JPH0482146B2

JPH0482146B2 -

Info

Publication number: JPH0482146B2
Application number: JP61130949A
Authority: JP
Inventors: Michihiro Kobayashi; Makio Kitazawa; Masuo Akaha; Tsutomu Tsukamoto; Ryoji Yamamoto; Yasushi Nakano
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-06-08
Filing date: 1986-06-05
Publication date: 1992-12-25
Also published as: AU584710B2; DK268186A; ES555835A0; US4780477A; EP0205299A3; JPS6289661A; EP0205299A2; NO862270L; FI862400A0; AU5844686A; KR870000296A; ES8801205A1; FI862400A; NO862270D0; DK268186D0

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、医薬品として有用な新規イサチン誘
導体に関するものである。さらに詳しくいえば、
本発明は実験的潰瘍、例えば酢酸潰瘍、ストレス
潰瘍、特にストレス潰瘍において顕著な抗潰瘍作
用を示し、ヒトを含む哺乳動物の胃、十二指腸潰
瘍治療剤として有用な、新規イサチン誘導体及び
その酸付加塩に関するものである。従来の技術これまで、胃、十二指腸潰瘍治療剤として種々
のものが知られている。例えば、制酸剤、抗ペプ
シン剤、抗コリン剤、ヒスタミンH₂−受容体拮
抗剤等があり、これらは主に胃酸を含む胃内消化
液を失活又は分泌抑制することによつて胃、十二
指腸潰瘍を治療するものである。胃、十二指腸潰瘍の臨床知見によれば、必ずし
も過酸症状を呈している例ばかりではなくむしろ
低酸症状を示すものも報告されているが、このよ
うな例の潰瘍発生の要因としては分泌亢進よりむ
しろ胃、十二指腸内防禦機構の破綻が考えられて
いる。近年増加の傾向にあるストレスによる胃、十二
指腸潰瘍にはこのような防禦機構の破綻をきたし
ている例が多くみられ、このようなストレスによ
る胃、十二指腸潰瘍に対して中枢抑制作用を有す
る潰瘍治療剤はほとんどなく、実際の治療におい
ては抗不安剤、精神安定剤等が併用されている。他方、イサチン、１−メチルイサチン、１−ベ
ンジルイサチン等のイサチン化合物の３−セミカ
ルバゾン誘導体も多く知られており〔「ケミカ
ル・レビユー（Chem.Rev）」、第34巻、第393ペ
ージ；「ケミカル・アブストラクツ（Chem.
Absts.）」、第43巻、第8979g欄；同誌第45巻、第
8005g欄；同誌第47巻、第5542f欄；同誌第73巻、
第76977b欄；同誌第77巻、第152122u欄参照〕、
また１−ジアルキルアミノアルキルイサチンの３
−チオセミカルバゾン誘導体について、これらが
抗ウイルス作用、抗バクテリア作用、抗カビ作
用、殺菌作用などを有していることも知られてい
る。例えば、一般式（式中のAlkは炭素数１〜５のアルキレン基で
あり、Ｚはアミノ基である）で表わされるイサチ
ン化合物の３−チオセミカルバゾン誘導体が、抗
ウイルス作用、抗バクテリア作用、中枢刺激作
用、抗ヒスタミン作用、鎮痛作用などを示し、ウ
イルス性疾患治療剤などの医薬として有用である
ことが知られている（米国特許第3374234号明細
書）。このように、イサチン化合物の３−セミカルバ
ゾン誘導体又は３−チオセミカルバゾン誘導体と
しては、既に知られているものもあり、また、３
−チオセミカルバゾン誘導体については前記した
ような種々の薬理作用を有することが知られてい
るが、抗潰瘍作用を有することは全く知られてい
なかつた。しかも前記したイサチン化合物の３−
チオセミカルバゾン誘導体の薬理作用は特異的で
あつて、例えばこのものが抗種痘ウイルス活性を
示すのに対し、これと非常に類似した化学構造を
もつ３−セミカルバゾン誘導体は全く活性を示さ
ないことが知られている〔「ケミカル・アブスト
ラクツ（Chem.Absts.）」第47巻、第5542f欄〕。発明が解決しようとする問題点本発明の目的は、潰瘍治療剤として用いた場合
に、従来の制酸剤、抗ペプシン剤、抗コリン剤、
ヒスタミンH₂−受容体拮抗剤のように、ストレ
スによる胃、十二指腸潰瘍の治療に際して、精神
安定剤を併用する必要がなく、しかも強い中枢抑
制作用に起因する副作用を示すことのない新規な
化合物を提供することである。問題点を解決するための手段本発明者らはストレス潰瘍に対し治療効果を示
し、しかも強い中枢抑制作用をもたない胃、十二
指腸潰瘍治療剤を開発すべく検討した結果、ある
種のイサチン誘導体によりその目的が達成できる
ことを見出し、本発明を成すに至つた。すなわち、本発明は、一般式（式中のR¹は水素原子、アルキル基、シクロ
アルキル基、アリール基又はアラルキル基、R²
は枝分かれ状低級アルキル基、R³は水素原子、
アルキル基、シクロアルキル基又はアラルキル
基、Ｒはハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基又はアル
コキシカルボニル基、Ｙは炭素数２〜４の直鎖状
又は枝分かれ状アルキレン基、ｎは０、１又は２
である）で表わされるイサチン誘導体及びそれら
の酸付加塩を提供するものである。本発明のイサチン誘導体は文献未載の新規化合
物であり、例えば、一般式（式中のＲ、R²、R³、Ｙ及びｎは前記と同じ
意味をもつ）で表わされるイサチン誘導体と、一
般式 H₂NNHCONHR¹ （）（式中のR¹は前記と同じ意味をもつ）で表わ
されるセミカルバジド誘導体又はその酸付加塩と
を反応させることによつて得ることができる。この際、出発原料として用いる前記一般式
（）の化合物は、一般式（式中のＲ及びｎは前記と同じ意味をもつ）で
表わされるイサチン誘導体と、一般式（式中のＸは酸残基であり、R²、R³及びＹは
前記と同じ意味をもつ）で表わされるアミノアル
キル誘導体又はその酸付加塩とを常法に従つて反
応させるか、あるいは、一般式（式中のＲ、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じ意味を
もつ）で表わされるイサチン誘導体と、これと少
なくとも等モルの、一般式（式中のR²及びR³は前記と同じ意味をもつ）
で表わされる誘導体とを常法に従つて反応させる
ことによつて製造することができる。これらの方法において、使用される一般式
（）、（）、（）、（）及び（）の化合物の
ほとんどは公知化合物であり、市販品としてある
いは公知の方法に従つて入手することができる
し、また新規な化合物についても、類似構造をも
つ公知化合物の製造方法を参考にして容易に得る
ことができる。本発明化合物を好適に製造するには、前記一般
式（）のイサチン誘導体を、不活性有機溶媒、
例えば含水アルコールに溶解もしくは懸濁し、次
いでこれにイサチン誘導体に対し等モルないしや
や過剰の一般式（）のセミカルバジド誘導体又
はその酸付加塩を加え、必要に応じさらに酢酸ナ
トリウム、酢酸又は塩酸などを加え、０〜80℃の
温度において１〜40時間反応させる。反応終了
後、析出した結晶をろ取するか、あるいは反応液
を濃縮したのち、必要に応じ、塩基、例えば炭酸
水素ナトリウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶
液を加えて析出する結晶をろ取するか、あるいは
適当な溶媒で抽出し、適当な方法で精製すること
により、目的とする一般式（）のイサチン誘導
体が得られる。本発明の化合物のうち、R¹がアルキル基、シ
クロアルキル基、アリール基又はアラルキル基の
ものは、一般式（式中のＲ、R²、R³、Ｙ及びｎは前記と同じ
意味をもつ）で表わされる化合物と、一般式 R⁴−NH₂ （式中のR⁴はアルキル基、シクロアルキル基、
アリール基又はアラルキル基である）で表わされ
るアミンとを加熱反応させることによつて製造す
ることもできる。前記一般式（）のイサチン誘導体は、所望に
応じ、常法により酸付加塩に変換することができ
る。例えばメタノール中等モルないしやや過剰モ
ルの１規定塩酸を加え、濃縮後ジエチルエーテル
を加え析出する結晶をろ取し適当な溶媒より再結
晶することにより塩酸塩とすることができる。酸
付加塩としては、上記の塩酸塩のほか、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シユウ
酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マン
デル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの
ような無機酸又は有機酸の付加塩をあげることが
できる。このような酸付加塩も同様にストレス潰
瘍に対し顕著な抑制効果を示す。本発明の一般式（）で表わされるイサチン誘
導体はその立体構造上Ｅ体及びＺ体の２種の幾何
異性体が存在する。これまで、イサチン化合物の３−セミカルバゾ
ン誘導体及び３−チオセミカルバゾン誘導体の異
性体に関し、イサチン及び１−メチルイサチンの
３−チオセミカルバゾン誘導体は、ほとんどＺ体
で存在するのに対し、対応する３−セミカルバゾ
ン誘導体は主としてＥ体で存在し、このＥ体を加
熱処理するか、あるいは酸処理することによりＺ
体に変換することが知られているが〔「ケミカ
ル・アブストラクツ（Chem.Absts.）」第79巻、
第41782f欄、同巻第91459b欄及び同誌第81巻、第
37145z欄〕、本発明の化合物も同じように主とし
てＥ体で存在し、加熱などの処理でＺ体に変換す
る。本発明の一般式（）で表わされるイサチン誘
導体はＥ体、Ｚ体いずれの構造においても抗潰瘍
作用を発揮し、医薬品として用いることができ
る。本発明の一般式（）で表わされるイサチン誘
導体の中の好ましい化合物として、例えば(E)−１
−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサチン
＝３−セミカルバゾン、(E)−１−（２−ジイソプ
ロピルアミノエチル）イサチン＝３−（４−メチ
ルセミカルバゾン）、(E)−１−（２−ジイソプロピ
ルアミノエチル）イサチン＝３−（４−ベンジル
セミカルバゾン）、(E)−１−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）イサチン＝３−（４−シクロヘキ
シルセミカルバゾン）、(E)−１−（２−ジイソプロ
ピルアミノエチル）−５−フルオロイサチン＝３
−セミカルバゾン、(E)−５−クロロ−１−（２−
ジイソプロピルアミノエチル）イサチン＝３−セ
ミカルバゾン、(E)−５−ブロモ−１−（２−ジイ
ソプロピルアミノエチル）イサチン＝３−セミカ
ルバゾン、(E)−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−５−メチルイサチン＝３−セミカルバ
ゾン、(Z)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチ
ル）−７−メトキシカルボニルイサチン＝３−セ
ミカルバゾン、(E)−１−（Ｎ−イソプロピルシク
ロヘキシルアミノ）エチル〕イサチン＝３−セミ
カルバゾンなど及びこれらの酸付加塩をあげるこ
とができる。本発明の一般式（）で表わされるイサチン誘
導体は、実際の治療にあたつては単味あるいは適
当な医薬品添加剤と混合した医薬品組成物を種々
の剤型、例えば散剤、細粒剤、錠剤、カプセル
剤、シロツプ剤、液剤、注射剤等として使用され
る。この一般式）で表わされるイサチン誘導体
及びそれらの酸付加塩を含む医薬品組成物を治療
に用いる場合その投与量は、患者の年齢、性別、
体重、症状の度合等によつて適宜調整されるが、
概ね経口投与の場合成人１日当り、10mg〜5000
mg、非経口投与の場合成人１日当り、１mg〜1000
mgの範囲内で投与される。発明の効果本発明の一般式（）で表わされるイサチン誘
導体及びそれらの酸付加塩は動物を用いた実験潰
瘍、例えば酢酸潰瘍、ストレス潰瘍、特にストレ
ス潰瘍に対し顕著な抑制効果を示す。例えばウイ
スター系雄性ラツト（８週齢）を用いた水浸拘束
ストレス潰瘍実験において、体重１Kg当り100mg
の経口投与で概ね40〜95％の抑制効果を示す。特
に(E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−セミカルバゾンは体重１Kg当り10
mgの経口投与でも50％程度の抑制効果を示す。本発明の一般式（）で表わされるイサチン誘
導体及びそれらの酸付加塩は、ヒスタミン又はペ
ンタガストリン投与による胃酸分泌亢進に対して
は抑制効果を示さず、２−デオキシ−Ｄ−グルコ
ース投与による胃酸分泌亢進に対して顕著な抑制
効果を示す。本発明の一般式（）で表わされるイサチン誘
導体及びそれらの酸付加塩は通常の中枢抑制剤に
見られる睡眠延長作用等の副作用が見られない。以上のように本発明の一般式（）で表わされ
るイサチン誘導体及びそれらの酸付加塩は中枢作
用を有する抗潰瘍作用、特にストレス潰瘍に対す
る抑制効果を有し、しかも精神安定剤等に見られ
る催眠、運動抑制作用を示さないので、ヒトを含
む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍治療剤として有用
である。実施例本発明の内容を以下の参考例及び実施例により
さらに詳細に説明する。なお、各参考例及び実施
例中の化合物の融点はすべて未補正である。参考例１１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサ
チンイサチン2.94ｇと２−ジイソプロピルアミノエ
チルクロリド塩酸塩4.00ｇを乾燥トルエン50mlと
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlの混液に
懸濁し、氷冷下にかきまぜながら60％水素化ナト
リウム（油性）1.60ｇを加えたのち、室温で30分
さらに80℃で19時間反応させた。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に水を加えベンゼンで抽出し、水
洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をヘキサンより再結
晶し、融点60〜61℃の１−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）イサチン4.62ｇを得た。元素分析値：（C₁₆H₂₂N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 70.04 8.08 10.21 実測値 69.99 8.29 10.06 IR（KBr）：ν_CO1725cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.98（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.70（2H，
ｔ，Ｊ＝6.9Hz），3.04（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.69（2H，ｔ，Ｊ＝6.9Hz），6.91
（1H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz），7.09（1H，ｔ，
Ｊ＝7.2Hz），7.57（1H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz），
7.59（1H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz）参考例２１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサ
チンイサチン2.94ｇ、２−ジイソプロピルアミノエ
チルクロリド塩酸塩4.20ｇ及び無水炭酸カリウム
3.17ｇをトルエン50mlに懸濁し、90℃で４時間か
きまぜた。冷後反応液を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留
物をヘキサンより再結晶し、１−（２−ジイソプ
ロピルアミノエチル）イサチン4.93ｇを得た。こ
のものの物性は参考例１で得られた化合物の物性
と同一であつた。参考例３イサチンと３−ジイソプロピルアミノプロピル
クロリド塩酸塩を用い、参考例１とほぼ同様に反
応させ処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール＝
50／１）で精製後、ヘキサンより再結晶し、下記
の化合物を製造した。１−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）イ
サチン融点：49〜50℃ 収率：72.9％元素分析値：（C₁₇H₂₄N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 70.80 8.39 9.71 実測値 70.98 8.35 9.41 IR（KBr）：ν_CO1720cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.02（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.79（2H，
quint，Ｊ＝6.6Hz），2.55（2H，ｔ，Ｊ＝
6.6Hz），3.04（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），
3.76（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），6.93（1H，
ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.10（1H，ｔ，Ｊ＝7.7
Hz），7.58（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.60
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）参考例４１−（２−ジイソプロピルアミノプロピル）イ
サチン及び１−（２−ジイソプロピルアミノ−
１−メチルエチル）イサチンイサチン4.16ｇと２−ジイソプロピルアミノ−
１−メチルエチルクロリド塩酸塩6.06ｇを乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド80mlに溶かし、氷
冷下にかきまぜながら60％水素化ナトリウム（油
性）2.28ｇを加えたのち、室温で30分さらに90℃
で15時間反応させた。減圧下に溶媒を留去し、残
留物に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去し、残留物にヘキサンを加え結晶をろ
取したのち、ベンゼン−ヘキサンより再結晶し、
融点111〜112℃の１−（２−ジイソプロピルアミ
ノプロピル）イサチン4.48ｇを得た。元素分析値：（C₁₇H₂₄N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 70.80 8.39 9.71 実測値 70.86 8.59 9.65 IR（KBr）：ν_CO1720cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.89（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.01（6H，
ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.12（3H，ｄ，Ｊ＝6.6
Hz），3.16（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），3.3
〜3.45（1H，ｍ），3.46（1H，dd，Ｊ＝
6.6and13.7Hz），3.71（1H，dd，Ｊ＝
7.7and13.7Hz），6.87（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz），7.09（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.55〜
7.65（2H，ｍ）一方、前記ヘキサンろ液を濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
クロロホルム）で精製後ヘキサンより再結晶し、
融点70〜71℃の１−（２−ジイソプロピルアミノ
−１−メチルエチル）イサチン0.83ｇを得た。素分析値：（C₁₇H₂₄N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 70.80 8.39 9.71 実測値 70.81 8.60 9.57 IR（KBr）：ν_CO1730cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.82（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），0.96（6H，
ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.50（3H，ｄ，Ｊ＝7.2
Hz），2.68（1H，dd，Ｊ＝5.3and14.0Hz），
2.9〜3.05（3H，ｍ），4.25〜4.45（1H，
ｍ），6.98（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.06
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.53（1H，dt，
Ｊ＝1.1and7.7Hz），7.58（1H，dd，Ｊ＝
1.1and7.7Hz）参考例５５−メチルイサチンと２−ジイソプロピルアミ
ノエチルクロリド塩酸塩を用い、参考例１とほぼ
同様にして下記の化合物を製造した。１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
メチルイサチン融点：65〜67℃（ヘキサン）収率：82.0％元素分析値：（C₁₇H₂₄N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 70.80 8.39 9.71 実測値 70.58 8.34 9.44 IR（KBr）：ν_CO1720cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.97（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.38（3H，
ｓ），2.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.03
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），3.67（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz），6.80（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
7.38（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.39（1H，
ｓ）参考例６７−メチルイサチンと２−ジイソプロピルアミ
ノエチルクロリド塩酸塩を用い、参考例１とほぼ
同様にして下記の化合物を製造した。１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−７−
メチルイサチン融点：92〜93℃（ヘキサン）収率：65.2％元素分析値：（C₁₇H₂₄N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 70.80 8.39 9.71 実測値 70.62 8.49 9.66 IR（KBr）：ν_CO1720cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.93（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.53（3H，
ｓ），2.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.03
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），3.96（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz），6.99（1H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz），
7.33（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz），7.47（1H，
ｄ，Ｊ＝7.1Hz）参考例７１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
フルオロイサチン５−フルオロイサチン3.30ｇと２−ジイソプロ
ピルアミノエチルクロリド塩酸塩4.00ｇを乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mlに懸濁し、氷
冷下にかきまぜながら、60％水素化ナトリウム
（油性）1.60ｇを加えたのち、室温で30分さらに
80℃で17時間反応させた。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に水を加えベンゼンで抽出し、水洗し
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、残留物をヘキサン−石油ベンジ
ンより再結晶し、融点100〜102℃の１−（２−ジ
イソプロピルアミノエチル）−５−フルオロイサ
チン4.97ｇを得た。元素分析値：（C₁₆H₂₁FN₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 65.73 7.24 9.58 実測値 65.64 7.52 9.59 IR（KBr）：ν_CO1725cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.97（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.70（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.03（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.69（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），6.85
〜6.95（1H，ｍ），7.25〜7.4（2H，ｍ）参考例８５−クロロイサチンと２−ジイソプロピルアミ
ノエチルクロリド塩酸塩を用い、参考例７とほぼ
同様にして下記の化合物を製造した。５−クロロ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）イサチン融点：99〜101℃（ヘキサン）収率：70.0％元素分析値：（C₁₆H₂₁ClN₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 62.23 6.85 9.07 実測値 61.99 6.87 8.99 IR（KBr）：ν_CO1730cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.96（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.69（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.02（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.69（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），6.89
（1H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz），7.5〜7.6（2H，
ｍ）参考例９６−クロロイサチンと２−ジイソプロピルアミ
ノエチルクロリド塩酸塩を用い、参考例１とほぼ
同様にして下記の化合物を製造した。６−クロロ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）イサチン融点：78〜79℃（ヘキサン）収率：86.2％元素分析値：（C₁₆H₂₁ClN₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 62.23 6.85 9.07 実測値 61.98 6.97 9.00 IR（KBr）：ν_CO1730cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.96（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.71（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.03（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），6.95
（1H，ｄ，Ｊ＝1.7Hz），7.06（1H，dd，
Ｊ＝1.7and8.2Hz），7.52（1H，ｄ，Ｊ＝
8.2Hz）参考例 10 ５−ブロモイサチンと２−ジイソプロピルアミ
ノエチルクロリド塩酸塩を用い、参考例７とほぼ
同様にして下記の化合物を製造した。５−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）イサチン融点：99〜93℃（ヘキサン−石油ベンジン）収率：82.9％元素分析値：（C₁₆H₂₁BrN₂O₂・0.1C₆H₁₄（ヘキサ
ン）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 55.10 6.24 7.74 実測値 55.25 6.32 7.70 IR（KBr）：ν_CO1725cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.96（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.69（2H，
ｔ，Ｊ＝．６Hz），3.02（2H，sept，Ｊ
＝6.6Hz），3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），
6.8〜6.85（1H，ｍ），7.65〜7.7（2H，ｍ）参考例 11 ５−アセトアミドイサチンと２−ジイソプロピ
ルアミノエチルクロリド塩酸塩を用い、参考例７
とほぼ同様にして下記の化合物を製造した。５−アセトアミド−１−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）イサチン融点：187〜190℃（酢酸エチル−ヘキサン）収率：77.0％元素分析値：（C₁₈H₂₅N₃O₃として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 65.24 7.60 12.68 実測値 65.07 7.61 12.38 IR（KBr）：ν_NH3300cm^-1 ν_CO1720cm，1660^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.88（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.04（3H，
ｓ），2.62（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.99
（2H，sept.J＝6.6Hz），3.62（2H，ｔ，Ｊ
＝6.6Hz），7.10（1H，ｄ，7.5Hz），7.72
（1H，dd，Ｊ＝2.2and7.5Hz），7.84（1H，
ｄ，Ｊ＝2.2Hz），10.05（1H，ｓ）参考例 12 ５−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）イサチン５−アセトアミド−１−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）イサチン2.07ｇを６規定塩酸150
mlに溶かし、1.5時間加熱還流させた。反応液を
減圧下に濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えクロロホルムで抽出し、水洗したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去し、残留物を酸エチルに溶かし、活性
炭素で処理したのち、減圧下に溶媒を留去した。
残留結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、
融点166〜167℃の５−アミノ−（２−ジイソプロ
ピルアミノエチル）イサチン1.45ｇを得た。元素分析値：（C₁₆H₂₃N₃O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 66.41 8.01 14.52 実測値 66.16 8.05 14.24 IR（KBr）：ν_NH3420，3320cm^-1 ：ν_CO1715cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.88（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.59（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.98（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.55（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），5.13
（2H，ｓ），6.76（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz），
6.84（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），6.89（1H，
dd，Ｊ＝2.2and8.2Hz）参考例 13 ７−イサチンカルボン酸メチルと２−ジイソプ
ロピルアミノエチルクロリド塩酸塩を用い、参考
例７とほぼ同様にして下記の化合物を製造した。１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−７−
イサチンカルボン酸メチル性状：油状収率：94.6％ IR（neat）：ν_CO1720cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.80（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.51（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.95（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.98（3H，ｓ），4.04（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz），7.13（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），
7.72（1H，dd，Ｊ＝1.7and7.7Hz），786
（1H，dd，Ｊ＝1.7and7.7Hz）参考例 14 １−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
メトキシイサチン５−メトキシイサチン3.00ｇと２−ジイソプロ
ピルアミノエチルクロリド塩酸塩3.39ｇを乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlに溶かし、氷
冷下にかきまぜながら60％水素化ナトリウム（油
性）1.36ｇを加えたのち、室温で１時間さらに80
℃で13時間反応させた。減圧下に溶媒を留去し、
残留物に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラツシユ
カラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホ
ルム）で精製後ヘキサンより再結晶し、融点81〜
82.5℃の１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
−５−メトキシイサチン3.33ｇを得た。元素分析値：（C₁₇H₂₄N₂O₃として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 67.08 7.95 9.20 実測値 67.35 8.11 9.19 IR（KBr）：ν_CO1715cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.97（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.68（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.03（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.66（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.80
（3H，ｓ），6.8〜6.9（1H，ｍ），7.1〜7.2
（2H，ｍ）参考例 15 ７−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−５−メチルイサチン５−メチルイサチン8.0ｇを酢酸200mlに懸濁
し、室温下にかきまぜながら臭素3.3mlの酢酸50
ml溶液を滴下したのち、50℃で16時間反応させ
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をメタノール
−ヘキサンより再結晶し、融点176〜180℃の７−
ブロモ−５−メチルイサチン11.4ｇを得た。元素分析値：（C₆H₆BrNO₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 45.03 2.52 5.83 実測値 45.05 2.46 5.50 IR（KBr）：ν_CO1730cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：2.27（3H，ｓ），7.35（1H，ｓ），7.64
（1H，ｓ），11.22（1H，ｓ）７−ブロモ−５−メチルイサチンと２−ジイソ
プロピルアミノエチルクロリド塩酸塩を用い、参
考例１とほぼ同様にして７−ブロモ−１−（２−
ジイソプロピルアミノエチル）−５−メチルイサ
チンを製造した。融点：94〜97℃（ヘキサン）収率：13.1％元素分析値：（C₁₇H₂₃BrN₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 55.59 6.31 7.63 実測値 55.35 6.29 7.53 IR（KBr）：ν_CO1730cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.90（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.30（3H，
ｓ），2.73（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.03
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），4.17（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz），7.37（1H，ｄ，Ｊ＝1.1Hz），
7.52（1H，ｄ，Ｊ＝1.1Hz）参考例 16 ５−メチルイサチンと３−ジイソプロピルアミ
ノプロピルクロリド塩酸塩を用い、参考例１とほ
ぼ同様にして下記の化合物を製造した。１−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−５
−メチルイサチン融点：87〜89℃（ヘキサン）収率：53.3％元素分析値：（C₁₈H₂₆N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 71.49 8.67 9.26 実測値 71.61 8.86 9.24 IR（KBr）：ν_CO1730cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.01（12H，ｄ，Ｊ＝6.1Hz），1.7〜1.85
（2H，ｍ），2.33（3H，ｓ），2.45〜2.6
（2H，ｍ），2.95〜3.1（2H，ｍ），3.73
（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz），6.81（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz），7.38（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
7.40（1H，ｓ）参考例 17 １−（２−イソプロピルアミノエチル）イサチ
ン１−（２−ブロモエチル）イサチン4.00ｇとイ
ソプロピルアミン13.5mlを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド160mlに溶かし、80℃で１時間かき
まぜた。減圧下に溶媒を留去し、残留物を２規定
塩酸50mlに溶かしたのち、酢酸エチルで洗い、炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水洗したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝
１０／１）で精製し、油状の１−（２−イソプロピル
アミノエチル）イサチン3.11ｇを得た。元素分析値：（C₁₃H₁₆N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 67.22 6.94 12.06 実測値 67.26 7.02 11.95 IR（neat）：ν_NH3300cm^-1 ：ν_CO1725cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.05（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.50（1H，
br−ｓ），2.86（1H，sept，Ｊ＝6.6Hz），
2.94（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.84（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），6.99（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz），7.11（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.59
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.61（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz）参考例 18 １−（２−tert−ブチルアミノエチル）イサチ
ン１−（２−ブロモエチル）イサチン3.00ｇ、tert
−ブチルアミン12.6ml及びヨウ化ナトリウム1.80
ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに
溶かし、110℃で１時間かきまぜた。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽
出後水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロ
ホルム／メタノール＝10/1）で精製後、ベンゼン
−ヘキサンより再結晶し、融点60〜62℃の１−
（２−tert−ブチルアミノエチル）イサチン1.36ｇ
を得た。元素分析値：（C₁₄H₁₈N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 68.27 7.37 11.37 実測値 68.22 7.40 11.19 IR（KBr）：ν_NH3290cm^-1 ：ν_CO1720cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.07（9H，ｓ），1.50（1H，br），2.89
（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz），3.81（2H，ｔ，
Ｊ＝7.1Hz），7.00（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
7.11（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.58（1H，
ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.60（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz）参考例 19 １−〔２−（Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルア
ミノ）エチル〕イサチンＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン5.0ｇ
及びトリエチルアミン4.3ｇを乾燥塩化メチレン
100mlに溶かし、氷冷下にかきまぜながらアセト
キシアセチルクロリド5.8ｇを滴下したのち、室
温で16時間かきまぜた。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び水で洗つたのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状
の２−アセトキシ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イ
ソプロピルアセトアミド8.5ｇを得た。 IR（neat）：ν_CO1735，1650cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.05〜1.9（16H，ｍ），2.18（3H，ｓ），
2.3〜2.5（1H，ｍ），3.1〜3.15（1H，ｍ），
4.67（2H，ｓ）水素化リチウムアルミニウム4.1ｇをジエチル
エーテル500mlに懸濁し、氷冷下にかきまぜなが
ら濃硫酸2.9mlを滴下したのち、１時間かきまぜ
た。この反応液に、２−アセトキシ−Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ−イソプロピルアセトアミド8.4ｇ
のジエチルエーテル150ml溶液を氷冷下にかきま
ぜながら滴下したのち、16時間加熱還流させた。
冷後、氷冷下にかきまぜながら、反応液に水酸化
ナトリウム水溶液及び水を滴下し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、不溶物をろ去した。減
圧下に溶媒を留去し、油状の２−（Ｎ−イソプロ
ピルシクロヘキシルアミノ）エタノール6.1ｇを
得た。 IR（neat）：ν_OH3375cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.03（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.15〜1.85
（10H，ｍ），2.45〜2.6（1H，ｍ），2.68
（2H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz），3.07（1H，sept，
Ｊ＝6.6Hz），3.25（1H，br−ｓ），3.45
（2H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz）２−（Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミノ）
エタノール6.0ｇを乾燥ベンゼン100mlに溶かし、
室温下にかきまぜながら塩化チオニル3.2mlを滴
下後、４時間加熱還流させた。減圧下に溶媒を留
去し、残留物にジエチルエーテルを加え結晶化さ
せ、ろ取し、融点99〜103℃の２−（Ｎ−イソプロ
ピルシクロヘキシルアミノ）エチルクロリド塩酸
塩7.4ｇを得た。元素分析値：（C₁₁H₂₃Cl₂Nとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 55.00 9.65 5.83 実測値 54.82 10.00 5.73 NMR（CDCl₃） δ：1.15〜2.4（16H，ｍ），3.15〜3.3（3H，
ｍ），3.65〜3.85（1H，ｍ），4.05〜4.25
（2H，ｍ），11.90（1H，br−ｓ）イサチンと２−（Ｎ−イソプロピルシクロヘキ
シルアミノ）エチルクロリド塩酸塩を用い、参考
例１とほぼ同様にして１−〔２−Ｎ−イソプロピ
ルシクロヘキシルアミノ）エチル〕イサチンを得
た。融点：103〜106℃（酢酸エチル−ヘキサン）収率：75.5％元素分析値：（C₁₉H₂₆N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 72.58 8.33 8.91 実測値 72.37 8.48 8.99 IR（KBr）：ν_CO1725cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.96（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.0〜1.8
（10H，ｍ），2.45〜2.6（1H，ｍ），2.75
（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.06（1H，sept，
Ｊ＝6.6Hz），3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），
6.91（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.08（1H，
ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.57（1H，ｔ，Ｊ＝7.7
Hz），7.58（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz）参考例 20 １−〔２−（Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルア
ミノ）エチル〕イサチンＮ−イソプロピルベンジルアミノ5.00ｇ及びト
リエチルアミン3.74ｇを乾燥塩化メチレン60mlに
溶かし、氷冷下にかきまぜながらクロロアセチル
クロリド3.84ｇを滴下したのち、２時間加熱還流
させた。冷後反応液を水、10％塩酸及び炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状のＮ−
ベンジル−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルアセト
アミド7.67ｇを得た。 IR（neat）：ν_CO1640cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.15and1.21（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），
3.91and4.19（2H，ｓ），4.23and4.78
（1H，sept，Ｊ＝6.6Hz），4.54（2H，
ｓ），7.1〜7.45（5H，ｍ）氷冷下にかきまぜながら、水素化リチウムアル
ミニウム1.29ｇの乾燥ジエチルエーテル300ml懸
濁液中に、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−イソ
プロピルアセトアミド7.66ｇの乾燥ジエチルエー
テル20ml溶液を滴下したのち、４時間加熱還流さ
せた。冷後氷冷下にかきまぜながら、反応液に水
を滴下後不溶物をろ去し、ろ液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
溶媒：クロロホルム）で精製し、油状の２−（Ｎ
−イソプロピルベンシルアミノ）エチルクロリド
3.61ｇを得た。 NMR（CDCl₃） δ：1.03（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.76（2H，
ｔ，Ｊ＝7.1Hz），2.93（1H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.32（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz），3.62
（2H，ｓ），7.2〜7.45（5H，ｍ）イサチンと２−（Ｎ−イソプロピルベンジルア
ミノ）エチルクロリドを用い、参考例７とほぼ同
様に反応させ処理後、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製
し、１−〔Ｎ−イソプロピルベンジルアミノ）エ
チル〕イサチンを得た。性状：油状収率：43.4％元素分析値：（C₂₀H₂₂N₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 74.51 6.88 8.69 実測値 74.57 6.81 8.57 IR（neat）：ν_CO1730cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：1.06（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.68（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.07（1H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.54（2H，ｓ）3.60（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz），6.40（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
7.01（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.1〜7.25
（5H，ｍ），7.37（1H，dt，Ｊ＝
1.6and7.7Hz），7.50（1H，dd，Ｊ＝
1.6and7.7Hz）実施例１ (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−セミカルバゾン１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサ
チン10.3ｇ、セミカルバジド塩酸塩5.1ｇ及び酢
酸ナトリウム3.7ｇをエタノール−水（２：１）
150mlに溶かし、室温で17時間かきまぜた。析出
した黄色結晶をろ取し、含水エタノールで洗つた
のち、ろ液と洗液を減圧下に濃縮した。残留物に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した黄色
結晶をろ取し、塩化メチレンで洗つた。ろ取した
結晶を含わせ、メタノール−水より再結晶し、融
点193〜196℃の(E)−１−（２−ジイソプロピルア
ミノエチル）イサチン＝３−セミカルバゾン9.3
ｇを得た。元素分析値：（C₁₇H₂₅N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 61.61 7.60 21.13 実測値 61.52 7.67 21.00 IR（KBr）：ν_NH3380，3320，3180cm^-1 ：ν_CO1680cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.89（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.60（2H，
ｔ，Ｊ＝6.0Hz），2.99（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.67（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），6.85
（2H，br−ｓ），7.07（1H，ｔ，Ｊ＝7.1
Hz），7.08（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz），7.43
（1H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz），8.08（1H，ｄ，
Ｊ＝7.1Hz），10.21（1H，ｓ）実施例２ (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−（４−メチルセミカルバゾン）１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサ
チン1.37ｇと４−メチルセミカルバジド0.49ｇを
エタノール−水（２：１）20mlに溶かし、酢酸３
滴を加えたのち、60℃で６時間かきまぜた。析出
した黄色結晶をろ取後、エタノール−水より再結
晶し、融点175〜177℃の(E)−１−（２−ジイソプ
ロピルアミノエチル）イサチン＝３−（４−メチ
ルセミカルバゾン）0.86ｇを得た。元素分析値：
（C₁₈H₂₇N₅O₂・1/3H₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 61.52 7.94 19.93 実測値 61.56 8.09 19.71 IR（KBr）：ν_NH3475，3300，3200cm^-1，3120cm
^-1 ν_CO1690cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.88（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.61（2H，
ｔ，Ｊ＝5.8Hz），2.76（3H，ｄ，Ｊ＝4.4
Hz），2.99（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），3.68
（2H，ｔ，Ｊ＝5.8Hz），7.06（1H，ｔ，
Ｊ＝7.3Hz），7.071（Ｈ，ｄ，ｊ＝7.3Hz），
7.18（1H，ｑ，Ｊ＝4.4Hz），7.42（1H，
ｔ，Ｊ＝7.3Hz），8.08（1H，ｄ，Ｊ＝7.3
Hz），10.30（1H，ｓ）実施例３ (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−（４−フエニルセミカルバゾン）１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサ
チン1.37ｇと４−フエニルセミカルバジド0.86ｇ
をエタノール−水（２：１）20mlに溶かし、酢酸
３滴を加えたのち、70℃で３時間かきまぜた。析
出した黄色結晶をろ取後、エタノールより再結晶
し、融点157〜159℃の(E)−１−（２−ジイソプロ
ピルアミノエチル）イサチン＝３−（４−フエニ
ルセミカルバゾン）1.24ｇを得た。元素分析値：（C₂₃H₂₉N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 67.79 7.17 17.19 実測値 67.53 7.25 17.24 IR（KBr）：ν_NH3240，3110cm^-1 ：ν_CO1680cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.90（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.62（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.00（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.70（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），7.0
〜7.7（8H，ｍ），8.12（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz），9.49（1H，ｓ），10.44（1H，ｓ）実施例４ (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−（４−シクロヘキシルセミカル
バゾン）１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサ
チン0.91ｇと４−シクロヘキシルセミカルバジド
塩酸塩1.00ｇをエタノール−水（２：１）17mlに
懸濁し、酢酸ナトリウム0.42ｇを加え、室温で17
時間かきまぜた。反応液を減圧下に濃縮し、残留
物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え結晶をろ取
後水洗した。得られた結晶をエタノール−水より
再結晶し、融点164〜166℃の(E)−１−（２−ジイ
ソプロピルアミノエチル）イサチン＝３−（４−
シクロヘキシルセミカルバゾン）0.99ｇを得た。元素分析値：（C₂₃H₃₅N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 66.80 8.53 16.93 実測値 66.85 8.56 16.89 IR（KBr）：ν_NH3260，3160cm^-1 ：ν_CO1680，1660cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.89（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.1〜2.0
（10H，ｍ），2.60（2H，ｔ，Ｊ＝6.1Hz），
2.99（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），3.5〜3.65
（1H，ｍ），3.67（2H，ｔ，Ｊ＝6.1Hz），
7.0〜7.15（3H，ｍ），7.43（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz），8.07（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
10.21（1H，ｓ）実施例５ (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−（４−ベンジルセミカルバゾン）１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサ
チン1.37ｇと４−ベンジルセミカルバジド塩酸塩
1.20ｇをエタノール−水（２：１）20mlに懸濁
し、酢酸ナリウム0.50ｇを加え、室温で18時間か
きまぜた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、結晶をろ取後水
洗した。得られた結晶をエタノール−水より再結
晶し、融点164〜165℃の(E)−１−（２−ジイソプ
ロピルアミノエチル）イサチン＝３−（４−ベン
ジルセミカルバゾン）1.21ｇを得た。元素分析値：（C₂₄H₃₁N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 68.38 7.41 16.61 実測値 68.37 7.60 16.59 IR（KBr）：ν_NH3400，3220cm^-1 ：ν_CO1710，1680cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.88（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.60（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.99（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.67（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），4.42
（2H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），7.0〜7.5（8H，
ｍ），7.8（1H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），8.09
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），10.35（1H，ｓ）実施例６ (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−（４−ベンジルセミカルバゾン）１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサ
チン137mgと４−ベンジルセミカルバジド塩酸塩
120mgをエタノール−水（２：１）２mlに懸濁し、
室温で11時間かきまぜた。反応液に炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、結晶をろ取、水洗後、エタ
ノール−水より再結晶し、(E)−１−（２−ジイソ
プロピルアミノエチル）イサチン＝３−（４−ベ
ンジルセミカルバゾン）147mgを得た。このもの
の物性は、実施例５で得られた化合物の物性と同
一であつた。実施例７ (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−（４−イソペンチルセミカルバ
ゾン） (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−セミカルバゾン1.10ｇとイソペン
チルアミン0.29ｇを乾燥トルエン150ml及び乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlの混液に懸濁
し、120℃で23時間かきまぜた。反応液を減圧下
に濃縮後、残留物を塩化メチレンに溶かし、水洗
したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラツ
シユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロ
ロホルム）で精製し、粘性油状の(Z)−１−（２−
ジイソプロピルアミノエチル）イサチン＝３−
（４−イソペンチルセミカルバゾン）1.12ｇを得
た。元素分析値：（C₂₂H₃₅N₅O₂・0.8H₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 63.52 8.87 16.84 実測値 63.61 8.72 16.64 IR（neat）：ν_NH3300，3250cm^-1 ：ν_CO1700，1670cm^-1 NMR（CDCl₃） δ：0.96（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），0.98（（12H，
ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.52（2H，ｑ，Ｊ＝7.1
Hz），1.6〜1.85（1H，ｍ），2.67（2H，
ｔ，Ｊ＝7.1Hz），3.03（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.41（2H，dt，Ｊ＝6.0and7.1
Hz），3.71（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz），6.32
（1H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），6.90（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz），7.08（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），
7.34（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.56（1H，
ｄ，Ｊ＝7.7Hz），11.94（1H，ｓ）実施例８ (Z)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−セミカルバゾン (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−セミカルバゾン1.10ｇを乾燥トル
エン150ml及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド20mlの混液に懸濁し、120℃で３時間かきまぜ
た。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を塩化メチ
レンに溶かし、水洗したのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留結
晶をベンゼン−ヘキサンより再結晶し、融点189
〜191℃の(Z)−１−（２−ジイソプロピルアミノエ
チル）イサチン＝３−セミカルバゾン0.84ｇを得
た。元素分析値：（C₁₇H₂₅N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 61.61 7.60 21.13 実測値 61.61 7.61 20.88 IR（KBr）：ν_NH3450，3200cm^-1 ：ν_CO1710，1670cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.86（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.64（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.98（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.72（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），7.05
〜7.25（4H，ｍ），7.40（1H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz），7.63（1H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz），
11.73（1H，ｓ）実施例９ (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−セミカルバゾン塩酸塩 (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−セミカルバゾン4.97ｇをメタノー
ル370mlに懸濁し、１規定塩酸15.0mlを加え、溶
かしたのち、減圧下に溶媒を留去した。残留物に
ジエチルエーテルを加え黄色結晶をろ取後、エタ
ノールより再結晶し、融点255〜259℃（分解）の
(E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イ
サチン＝３−セミカルバゾン塩酸塩5.37ｇを得
た。元素分析値：（C₁₇H₂₆ClN₅O₂・0.5H₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 54.18 7.22 18.58 実測値 54.10 7.40 18.39 IR（KBr）：ν_NH3470，3350，3240cm^-1 ν_CO1700cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：1.2〜1.5（12H，ｍ），3.15〜3.45（2H，
ｍ），3.6〜3.8（2H，ｍ），4.1〜4.3（2H，
ｍ），6.99（2H，ｓ），7.14（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz），7.23（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
7.47（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），8.25（1H，
ｄ，Ｊ＝7.7Hz），10.11（1H，br−ｓ），
10.41（1H，ｓ）実施例 10 (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）
イサチン＝３−セミカルバゾン１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサ
チン10.00ｇとセミカルバジド塩酸塩4.88ｇをエ
タノール−水（2.5：１）350mlに懸濁し、室温で
２時間かきまぜた。反応液を加温し均一としたの
ち、１規定水酸化ナトリウム水溶液44.0mlを滴下
後、析出結晶をろ取したのち水洗し、(E)−１−
（２−ジイソプロピルアミノエチル）イサチン＝
３−セミカルバゾン10.56ｇを得た。このものの
物性は実施例１で得られた化合物の物性と同一で
あつた。実施例 11 １−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）イ
サチンとセミカルバジド塩酸塩を用い、実施例４
とほぼ同様にして下記の化合物を製造した。 (E)−１−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）
イサチン＝３−セミカルバゾン融点：173〜175℃（メタノール−ベンゼン）収率：66.6％元素分析値：（C₁₈H₂₇N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 62.59 7.88 20.27 実測値 62.31 7.96 20.13 IR（KBr）：ν_NH3400，3300，3175cm^-1 ：ν_CO1680cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.94（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.64（2H，
quint，Ｊ＝6.6Hz），2.46（2H，ｔ，Ｊ＝
6.6Hz），2.96（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），
3.72（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），6.90（2H，
br−ｓ），7.09（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），
7.10（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.43（1H，
ｔ，Ｊ＝7.7Hz），8.12（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz），10.25（1H，br−ｓ）実施例 12 １−（２−ジイソプロピルアミノ−１−メチル
エチル）イサチンとセミカルバジド塩酸塩を用
い、実施例10とほぼ同様に反応させ処理後、エタ
ノールより再結晶して下記の化合物を製造した。 (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノ−１−メ
チルエチル）イサチン＝３−セミカルバゾン融点：195〜197℃ 収率：65.3％元素分析値：（C₁₈H₂₇N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 62.59 7.88 20.27 実測値 62.71 7.95 20.14 IR（KBr）：ν_NH3300，3180cm^-1 ：ν_CO1680cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.73（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），0.91（6H，
ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.41（3H，ｄ，Ｊ＝7.1
Hz），2.61（1H，dd，Ｊ＝5.0and14.3Hz），
2.85〜3.05（3H，ｍ），4.25〜4.5（1H，
ｍ），6.82（2H，br−ｓ），7.04（1H，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz），7.20（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
7.38（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），8.08（1H，
ｄ，Ｊ＝7.7Hz），10.18（1H，ｓ）実施例 13 １−（２−ジイソプロピルアミノプロピル）イ
サチンとセミカルバジド塩酸塩を用い、実施例10
とほぼ同様に反応させ処理後、エタノールより再
結晶して下記の化合物を製造した。 (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノプロピル）
イサチン＝３−セミカルバゾン融点：201〜204℃ 収率：77.6％元素分析値：（C₁₈H₂₇N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 62.59 7.88 20.27 実測値 62.78 7.97 19.96 IR（KBr）：ν_NH3400，3300cm^-1 ：ν_CO1680cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.78（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），0.96（6H，
ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.05（3H，ｄ，Ｊ＝6.6
Hz），3.12（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），3.25
〜3.35（1H，ｍ），3.37（1H，dd，Ｊ＝
6.0and13.2Hz），3.75（1H，dd，Ｊ＝
8.2and13.2Hz），6.83（2H，br−ｓ），
7.06（1H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz），7.10（1H，
ｄ，Ｊ＝7.2Hz），7.41（1H，ｔ，Ｊ＝7.2
Hz），8.09（1H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz），10.19
（1H，ｓ）実施例 14 １−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
メチルイサチンとセミカルバジド塩酸塩を用い、
実施例４とほぼ同様にして下記の化合物を製造し
た。 (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−
５−メチルイサチン＝３−セミカルバゾン融点：159〜161℃（クロロホルム−ヘキサ
ン）収率：53.9％元素分析値：（C₁₈H₂₇N₅O₂・0.3H₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 61.62 7.93 19.96 実測値 61.59 7.88 19.95 IR（KBr）：ν_NH3450，3380，3250cm^-1 ：ν_CO16695cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.89（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.32（3H，
ｓ），2.5〜2.65（2H，ｍ），2.9〜3.05
（2H，ｍ），3.55〜3.7（2H，ｍ），6.86
（2H，br−ｓ），6.96（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz），7.24（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.99
（1H，ｓ），10.19（1H，ｓ）実施例 15 １−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
メチルイサチンと４−ベンジルセミカルバジド塩
酸塩を用い、実施例６とほぼ同様にして下記の化
合物を製造した。 (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−
５−メチルイサチン＝３−（４−ベンジルセミ
カルバゾン）融点：159〜160℃（エタノール）収率：74.6％元素分析値：（C₂₅H₃₃N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 68.94 7.64 16.08 実測値 68.87 7.79 16.00 IR（KBr）：ν_NH3340，3180cm^-1 ：ν_CO1695，1680cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.88（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.31（3H，
ｓ），2.58（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.98
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），3.64（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz），4.42（2H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），
6.96（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），7.2〜7.4
（6H，ｍ），7.77（1H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），
7.98（1H，ｓ），10.33（1H，ｓ）実施例 16 (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−
５−メチルイサチン＝３−（４−メチルセミカ
ルバゾン）１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
メチルイサチン1.00ｇと４−メチルセミカルバジ
ド0.34ｇをエタノール−水（２：１）15mlに溶か
し、１規定塩酸3.8mlを加えたのち、室温で16時
間かきまぜた。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、クロロホルムで抽出後、水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去後、残留物をエタノールより再結晶し、融点
157.5〜158.5℃の(E)−１−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）−５−メチルイサチン＝３−（４−
メチルセミカルバゾン）0.77ｇを得た。元素分析値：（C₁₉H₂₉N₅O₂・0.2H₂OとしてＣ％Ｈ％Ｎ％計算値 62.85 8.16 19.29 実測値 62.82 8.28 19.10 IR（KBr）：ν_NH3340，3200cm^-1 ：ν_CO1685cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.88（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.31（3H，
ｓ），2.59（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.77
（3H，ｄ，Ｊ＝4.4Hz），2.98（2H，sept，
Ｊ＝6.6Hz），3.64（2H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），
6.95（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.17（1H，
ｑ，Ｊ＝4.4Hz），7.23（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz），7.99（1H，ｓ），10.26（1H，ｓ）実施例 17 １−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−７−
メチルイサチンとセミカルバジド塩酸塩を用い、
実施例４とほぼ同様にして下記の化合物を製造し
た。 (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−
７−メチルイサチン＝３−セミカルバゾン融点：194〜195℃（エタノール−水）収率：75.7％元素分析値：（C₁₈H₂₇N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 62.59 7.88 20.27 実測値 62.39 7.92 19.95 IR（KBr）：ν_NH3480，3360，3290cm^-1 ：ν_CO1710cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.90（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.53（3H，
ｓ），2.58（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.99
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），3.91（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz），6.85（2H，br−ｓ），6.99
（11H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.20（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz），7.95（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
10.19（1H，ｓ）実施例 18 １−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
フルオロイサチンとセミカルバジド塩酸塩を用
い、実施例６とほぼ同様にして下記の化合物を製
造した。 (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−
５−フルオロイサチン＝３−セミカルバゾン融点：158〜160℃（クロロホルム−ヘキサ
ン）収率：86.5％元素分析値：（C₁₇H₂₄FN₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 58.44 6.92 20.04 実測値 58.22 7.11 19.85 IR（KBr）：ν_NH3460，3400，3250cm^-1 ：ν_CO1715cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.88（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.60（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.99（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），6.90
（2H，br−ｓ），7.08（1H，dd，Ｊ＝
4.4and8.8Hz），7.28（1H，dt，Ｊ＝
2.2and8.8Hz），8.11（1H，dd，Ｊ＝
2.2and8.8Hz），10.42（1H，ｓ）実施例 19 ５−クロロ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）イサチンとセミカルバジド塩酸塩を用
い、実施例４とほぼ同様にして下記の化合物を製
造した。 (E)−５−クロロ−１−（２−ジイソプロピルア
ミノエチル）イサチン＝３−セミカルバゾン融点：154〜155℃（クロロホルム−ヘキサ
ン）収率：49.4％元素分析値：（C₁₇H₂₄ClN₅O₂・0.05CHCl₃とし
て）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 55.08 6.52 18.83 実測値 54.82 6.64 18.94 IR（KBr）：ν_NH3450，3400，3250cm^-1 ：ν_CO1710cm，1695cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.87（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.60（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.98（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），6.90
（2H，br−ｓ），7.10（1H，ｄ，Ｊ＝8.8
Hz），7.47（1H，dd，Ｊ＝1.6and8.8Hz），
8.28（1H，ｄ，Ｊ＝1.6Hz），10.50（1H，
ｓ）実施例 20 ６−クロロ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）イサチンとセミカルバジド塩酸塩を用
い、実施例４とほぼ同様にして下記の化合物を製
造した。 (E)−６−クロロ１−（２−ジイソプロピルアミ
ノエチル）イサチン＝３−セミカルバゾン融点：205〜208℃（メタノール−水）収率：69.4％元素分析値：（C₁₇H₂₄ClN₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 55.81 6.61 19.14 実測値 55.93 6.70 19.16 IR（KBr）：ν_NH3400，3330，3180cm^-1 ：ν_CO1685cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.86（12H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.61（2H，
ｔ，Ｊ＝6.0Hz），2.99（2H，sept，Ｊ＝
6.0Hz），3.70（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），6.85
（2H，br−ｓ），7.11（1H，dd，Ｊ＝
1.7and8.2Hz），7.21（1H，ｄ，Ｊ＝1.7
Hz），8.09（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），10.35
（1H，br）実施例 21 ５−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）イサチンとセミカルバジド塩酸塩を用
い、実施例４とほぼ同様にして下記の化合物を製
造した。 (E)−５−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルア
ミノエチル）イサチン＝３−セミカルゾン融点：149〜153℃（クロロホルム−ヘキサ
ン）収率：72.6％元素分析値：（C₁₇H₂₄BrN₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 49.76 5.90 17.07 実測値 49.79 6.01 16.99 IR（KBr）：ν_NH3460，3250cm^-1 ：ν_CO1710，1690cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.87（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.59（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.98（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.67（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），6.88
（2H，br−ｓ），7.05（1H，ｄ，Ｊ＝8.8
Hz），7.59（1H，dd，Ｊ＝1.7and8.8Hz），
8.38（1H，ｄ，Ｊ＝1.7Hz），10.52（1H，
ｓ）実施例 22 ５−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）イサチンと４−シクロヘキシルセミカル
バジドを用い、実施例16ほぼ同様にして下記の化
合物を製造した。 (E)−５−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルア
ミノエチル）イサチン＝３−（４−シクロヘキ
シルセミカルバゾン）融点：155〜156℃（クロロホルム−ヘキサ
ン）収率：88.9％元素分析値：（C₂₃H₃₄BrN₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 56.10 6.96 14.22 実測値 56.11 7.11 14.09 IR（KBr）：ν_NH3200cm^-1 ：ν_CO1690cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.88（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.05〜1.95
（10H，ｍ），2.59（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），
2.98（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），3.5〜3.75
（3H，ｍ），7.0〜7.15（2H，ｍ），7.59
（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），8.35（1H，ｄ，
Ｊ＝1.6Hz），10.50（1H，br−ｓ）実施例 23 ５−アセトアミド−１−（２−ジイソプロピル
アミノエチル）イサチンとセミカルバジド塩酸塩
を用い、実施例４とほぼ同様に反応させ処理し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝50/1）で精製
後、クロロホルム−ヘキサンより再結晶して下記
の化合物を製造した。 (E)−５−アセトアミド−１−（２−ジイソプロ
ピルアミノエチル）イサチン＝３−セミカルバ
ゾン融点：135〜137℃ 収率：32.0％元素分析値：（C₁₉H₂₈N₆O₃・0.05CHCl₃として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 58.01 7.17 21.31 実測値 58.03 7.35 21.45 IR（KBr）：ν_NH3250cm^-1 ：ν_CO1690cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.89（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.03（3H，
ｓ），2.60（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.99
（2H，sept，Ｊ＝6.6Hz），3.65（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz），6.86（2H，br−ｓ），7.00
（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），7.64（1H，dd，
Ｊ＝1.6and8.2Hz），8.09（1H，ｄ，Ｊ＝
1.6Hz），9.89（1H，ｓ），10.07（1H，ｓ）実施例 24 ５−アミノ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）イサチンとセミカルバジド塩酸塩を用
い、実施例４とほぼ同様にして下記の化合物を製
造した。 (E)−５−アミノ−１−（２−ジイソプロピルア
ミノエチル）イサチン＝３−セミカルバゾン融点：221〜222℃（分解）（クロロホルム−
メタノール）収率：74.0％元素分析値：（C₁₇H₂₆N₆O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 58.94 7.56 24.26 実測値 58.86 7.70 24.26 IR（KBr）：ν_NH3290cm^-1 ：ν_CO1690，1670cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.90（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.56（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.98（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.57（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），4.84
（2H，br−ｓ），6.66（1H，dd，Ｊ＝
1.8and8.5Hz），6.76（1H，ｄ，Ｊ＝8.5
Hz），6.82（2H，br−ｓ），7.35（1H，ｄ，
Ｊ＝1.8Hz），9.80（1H，ｓ）実施例 25 １−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−７−
イサチンカルボン酸メチルとセミカルバジド塩酸
塩を用い、実施例６とほぼ同様に反応させ処理
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
溶媒：クロロホルム／エタノール＝20/1）で精製
後、クロロホルム−ヘキサンより再結晶し下記の
化合物を製造した。 (Z)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−
７−メトキシカルボニルイサチン＝３−セミカ
ルバゾン融点：192〜195℃ 収率：28.1％元素分析値：（C₁₉H₂₇N₅O₄・0.05CHCl₃として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 57.86 6.90 17.71 実測値 57.98 7.06 17.42 IR（KBr）：ν_NH3450，3200cm^-1 ：ν_CO1715，1685cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.73（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.43（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.88（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.91（3H，ｓ），3.94（2H，ｔ，
Ｊ＝6.6Hz），7.22（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），
7.26（2H，br−ｓ），7.65（1H，ｄ，Ｊ＝
7.7Hz），7.87（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
11.69（1H，ｓ）実施例 26 １−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−５−
メトキシイサチンとセミカルバジド塩酸塩を用
い、実施例６とほぼ同様にして下記の化合物を製
造した。 (E)−１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−
５−メトキシイサチン＝３−セミカルバゾン融点：157〜159℃（エタノール）収率：84.0％元素分析値：（C₁₈H₂₇N₅O₃・0.4C₂H₆O（エタノー
ル）として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 59.44 7.80 18.44 実測値 59.16 7.97 18.21 IR（KBr）：ν_NH3400cm^-1 ：ν_CO1680cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.89（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.58（2H，
ｔ，Ｊ＝6.6Hz），2.98（2H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.63（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.80
（3H，ｓ），6.85（2H，br−ｓ），6.97
（1H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz），7.02（1H，dd，
Ｊ＝2.2and8.8Hz），7.76（1H，ｄ，Ｊ＝
2.2Hz），10.42（1H，ｓ）実施例 27 ７−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルアミノ
エチル）−５−メチルイサチンとセミカルバジド
塩酸塩を用い、実施例４とほぼ同様にして下記の
化合物を製造した。 (E)−７−ブロモ−１−（２−ジイソプロピルア
ミノエチル）−５−メチルイサチン＝３−セミ
カルバゾン融点：189〜192℃（クロロホルム−ヘキサ
ン）収率：87.9％元素分析値：（C₁₈H₂₆BrN₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 50.95 6.18 16.50 実測値 50.66 6.30 16.20 IR（KBr）：ν_NH3450cm^-1 ：ν_CO1695cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.87（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.29（3H，
ｓ），2.55〜2.7（2H，ｍ），2.9〜3.05
（2H，ｍ），4.0〜4.15（2H，ｍ），6.90
（2H，br），7.42（1H，ｓ），8.04（1H，
ｓ），10.39（1H，br−ｓ）実施例 28 １−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）−５
−メチルイサチンとセミカルバジド塩酸塩を用
い、実施例４とほぼ同様にして下記の化合物を製
造した。 (E)−１−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）
−５−メチルイサチン＝３−セミカルバゾン融点：145〜148℃（エタノール−水）収率：72.2％元素分析値：（C₁₉H₂₉N₅O₂・0.3H₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 62.54 8.18 19.19 実測値 62.42 8.32 19.01 IR（KBr）：ν_NH3380cm^-1 ：ν_CO1695cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.94（12H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），1.62（2H，
quint，Ｊ＝7.1Hz），2.32（3H，ｓ），
2.45（2H，ｔ，Ｊ＝7.1Hz），2.96（2H，
sept，Ｊ＝6.6Hz），3.68（2H，ｔ，Ｊ＝
7.1Hz），6.83（2H，br−ｓ），6.97（1H，
ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.24（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz），8.01（1H，ｓ），10.19（1H，ｓ）実施例 29 １−（２−イソプロピルアミノエチル）イサチ
ンとセミカルバジド塩酸塩を用い、実施例10とほ
ぼ同様に反応させ処理後、エタノールより再結晶
し下記の化合物を製造した。 (E)−１−（２−イソプロピルアミノエチル）イ
サチン＝３−セミカルバゾン元素分析値：（C₁₈H₂₇N₅O₂として）融点：169〜172℃（分解）収率：49.8％元素分析値：（C₁₄H₁₉N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 58.12 6.62 24.20 実測値 57.98 6.62 24.03 IR（KBr）：ν_NH3400，3310，3180cm^-1 ：ν_CO1685cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.94（6H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.65〜2.85
（3H，ｍ），3.77（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），
6.83（2H，br−ｓ），7.07（1H，ｔ，Ｊ＝
7.7Hz），7.14（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.40
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），8.10（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz）実施例 30 １−（２−tert−ブチルアミノエチル）イサチ
ンとセミカルバジド塩酸塩を用い、実施例10とほ
ぼ同様に反応させ処理後、エタノールより再結晶
し下記の化合物を製造した。 (E)−１−（２−tert−ブチルアミノエチル）イ
サチン＝３−セミカルバゾン融点：173〜176℃（分解）収率：40.3％元素分析値：（C₁₅H₂₁N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 59.39 6.98 23.09 実測値 59.18 6.96 23.14 IR（KBr）：ν_NH3375，3300，3170cm^-1 ：ν_CO1680cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.98（9H，ｓ），2.71（2H，ｔ，Ｊ＝6.9
Hz），3.74（2H，ｔ，Ｊ＝6.9Hz），6.84
（2H，br−ｓ），7.07（1H，ｔ，Ｊ＝7.7
Hz），7.14（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.41
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），8.10（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz）実施例 31 １−〔２−（Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルア
ミノ）エチル〕イサチンとセミカルバジド塩酸塩
を用い、実施例６とほぼ同様にして下記の化合物
を製造した。 (E)−１−〔２−（Ｎ−イソプロピルシクロヘキシ
ルアミノ）エチル〕イサチン＝３−セミカルバ
ゾン融点：181〜184℃（メタノール−水）収率：82.9％元素分析値：（C₂₀H₂₉N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 64.67 7.87 18.85 実測値 64.52 7.94 18.54 IR（KBr）：ν_NH3375，3320，3180cm^-1 ：ν_CO1680cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：0.87（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），0.95〜1.75
（10H，ｍ），2.4〜2.55（1H，ｍ），2.66
（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.03（1H，sept，
Ｊ＝6.6Hz），3.66（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），
6.86（2H，br−ｓ），7.0〜7.15（2H，
ｍ），7.42（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），8.09
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），10.21（1H，ｓ）実施例 32 １−〔２−（Ｎ−イソプロピルベンジルアミノ）
エチル〕イサチンとセミカルバジド塩酸塩を用
い、実施例６とほぼ同様にして下記の化合物を製
造した。 (E)−１−〔２−（Ｎ−イソプロピルベンジルアミ
ノ）エチル〕イサチン＝３−セミカルバゾン融点：193〜194℃（エタノール）収率：52.7％元素分析値：（C₂₁H₂₅N₅O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 66.47 6.64 18.46 実測値 66.42 6.67 18.51 IR（KBr）：ν_NH3380，3320，3180cm^-1 ：ν_CO1685cm^-1 NMR（d₆−DMSO） δ：1.02（6H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.71（2H，
ｔ，Ｊ＝6.0Hz），3.04（1H，sept，Ｊ＝
6.6Hz），3.68（2H，ｓ），3.81（2H，ｔ，
Ｊ＝6.0Hz），6.95（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
7.00（2H，br−ｓ），7.16（1H，ｔ，Ｊ＝
7.7Hz），7.2〜7.35（5H，ｍ），7.42（1H，
ｔ，Ｊ＝7.7Hz），8.19（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz），10.32（1H，ｓ）応用例本発明化合物についてウイスター系雄性ラツト
（８週齢）を用いて試験した水浸拘束ストレス潰
瘍に対する抑制効果（100mg／Kg、経口）及び毒
性（1000mg／Kg、経口）の結果を次表に示す。【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中のR¹は水素原子、アルキル基、シクロ
アルキル基、アリール基又はアラルキル基、R²
は枝分かれ状低級アルキル基、R³は水素原子、
アルキル基、シクロアルキル基又はアラルキル
基、Ｒはハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基又はアル
コキシカルボニル基、Ｙは炭素数２〜４の直鎖状
又は枝分かれ状アルキレン基、ｎは０、１又は２
である）で表わされるイサチン誘導体及びそれら
の酸付加塩。２一般式（式中のR¹は水素原子、アルキル基、シクロ
アルキル基、アリール基又はアラルキル基、R³
は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又は
アラルキル基、Ｒはハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ
基又はアルコキシカルボニル基、Ｙは炭素数２〜
４の直鎖状又は枝分かれ状アルキレン基、ｎは
０、１又は２である）で表わされる特許請求の範
囲第１項記載のイサチン誘導体及びその酸付加
塩。３一般式（式中のR¹は水素原子、アルキル基、シクロ
アルキル基、アリール基又はアラルキル基、R³
は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基又は
アラルキル基、Ｙは炭素数２〜４の直鎖状又は枝
分かれ状アルキレン基である）で表わされる特許
請求の範囲第２項記載のイサチン誘導体及びその
酸付加塩。４一般式（式中のR³は水素原子、アルキル基、シクロ
アルキル基又はアラルキル基、Ｙは炭素数２〜４
の直鎖状又は枝分かれ状アルキレン基である）で
表わされる特許請求の範囲第３項記載のイサチン
誘導体及びその酸付加塩。５式で表わされる特許請求の範囲第２項記載のイサチ
ン誘導体及びその酸付加塩。６式で表わされる特許請求の範囲第２項記載のイサチ
ン誘導体及びその酸付加塩。７式で表わされる特許請求の範囲第２項記載のイサチ
ン誘導体及びその酸付加塩。８式で表わされる特許請求の範囲第２項記載のイサチ
ン誘導体及びその酸付加塩。９式で表わされる特許請求の範囲第２項記載のイサチ
ン誘導体及びその酸付加塩。１０式で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイサチ
ン誘導体及びその酸付加塩。１１式で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイサチ
ン誘導体及びその酸付加塩。１２式で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイサチ
ン誘導体及びその酸付加塩。１３式で表わされる特許請求の範囲第４項記載のイサチ
ン誘導体及びその酸付加塩。１４式で表わされる特許請求の範囲第４項記載のイサチ
ン誘導体及びその酸付加塩。