JPS6212757A - 桂皮酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ医薬として有用な桂皮酸アミド誘導体
およびその医薬上許容され得る酸付加塩に関する。

〔従来の技術〕

従来より桂皮酸アミド誘導体が医薬として有用なことが
知られている。たとえば、特開昭５０−３０８４２号公
報には抗うつ作用、鎮痛作用を有する桂皮酸アミド誘導
体が開示され、またレアギンＰＣＡ反応を抑制する抗ア
レルギー剤として、特開昭５４−１０９９９９号公報に
は９−（３−（４−シンナモイルアミド−ピペリジノ）
−プロピル〕アデニンなどの化合物、特開昭５５−９８
１７９号公報には？−＜３−　（４−（３，４−ジメト
キシ−シンナモイルアミド）−ピペリジノコ−プロポキ
シ＞−３，４−ジメチルクマリンなどの化合物がそれぞ
れ開示されている。

ところで近年、各種の炎症性疾患あるいはアレルギー性
疾患、特に喘息などにおいて、古くから知られているヒ
スタミンの関与の他に、５Ｒ３−Ａすなわち、ロイコト
リエン類が強く関与することが知られてきた。したがっ
て、ロイコトリエン生合成阻害活性と抗ヒスタミン活性
を有する化合物は、かかる疾患に対して極めて有用であ
ろうと考えられる。

一方、炎症性疾患においてプロスタグランジン類の生合
成阻害剤が有効であることが知られているが、主作用と
並行して胃腸障害が発現することも周知である。そこで
、炎症の主な引き金となっているＰＧＧｔからの活性酸
素の放出を抑制する薬物が有効な抗炎症効果を示すこと
が知られてきた。これらの薬物は活性酸素の捕捉、過酸
化脂質の生成抑制作用を有しており、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤のような一１作用を示さないことが期待され
ている。

〔発明が解決しようとする問題点〕　、Ｙ、Ｋｏｓｈｉ
ｈａｒａらによって３．４−ジヒドロキシ桂皮酸ならび
にその誘導体がロイコトリエン合成阻害作用を有するこ
とが示されている（Ｂｉｏｃｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、　７９２　　、９２（１９
８４）　）が、該活性自体いまだ十分なものとは言えず
、かつ抗ヒスタミン作用も有していない。

そこで、本発明者らは有用な医薬を開発することを目的
とし、これら一連の３．４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド
関連化合物に着目して、有効な化合物を合成すべく鋭意
検討を行なった。

ｃ問題点を解決するための手段〕 その結果、本発明者らは新規な桂皮酸アミド誘導体が５
Ｒ３−Ａ合成阻害作用ならびに抗ヒスタミン作用を併せ
持つこと、さらに脂質過酸化防止作用やフリーラジカル
捕捉作用も有することを見い出して本発明を完成するに
至った。

すなわち、本発明は一般式 で表わされる桂皮酸アミド誘導体およびその医薬上許容
され得る酸付加塩に関する。

式中、Ｒ１，Ｒ２は一方が水素原子であり、他方は水素
原子もしくは低級アルキルを、Ｒ３は低級アルキル、シ
クロアルキル、置換基として芳香環上に１〜２個の低級
アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを有していて
もよいアラルキル、アリールオキシアルキルまたはジフ
ェニルアルキルを示し、ｍはＯまたは１を、ｎは１また
は２を示す。

ここで、上記各記号の定義中、低級アルキルとは炭素数
１〜４個のアルキルであって、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル
などを、シクロアルキルとは炭素数３〜７個を有し、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなどを、低級アルコキシとは炭素数１〜４個
を有し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどを
、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素ヲ、アラル
キルとはベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニル
エチル、フェニルプロピル、フェニルブチルなどを、ア
リールオキシアルキルとはフェノキシメチル、フェノキ
シエチル、フェノキシプロピル、フェノキシブチルなど
を、ジフェニルアルキルとはベンズヒドリル、２．２−
ジフェニルエチル、３．３−ジフェニルプロピル、４．
４−ジフェニルブチルなどを示す。

なお、本゛発明化合物の効果発現には桂皮酸のベンゼン
環上に少なくとも１個のフェノール性水酸基を有するこ
とが望ましい。

本発明の一般式（１）で表わされる桂皮酸アミド誘導体
は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物またはその反応性誘導体と、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物を反応させる方法により製造することができる。

アミド結合生成反応としては、ペプチド化学において用
いられる方法はすべて準用できる。

カルボン酸とアミンとを反応させる場合には、ジシクロ
へキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ“　−カルボニルジイ
ミダゾールなどの脱水剤の存在下に行なうのがよい。

カルボン酸の反応性誘導体としては酸ハライド、無水酢
酸などの脱水剤を用いて生成する酸無水物、クロル炭酸
エチルなどと反応させて得られる混合酸熱′水物、活性
エステル化合物（ｐ−ニトロフェニルエステル、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアソールエステルなど）かあ、げら
れる。

なお、一般式（Ｉｌ）においてフェノール性水酸基を有
する場合、反応によっては適宜低級脂肪酸類でアシル化
するか、２．３−ジヒドロピランにより２−ピ゛ラニル
オキシ化するか、あるいはトリメチルクロロシランでト
リメチルシリル化するなどして水酸基を保護した後、ア
ミド化反応を実施する０次いで保護基を有する生成化合
物をアルカリ、酸、水などで処理して保護基を除去する
ことによって一般式（１）の目的化合物を製造すること
ができる。

以上の各反応において用いられる溶媒は特に限定するも
のではないが、通常、水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ア
セトン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドある
いはこれらの混合物などが挙げられる。

反応温度は、冷却下から溶媒の沸点付近の温度まで適宜
選択され、また反応時間は数十分から数日間である。

かくして得られる一般式（１）の化合物は薬学的に許容
し得る酸類、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などの無機酸、あるいはｐ　−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、
フマール酸、酒石酸などの有機酸との酸付加塩にするこ
とができる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の化合物およびその塩類は、５Ｒ５−Ａ合成阻害
作用、抗ヒスタミン作用、脂質過酸化防　　　　　　　
　１止作用およびフリーラジカル捕捉作用を有し、抗ア
レルギー剤、抗喘息剤、抗炎症剤などの医薬として有用
である。

次に、薬理実験により本発明の化合物の効果を　　　　
　　　　ｆｘ＊ｈｅｍ、！、Ｉｔａ。　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　！□’　　Ｄｉ　Ｒｏｓａ
　らの方法（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　６６
　　＋１６Ｈ１９７９）　）に準じ、ラット腹腔内白血
球からのＳＲ３およびＰ　Ｇ　Ｅ　を産生に対する作用
を検討し　　　　　　　　′□■ た。

を放血致死させ、氷冷した１０ｍ１のｌθ単位／ｍｌ　
　　　　　　　　□Ｉ′□体重２００〜２５０ｇの雄性
ウィスターラットヘパリン加Ｋｒｅｂｓ溶液で腹腔内を
洗浄した。洗液を４℃で３゛分間５０ｇで遠心分離して
得られた腹腔細胞を２０匹分プールし、１００μｓ／ｓ
＋１ウシ　　　　　　　　、血清アルブミン加Ｋｒｅｂ
ｓ溶液で２回洗い、５Ｘ１０’　　　　　　　　：ｃｅ
ｌ　Ｉｓ／ｍｌに調製した。腹腔内口血球は９０％が単
核球、１０％が多形核白血球で、その生存率（ν１ａｂ
ｉｌｉｔｙ　）は９５％以上であった。この細胞浮遊液
２ｍｌに被検液０．１ｍｌおよび細菌（Ｂｏｒｄｅｔｅ
ｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ　　１０’　／白血球）０．
１ｍｌを加え、３７℃で３０分間保持した後、４℃で１
０分間２０００　ｇで遠心分離を行なった。得られた上
清を１ｓ＋１に等分し、一方を０．１規定塩酸でｐＨ３
に調整後、酢酸エチルで２回ＰＧＥｚ様物質を抽出し、
残りから８０％エタノールでＳＲ３を抽出し、それぞれ
常法により所定の拮抗薬存在下、摘出ラット前底および
モルモット回腸で試験を行なった。結果は対照群に対す
る抑制率（％）、あるいは増加率（％）で表わした。

なお、試験に用いた化合物は次の通りである。

化合物Ａ：３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−フ
ェニルプロピル）−４−ピペリジ ル〕桂皮酸アミド・塩酸塩・１水和物 化合物Ｂ：３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−フ
ェニルエチル）〜４−ピペリジ ル〕桂皮酸アミド・塩酸塩・１水和物 比較化合物：３．４−ジヒドロキシ桂皮酸結果を第１表
に示す。

第　　　１　　　表 ＊：この条件下では、比較化合物はＳＲ３産生抑制作用
を示さず、むしろ増強作用を示した。

なお、Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｚの増加はＰＧ　Ｇ　２からＰＧＨ
。

の弐換を促進し、Ｐ　Ｇ　Ｅｔ様物質の生成を増強した
ことを示し、活性酸素捕捉作用あるいは抗過酸化作用を
有することを表わす。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、適宜賦形剤、
増量剤、希釈剤、溶解補助剤などを用いて、錠剤、火剤
、カブ七ル剤、散剤、液剤、注射剤、軟膏剤などの形態
で投与され得る。投与量は選択する化合物、患者の年齢
、体重および疾病の重症度などによって変わり得るが、
通常成人１回あたり、０．１−１０■／　ｋｇが適当で
ある。

〔実　施　例〕

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ３．４−ジヒドロキシ桂皮酸３．０ｇ、４−アミノ−１
−（２−（４−メトキシフェニル）エチルコピペリジン
３．９ｇをテトラヒドロフラン８０ｎ＋１に加え、室温
で１０分間攪拌すると塩が析出する。

この懸濁液にジシクロへキシルカルボジイミド３．５ｇ
をテトラヒドロフラン３Ｌ＋１に溶かして加え、２時間
攪拌還流する。放冷後、析出したジシクロヘキシル尿素
を反応液から濾去し、濾液を濃縮する。残金にエタノー
ル３０＋ｎｌを加え、攪拌冷却後、さらに析出したジシ
クロヘキシル尿素を濾去する。

濾液を濃縮し、残った油状物に１０％塩酸水およびメタ
ノールを加えて溶解し、濾過後、濾液を濃縮する。残分
にアセトンを加えて結晶化させ、これを吸引濾取する。

メタノールから再結晶すると３．４−ジヒドロキシ−Ｎ
−（１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４
−ピペリジル〕桂皮酸アミド・塩酸塩３．２ｇ（融点１
６９〜１７１℃）が得られる。

実施例２ テトラヒドロフラン１５０ｍ１中に３．４−ジヒドロキ
シ桂皮酸３ｇ、４−アミノ−１−（３−フェニルプロピ
ル）ピペリジン３．７ｇおよびジシクロへキシルカルボ
ジイミド３．４ｇを加え４時間加熱還流する。放冷後、
析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄する。これを
エタノール２００ｍ１に懸濁し、１０％塩酸を滴下して
ｐＨ２とし、少し加温後、不溶の結晶を濾去する。濾液
に水２００ｍ１を加えて水冷すると、３．４−ジヒドロ
キシーＮ−（１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペ
リジル〕桂皮酸アミド・塩酸塩・１水和物５．９ｇが白
色針状結晶として得られる。融点１５４〜１５７℃（分
解）。

実施例３ ３．４−ジヒドロキシ桂皮酸１．８ｇをテトラヒドロフ
ラン１００ｍ１に加え、これに４−アミノ−１−（２−
フェニルエチル）ピペリジン２．１ｇおよびジシクロへ
キシルカルボジイミド２．１ｇを添加して攪拌還流下に
５時間反応させる０反応終了後、水冷して結晶析出を完
了させ、結晶を吸引濾取する。これを４０％メタノール
水３００ｍ１に懸濁し、１０％塩酸で酸性としたのち、
水浴上で３０分間加温後、熱時濾過し、濾液を水冷する
と結晶が析出する。これを濾取すると、白色針状晶の３
．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル
）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド・塩酸塩・１水和物
３．６ｇが得られる。融点２６１〜２６４℃。

実施例４ ３．４−ヒドロキシ桂皮酸３．０ｇおよび２−アミノメ
チル−１−（２−フェニルエチル）ピロリジン５．７ｇ
の１００＋＊１テトラヒドロフラン溶液を室温で１０分
間攪拌する。次いで、ジシクロへキシルカルボジイミド
３．５ｇとテトラヒドロフラン３０ｍ１を加え、その混
合物を２時間攪拌還流する。

反応液を冷却後、析出したジシクロヘキシル尿素を濾去
し、濾液を濃縮する。残香にエタノール３０−１を加え
て冷却し、析出した結晶を濾去する。濾液を濃縮して溶
媒を留去した後、アセトンから再結晶すると、３．４−
ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−２
−ピロリジニルメチル〕桂皮酸アミド３．Ｏｇが得られ
る。融点１５１〜１５３℃。

実施例５ ４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸６．０ｇをピリジ
ン６０ｍ１に溶かし、無水酢酸４ｍｌを酢酸エチル２０
ｍ１に溶かして加え、室温下に４時間攪拌する０反応液
を３００＋＋＋１の氷水にあけ、酢酸エチル３００ｍ１
で抽出する。有機層を１０％塩酸水、飽和食塩水で洗っ
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧
濃縮する。残香をメタノールから再結晶すると、４−ア
セトキシ−３−メトキシ桂皮酸５．５ｇ（融点１９８〜
２００℃）が得られる。

このうち３．０ｇを酢酸エチル５０ｍ１に溶かし、塩化
チオニル３＋ｌｌｌを加えて１．５時間還流する。反応
終了後、溶媒および過剰の塩化チオニルを留去し、残香
を酢酸エチル２０ｍ１に再溶解する。これに４−アミノ
−１−（２−（４−クロロフェニル）エチルコピペリジ
ン３．３ｇおよびピリジン５ｍｌを酢酸エチル３０ｍ１
に溶かして室温下に滴下する。

さらに３時間攪拌後、析出した結晶を濾取する。

これをメタノール５０ｍ１に溶かし、水酸化ナトリウム
１．３ｇの水溶液１０ｍ１を加え、室温で１時間攪拌す
る。反応混液に１０％塩酸を加えて一度酸性にした後、
飽和炭酸水素ナトリウム水で中和する。メタノールを留
去後、残香に水を加えて結晶化させ、これを濾取し、得
られた黄色結晶を少量のメタノールに溶かし、濃塩酸で
酸性にす名とガム状物が分離する。これを傾しゃ法で分
取し、水洗後エタノールから結晶化させ、吸引濾取する
。

アセトンから再結晶すると、白色粉末状のＮ−、（１−
（２−（４−クロロフェニル）エチル）−４−ピペリジ
ルコ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸アミド・塩
酸塩２．２ｇが得られる。融点２５５〜２５６℃。

実施例６ ４〜ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸３．１ｇと４−ア
ミノ−１−（３−（４−クロロフェニル）プロピルコピ
ペリジン４．０ｇをジメチルホルムアミド７０ｍ１に懸
濁し、攪拌下にジシクロへキシル力ルボジイミ゛ド３．
５ｇを加える。室温で４時間攪拌した後、−夜装置する
。析出した結晶を濾去し、濾液に水２００＋Ｉ１１を加
え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を炭酸水
素ナトリウム水と水で洗浄し、芒硝で乾燥した後クロロ
ホルムを留去する。残油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付す。クロロホルム−メタノール（１０
：ｌ）混合溶媒を溶出液として目的留分を集め、自然濾
過後、濾液を減圧下に濃縮する。残油物をイソプロピル
アルコールで処理して結晶化させ、これを濾取すると淡
黄色粉末品のＮ−（１−（３−（４−クロロフェニル）
プロピル）−４−ピペリジルコ−４−ヒドロキシ−３−
メトキシ桂皮酸アミド１．４ｇが得られる。融点１７６
．５〜１７８℃。

実施例７ テトラヒドロフラン７０ｍ１中に順次３．４−ジヒドロ
キシ桂皮酸３．０ｇ、４−アミノ−１−イソブチルピペ
リジン２．６ｇおよびジシクロへキシルカルボジイミド
３．５ｇを加え、５時間加熱還流する。放冷後、析出し
た結晶を濾去する。濾液を濃縮し、残った油状物に１０
％塩酸を加え、不溶物を濾去後、濾液に水冷下アンモニ
ウム水を滴下して弱アルカリ性とすると結晶が析出する
。これを濾取し、エタノールから２回再結晶すると、淡
黄色粉末品のＮ−（１−イソブチル−４−ピペリジル）
−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド２．３ｇが得られ
る。融点２０１〜２０２．５℃。

上記実施例と同様にして、たとえば、次の化合物が製造
される。

実施例８ Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）　−３，４−ジ
ヒドロキシ桂皮酸アミド・塩酸塩・１／４水和物、融点
１９８〜２０１℃。

実施例９ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フルオロベン
ジル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド・塩酸塩・１／
２水和物、融点１６８〜１７０℃。

実施例ｌ０ Ｎ−（１−（２−クロロベンジル）−４−ピペリジル）
−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド・塩酸塩・１／２
水和物・融点１４２〜１４５℃。

実施例１１ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸
アミド、融点１９０〜１９２℃。

実施例１２ Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−４
−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、
融点２３６．５〜２３９．５℃。

実施例１３ Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−
４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド
・塩酸塩、融点２３０〜２３２．５℃。

実施例１４ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（４−メトキ
シフェノキシ）エチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミ
ド・１／４水和物、融点１９４〜１９５．５℃。

実施例１５ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−フェノキシエ
チル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド・１／２水和物
、融点１１３〜１１８℃。

実施例１６ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−（４−メトキ
シフェニル）プロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミ
ド、融点１７８〜１８２℃。

実施例１７ Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）−
４−ピペリジル）−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド
・塩酸塩・１／２水和物、融点１５０〜１５５℃。

実施例１８ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３，３−ジフェニ
ルプロピル）−４−ピペリジル）　桂皮酸アミド・塩酸
塩・１／２水和物、融点１６５〜１７０℃。

実施例１９ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−フエツキジプ
ロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド・塩酸塩・３
／４水和物、融点２３１．５〜２３３．５℃。

実施例２０ ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−（１−（３−フェ
ニルプロピル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド、融点
１６８〜１６９℃。

実施例２１ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（４−フェニルブチ
ル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド・、塩酸塩・１／
４水和物、融点２５１〜２５３℃。

実施例２２ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（１−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド、油状物。

実施例２３ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−エチル−２＝ピロリ
ジニルメチル）桂皮酸アミド、無定形粉末。

実施例２４ Ｎ−（１−ブチル−２−ピロリジニルメチル）−３，４
−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、油状物。

実施例２５ Ｎ−（１−シクロへキシル−２−ピロリジニルメチル）
−３，４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、油状物。

実施例２６ Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル）−３，
４−ジヒドロキシ桂皮酸アミド、油状物。

実施例２７ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（３−フェニルプロ
ピル）−２−ピロリジニルメチル〕桂皮酸アミド。

実施例２８ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリ
ジル）桂皮酸アミド。

実施例２９ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（４−メチル
フェニル）エチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド。

実施例３０ ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（４−メチル
フェノキシ）エチル）−４−ピペリジル〕桂皮酸アミド
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる桂皮酸アミド誘導体およびその医薬上許容
   されうる酸付加塩。 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は一方が水素原子であり、他方は
   水素原子もしくは低級アルキルを、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル、シクロアルキル、置換基として芳香環上に１〜２個
   の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを有し
   ていてもよいアラルキル、アリールオキシアルキルまた
   はジフェニルアルキルを示し、ｍは０または１を、ｎは
   １または２を示す。