RU2001914C1 - Способ получени 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ получени 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солейInfo
- Publication number
- RU2001914C1 RU2001914C1 SU914895050A SU4895050A RU2001914C1 RU 2001914 C1 RU2001914 C1 RU 2001914C1 SU 914895050 A SU914895050 A SU 914895050A SU 4895050 A SU4895050 A SU 4895050A RU 2001914 C1 RU2001914 C1 RU 2001914C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- butynyl
- ethyl acetate
- oxo
- oxalate
- thiazolidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Abstract
Сущность изобретени ; соединение общей формулы I. где R и R - независимо друг от друга представл ют собой водород или низший апкил или R и R , вз тые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спироконденси- рованный (С -С ) циклоалкан, подвергают взаимо- действию с параформальдегидом и амином в присутствии катализатора, предпочтительно хлорида меди (i). Полученное соединение общей формулы II, где R и R -указано, R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, вырбаны из гуппы, содержащей гетероциклические радикалы, выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. СтруктуныеформулыIиII , (I) 1 зл ф-лы 2табл
Description
Изобретение относитс к способу учени новых соединений формулы I
Sx/Rl
, 1П
-N
О
где RI и R2 независимо друг от друга представл ют собой водород или низший алкил, или RI и R2, вз тые вместе с атомом углерода , к которому они присоединены, образуют спироконденсированный циклоэлкан с 5-8 углеродными атомами; Ra и R4 вз тые вместе с атомом азота, к которому они присоединены , выбраны из группы содержащей:
,„-.ослз О%
NO-Ny H ; Ои-О4 1; NGN
с/
&
-Хп,
где X в каждом случае присутстви вл етс независимо галогеном или метоксигруппой и m равно нулю или единице, и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Соединени , согласно изобретению, вл ютс полезными в качестве обезболивающих и гипотензивных средств,
В приведенных определени х термин низший означает группу, содержащую от 1 до б углеродных атомов. Термин алкил относитс к углеводороду с пр мой или разветвленной цепью, не содержащему ненасыщенных св зей, например метил, этил, пропил, изопропил, 2-бутил-неопентил, н- гексил и так далее; термин арил относитс к одновалентному заместителю, который содержит группу, например, фенил, о-толил, м-метоксифенил и так далее, группу формулы-/3 р где Z представл ет собой водогалоген , низший алкил, низший алкокси, трифторметил, нитро и амино, и р вл етс целым числом от 1 до 4; термин циклоал- кан касаетс заместител , содержащего насыщенный углеводород, имеющий, по меньшей мере, одно карбоциклическое кольцо с 3-8 углеродными атомами, например циклопропан, циклобутак, циклопентан , циклогексан и так далее. Упом нутые циклоалканы могут быть замещены одной или двум низшими алкильными группами и они могут быть также замещены при одном
из атомов углерода кольца с образованием спиросоединени , содержащего кольцо, которое вл етс циклоалкилом с 3-8 углеродными атомами. Термин алкокси относитс к одновалентному заместителю, который
включает алкильную группу, присоединенную через эфирный кислород и имеющую свою свободную валентную св зь от кислорода эфира, т.е. метокси, этокси, пропокси, пентокси и так далее, термин галоген касаетс члена семейства галогенов, включающего фтор, хлор, бром и иод.
Соединени , согласно изобретению, получают следующим образом. Заместители Ri. R2, R3, R4, X и m имеют значени ,
определенные ранее, если не указано осо- бо. ,
Соединение формулы II
S ,i
г 1П
подвергают взаимодействию с формальдегидом или формальдегидным эквивалентом и амином, выбранным из группы, включающей:
S ,1
,
HN;
; HN;
O-c-O
W || a/
m
HNGKNv/Kl HNON-CJN J HNQN
m
40
U , HNQ V
,
в реакции присоединени с получением соединени формулы I, где RI и Яг вл ютс водородом. Эту реакцию обычно провод т в растворе содержащем эфирный растворитель , такой как диоксан, с параформальде- гидом, к которому добавлен катализатор, такой как хлориста медь (I). Эта реакци протекает в интервале температур от 25 до 90°С в течение 1-24 ч. Эта реакци может
быть проведена в инертной атмосфере, т.е. под газообразным азотом. Соединение формулы III
с А1КЧ1
и« Чнгс«сн
где алкил имеет ранее определенные значени , подвергают взаимодействию с формальдегидом или формальдегидным эквивалентом и амином, выбранным из указанной группы, в реакции присоединени с получением соединени формулы I, в которой RI вл етс алкильной группой.
Эта реакци также типично протекает в присутствии эфирного растворител , такого как диоксан, тетрагидрофуран и так далее, с параформальдегидом и катализатором таким как хлориста медь, при температуре от 25 до 90°С в течение 1-24 ч.
Соединение формулы IV
А/П (iv)
nJ-jM
N
СН2СЈСН
в которой п равно 1. 2 или 3, аналогично подвергают взаимодействию с одним из ранее перечисленных аминов с получением соединени формулы I, в котором RI и RZ, вз тые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спирокон- денсированный циклоалкан с 5-8 углеродными атомами.
Соединени согласно изобретению полезны в качестве обезболивающих средств благодар их способности утол ть боль у млекопитающих. Активность соединений продемонстрирована в тесте на вызванное фенилпарахиноном царапание у мышей (тест письма), стандартном тесте на обезболивание . Аналыезирующа активность некоторых соединений, выраженна в значении процентного ингибировани царапани , представлена в табл.1.
Обезболивающее действие достигаетс если соединени ввод т объекту, нуждающемус в таком лечении, в эффективной пе- роральной, парентеральной или внутривенной дозе от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в день. Предпочтительна эффективна доза в этом интервале составл ет от 10 до 50 мг/кг массы тела в день. Особенно предпочтительным эффективным количеством вл етс 30 мг/кг массы тела в день. Следует иметь в виду, что дл любого конкретного объекта должен быть назначен конкретный дозный режим в зависимости от индивидуальных потребностей и профессиональной компетенции лица, ввод щего лекарство или контролирующего введение соединени . Далее следует иметь в виду, что приведенные дозы вл ютс лишь примерными и они не ограничивают объем или осуществление изобретени .
Предлагаемые соединени полезны также в качестве гипотензивных средств
благодар их способности снижать кров ное давление у млекопитающих Гипотензивную активность измерили у крь,/ со спонтанной гипертинзией косвенным меюдом наложени манжеты на область хвоста В этом процессе группа из п ти животных получена перорэльно в течение трех дней испытываемое соединение в отличие от контрольной группы такой же численности . Понижение давлени крови измер ли на третий день от начала введени Гипотензивную активность выбранных представительных соединений, выраженную в значении уменьшени среднего артериального кров ного давлени , представлены в табл.2.
Снижение кров ного давлени достигают, если соединени ввод т объекту, требующему такого лечени , в эффективной перораль- ной, парентеральной или внутривенной дозе от 0,1 до 50 мг/кг массы тела в день. Следует иметь в виду, что дл любого конкретного объекта должен быть подобран конкретный дозный режим в соответствии с индивидуальной потребностью и персональной компетентностью лица, ввод щего или контролирующего введение соединений . Далее следует иметь в виду, что приведенные дозы вл ютс только примерными и не ограничивают объема или осуществлени изобретени .
Эффективные количества соединени могут быть введены объекту одним из различных методов, например, перорально как капсулы или таблетки, парентерально в форме стерильных растворов или суспензий и в некоторых слу1э х внутривенно в форме стерильных растворов. Соединени , булучи
сами эффективными, могут быть приготовлены и введены в форме своих фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей по причинам их стабильности, удобства кристаллизации, повышенной растворимости и тому подобного.
Предпочтительные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, таких как хлористоводородна , бромистоводородна кислота, серна , азотна , фосфорна и хлорна кислоты, а также органических кислот, таких как винна , лимонна , уксусна , нтарна , малеинова , фумарова и щавелева кислоты.
Активные соединени могут быть введены перорально, например, с инертным разбавителем или с пригодным в пищу носителем или они могут быть заключены в желатиновые капсулы, или спрессованы в
таблетки. Дл целей перорального терэпевтического введени соединени могут быть инкорпорированы с наполнител ми и использованы в форме таблеток, постилки, капсул, элексиров, суспензий, сиропов, облаток , жевательной резинки и тому подобной . Эти препараты должны содержать по меньшей мере 0,5% активного соединени , но это количество можно варьировать в зависимости от конкретной фермы и оно может составл ть от 4 до 75% от массы лекарственной формы. Количество присутствующего в таких композици х активного соединени таково, чтобы можно было получить подход щую дозу. Предпочтительные композиции и препараты согласно изобретению готов т так, чтобы форма дозированной единицы дл перорального введени составл ла от 1,0 до 300 мг активного соединени .
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобные могут также содержать следующие ингредиенты: св зующее, такое как микрокристаллическа целлюлоза, трагакант или желатин: носитель, такой как крахмал или лактоза; диспергирующее средство, такое как альгинова кислота, примогельтм, кукурузный крахмал и тому подобное; смазывающее средства такое как стеарат магни или стеротекс ; скольз щее средство, такое как коллоидна двуокись кремни и сладости, такие как сахароза или сахарин или ароматическое средство, такое как м та , метиловый эфир салициловой кислоты или апельсиновый аромат, которые могут быть добавлены в композицию. Если формой дозированной единицы вл етс капсула , то она может содержать в дополнение к перечисленным типам материалов жидкий носитель, такой как жировое масло. Другие формы дозированных единицы могут содержать другие различные материалы, которые могут модифицировать физическую форму дозированной единицы, например покрыти . Таким образом, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, целлаком или другими рассасывающими в кишечнике покрыти ми . Сироп может содержать в дополнение к активному ингредиенту сахарозу в качестве сладости и некоторые консерванты , красители и ароматические средства.
Материалы, используемые дл приготовлени этих различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в примен емых количествах.
Дл парентерального терапевтического применени активные соединени могут быть введены в раствор или суспензию. Эти препараты должны содержать, по меньшей мере, 0,1% активного соединени , но это количество может варьировать от 0,5 до
30% от массы препарата. Количество активного соединени в таких композици х таково , чтобы можно было получить подход щую дозу. Предпочтительные композиции и пре- параты согласно изобретению получают так, чтобы дозированна единица дл парентерального введени содержала от 0.5 до 100 мг активного соединени .
Растворы или суспензии могут также 0 включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода дл инъекции , физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, поли- пропиленгликоль или другие синтетические 5 растворители; противомикробные средства , такие как бензиловый спирт или метил- парабены; антиоксиданты, такие как аскорбинова кислота, или бисульфит натри , хелатообразователи, такие как этилен- 0 диаминтетрауксусна кислота; буферы, такие как ацетатные, цитратные или фосфатные и средства дл поддержани тонуса, такие как хлористый натрий или декстроза. Парентеральные препараты могут быть за- 5 ключены в ампулы, одноразовые шприцы или в сосуды из стекла или пластика, содержащие многократную дозу.
Примеры согласно изобретению включают:
0 сесквиоксалат (1-{2-метоксифенил)- пиперазино-2- бутинил -4-оксотиазолидина;
оксалэт2-метил-3-{4-(4-окси-4-фенилпи- перидино)-2-бутинил)-4 ОКСОтиазолидина;
оксалат 3-(4-(4-(4-фторбензоил}-пипери- 5 дино)-2- бутинил)-4-оксотиаэолидина;
полуоксалэт 3-{4-(4-(1,3-дигидро-2-оксо- 2Н- бенэимидазол-1-ил)-пиперидино)-2-бу- тинил}-4-оксотиэзолидина, полугидрат;
оксалат 3-(4-(1-(4-фторфенил)-пиперази- 0 но)-2-бутинил) -4-оксотиазолидина;
сесквиоксалат 3-{4-(4-пиперидинил)-пи- перазино -2-бутинил-4- оксотиазолидина;
бис-малеат (1-(4-хлорбензгидрил)- пиперазино)-2-бутинил -4- оксотиазолиди- 5 на;
оксалат 3-(4-{1-фенил-1,3,8-триазоспи- ,5 -декан-4-он) -2-бутинил)-4-оксотиза- зо л и дин а:
гидрохлорид 4-{4-{1 -(2-метоксифенил)- 0 пиперазино)-2-бутинил)-1- тиа-4-азаспиро- 4,4 -нонан-5-она, гидрат;
оксалат 3-(4- 3-{4-пиперидил)-6-хлорбензиэоксазол -2-бутинил )-4-оксатизазолидина;
5 оксалат 3-(4-(1-{4-(4-бромфенокси)-3-фе- нилпиперидил)-2-бутинил) -4-оксотиазоли- дина. гидрат;
триоксалат 4-{4-{1-(Ч-хлорбензгидрил)пиперазино )-2-бутинил)-1-тиа-4-азаспиро- 4.4 -нонан-3-она;
оксалат 2-метил-3-(4-(4-(4-бром)-фенок- си)-3-фенилпиперидил)-2- бутинилН-оксо- тиазолидина, полугидрат;
2-метил-3-(4-(1-(2-метоксифенил)-пипе- разино)-2-бутинил)-4-оксотиазолидин;
3- 4-{1-(2-метоксифенил)-пиперазино- 2-бутинил)-1-тиа-3-азаспиро-{4, нонан-4- он;
4-(4-(4-окси-4-фенилпилеридино)-2-бу- тинил)-1-тиа-4-азаспиро- 4,5 -декан-3-он;
5,5-диметил-3-(4-1-(4-фторфенил)-пипе- разино}-2-бутинил)-4- оксотиазолидин;
5-этил-3-(4-(4-пиридинил)-пиперази- но)-2-бутинил-4-оксотиазолидин;
2-метил-3(4-(4-фторбензоил)-пипериди- но)-2-бутинил)-1-тиа-3-азаспиро- 4. нан-4-он;
2,2,5,5-тетраметил-3-(4-(4-1.3-дигидро- 2-о.ксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -пипериди- но-2-бутинил)-4-оксотиазолидин;
2-метил-3- 4-(4-(2-пиридинил)-пипера- зино)-2-бутинил)-1-тиа-3-эзэспиро- 4,4}-но- нан-4-он.
Приведенные примеры не ограничивают объем изобретени .
Пример 1. З-пропаргил-4-оксотиаэо- лидин.
К перемешиваемому раствору 10,3 г 4- оксотиазолидина в 500 мл безводного диме- тилформамида в атмосфере азота добавл ли 6,0 г гидрида натри (50% в масле ), Через 30 мин добавл ли 15 мл раствора 80%-ного бромистого пропаргила в толуоле и смесь перемешивали еще один час. Затем смесь выливали в насыщенный водный би- карбонат натри и экстрагировали этилаце- татом. Объединенные органические фракции два раза промывали водой. Затем один раз рассолом, сушили (сернокислый магний), фильтровали и концентрировали. Остаток отгон ли при 0,1 мм рт.ст. и 95- 98°С и получали 9,248 г З-пропаргил-4-оксо- тиазолидина в виде масла, которое отверждалось при охлаждении, точка плавлени 29-31°С.
Элементный анализ дл CeHyNOS
Найдено, %: С 50.99; Н 5,15; N 9,80.
Вычислено. %: С 51,04; Н 4.99; N 9,92.
Пример 2. 2-метил-3-пропаргил-4-ок- сотиазолидин.
К 10,0 г 2-метил-4-оксотиазолидина в 450 мл безводного диметилформамида добавл ли 5,13 г гидрида натри (50% дисперси в масле). Смесь помещали в атмосферу азота и перемешивали при комнатной тем- пературе 30 мин, после чего добавл ли 12,8 мл бромистого пропаргила (90% в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3,5 ч. Никаких исходных материалов не оставалось, как показала тонкослойна хроматографи (кргмне зем. 100% этилацетат),
Реакционную смесь выливали в экг-ива- лентный объем насыщенного водного раствора бикарбоната натри и экстрагировали четыре раза 150 мл порци ми этилэцрматз. Объединенные органические слои два раза промывали водой и один раз насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (сернокислый магний), фильтровали, концентрировали в вакууме и получали 21,2 г сырого масла. Масло хроматографировали на кремнеземе, использу в качестве элюен- та смесь гексан-этилацетат в соотношении 3:1, получали 4,7 г 2-метил-3-пропаргил-4- оксотиазолидина в виде масла.
Элементный анализ дл CyHgNOS
Найдено. %: С 54,08; Н 5,97; N 8.71.
Вычислено, %; С 54,17; Н 5,84; N 9,02.
Пример 3. Сесквиоксалат 3- 4-{1-{2- метоксифенил)- пиперазино)-2-бутинил -4- оксотмазолидина.
К раствору З-проларгил-4-оксотиазоли- дина (4,0 г), параформальдегида (1,02 г) и 1-(2-метоксифенил)-пиперазина (6,54 г) примерно в 20 мл просушенного на молекул рном сите диоксана добавл ли 0,84 г хлористой воды (I). Реакционную смесь оставл ли при перемешивании при комнатной температуре примерно 15чи затем снабжали обратным холодильником и нагревали до 80°С. После нагревани в течение 8,5 ч в реакционной смеси не оставалось исходных материалов, как наблюдалось в анализе тонкослойной хроматографией (после этого ТСХ)(кремнезем, 100% этилацетат). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры , затем фильтровали и разбавл ли диоксаном и 100 мл воды. Смесь переносили в делительную воронку, подкисл ли 3 н. хлористоводородной кислотой и два раза промывали 100 мл порци ми эфира. Водную фракцию подщелачивали добавлением углекислого натри и экстрагировали дихлорме- таном. Дихлорметэновые фракции сушили (сернокислый магний), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток раствор ли в дихлорметане, осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Оксалатную соль осаждали из эти- лацетата и перекристаллизовывали из смеси этилацетат-этанол и из смеси метанол-толуол и получали 1,06 г сесквиок- сэлата (1-(2-метоксифенил)-пиперази- но)-2-бутинил - 4-оксотиазолидина, точка плавлени 159-161°С.
Анализ дл С21Н2бМзОв5
Найдено, %: С 52,51; Н 5,37; N 8,67.
Вычислено. %: С 52,49; Н 5,45; N 8,47.
Пример 4. Оксалат 2-метил-3-{4-(4-ок- си-4-фенилпиперидино) -2-бутинил -4-оксо- тиаэолидина.
К раствору 2-метил-3-пропэргил-4-оксо- тиазолидина (3,52 г) параформальдегида (0,82 г) и 4-окси-З-фенилпиперидина (4,83 г) примерно в 12 мл осушенного на молекул рном сите диоксана добавл ли 0,67 г хлористой меди. Реакционный сосуд снабжали обратным холодильником и нагревали до 60°С. Через один час нагревани в реакционной смеси не оставалс исходный материал по результатам наблюдени методом ТСХ (смесь гексан-этилацетат в соотношении 1:1). Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, разбавл ли 100 мл воды, подкисл ли 3 н. хлористоводородной кислотой и два раза промывали 100 мл порци ми эфира .
Водную фракцию подщелачивали добавлением углекислого натри и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановые фракции сушили (сернокислый магний), фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали 10,24 г масла. Неочищенное масло пропускали через колонку глинозема, использу в качестве элемента смесь гексан- этилацетат в соотношении 2:1, получали 5,44 г материала. Его пропускали через вторую колонку с кремнеземом, использу в качестве элюента сначала смесь гексан-этилацетат в соотношении 1:1, затем смесь гексан-этилацетат в отношении 1:2, получали 1,92 г продукта. Этот материал прит гивал влагу и обращалс в смолу. Смолу пропускали через колонку кремнезема, использу этилацетат в качестве элюента. Оксалатную соль полученного остатка осаждали из эфира . Выход составил 0,858 г оксэлата 2-ме- тил-3- 4-(4-окси-4-фенил пиперидин о)-2-бу- тинил -4-оксотиазолидина, точка плавлени 135.5-138,5°С.
Элементный анализ дл С21Н,еМ20бЗ
Найдено. %: С 57.69; Н 6,20; N 6,33.
Вычислено, %: С 58.05; Н 6,03; N 6,45.
Пример 5. Оксалат 3- 4-{4-(4-фторбен- зоил)-пиперидино)-2- бутинил -4-оксотиазо- лидина.
К раствору З-пропаргил-4-оксотиазоли- дина (5,02 г), параформальдегида (1,28 г) и гидрохлорида 4-(4-фторбензоил)-пипериди- на (10,36 г) в триэтиламине (7,20 г) и прмбли- зительно 20 мл осушенного на молекул рном сите диоксана добавл ли 1.06 г хлористой меди (I). Реакционную колбу снабжали обратным холодильником и нагревали до 80°С, Через три часа тонкослойна хроматографи не обнаруживала исходного материала (смесь гексан- этилацетат в соотношении 1:1).
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавл ли дихлорметаном , фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток раствор ли в этилацетате
и фильтровали. Оксалатную соль осаждали из этилацетата и перекристаллизовывали из смеси метанол-этилацетат и метанол-толуол и получали 2,34 г оксалата (4-{4-фтор- бенэол)-пиперидино)-2-бутинил -4-оксотиазолидина , точка плавлени 128,5-129,5°С. Элементныйанализдл
Cl9H2lFN202SC2H204
Найдено, %: С 55,68; Н 5.29; N 6,09. Вычислено, %: С 55,99; Н 5,15; N 6,22.
5 Примерб. Полуоксалат-3-{4-(4-Э1,3- дигидро-2-оксо -2Н-бензимидаэол-1-ил)-пи- перидино)-2-бутинил -4-оксотиазолидина, полугидрэт.
К раствору З-пропаргил-3-оксотиазоли0 дина (5,07 г), параформальдегида (1,29 г) и ,3-дигидро-3-оксо-2Е -бензимидазол- 1 ил -пиперидина (9,37 г) в 35 мл осушенного на молекул рном сите диоксана добавл ли 1,07 г хлористой меди. Реакционную
5 колбу снабжали обратным холодильником и нагревали до 68°С, Через 24 ч исходных материалов не оставалось в реакционной смеси по результатам анализа методом ТСХ (кремнезем, смесь гексан-этилацетат в соот0 ношении 2:1). Реакционную смесь фильтровали через фильтровальную бумагу и разбавл ли дихлорметаном, Полученную органическую смесь п ть раз экстрагировали 150 мл порци ми 3 н. раствора хлористо5 водородной кислоты.
Водные фракции обьедин ли. подщелачивали добавлением углекислого кали и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые фракции сушили
0 (сернокислый магний), фильтровали и концентрировали в вакууме. Оксалатную соль осаждали из этилацетата, перекристаллизо- вывэли из смеси метанол-этилацетат и пол- учали 0,83 г полуаксалата
5 (1,3-дмгидро-2-оксо-2Н- бензимидазол- 1-ил)/пиперидино)-2-бутинил -4-оксотиазо- лидина полугидрата, точка плавлени 202- 204°С.
Элементный анализ дл
0 х1/2 Н20, 1/2 С2Н202
Найдено. %: С 56,66; Н 5,61; N 13,30. Вычислено. %: С 56.59; Н 5,70; N 13,20. Пример 7. Оксалат 3-{4-(1-{4-фторфе- нил)-пиперазино)-2- бутинил -4-оксотиазо5 лидина.
К раствору 2-пропаргил-4-оксотиазоли- дина (5,15 г), параформальдегида (1,31 г) и 1 -(4 -фторфенил)-пипераЗина (7,89 г) примерно в 20 мл осушенного на молекул рном сите диоксана добавл ли 1,08 г хлористой
меди (I). Реакционную колбу снабжали обратным холодильником и нагревали на масл ной бане до 87°С. Через 24 ч нагревани по результатам анализа ТСХ не обнаруживали исходных материалов в реакционной смеси (кремнезем, смесь гексан-этилацетат в отношении 2:1). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фильтровальную бумагу, разбавл ли дихлорметаном и четыре раза экстрагировали 125 мл порци ми 3 н. раствора хлористоводородной кислоты.
Водную фракцию подщелачивали добавлением углекислого натри и экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановые фракции сушили (сернокислый магний), фильтровали, концентрировали в вакууме и получали 8,76 г неочищенного продукта. Неочищенный остаток пропускали через колонку кремнезема, элюиру этилацетатом. Оксалатную соль осаждали из этилацетата и перекристаллизовывали из смеси метанол- толуол и получали 1,38 г оксалата (1- фторфенил)-пиперазино)-2-бутинил -4-ок- сотиазолидина, точка плавлени 160,5-162°С.
Элементный анализ дл Ci H2oFN30Sx хСаНаОа
Найдено, %: С 53,93; Н 5.21; N 9,93.
Вычислено, %: С 53.89; Н 5.24; N 9,92.
Пример 8. Сесквиоксалат 3- 4-{4-пи- ридил)-пиперазино)-2-бутинил -4-оксотиа- золидина.
Смесь З-пропаргил-4-оксотиазолидина (5,0 г), параформальдегида (1,4 г), 1-(4-пири- дил)-пиперазина (5,8 г) и 1,0 хлористой меди в 20 мл безводного диоксана нагревали до 80°С при перемешивании в атмосфере азота . Через 18ч смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавл ли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и затем фильтровали через слой кремнезема, использу метанол в качестве элюента. Этот фильтрат концентрировали в вакууме, раствор ли в этилацетате, фильтровали дл удалени ос- таточного кремнезема и обрабатывали раствором щавелевой кислоты в этилацетате. Выпавшую в осадок оксалатную соль собирали , сушили в вакууме и получали 3.782 г сесквиоксалата в виде порошка, точка плав- лени 163-166°С(разл).
Элементный анализ дл CieH2oN40Sx х1,5С2Н202
Найдено, %: С 50,45; Н 5,35; N 12.00.
Вычислено, %: С 50,54; Н 5,14; N 12.40.
Пример 9. Бис-малеат 3-{4-{1-(4-хлор- бензгидрил)- пиперазино)-2-бутинил -4-ок- сотиазолидина.
К раствору З-пропаргил-4-оксотиазоли- дина (5,15 г), 1-{4-хлорбензгидрил)-пиперазина (7.30 г) и парэформальдегида (1.32 г) примерно в 30 мл осушенного на молекул рном сите диоксана добавл ли 1.09 г хлористой меди. Реакционную колбу снабжали обратным холодильником, помещали в атмосферу азота и нагревали на масл ной бане до 73°С, После нагревани в течение одного часа в реакционной смеси не обнаруживали исходного амина методом ТСХ (кремнезем. 100% метанол, смесь метанол- этилацетат в соотношении 10:90) Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток раствор ли в этилацетате , снова фильтровали и снова концентрировали в вакууме. Полученное масло пропускали через силикагель и элюи- ровали этилацетатом. Сольмалеиновой кислоты осаждали из эфира и получали 3.46 г бис-малеита 3-{4-(4-хлорбензгидрил)-пипе- разино)-2-бутинил}-4-оксотиазолидина, точка плавлени 135-138°С.
Элементный анализ дл С2бН2аСМз05х х2СН204
Найдено, %: С 57,14; Н 5,01; N 5,12.
Вычислено, %: С 57.18: Н 5,10; N 5,27.
Пример 10. Оксалат 3-{4-(1-фенил- 1,3,8-триазоспиро- 4,5}-лекан-4-он)-2-бути- нил -4-оксотиазолидина.
К раствору З-пропоргил-4-оксотиазоли- дина (4,57 г), параформальдегида (1,17 г) и 1 -фенил-1,3,8-триазаспиро- 4,5 -декан-4- она (5,0 г) в 25 мл осушенного на молекул рном сите диоксана добавл ли 0,96 г хлористой меди(1). Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота до 77 С. Примерно через 18 ч нагревани реакционна смесь не содержала исходного амина, о чем свидетельствовал анализ методом ТСХ (кремнезем, 100% метанол). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток раствор ли в этилацетате, фильтровали, концентрировали в вакууме и получали 9.7 г масла. Масло хроматографировали на кремнеземе , элюиру этилацетатат. и фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали в вакууме. Оксалатную соль осаждали из этилацетата, перекристаллизовывали из ацетонитрила и получали 2,63 г оксалата (1-фенил-1,3,8-триазоспиро- 4, де- кан-4-он)-2-бутинил)-4-оксотиазолидина.
Элементный анализ дл C2oH24N402Sx xCzH202
Найдено, %: С 55,35; Н 5,94; N 11,81.
Вычислено, %: С 55,68; Н 5.52; N 11,81.
Пример 11. 4-пропаргил-1-тиа-4-азас- пиро-{4,4 -нонан-3-он,
К 10,0 г 1-тиа-4-азаспиро- 4,4}-нонан-3- она в 500 мл безводного диметилформамида добавл ли 4,48 г гидроокиси кали . Смесь помещали в атмосферу азота и перемешивали при комнатной температуре 30 мин, после чего добавл ли 7,12 мл бромистого пропаргила (80% в толуоле). Реакционную смесь оставл ли на ночь при перемешивании при комнатной температуре (16 ч).
Реакционную смесь выливали в водный раствор хлористого аммони и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои два раза промывали водой и один раз рассолом. Органический слой сушили (сернокислый магний), фильтровали, концентрировали в вакууме и получали 12 г неочищенного масла. Масло хроматографи- ровали, использу в качестве элюента смесь гексан-этилацетат в соотношении 3:1, и получали 9,7 г 4-пропаргил-1-тиа-4-азаспиро- 4,4}-нонан-3-она.
4- 4-{1-(2-метоксифенил)-пинеразино)-2 -бутинил -2-тиа-4- азаспиро- 4,4 -нонан-3- он, гидрохлорид, гидрат.
К раствору 4-пропаргил-1-тиа-4-азаспи- ,4 -нонан-3-она (4,36 г), парафор- мальдегида(0,81г)и
1-(2-метоксифенил)-пиперазина (3.07 г) в 25 мл осушенного на молекул рном сите диок- сана добавл ли 0,66 г хлористой меди (I). Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и нагревали до 63°С. После нагревани в течение 1,5 ч в реакционной смеси не обнаруживали исходного амина методом ТСХ (100% этилацетат, 100% метанол). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток раствор ли в этила- цетате, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток хромэтогра- фировэли на кремнеземе, использу этилацетат в качестве элюента, и фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали в вакууме Соль хлористоводородной кислоты осаждали из эфира и получали 5,24 г гидрохпорида 4- 4-{1-(2-метаксифе- нил)-пиперазино)-2-бутинил -1-тиа-4-эзас- пиро- 4,4 -нонан-3-она, гидрат. Продукт темнеет при 70°С и разлагаетс при 111- 114°С.
Элементный анализ дл Сг2Н29Мз025х xHCi H20
Найдено, %: С 57,86; Н 6,77; N 9,12.
Вычислено, %: С 58,20; Н 7,10; N 9,26.
Пример 12. Оксалат (3-(4-пипе- ридил)-6- хлорбензизоксазол)-2-5утинил}-4- оксотиазолидина
К раствору З-пропаргил-4-оксотиазоли- дина (4,92 г), параформальдегида (1,20 г) и гидрохлорида 3-{4-пиперидил)-6-хлорбензи- зоксазола (5,00 г) примерно в 20 мл осушенного на молекул рном сите диоксана и 9,28 мл триэтиламина добавл ли 0,99 г хлористой меди. Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота до 85°С. Через 24 ч исходный амин не оставалс в реакционной смеси по результатам анализа ТСХ (кремнезем, 100% метанол, 100% этилацетат). Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток раствор ли в этилацетате и фильтровали . Фильтрат концентрировали, объедин ли с отфильтрованными твердыми веществами и хроматографировали на кремнеземе, использу в качестве элюента этилацетат. Оксалатную соль осаждали из
5 этилацетата, перекристаллизовывали из метанола и получали 3.72 г оксалата 3-{4-(3-(4- пиперидил)-б-хлорбензизоксазол)-бу- тинил -4-оксотиазолидина, точка плавлени 186-188°С.
0 Элементныйанализдл
C19H20CIN302S С2Н204
Найдено, %: С 52,40; Н 4,62; N 8.78. Вычислено. %: С 52,56; Н 4,62; N 8.76. Пример 13. Оксалат (1-(4-бром5 фенокси)-3- фенилпиперидил)-2-бутинил}-4 оксотиазолидина,гидрат.
К раствору З-пропаргил-4-оксотиазоли- дина (3.0 г), параформальдегида (0,77 г) и 4-(4-бромфенокси)-3-фенил пиперидина
0 (4.68 г) приблизительно в 25 мл осушенного на молекул рном сите диоксана добавл ли 0,63 г хлористой меди. Систему снабжали обратным холодильником, помещали в атмосферу азота и нагревали до 90°С. Через
5 ТРИ часа нагревани в реакционной смеси не определ лс остаточный исходный амин по результатам ТСХ (кремнезем, 100% метанол ). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и
0 концентрировали в вакууме. Остаток раствор ли в этилацетате. фильтровали, концентрировали в вакууме и получали масло. Масло хроматографировали на кремнеземе, использу этилацетат в качестве элюента, и
5 фракции, содержащие желаемое соединение , концентрировали в вакууме. Соль щавелевой кислоты осаждали из эфира и получали 4,29 г оксалата (1-(4-(4-бром- фенокси)-3-фенилпиперидил)-2-бутинил -40 оксотйаголидина. гидрата. Соединение темнело при 72°С и разлагалось при 135°С.
Элементный анализ дл Ca BrNaO Sx xCzH204 Н20
Найдено. %: С 53,06; Н 4.69; N 4,88.
5 Вычислено, %: С 52,62; Н 4.93; N 4.72.
Пример 14, Триоксалат 4-{4-(1-{4- хлорбензгидрил)-2-бутинил) -1-тиа-4-азэс- пиро- 4,4 -нонан-3-она,
К раствору 4-пропаргил-1-тиа-4-азаспи- ро-{4,4 -нонан-3-она (4,98 г), параформальдегида (0,92 г) и 1-(4-хлорбензгидрил)-пипе- разина (3,36 г) приблизительно в 25 мл осушенного на молекул рном сите диоксана добавл ли 0,76 г хлорида меди (1). Реакционную колбу снабжали обратным холодильником , помещали в атмосферу азота и нагревали на масл ной бане до 31°С. После двухчасового нагревани реакционна смесь не содержала исходного амина по результатам анализа методом ТСХ (кремнезем , 100% метанол). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на кремнеземе этилацетатом. Соль щавелевой кислоты осаждали из этилацетата и получали 4,18 г триоксалата 4- 4-{1-{4-хлорбензгидрил)-пи- перазино) -2-бутинил -1-тиа-4-азаспиро- 4,4 -нонан-3-она, точка плавлени 145-147°С.
Элементный анализ дл С2вНз2С1Мз05х
ХЗС2Н2СЦ
Найдено, %: С 53,26; Н 4.98; N 5,49.
Вычислено. %: С 53,44; Н 5,02; N 5,50.
Пример 15. Оксалат 2-метил-3- 4-(4- (4-бром)- фенокси)-3-фенил-липеридил)-2- бутинил -4-оксотиазолидина полу гидрат.
К раствору 2-метил-3-пропаргил-4-оксо- тиазолидина (3,92 г), параформальдегида (0,91 г) и 4-{4-бромфенокси)-3-фенилпипери- дина (5,98 г) приблизительно в 30 мл осушенного на молекул рном сите диоксана добавл ли 0,75 г хлористой меди. Реакционную колбу снабжали обратным холодильником , помещали в атмосферу азота и нагревали до 78°С. Через 2.5 ч реакционна смесь не содержала исходного материала по результатам анализа методом ТСХ (кремнезем , 100% метанол). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на кремнеземе, использу в качестве элюента этилацетат. Оксалатную соль осаждали из эфира и получали оксалат 2-метил3- 4- (4-(4-бром) -фенокси)-3-фенилпипери- дил)-2-бутинил}-4-оксотиазолидина. полугидрат (выход 5.97 г), точка плавлени 88°С (разлагаетс ).
Элементный анализ дл СгзН27Вг№025х
х С2Н204 0.5 Н20
Найдено, %: С 54.23; Н 4,98; N 4,72. Вычислено. %: С 54,19; Н 5.05; N 4,68. Пример 16. 2-метил-3- 4-{1-(2-метоксифенил )-пиперазино) -2-бутинил)-4-оксоти- азолидин.
К раствору 2-метил-3-пропаргил-4-оксо- тиазолидина (3,76 г), параформальдегида (0,88 г) и 1-(2-метоксифенил)-пиперазина
(3,33 г) примерно в 25 мл осушенного на молекул рном сите диоксана добавл ли 0,72 г хлористой меди. Реакционную колбу снабжали обратным холодильником, помещали в атмосферу азота и нагревали на масл ной бане до 84°С. Через час реакционна смесь не содержала исходного материала поданных ТСХ (кремнезем, 100%-ный метанол ). Реакционную смесь охлаждали до ком- натной температуры, фильтровали и
концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через колонку кремнезема и элюиро- валиэтилацетатом.Соль
хлористоводородной кислоты выпадала в осадок из эфира. Свободное основание получали помещением соли в 50%-ный раствор гидроокиси кали и экстрагированием три раза порци ми эфира по 300 мл. Эфирные фракции сушили (сернокислый магний), фильтровали и концентрировали в вакууме,
получали 4,68 г 2-метил-3-(4-1-(2-метоксифе- нил) -пиперазино-2-бутинил)-4-оксотиазо- лидина в виде масла.
Элементный анализ дл CigH25N302S Найдено, %: С 63.04; Н7,11; N 11,49.
Вычислено, %: С 63,48; Н7.01; N 11,69.
(56) 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.; Медицина, 1987, т. 1, с. 197.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1987, т. 1, с. 178.
Таблица 1
Соединение
Оксалат 2-метил-3(3-окси-4-фенилпиперидино)-2-бутинил)-4- оксотиазолидина
Оксалат 3-{4-/3-(4-пиперидил}-б-хлорбенэизоксазол/-2-бутинил)-4оксотизазолидинэ
Трис-оксалат-3-(4-/3-(4-хлорбензгидрил)-пиперазино)-2-бу- тинил)-1-тиа-4-азаспиро-(4.4)-нонан-4-она
Ибупрофен (стандарт) 1 Пентазоцин (стандарт)
% ингибир. письма при 20
мг/кг подкожно
51
39
30
50% при 10,4 мг/кг подкожно 50% при 1,3 мг/кг подкожно
19
Соединение
Сесквиоксалат 3-/5-(1-(2-метоксифенил}- пиперэзино)2-бутинил/-4-оксотиазолидина
Оксалат 3-/4-(1-(4-фторфенил)-пиперази- но)-2-бутинил/-4-оксотиазолидина
Сесквиоксалат
3-(4-(4-пиридил)-пиперазино)2-бутинил)- 4-оксотиазолидина
бис-Малеат 3-(4-{4-хлорбензгидрил)-пиперазино)-2бутинил )-4-оксотиазолидина Кванетидин (стандарт)
Claims (2)
1. Способ получени 4-{3-(4-оксотиазо- лидинил)-бутинил -амина общей формулы 5
где RI и RZ независимо друг от друга представл ют собой водород или низший алкил или RI и R2, вз тые вместе с атомом угле- 1t- рода, к которому они присоединены, образуют спироконденсированный (Cg Св)-циклоалкан; RS и R4, вз тые вместе с атомом азота, к которому они присоединены , выбраны из группы, содержащей20
С
ЛЛ /гл(1
N NЦуу 1
L-/ « U/
2001914
20 Таблица 2
Снижение при 50
мг/кг подкожно,
мм рт. ст.
51
71
30
28
20
х.
/мухы
10
Г У7й/Х1
N N-(/
W Ъ
35
f№
25
ЗД
%
п/1«1
V
где RI и R2 имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с парафор- мальдегидом и амином, выбранным из группы, содержащей
f
/
ХУ (г
nrSЧ-
6
15
(т)
HN
30где Хит имеют указанные значени , в
присутствии катализатора с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически
35 приемлемых кислотно-аддитивных солей.
2. Способ по п.1, отличающийс тем, что в качестве катализатора используют
хлорид меди (I).,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/509,280 US5034392A (en) | 1990-04-16 | 1990-04-16 | 4-(3-(4-oxothiazolidinyl)butynylamines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001914C1 true RU2001914C1 (ru) | 1993-10-30 |
Family
ID=24025983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914895050A RU2001914C1 (ru) | 1990-04-16 | 1991-04-15 | Способ получени 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034392A (ru) |
| EP (1) | EP0452850B1 (ru) |
| JP (1) | JPH07119223B2 (ru) |
| KR (1) | KR0163598B1 (ru) |
| AR (1) | AR248402A1 (ru) |
| AT (1) | ATE163010T1 (ru) |
| AU (1) | AU636972B2 (ru) |
| BG (1) | BG60066A3 (ru) |
| CA (1) | CA2040489C (ru) |
| CZ (1) | CZ284447B6 (ru) |
| DE (1) | DE69128845T2 (ru) |
| DK (1) | DK0452850T3 (ru) |
| ES (1) | ES2112844T3 (ru) |
| FI (1) | FI94755C (ru) |
| GR (1) | GR3026319T3 (ru) |
| HU (1) | HUT61017A (ru) |
| IE (1) | IE911257A1 (ru) |
| IL (1) | IL97852A (ru) |
| MX (1) | MX25359A (ru) |
| NO (1) | NO300134B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ237811A (ru) |
| PL (1) | PL165488B1 (ru) |
| PT (1) | PT97371B (ru) |
| RO (1) | RO108683B1 (ru) |
| RU (1) | RU2001914C1 (ru) |
| ZA (1) | ZA912783B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273977A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5194436A (en) * | 1991-01-10 | 1993-03-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354178A (en) * | 1965-04-09 | 1967-11-21 | Sterling Drug Inc | Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides |
| EP0316723B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments |
-
1990
- 1990-04-16 US US07/509,280 patent/US5034392A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-09 BG BG94208A patent/BG60066A3/xx unknown
- 1991-04-12 AR AR91319454A patent/AR248402A1/es active
- 1991-04-12 RO RO147316A patent/RO108683B1/ro unknown
- 1991-04-12 NZ NZ237811A patent/NZ237811A/en unknown
- 1991-04-12 FI FI911783A patent/FI94755C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 DK DK91105972T patent/DK0452850T3/da active
- 1991-04-15 AT AT91105972T patent/ATE163010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 AU AU75028/91A patent/AU636972B2/en not_active Ceased
- 1991-04-15 RU SU914895050A patent/RU2001914C1/ru active
- 1991-04-15 JP JP3109867A patent/JPH07119223B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 KR KR1019910005987A patent/KR0163598B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 ES ES91105972T patent/ES2112844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 CZ CS911065A patent/CZ284447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 HU HU911239A patent/HUT61017A/hu unknown
- 1991-04-15 CA CA002040489A patent/CA2040489C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 NO NO911465A patent/NO300134B1/no unknown
- 1991-04-15 PL PL91289892A patent/PL165488B1/pl unknown
- 1991-04-15 DE DE69128845T patent/DE69128845T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 IL IL9785291A patent/IL97852A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 IE IE125791A patent/IE911257A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 PT PT97371A patent/PT97371B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 ZA ZA912783A patent/ZA912783B/xx unknown
- 1991-04-15 MX MX25359A patent/MX25359A/es unknown
- 1991-04-15 EP EP91105972A patent/EP0452850B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-11 GR GR980400510T patent/GR3026319T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0100200B1 (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| TWI344955B (en) | Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient | |
| JP4853965B2 (ja) | アダマンタン誘導体およびアザビシクロオクタン誘導体およびアザビシクロノナン誘導体、ならびにこれらの調製方法およびｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのこれらの使用 | |
| US20060094720A1 (en) | NK1 antagonists | |
| AU2017238504A1 (en) | 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as APJ agonists | |
| EP3634958B1 (en) | Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists | |
| CN106061968B (zh) | 四唑酮-取代的二氢吡啶酮mgat2抑制剂 | |
| EP0343900A2 (en) | Piperazine compounds | |
| JPH04506222A (ja) | Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法 | |
| WO2001032648A1 (de) | Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| KR20160013149A (ko) | 디히드로피리디논 mgat2 억제제 | |
| US5446044A (en) | 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents | |
| JP2006522036A (ja) | 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト | |
| JP2006523626A (ja) | ピラゾール化合物 | |
| RU2001914C1 (ru) | Способ получени 4-[3-(4-оксотиазолидинил)-бутинил]-амина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US4324791A (en) | Heterocyclic antidiarrheal compositions & methods of use | |
| JPS60202870A (ja) | アシルアミノオキソまたはヒドロキシ置換アルキルアミノチアジン類およびチアゼピン類 | |
| KR900005133B1 (ko) | 아릴옥시-n-(아미노알킬)-1-피롤리딘 및 피페리딘 카복스아미드 및 카보티오아미드의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제조성물 | |
| EP3986903B1 (en) | Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists | |
| CN101087757A (zh) | 新的二肽基肽酶ⅳ抑制剂、含有它们的药用组合物及其制备方法 | |
| EP0812838A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| US4742068A (en) | Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents | |
| US5321035A (en) | Piperidine derivatives and process for preparation thereof | |
| US4120969A (en) | Heterocyclic analgetic and antidiarrheal compounds |