6%)이 무색 프리즘으로서 수득된다.

융점 : 139 내지 140℃

NMR(CDCl₃,δ) : 3.57(s, 6H, N-CH₃, COOCH₃), 4.84(s, 2H, N-CSSCH₂

)

Mass(m/e) : 416(M⁺)

실시예 66

메틸(3R)-2,9-디[(2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

(3R)-2,9-디[(2-테닐티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(0.3g), 디아조메탄(N-니트로소메틸우레아(1.55g) 및 40% KOH(4.5ml)로부터 제조) 및 에테르(30ml)의 혼합물을 0℃에서 밤새 정치시킨다. 비용해된 물질을 여과로 제거하고 여액을 농축시키면 표제 화합물(150mg, 50%)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

NMR(CDCl₃,δ) : 3.68(s, 3H, COOCH₃), 4.83(s, 4H, N-CSSCH₂

×2)

Mass(m/e) : 477(M⁺-CH₂

×××× ×2)

실시예 67

(3RS)-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복스아미드

실시예 53과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복스아미드(0.71g), 트리에틸아민(0.46ml), 이황화탄소(0.22ml), 70% 에탄올(20ml) 및 메틸 요오마이드(0.22ml)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 결정화하면 표제 화합물(0.414g)이 수득된다.

융점 : 224 내지 225℃(분해)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆, δ) : 2.75(s, 3H, N-CSSCH₃)

Mass(m/e) : 305(M⁺)

실시예 68

(3S)-2-[(4-클로로벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복스아미드

실시예 53과 같은 방법으로, (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복스아미드(0.71g), 트리에틸아민(0.46ml), 이황화탄소(0.22ml), 70% 에탄올(20ml) 및 4-클로로벤질 클로라이드(0.53g)를 반응시키고 처리하면 표제 화합물(0.97g, 71%)이 백색 분말로서 수득된다.

[α]²⁰ _D+137.8°(c=1.0, 에틸 아세테이트)

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 4.56(s, 2H, N-CSSCH₂H₆C₄-p-Cl)

Mass(m/e) : 415(M⁺)

실시예 69

(3RS)-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-(N, N-디메틸)카복스아미드

실시예 53과 같은 방법으로, (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-(N,N-디메틸) 카복스아미드(1.95g), KOH(0.47g), 이황화탄소(0.49ml), 75% 에탄올(30ml) 및 메틸 요오다이드(0.54ml)를 반응시키고 처리하면 표제 화합물(0.78g)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 2.69g(s, 3H, N-CSSCH₃),3.23(s, 3H, N-CH₃), 3.34(s, 3H, N-CH₃)

Mass(m/e) : 333(M⁺)

실시예 70

(3S)-2-[(4-클로로벤질티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산 벤질리덴 하이드라지드

(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산 하이드라지드(2.44g)을 디메틸설폭사이드(30ml)에 용해시킨후, 벤즈알데하이드(2ml)를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한후, 트리에틸아민(1.49ml) 및 이황화탄소(0.64ml)를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한후, 4-클로로벤질 클로라이드(1.7g)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한후, 물을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거하면 표제 화합물(3.26g, 59%)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

Mass(m/e) : 360(M⁺-HSCH₂C₆H₄-p-C1)

실시예 71

메틸(3RS)-3-(N, N-디메틸아미노)메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-2-카보디티오에이트 하이드로클로라이드

LiAlH₄(0.4g)를 테트라하이드로푸란(80ml)에 현탁시킨후, 테트라하이드로푸란(120ml)중의 (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-N,N-디메틸카복스아미드(1.22g)용액을 적가한다. 혼합물을 20시간동안 환류시킨다. 냉각후, 과량의 LiAlH₄를 수용 테트라하이드로푸란으로 분해시킨다. 반응혼합물을 여과하여 잔류물을 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 여액 및 세액을 혼합하여 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거하면 조생성물, (3RS)-3-(N,N-디메틸아미노)메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린(0.95g)이 수득된다. 이리하여 수득된 조생성물을 70% 에탄올(15ml)에 용해시킨후, 트리에틸아민(0.56ml) 및 이황화탄소(0.27ml)를 가한다. 혼합물을 30분동안 교반한후, 메틸 요오다이드(0.27ml)를 적가한다.

혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다.

혼합물을 증류시켜 용매를 제거한다.

잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다.

혼합물을 물로 세척하여 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거한다.

잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용매, 에틸 아세테이트 : n-헥산=4 : 1)하여 정제하면 표제 화합물의 유리 염기가 수득된다. 유리 염기를 10% HCl-에테르로 처리하면 표제 화합물(0.4g)이 분말로서 수득된다.

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆,δ) : 2.52(s, 3H, N-CSSCH₃), 2.81(b. S, 6H, N

(CH₃)₂)

Msas : (m/e) : 319(M⁺)

실시예 72

메틸(3RS)-3-(1H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-2-카보디티오에이트

실시예 53과 같은 방법으로, (3RS)-3-(1H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린(0.257g), 트리에틸아민(0.23ml), 이황화탄소(0. 05ml), 70% 에탄올(4ml) 및 메틸 요오다이드(0.055ml)를 반응시키고 처리한다. 생성물을 클로로포름으로 결정화하면 표제 화합물(75mg)이 수득된다.

융점 : 203 내지 205℃(분해)

Mass(m/e) : 330(M⁺)

실시예 73

(1RS, 3RS)-시스-1-n-프로필-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

(1RS, 3RS)-시스-1-n-프로필-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(450mg)을 80% 메탄올(10ml)에 용해시킨후, 트리에틸아민(350mg) 및 이황화탄소(270ml)를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한후, 메틸 요오다이드(490mg)를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 혼합물에 물을 가하고, 수용액을 5% HCl로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시킨 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 수용 에탄올로 처리하면 표제화합물(350mg, 59%)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

NMR(CDCl₃, δ) : 2.72(s, 3H,CSSCH₃)

Mass(m/e) : 348(M⁺), 300(M⁺-CH₃SH)

실시예 74

(1RS,3SR)-트란스-1-n-프로필-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

실시예 73과 같은 방법으로, (1RS,3SR)-트란스-1-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(0.9g), 트리에틸아민(0.4g), 이황화탄소(0. 3g), 메틸 요오다이드(0.56g) 및 80% 메탄올(14ml)을 반응시키고 처리한다. 생성물을 수용 에탄올로 처리하면 표제 화합물(0.47g)이 연한 황색 분말로서 수득된다.

NMR(CDCl₃, δ) : 2.60(s, 3H, CSSCH₃)

Mass(m/e) : 348(M⁺), 300(M⁺-CH₃SH)

참조 실시예 1

(1) 메틸(1RS,3SR)-트란스-2-벤질-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트 및 메틸(1RS,3RS)-시스-2-벤질-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

DL-N^b-벤질트립토판 메틸 에스테르(34.48g)를 메탄올에 용해시킨후, 아세트알데히드(5.23g)를 가하여 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열한다. 혼합물에 아세트알데히드(10.5g)를 더 가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열한 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 농 NH₄OH로 알칼리화하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용매 : 클로로포름)하여 정제하면 하기의 두 화합물이 수득된다.

메틸(1RS, 3SR)-트란스-2-벤질-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(메탄올로 재결정)

수율 : 16.1g(무색 침상)

융점 : 143 내지 144℃

메틸(1RS, 3SR)-시스-2-벤질-1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

수율 : 3.15g(분말)

(2) 메틸(1RS,3SR)-트란스-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

메틸(1RS, 3SR)-트란스-2-벤질-1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(14.0g)를 메탄올(600ml)에 용해시킨후, 10% pd-c(1.0)를 가한다. 혼합물을 대기압하에서 촉매 환원시킨다. 반응후, 촉매를 여과로 제거하고 메탄올로 세척한다. 여액 및 세액을 혼합하고 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 메탄올-이소프로필 에테르로 재결정하면 표제 화합물(10.08g, 98.5%)이 무색 프리즘으로서 수득된다.

융점 : 152 내지 154℃

(3) (1RS,3SR)-트란스-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

메틸(1RS,3SR)-트란스-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(2.44g)를 메탄올(30ml)에 용해시킨후, 1N NaOH(13ml)를 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한후, 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 물에 용해시키고 10% HCl로 산성화한다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 물로 세척한 다음 건조시키면 펴제 화합물(2.21g, 90%)이 무색 침상으로서 수득된다.(수용 에탄올로 재결정)

융점 : 242 내지 244℃

참조 실시예 2

(1) (1RS, 3RS)-시스-1-에틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

메틸(1RS, 3RS)-시스-1-에틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(5.0g)를 메탄올(30ml)에 용해시킨후, 1N NaOH(30ml)를 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 물에 용해시키고 5% HCl로 산성화한다. 침진된 결정을 여과로 수집하여 물로 세척한 다음 건조시키면 표제 화합물(3.40g, 72%)이 무색 침상으로서 수득된다.(수용 에탄올로 재결정)

융점 : 236 내지 237℃

(2) (1RS, 3SR)-트란스-1-에틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

에틸(1RS, 3SR)-트란스-1-에틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(2.58g), 1N NaOH(15ml) 및 메탄올(30ml)을 사용하여 상기(1)과 같은 방법으로 반응시키면 표제 화합물(1.50g, 61.4%)이 무색 침상으로서 수득된다.(수용 에탄올로 재결정)

융점 : 242 내지 243℃

참조 실시예 3

(1) 메틸(1RS, 3RS)-시스-1-부틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트 및 메틸(1RS, 3SR)-트란스-1-부틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β -카볼린-3-카복실레이트

DL-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(30.49g), n-발레르알데하이드(12.4g) 및 메탄을(400ml)의 혼합물을 48시간 동안 환류시킨 다음 약 1/5용적으로 농축시킨다. 냉각후, 침전물을 여과로 분리하고 메탄올로 재결정하면 메틸(1RS, 3RS)-시스-1-부틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(20.5g, 53%)가 수득된다.

융점 : 218℃(분해)

이리하여 수득된 하이드로클로라이드를 암모니아수로 처리하고, 디이소프로필 에테르-이소프로판올로 재결정하면 상응하는 유리 염기가 수득된다.

융점 : 85 내지 87℃

침전물을 여과한후, 수득된 여액을 농축시키고, 잔류물에 물을 가한다. 암모니아수로 수용액을 알칼리화하고 클로로포름으로 추출한다. 추츨물을 물로 세척하여 건조시킨 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올=500 : 1)하여 정제한 다음 이소프로필 에테르-n-헥산으로 재결정하면 메틸(1RS, 3SR)-트란스-1-부틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(8.6g)가 수득된다.

융점 : 102 내지 103℃

(2) (1RS, 3RS)-시스-1-부틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

메틸(1RS, 3RS)-시스-1-부틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(1.43g), 1N NaOH(5.5ml) 및 메탄올(30ml)을 사용하여 참조 실시예 2-(1)과 같은 방법으로 반응시키면 표제 화합물(1.06g, 78%)이 무색 침상으로서 수득된다.(메탄올로 재결정)

융점 : 215 내지 216℃

(3) 메틸(1RS, 3SR)-트란스-1-부틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

메틸(1RS, 3SR)-트란스-1-부틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(2.0g), 1N NaOH(8.2ml) 및 메탄올(35ml)을 사용하여 참조 실시예 2-(1)과 같은 방법으로 반응시키면 표제 화합물(1.51g, 79%)이 무색 침상으로서 수득된다.

융점 : 204 내지 205℃

참조 실시예 4

(1) (1RS, 3RS)-시스-1-하이드록시메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

메틸(1RS, 3RS)-시스-1-하이드록시메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카 볼린-3-카복실레이트(3.124g), 1N NaOH(13.2ml) 및 메탄올(550ml)을 사용하여 참조 실시예 2-(1)과 같은 방법으로 반응시키면 표제 화합물(2.66g, 90%)이 수득된다.

융점 : 241 내지 242℃

(2) (1RS, 3SR)-트란스-1-하이드록시메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

메틸(1RS, 3SR)-트란스-1-하이드록시메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(2.60g), 10N NaOH(1.2ml) 및 메탄올(50ml)을 사용하여 참조 실시예 2-(1)과 같은 방법으로 반응시키면 표제 화합물(1.60g, 65%)이 수득된다.

융점 : 231 내지 233℃

참조 실시예 5

(3R)-9-벤질-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

D-N_a-벤질트립토판(5.88g)[Chem.Pharm.Bull., 13, 88(1956)에 기술된 바와 같은 방법으로 제조], 35% 포르말린(2ml) 1N HCl(20ml), 에탄올(200ml) 및 물(80ml)의 혼합물을 밤새 교반한 다음, 반응혼합물을 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로 재결정하면 표제 화합물(4.52g, 73.8%)이 무색 침상으로서 수득된다.

융점 : 252 내지 253℃

[α]²⁰ _D+75.0°(c=10, 0.1N NaOH)

참조 실시예 6

(1) 메틸(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트 하이드로클로라이드

L-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.09g)를 메탄올(60ml)에 용해시킨후,35% 포르말린(1.89g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 용매 를 증류시킨다. 잔류물을 메탄올로 재결정하면 표제 화합물(4.42g, 82.9%)이 무색 침상으로서 수득된다.

융점 : 250 내지 253℃

[α]²⁰ _D-67.2°(c=1.0, 메탄올)

(2) 메틸(3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

DL-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 상기(1)과 같은 방법으로 반응시키면 표제화합물(75%)이 무색 침상으로서 수득된다.

융점 : 185 내지 187℃

참조 실시예 7

(1) 에틸(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(32.5g)을 에탄올(500ml)에 용해시킨후, SOCl₂(13.0ml)을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 8시간 동안 환류시킨 다음 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 물에 용해시키고, NH₄OH로 알칼리화하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하면 표제 화합물(24.86g, 68%)이 무색 침상으로서 수득된다.

융점 : 135 내지 137℃

[α]²⁰ _D-71.2°(c=1.0, EtOH)

(2) 에틸(3R)-1,2,3,4,-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산을 사용하여 상기(1)과 같은 방법으로 반응시키면 표제 화합물(54%)이 무색 침상으로서 수득한다.

융점 : 126 내지 128℃

[α]²⁰ _D+69.5°(c=1.0, 메탄올)

참조 실시예 8

메틸(3RS)-9-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트하이드로클로라이드

DL-N^a-메틸트립토판 메틸 에스테르 하이드로 클로라이드(6.50g), 35% 포르말린(2.8ml) 및 메탄올(150ml)을 사용하여 참조 실시예 5와 같은 방법으로 반응시키면 표제 화합물(6.21g, 91.4%)이 무색 침상으로서 수득된다. (메탄올로 재결정)

융점 : 259 내지 262℃(분해)

참조 실시예 9

(1) (3RS)-2-벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복스아미드

(3RS)-2-벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(21g)[chem. Pharm. Bull., 25, 1559(1977)에 기술된 바와같은 방법으로 제조]을 테트라하이드로푸란(320ml)에 용해시킨후, 트리에틸아민(8.4ml)을 가하고 에틸 클로로카보네이트(6.6g)을 더 적가한다. 혼합물을 -10℃에서 40분동안 교반한다. 혼합물에 농 암모니아수(5.9ml)를 한번에 제거한다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다.

반응 혼합물을 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거한다. 감압하에서 여액을 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 2탄산 나트륨 수용액 및 물로 잘 세척하여 건조시킨다. 감압하에서 용액을 증류시켜 에틸 아세테이트를 제거하고, 잔류물을 n-헥산으로 결정화하면 표제 화합물(17 .9g. 85%)이 수득된다.

융점 206 내지 207℃ (분해)

(2) (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복스아미드

(3RS)-2-벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복스아미드(2.47g)을 에탄올(350ml)에 용해시킨후, 아세트산(0.02ml) 및 10% Pd-c (1.0g)를 가한다. 혼합물을 대기압하에서 촉매 환원시킨다. 반응후, 촉매를 여과로 제거하고 에탄올로 세척한다.

여액 및 세액을 혼합하고, 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에테르로 결정화하면 표제 화합물(1.21g, 79%)이 수득된다.

융점 : 212 내지 216℃

(3RS)-2-벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산을 사용하여 상기(1) 및 (2)의 방법으로 반응시키면 (3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복스아미드가 분말로서 수득된다.

참조 실시예 10

(1) (3RS)-2-벤질옥시카보닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-N, N-디메틸카복스아미드

(3RS)-2-벤질옥시카보닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산(21g)을 테트라하이드로푸란(200ml)에 용해시킨후, 1-하이드록시벤조트리아졸(8 .1g), 디메틸아민 하이드로클로라이드(4.9g), 트리에틸아민(8.4ml) 및 DCC(즉, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드)(12.4g)릍 가하여, 혼합물을 5℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온에서 16시간동안 더 교반한다. 감압하에서 반응 혼합물을 증류시켜 테트라하이드로푸란을 제거하고 잔류물에 에틸 아세테이트(500ml)를 가한다. 침전된 디사이클로헥실우레아를 여과로 제거한후, 여액을 10% HCl, 물, 2탄산 나트륨 포화수용액 및 물의 순서로 세척하여 건조시킨 다음, 감압하에서 증류시켜 에틸 아세테이트를 제거한다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트로 재결정하면 표제 화합물(15.06g, 67%)이 수득된다.

융점 : 179 내지 180℃

(2) (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-N,N-디메틸카복스아미드

(3RS)-2-벤질옥시카보닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-N,N-디메틸카복스아미드(3.77g)을 에탄올(200ml)-아세트산(20ml)-물(20ml)의 혼합물에 용해시킨후, 10% Pd-c (4g)을 가한다. 혼합물을 촉매 환원시킨다. 반응 후, 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 농축시킨다. 잔유물을 에테르로 결정화하면 표제 화합물(2 .2g, 91%)이 수득된다.

융점 : 199 내지 200℃(분해)

참조 실시예 11

(3S)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산 하이드라지드

에틸(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(4.9g), 하이드라진 하이드레이트(10ml) 및 디메틸포름아미드(50ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 감압하에서 반응 혼합물을 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하면 표제 화합물(3.40g, 74%)이 분말로서 수득된다.

참조 실시예 12

(1) (3RS)-2-벤질옥시카보닐-3-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린

(3RS)-2-벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복스아미드(1.05g)를 피리딘(6ml)에 용해시킨후, POCl₃(0.37ml)를 -5℃에서 적가한다. 혼합물을 같은 온도에서 2시간동안 교반하여, 반응 혼합물을 빙수에 주가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 10% HCl 및 물로 세척하여 건조시킨 다음, 용매를 증류시키면 표제 화합물(0.81g, 82%)이 백색 분말로서 수득된다.

I

(2) (3RS)-2-벤질옥시카보닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린

(3RS)-2-벤질옥시카보닐-3-시아노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린(0.663g), NaN₃(0.143g), NH₄Cl(0.118g) 및 디메틸포름아미드(2ml)의 혼합물을 95 내지 100℃에서 6시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 빙수에 주가하고, 10% HCl로 pH 2가 되게하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하여 건조시킨 다음, 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하면 표제 화합물(0.358g)이 수득된다.

융점 : 218 내지 219℃(분해)

(3) (3RS)-3-(1H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린

(3RS)-2-벤질옥시카보닐-3-(1H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린(0.3g)을 아세트산(1ml)에 용해시킨후, 아세트산(2ml)중의 25% HBr 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 20분동안 교반한 후, 에테르를 가한다. 침전물을 여과로 수집하여 에테르로 세척한 다음 건조시키면 표제 화합물(0.257g, 정량적)이 연한 황색 분말로서 수득한다.

참조 실시예 13

(1) 메틸(1RS,3RS)-시스-1-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트 및 메틸(1RS,3SR)-트란스-1-n -프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트

DL-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(33g), n-부틸알데히드(21.04g) 및 메탄올(450ml)의 혼합물을 48시간동안 환류시킨 다음 농축시킨다. 냉각후, 침전물을 여과로 수집하여 메탄올로 재결정하면 메틸(1RS,3RS)-시스-1-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(15. 4g)가 무색 프리즘으로서 수득된다.

융점 : 205 내지 207℃

이리하여 수득된 여액을 농축시키고, 잔류물에 물을 가한다. 암모니아수로 수용액을 알칼리화 하여 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시킨 다음, 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 메탄올=300 : 1)하여 정제하면 하기의 화합물들이 수득된다 :

메틸(1RS, 3RS)-시스-1-n-프로필-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(무색 침상)

융점 : 98 내지 100℃(디이소프로필에테르-이소프로판올로 재결정)

메틸(1RS, 3RS)-트란스-1-n-프로필-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(무색프리즘)

융점 : 116 내지 118℃ (디이소프로필 에테르로 재결정)

(2) (1RS, 3RS)-시스-1-n-프로필-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

메틸(1RS, 3RS)-시스-1-n-프로필-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(1.3g), 1N NaOH(5.5ml) 및 메탄올(8ml)의 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 감압하에서 혼합물을 증류시켜 메탄올을 제거한다. 잔류물을 10% HCl로 pH 4가 되게 하고 침전된 결정을 여과로 수집하여 물로 세척한 다음 건조시키면 표제 화합물(1.0g, 81%)이 무색 침상으로서 수득된다.

융점 : 225 내지 226℃

(3) (1RS, 3RS)-트란스-1-n-프로필-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산

메틸(1RS,3RS)-트란스-1-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실레이트(1.36g), 1N NaOH(6ml) 및 메탄올(20ml)을 사용하여 상기 (2)와 같은 방법으로 반응시키면 표제 화합물(1.01g, 78%)이 무색 침상으로서 수득된다.

융점 : 210 내지 211℃

Claims (22)

1. 일반식(II)의 화합물을 이황화탄소와 반응시키거나, 이황화탄소 및 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R¹은 카복실, 저급 알콕시 카보닐, 카바모일, N,N-디-저급 알킬 카바모일, N-(페닐-치환된 저급 알킬리덴 아미노)카바모일, [N,N-디(저급알킬)-아미노]-저급 알킬, 또는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로 사이클릭그룹이고, R²는 수소원자, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급알킬 그룹이거나 ; R¹및 R²는 함께 그룹-CO-O-CH₂-를 형성하고 ; R³는 수소원자, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 또는 일반식-CSS-R⁴의 그룹이며 ; R⁴는 수소원자, 알킬 또는 일반식-(CH₂)mY¹의 그룹이고 ; n은 0,1 또는 2이며, Y¹은 저급 알케닐, 페닐-치환된 저급 알케닐, N,N-디(저급 알킬)아미노, 저급 알칼머르캅토, 저급 알콕시카보닐, 벤조일, 나프틸, 사이클로 알킬, 모노사이클릭 헤테로 사이클릭 그룹, 또는 치환되거나 비치환된 폐닐이고 ; R³¹은 수소원자, 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬 그룹이며 ; R⁴¹은 알킬 또는 일반식 -(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; X¹은 반응성 잔기이다.
2. 제1항에 있어서, R¹이 카복실, N-(페닐-치환된 저급 알킬리덴아미노)카바모일, [N,N-디(저급알킬)아미노]-저급 알킬 또는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로 사이클릭 그룹이고/이거나 ; R⁴는 수소원자 또는 일반식-(CH₂)_nY¹의 그룹이고, n은 0,1 또는 2이며, Y¹은 N,N-디(저급알킬)아미노, 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 또는 카복시 또는 아미노로 치환된 페닐인 화합물을 추가로 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 방법.
3. 일반식(I-b)의 화합물을 탈아실화시키고, 임의로 생성된 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I-a)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는방법.

   

   상기식에서, R¹은 카복실, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, N,N-디-저급 알킬 카바모일, N-(페닐-치환된 저급 알킬리덴 아미노)카바모일, [N,N-디(저급알킬)아미노]-저급 알킬 또는 질소-함유 모노 사이클릭 헤테로 사이클릭 그룹이고, R²는 수소원자, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬 그룹이거나 ; R¹및 R²는 함께 그룹 -CO-O-CH₂-를 형성하고 ; R³²는 수소원자, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 또는 일반식 -CSS-R⁴²의 그룹이며 ; R³³은 수소원자, 저급알킬, 페닐-저급 알킬 또는 일반식-CSS-R⁴³의 그룹이고 ; R⁴²는 일반식-(CH₂)_nY²의 그룹이고 ; R⁴³은 일반식-(CH²)_nY³의 그룹이고 ; n은 0,1 또는 2이고 ; Y²는 아미노 그룹으로 치환된 페닐이며 ; Y³는 N-아실아미노 그룹으로 치환된 페닐이다.
4. 일반식(I-d)의 화합물을 가수분해시키고, 임의로 생성된 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I-c)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R²는 수소원자, 저급알킬 또는 하이드록시-저급 알킬 그룹이고 ; R³는 수소원자, 저급 알킬, 페닐-저급알킬 또는 일반식-CSS-R⁴의 그룹이며 ; R⁴는 수소원자, 알킬, 일반식-(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; R¹¹은 카복실 그룹이며 ; R¹²는 저급 알콕시카보닐 그룹이고 ; n은 0,1 또는 2이며 ; Y¹은 저급알케닐, 페닐-치환된 저급 알케닐, N,N-디(저급알킬)아미노, 저급 알킬 머르캅토, 저급 알콕시카보닐, 벤조일, 나프틸, 사이클로 알킬, 모노사이클릭 헤테로 사이클릭 그를 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
5. 일반식(I-c)의 화합물을 에스테르화시킴을 특징으로 하여, 일바식(I-d)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R²는 수소원자, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬 그룹이고 ; R³는 수소원자, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 또는 일반식-CSS-R⁴의 그룹이며 ; R⁴는 수소원자, 알킬, 또는 일반식-(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; R¹¹은 카복실 그룹이며 ; R¹²는 저급 알콕시카보닐 그룹이고 ; n은 0,1 또는 2이며 ; Y¹은 저급알케닐, 페닐-치환된 저급 알케닐, N.N-디(저급알킬)아미노, 저급알킬 머르캅토, 저급 알콕시카보닐, 벤조일, 나프틸, 사이클로 알킬, 모노 사이클릭 헤테로 사이클릭 그룹 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
6. 제5항에 있어서, R⁴가 수소원자 또는 일반식 -(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; n은 0,1 또는 2이며, Y¹은 N,N-디(저급알킬)아미노, 질소-함유 모노사이클릭 헤테로 사이클릭 그룹 또는, 카복실 또는 아미노 그룹으로 치환된 페닐인 일반식(I-d)의 화합물을 추가로 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 방법.
7. 제1항에 있어서, Y¹이 저급알케닐, 페닐-치환된 저급알케닐, N,N-디(저급알킬)아미노, 저급 알킬 머르캅토, 저급 알콕시카보닐, 벤조일, 나프틸, 사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로 사이클릭 그룹, 페닐, 또는 할로겐, 아미노, N-아실아미노, 저급알콕시, 니트로, 저급알킬, 카복실 및 할로겐화된 저급 알킬 그룹중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물을 제조하는 방법.
8. 제7항에 있어서, R¹이 카복실, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 카바모일, N,N-디메틸카바모일, N-(벤질리덴 아미노)카바모일, (N,N-디메틸아미노)메틸 또는 테트라졸릴이고, R²는 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 또는 하이드록시 메틸이거나 ; R¹및 R²는 함께 그룹 -CO-O-CH₂-를 형성하고 ; R³는 수소원자, 메틸, 벤질 또는 일반식-CSS-R⁴의 그룹이며 ; R⁴는 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-데실 또는 일반식-(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; n은 0,1 또는 2이며 ; Y¹은 비닐, 스티릴, N,N-디메틸아미노, 메틸머르캅토, 에톡시카보닐, 벤조일, 나프틸, 사이클로헥실, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 페닐 또는 염소, 아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 포르밀아미노, 메톡시, 니트로, 메틸, 카복실 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환제로 치환된 페닐인 화합물을 제조하는 방법.
9. 제2항에 있어서, R¹이 카복실, N-(벤질리덴 아미노)카바모일, (N.N-디메틸아미노)메틸 또는 테트라졸릴이고/이거나, R⁴는 수소원자 또는 일반식-(CH₂)_nY¹의 그룹이고, n은 0.1 또는 2이며, Y¹는 N,N-디메틸아미노, 피리딜 또는, 카복실 또는 아미노로 치환된 페닐인 제8항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
10. 제7항에 있어서, R¹이 카복실, 저급알콕시카보닐, 카바모일, N,N-디(저급알킬)카바모일, [N,N-디(저급알킬)아미노]-저급 알킬 또는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로 사이클릭 그룹이고, R²는 수소원자, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급알킬 그룹이며 ; R³는 수소원자, 저급알킬, 페닐-저급알킬 또는 일반식-CSS-R⁴의 그룹이고 ; R⁴는 수소원자, 알킬 또는 일반식-(CH₂)_nY¹의 그룹이며 ; n은 0,1 또는 2이고, Y¹은 저급 알케닐, 페닐-치환된 저급알케닐, 황-함유 모노사이클릭 헤테로 사이클릭그룹, 페닐 또는 할로겐, 아미노, N-아실아미노, 저급 알콕시 및 저급 알킬 그룹중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환제를 갖는 페닐인 화합물을 제조하는 방법.
11. 제2항에 있어서, R¹은 카복실, [N,N-디(저급알킬)아미노]-저급알킬 또는질소-함유 모노사이클릭 헤테로 사이클릭 그룹이고/이거나 ; R⁴는 수소원자 또는 -(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; n은 0,1 또는 2이며 ; Y¹은 아미노로 치환된 페닐인 제10항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
12. 제10항에 있어서, R¹은 카복실, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카바모일, N,N-디메틸카바모일, (N,N-디메틸아미노)메틸 또는 테트라졸릴이고 ; R²는 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 하이드록시메틸이며 ; R³는 수소원자, 메틸, 벤질 또는 일반식-CSSR-R⁴의 그룹이고 ; R⁴는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴, 신나밀, 2-테닐, 벤질, 4-클로로벤질, 4-아미노벤질, 4-(벤질옥시카보닐아미노) 벤질, 4-(포르밀 아미노)벤질, 4-메톡시 벤질 또는 4-메틸벤질인 화합물을 제조하는 방법.
13. 제2항에 있어서, R¹은 카복실, (N,N-디메틸아미노)메틸 또는 테트라졸릴이고/이거나 ; R⁴는 수소원자 또는 4-아미노 벤질인 제12항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
14. 제10항에 있어서, R¹은 카복실, 저급알콕시카보닐, N,N-디(저급알킬)카바모일, [N,N-디(저급알킬)아미노]-저급알킬 또는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로 사이클릭 그룹이고 ; R³는 수소원자 또는 일반식-CSS-R⁴의 그룹이고 ; R⁴는 수소원자, 알킬 또는 일반식-(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; n은 1이며, Y¹은 황-함유 모노사이클릭 헤테로 사이클릭 그룹 또는 아미노로 치환된 페닐인 화합물을 제조하는 방법.
15. 제2항에 있어서, R¹은 카복실, [N, N-디(저급알킬)아미노]-저급알킬 또는 질소-함유 모노사이클릭 헤테로 사이클릭 그룹이고/이거나 ; R⁴는 수소원자 또는 일반식-(CH₂)_nY¹의 그룹이고 ; n은 1이며, Y¹은 아미노로 치환된 페닐인 제14항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
16. 제14항에 있어서, R¹은 카복실, 메톡시카보닐, N,N-디메틸카바모일, (N,N-디메틸아미노)메틸 또는 테트라졸릴이고, R²는 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 하이드록시 메틸이며 ; R³는 수소원자 또는 구조식-CSS-CH₂

    

    의 그룹이고 ; R⁴는 수소원자, 메틸, 에틸, 2-테닐 또는 4-아미노 벤질인 화합물을 제조하는 방법.
17. 제2항에 있어서, R¹은 카복실, (N,N-디메틸아미노)메틸 또는 테트라졸릴이고/이거나 ; R⁴는 수소원자 또는 4-아미노 벤질인 제16항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
18. 제1항 또는 2항에 있어서, R¹이 카복실이고, R³가 수소원자이며, R⁴가 알킬그룹인 제14항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
19. 제1항 또는 2항에 있어서, R¹이 카복실이고, R²가 수소원자, 메틸 또는 하이드록시 메틸이며, R³가 수소원자이고, R⁴가 메틸인 제18항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
20. 제19항에 있어서, (3S),(3R) 또는 (3RS)-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산을 제조하는 방법.
21. 제19항에 있어서, (1S, 3S)-시스-1-메틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린-3-카복실산을 제조하는 방법.
22. 제19항에 있어서, (1RS, 3RS)-시스-1-하이드록시메틸-2-[(메틸티오)티오카보닐]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카볼린 -3-카복실산을 제조하는 방법.