JPS60120877A - テトラヒドロ‐β‐カルボリン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野］ 不発明は、医薬化合物として有用な新規テトラヒドロ−
β−カルボリン誘導体及びその製法に関する。 （従来技術） 肝臓は解毒作用、糖質代謝、脂質代謝、タンバり貢代謝
、　ｌｊ汁の生成分泌、血液凝固因子の生成、ホルモン
調節作用、脂肪、グリコーゲン、タンパク質、ビタミン
等の各種生体構成要素の貯蔵など、種々の機能全有して
いる。しかし、これらの機能もウイＭヌ、薬物、毒物、
ア？レコール、栄養不良、肝循環系障害、胆管閉塞等の
原因により急性的あるいは慢性的に障害を受け、ウィル
ス肝炎・薬物中毒性肝炎、アＭコーＶ性肝炎、うつ血性
肝炎、胆汁うつ帯による肝障害、脂肪肝、黄痕。 あるいは最終的には肝硬変などの病気として現われる。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明は種々の肝障害に対し優れた治療・軽減作用ある
いは保護作用を有するテトラヒドロ−β−カ〃ボリン誘
導体を提供するものである。 （発明の構成及び効果） 不発明に係る新規テトヲヒドローβ−カ！レボリン銹導
体は次の一般式で示される。 （イリし、Ｒ’ｉｉ力ｌレボキシ、低級アルコキシヵル
ボニｌし、カルバモイｔｖ　、　Ｎ、Ｎ　−シ４ｆｌＲ
ア７レキルヵルｔ＜モイＩし、　Ｎ　−（フェニル置喚
低級アｌレキリデンアミノ］力７レバモイｌし、　（Ｎ
、Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ〕低、）及アルキ〃又
は含窒素複素単環式基？表わし。 Ｒ２は水素原子、低級アルキル又に、ヒドロざ・シ低級
アルキ）Ｌ／　ｆ表わすか。 或いｌ信　Ｒ２とＲ１とが互いに結合して基：　−Ｇｏ
−０−Ｃ１（２−を表わし。 Ｒ３は水素原子、低級ア７レキル、フェニル置換低級ア
ｌレキル又は基：　−Ｃ３ＳＲ’　全段わし。 Ｒ４は水素原子、アＶキル又は基：　−（（Ｒ２）ｎＹ
”　を表わし。 ｎは０．１又は２を表わし。 Ｙｌは低級アルケニル、フェニＩＬ／置換低級アルヶニ
ＪＶ、Ｎ、Ｎ−ジ（低級アｌレキル）アミノ、低級アル
キｌレメ〃カプト、低級アルコキシカルボニル、ベンゾ
イル、ナフチ９．７７９７Ｍキル、複Ｘ　単＋ｘ式基又
は置換基を有していてもよいフェニＡ／″ｆｔ表わす。 ） 当該テトラヒドロ−β−カ〃ポリン誘導体ＣＩ）あるい
けその薬理的に許容しつる塩は肝障害の軽減又は治療あ
るいは肝障害に対する優れた保護作用を宵し、肝臓疾患
の治療・予防剤として有用な化合物である。 本発明化合物の例としては、倒えば一般式（Ｉｌにおい
て、Ｒ１カ！力Ｖポキン、メトキシカフレボニル、エト
キシ力ｌレボニ１ｖＩイソプロポキシカ１し４ｚ二Ｎ−
ジエチルカＭパモイμの如き〜、Ｎ−ジ（低級アＩレキ
ル）力Ｍバモイｖ　、　Ｎ　−（ベンジリデンアミノ］
力ＶパモイＶの如きＮ−（フッニル置換低級アルキリデ
ンアミノ）力νパモイル、　（Ｎ、Ｎ　−ジメチルアミ
ノ）メチル又は（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ〕エチ〃の如
き（Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキｌし）アミノ〕低級アルキ
ル又はテトラゾｙｔｖの如き含窒素複素単環式基であり
。 −が水素原子、メチル、エチル、プロピル又はブチルの
如き低級アルキＭ又はヒドロキシメチル又はヒドロキシ
エチルの如きヒドロキシ低級アルキ〃であるか。 或いはＲ２とＲ１とが互いに結合して基：　−Ｃｏ−Ｅ
ｌ−Ｃｌ１ｔ−全形成しており。 Ｒ３が水素原子、メチｌし、エチＶ、プロピ〃又はブチ
ルの如き低級アルキル、ベンジル又はフェネチルの如き
フエ二Ｍ置換低級アＭキル又は基ニーＣ３！３Ｒ’　で
あり。 Ｒ４が水ｇ　＋ｒ、ｔ　チ、メチ！し、メチＩし、プロ
ピ〃、ブチＩし、ベンチ！し、＼キシＶ、ヘプチμ、オ
クチル、ノニル又ンよデシＭの如きアルキＩし又は基：
　−−（ＣＨ２）ｎＹ’　であり。 ｎが（１，１又は２であり。 Ｙｌ　カビニ／Ｌ／又はプロベニｌしの如き低級アルケ
ニル、スチリルの如きフェニルａｍ低級アμケニル、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノ又はＮ、Ｎ−ジエチルアミノの如
きＮ、Ｎ−ジ（低級アルギル）アミノ、メチルメＭカプ
ト又はエチｌレメルカデトの如き低級ア〃キルメＶカプ
ト、メトキシカルボニル又はエトキシ力！レポニｌしの
如き低級アフレコキシ力！レボニ、・し、ベンシイ／Ｌ
／Ｉナフチｌし、シクロペンチル又ハシクＶヘキシルの
如きシクロアμキル、チエ二μ。 フリル又Ｉはピリジｌしの如き複素単環式基、フェニル
又は置換フエ二ｌしく例えば、クロル原子、ブロム原子
、フッ素原子又はヨウ素原子の如きハロゲン原子、アミ
ノ、Ｎ−ホｌレミルアミノ、Ｎ−ア七チルアミノ又’−
１Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノの如きＮ−アシ
ｌレアミノ、メトキシ、エトでシ、プロポキシ又はブト
キシの如き低級アルコキシ、ニトロ、メチル、ブチｌし
、プロピル又はブチＭの如キ低級アルキｌし、カルボキ
シ及びトリフＭオロメチｐの如きハロゲン置換低級アｌ
レキルから成る群から選ばルる１〜２個の基で置換さ几
たフエニμ）である化合物を挙げることができる。 これらの内好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）にお
いてＲ１が力！レボキシ、メトキシカルボニル、エトキ
シカμポニＡ／，イソプロボキシカ〃ポニμ．カルパモ
イｌし，　Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−（ベン
ジリデンアミノ）カルパモイ７１ｚ，（Ｎ。 Ｎ−ジメチルアミノ）メチ〃又はテトヲゾリ≠であり。 Ｒ３が水素原子．メチ／Ｉ／．エチｖ　、　１−プロピ
ル、ｎ−ブチル又はヒドロキシメチルであるカ或いはＲ
８とＲ１とが結合して基：　−Ｇｏ−０−ＣＨｚ−　を
形成しており。 Ｒｓが水素原子．メチル、ベンジル又は基ニーＣＳＳＲ
　でｂす。 Ｒが水素原子．メチル、ブチ”　＊　ｎ　−　７’　ロ
ヒＩＶ、ｎ−ブチル、ｎ−デシμ又は基：　−（　ｃＨ
２　）ｎ　ｙｌ　であり。 ｎが０．１又は２であり Ｙがビニル、スチリｌし，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メ
チルメルカプト、エトキシカルボニル、ベンソイル、ナ
フチ〃．シクロヘキシｔＶ　、　ｆエニ／Ｌ／。 フリ〃．ピリジν又はフェニルであるか．゛或いはクロ
Ｖ，アミノ、ベンジ〃オキシカｖｌニルアミハホ＃アミ
ハメトキシ．ニトロ・メチ礼カ〃ボキシ及びトリフルオ
ロメチルから成る群から選ばれる１〜２個の基で置換さ
れたフエ二μである化合物を挙げることができる。 より好ましい化合物としては．一般式（Ｉ）においてＲ
１がカルボキシ、メトキシヵルボニ〃．エトキシカμポ
ニ／Ｉ／，カルバモイル、　Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル、　（　Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノ）メチｐ又はテト
ヲゾリ〃であり。 Ｒ２が水素原子．メチ７し．エチル、ｎ−プロピル又は
ヒドロキシメチルでアリ。 Ｒ３が水素原子．メチμ．ベンジμ又ハ基ニーＣＳＳＲ
’　であり。 Ｒ４が水素原子．メチル、エチル、ｎ−プロピ〃、アリ
ル、シンナミＪｌ／　、　２−テニル、ベンジ〃。 ４−クロロベンジｌｖ．４ーアミノベンジＡ／　、　４
　−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ベンジＡ／。 ４−（ホｌレミＩレアミノ］ベンジル、４−メトキシベ
ンジル又は４−メチＭベンジルである化合物を挙げるこ
とができる。 更に好ましい化合物としては．一般式（Ｉ）に訃いてＲ
１が力〃ボキシ．メトキシカルボ＝Ｖ，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル．（　Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル
又はテトラゾリルであり　Ｒ２が水素原子，メチル、エ
チル、ｎ−プロピル又はヒドロキシメチＶであり　１＜
Ｎが水素原子又は基−ｃｓｓｃｕｚＱテＱ！ｌ）、Ｒ’
が水素原子．メチル、ブチＩＶ　、　２　−　テ二１し
又は４−アミノベンジＶである化合物を挙げることがで
きる。 本発明化合物のうち．一般式ＣＩ）においてＲ１がカル
ボキシ、Ｎ−（フェニル置換低級アルキリデンアミノ）
力〃パモイ）ｖ，ＣＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ
〕低級アシキル又は含窒素複索単環式基であり及び／又
はＲ４が水素原子又は基：　−（ＣＨｚ）ｎＹ！であり
　ｙｌがＮ．Ｎ−ジ（低級アシｌレアミノ。 含窒素複素単環式基又０よりルボキシ置換フェニル又は
アミノ置換フェニルである化合物は塩の形でも医薬用途
に供することができる。一般式（Ｌ）において妃がカル
ボキシであるか又はＲ４が水素原子又は基：　−（ＣＨ
ｚ）ｎＹ”　であり　ｙｌが力〃ボキシ置換フェニルで
ある化合物の塩としては．例えばナトリウム、カリウム
塩の如きア〃カリ金属塩．トリメチＶアミン、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルア
ミン塩の如キ有機アミン塩などｆ挙げることができる。 一方、一般式ＣＩ）においてＲ１がＮ−（フェニル置換
低級アルキリデンマミノ）力〃バモイル、（Ｎ、Ｎ−シ
（低級アルキル）アミノ〕低級アルキＶ又は含窒素複素
・単環式基であるか又はＲ４が基：　−（ＣＨｚ　）ｎ
Ｙ”　であってＹｌがＮ、Ｎ−ジ（低級アルキル）アミ
ノ、含窒素複素単環式基又はアミノ置換フェニルであル
化合物の塩の例としては、塙酸、硫酸塩の如き鉱酸塩、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸の如Ｉ　芳ｔ
−族スルホン酸塩、メチルスルホン酸、エチルスルホン
酸塩の如きアルキルスルホン酸塩などを挙げることがで
きる。 尚１本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）において♂が水
素原子である化合物には２つの光学異性体及びそれらの
混合物であるラセミ体が存在する。 又、一般式（Ｉ）にお−てＲ３が低級アルキμ又はヒド
ロキシ低級アルキルである化合物には２つの立体異性体
（即ち、シス及びトランス−異性体］が存在し、！１！
にそれらの各異性体には２つの光学異性体及びそれらの
混合物であるラセミ体が存在する。更に、一般式（ＩＪ
　においてＲ１とＲ８とが互いに結合して基：　−ＧＯ
−０−ＣＨｚ−を形成する化合物はシス配位を有するが
、この化合物には更に２つの光学異性体及びそれらの混
合物で本るラセミ体が存在する。本発明化合物はこれら
の立体異性体、光学異性体及びその化合物のいずれをも
含むものである。 本発明によ・几ば、一般式 （但Ｌ　、　Ｒ”ｄ水素原子、低級アルキル、フェニル
置換低級アＩレギル又は基ニーｃｓｓＨを表わし、Ｒ１
及びＲ２は前記と同一意味を有する。） で示さ几る化合物又はその薬理的に許容しうる塙（但し
、−は水素原子、低級アルキル又はフェニル置換低級ア
ルキ／Ｉ／ｌ−表わし、Ｒ１及びＲ２は前記と同一意味
を有する。） で示される化合物と二硫化炭素とを反応させ、要すれば
生成物をその薬理的に許容しうる塩とすることにより製
することができる。また、一般式（但し　Ｂｎは水素原
子、低級アルキル、フェニル置換低級アルキ〃又は基：
　−Ｃ８ＳＲ”　を表わし、Ｒ４１は７ｙキＪＶ又は基
：　−（ＣＨｌ）ｎＹ”　を表わし　Ｒ１、Ｈｇ、ｎ及
びＹｌは前記と同一意味を有する。）で示される化合４
１１７Ｉは、一般式（Ｉ［）で示される化合物と二硫化
炭素と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ４１はアルキル又は基：　−（ＣＨｘＪｎＹ
”　ｆ表わし＊Ｘ”ｔｊ：反応性残紙を表わし、ｎ及び
Ｙｌは前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを反応させることによＶ製すること
ができる。°また上記一般式ＣＩ−ｂ　）の内Ｒ１がカ
ルボキシ、Ｎ−（フエニ７１／置換低級アルキリデンア
ミノ）力μパモイＡ＜　、　（Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキ
Ｖ）アミノ〕低級アｆｖ？？−ル又は含窒素複素単環式
基であり及び／又はＲ４１が１＆：　−（ＣＨｚ）ｎＹ
”　であり　＊　”がＮ、Ｎ−ジ（低級アルキル）アミ
ハ含窒素ｗｌ素単環式基又はカルボキシあるいはアミノ
着で置換されたフェニルである化合物は要すれば更にそ
の薬理的に許容しつる塩とすることができる。 一方、一般式 置換低級アルキル又は基：　−ＣＢＳＲ’　を表わし。 Ｒ４２は基：　−（ＣＨｇ　）ｎＹ”　’ｔ　表ｂ　Ｌ
　。 Ｙ２はアミノ置換フェニルｔ−表わし。 Ｒ”、Ｒ”及びｎは前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物又はその１理的に許容しつる塩は一般式 （但し、Ｒ″は水素原子、低級アルキル、フェニＶ置換
低級アルキル又は基：　−Ｃ８ＳＲ４を表わし。 １４はＩｆ、：　−（ＣＩ（ｇ）ｎＹ”　ｆ表わし　ｙ
ｌはＮ−アＶＩＶアミノ置換フエニＡ／を表・ｈＬ　、
　ｎ”、　ｎ”及び１１は前記と同一意味を有する。〕 で示される化合物力鳥らアシル基と脱離させ、要すれば
生成物′ｆ更にその薬理的に許容しうる塩とすることに
より製することができる。 （但し、Ｒ１１はカルボキシを表わし　１（２，１！及
びＲ４は前記と同一意味を有する。］ で示される化合物もしくはその薬理的に、４’ｆ容しう
（但し、Ｒ１！は低級アＶコキシカルボニＩＶｋ表わし
Ｈ＊　、　１！及びＲ′は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を加水分解し、要すれば生成物′ｔ−
更にその薬理的に許容しうる塩とすることにより製する
ことができる。 （に一般式（Ｉ−ｆ’）で示される化合物は、一般式（
Ｔ−８）で示される化合物をエステ７し化することによ
り製することができる。また上肥一般式（Ｉ−４）の内
Ｒ４が水素原子又は！’　：　−（ｃｔｒ２１ｎＹ”　
であり　ｙｌがＮ、？ｌ−ジ（低扱アＶキル）アミノ、
含窒素複素単環式基又はカルボキシあるいはアミノで置
換さｎ、＋フエ二Ｍである化合物は要すれば更にその薬
理的に許容しうる塩とすることができる。 以下にこれらの製法を更に詳しく説明する。 化合物（１）と二硫化炭素との反応及び化合物（■）　
と弗二硫化炭素と化合物（［）との反応は、／１媒中塩
基の存在下で好適に実施ｆることかできる。塩基として
は例、ｔば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き
水管化γＶカリ金属あるいはトリメチルアミン、トリエ
チμアミン、Ｎ−メチルモＶホリン、ジシクロヘキシル
アミンなどの有機アミン等を挙げることができる。溶媒
としては例えば、水、メタノ−Ａ／、エタノール、ジメ
チＶス〜ホキシト、テトラヒドロフラン。ジオキサン。 ジメチＶホＭムアミドあるいはこれらの混合物を好適に
使用することができる。反Ｉ６温度は０〜５０℃、とり
わけ１０〜３０℃であるのが好ましい。 又、化合物（Ｉ［）としては　Ｘｉがクロル原子、臭素
原子、ヨウ素原子又はフッ素原子の如きノーロゲン原子
あるいは式：　−ＮｔＸ”　（但し、ｘ２は）−ロゲン
原子を表わす。】で示されろジアゾニウム残基である化
合物を好適に使用することができる。 化合物ＣＩ−ｄ）の脱アシル化は、アシル基の種類に応
じて適宜実施することができる。例えば記号Ｙ３で示さ
れるＮ−アレルアミノ置換フエニｉｖｇとしては０例え
ばホＩレミｐアミノ直換フエ二シ基、アセナμアミノ置
換フェニル基の如き低級８１肪族アシ〃アミノ置換フエ
二Ｉし基又はベンジｌレオキシカＭボニル１ミノ置換フ
エニｌｖ基の如きアラシキＶオキシカＩレボ二ｌレアミ
ノ置換フエニ１Ｖｉｆ−にあげることができ、該アシＶ
基がホルミＩｖ基の如き低級脂肪族アンｉＬ／基である
場合、その脱アシル化反応は、エタノールｃＩｌｌＩＯ
〜５０℃でチオグリコ−・１ｖｉ１Ｆ及び塩酸で処理す
ることにより実施することができる。又、アシｖ基がペ
ンジルオキシカルボ二μ基の如きアラＭキ〃オキシカル
ボニル基である場合には、触媒の存在下、溶媒中で接触
還元することにより実施することができる。触媒として
は、伊えばＰｄ−Ｃ，白金などを用いるのが好ましく、
又溶媒としては０例えばメタノール、エタノール、酢酸
エチＶ、テトラヒドロフラン、　水、或いはこれらの混
合物などを適宜用いることが出来る。 化合物ＣＩ−ｆ）の加水分解は１ｍ媒中酸あるいはアル
カリ、とりわけアルカリで処理することにより好適に実
施することができる。溶媒としては水、メタノール、エ
タノール、ジメトキシエタンあるいはこれらの混合物を
好適に使用することができる。酸としては例えば塩酸、
硫酸の如き鉱酸などを用いることができる。アルカリと
しては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き
水酸化アＶカリ金属などを用いることができる。反応温
度は０〜５０℃で好適に実施することができる。 化合物（Ｉ−ｅ）のエステＭ化は化合物（Ｉ−ａ）の力
Ｍホキシル基における反応性誘導体とＲ”ＬＯＨ（但し
、Ｒ”は低級アルキＩｖ１に表わす。）で示されるアル
カノ−Ｍとを反応させることにより実施することができ
る。本反応に用いられる反応性誘導体としては例えば化
合物（Ｉ−ｆｌ）の酸ノ１フィト。 、（例えば酸クロッイド、酸プロミドなど）金円いるの
が好ましい。Ｒ”−ＯＨで示されるアＶカッーμ用いる
ことができる。化合物（Ｉ−θ）の＃７″−ライドとア
ルカノ−μとの反応は溶媒中脱酸剤の存在下もしくは非
存在下に、実施することができる。 脱酸剤としては、例えばトリエチルアミン、）リゾチル
アミン、ピリジンの如き有機塩基、あるいは炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムの如き無機塩
基を用いることができる。溶媒としては、伊えば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリＶ、ベンゼン、トｖエン
、ジメチ〃ホμムアミドなどを用いることができるが。 Ｒ”−ＯＲで示されるアルカノ−〃を過剰に用いる場合
には該アルカノ−Ｖが溶媒としても役立つため、他の溶
媒を必ずしも用いる必要はない。本反応は一１０℃〜６
０℃で、とりわけ−１０℃〜３０℃で実施するのが好ま
しい。 また、化合物ＣＩ−ｅ）のエステル化は酸の存在下７μ
カノール（Ｒ１３−ＯＨ）と反応させて実施することも
できる。本反応は例えば、化合物（Ｉ−ｅ　）を過剰の
アルカノ−〃に溶解し、該溶液へ０−１０℃で塩化水素
ガスを導入し６次いで加熱還流することにより好適に実
施することができる。 更に、化合物（Ｉ−１のエステル化は、化合物（Ｉ−１
）とジアゾアルカンと全溶媒（例えば、エーテル、酢酸
エチル、ジメトキシエタンなど）中、−１０〜１０℃で
反応させることにより実施することもできる。ジアゾア
ルカンとしては例、ｔはジアゾメタンあるいはジアゾエ
タンを挙げることができ、こルらはエーテＩｖ溶液の形
で好適に用いることができる。 尚、一般式（Ｉ）においてＲ１とＲ１とが結合して基：
　−ＧＯ−ｕ−ＣＨｚ　−′ｆＩ：形成している化合物
は、対応する原料化合物（■）（即ち、一般式（ｎ）に
おいてＲ１とＲ２とが結合して基：　−ＣＯ−０−ＣＨ
２−ｆ形成している化合物）から製することができるが
、一般式（■）においてＲ１が力ＶポニＶであり、♂が
ヒドロキシメチｐである化合物から製することもできる
。 本反応は化合物ＣＩ−ａ）又はＣＩ−ｂ）を製する反応
と同様にして実施することができる。 上記の如くして得られる化合物のうち、一般式（Ｉ）に
おいてＷが力〃ボキシ、Ｎ−（フエニＶ置換低級アｌレ
キリデンアミノ］力Ｍバモイｌし、　（Ｎ。 Ｎ−ジ（低級アｌレキ／Ｌ／）アミノ〕低級アルキル又
は青窒素復累単環式基であり及び／又はＲ４が水素原子
又は基：　−（ＣＨｉ）ｎＹ”　であり　ｙｌがＮ、Ｎ
−ジ（低級アμキＡ／　、１アミノ、含窒素複素単環式
基、力μポキシ置換フエ二〜又はアミノ置換）、エニＩ
しである化合物の薬理的に許容しうる塩は酸あるいはア
Ｍカリと通常の方法で処理することによＶ製することが
できる。 上記の反応はいずれもフセミ化？起こすことなく進行す
るため、目的化合物の光学活性体はいずれも光学活性な
原料化合物（Ｉ［）から容易に得ることができる。 尚、出発原料（ＩＩ）は倒えばＦ記反応式で示される方
法によって製することができる。 （１］法 （Ｒ）法 （■］ （ＩＩ−Ｑ＋ （１）法 （（Ｉ−ｄ　）　（ｎ−ｅ　１ （ＩＶ）法 （ｙ）法 （ＸＩ） （１法 （Ｘｌ［ｌ （但し、上記式中Ｒ１１、Ｒ７及びＲ８は低級アルキル
。 Ｒ６はフェニル置換低級アルキリデンアミノ　Ｒ１１は
含窒素複累単環式基を表わし　Ｒ２及びＲ８２は前記と
同一意味を有する。） 上記方法中、（１）法における化合物（ＩＩ−ａ）及び
（ＩＦ　−ｂ　）の製造は、それ自体公知の方法（例え
ば、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　１６　、４１
８　（１９７３）、　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｗ、　、
１６　、５６０　（１９７３）　。 Ｊ、　Ｍａｄ、Ｃｈ−＋ｍ、　、　２５　、　１０８１
　（１９９２）　。 Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏａ、’、　１０２　、
６９７６　（１９８０）等に記載の方法）に準じて実施
することができる。 （＋）法によれば、化合物（ＩＩ−Ｑ）は化合物（ＩＩ
−ｂ）と抱水ヒドラジンとを溶媒（例えばジメチルホル
ムアミド、メタノール、エタノール、ジオキサン）中、
室温で反応させ、得られる化合物（■）とフェニル置換
低級アＭキＶア〜デヒドとを溶媒（例えばジメチ〃ス〃
ホキシト、ジメチルホルムアミド）中、室温で反応させ
て製することができ、かくして得られる化合物（［−Ｑ
　ｌは’１１することなく次工程の原料として用いるこ
とができる。 （１３法によれば、化合＠（ＩＩ−６）は化合物（「−
ｄ）を環化することにより製することができる。 本環化反応は化合物（ｎ−ｄ）　ｔ？溶媒（例えば、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン）中、＃（例えば、塩
酸、　ｐ　−）Ｖエンスルホン酸）の存在下あるいは非
存在下で加熱することにより実施することができる。 （ＩＶ）法によれば、化合物（ＩＩニーｆ）は６例えば
化合物（ＩＸ）と低級アμキルアミン又はその塩酸塩と
を溶媒（伊えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド）中、脱水剤（例えば、　Ｎ、Ｎｌ
−ジシクロヘキシｌし力Ｍポジイミド、１−工千！レー
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）
、トリエチルアミン及び１−オキシベンゾトリアシーＩ
しの存在下、０−５０”Ｃで反応させて化合物（Ｘ）　
？製し０次いで該化合物（Ｘ）ｆ　１Ｂ　媒（例えば、
メータノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン、酢酸、水あるいはこれらの混合物）中、触媒（
例えば、Ｐｄ−Ｃ，白金）の存在下で還元することによ
り製することができる。 （Ｖ）法によれば、化合物（ＩＩ−ｇ　）は６例えば化
合物（■）とクロル炭酸エチＭと１１媒（倒えば。 酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメ
チルホＶムアミド］中、触媒（伊えば、トリエナルアミ
ン、Ｎ−メチルモＭホリン）の存在下、冷却（−２０〜
０℃）下で反応させ１次いでアンモニアと反応させて化
合物（ＸＩ）　ｆ製し、該化合物Ｃ：（１）、を接触還
元することにより製することができる。 （ｖｌ）法によ・れば、化合物ＣＩ［）においてＲ１が
含窒素複素単１式基である化合物′ｆｉｌ！することが
できる。例えば化合物（ＩＩ−ｈ）においてＲ９がテト
ヲゾリ〃である化合物（即ち、化合物（ｆｆ、３におい
てＲ１がテトラゾリルである化合物）は、化合物（ＸＩ
Ｊ　ｋ溶媒（例えば、ピリジン、アセトニトリ７し）中
。 脱水剤（例えば、オキシ塩化リン、五酸化リン。 ベンゼンスルホニルクロリド）で処理して化合物（■〕
を製し、化合物（店）とＭａｉｌｓ及び塩化アンモニウ
ムとヲ謬媒（例えば、ジメチルホ！レムアミド、ジメチ
Ｖアセトアミド、ジメチＶスｐホキシト）　中テ加熱（
９０〜１００℃）することにより化合物（ＸＩ）を製し
１次いで化合物（ｘｌ［［Ｊｔ−溶媒（例えば酢酸、水
）中ＨＢｒで処理することにより卿することが出来る。 原料化合物（ＩＩ）において　Ｒ１が（Ｎ、Ｎ−ジ（低
級アルキル）アミノ〕低級ア〃キルである化合物は、対
応する３　−（Ｎ、Ｎ−ジ（低級アＶキル）アミノ〕低
級フルカノイＶ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−
力Ｖボリン化合物を溶媒（４ＰＩＩえばテトラヒドロフ
ラン。ジオキサン、ジメトキシエタン）中　− １還元剤（例えば、リチウムアＩレミニウムヒドリド、
ジボラン）で還元することにより製することができる。 　゛ 上記の（ＩＶ）及び（Ｖ）法で用いる出発原料（ＩＸ）
は例えばＣｈｅｗ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　、　２
５　、１５５９　（１９７７）記載の方法に準じて製す
ることができる。 中毒性肝障害、肝炎あるいは脂肪肝は種々の原因により
発病するが、主な病変は肝細胞壊死及び脂質の貯留であ
る。壊死の特徴はその原因によ多異なるが、小葉中心性
壊死、小葉周辺性壊死及び小葉散在性壊死に分けること
ができる。実験的には、四塩化炭素投与により小葉中心
性壊死及び脂質の貯留を伴なう肝障害を作成することが
でき。 その肝障害の程度は肝重量の測定及び肝臓の肉眼的観察
によって知ることができる。一方、小葉周辺性壊死及び
開業系反応を伴なう小葉散在性壊死はそれぞれアリルア
μコ一ν及びＤ−ガワクトサミン投与により引き起こす
ことができ、それらの肝ＩＩ［害の程度は血漿中のグル
タミックービμピ・ンクートランスアミナーゼ（ＧＰＴ
）活性及びグ〃タミックーオキザロアセチックートラン
スアミナーゼ（Ｇｏ’！’）活性を測定することにより
知ることができる。 本発明の化合物ＣＩ）は種々の肝障害１例えば小葉中心
性壊死を伴なう肝障害、小葉周辺性壊死を伴なう肝障害
、小葉散在性壊死及び開業系反応を伴なう肝障害、脂肪
肝、薬物中毒性肝障害、うっ血肝などの治療、軽減ある
いはこれら障害からの肝臓の保護に優れた効果を発揮す
る。従って本発明化合物（Ｉ）は、ヒ）？含む動物の肝
障害の治療・予防薬として有用であり１例えばウイ〃ス
性肝炎、薬物中毒性肝障害、ア〃コーＶ性肝炎、脂肪肝
、黄痕、更にはそれらの終末像である肝硬変の治療ある
いは予防に使用することができる。又。 本発明化合物（Ｉ）は肝機能の改善作用をも有し。 し、かも毒性が低いため、医薬として使用する場合安全
性が高い。例えば０本発明化合物である（３Ｒ８）−２
−ジチオカ〃ポキシー１．２．３．４−テトラヒドロ−
β−カＭボリンー３−カルボン酸２ナトリウム塩、（３
Ｒ）−２−（（メチジチオ）チオカＶボニル１−１．２
，３．４−テトラヒドロ−β−力Ｖポリンー３−カルボ
ン酸、（３１３３−２−（（メチジチオ）チオカルポニ
＃）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力Ｖボリン
ー３−力ｐボン酸及び（３Ｒ９）−２−（（メ千〜チオ
）チオカルボニ＆）−ｔ、２，３．４−テトラヒドロ−
β−力Ｍボリンー３−カルボン酸はマウスに経口投与（
投ｑ、ｉｔ：１，５００ηＭ）した場合、投与７日後も
死亡例が見られなかった。更に本発明化合物ＣＩ）は、
過酸化脂質生成抑制作用をも伴せ有している。哺乳動物
組織中における過酸化脂質は年令とともに増加し、細胞
死及び／又は細胞透過性の変化により生ずる障害を引き
起こすことが知られている。しかも過酸化脂質は脳卒中
発作発生の重要な病因であることが示唆されている（　
ＦＥｔｒｏｋｅ、第１０巻３号３２３−３２Ｆｉ頁（１
９７９））。本発明化合物（Ｉ）はこの様な老齢な組織
中における過酸化脂質水串の改善に使用することができ
る。 本発明化合物（ｉ）あるいはその塩を医薬として使用す
る場合、経口的にも非経口的（例えば静脈・筋肉あるい
は皮下注射等）にも投与することができる。化合物（Ｉ
）又はその塩の投与量は患者の年齢１体重、状態あるい
は疾患の程度などにより異なるが、ＩＩｖｌ常１日当り
の投与量は０．０１〜２５ｏｌ１Ｍｇ　、好ましくは０
．１−５０１ｖｋｇ　テあル。殊に本発明化合物（Ｉ）
？経口的に投与する場合は、その投与量は１日当り０４
１〜２５０Ｉ４／ｋｇ　、好ましくは０．５〜５０　”
Ｐ／ｋｇである。′１更に本発明化合物（Ｉ）又はその
塩は１通常の経口又は非経口投与に適した賦形剤との混
合物の形で用いることもできる。この様な賦形剤として
は例えば、ゲリチン、ラク（−ス、グＭコース、塩化ナ
トリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油などを挙げることができる。又、剤型として
は錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤等の固形製剤あるい
は溶液、オン濁液。乳濁液剤等の液剤であってもよい。 こｆ’Ｌらの製剤は殺菌し、及び／又は安定化剤、湿潤
化剤、乳化剤等の補助剤を含むものであってもよい。 以下に実峡例及び実施例を挙げて更に本発明の詳細な説
明する。 尚０本明細書中、「低級アルキル」、「低級アフレコキ
シ」、「低級プルケニｌＬ’Ｊ、ｒシクロア〃キル」、
「低級アルキリデン」及び「低級アルカノイル」はそれ
ぞれ炭素数１〜４のアルキル。炭素数１〜４のアＶコキ
シ、炭素数２〜４のアルケ二ｌし、炭素Ｍ３〜７のシフ
ロアＩＶ’ｆｔし、炭素数１〜４のアルキリデン及び炭
素数１〜４のアルカノイルを意味し、又は「アルキル」
とは炭素数１〜１０のアルキＪｖを意味するものである
。 実験例　１ （四塩化炭素肝障害に対する作用）

【突峡方法】

０．５％カルボキシメメチ七ルロースにケン澗シた検体
（投’ｊ−Ｒ：　１　ｎ　Ｏ叩／　１０　ｍｌ／ｌｃＦ
ｇ　１をｄｄＹ系雄性マウス〔５〜６Ａ令１体重２５〜
３０ｙ、一群３匹）で経口投与し、マウスは絶食させる
。３時間後にオリーブ油に溶解した四塩化炭素（５０μ
１１５．Ｊ−オリーブ油／ｋｇ）を経口投与する。更に
その３時間後再び前記と同量の検体を経口投与する。四
塩化炭素投与２４時間後マウスの体重を測定した後直ち
に肝臓を摘出し、肝重量？測定すると共に肝臓の色調及
び小葉はを肉眼観察する。正常対照群には、検体ケン濁
液及び四塩化炭素溶液の代わりに０．５　％カルボキシ
メチルセルロース及びオリーブ油全経口投与し、一方間
塩化炭素対照群には、０．５％力ＩｖボキシメメチセＭ
ロース及び四塩化炭素溶液を経口投与した。 肝障害に対する検体の保護効果は、下式で算出される相
対肝重量（＝体重１００１ｉ’当りの肝重量）増加抑制
率及び肝色調及び小葉像の肉眼的観察に基づき、下記１
・表に示す判定基部に従って表わした。 相討叶重置増加抑制率（鴫） 第１表（判定基準） （緒　果） 下記第２表に示す化合物は上記判定基準に於てすべてＡ
Ａの評価を得た。 第　２　表 実験例　２ （アリルア〃コール急性肝障害に対する作用Ｊ（実験方
法） ０、５％力〃ポキシメメチセμロースにケン濁した検体
（１００１１９／１０＋ｎｊ／ｋｇ　ｒ　をｄｄＹ系雄
性マウス（６退会１体重２７〜３１グ、一群６匹）に経
口投与し、マウスは絶食させる。３時間後、オリーブ油
に溶解したアリルアルコール（７５μｊ１５−オリーブ
油／ｋｇ）を経口投与する。更にその３時間後再び前記
と同量の検体を経口投手する。アリルアＶコーＭ投与２
４時間後、頚動脈を切断しヘパリン加試験管に採血する
。採血した血液を遠心分離し血漿を分離する。得られた
血漿中のＧＰＴ（グＭタミックーピ〜ビックートランス
アミナーゼ）活性の測定を行ない、検体化合物の作用を
調べた。尚、正常対照群には、検体ケン濁液及びアリＶ
アルコーＡ’ｌ！Ｓ液の代りに０．５％力〃ボキシメメ
チセルロース及びオリーブ油を経口投与し、一方アリル
ア〃コール対照群には、０．５％カルボキシメチＭセル
ロース及ヒアリルアＭコー／Ｉ／／ｓＩ＆ヲ経ロ投与し
た。又、ＧＰ’ｌ’活性は力ｐメン単位（Ｋ、Ｕ、）で
表わした。 （結　果） 結果は第３表に示す通りで、ある。 第　３　表 ※）　検体厘は第２表に記載したものと同じ化合物を意
味する。 実験例　３ （ガラクトサミン急性肝障害に対する作用］（実験方法
） ０．５％カＶボキシメメチセルロースに溶解した検体（
３００η／１０．ｎ／／ｋｇ）を絶食させたウィスター
系雄性ラット（９退会０体重１９０〜２２０≦ζ、一群
５匹）に経口投与する。２４時間後、生理食塩水に溶解
したＤ−ガラクトサミン（４０（１■／１０．ｎｌ−生
理食塩水／−）を腹腔自段４する。更にその２４時間後
、再び前記と同量の検体を経口投与する。Ｄ−ガラクト
サミン穐与４８時間＆。 腋下静脈から採血し採取した血液から血清を分離し血清
中のＧＰＴ及びＧＯＴ（グＶタミックーオキザロアセチ
ッ′クートツンスアミナーゼ）活性全測定した。尚、正
常対照群には、検体ケン濁液及びＤ−ガラクトサミン溶
液の代りに０．５％カ〜ポキシメメチセルロース及び生
理食塩水？投与し。 一方、Ｄ−ガラクトサミン対照群にＨ、０，５％力Ｖポ
キシメチＭセμロース及びＤ−ガラクトサミン溶液を投
与した。 （結　果） 結果は第４表に示す通りである。 第４表 ※１　検体煮は第２表に記載したものと同じ化合物を意
味する。 実験例　４ （過酸化脂質生成抑制作用） （実験方法） 検体のジメチルスルホキシド溶液

【検体濃度：３　Ｘ　
１０　”　０．１　ｍ／　ｆ　０．０６７　Ｍ　Ｉ７７
　ｆｌｐ　力！Ｊ　ｔ　ム緩衡液ＣｐＨ７，４）２．４
−と同緩衝液で調製したラットのｌｏ％新鮮脳ホモゲネ
ート０．５−の混液に加える（最終検体濃度：　１０　
Ｍ　ｌ。混合液を３７℃で１時間保温した後、２０％ト
リクロロ酢酸１−を加える。過酸化脂質はチオバルビッ
ール酸による比色法（Ｊ、Ｒｏｂａｋ　ａｔ　ａｌ、　
、　Ｂｉｏｏｈｅｍ。 Ｒｈａｒｍａｏｏｌ□Ｖｏｌ＋２５　、Ｐａｇｅ　２２
３３　（１９７６））により測定し、検体の過酸化脂質
生成抑制率を下式によってめた。 過酸化脂質生成抑制率（％） 注）・Ｋ：検体溶液の代りに同容量のジメチルスル／ホ
キシトを使用。 Δ０Ｄ＝（５３９ｒｎでの吸光度−６００１ｍでの吸光
度） （結　１ 結果を第５表に示す。 第　５　表 ※）　検体ム７．］０．１４．１５．及び１６１τを第
２表に記載したものと同じ化合物全意味するｒｌ 検体ｇ’ｚ　４　：検体ｘ４・エチルエステμｙｉｔ体
ｇ２５：検体ｋＬ５・エチルエステル検体憲２６：検体
煮１４・メチルエステル寮施＠　１ （３ｒ＋Ｓコー１．２．３．４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−３−力Ｉレボン酸２．１６　ｙ、　Ｉ　Ｎ　
−ＮａＯＨ二ン０．３　、ｎｌ、、コ：タノーＪｖ１ｏ
ｒｎｌ及び水２ｏ−の混合物に二硫化炭素０．８４　Ｆ
を滴下する。混合物を水冷下で１時間かく拌後溶媒を減
圧留去する。残査をエタノールに溶解し、不溶物ｋＰｉ
去する。自戒を°減圧Ｆで濃縮す＾ことＶζより、１３
Ｒ３）−２−ジチオカ！レボキシ−ｉ、　２．　ａ、　
４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カμポン酸２
ナトリウム塩３．２７を粉末として得る。収率９２％Ｉ
　Ｒ１＋ｎ：！：１（Ｃ１１−”ｌ　：　１５９０実施
例　２ （３Ｒ１−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボ
リン−３−カルボン酸６．４９５’、水酸化カリウム３
．５ｆ及び５０％エタノール１１０−の混合物に水冷下
で二流化炭素１．８２　、ｎｌを滴下する。混合物を室
温で１時間かく拌する。該混合物にヨウ化メチル２．５
　ｒｄ　ｔ−滴下し更に室温で４時間かく拌する。反応
混合物から溶媒を留去し、残量を水に溶解する。得られ
る水溶液１Ｆｒ１０％塩酸で酸性とした後酢酸エチＭで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残量
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；クロロホ
Ｖム：メタノーμ：酢９＝！１７：２：１）で精製し之
後含水エタノ−Ｖから再結晶することにより、（３Ｒ）
−２−〔（メチジチオ）チオカＭポニＩ’　）　−１，
２，３，ａ　−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸５．５ｆ！を得る。収率６０％ ｍ、ｐ、１０３−１０６’Ｃ（分解Ｊ 〔α）”３−１９６．０’　（Ｃ＝１．０．クロロホｌ
レムＪＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５　、　ｈ　）　：　２．
６５　（１１，３Ｈ，Ｎ−Ｃ８Ｎ−Ｃ８８− ＣＵＳ）　（ｍ／ｅ　ｌ　：　３０６　（Ｍ＋）、２５
ｇ　（−七−Ｃ■ｓｓＨ）実施例　３〜５ 対応原料化合物を実施例２と同様に処理することにより
下記化合物を得る。 （注）溶媒：メタノー糾水混液または５０％エタノ−Ｖ
を使用 塩基：トリエチＶアミンまたｔま水酸化カリウムを使用 第　６　表 実施例　６ （３Ｓ　）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力
Ｍポリンー３−力Ｉレボン＃２１．６ｇ−、水酸化ナト
リウＡ８．７ｙ、二硫化炭Ｊｃ６．４ｍｊ＝！’７化）
ｆＪＶ７．１−、ジメチ）ｖ　、Ｘ　／＋／ホキシト１
５０ｒｎｌ及び水Ｉ　Ｏｒｄを実施例２と同様に反応さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィ（溶媒；クロロホＶム
：メタノール：酢謂−＝５００：１０：１）で精製する
ことにより、次の化合物が得らノする。 （３Ｓ）−２，９−ジ〔（メチジチオ）チオカシボニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力νポリン−
３−力νボンヤニ　収＠２．４Ｖｍ、ｐ、１９２−１９
４℃（りａロホ〃ムから再結晶） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＧｌｘ　、δｌ　：　２．７０　（ｅ
、３Ｈ，Ｎ−ＣＯ５−Ｃ１０）。 ２、８　Ｆｓ　（Ｂ　、　３Ｈ、Ｎ−Ｃ８５ＣＨｓ　）
Ｍａｓｓ　（ｍ／θ）：３９６（Ｍ−←）（３Ｓ）−２
−（（メチルチオ）千オカｌレボニル）−１，２，３，
１−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−力Ｍポン酸：
　収１２１．４Ｆ ｆｆ１．ｐ、１０３−１０５℃（分解）〔α〕π　ト１
９６．４°　（Ｃ＝１．０．りａ　ロホ７１／ム）突１
！１例７ （、３ＲＳ　）　−２−（（メ千ルチオ）チオカシボニ
ル）−１，２，３，４−ナト１ツヒドローβ−力Ｉレボ
リン−３−カルボン酸１．７Ｐｆｔ水冷下、エタノ−Ｖ
（４ｉ）−１〜ＮａＯＨ（４ｄ　）混液に溶解する。溶
媒な減［Ｅ’Ｆ留去し、得られる残量を凍結乾燥するこ
とにより、ｒａｎｓ）−２−〔（メチルチオ〕チオカル
ポニ＆　）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルポリン−３−力Ｖボン酸ナトリウム塩１．３７を無色
粉末として得る。 ！Ｒシ智、；１（ｃｉ”）：１５９Ｏ Ｎ　Ｍ　ＲＩ　Ｃ２０、δ）　：　２．６６（ｓ、３Ｈ
，ＮＮ−Ｃ８５ＣＨ）実施例８ （３ＲＳ　）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−
カルポリン−３−カＭボン酸４．３２Ｓ’、水酸化カリ
ウム（純度９６％）２．３４９及び５０％エタノ−１ｖ
８０＃Ｉ１０混合物に二硫化炭素１６８−を室温で滴下
する。室温で３０分間さく拌後ヨウ化メチル４゜６８２
を滴下し、更に同温度で４８時間かく拌する。溶媒を留
去し、残量を水に俗解する。得ら几る水溶液をエーテＶ
で洗浄し、１０％ｊｌ酸で酸性に調整した後酢酸エチル
で抽出１−る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。 残量會クロロホルムから再結晶することにより、（３Ｒ
８，ｌ−２−（（エチ〃チオ］チオカＶボニＡ／　）　
−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力Ｖボリン−３
−力Ｖボン＃　４゜４５Ｐを無色針状晶として得る。収
率６９％ｍ、ｐ、　１７７−１７８　℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＣＤＣｌ５）Ｄ　−ｄａ　、δ　）
：　１．３ｇ（ｔ、Ｊ＝７、ＱＨｚ、３ＦＩ、Ｎ−Ｃ８
５ＣＨｚＣＨａ　）、３．３４（ｚ、Ｊ　＝７．ＱＨｚ
、　２Ｈ、Ｎ−Ｃ８５ＣＨｚＣＩＴｓ　ＩＭａｓｓ　（
ｒｎ／ｅ　）　：　３２０　（Ｍ”）　、　２５８（＋
１−ＣＨｓＣＨ＊８Ｈ）実施例９〜１６ 対応原料化合物を実施例８と同様に処理して下記化合物
を得る。 （月※ （注）＋３媒：５０％エタノール、ジメチＶスルホキシ
ドまたはジメチＩレスルホキシド ー水混液を使用 塩基：水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたはｌ０Ｎ
−水酸化ナトリウムを使 用 ＠７表 ※）上記表中の化合物はす・ぺて（３Ｒ９）配置？有す
る。 ※※）原料化合物Ｒ’−Ｘ　とし°Ｃ１突施例９及び１
０ではＸ＝ヨウ素原子、簀施−１１，１２及び１６では
に一臭素原子、実施・列１３−１５ではＸ＝ｊｉｉ素原
子であλ）化合１ケ使用。 実施Ｎ　１７ （３ＲＳ　ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力
Ｖポリンー：（−カルボン１１９４．３２Ｐ、シンクロ
ヘキシルアミン７．３１及び５０％エタノ−Ａ１５５ｄ
の混合物に二硫化炭素１．２−を滴下する。混合物を室
温で３０分間かく拌後ｉつ化ｎ−プロピｌｖ３゜４グを
滴下し川に室温で１０分間かく拌する。溶媒を留去１２
．析出物全ろ収し、エーテ２しで洗浄することにより、
（３！（Ｓ　）−２−Ｃ（ｎ−プロピμキオ）チオカシ
ボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボ
リン−３−力ｌレボン酸・ジシクロヘキシフレアミン塩
を得ろ。得ら？したジシクロヘキシルアミン塩′（ｉ７
１０％塩酸で処理することにより対応の遊離力ｌレポン
酸４，６グを無色針状晶として得る。吸湯６９％ ｍ、ｐ、１８０℃（分解、エタノールから再結晶）Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤＧＩｓ十〇ＭＳＯ−ｃｌｇ　、δ）　：　
１．ｏｉ（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈ２３Ｈ０Ｎ−Ｃ３ＳＣＨ
ａＣＨｚＣＨｓ　）Ｍａｓｓ　（ｍ／ａ　）　：　２５
８　（Ｍ”−−ＣＨｓＣＨｚＣＨｚＳＨｌ実施例１８ （３Ｒ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力！
レボリン−３−力Ｖポン＃５．４９　、２　Ｎ　−Ｎａ
ＯＨ２５＋ｎｌ及Ｕ　５０％エタノール７０−の混合物
に二硫化炭素１．５−を室温で滴下する。混合物を室温
で３０分間かく拌後臭化ベンジｖ　３．５　ｗＪ　ｈ滴
下し更に同温度で３時間かく拌する。溶媒を留去し残量
を水に溶解する。得られる水溶液をエーテル抽出する。 水１層全１０％塩酸で１性に調整し、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後醇媒を留去スル。残量ヲー
シリカゲルカワムクロマトグヲフィ（溶媒ｉ　りＯＣ１
７ｈ　ｆＶ　ｋ　、’　メタノ−１ｖ＝２０：１）で精
製することνζより、（３Ｒ）−２−（（ベンジフレチ
オ）チオカシボニル）　−１，２，３，４−テトヮヒド
ローβ−カルボリン−３−カルボンｅ４．５ｆｔ淡黄色
粉末として得る。 〔α〕欝−１０３，４°ＣＣ＝２．０．クロロホμム）
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ１：　４．５６（ｓ　、２Ｈ。 Ｎ−Ｃ３Ｓ［ｊ（ｚｃａＨｓ　） ＭａｅＩ］（ｍ／ｅ　ｌ　：　’２５８（Ｍ　−Ｃ６Ｈ
ＦＩＣＨ２ＳＨｌ実施例　１９−３２ 対応原料化合物を実施例１８と同碌に処理して下記化＆
物を得る。 （ＢＪ （注）溶媒；ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキ
シド−水混液、エタノール− 水混液、５０％エタノールまたは７ ０％エタノ−Ｖを使用 塩基：水酸化カリウム、炭酸カリウム、１ＯＮ−水酸化
ナトリウムまたは２Ｎ −水酸化ナトリウムを使用 共）原料化合物Ｒ’−Ｘとして、実施例１９−２１及び
２８−　：（１ではＸ＝臭素原子、実施例２２−２７及
び３２ではＸ−塩素原子の化合物を使用。 ※※）　：Ｚ；ベンジ７レオキシカルボニｌし基実施例
　３３ 実施例２７で得られた（　３Ｒ）−２−（（４−（ホＩ
レミルアミノｌ−ベンジｌレチオ）チオヵルボニＶｌ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボ状ノン−３
−力７レポン酸１４６Ｆをエタノール３４−に溶解する
。混合物にチオグリコ−／Ｉ／酸０．０４　ｍＺ及び６
Ｎ塩酸３４−を滴下する。混合物ｒアルゴン雰囲気中で
２．５時間かく拌する６溶媒を減圧留去し、残量全シリ
カゲＭカラムクロマトグラフィ（溶媒：クロロホＶム：
メｐ）−１ｖ：酢酸＝９４＝５＝１乃至２０：１０：１
３で精製するコトにより、（３Ｒ）−２−（（４−丁ミ
ノベンジＶチ得る。 〔αパ　−１１８．０’　（Ｃ＝　Ｏ，ｆｉ　、エタノ
ール）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１５＋　ＤＭＳＯ−ｄｓ　、
δ　）：４．４５（８゜２　Ｈ、ｚｔ−ｃｓｓｃＨｚ−
ｃ）−３Ｍａｓｓ　（ｍＺｅ　）　：　２５　Ｂ　（Ｍ
＋−Ｈ８ＣＨｇＧＮＨ２）実施例　３４ （３Ｒ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−）３
ｖポリン−３−力Ｖボン＃８．４３Ｆ！をジメチルスＶ
ホキシト２５−に溶解する。該混合物に２０　Ｎ　ｌ１
ａＯＨ４，３ｒｎｌ及び二硫化炭素２．８３ｍ１？２０
℃でｉＦａ　Ｆする。混合物を同温度で３０分間かく拌
後、２−テニルクロリド６．２ｆ！ｆ滴下し更に室温で
１時間かく拌する。混合物を水に注ぎ、得られる水溶液
ｆ　：Ｊ−−ｆ　Ｊレーｎ−ヘキサン（１：４）混液で
抽出する。水層全ＩＱ＜１駿で酸性に調整し酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残
置をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒：り四ロ
ホシム：メタノール：酢酸＝９８：１：１１で分離でる
ことにより０次の２化合物を得る。 （３Ｒ１−２，９−ジ〔（２−テニルチオ）チオカＭボ
ニＩし’）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力Ｖ
ポリンー３−力Ｖポン械 収量２８０岬、淡黄色粉末 ｒｒＭ１甘−２１８，４°　（Ｃ＝１．０　、　り００
＊ＶＡ　３Ｎ！Ｊｌ（（ＣＤＣＩｌｌ、δ）：　４．８
５（ｓ、４Ｈ。 Ｎ−Ｃ８５Ｃ１１−）×２） （３Ｒ）−２−［”（２−テニルチオ）チオカνポ：−
ＩＶ　１−１．２，３．４−　Ｔ　）　９ｔ：　Ｆ　ａ
−β−力Ｍボリンー３−カルポリン酸 収量９．８グ、淡黄色粉末 〔α〕胃−１３４１°　（Ｃ＝１．０．酢酸エチＩし）
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＧＩＣ，δ）：　４．８１（ｂ、ｓ、
２Ｈ。 Ｎ−Ｃ８５ＣＩＩｎ−（ワ　） Ｍａｓｓ　（ｍＺｅ　）　：　２５８　（Ｍ＋−Ｈ８Ｃ
Ｈ２すＪ実施例　３５−４１ 対応原料化合物？実施例３４と同様に処理して下記化合
物を得る。 （Ｂ） （注）溶媒＝５０％エタノーｖ、７５％エタノ−Ｍ、ジ
メチルスルホキシドまたはジ メチＭスＶホキシトー水混液を使用 塩基：水鞭化カリウム、１ＯＮ−水酸化ナトリウムまた
は２ＯＮ−水酸化ナト リウムを使用 ＠９表 ※）原料化合物Ｒ’−Ｘとして、実施例３５−３９では
Ｘ−ｔｌ索原チ、実施例４０及び４１では！＝＊鬼累鬼
子原子合物を使用。 実施例４２ （；４　ＲＳ　）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−
β−カルボリン−３−力Ｖボン酸４．３２ｙ、）！Ｊエ
チルアミン５．８　ｒｎｌ、エタノ−１Ｌ／１５−及び
水２５−の混合物１ｃＴ、硫化炭素１．２６　ｙｄ　’
ｔｍ　１ＦＬ　、　ｄ！合合物針室温で３０分間かく拌
する。混合物に臭化フエナシＡ／４．１８Ｆ？滴下し更
に２０分間かく拌する。 析出物をろ取し、水及びエーテルで洗浄することにより
（３Ｒ３）−２−（”（フエナシＭチオ）・トオカルポ
ニル１−１．２．３．４−テトヲヒドローβ−カ〃ボリ
ン−３−力Ｖポン酸トリエチルアミン場９、ＯＩｉ？得
る。収率８ｇ％、ｍ、ｐ、１４６−１４７℃（分解、メ
タノ−Ｖより再結晶） 上記で得られた）　リｘ−千Ｖアミン塩？１０％塩酸で
処理し、エタノ−〃−−混液から再結晶することにより
対応する遊離力Ｖポン＃を得ゐ。 ｍ、ｐ、１１６℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５　＋　ＤＭＳＬＩ−ｄｉ　、δ
Ｊ：５．６２（ａ、　・２　Ｈ、Ｎ−Ｃ８５ＣＨＩ　Ｃ
０（）　）Ｍａｓｓ　（ｎｏ／ａ　）　：　２５８　（
Ｍ−Ｈ９ＣＨ＊Ｃ０−Ｑ）実施例　４３ （３ＲＳ　）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−
カＭボリンー３−力Ｖボンｅ３．２４９會ジメチ〃ス〃
ホキシト９−に溶解する。該混合物にｌ０Ｎ−ＮａＯＨ
３３ｍＺ及び二硫化炭素０．９１−を室温で加える。混
合物を室温で１時間かく拌後、塩化ベンゼンジアゾ巴つ
ム（アニリン１．４９Ｆ、亜硝０ナト！Ｊ　ｅｙム１．
１５　ｙ　、　１ｍ酸４．ｓ　−及ヒ水ｉ　８．５ｓＪ
２）’ら調製）を加え気に１０℃で１時間かく拌する。 以下、混合物を実施例３４と同様に処理し、エタノ−７
１７９＞ら再結晶することにより（３Ｒ８）−２−〔（
フエ二Ｍチオ］チオカルボニル）−１，２，３゜４−テ
トラヒドロ−β−力Ｖポリンー３−力Ｖボン酸６７６■
を淡黄色プリズム晶として得る。 ｍ、ｐ、１６７−１６８℃（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｍ　、δ）ニア、０−７．６０（
ｍ。 ９Ｂ、芳香族Ｈ） 実施例　４４ （Ｉｓ、３３）−１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−力力木ポリン−３−力〃ボン酸２３０ｙ、
１ＯＮ−ＮａＯＨ２−及びジメチＩＬ／７１ＶホキＶド
ロＮｄの混合物に二硫化炭素９１２ダ及びヨウ化メ４−
ｖ１．７りを０℃で滴下する。混合物を室温で１時間か
く拌後水を加える。得られる水溶液を酢酸エチルで抽出
する。水層１−１０％塩酸で酸性に調整し、酢酸エチル
で抽出する。抽出層を乾燥後溶媒を留去する。残量をク
ロロホルムから再結晶することにより（］８，３Ｓ）−
１−メチル−ｊ２−〔（メチルチオ）チオ、力ｌレボニ
ル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ力ｌレボニルボ
リン−３−カルボン１１ｉｆ１．５９グを無色針状晶と
して得る。収率５０　％ｍ、ｐ、］：（４４１１３７℃
分解Ｊ υ〕τ÷２３４．６°　（Ｃ＝１．０．メタノ−ν）Ｎ
　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５　、δ）　：　１．７０（ｄ　、
　Ｊ＝７，２Ｈ２。 ３１（、Ｃｔ　−ＣＨ＊　）、２．７５（ｓ　、３Ｂ、
Ｎ−Ｃ８ＳＣＨＮ−Ｃ８５ＣＨｓ）′Ｑ／ａ）　：　３
２０　（Ｍ　）　、　２７２　（Ｍ−ＣＨｓＳＨ１実施
例　４５ （１Ｒ８，３ＳＲ）−）ランス−１−メ千Ｍ−１、２，
３，４−テトラヒドロ−β−力Ｖボリンー３−カルボン
ｅ１．１５９をメタノ−７１／３０−及び水３−の混液
に溶解する。該混合物にトリエチμアミン１．９Ｆ及び
二硫化炭素９１２”ｊを加え、室温で２０分間かく拌す
る。混合物にヨウ化メチｖ１．７ｆを加え咀に室温で２
時間かく拌する。減圧１Ｆ／Ｉ！媒を留去し、残量に水
を加える。得られる水溶液により（ＩＲ８，３８Ｒ）−
）ランス−１−メチ１ｖ−２−〔（メチルチオ）チオカ
ルボニル〕−１゜２、３．４−テトラヒドロ−β−カＶ
ポリンー３−力〃ボン酸１．１３　ｆＩを無色針状晶と
して得る。収率７０．６　％ ｍ、ｐ、１７３−１７６℃ １４　Ｍ　ＲＩ　ｌ：Ｄｃｌｇ　、δ）　：　１．６５
　（ｄ　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　。 ３１　、Ｃ＞　−Ｃｌ５　ｌ　、２．６４（８，３Ｂ、
八−〇ＢＳＣＨｓ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　）　：　２７
２　（Ｍ　−Ｃｌ５ＳＨ）実施例　４６−５０ 対応原料化合物を実施例４５と同様に処理して下記化合
物ケ得る。 （（） 第　１０　褒 実施例５３ 原料化合物（ＩＲ８，３Ｒ８ｌ−シス−１−２ドロキシ
メチｖ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸ゲ実施例４５と同様に処即し、シリ
カゲｌレヵラムクロマトク）フィ（溶媒；クロロホルム
：メタノール＝４：１）で精製することにより次の化合
物ケ得ろ。 （ｔＲ８，５１（Ｓ）−シス−１，２１ミ４．５．６．
１　］、。 ］−ヘキザヒドロー４−オキソー１５−イミノオキソジ
ノ（４，５−ｂ）インドール−１２−カルボジチオ酸メ
チＶエステＩし： ＋１１．ｐ、２４４−２４５℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５　＋ＤＭＳＯ−ｄａ　、δ　ｌ
：２．６’７（ａ。 ３　Ｈ、Ｎ−Ｃ８５ＣＨｓ　） Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅｌ　：　３　１　８　（Ｍ　）Ｉ　
Ｒｊ””０１（ｏｒ”）　：　１７２５ａｘ （ＩＲ８，３Ｒ１Ｊ）−！／スス−−ヒドロキシメチル
ー２−〔（メチＶチオ）チオカ〃ボニ〃〕−１、２，３
，４−テトラヒドロ−β−力Ｖポリンー３−カルボン酸
： 白色粉末。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１ｇ　＋　ＤＭＳＯ−ｄａ　、δ）
：２．６４（ｓ。 ３Ｈ、Ｎ−ｃｓｓｃｕｓ　３ 収率５４％ 実施例　５４ （３Ｒ１−９−ベンジフレ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−β−カＶボリンー３−カルボン酸１．２３Ｓｉを
ジメチルスルホキシト２０−に溶解する。該混□合物に
１　ＯＮ　−ＮａＯＨＱ、３−及び二硫化炭素０．２４
ｒｎｌを加え室温で１０分間かく拌する。混合物にヨウ
化メチｖ　Ｏ，２９−を加え更に室温で２０分間かく拌
する。混合物に水を加え得られる水溶液を１０鳴塩酸で
峻性に調整した後酢酸エチルで抽出する。 抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残量をシリカゲ
ルクロマトグラフィ（溶媒；クロロホルム：メタノ−ｆ
ｖ＝酢酸＝９０：５：１）で精製することにより、（３
Ｒ）−９−ベンジル−２−〔（メチルチオ）チオカルボ
ニｔ’　）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力
Ｖポリン−３−力Ｖボン酸０．８９１ｆ淡黄色粉末とし
て得る。収率５２％〔０式　−１９９，６°　（Ｃ＝１
．０．クロロホルム）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５．δ）　
：　２．６５　（ｓ　、　３Ｈ、Ｎ−Ｃ８５ＣＨｓ　）
、５．１７（８，２８，Ｎ−ＣＨｚ乃）Ｍａｓｓ　（ｍ
／ｅ　）　：　３９６　（Ｍぢ、３４８（Ｍ＋−ＣＨ５
ＳＨ）実施例　５５ （３Ｒ）−９−ベンジＩＶ　−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルポリン−３−カルホン酸１，２３５’
、　ｌ　ＱＮ　ＮａＯＨ’９．８−、二硫化炭素０．２
４　ｍｊ　、ジメチルスルホキシト３０ｒｎｌ及び２−
テニｌレクロリド０．６６２を実施例５２と同様に処理
することにより、（３Ｒ）−９−ベンジＶ−２−（（２
−テニｌレチオ）チオカルボニルμ）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−β−力Ｖボリン−３−力Ｍボン酸０．
６３５　ＦＩを淡黄色粉末として得る。 〔α）％−１５０．６°　（Ｃ＝１．０．クロロホルム
］Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１ａ　ｆ　ＤＭＳＯ−ｄｓ　、δ
）：４．８２（ａ、２Ｈ。 Ｎ−ｃｓｓｃＨｚ−Ｑ’；’Ｉ　）、ｓ、ｉ　ａ　゛＜
　ｓ　、　２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２乃）Ｍａｓｓ　（ａ＋／ｅ
　）　：　４７８ＣＭ”）　＋　：３４　Ｂ　（／−ｕ
ｓｃＨｚＱ　＞実施例　５６ （３ＲＳ　）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−
カルボリン−３−力Ｖボン酸メチルエステ７１／２．３
０９をメタノ−７し５０−に溶解する。該混合物にトリ
エチルアミン１．２１’ｉ及び二硫化炭素９２０’９を
加え室温で２０分間かく拌する。混合物にヨウ化メチル
１．７０Ｆを滴下し更に４時間かく拌する。減圧上溶媒
を留去し、残量を酢酸メチｌしに溶解する。得られる溶
液を水洗、乾燥後溶媒會留去する。残量をエーテル−〇
−ヘキサンａ液から再結晶することにより、（３Ｒ８）
−２−［（メ千〃チオ）チオカルボニル）　−ｉ、　２
．３．４−テトラヒドロ−β−カフ１／７Ｎリン−３−
カルボン酸メチ〃エステｌｖ２．１０ｇを無色針状晶と
して得る。収率６５゜ｍ、ｐ、１：（２−１３４℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｇ　、δ　）　：　２．６６　（
ｓ　、　３Ｈ、Ｎ　−Ｃ８ＳＣＨ＊　）、　３，５３　
（ｓ　、　３　Ｈ、Ｃ００ＣＨｚ　）Ｍａｓｓ＋　（ｍ
／ｅ）　：　３２０（Ｍ＋１　、２２９（Ｍ＋−Ｃ３Ｓ
ＣＴ（ｓ　ｌ実施例　５７−６９ 対応原料化合物を実施例５Ｇと同様に処理して下記化合
物を得る。 （注］溶媒：メタノーＶ、エタノ−μ、７０％エタノ−
Ｖまたは７５％エタノ−７１／を使用 塩基：水酸化カリウムまｆｃはトリエチ？レア°ミンを
使用 ’Ｘ’）　［Ｒ化合物Ｒ’−Ｘ　（！：　Ｌテ、　！Ａ
！施例５７．６０−６３．６５及び６７ではＸ＝塩素原
子。 実施ｇＭ５８．５９．６４．６６．６８及び６９ではＸ
；ヨウ素原子の化合物を使用。 実施例　７０ （３Ｓ　）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルポリン−３−力Ｖポン酸ヒドラジド２．４４　ｆをジ
メチルスＭホキシト３０−に溶解する。該溶液にベンズ
アＭデヒド２ｒｎｌ？加えて室；Ｉ■で２時間かく拌す
る。混合物にトリメチルアミン１．４９．ｄ及び二硫化
炭素０．６４−を加え室温で１時間かく拌する。混合物
に４−クロロベンジルクロリド１．７２を加え更に室温
で３時間かく拌する。混合物に水を加え得られる水溶液
を酢酸メチＩしで抽出する。 抽出Ｒを水洗、乾燥後溶媒全留去することにより（ 、（３８）−２−（（４−クロロベンジルチオ）チオカ
〃ボニ”）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カＭ
ボリンー３−力〃ポン酸ベンジリデンヒドラジド３．２
６Ｓ’を淡黄色粉末として得る。収率５９呪 Ｍａｓｓ　（ｍＺｅ　）　二　３　６　０　（Ｍ＋−ｎ
ｓｃｕｚ　−ｅ）１−ｃ　１　ｒ実施例　７１ リチウムアルミニウムヒドリド０．４’ｌ？テトラヒド
ロフラン８０−に懸濁し、誼懸濁液に（３１１Ｓン−１
，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリンン−３−
Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキサミド１．２２　Ｆのテトラ
ヒドロフラン１２０−溶液を滴下する。混合物金２０時
間還流する。冷却後、含水テトラヒドロフランを加えて
過剰のリチウムアｌレミニウムを留去することにより、
（３−ＲＥ）−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）メチＡ
／　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力ｐボリン
０．９５Ｐｋｆｆｌ生成物として得る。得らｎた粗生成
物を７０％エタノール１５ｍ／に溶解し、該溶液にトリ
エチルアミン０．５６　ｍＺ及び二硫化炭素０．２７−
を加える。混合物？３０分間かく拌する。混合物にボウ
化メチ／’０．２７ｄを加え更に室温で３時間かく拌す
る。溶媒を留去し、残量を酢酸エチルに溶解する。得ら
れる溶液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残量全シリカ
ゲルカラムクロマトグヲフイ（溶媒；酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン−＝４：１）で精製することにより。 （３ＲＳ）−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−
カルボジチオ酸メチルエステｌｖｆ得る。得られた生成
ケ？１０憾場酸−エーテＶ混液で処理することにより対
応化合物の塩酸塩０．４９　？粉末として得る。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＬｓ　＋　ＤＭＳＯ−ａｓ　、δ）
　４２．５２（ｓ　、３Ｂ、Ｎ　−Ｃ８ＳＣＨｓ　）　
、　２．８１　（ｂ、ｇ　、　５Ｒ、Ｎ（ＣＨｉ９）Ｍ
ａｓｓ　（ｍＺｅ　）　：　３１　Ｑ　（Ｍ＋）実施例
　７２ （３ＦＩＳ）−９−メチル−２−〔（メチルチオ）チオ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−３−カルボンツメチルエステル２．８４ｙを
メ　タノーＡ’　Ｉｆ　５　ｍｊ−ジメトキシエタン８
５ｍｊ／ｌ！液に溶解する。該溶液に１翼−ＮａＯＨ１
０，３−を加え室温で１０時間かく拌する。減圧下溶媒
を留去し残量を水に溶解する。得られる水溶液を１０呪
塩酸で酸性に調整した後酢酸エチルで抽出する。抽出液
を飽和食塩水で洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残量をエ
タノールから再結晶することにより、（３Ｒ８）−９−
メチＩｖ−２−（（メチルチオ）チオカルボニル）　−
１，２，３，４−？　）　９　ヒドロ−β−カルホリン
−３−カルボン酸２．３６ｆ！を無色針状晶として得る
。収率８６．１％ｍ、ｐ、２１２−２１３℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１）、δ）　：　２．７１　（ｓ　
、　３　Ｈ、Ｎ−（ＳＳＣＨｓ）３．５７（ｓ、３Ｈ，
Ｎ−ＣＲ２Ｊ Ｍａｓｓ　（ｍＺａ　）　：　３２０（Ｍ＋）、　２７
２（Ｍ＋−ＣＨｌ５Ｈ）実施例　７３ ＜：ｓｓ】−ｚ−Ｃ（４−クロロベンジジチオ）チオカ
ルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ボリン−３−力ｌレボン酸２．０８７をメタノール３０
−に溶解する。該溶液に一２０℃でチオクロ ニル輯寺リド０．９４−を滴下する。混合物を５０−６
０℃で５時間かく拌した後溶媒を留去する。 残量を酢酸エチルに溶解し、該溶液を水洗、乾燥、活性
炭処理後溶媒を留去する。残量を酢酸エチ／Ｉ／　−ｎ
　−ヘキサン混液！液から再結晶゛することにより、（
３８ｌ−２−（（４−クロロベンジ〃チオ）チオカＶボ
ニル１−１，２，３．４−テトラヒドロ−β−カ、°レ
ボリニアー３−力ｌレポン酸メメチエステル１゜０８ｙ
ｆｒ無色針状晶として得る。収率５０（１１１、ｐ、１
８１−１８２℃Ｃ分解］〔α〕哲＋１）６．６°　（Ｃ
−１，０，クロロホルム）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５　、
δ）　：　３，５５　（ｓ　、　３ｆｌ　、　Ｃ００Ｃ
Ｈｓ）、　４．５４　（ｓ　、　２　Ｈ、Ｎ−Ｃ８５Ｃ
ＨｘぺＪＣＩ　）Ｍａｓｓ　ｒｍ／ｅ）　：　４３０（
Ｍ＋）　、２２Ｑ（ＩＪ”−Ｃ９ＳＣＨ２＜号Ｃ１） 実施例　７４ （３８）−２−（（４−クロロベンジＶチオ）チオカル
ボニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力Ｖ
ボリンー３−カルボン酸２．０８９＋イソプロピルアル
コール３０　ｍｌに懸濁し、該懸濁液＋でチオニルクロ
リド０．４７＋ｄ’ｔ−２０℃で滴下する。 混合物を室温で１７時間かく拌１次いで９０℃で４時間
還流する。溶媒を留去し、残量を酢酸エチルに溶解する
。得られる溶液を水洗、乾燥後溶媒全留去する。残量を
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶することによ
り、（３ｓ）−２−（（４−クロロベンジルチオ〕チオ
ヵＶボニル〕−１、２，３，４−テトヲヒドローβ−カ
〃ボリン−３−カＭボン酸イソプロピＶエステＩｖ４７
７ｇ９ｅｌｌる。 ０１、Ｐ、１７８−１８０℃（分解） ＣＱｌ〕：　＋　１２４．４°　（Ｃ−１，０、Ｉ　ｃ
ｘｃｘホｌＶム）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５　、δ）　：
　Ｑ、９６　（ｄ　、　３Ｂ　、　Ｊ＝６．２融Ｃ００
ＣＲ（ＣＨｓ）ｔ　）、１．１２　（ｄ　、３Ｈ、Ｊ＝
６．２−ＧｏｏｏＨ（ＣＨｓ）＝３．４．５８（Ｉｉ＋
、２ＦＩ。 Ｎ−Ｃ８５Ｃ■２（さＱ） Ｍａａａ　（ｍ／ｅ　）　：　４　５　８ｊ　Ｍ＋１爽
施例　７５ ＣＩＳ、３Ｓ）−１−１チＪ’−２−（Ｃ）４−ｔｖチ
オ）チオカルポニ／７）−１，２，３，４−テトヲヒド
び４０％ＮａＯＨ９−からｍ　’１１　）及びニー　ｆ
　Ａ／　ｌ　ＱＯ−の混合物を水冷下−夜装置する。析
出物をろ取、乾燥することにより、（１１９，３Ｓ）−
１−メ千Ａ／−２−（（メチＶチオ）チオカルボニル〕
−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３
−力Ｖボン酸メチルエステル１．０９Ｆを得る。収率８
２係 ｍ、ｐ−２２９−２３０℃ Ｃ（Ｊ！３８：　＋　２２６．９”　（Ｃ＝　１．０　
、　りＯａホＡ／Ａ）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｇ　、＋−
ＤＭＳＯ−ｄａ　、δ）：１．７１（ｄ。 Ｊ＝５４Ｈｚ　、３Ｂ　、　Ｃ＊　−ＣＨ５）　、　２
．７４（＠　、３１１゜Ｎ−ＣＦｉＢＣＲｓ　）　、　
３．６３　（ａ　、　３　Ｈ、Ｃ００ＣＨｓ　）Ｍａｇ
ｓ　（ｍ／ｓ）　：　３３４　（Ｍ　）実施例　７６ （３Ｒ）−２，９−ジ〔（２−テニルチオ）チオカルボ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン−３−カルボンｎｏ、３ｐ、ジアゾメタン（Ｎ−二ト
ロソメチ〃ウレア１．５５１ｊ’及び４０％Ｋ　ＯＨ４
，５−から調＃）及びエーテル３０−の混合物ｅＯ℃で
一夜放置する。析出物をろ去し、ろ液を濃縮することに
より、（３Ｒ）−２，９−ジ（（２−テニルチオ）チオ
カルボニｙ）−ｕ、２．ａ、４−テトラヒドロ−β−力
Ｖボリンー３−力Ｖボン酸メチル／エステＡ／１５０■
を淡黄色粉末として得る。収率５０％ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１ｍ　、δ）　：３．６８（ｓ　、
３Ｈ，Ｃｏ０Ｃ１ｌＩｓ）　。 ４Ｊ３（ａ、４Ｆ１．ＮＮ−Ｃ８８ＣＨ渠ａ×２）ＩＪ
ａｓｓ　（Ｉ１１／１１　）　：　４７７　ＣＭ”−ｃ
Ｈ＊Ｑ　）参考例　１ （］、１　Ｎ”−ベンジル−ＤＬ−）リプドアアンメチ
Ｖエステル３４．４８ｆをメタノールに溶解し、アセト
アルデヒド１５．２ｇ９と５０℃で反応させる。反応液
から溶媒を留去して得られる残量を水に溶解しアルカリ
性条件下酢酸エチルで抽出する。 抽出液ケ水洗、乾燥後溶媒′ｆｆ−留去１−、残量をク
ロマト処理して次の化合物を得る。 （ｌＲ８，３ＳＲ）−）ランス−２−ベンジル−１−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ〜ボリン
ー３−カルボン酸・メチフレエステル：収量１６．１グ ａ＋、ｐ、１４３−１４４℃（）ｉ）−１／から再結晶
） （ｌＲ８，３ＲＩ９）−シス−２−ベンジル−１−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−
３−カルボン酸メチルエステＶ：収量３．１５９ ｆ２１　（Ｉ　ＲＳ　、　３　Ｓ　Ｒ）　−）ランス−
２−ベンジＡ／−１−メチＪＶ　−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−力Ｖボリン−３−カルホン酸メキｖエ
ステル１４、（１’をメタノール中パラジウムー炭素の
存在下掌上で接解還元する。反出後触媒をろ去した反応
液から溶媒留去し、残量を再結晶して（ＩＲ８゜３８Ｒ
）−）リンス−１−メチ７’Ｌ／−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カＭボリンー３−力Ｖポン酸メメチエ
ステル１０．　（１８グを得る。収率９８．５　％ｍ、
ｐ、１５２−１５４℃ ｆ３１　（Ｉ　ＲＳ　、　３　Ｓ　Ｒ）　＋　）リンス
−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力
ｌレボリン−３−力Ｖボン酸メチルエステノｖ　２．４
４　！”　’にメタノ）ｖ中Ｎａ　ＯＨで加水分解し、
溶媒を留去する。残量を水に溶解し、酸性条件下析出す
る結晶をろ取、水洗、乾熾して（１，ＲＳ、３　Ｓ　Ｒ
）　−）ランス−１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸２．２１９を
得る。収率９０％ ｍ、ｐ、２４２−２４４℃（含水エタノ−μから再結晶
） 参考例　２−７ 対応原料化合物を用いて参考例１１１１と同様に処理し
て下記化合物を得る。 又はその塩酸塩　（Ｅ） 第１２表 ※原料化合物はＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　、
　１３　、８８（１９５６）記載方法に準じて合成 参考例８−１５ 対応原料化合物を用いて参考例１１３１と同様に処理し
て下記化合物を得る。 第　１３　表 参考例　１６ （３Ｂ　）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−３−力〃ボン酸３２．５９をエタノールに懸
濁しチオニルクロリド１３．０−を冷却下で加えた後加
熱還流する。溶媒を留去して得られる残量を水に溶解し
てｆ−Ａ／カリ性条件下酢酸エチルで抽出する。抽出液
を乾燥後溶媒を留去し、残量を再結晶して（３Ｓ　）　
−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステｌし２４、８６５４を得る。 収率６８％ ｍ、Ｐ、１３５−１３７℃ 〔α〕￥、−７１．２°　（Ｃ＝１．０．エタノール）
参考例　１７ （３Ｒ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ポリン−３−力〃ポン酸を用いて参考例１６と同様に処
理することにより、　（３Ｒ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カルポリン−３−ｆＪｖボン酸エチルエ
ステルを得ル。 収率５４％ ｍ、Ｐ、１２６−１２８℃ 〔α〕哲　÷６９．５°　（Ｃ＝１．０．メタノール）
参考例　１８ （１）　（３ＲＳ　）−２−ベンジＶオキシカルボニｖ
　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力Ｖポリンー
３−力Ｖボン酸（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、
　、２５　、１５５９　（１９７７）記載方法に準じて
合成）２１ｆ！のテトラヒドロフラン溶液にトリエチル
アミン８゜４−及びクロル炭酸エチｌＬ／６．６１を加
え一１０℃でかく拌し次いで濃アンモニア水５．９ｍＺ
’！ｆ−加え０℃で反応させる。析出物をろ去した反応
液から溶媒を留去し、残量を酢酸エチルで抽出する。抽
出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残量を再結晶し−ｒ
　（：（ＲＳ　）　−２−ベンジルオキシカμボニル−
１、２，３，４−テトラヒドロ−β−カルポリン−３−
カルポン酸アミド１７．９ｙを得る。収率８５呪ｆｆ１
．ｐ、２０６−２０７℃（分解）（２１（３ＲＳ　）　
−２−ベンジｔｖ　オキＶ　力ｔＶ　ホ二ｌレ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−力ｔＶ
ボン酸アミド２．４７９をエタノ−ｔｖ中。 酢酸０．０２−及びＰｄ−Ｃの存在下常圧で接触還元す
る。反応後触媒をろ去した反応液から溶媒を留去し、残
量を再結晶して（３Ｒ８）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−β−カルポリン−３−力〃ボン酸アミド１．２１
ｙを得る。収率７９憾 ＋１１．ｐ、２１２−２１６℃ ＋３）　（３９）−２−ベンジ〃オキシカμボニＭ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−β−力〃ポリンー３−カ
ルボン酸を用いて上記ｆｉｌ　、　＋２１と同様に処理
することにより、　（ａ　Ｓ　）　−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−力）Ｖボリン−３−力ルポ二ノ酸ア
ミドを粉末として得る。 参考例　１９ ｆｉｌ　（３ＲＳ　）　−２−ベンジＡ’　、ｔ　キＶ
　力）ｖ　ホ＝７Ｌ’−１，２，３，４−テトツヒドロ
ーβ−力ｌレボリンー３−カルボン酸２１Ｐ′ｆｔテト
ラヒドロフランに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリア
シーＩｖ８．１１、ジメチ〃アミン塩酸塩４．９Ｆ、）
リエチルアミン８．４ｄ及びＮ、Ｎ−シンクロへキシル
カルボジイミド１２．４ｆ！を加えて反応する。溶媒を
留去し残量を酢酸エチルに溶解し、析出物をろ去する。 ろ液を洗浄、乾燥後溶媒を留去し残量を再結晶して（３
Ｒ８）−２−ペンジルオキシカルボニＡ／　−１゜２、
３．４−テトラヒドロ−β−カルポリン−３−Ｎ。 Ｎ−ジメチ〃力Ｖボキサミド１５．０６Ｆを得る。 収率６７％ ｍ、ｐ、１７９・−１８０℃ ＋２１　（３ＲＳ　）　−２−ベンジルオキシカルボニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−力Ｍボリンー
３−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキサミド３．７７Ｆをエタ
ノ−Ｖ−酢酸一水混液中でＰｄ−Ｃの存在下常圧接触還
元する。反応後触媒をろ去した反応液から溶媒を留去し
、残量を再結晶して（３Ｒ８）　−１゜２、３．４−テ
トラヒドロ−β−カ〜ボリンー３−Ｎ。 Ｎ−ジメチルカルボキサミド２．２　ｆｆ　ｔｌ−得る
。収率９１鳴 ｍ、ｐ、１９９−２００℃（分解） 参考例２０ （３Ｓ　）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルで反応させる。溶媒を留去し、残量を酢酸エチルで処
理して（３９）　−１，２，３，４−テトヲヒドローβ
−カμボリン−３−力〃ポン酸ヒドラジド３．４０Ｐｒ
扮末として得る。収率７４％ Ｉ　ＲＷ”ｊ０’　（ａｉ”）　：　１６７０ａｘ 参考例２１ Ｃ１）　（３ＲＳ　）　−２−ベンジルオキシカルボニ
ル−１，２，３，４−チドリヒドロ−β−カμボリンー
３−カルボン酸テアミド１０５ｇのピリジン溶液にオキ
シ塩化リンを冷却下で加え反応させる。反応液を氷−水
中に注ぎ得られる水溶液を酢酸エチルで抽出する。抽出
液を洗浄、乾燥後溶媒を留去して（３Ｒ８Ｊ−２−ベン
ジルオキシカルボニル−３−シアノ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルポリン０．８１Ｐを得る。収率
８２％ ＩＲν’、”ｊ：１（ｃｉ”）　：　２２１０　（ＣＭ
　）　。 Ｍａｓｔ４（ｍ／ｅ）　：　３３１　（Ｍ＋）＋２１　
（３ＲＳ　）　−２−ペンジルオキシカルポニＶ　−３
−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルポ
リン０．６６３ＰとＮａＮ５Ｏ，１４３ｙ及び塩化アン
モニウム０．１１８９とをジメチルホルムアミド中９Ｆ
）−１００℃で反応させ１反応後反応液を氷−水中に注
ぐ、水溶液を酸性条件下酢酸エチＶで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残量を再結晶して（３Ｒ
８１−２−ベンジルオキシカルボニル−３−（ＩＨ−テ
トフゾーＶ−５−イルＪ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−β−カルポリン０．３５８９を得る。 ｆｆ１．Ｐ、２１８−２１９℃〔分解〕＋３１　（３Ｒ
Ｓ　１−２−ベンジ〜オキシカルポニ／Ｌ／−３−（Ｉ
Ｈ−テトヲゾー〃−５−イル）−１゜２、３．４−テト
ラヒドロ−β−力Ｖポリン０．３ｙの酢酸溶液に２５％
酢ａＩ！溶液を加えかく拌する。反応後エーテルを加え
、析出物をろ敗し、洗浄、乾燥して、（３Ｒｓ）−ａ−
（ｉ）？−テトツゾーＭ−５−イ／ｌ’）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−β−カルポリン０．２５フ９’ｉ
淡黄色粉末として得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但し　Ｒ１はカルボキシ、低級アＭコキシカルボニＡ
   ／、力〃パモイ）Ｖ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカ！レバ
   モイル、Ｎ−（フェニル置換低級アルキリデンアミノ）
   カルバモイμ、（Ｎ、Ｎ−ジ（低級アノレキ／Ｉ／）ア
   ミノ〕低級ア〃キル又は含窒素複素単環式基式％ Ｒ２は水素原子、低級アルキル又はヒドロキシ低級アル
   キルを表わすか。 或いは　Ｒ２とＷとが互いに結合して基：　−ＣＯ−Ｏ
   −ＣＨｚ−を表わし。 ノＶ Ｒ３は水素原子、低級アルキ苧、フェニル置換低アルキ
   ル又はＸ：　−Ｃ８ＳＲ’　を表わし。 Ｒ４は水素原子、アルキル又は基：　−（ＣＨ２）ｎＹ
   ’　ｆｆ：表わし、。 ｎは０．１又は２を表わし。 Ｙｌは低紙アルケ二μ、フェニｌｖ置換低級アルケニル
   、　Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキＶ）アミノ、低級アれノキ
   ルメルカブト、低級アルコキシカルポニｖＩ・（ンゾイ
   〃、ナフチル、シクロアｐキＩＬ／、複素単環式基又は
   置換基を有していてもよいフェニルを表わす。） で示されるテトラヒドロ−β−カルポリン誘導体。 ２、−一般式（Ｉｌで示されるテトラヒドロ−β−力ｌ
   レホリン誘導体が、Ｈ１ｉカル−１２午シ、Ｎ−（７工
   ＝１’Ｗｌ換低級γμキリデンアミノ）カルバモイル、
   （Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ〕低級アルキＩし
   又は含窒素複素単環式基であり及び／又はＲ４が水素伸
   子又は基：　−（ＣＭ！ｌｎＹ”　であり　ｙｌがＮ、
   Ｎ−ジ（低級アルキル 、力Ｉレボキシ置換フェニル又はアミノ置換フェニＶで
   ある化合物の薬理的に許容しうる塩である特許清求の範
   囲＠１項記載の化合物。 ３．一般式 （但し、Ｒ１ａ力νボキシ、低板アＭコキシヵルボ二／
   ｌ／、カルバモイＩし、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキＶカルバ
   モイｌｖ、Ｈ−（フェニル置換低級アルキリデンアミノ
   ）力Ｖバモイ７Ｌ／、ＣＮ、Ｎ−ジ（低級アルキル）ア
   ミノ〕低級アＭキμ又は含窒素複素単環式％式％ ♂は水素原子、低級アルキμ又はヒドロキシ低級アルキ
   ／１／管表わすか。 或いは　１（２とＲ１とが互いに結合して基：　−ＣＯ
   −Ｕ−ＣＨＩ−を表わし。 ♂は水素原子、低級アルキμ又はフェニル置換低級アル
   キ３／を表わす。） ｆ示されろ化合物と二硫化炭素とを反応させて一般式 （但し　Ｒ１１は水素原子、低級アルキＶ、フェニＶ置
   換低級アＶキル又は基：　−Ｃ８ＳＩＨを表わし　Ｒ１
   及びＲ２は前記と同一意味を有する。］ で示される化合物を製するか、あるいは一般式（旧で示
   される化合物と二硫化炭素と一般式””　−”　（［］ （但し、Ｒ４１はアルキＶ又ハ基：　−（ＣＨＩ）ｎＹ
   ”　Ｔｈ表わし。 ｎ、け０，１又１２を表わし。 Ｙｌは低板アＶケニ／ｌ／、フェニル置換低級アＶケニ
   ｉｖ、Ｎ、Ｎ−ジＣ低級アルキ／Ｌ／）アミノ、低級ア
   ル式基又は置換基金有していてもよいフェニ／Ｌ／を表
   わ［７゜ ｘｌは反応性ｒｉ基を表わす。） で示される化合物とを反応させて一般式（但し、Ｒ”け
   水素原子、低級アルキＶ、フェニル置換低扱アνキＶ又
   は基ニー０８ＳＲ４１管表わし、Ｒ１゜Ｒ３及びＨ４ｉ
   ＋、ま前１ｅと同−意味を有する。１で示される化合物
   ケ製することを特徴とする一般式 （但し、Ｒ１は水素原子、低級ア〃キＶ、フエ二μ置換
   低吸アμキシ又は基：　−ＣｇＳＲ’　？表わし　Ｒ４
   け水素原子、アルキル又はｉニー（ＣＨ・１１　ｏ　Ｙ
   ’　管表わし、　Ｒ”　、　Ｒ’、ｎ及びＹｌは前記と
   同一意味ｆＲする。■で示されるテトラヒドロ−β−力
   Ｖボリン誘導体の製法。 ４、一般式（Ｉ）に訃いて　Ｒ１がカルボキシ、Ｎ−（
   フエニＩし置換低級アルキリデンアミノ）力μパモイ／
   Ｉ／、（Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキＡ’）７ｔ／）低級ア
   ルキル又は含窒票複累単環式基であり及び／又ｈ　Ｒ’
   が水ａｍｍ子線４基　−（０％）ｎＹ”　テアり　−”
   カ脛、欝−ジ（低級アルキＶ）アミノ、含窒素複素単環
   式基、力Ｖポキシ置換フェニＶ又はアミノ置換フェニル
   である化合物を更にその薬理的に許容しうる塩に変換す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の製法。 ５、一般式 （但し　Ｒ１は力〃ポキシ、低級７Ｍコキシヵルボニル
   、カルバモイＩＶ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アＭキルヵルパモイ
   ／Ｌ／、Ｎ−（フェニル置換低級アルキリデンアミノ）
   力〃バモイＡ／　、（Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキル）アミ
   ノ〕低級ア〃キル又は含窒素複素単環式％式％ Ｒ１は水素原子、低級アルキル又は、ヒドロキシ低級ア
   ルキ／Ｌ／を表わすが。 或いは、Ｒ１とＲ１とが互いに結合して基：　−ＣＯ−
   Ｕ−ＣＨａを表わし。 Ｒ”は水素原子、低級アルキル、フェニル置換低級アル
   キル又は基ニーＣ８５Ｒｉ表わし。 ＲＡＳは基：　−（ＣＨＩ　）ｎ　Ｙ”　を表わし。 ｎＦｉＯ，１又は２を表わし。 Ｙ３はＮ−アシＭアミノ置換フエニｌＶ、ｆ表わす。）
   で示される化合物からアシμ基音脱離させ、要すれば生
   成物を更にその薬理的に許容しうる塩に変換することを
   特徴とする一般式 （但し、Ｒ３４は水素原子、低級１Ｍキｐ、フエ二μ置
   換低級ア〃キル又は基：　−ＣＢＳＲ”　ｆ表わし。 Ｒ′け基：　−（Ｃｌ（Ｌ）ｎＹ”　ｆ表わし。 Ｙ２はアミノ置換フエニ１ｖｖｉ−表わし。 Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記と同−意味含有する。）で示さ
   れる化合物もしくはその薬理的に許容しうる塩の製法。 （但し＠　Ｒ”ｌｄ低級アルコキシカルボニＡ／を表わ
   し。 Ｒ１は水素原子、低級アルキＶ又はヒドロキシ低級アル
   キ／Ｌ’を表わすか。 或いは、Ｒ２と８１とが互いに結合して基：　−ＧＯ−
   ０−ＣＨ２−を表わし。 Ｒ３は水素原子、低級アルキ〃、フェニル置換低級アｌ
   レキル又は基ニーＣ３５Ｒ’ｉ表わし。 Ｒ４は水素原子、アルキル又は基：　−（ＣＨ＊　）ｎ
   Ｙ”　を表わし。 ｎは０．１又は２を表わし。 コキシカルポニＶ、ベンシイＩｖ、ナフチＡ／、Ｓ／ク
   ロアｌレキル、複素単環式基又は置換基を有していても
   よいフエニＩＶｆ表わす。） で示される化合物を加水分解し、要すれば生成物を更に
   その薬理的に許容しうる塩に変換することを特徴とする
   一般式 （但し、Ｒ１１け力μボキシを表わし、Ｒ”、Ｒ’及Ｖ
   は前記と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその薬理的に許容しうる塩の
   製法。 （但し　Ｈｕはカルボキシを表わし。 Ｒ３は水素原子、低級アルキＶ又はヒドロキシ低級アル
   キルを表わすか。 或いは　Ｈ２とＲ１とが互いに結合して基：　−Ｃｔ）
   −０−ＣＨＦを表わし。 Ｒ３は水素原子、低級アルキル、フェニル置換低級アル
   キ〃又は基：　−Ｃ８ＪＲ’を表わし。 Ｒ４は水素原子、アルキル又は基：　−（ＣＨａＪｎＹ
   ”　を表わし。 ｎは０．１又は２を表わし。 Ｙｌは低級アルケ二〜、フェニル置換低級アルケニＡ／
   、Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキμ）アミノ、低級アルキＩレ
   メ〃、・カプト、低級ア〃コキシカルボニル、ぺで示さ
   れる化合物７１７１Ｍ化することを特徴と（但し　Ｈｌ
   ｔは低級アＶコキシカルボニ〜を表わしＨＲ，Ｈｍ及び
   Ｒ４は前記と同一意味を有する。）で示される化合物の
   製法。 ８、一般式（Ｉ−１において　Ｈ４が水素原子又は換フ
   エ二Ｍ又はアミノ置換フェニ〃である化合物を更にその
   薬理的に許容しうる塩に変換することを特徴とする特許
   請求の範囲第７項記載の製法。