JPH046710B2 - - Google Patents

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JPH046710B2
JPH046710B2 JP29214086A JP29214086A JPH046710B2 JP H046710 B2 JPH046710 B2 JP H046710B2 JP 29214086 A JP29214086 A JP 29214086A JP 29214086 A JP29214086 A JP 29214086A JP H046710 B2 JPH046710 B2 JP H046710B2
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JP
Japan
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tetramethylpiperidino
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represented
aminoindolin
ethyl
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JP29214086A
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JPS62228072A (ja
Inventor
Michihiro Kobayashi
Makio Kitazawa
Masuo Akaha
Tsutomu Tsukamoto
Ryoji Yamamoto
Yasushi Nakano
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS62228072A publication Critical patent/JPS62228072A/ja
Publication of JPH046710B2 publication Critical patent/JPH046710B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は緩和な中枢抑制作用を有し、消化器潰
瘍、特にストレス等による胃、十二指腸潰瘍の治
療剤として有用な３−ウレイドまたは３−チオウ
レイドリン−２−オン誘導体の重要な製造中間体
である３−アミノインドリン−２−オン誘導体に
関するものである。
〔従来の技術〕
従来より胃、十二指腸潰瘍治療剤として、(1)胃
酸あるいは胃内消化液を中和、失活させる制酸剤
や抗ペプシン剤、(2)胃酸等の分泌に関与する化学
伝達物質であるアセチルコリンやヒスタミンに拮
抗して、胃酸等の分泌を抑制する抗コリン剤やヒ
スタミンH2−受容体拮抗剤、(3)損傷した胃粘膜
を保護、修復する胃粘液分泌促進剤、局所循環改
善剤、組織修復剤などの薬剤が数多く開発され、
使用されている。
さらに、最近、体内に広く分布する生理活性物
質のプロスタグランジンについて、胃散分泌抑制
作用や細胞保護作用、特に細胞保護作用が注目さ
れ、その誘導体研究と潰瘍治療剤への応用が検討
されている。
しかしながら、近年増加の傾向にあるストレス
等による胃、十二指腸潰瘍治療に有効な、緩和な
中枢抑制作用を有する潰瘍治療剤はほとんど開発
されておらず、このような病状の治療には上述し
たような潰瘍治療剤と精神安定剤や抗不安薬など
とを併用する方法がもつぱらとられている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
現在、胃、十二指腸潰瘍治療剤として用いられ
ているものは、主に制酸剤、抗ペプシン剤、抗コ
リン剤、ヒスタミンH2−受容体拮抗剤などであ
る。これらはいずれも、胃酸および胃内消化液の
分泌亢進が潰瘍発生の主な要因と考え、分泌液の
中和、失活あるいは分泌抑制によつて潰瘍を治療
しようとするものである。
一方、臨床知見によれば、胃、十二指腸潰瘍患
者は必ずしも過酸状態を呈しているとは言えず、
むしろ低酸状態を示している例もかなり報告され
ている。このような症例での潰瘍発生の要因とし
ては、単なる胃酸および胃内消化液の分泌亢進だ
けではなく、全体的な防禦機構の破綻が主なもの
と考えられている。また、近年増加の傾向にある
ストレス等による、胃、十二指腸潰瘍にはこのよ
うな症例が多いと言われている。
従来の潰瘍治療剤の中にはこのようなストレス
等による潰瘍の治療に有効な中枢抑制作用を示す
ものはほとんどないため、実際の治療には通常の
潰瘍治療剤と精神安定剤などを併用する方法がも
つぱらとられている。しかしながら、これらの薬
剤は中枢抑制作用が強く、催眠、運動抑制等の副
作用を発現することがしばしばであつた。
本発明の目的は、中枢作用を有し、しかも上述
したような副作用を発現することのない胃、十二
指腸潰瘍の治療剤として有用な３−ウレイドまた
は３−チオウレイドインドリン−２−オン誘導体
の製造中間体として重要な、新規な３−アミノイ
ンドリン−２−オン誘導体を提供することであ
る。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らはストレス等による、胃、十二指腸
潰瘍の治療に有効な緩和な中枢抑制作用を有する
潰瘍治療剤を開発すべく、種々のインドリン−２
−オン誘導体について研究を重ねた結果、ある種
の３−ウイドあるいは３−チオウレイドインドリ
ン−２−オン誘導体が良好な作用を有しており、
さらにこれらの化合物がある種の３−アミノイン
ドリン−２−オン誘導体から容易に効率的に製造
できることを見出し、本発明を成すに至つた。
すなわち、本発明は医薬品の製造中間体として
有用な、一般式 （式中のＹは炭素数２〜５の直鎖状または枝分
かれ状のアルキレン鎖であり、Ｒは水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
または低級アシルアミノ基であり、R1およびR2
は水素原子またはメチル基である）で表される３
−アミノインドリン−２−オン誘導体を提供する
ものである。
本発明の一般式（）で表される３−アミノイ
ンドリン−２−オン誘導体を、一般式 R3−Ｎ＝Ｃ＝Ｚ （） （式中のR3は直鎖状または枝分かれ状の低級
アルキル基または低級アルケニル基、シクロアル
キル基、核置換または無置換フエニル基、核置換
または無置換フエニルアルキル基、ナフチル基、
アシル基および低級アルコキシカルボニル基の中
から選ばれる基のいずれかであり、Ｚは酸素原子
またはイオウ原子である）で表されるイソシアナ
ート誘導体またはイソチオシアナート誘導体と反
応させ、必要に応じ、脱アシル化あるいは脱アル
コキシカルボニル化を行うことによつて胃、十二
指腸潰瘍治療剤として有用な、一般式 （式中のR′は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはアミノ基で
あり、R4は水素原子あるいは、直鎖状または枝
分かれ状の低級アルキル基または低級アルケニル
基、シクロアルキル基、核置換または無置換フエ
ニル基、核置換または無置換フエニルアルキル
基、ナフチル基、アシル基および低級アルコキシ
カルボニル基の中から選ばれる基のいずれかであ
り、Ｚ、Ｙ、R1およびR2は前記と同じ意味をも
つ）で表される３−ウレイドまたは３−チオウレ
イドインドリン−２−オン誘導体を容易に効率よ
く製造することができる。
また、本発明の一般式（）で表される化合物
を酸の存在下に、一般式 MC−Ｃ≡Ｎ （） （式中のＭはナトリウム原子またはカリウム原
子である）で表されるシアン酸塩と反応させ、必
要に応じ脱アシル化を行うことによつて、一般式 （式中のＹ、R′、R1およびR2は前記と同じ意
味をもつ）で表される３−ウレイドインドリン−
２−オン誘導体を製造することができる。
このようにして、本発明の一般式（）の化合
物から製造される前記一般式（）および（
Ａ）の化合物は実験潰瘍、特にラツトを用いた水
浸拘束ストレス潰瘍に対して顕著な抑制効果を示
す。
また、この前記一般式（）および（Ａ）の
化合物は、ヒスタミン、カルバコール、テトラガ
ストリン等で誘発される酸分泌に対しては、ほと
んど抑制効果を示さないが、２−デオキシ−Ｄ−
グルコース誘発の酸分泌に対しては、顕著な抑制
効果を示す。このことは、本化合物が中枢刺激に
よる酸分泌の抑制作用を有することを示してい
る。
さらに、この前記一般式（）および（Ａ）
の化合物は精神安定剤などにみられるような睡眠
延長作用もなく、高投与量でも重篤な副作用は発
現しない。
このように、本発明の一般式（）の化合物か
ら導かれる一般式（）および（Ａ）の化合物
は良好な薬理作用を有し、低毒性であり、ヒトを
含む哺乳動物の胃、十二指腸潰瘍治療剤として有
用である。
本発明の一般式（）で表される３−アミノイ
ンドリン−２−オン誘導体は以下のような方法に
より製造することができる。
すなわち、一般式 （式中のＹ、Ｒ、R1およびR2は前記と同じ意
味をもつ）で表されるイサチン誘導体と、これと
等モルないし、やや過剰モルのヒドロキシルアミ
ン塩酸塩またはヒドロキシルアミン硫酸塩を不活
性溶媒、例えば含水アルコール中で反応させて、
一般式 （式中のＹ、Ｒ、R1およびR2は前記と同じ意
味をもつ）で表されるオキシム誘導体を得る。次
いで、このオキシム誘導体を不活性溶媒、例えば
エタノールまたは酢酸中で適当な触媒、例えばパ
ラジウム炭素、酸化白金またはラネーニツケルな
どの存在下に水添するか、あるいは適当な還元
剤、例えばスズ−塩酸または塩化第一スズ−塩酸
などを用いて還元することにより製造することが
できる。
本製造方法において出発原料として用いられる
一般式（）で表される化合物は新規化合物であ
り、以下のような方法によつて製造することがで
きる。
すなわち、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表され
るイサチン誘導体とこれと等モルないし、やや過
剰モルの、一般式 （式中のＸは酸残基であり、Ｙ、R1およびR2
は前記と同じ意味をもつ）で表されるピペリジン
誘導体またはその酸付加塩とを必要量の塩基、例
えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミドまたは
カリウムtert−ブトキシド等の存在下、不活性溶
媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジオ
キサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどまたはこれらの混合溶媒
中で反応させるか、あるいは一般式 （式中のＸ、ＹおよびＲは前記と同じ意味をも
つ）で表されるイサチン誘導体と、一般式 （式中のR1およびR2は前記と同じ意味をもつ）
で表されるピペリジン誘導体とを少量のヨウ化ナ
トリウムおよび必要量の塩基、例えば炭酸ナトリ
ウムまたは炭酸カリウム等の存在下、不活性溶
媒、例えばキシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどの溶媒中あるいは無溶媒下に反応させる
ことなどによつて製造することができる。
上記の一般式（）の化合物を最初の方法で製
造する場合に出発原料として用いられる一般式
（）の化合物は市販品として入手できるか、あ
るいは公知の方法により容易に製造することがで
きる。また、もう一方の出発原料として用いられ
る一般式（）の化合物は一部新規化合物である
が、以下のような方法によつて製造することがで
きる。
例えば、一般式（）の化合物でＹの直鎖部分
の炭素数が２である、一般式 （式中のR5，R6，R7およびR8は同じでも異な
つていてもよく、それぞれ水素原子または低級ア
ルキル基であり、XX、R1およびR2は前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物は、一般式（）
で表されるピペリジン誘導体と、一般式 （式中のR5、R6、R7およびR8は前記と同じ意
味をもつ）で表されるオキシラン誘導体とを反応
させて、一般式 （式中のR1、R2、R5、R6、R7およびR8は前記
と同じ意味をもつ）で表される１−ピペリジンエ
タノール誘導体を製し、ついでこれに塩化チオニ
ル等のハロゲン化剤あるいは、ｐ−トルエンスル
ホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等
のスルホニル化剤等を反応させることによつて製
造することができる。〔ジヤーナル オブ メデ
イシナル ケミストリー〔J.Med.Chem.）６巻、
381ページ、1963年、ケミカル アブストラクツ
（Chem.Abstr.）65巻、15354b、1966年、同62巻、
9099b、11965年〕 また、前記一般式（）の化合物でＹの直鎖部
分の炭素数が３以上の化合物は上記の方法で得ら
れた一般式（Ａ）の化合物を用いて、常法に従
い、増炭反応を行つて、任意のアルキレン鎖を持
つ化合物に誘導することにより製造することがで
きる。例えば、式 で表される３−（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジノ）プロピルクロリド塩酸塩は、式 で表される２−（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジノ）エチルクロリド塩酸塩と金属シアン
化物、例えばシアン化ナトリウムとを反応させ
て、式 で表される３−（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジノ）プロピオニトリルを製し、次いで、
これを塩化水素含有エタノール中で反応させて、
式 で表される３−（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジノ）プロピオン酸エチルを得る。このエ
ステル誘導体を適当な還元剤、例えば水素化リチ
ウムアルミニウム等で還元して、式 で表される３−（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジノ）−１−プロパノールとした後、適当
なクロル化剤、例えば塩化チオニルと反応させる
ことによつて製造することができる。
この製造方法において出発原料として用いられ
る一般式（）で表される化合物は公知化合物で
あり、市販品として入手できるか、あるいは公知
の方法により容易に製造することができる。
また、もう一方の出発原料として用いられる一
般式（XI）の化合物も公知化合物であり、市販品
として入手できるかあるいは公知の方法により容
易に製造することができる。
このような、一般式（XI）の化合物としては、
例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシド、
イソブチレンオキシド、１，２−ブチレンオキシ
ド、２，３−ブチレンオキシドなどをあげること
ができる。
上記の一般式（）の化合物を第二の方法で製
造する場合に出発原料として用いられる一般式
（）で表される化合物は一部新規化合物が含ま
れるが、いずれも文献記載の方法またはその類似
方法によつて製造することができる。〔ジユナル
フユール、プラクテイシエ ヘミー（J.prak.
Chem.）315巻、339ページ、1973年、特開昭55−
62064号〕 本発明の一般式（）で表される化合物の製造
方法を好適に実施するには、一般式（）の化合
物と、これと等モルないし、やや過剰モルのヒド
ロキシルアミン塩酸塩またはヒドロキシルアミン
硫酸塩を不活性溶媒、例えば含水エタノールにけ
んだくもしくは溶解し、室温下に３〜20時間かき
混ぜる。反応液を減圧下に濃縮し、残留物に適量
の塩基、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て室温下に10〜30分間かき混ぜ、析出する結晶を
ろ取するか、または適当な溶媒で抽出し、適当な
方法により精製して一般式（）で表されるオキ
シム誘導体を得る。次いで、このオキシム誘導体
を不活性溶媒、例えばエタノールにけんだくもし
くは溶解し、適量の触媒、例えば10％パラジウム
炭素を加えて、室温で常圧もしくは加圧に水添す
る。反応終了後触媒をろ去し、減圧下に溶媒を留
去して目的物を得る。あるいは、一般式（）で
表されるオキシム誘導体を塩酸中で塩化第一スズ
を加え、室温で10〜50時間反応させる。反応液を
減圧下に濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加
え、不溶物をろ取後、塩基例えば炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で処理し、適当な有機溶媒で抽出して
目的物を得る。
この様にして製造される本発明の一般式（）
の化合物として、３−アミノ−〔２−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イン
ドリン−２−オン、３−アミノ−１−〔２−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジノ）プロピ
ル〕インドリン−２−オン、３−アミノ−１−
〔１−メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジノ）エチル〕インドリン−２−オン、
３−アミノ−１−〔３−（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジノ）プロピル〕インドリン−２−
オン、３−アミノ−１−〔４−（２，２，６，６−
テトラメチルピペリジノ）ブチル〕インドリン−
２−オン、３−アミノ−１−〔２−（２，６−ジメ
チルピペリジノ）エチル〕インドリン−２−オ
ン、３−アミノ−５−メチル−１−〔２−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジノ）エチル〕
インドリン−２−オン、３−アミノ−５−メトキ
シ−１−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジノ）エチル〕インドリン−２−オン、３−
アミノ−５−フルオロ−１−〔２−（２，２，６，
６−テトラメチルピペリジノ）エチル〕インドリ
ン−２−オン、３−アミノ−５−クロロ−１−
〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕インドリン−２−オン、３−アミノ
−５−ブロモ−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕インドリン−２−
オン、５−アセトアミド−３−アミノ−１−〔２
−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）
エチル〕インドリン−２−オン、３−アミノ−５
−メチル−１−〔３−（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジノ）プロピピル〕インドリン−２−
オンなどをあげることができる。
これらの化合物は、上述した様に一般式（）
あるいは一般式（）の化合物と反応させること
によつて、容易に、効率よく、医薬品として有用
な一般式（）または一般式（Ａ）の化合物に
導くことができる。
本発明の一般式（）で表される化合物および
その酸付加塩は空気酸化をうけて着色し易いので
上記の一般式（）または一般式（Ａ）の化合
物に導く場合、製造後速やかに、特に精製を加え
ることなく用いる方がよい。
〔発明の効果〕 本発明の一般式（）の化合物はイソシアナー
ト誘導体またはイソチオシアナート誘導体と反応
させ、必要に応じて加水分解することなどによつ
て容易に、効率よく３−ウレイドまたは３−チオ
ウレイドインドリン−２−オン誘導体（）に導
くことができる。
この一般式（）の化合物は実験潰瘍、例えば
ラツトを用いた水浸拘束ストレス潰瘍に対して、
体重１Kg当たり100mgの経口投与で約50〜95％の
抑制効果を示す。また、本化合物は２−デオキシ
−Ｄ−グルコース誘発の酸分泌を顕著に抑制し、
しかも中枢抑制剤に見られる睡眠延長作用もな
く、高投与量においても重篤な副作用を発現しな
い。このように、本化合物は強い抗潰瘍作用を示
し、しかも低毒性であるので、ヒトを含む哺乳動
物の胃、十二指腸潰瘍治療剤としてきわめて有用
である。
〔実施例〕
本発明の内容を以下の参考例および実施例によ
りさらに詳細に説明する。なお、各参考例および
実施例中の化合物の融点および軟化点はすべて未
補正である。
参考例 １ １−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）エチル〕イサチン イサチン24.4ｇと１−（２−クロロエチル）−
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩
40.0ｇを、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
250mlと乾燥トルエン250mlの混液にけんだくし、
氷冷下にかき混ぜながら60％水素化ナトリウム
（油性）13.3ｇを加えたのち、室温で30分さらに
70℃で16時間反応させた。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢
酸エチルで抽出し、水洗したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残
留物にヘキサンを加え、結晶をろ取後、酢酸エチ
ル−ヘキサンより再結晶し、融点171〜173℃の１
−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕イサチン45.6ｇを得た。
元素分析値：（C19H26N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 72.58 8.33 8.91 実測値 72.44 8.37 8.96 IR（KBr）：νCO1720cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.11（12H，ｓ），1.4〜1.65（6H，ｍ），
2.65〜2.75（2H，ｍ），3.6〜3.7（2H，ｍ），
6.89（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.09（1H，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz），7.55〜7.65（2H，ｍ） 参考例 ２ ３−（ヒドロキシイミノ）−１−〔２−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イ
ンドリン−２−オン １−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）エチル〕イサチン12.00ｇ、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩3.19および酢酸ナトリウム3.76ｇ
をエタノール−水（２：１）120mlにけんだくし、
室温で17時間かき混ぜた。反応液を減圧下に濃縮
し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
室温下に15分かき混ぜたのち、結晶をろ取後水洗
した。得られた結晶をエタノール−水より再結晶
し、融点251〜256℃（分解）の３−（ヒドロキシ
イミノ）−１−〔２−（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジノ）エチル〕インドリン−２−オン
11.40ｇを得た。
元素分析値：（C19H27N3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.27 8.26 12.76 実測値 69.43 8.42 12.59 IR（KBr）：νCO1695cm-1 NMR（d6−DMSO） δ：1.07（12H，ｓ），1.3〜1.6（6H，ｍ），
2.55〜2.7（2H，ｍ），3.5〜3.65（2H，ｍ），
6.94（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.08（1H，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz），7.46（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），
7.99（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），13.42（1H，
ｓ） 参考例 ３ １−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）プロピル〕イサチンおよび１−〔１−
メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジノ）エチル〕イサチン イサチン4.59ｇと１−（２−クロロプロピル）−
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩
7.93ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド80ml
に溶かし、氷冷下にかき混ぜながら60％水素化ナ
トリウム（油性）2.52ｇを加えたのち、室温で30
分さらに100℃で16時間反応させた。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に水を加えクロロホルムで抽
出し、水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶
媒：クロロホルム）で精製し、ヘキサンを加え結
晶をろ取した。得られた結晶を酢酸エチルより再
結晶し、融点181〜187℃の１−〔２−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）プロピル〕イ
サチン4.06ｇを得た。
元素分析値：（C20H28N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 73.14 8.59 8.53 実測値 73.28 8.54 8.63 IR（KBr）：νCO1722cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.0〜1.8（21H，ｍ），3.55〜3.8（2H，
ｍ），3.9〜4.05（1H，ｍ），6.92（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz），7.08（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），
7.5〜7.65（2H，ｍ） 一方、前記ヘキサンろ液を濃縮し、残留物をヘ
キサンより再結晶し、融点95〜97℃の１−〔１−
メチル−２−（２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジノ）エチル〕イサチン2.00ｇを得た。
元素分析値：（C20H28N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 73.14 8.59 8.53 実測値 73.23 8.81 8.45 IR（KBr）：νCO1720cm-1 NMR（CDCl3） δ：0.8〜1.6（21H，ｍ），2.81（1H，dd，Ｊ
＝4.9and15.7Hz），3.06（1H，dd，Ｊ＝
7.0and15.7Hz），4.15〜4.35（1H，ｍ），7.00
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.06（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz），7.5〜7.65（2H，ｍ） 参考例 ４ １−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）プロピル〕イサチンを用い、参考例２と
同様にして下記の化合物を製造した。
３−（ヒドロキシイミノ）−１−〔２−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）プロピル〕イ
ンドリン−２−オン 融点：233〜238℃（メタノール） 収率：66.9％ 元素分析値：（C20H29N3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.94 8.51 12.23 実測値 69.69 8.55 12.08 IR（KBr）：νCO1685cm-1 NMR（d6−DMSO） δ：0.9〜1.8（21H，ｍ），3.5〜3.75（2H，
ｍ），3.8〜3.95（1H，ｍ），6.99（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz），7.06（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），
7.43（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），8.00（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz），13.42（1H，br−ｓ） 参考例 ５ １−〔１−メチル−２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕イサチンを用い、
参考例２と同様にして下記の化合物を製造した。
３−（ヒドロキシイミノ）−１−〔１−メチル−
２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）
エチル〕インドリン−２−オン 融点：232〜237℃（メタノール） 収率：71.6％ 元素分析値：（C20H29N3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.94 8.51 12.23 実測値 69.80 8.73 11.90 IR（KBr）：νCO1710cm-1 NMR（d6−DMSO） δ：0.6〜1.6（21H，ｍ），2.75（1H，dd，Ｊ
＝4.9and15.7Hz），3.02（1H，dd，Ｊ＝
7.0and15.7Hz），4.15〜4.45（1H，ｍ），7.05
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.13（1H，ｄ，Ｊ
＝7.7Hz），7.42（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），8.00
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），13.33（1H，ｓ） 参考例 ６ １−（３−クロロプロピル）−２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン塩酸塩 １−（２−クロロエチル）−２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジン塩酸塩10.00ｇおよびシア
ン化ナトリウム6.40ｇを乾燥ジメチルスルホキシ
ド100mlにけんだくし、100℃で５時間かき混ぜ
た。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、水
洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し、油状の３−（２，２，６，
６−テトラメチルピペリジノ）プロピオニトリル
9.13ｇを得た。
IR（neat）：νCN2250cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.04（12H，ｓ），1.35〜1.6（6H，ｍ），
2.3〜2.45（2H，ｍ），2.75〜2.9（2H，ｍ） このニトリル9.10ｇをエタノール300mlに溶か
し、氷冷下に塩化水素を導入したのち２時間加熱
還流させた。減圧下に溶媒を留去し、残留物に炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽
出し、水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の３−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジノ）プロピオ
ン酸エチル9.06ｇを得た。
IR（neat）：νCO1720cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.03（12H，ｓ），1.26（3H，ｔ，Ｊ＝7.1
Hz），1.35〜1.6（6H，ｍ），2.35〜2.5（2H，
ｍ），2.7〜2.85（2H，ｍ），4.11（2H，ｑ，
Ｊ＝7.1Hz） このエステル9.00ｇをジエチルエーテル200ml
に溶かし、氷冷下にかき混ぜながら水素化リチウ
ムアルミニウム3.80ｇのジエチルエーテル300ml
のけんだく液中に滴下したのち、16時間加熱還流
させた。氷冷下にかき混ぜながら、反応液に水を
滴下後不溶物をろ去し、ろ液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の
３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）
−１−プロパノール6.68ｇを得た。
IR（neat）：νOH3300cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.11（12H，ｓ），1.4〜1.65（6H，ｍ），
1.72（2H，quint，Ｊ＝6.9Hz），2.75（2H，
ｔ，Ｊ＝6.9Hz），3.80（2H，ｔ，Ｊ＝6.9
Hz），4.70（1H，br−ｓ） このアルコール6.60ｇをクロロホルム20mlに溶
かし、氷冷下にかき混ぜながら塩化チオニル30ml
中に滴下したのち、２時間加熱還流させた。減圧
下に溶媒を留去し、残留結晶にジエチルエーテル
を加えろ取後、エタノール−ジエチルエーテルよ
り再結晶し、融点180〜189℃の１−（３−クロロ
プロピル）−２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン塩酸塩7.40ｇを得た。
元素分析値：（C19H25Cl2N・0.1H2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 56.29 9.92 5.47 実測値 56.07 10.22 5.33 NMR（d6−DMSO） δ：1.31（6H，ｓ），1.47（6H，ｓ），1.5〜2.4
（8H，ｍ），3.15〜3.3（2H，ｍ），3.77（2H，
ｔ，Ｊ＝6.3Hz），9.22（1H，ｓ） 参考例 ７ １−〔３−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）プロピル〕イサチン イサチン3.94ｇと１−（３−クロロプロピル）−
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸塩
6.80ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100
mlに溶かし、氷冷下にかき混ぜながら60％水素化
ナトリウム（油性）2.16ｇを加えたのち、室温で
30分さらに80℃で16時間反応させた。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出
し、水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサン
を加え、結晶をろ取後、ヘキサンより再結晶し、
融点105〜107℃の１−〔３−（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジノ）プロピル〕イサチン6.41
ｇを得た。
元素分析値：（C20H28N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 73.14 8.59 8.53 実測値 72.98 8.81 8.42 IR（KBr）：νCO1720cm-1 NMR（CDCl3） δ：0.98（12H，ｓ），1.3〜1.6（6H，ｍ），
1.75〜1.9（2H，ｍ），2.45〜2.55（2H，ｍ），
3.67（2H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz），6.89（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz），7.11（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），
7.55〜7.65（2H，ｍ） 参考例 ８ １−〔３−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）プロピル〕イサチンを用い、参考例２と
同様にして下記の化合物を製造した。
３−（ヒドロキシイミノ）−１−〔３−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）プロピル〕イ
ンドリン−２−オン 融点：168〜169℃（ベンゼン−ヘキサン） 収率：98.8％ 元素分析値：（C20H29N3O2・0.2C6H6（ベンゼ
ン）として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 70.91 8.48 11.70 実測値 70.53 8.58 11.58 IR（KBr）：νCO1720cm-1 NMR（d6−DMSO） δ：0.92（12H，ｓ），1.2〜1.55（6H，ｍ），
1.6〜1.8（2H，ｍ），2.35〜2.5（2H，ｍ），
3.65（2H，ｔ，Ｊ＝6.9Hz），7.07（1H，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz），7.11（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
7.44（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.99（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz），13.39（1H，ｓ） 参考例 ９ イサチンと１−（２−クロロエチル）−２，６−
ジメチルピペリジン塩酸塩を用い、参考例７と同
様にして下記の化合物を製造した。
１−〔２−（２，６−ジメチルピペリジノ）エチ
ル〕イサチン 融点：120〜122℃（ベンゼン−ヘキサン） 収率：85.2％ 元素分析値：（C17H22N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 71.30 7.74 9.78 実測値 71.51 7.98 9.56 IR（KBr）：νCO1725cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.05〜1.75（12H，ｍ），2.45〜2.65（2H，
ｍ），2.8〜2.95（2H，ｍ），3.65〜3.85（2H，
ｍ），6.93（1H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz），7.10
（1H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），7.5〜7.65（2H，
ｍ） 参考例 10 １−〔２−（２，６−ジメチルピペリジノ）エチ
ル〕イサチンを用い、参考例２と同様にして下記
の化合物を製造した。
１−〔２−（２，６−ジメチルピペリジノ）エチ
ル〕−３−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−
オン 融点：213〜215℃（分解）（メタノール） 収率：84.2％ 元素分析値：（C17H23N3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.75 7.69 13.94 実測値 67.49 7.88 13.68 IR（KBr）：νCO1715cm-1 NMR（d6−DMSO） δ：1.0〜1.7（12H，ｍ），2.35〜2.6（2H，
ｍ），2.65〜2.85（2H，ｍ），3.6〜3.8（2H，
ｍ），7.01（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.07
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.44（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz），7.99（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
13.40（1H，br−ｓ） 参考例 11 １−〔４−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）ブチル〕イサチン １−（４−ブロモブチル）イサチン11.0ｇ、２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン15.6ｇ、炭
酸カリウム5.4ｇおよびヨウ化ナトリウム4.7ｇの
混合物を、150℃で50分反応させた。反応液にク
ロロホルムを加え水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝10/1）で精製後、ベ
ンゼン−ヘキサンより再結晶し、融点98〜99℃の
１−〔４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジノ）ブチル〕イサチン4.1ｇを得た。
元素分析値：（C21H30N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 73.65 8.83 8.18 実測値 73.53 8.98 8.10 IR（KBr）：νCO1725cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.00（12H，ｓ），1.35〜1.7（10H，ｍ），
2.35〜2.45（2H，ｍ），3.65〜3.75（2H，
ｍ），6.90（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.11
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.55〜7.65（2H，
ｍ） 参考例 12 ３−（ヒドロキシイミノ）−１−〔４−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）ブチル〕イ
ンドリン−２−オン １−〔４−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）ブチル〕イサチン3.45ｇ、ヒドロキシル
アミン塩酸塩0.83ｇおよび酢酸ナトリウム0.98ｇ
をエタノール−水（２：１）120mlに溶かし、室
温で17時間かき混ぜた。反応液を減圧下に濃縮
し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、水洗したのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、
残留物にヘキサンを加え固化させ、ろ取し、軟化
点90〜95℃のアモルフアスとして３−（ヒドロキ
シイミノ）−１−〔４−（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジノ）ブチル〕インドリン−２−オ
ン3.35ｇを得た。
IR（KBr）：νCO1715cm-1 NMR（d6−DMSO） δ：0.94（12H，ｓ），1.2〜1.6（10H，ｍ），
2.25〜2.45（2H，ｍ），3.68（2H，ｔ，Ｊ＝
6.9Hz），7.07（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.11
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.43（1H，ｔ，Ｊ
＝7.7Hz），7.99（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），
13.40（1H，br） 参考例 13 ５−メチルイサチンと１−（２−クロロエチル）
−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸
塩を用い、参考例１とほぼ同様にして下記の化合
物を製造した。
５−メチル−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチルイサチン 融点：157〜159℃（ヘキサン） 収率：81.5％ 元素分析値：（C20H28N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 73.14 8.59 8.53 実測値 72.87 8.67 8.49 IR（KBr）：νCO1725cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.11（12H，ｓ），1.4〜1.6（6H，ｍ），
2.33（3H，ｓ），2.65〜2.75（22H，ｍ），
3.55〜3.77（2H，ｍ），6.79（1H，ｄ，Ｊ＝
8.2Hz），7.38（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），7.40
（1H，ｓ） 参考例 14 ３−（ヒドロキシイミノ）−５−メチル−１−
〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕インドリン−２−オン ５−メチル−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン7.50ｇと
ヒドロキシルアミン塩酸塩2.40ｇをエタノール−
水（２：１）150mlにけんだくし、室温で17時間
かき混ぜた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、クロロ
ホルムで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をエ
タノール−水より再結晶し、融点236〜240℃（分
解）の３−（ヒドロキシイミノ）−５−メチル−１
−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕インドリン−２−オン7.18ｇを得
た。
元素分析値：（C20H29N3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.94 8.51 12.23 実測値 69.67 8.61 12.24 IR（KBr）：νCO1720cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.12（12H，ｓ），1.4〜1.6（6H，ｍ），
2.34（3H，ｓ），2.6〜2.75（2H，ｍ），3.6〜
3.75（2H，ｍ），6.75（1H，ｄ，Ｊ＝8.2
Hz），7.20（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），7.92
（1H，ｓ），9.8（1H，br） 参考例 15 ５−メチルイサチンと１−（３−クロロプロピ
ル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
塩酸塩を用い、参考例７とほぼ同様にして下記の
化合物を製造した。
５−メチル−１−〔３−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）プロピル〕イサチン 融点：125〜127℃（酢酸エチル−ヘキサン） 収率：75.5％ 元素分析値：（C21H30N2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 73.65 8.83 8.18 実測値 73.35 9.01 7.97 IR（KBr）：νCO1715cm-1 NMR（CDCl3） δ：0.98（12H，ｓ），1.3〜1.6（6H，ｍ），
1.75〜1.9（22H，ｍ），2.33（3H，ｓ），2.45
〜2.55（2H，ｍ），3.65（2H，ｔ，Ｊ＝7.1
Hz），6.78（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.38
（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.41（1H，ｓ） 参考例 16 ５−メチル−１−〔３−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）プロピル〕イサチンを用
い、参考例14と同様にして下の化合物を製造し
た。
３−（ヒドロキシイミノ）−５−メチル−１−
（３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）プロピル〕インドリン−２−オン 融点：194〜200℃（エタノール−水） 収率：91.6％ 元素分析値：（C21H31N3O2・0.6C2H6O（エタノ
ール）として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.23 9.06 10.91 実測値 69.46 9.25 10.77 IR（KBr）：νCO1700cm-1 NMR（CDCl3） δ：0.98（12H，ｓ），1.3〜1.6（6H，ｍ），
1.75〜1.9（2H，ｍ），2.33（3H，ｓ），2.45
〜2.55（22H，ｍ），3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.9
Hz），6.74（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），7.18
（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），7.92（1H，ｓ） 参考例 17 ５−メトキシイサチンと１−（２−クロロエチ
ル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
塩酸塩を用い、参考例７とほぼ同様にして下記の
化合物を製造した。
５−メトキシ−１−〔２−（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン 融点：159〜161℃（ベンゼン−ヘキサン） 収率：72.7％ 元素分析値：（C20H28N2O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 69.74 8.19 8.13 実測値 69.78 8.38 8.01 IR（KBr）：νCO1720cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.11（12H，ｓ），1.4〜1.6（6H，ｍ），
2.65〜2.75（2H，ｍ），3.55〜3.65（2H，
ｍ），3.80（3H，ｓ），6.75〜6.85（1H，
ｍ），7.1〜7.2（2H，ｍ） 参考例 18 ５−メトキシ−１−〔２−（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジノ）エチル〕イサチンを用
い、参考例14とほぼ同様にして下記の化合物を製
造した。
３−（ヒドロキシイミノ）−５−メトキシ−１−
〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕インドリン−２−オン 融点：224〜226℃（エタノール） 収率：90.6％ 元素分析値：（C20H29N3O3・0.6C2H6O（エタノ
ール）として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.78 8.49 10.86 実測値 65.58 8.45 10.75 IR（KBr）：νCO1715，1695cm-1 NMR（d6−DMSO） δ：1.06（12H，ｓ），1.3〜1.6（6H，ｍ），2.5
〜2.65（2H，ｍ），3.5〜3.65（2H，ｍ），
3.74（3H，ｓ），6.86（1H，ｄ，Ｊ＝8.2
Hz），7.07（1H，dd，Ｊ＝2.2and8.2Hz），
7.59（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz），13.46（1H，
ｓ） 参考例 19 ５−フルオロイサチンと１−（２−クロロエチ
ル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
塩酸塩を用い、参考例７とほぼ同様にして下記の
化合物を製造した。
５−フルオロ−１−〔２−（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン 融点：143〜144℃（ベンゼン） 収率：65.6％ 元素分析値：（C19H25FN2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.65 7.58 8.43 実測値 68.64 7.73 8.62 IR（KBr）：νCO1725cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.11（12H，ｓ），1.4〜1.65（6H，ｍ），
2.6〜2.75（2H，ｍ），3.55〜3.7（2H，ｍ），
6.85（1H，dd，Ｊ＝3.8and8.8Hz），7.25〜
7.42（2H，ｍ） 参考例 20 ５−フルオロ−１−〔２−（２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジノ）エチル〕イサチンを用
い、参考例14とほぼ同様にして下記の化合物を製
造した。
５−フルオロ−３−（ヒドロキシイミノ）−１−
〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕インドリン−２−オン 融点：219〜221℃（エタノール−クロロホルム 収率：72.3％ 元素分析値：（C19H26FN3O2・0.5H2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 64.02 7.64 11.79 実測値 63.74 7.84 11.85 IR（KBr）：νCO1705cm-1 NMR（d6−DMSO） δ：1.07（12H，ｓ），1.3〜1.6（6H，ｍ），2.5
〜2.7（2H，ｍ），3.5〜3.7（2H，ｍ），6.93
（1H，dd，Ｊ＝3.8and8.2Hz），7.32（1H，
dt，Ｊ＝2.2and8.2Hz），7.75（1H，dd，Ｊ
＝2.2and8.2Hz），13.69（1H，br−ｓ） 参考例 21 ５−クロロイサチンと１−（２−クロロエチル）
−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸
塩を用い、参考例７とほぼ同様にして下記の化合
物を製造した。
５−クロロ−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン 融点：162〜163℃（ベンゼン−ヘキサン） 収率：67.5％ 元素分析値：（C19H25ClN2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.41 7.22 8.03 実測値 65.32 7.30 7.81 IR（KBr）：νCO1730cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.10（12H，ｓ），1.4〜1.6（6H，ｍ），2.6
〜2.75（2H，ｍ）3.55〜3.7（2H，ｍ），6.85
（1H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz），7.5〜7.6（2H，ｍ） 参考例 22 ５−クロロ−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕イサチンを用い、
参考例14とほぼ同様にして下記の化合物を製造し
た。
５−クロロ−３−（ヒドロキシイミノ）−１−
〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕インドリン−２−オン 融点：236〜239℃（エタノール−水） 収率：88.1％ 元素分析値：（C19H26ClN3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 62.71 7.20 11.55 実測値 62.69 7.35 11.41 IR（KBr）：νCO1725，1655cm-1 NMR（d6−DMSO） δ：1.06（12H，ｓ），1.3〜1.6（6H，ｍ），
2.55〜2.65（2H，ｍ），3.5〜3.65（2H，ｍ），
6.97（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），7.53（1H，dd，
Ｊ＝2.2and8.2Hz），7.96（1H，ｄ，Ｊ＝2.2
Hz），13.74（1H，br−ｓ） 参考例 23 ５−ブロモイサチンと１−（２−クロロエチル）
−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン塩酸
塩を用い、参考例７とほぼ同様にして下記の化合
物を製造した。
５−ブロモ−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン 融点：152〜155℃（ベンゼン−ヘキサン） 収率：70.2％ 元素分析値：（C19H25BrN2O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.02 6.41 7.12 実測値 58.20 6.53 6.80 IR（KBr）：νCO1730cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.10（12H，ｓ），1.35〜1.6（6H，ｍ），
2.6〜2.7（2H，ｍ），3.55〜3.7（2H，ｍ），
6.80（1H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz），7.65〜7.75
（2H，ｍ） 参考例 24 ５−ブロモ−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕イサチンを用い、
参考例14と同様にして下記の化合物を製造した。
５−ブロモ−３−（ヒドロキシイミノ）−１−
〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕インドリン−２−オン 融点：233〜237℃（分解）（エタノール−水） 収率：67.9％ 元素分析値：（C19H26BrN3O2・0.3C2H6O（エ
タノール）として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 55.76 6.64 9.95 実測値 55.68 6.63 9.85 IR（KBr）：νCO1720，1645cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.11（12H，ｓ），1.35〜1.6（6H，ｍ），
2.6〜2.75（2H，ｍ），3.6〜3.75（2H，ｍ），
6.75（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），7.50（1H，dd，
Ｊ＝2.2and8.2Hz），8.21（1H，ｄ，Ｊ＝2.2
Hz） 参考例 25 ５−アセトアミドイサチンと１−（２−クロロ
エチル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジン塩酸塩を用い、参考例７とほぼ同様にして下
記の化合物を製造した。
５−アセトアミド−１−〔２−（２，２，６，６
−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン 融点：295〜297℃（分解）（エタノール−酢酸
エチル） 収率：55.2％ 元素分析値：（C21H29N3O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.90 7.87 11.31 実測値 68.01 8.01 11.12 IR（KBr）：νNH3360cm-1 νCO1725，1685cm-1 NMR（d6−DMSO） δ：1.07（12H，ｓ），1.3〜1.55（6H，ｍ），
2.04（3H，ｓ），2.55〜2.7（2H，ｍ），3.45
〜3.6（2H，ｍ），6.94（1H，ｄ，Ｊ＝8.2
Hz），7.71（1H，dd，Ｊ＝2.2and8.2Hz），
7.85（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz），10.05（1H，
ｓ） 参考例 26 ５−アセトアミド−３−（ヒドロキシイミノ）−
１−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）エチル〕インドリン−２−オン ５−アセトアミド−１−〔２−（２，２，６，６
−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イサチン
5.54ｇとヒドロキシルアミン塩酸塩1.26ｇをエタ
ノール1000mlと水200mlの混液に加温下に溶解後、
室温で７時間かき混ぜた。反応液に１規定水酸化
ナトリウム水溶液18.0mlを加えたのち、減圧下に
濃縮し、析出結晶をろ取後水洗して融点266〜269
℃（分解）の５−アセトアミド−３−（ヒドロキ
シイミノ）−１−〔２−（２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジノ）エチル〕インドリン−２−オ
ン5.13ｇを得た。
元素分析値：（C21H30N4O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.26 7.82 14.50 実測値 64.98 7.85 14.27 IR（KBr）：νCO1700，1645cm-1 NMR（d6−DMSO） δ：1.06（12H，ｓ），1.3〜1.6（6H，ｍ），
2.02（3H，ｓ），2.5〜2.65（2H，ｍ），3.5〜
3.65（2H，ｍ），6.87（1H，ｄ，Ｊ＝8.2
Hz），7.67（1H，dd，Ｊ＝1.6and8.2Hz），
8.27（1H，ｄ，Ｊ＝1.6Hz），9.93（1H，
ｓ），13.43（1H，ｓ） 実施例 １ ３−アミノ−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）エチル〕インドリン−２
−オン ３−（ヒドロキシイミノ）−１−〔２−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イン
ドリン−２−オン1.50ｇをエタノール40mlにけん
だくし、10％パラジウム炭素150mgを加え、室温
で常圧下に水添した。触媒をろ去後、減圧下に溶
媒を留去し、残留結晶として融点98〜107℃の３
−アミノ−１−〔２−（２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジノ）エチル〕インドリン−２−オン
1.42ｇを得た。
IR（KBr）：νNH3350cm-1 νCO1715cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.12（12H，ｓ），1.35〜1.65（6H，ｍ），
1.73（2H，ｓ），2.6〜2.75（2H，ｍ），3.55
〜3.7（2H，ｍ），4.25（1H，ｓ），6.85（1H，
ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.07（1H，ｔ，Ｊ＝7.7
Hz），7.31（1H，ｔ，Ｊ＝77Hz），7.44（1H，
ｄ，Ｊ＝7.7Hz） 実施例 ２ ３−（ヒドロキシイミノ）−１−〔２−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）プロピル〕イ
ンドリン−２−オンを用い、実施例１と同様にし
て下記の化合物を製造した。
３−アミノ−１−〔２−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）プロピル〕インドリン−２
−オン 性 状：油状 収率：99.0％ IR（neat）：νNH3350cm-1 νCO1705cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.0〜1.9（23H，ｍ），3.4〜4.3（4H，ｍ），
6.88（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.06（1H，ｔ，
Ｊ＝7.7Hz），7.29（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），
7.43（1H，ｄ，Ｊ＝7.7Hz） 実施例 ３ ３−（ヒドロキシイミノ）−１−〔１−メチル−
２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）
エチル〕インドリン−２−オンを用い、実施例１
と同様にして下記の化合物を製造した。
３−アミノ−１−〔１−メチル−２−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イン
ドリン−２−オン 性 状：油状 収率：98.5％ IR（neat）：νNH3325cm-1 νCO1695cm-1 NMR（CDCl3） δ：0.90（3H，ｓ），0.93（3H，ｓ），1.07
（6H，ｓ），1.2〜1.85（11H，ｍ），2.7〜
3.15（2H，ｍ），4.1〜4.45（2H，ｍ），6.9〜
7.0（1H，ｍ），7.04（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
7.28（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.42（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz） 実施例 ４ ３−（ヒドロキシイミノ）−１−〔３−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）プロピル〕イ
ンドリン−２−オンを用い、実施例１と同様にし
て下記の化合物を製造した。
３−アミノ−１−〔３−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）プロピル〕インドリン−２
−オン 性 状：油状 収率：99.0％ IR（neat）：νNH3325cm-1 νCO1695cm-1 NMR（CDCl3） δ：0.97（12H，ｓ），1.3〜1.9（10H，ｍ），
2.4〜2.55（2H，ｍ），3.5〜3.8（2H，ｍ），
4.26（1H，ｓ），6.83（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz），7.07（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.29
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.43（1H，ｄ，Ｊ
＝7.7Hz） 実施例 ５ １−〔２−（２，６−ジメチルピペリジノ）エチ
ル〕−３−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−
オンを用い、実施例１と同様にして下記の化合物
を製造した。
３−アミノ−１−〔２−（２，６−ジメチルピペ
リジノ）エチル〕インドリン−２−オン 融点：88〜90℃ 収率：99.9％ IR（KBr）：νNH3350，3250，3175cm-1 νCO1705cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.1〜1.9（14H，ｍ），2.45〜2.65（2H，
ｍ），2.88（2H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），3.6〜3.85
（2H，ｍ），4.24（1H，ｓ），6.85（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz），7.08（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），
7.31（1H，ｔ，Ｊ＝77Hz），7.44（1H，ｄ，
Ｊ＝7.7Hz） 実施例 ６ ３−（ヒドロキシイミノ）−１−〔４−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）ブチル〕イン
ドリン−２−オンを用い、実施例１と同様にして
下記の化合物を製造した。
３−アミノ−１−〔４−（２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジノ）ブチル〕インドリン−２−
オン 性 状：油状 収率：98.6％ IR（neat）：νNH3350cm-1 νCO1700cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.00（12H，ｓ），1.3〜1.9（12H，ｍ），
2.35〜2.45（2H，ｍ），3.55〜3.75（2H，
ｍ），4.25（1H，ｓ），6.83（1H，ｄ，Ｊ＝
7.7Hz），7.08（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.31
（1H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），7.44（1H，ｄ，Ｊ
＝7.7Hz） 実施例 ７ ３−（ヒドロキシイミノ）−５−メチル−１−
〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕インドリン−２−オンを用い、実施
例１と同様にして下記の化合物を製造した。
３−アミノ−５−メチル−１−〔２−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イン
ドリン−２−オン 融点：128〜131℃ 収率：94.8％ IR（KBr）：νNH3350cm-1 νCO1700cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.11（12H，ｓ），1.35〜1.9（8H，ｍ），
2.34（3H，ｓ），2.55〜2.7（2H，ｍ），3.5〜
3.65（2H，ｍ），4.21（1H，ｓ），6.73（1H，
ｄ，Ｊ＝7.7Hz），7.10（1H，ｄ，Ｊ＝7.7
Hz），7.25（1H，ｓ） 実施例 ８ ３−（ヒドロキシイミノ）−５−メチル−１−
〔３−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）プロピル〕インドリン−２−オンを用い、実
施例１と同様にして下記の化合物を製造した。
３−アミノ−５−メチル−１−〔３−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）プロピル〕イ
ンドリン−２−オン 性 状：油状 収率：97.0％ IR（neat）：νNH3340cm-1 νCO1690cm-1 NMR（CDCl3） δ：0.97（12H，ｓ），1.3〜1.85（10H，ｍ），
2.33（3H，ｓ），2.4〜2.5（2H，ｍ），3.5〜
3.7（2H，ｍ），4.22（1H，ｓ），6.71（1H，
ｄ，Ｊ＝8.2Hz），7.08（1H，ｄ，Ｊ＝8.2
Hz），7.26（1H，ｓ） 実施例 ９ ３−（ヒドロキシイミノ）−５−メトキシ−１−
〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕インドリン−２−オンを用い、実施
例１と同様にして下記の化合物を製造した。
３−アミノ−５−メトキシ−１−〔２−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジノ）エチル〕
インドリン−２−オン 融点：98〜102℃ 収率：96.3％ IR（KBr）：νNH3360cm-1 νCO1705cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.11（12H，ｓ），1.4〜1.6（6H，ｍ），
1.71（2H，br−ｓ），2.6〜2.7（2H，ｍ），
3.5〜3.65（2H，ｍ），3.80（3H，ｓ），4.22
（1H，ｓ），6.75（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），
6.84（1H，dd，Ｊ＝2.2and8.2Hz），7.08
（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz） 実施例 10 ５−フルオロ−３−（ヒドロキシイミノ）−１−
〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕インドリン−２−オンを用い、実施
例１と同様にして下記の化合物を製造した。
３−アミノ−５−フルオロ−１−〔２−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジノ）エチル〕
インドリン−２−オン 性 状：油状 収率：89.3％ IR（neat）：νNH3375cm-1 νCO1705cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.11（12H，ｓ），1.4〜1.6（6H，ｍ），
1.73（2H，br−ｓ），2.55〜2.7（2H，ｍ），
3.5〜3.7（2H，ｍ），4.24（1H，ｓ），6.76
（1H，dd，Ｊ＝3.9and8.8Hz），7.00（1H，
dt，Ｊ＝2.2and8.8Hz），7.19（1H，dd，Ｊ
＝2.2and7.7Hz） 実施例 11 ３−アミノ−５−クロロ−１−〔２−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イ
ンドリン−２−オン ５−クロロ−３−（ヒドロキシイミノ）−１−
〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕インドリン−２−オン3.64ｇと塩化
第一スズ（無水）19.0ｇを濃塩酸20mlとエタノー
ル20mlの混液に、氷冷下にかき混ぜながら加えた
のち、室温で48時間反応させた。反応液を減圧下
に濃縮乾固したのち、残留物にジエチルエーテル
を加え不溶物をろ取した。この不溶物に水を加え
たのち、炭酸水素ナトリウムで中和し、ジエチル
エーテルで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留結晶
として融点136〜139℃の３−アミノ−５−クロロ
−１−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）エチル〕インドリン−２−オン3.09ｇを
得た。
IR（KBr）：νNH3360cm-1 νCO1710cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.10（12H，ｓ），1.35〜1.6（6H，ｍ），
1.70（2H，br−ｓ），2.55〜2.7（2H，ｍ），
3.5〜3.65（2H，ｍ），4.24（1H，ｓ），6.76
（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），7.27（1H，dd，Ｊ
＝1.1and8.2Hz），7.40（1H，ｄ，Ｊ＝1.1
Hz） 実施例 12 ５−ブロモ−３−（ヒドロキシイミノ）−１−
〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ノ）エチル〕インドリン−２−オンを用い、実施
例11と同様にして下記の化合物を製造した。
３−アミノ−５−ブロモ−１−〔２−（２，２，
６，６−テトラメチルピペリジノ）エチル〕イン
ドリン−２−オン 融点：128〜130℃ 収率：82.9％ IR（KBr）：νNH3340cm-1 νCO1705cm-1 NMR（CDCl3） δ：1.10（12H，ｓ），1.35〜1.75（8H，ｍ），
2.55〜2.7（2H，ｍ），3.5〜3.65（2H，ｍ），
4.24（1H，ｓ），6.72（1H，ｄ，Ｊ＝8.2
Hz），7.43（1H，dd，Ｊ＝1.1and8.2Hz），
7.55（1H，ｄ，Ｊ＝1.1Hz） 実施例 13 ５−アセトアミド−３−アミノ−１−〔２−
（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）
エチル〕インドリン−２−オン二塩酸塩 ５−アセトアミド−３−（ヒドロキシイミノ）−
１−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジノ）エチル〕インドリン−２−オン5.12ｇを１
規定塩酸27ml、エタノール300mlおよび水150mlの
混液に溶かし、10％パラジウム炭素0.90ｇを加
え、室温で常圧下に水添した。触媒をろ去後、減
圧下に溶媒を留去し、残留結晶として融点260〜
265℃（分解）の５−アセトアミド−３−アミノ
−１−〔２−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジノ）エチル〕インドリン−２−オン二塩酸塩
5.85ｇを得た。
IR（KBr）：νCO1720，1650cm-1 NMR（d6−DMSO） δ：1.28（3H，ｓ），1.30（3H，ｓ），1.45〜
1.95（10H，ｍ），2.06（3H，ｓ），2.1〜2.35
（2H，ｍ），3.1〜3.4（2H，ｍ），4.05〜4.35
（2H，ｍ），4.98（1H，ｓ），7.06（1H，ｄ，
Ｊ＝8.2Hz），7.55（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），
8.06（1H，ｓ），9.27（3H，br−ｓ），9.90
（1H，br−ｓ），10.17（1H，ｓ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のＹは炭素数２〜５の直鎖状または枝分
    かれ状のアルキレン鎖であり、Ｒは水素原子、ハ
    ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
    または低級アシルアミノ基であり、R1およびR2
    は水素原子またはメチル基である）で表される３
    −アミノインドリン−２−オン誘導体およびそれ
    らの酸付加塩。 ２ 一般式 （式中のＹおよびＲは前記と同じ意味をもつ）
    で表される特許請求の範囲第１項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびそれらの酸
    付加塩。 ３ 一般式 （式中のＹおよびＲは前記と同じ意味をもつ）
    で表される特許請求の範囲第１項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびそれらの酸
    付加塩。 ４ 一般式 （式中のＹは前記と同じ意味をもつ）で表され
    る特許請求の範囲第２項記載の３−アミノインド
    リン−２−オン誘導体およびそれらの酸付加塩。 ５ 一般式 （式中のＹは前記と同じ意味をもつ）で表され
    る特許請求の範囲第３項記載の３−アミノインド
    リン−２−オン誘導体およびそれらの酸付加塩。 ６ 式 で表される特許請求の範囲第４項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。 ７ 式 で表される特許請求の範囲第５項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。 ８ 式 で表される特許請求の範囲第５項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。 ９ 式 で表される特許請求の範囲第５項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。 １０ 式 で表される特許請求の範囲第５項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。 １１ 式 で表される特許請求の範囲第５項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。 １２ 式 で表される特許請求の範囲第３項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。 １３ 式 で表される特許請求の範囲第３項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。 １４ 式 で表される特許請求の範囲第３項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。 １５ 式 で表される特許請求の範囲第３項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。 １６ 式 で表される特許請求の範囲第３項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。 １７ 式 で表される特許請求の範囲第３項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。 １８ 式 で表される特許請求の範囲第３項記載の３−アミ
    ノインドリン−２−オン誘導体およびその酸付加
    塩。
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