FI94755C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-/3-(4-oksotiatsolidinyyli)/butynyyliamiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-/3-(4-oksotiatsolidinyyli)/butynyyliamiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94755C FI94755C FI911783A FI911783A FI94755C FI 94755 C FI94755 C FI 94755C FI 911783 A FI911783 A FI 911783A FI 911783 A FI911783 A FI 911783A FI 94755 C FI94755 C FI 94755C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxothiazolidine
- butynyl
- process according
- piperazino
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
• 94755
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-[3-(4-okso-tiatsolidinyyli)]butynyyliamiinien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena ovat yhdisteet, joilla on 5 kaava . >P^-c
o - X
jossa R3 ja Rj ovat riippumattomasti vety tai alempi alkyy-li, tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, 15 johon ne ovat sitoutuneet, spiro-yhdistetyn sykloalkaanin, jossa on 5 - 8 hiiltä; R3 ja R4 ovat riippumattomasti vety tai alempi alkyyli tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä hiili-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, spiro-yhdistetyn sykloalkaanin, jossa on 5-8 hiiltä; R5 ja R6 muodostavat 20 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ryhmän, jolla on kaava : - OCT O^·'· , 30 O-yC . -Ο-ό* .
ry»,.
35 ' ' 2 94755 _ Λ w \=/ cr . οό-.
w ^y 0 15 tai •Οϊ^Ο„, 20 v3^ jossa X on kaikissa riippumattomasti halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi, nitro, amino, syaani, trifluorimetyyli ... 25 tai metoksi; ja m on 0, 1 tai 2; niiden farmaseuttisesti • hyväksyttävät happoadditiosuolat ja missä käyttökelpoista, niiden optiset ja geometriset isomeerit ja raseemiset seokset. Tämän keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä kipua lievittävinä ja kohonnutta verenpainetta vastustavina ai-30 neina.
Läpi hakemuksen ja liitettyjen patenttivaatimusten, « annettu kemiallinen kaava tai nimi käsittää kaikki geometriset ja optiset isomeerit ja raseemiset seokset, missä tällaisia isomeerejä ja seoksia esiintyy. Lisäksi annettu 35 kemiallinen kaava tai nimi käsittää niiden farmaseuttises- 3 94755 ti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja niiden solvaatit, kuten esimerkiksi hydraatit.
Edeltävissä määritelmissä termi "alempi" tarkoittaa ryhmää, jonka on kuvattu sisältävän 1-6 hiiliatomia.
5 Termi "alkyyli" on suora tai haarautunut hiilivetyketju, joka ei ole tyydyttämätön, esim. metyyli, etyyli, propyy-li, isopropyyli, 2-butyyli, neopentyyli, n-heksyyli jne.; termi "aryyli" on yksiarvoinen substituentti, joka koostuu ryhmästä, jossa on esim. fenyyli, o-tolyyli, m-metoksife-10 nyyli jne., jolla on kaava -O""’ 15 jossa Z on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkok-si, trifluorimetyyli, nitro ja amino ja p on kokonaisluku 1-4; termi "sykloalkaani" on substituentti, joka koostuu tyydytetystä hiilivedystä, jossa on vähintäin yksi hiili-vetyrengas, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, esim. syklopropaa-20 ni, syklobutaani, syklopentaani, sykloheksaani jne. Mainittu sykloalkaani voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä ja se voi myös olla substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyyliryhmällä ja se voi myös olla substituoitu yhdessä rengashiilessä muo-25 dostaen spiro-yhdisteen, joista kukin rengas on sykloal-• kyyli, jossa on 3 - 8 hiiliatomia. Termi alkoksi on yksi arvoinen substituentti, jossa on alkyyliryhmä sidottuna eetterihapen kautta, niin että sen vapaa valenssisidos on eetterin hapesta, esim. metoksi, etoksi, propoksi, butok-30 si, pentoksi jne.; ja termi halogeeni on halogeeniryhmän jäsen, fluori, kloori, bromi ja jodi.
* Tämän keksinnön yhdisteet valmistetaan seuraavalla tavalla. Substituentit R3, R2, R3, R4, R5, R6, X ja m ovat kuten edellä on määritetty ellei toisin ilmoiteta.
. 94755 4
Yhdiste II, jolla on kaava R.
J—1 _
CHjC— CH
saatetaan reagoimaan formaldehydin tai formaldehydi-ekvivalentin ja amiinin kanssa, jolla on kaava " o-cr.
. OrO"' 0& J_ /*>.
” 25 \_/ \-/
^Xx)" / \A
30 ^ W \-A-J · / \ / 1 (X) HN N-( \ / r/ί V-ww.
ff x 35 \_/ 5 94755 tai
Ot^O^Q-*-Qw q,„.
additioreaktiolla antamaan keksinnön yhdiste I, jossa Rx, R2, Rj ja R4 ovat vety. Tämä reaktio toteutetaan taval-10 lisesti liuoksessa, jossa on eetteriliuotinta, kuten diok-saania paraformaldehydin kanssa, johon on lisätty kata-lyyttiä, kuten kupari(IJkloridia. Tämä reaktio toteutetaan lämpötilassa n. 25 - 90 eC 1-24 tunnin aikana. Tämä reaktio voidaan valinnaisesti toteuttaa inertissä ilmake-15 hässä, ts. typpikaasun paineessa.
Yhdiste III, jolla on kaava alkyyli
/V
20 R2 _ R< (III) // \
° CHjC = CK
jossa alkyyli on kuten edellä on määritetty, saatetaan reagoimaan formaldehydin tai formaldehydi-ekvivalentin ja . 25 amiinin kanssa, valittuna edellä luetellusta ryhmästä ad- * ditioreaktiolla antamaan keksinnön yhdiste I, jossa R3 on alkyyli.
Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti eetteriliuot-timen, kuten dioksaanin, tetrahydrofuraanin, formaldehydin 30 ja katalyytin, kuten kupari(I)kloridin läsnäollessa lämpötiloissa 25 - 90 eC 1 - 24 tunnin aikana.
6 . 94755
Yhdiste IV, jolla on kaava * \ /N-------- 5 II ΐ 0 1 _
ch2c -CH
jossa n on 1, 2 tai 3, saatetaan vastaavasti reagoimaan yhden aikaisemmin luetellun amiinin kanssa antamaan kek-10 sinnön yhdiste I, jossa R3 ja R4 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, spiro-yhdiste-tyn sykloalkaanin, jossa on 5 - 8 hiiltä.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä kipulääkkeinä johtuen niiden kipua lievittävästä kyvystä ni-15 säkkäissä. Yhdisteiden aktiivisuus on osoitettu fenyyli-para-kinoni-kipukokeella (writhing assay) hiirissä, standardise kipulääkkeelle [Proc. Sos. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]. Joidenkin keksinnön yhdisteiden kipulääkeak-tiivisuus ilmoitettuna kivun prosentuaalisena estona, on 20 annettu taulukossa 1.
Taulukko 1
Yhdiste_Prosentuaalinen kivun esto _20 mg/kg s.c.
2- metyyli-3-(4-(4-hydroksi- 51 % .. 25 4-fenyylipiperidino)-2-buty- • nyyli)-4-oksotiatsolidiini-oksalaatti 3- (4-[3-(4-piperidyyli)-6-kloori- 39 % bentsisoksatsoli]-2-butynyyli)-4- 30 oksotiatsolidiinioksalaatti .. 3-(4-(l-(4-klooribentshydryyli)- 30 % • · piperatsino)-2-butynyyli)-l-tia-4-atsaspiro[4.4]nonaani-4-onitris-oksalaatti 35 ibuprofeeni (standardi) 50-%:nen 10,4 mg/kg s.c.
pentatsosiini (standardi) 50-%:nen 1,3 mg/kg s.c.
- 94755 7
Kipua lievittävä vaikutus saavutetaan kun keksinnön yhdisteitä annetaan potilaalle, joka tarvitsee tällaista hoitoa, vaikuttavana oraalisena, ruoansulatuskanavan ulkopuolisena tai laskimonsisäisenä annoksena 0,01 - 100 mg/kg 5 elopainoa päivässä. Edullinen vaikuttava annos tällä alueella on n. 10 - 50 mg/kg elopainoa päivässä. Erityisen edullinen vaikuttava määrä on n. 30 mg/kg elopainoa päivässä. On kuitenkin ymmärrettävä, että jokaiselle yksittäiselle kohteelle spesifiset annoslääkitykset tulisi sää-10 tää yksittäisen tarpeen mukaisesti ja yhdistettä antavan henkilön tai antamista valvovan henkilön ammattimaisen arvioinnin mukaan. Lisäksi on ymmärrettävä, että tässä esitetyt annokset ovat ainoastaan esimerkinomaisia eivätkä millään tavalla rajoita keksinnön piiriä tai sen käyttöä.
15 Tämän keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä myös kohonnutta verenpainetta vastustavina lääkkeinä, johtuen niiden kyvystä alentaa verenpainetta nisäkkäissä. Kohonnutta verenpainetta vastustava aktiivisuus määritetään rotassa, jolla on luonnollisesti kohonnut verenpaine, epä-20 suoralla verenpaine hännnästä-menetelmällä (tail cuff method). Verenpaine hännästä-menetelmää on kuvattu julkaisussa "Methods in Pharmacology", A. Schwartz, ed., osa I, Appleton-Century Crofts, New York, N.Y., 1971, s. 135.
Tässä menetelmässä viiden eläimen ryhmää käsitellään oraa-25 lisesti kolme päivää koeyhdisteellä suhteessa samansuuruiseen kontrolliryhmään. Verenpaineen lasku määritetään kolmantena päivänä antamisesta. Keksinnön yhdisteiden kohonnutta verenpainetta vastustava aktiivisuus ilmoitettuna keskimääräisenä valtimon verenpaineen alenemana (mm Hg), 30 on annettu taulukossa 2.
• - 94755 8
Taulukko 2 nun Hg alenema
Yhdiste_50 mg:lla/kg p.o.
3-[4-(l-(2-metoksifenyyli)piperat- 51 5 sino)-2-butynyyli]-4-oksotiatsoli- diiniseskvioksalaatti 3-[4-(l-(4-fluorifenyyli)piperatsino)- 71 2- butynyyli]-4-oksotiatsolidiinioksa-laatti 10 3-(4-(4-pyridyyli)piperatsino)-2-buty- 30 nyyli)-4-oksotiatsolidiiniseskvioksa-laatti 3- (4-(l-(4-klooribentshydryyli)piperat- 28 sino)-2-butynyyli)-4-oksotiatsolidiini- 15 bismaleaatti standardi guanetidiini 20
Verenpaineen alentuminen saavutetaan, kun keksinnön yhdisteitä annetaan tällaista hoitoa tarvitsevalle poti-20 laalle vaikuttava, oraalinen, ruoansulatuskanavan ulkopuolinen tai laskimonsisäinen annos 0,1 - 50 mg/kg elopainoa päivässä. On kuitenkin ymmärrettävä, että jokaisen erityisen kohteen tapauksessa spesifiset annosalueet tulisi säätää yksilön tarpeen ja keksinnön yhdisteitä antavan tai 25 antamista valvovan henkilön mukaan. Edelleen on ymmärrettävä, että tässä esitetyt annokset ovat ainoastaan esimerkinomaisia ja että ne eivät, millään tavalla, rajoita tämän keksinnön piiriä tai käyttöä.
Tämän keksinnön vaikuttavat määrät voidaan antaa 30 potilaalle millä tahansa monista menetelmistä, esimerkiksi * oraalisesti kapseleina tai tabletteina, ruoansulatuskana van ulkopuolisesti steriilien liuosten tai lietteiden muodossa ja joissakin tapauksissa laskimonsisäisesti steriileinä liuoksina. Tämän keksinnön yhdisteet, samalla kun ne 35 ovat sinänsä tehokkaita, voidaan formuloida ja antaa far- 9 94755 maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojensa muodossa stabiilisuus-, kiteytys-, kasvava liukoisuus- ja muista syistä.
Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä additio-5 suoloja ovat epäorgaanisten happojen suolat, kuten vety-kloridi-, vetybromidi-, rikki-, typpi-, fosfori- ja per-kloorihapot; kuten myös orgaanisten happojen, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, omena-, fumaari- ja oksaalihappojen suolat.
10 Tämän keksinnön aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti esimerkiksi yhdessä inertin laimentimen tai syötäväksi kelpaavan kantoaineen kanssa tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Suun kautta tapahtuvaa terapeuttista antomuotoa varten yhdis-15 teet voidaan yhdistää täyteaineiden kanssa ja käyttää tablettien, kapseleiden, eliksiirien, lietteiden, siirappien, öylättien, purukumien ja vastaavien muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintäin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella riippuen kyseisestä 20 muodosta ja voi tavallisesti olla n. 4 - 75 paino-% yksikköä kohti. Tällaisissa koostumuksissa läsnäolevan yhdisteen määrä on sellainen, että saavutetaan sopiva annostus.
Tämän keksinnön mukaisia edullisia koostumuksia ja valmisteita valmistetaan niin, että oraalinen annosyksikkömuoto ; 25 sisältää väliltä 1,0 - 300 mg aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit ja vastaavat voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten hie-nokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia; disinteg-30 rointiainetta, kuten algiinihappoa, Primogel™, maissi-.· tärkkelystä ja vastaavia; voiteluainetta, kuten magnesium-
. . I
stearaattia tai SterotexR; liukuainetta, kuten kolloidista piidioksidia; makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai saka-riinia tai makuainetta, kuten piparminttua, metyylisaiisy-35 laattia tai appelsiinimakuainetta voidaan lisätä. Kun an- 10 - 94755 nosyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä kuvattujen vastaavien aineiden lisäksi nestemäistä kantoainet-ta, kuten rasvaöljyä. Muut yksikköannosmuodot voivat sisältää muita aineita, jotka muuttavat yksikköannoksen fy-5 sikaalista muotoa , esimerkiksi päällysteenä. Täten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla suolistoliukoisilla päällysteaineilla. Siirappi voi sisältää, aktiivisten yhdisteiden lisäksi, sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita 10 ja makuaineita. Aineiden, joita käytetään näiden erilaisten koostumusten valmistamiseksi, tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-myrkyllisiä käytettyinä määrinä.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista terapeuttista an-tomuotoa varten keksinnön aktiiviset yhdisteet voidaan 15 yhdistää liuokseen tai lietteeseen. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintäin 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella alueella 0,5 - 30 paino-%. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Tämän keksinnön mu-20 kaiset edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan niin, että ruoansulatuskanavan ulkopuolinen yksikköannos sisältää 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.
Liuokset tai lietteet voivat sisältää myös seuraa-via aineosia ryhmästä: steriili laimennin, kuten vesi in-• 25 jektiota varten, suolaliuos, rasvaöljyt, polyetyleenigly- kolit, glyseriini, propyleeniglykoli tai muut synteettiset liuottimet; bakteereja vastustavat aineet, kuten bentsyy-lialkoholi tai metyyliparabeenit; antioksidantit, kuten askorbiinihappo tai natriumbisulfiitti; gelatointiaineet, 30 kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo; puskurit, kuten asetaatit, sitraatit tai fosfaatit ja aineet jännityksen - . · säätämiseksi, kuten natriumkloridi tai dekstroosi. Ruoansulatuskanavan ulkopuolinen valmiste voidaan sulkea ampulleihin, kertakäyttöampulleihin tai lasisiin tai muovisiin 35 moniannosampulleihin.
u 94755
Esimerkkejä tämän keksinnön yhdisteistä ovat: 3— [4— (l-(2-metoksifenyyli )piperatsino-2-butynyyli] -4-okso-tiatsolidiiniseskvioksalaatti; 2 -me tyy 1 i - 3 - (4- (4-hydroksi-4-f enyylipiperidino)-2-butynyy-5 li)-4-oksotiatsolidiinioksalaatti; 3-(4-(4-(4-fluoribentsoyyli)piperidino)-2-butynyyli)-4-oksotiatsolidiinioksalaatti; 3-[4-(4-( 1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-l-yyli )pipe-ridino)-2-butynyyli]-4-oksotiatsolidiini- hemioksalaatti-10 hemihydraatti; 3-(4-(l-(4-fluorifenyyli)piperatsino)-2-butynyyli-4-okso-tiatsolidiinioksalaatti; 3- (4-(4-pyridinyyli)piperatsino)-2-butynyyli)-4-oksotiat-solidiiniseskvioksalaatti; 15 3-(4-(l-(4-klooribentshydryyli)piperatsino)-2-butynyyli)- 4- oksotiatsolidiinibismaleaatti; 3- (4-( 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]-dekan-4-oni)-2-butynyyli)-4-oksotiatsolidiinioksalaatti ? 4- ( 4-(1-( 2-metoksifenyyli )piperatsino) -2-butynyyli) -1-tia- 20 4-atsaspiro[4.4]nonan-3-onihydrokloridihydraatti; 3-( 4- [3-(4-piperidyyli )-6-kloori-bentsisoksatsoli] -2-bu-tynyyli)-4-oksotiatsolidiinioksalaatti; 3-(4-1-(4-(4-bromifenoksi)-3-fenyyli-piperidyyli)-2-butynyyli )-4-oksotiatsolidiinioksalaattihydraatti; 25 4-(4-(l-(4-klooribentshydryyli)piperatsino)-2-butynyyli)- 1- tia-4-atsaspiro[4.4]nonan-3-onitrisoksalaatti; 2- metyyli-3- (4-(4-( 4-bromi) f enoksi) -3-f enyylipiperidyyli) -2-butynyyli)-4-oksotiatsolidiinioksalaattihemihydraatti; 2- metyyli-3-(4-(l-( 2-metoksifenyyli )piperatsino-2-butynyy- 30 li)-4-oksotiatsolidiini; •m 3- [4-( 1 — ( 2-metoksifenyyli)piperatsino-2-butynyyli )-l-tia- 3- atsaspiro[4.4]nonan-4-oni; 4- (4-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-2-butynyyli)-l-tia- 4-atsaspiro[4.5]dekan-3-oni; • 94755 12 5.5- dimetyyli-3( 4-( 1-( 4-f luorifenyyli )piperatsino) -2-bu-tynyyli-4-oksotiatsolidiini; 5-etyyli-3-(4-( 4-pyridinyyli )piperatsino)-2-butynyyli-4-oksotiatsolidiini; 5 2-metyyli-3-[4-(4-(4-fluoribentsoyyli)piperidino)-2-buty- nyyli]-1-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-oni; 2.2.5.5- tetrametyyli-3-[4-(4-( 1,3-dihydro-2-okso-2H-bents-imidatsol-1 -yyli)piperidino-2-butynyyli ] -4-oksotiatsoli-diini; 10 2-metyyli-3- [4-( 4-( 2-pyridinyyli )piperatsino)-2-butynyy- 1i]-1-tia-3-atsaspiro[4.4]nonan-4-oni.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu ainoastaan kuvaamista varten eikä niitä tule pitää keksintöä rajoittavina. Kaikki lämpötilat on annettu celsiusasteissa ellei 15 toisin ilmoiteta.
Esimerkki 1 3-propargyyli-4-oksotiatsolidiini
Sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 10,3 g 4-oksotiatsolidiiniä 500 ml:ssa vedetöntä dimetyyliform-20 amidia typen paineessa, lisättiin 6,0 g natriumhydridiä (50-%:sena öljyssä). 30 minuutin kuluttua 15 ml liuosta, jossa oli 80-%:sta propargyylibromidia tolueenissa, lisättiin ja seoksen annettiin sekoittua toinen tunti. Seos kaadettiin sitten kyllästettyyn vesipitoiseen natriumbi-♦ 25 karbonaattiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset jakeet pestiin kahdesti vedellä, sitten kerran suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väke-vöitiin. Jäännös tislattiin 0,1/mm Hg:ssä, 95 - 98 °C:ssa, antamaan 9,248 g 3-propargyyli-4-oksotiatsolidiinia öljy-30 nä, joka jähmettyi jäähdytettäessä, sp. 29 - 31 eC.
·' Analyysi; laskettu C6H7N0S:lle: C 51,04 %; H 4,99 %; N 9,92 % havaittu: C 50,99 %; H 5,15 %; N 9,80 % 13 - 94755
Esimerkki 2 2- metyyli-3-propargyyli-4-oksotiatsolidiini 10,0 g:aan 2-metyyli-4-oksotiatsolidiinia 450 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia lisättiin 5,13 g 5 natriumhydridiä (50-%:sena dispersiona öljyssä). Seos pidettiin typpikaasun paineessa ja sen annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 12,8 ml propargyylibromidia (90-%:sena tolueenissa). Reak-tioseoksen annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa 10 3,5 tuntia. Mitään lähtöainetta ei jäänyt jäljelle, kuten TLC osoitti (piimää, 100-%:nen etyyliasetaatti).
Reaktioseos kaadettiin yhtäläiseen tilavuuteen kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta ja uutettiin neljä kertaa 150 ml:n annoksilla etyyliasetaattia.
15 Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kahdesti vedellä ja kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan 21,2 g raakaa öljyä, öljy kromatografoltiin piimaalla käyttäen 3:1 heksaani:etyyliasetaatti-elu-20 enttia antamaan 4,7 g 2-metyyli-3-propargyyli-4-oksotiat-solidiinia öljynä.
Analyysi: laskettu C7H9N0S:lle: C 54,17 %; H 5,84 %; N 9,02 % havaittu: C 54,08 %; H 5,97 %; N 8,71 % * 25 Esimerkki 3 3- [4-(1-(2-metoksifenyyli)piperatsino)-2-butynyy-li]-4-oksotiatsolidiiniseskvioksalaatti
Liuokseen, jossa oli 3-propargyyli-4-oksotiatsoli-diinia (4,00 g), paraformaldehydiä (1,02 g) ja l-(2-metok-30 sifenyyli)piperatsiinia (6,54 g) n. 20 ml:ssa kuivaseu- • lottua dioksaania, lisättiin 0,84 g kupari(I)kloridia. Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa n. 15 tuntia ja varustettiin sitten palautusjäähdytyslauh-duttimellä ja kuumennettiin 80 °C:seen. N. 8,5 tunnin kuu- 35 mentamisen jälkeen ei mitään lähtöainetta ollut reaktiossa 14 - 94755 jäljellä, havaittuna ohutkerroskromatografisesti (tämän jälkeen TLC) (silika, 100-%:nen etyyliasetaatti). Reaktio-seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja suodatettiin sitten ja laimennettiin dioksaanilla ja 100 ml:11a 5 H20. Seos siirrettiin erotussuppiloon, tehtiin happamaksi 3N HCl:llä ja pestiin kahdesti 100 ml:n annoksilla eetteriä. Vesipitoinen jae tehtiin emäksiseksi lisäämällä Na2C03 ja uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanija-keet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyh-10 jössä. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, sakka suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Oksalaatti-suola saostui etyyliasetaatista ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/etanolista ja metanoli/tolueenista antamaan 1,06 g 3-[4-(l-(2-metoksifenyyli)piperatsino)-2-bu-15 tynyyli]-4-oksotiatsolidiiniseskvioksalaattia, sp. 159 -161 eC.
Analyysi: laskettu C21H26N308S:lie: C 52,49 %; H 5,45 %; N 8,47 % havaittu: C 52,51 %; H 5,37 %; N 8,67 % 20 Esimerkki 4 2-metyyli-3-(4-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-2-butynyyli)-4-oksotiatsolidiinioksalaatti
Liuokseen, jossa oli 2-metyyli-3-propargyyli-4-ok-sotiatsolidiinia (3,52 g), paraformaldehydiä (0,82 g) ja * 25 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä (4,83 g) n. 12 ml:ssa kuivaseulottua dioksaania, lisättiin 0,67 g kupari(I)klo-ridia. Reaktiopullo varustettiin palautus j äähdyty s lauhdu t-timella ja kuumennettiin 60 eC:seen. Yhden tunnin kuluttua ei yhtään lähtöaineesta ollut jäljellä reaktioseoksessa, 30 havaittuna TLC:11a (1:1, heksaani/etyyliasetaatti).
* Reak-tioseos jäähdytettiin, suodatettiin, laimennettiin 100 ml:11a H20:ta, happamoitiin 3N HCl:llä ja pestiin kahdesti 100 ml:n annoksilla eetteriä.
Vesipitoinen jae tehtiin emäksiseksi lisäämällä 35 Na2C03 ja uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanija- is - 94755 keet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan 10,24 g öljyä. Raa’an öljyn annettiin kulkea alumiinioksidipylvään läpi käyttäen 2:1, heksaa-ni:etyyliasetaattia eluenttina antamaan 5,44 g ainetta.
5 Suoritettiin toinen pylväsajo silikalla käyttäen 1:1, hek-saani:etyyliasetaattia, mitä seurasi 1:2, heksaani:etyyliasetaatti eluenttina antamaan 1,92 g ainetta. Tämä aine sitoi kosteutta ja muuttui kumiksi. Tämän kumin annettiin kulkea silikaliekkipylvään läpi käyttäen etyleeniasetaat-10 tia eluenttina. Saadun jäännöksen oksalaattisuola seostettiin eetteristä. Saanto oli 0,858 g 2-metyyli-3-(4-(4-hyd-roksi-4-f enyylipiperidino) -2-butynyyli) -4-oksotiatsolidii-nioksalaattia, sp. 135,5 - 138,5 °C.
Analyysi: 15 laskettu C21H26N206S:lle: C 58,05 %; H 6,03 %; N 6,45 % havaittu: C 57,69 %; H 6,20 %; N 6,33 %
Esimerkki 5 3-(4-(4-(4-fluoribentsoyyli)piperidino)-2-butynyyli )-4-oksotiatsolidiinioksalaatti 20 Liuokseen, jossa oli 3-propargyyli-4-oksotiatsoli- diinia (5,02 g), paraformaldehydiä (1,28 g) ja 4-(4-fluo-ribentsoyyli)-piperidiinihydrokloridia (10,36 g) trietyy-liamiinissa (7,20 g) ja n. 20 ml:ssa kuivaseulottua diok-saania, lisättiin 1,06 g kupari(I)kloridia. Reaktiopullo 25 varustettiin palautusjäähdytyslauhduttimella ja kuumennet tiin 80 °C:seen. Kolmen tunnin kuluttua ei mitään lähtöaineesta havaittu TLC:11a (1:1, heksaani:etyyliasetaatti). Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin dikloorimetaanilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyh-30 jössä. Jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin ja uutettiin happamalla vesipitoisella väliaineella. Yhdiste-tyt vesipitoiset jakeet tehtiin emäksiseksi lisäämällä Na2C03 ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloo-rimetaanijakeet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väke-35 vöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja 1« - 94755 suodatettiin. Oksalaattisuola seostettiin etyyliasetaatista ja uudelleenkiteytettiin metanoli/etyyliasetaatista ja metanoli/tolueenista antamaan 2,34 g 3-(4-4-(4-fluoribent-soyyli )piperidino)-2-butynyyli )-4-oksotiatsolidiinioksa-5 laattia, sp. 128,5 - 129,5 "C.
Analyysi; laskettu C19H21FN202S. C2H204: lie: C 55,99 %; H 5,15 %; N 6,22 % havaittu: C 55,68 %; H 5,29 %, N 6,09 % 10 Esimerkki 6 3-[4-(4-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-l-yyli)piperidino)-2-butynyyli]-4-oksotiatsolidiini-hemiok-salaattihemihydraatti
Liuokseen, jossa oli 3-propargyyli-4-oksotiatsoli-15 diinia (5,07 g), paraformaldehydiä (1,29 g) ja 4-[l,3-di-hydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-l-yyli]piperidiiniä (9,37 g) 35 ml:ssa kuivaseulottua dioksaania, lisättiin 1,07 g kupari(I)kloridia. Reaktiopullo varustettiin palautus jäähdy tyslauhduttimella ja kuumennettiin 68 eC:seen.
20 24 tunnin kuluttua ei mitään lähtöaineesta ollut jäljellä reaktioseoksessa havaittuna TLC:lla (silika, 2:1, heksaa-ni:etyyliasetaatti). Reaktioseos suodatettiin suodatinpaperin läpi ja laimennettiin dikloorimetaanilla. Saatu orgaaninen seos uutettiin viisi kertaa 150 ml:n annoksilla 25 3N HCl-liuosta.
Vesipitoiset jakeet yhdistettiin ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä kaliumkarbonaattia ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaanijakeet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Oksalaatti-30 suola seostettiin etyyliasetaatista ja uudelleenkiteytet tiin metanoli/etyyliasetaatista antamaan 0,83 g 3-[4-(4-(1,3-dihydro-2-okso-2H-bentsimidatsol-l-yyli)piperidino)-2-butynyyli]-4-oksotiatsolidiini- hemioksalaattihemihyd-raattia, sp. 202 - 204 °C.
Il i7 -94755
Analyysi: laskettu C19H22N402S. 1/2H20.1/2C2H202:lie: C 56,59 %; H 5,70 %; N 13,20 % havaittu: C 56,66 %; H 5,61 %; N 13,30 % 5 Esimerkki 7 3-(4-(1-(4-fluorifenyyli)piperatsino)-2-butynyyli- 4-oksotiatsolidiinioksalaatti
Liuokseen, jossa oli 3-propargyyli-4-oksotiatsoli-diinia (5,15 g), paraformaldehydiä (1,31 g) ja l-(4-fluo-10 rifenyyli)piperatsiinia (7,89 g) n. 20 ml:ssa kuivaseulot-tua dioksaania, lisättiin 1,08 g kupari(I)kloridia. Reak-tiopullo kuumennettiin öljyhauteessa 87 °C:seen, varustettuna palautusjäähdyttimellä. 24 tunnin kuluttua ei mitään lähtöaineesta ollut jäljellä reaktioseoksessa, havaittuna 15 TLC:lla (silika, 2:1, heksaani:etyyliasetaatti). Reak-tioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, suodatettiin suodatinpaperin läpi, laimennettiin dikloori-metaanilla ja uutettiin neljä kertaa 125 ml:n annoksilla 3N HCl-liuosta.
20 Vesipitoinen jae tehtiin emäksiseksi lisäämällä
Na2C03 ja uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanija-keet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan 8,76 g raakaa tuotetta. Raa'an jäännöksen annettiin kulkea silikapylvään läpi etyyliasetaatin toi-25 miessa eluenttina. Oksalaattisuola seostettiin etyyliase taatista ja uudelleenkiteytettiin metanoli/tolueenista antamaan 1,38 g 3-(4-(l-(4-fluorifenyyli)piperatsino)-2-butynyyli-4-oksotiatsolidiinioksalaattia, sp. 160,5 -162 °C.
30 Analyysi: ; laskettu C17H20FN3OS.C2H2O4:lie: C 53,89 %; H 5,24 %; N 9,92 % havaittu: C 53,93 %; H 5,21 %; N 9,93 % 18 - 94755
Esimerkki 8 3-(4- (4-pyridyyli) piperatsino) -2-butyryyli) -4-okso-tiatsolidiiniseskvioksalaatti
Seos, jossa oli 3-propargyyli-4-oksotiatsolidiinia 5 (5,0 g), paraformaldehydiä (1,4 g), 1-(4-pyridyyli)pipe- ratsiinia (5,8 g) ja 1,0 g kupari (I) kloridia 20 ml:ssa vedetöntä dioksaania, kuumennettiin 80 °C:seen sekoittaen typen paineessa. 18 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin dikloorimetaanilla ja 10 suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä ja sitten suodatettiin silikakerroksen läpi käyttäen metanolia eluentti-na. Tämä suodos väkevöitiin tyhjössä, otettiin talteen etyyliasetaattiin, suodatettiin jäännössilikan poistamiseksi ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli oksaalihappoa 15 etyyliasetaatissa. Saostunut oksalaattisuola kerättiin ja kuivattiin tyhjössä antamaan 3,782 g seskvioksalaattia jauheena, sp. 163-166 eC (haj.).
Analyysi: laskettu C16H20N4OS.1,5 C2H204:lie: 20 C 50,54 %; H 5,14 %; N 12,40 % havaittu: C 50,45 %; H 5,35 %; N 12,00 %
Esimerkki 9 3- (4- (1- (4-klooribentshydryyli)piperatsino)-2-buty-nyyli)-4-oksotiatsolidiinibismaleaatti 25 Liuokseen, jossa oli 3-propargyyli-4-oksotiatsoli- diinia (5,15 g), l-(4-klooribentshydryyli)-piperatsiinia (7,30 g) ja paraformaldehydiä (1,32 g) n. 30 ml:ssa kui-vaseulottua dioksaania, lisättiin 1,09 g kupari(I)klori-dia. Reaktiopullo varustettiin palautusjäähdytyslauhdutti-30 mella, pantiin typpikaasun paineeseen ja kuumennettiin ; öljyhauteessa 73 eC:seen. Yhden tunnin kuluttua ei ollut mitään lähtöaineamiinista jäljellä reaktioseoksessa, havaittuna TLC:lla (silika, 100-%:nen metanoli, 10/90, me-tanoli/etyyliasetaatti). Reaktioseos jäähdytettiin huoneen 35 lämpötilaan, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös 19 - 94755 otettiin talteen etyyliasetaattiin, suodatettiin uudestaan ja väkevöitiin taas tyhjössä. Saadun öljyn annettiin kulkea silikageelin läpi etyyliasetaatin toimiessa eluentti-na. Maleaattisuola seostettiin eetteristä antamaan 3,46 g 5 3-(4-(1-(4-klooribentshydryyli)piperatsino)-2-butynyyli)- 4-oksotiatsolidiinibismaleaattia, sp. 135 - 138 eC.
Analyysi: laskettu C26H28C1N30S. 2CH204: lie: C 57,18 %; H 5,10 %; N 5,27 % 10 havaittu: C 57,14 %; H 5,01 %; N 5,12 %
Esimerkki 10 3-(4-(1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]-dekan-4-oni)-2-butynyyli)-4-oksotiatsolidiinioksalaatti
Liuokseen, jossa oli 3-propargyyli-4-oksotiatsoli-15 diinia (4,57 g), paraformaldehydiä (1,17 g) ja 1-fenyyli- l,3,8-triatsaspiro[4.5]-dekan-4-onia (5,0 g) 25 ml:ssa kuivaseulottua dioksaania, lisättiin 0,96 cf kupari( I )klo-ridia. Reaktioseos kuumennettiin typpikaasun paineessa 77 °C:seen.
20 N. 18 tunnin kuluttua reaktioseos ei sisältänyt mitään lähtöaineamiinia, havaittuna TLC:lla (silika, 100-%:nen metanoli). Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin, suodatettiin ja väke-25 vöitiin tyhjössä antamaan 9,7 g öljyä. Öljy kromatografoltiin silikalla etyyliasetaatti eluenttina ja jakeet, jotka sisälsivät haluttua tuotetta, väkevöitiin tyhjössä. Oksa-laattisuola saostettiin etyyliasetaatista ja uudelleenki-teytettiin asetonitriilistä antamaan 2,68 g 3-(4-(1-fenyy-30 li-1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-oni)-2-butynyyli)-4-ok- sotiatsolidiinioksalaattia.
Analyysi: laskettu C20H24N4O2S.C2H2O4:lle: C 55,68 %; H 5,52 %; N 11,81 % 35 havaittu: C 55,35 %; H 5,94 %; N 11,81 % 20 . 94755
Esimerkki 11 a) 4-propargyyli-l-tia-4-atsaspiro[4.4]-nonan-3- oni 10,0 g:aan l-tia-4-atsaspiro[4.4]-nonan-3-onia 5 500 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia lisättiin 4,48 g kaliumhydroksidia. Seos pantiin typpikaasun paineeseen ja annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen 7,12 ml propargyylibromidia (80-%:nen to-lueenissa) lisättiin. Reaktioseoksen annettiin sekoittua 10 yön yli (16 tuntia) huoneen lämpötilassa.
Reaktioseos kaadettiin H20/NH4C1-Iiuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kahdesti vedellä ja kerran suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöi-15 tiin tyhjössä antamaan 12 g raakaa öljyä, öljy kromatogra-foitiin käyttäen 3:1 heksaaniretyyliasetaatti-eluenttia antamaan 9,7 g 4-propargyyli-l-tia-4-atsaspiro[4.4]-nonan- 3-onia.
b) 4-(4-(1-(2-metoksifenyyli)piperatsino)-2-buty- 20 nyyli)-l-tia-4-atsaspiro [4.4]nonan-3-onihydrokloridihyd- raatti
Liuokseen, jossa oli 4-propargyyli-l-tia-4-atsaspi-ro[4.4]nonan-3-onia (4,36 g), paraformaldehydiä (0,81 g), ja l-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia (3,07 g) 25 ml:ssa ··· 25 kuivaseulottua dioksaania, lisättiin 0,66 g kupari( I )klo- ridia. Reaktio pantiin typpikaasun paineeseen ja kuumennettiin 63 °C:seen. 1 1/2 tunnin kuluttua ei mitään lähtö-aineamiinista ollut jäljellä reaktioseoksessa, havaittuna TLC:lla (100-%:nen etyyliasetaatti, 100-%:nen metanoli).
30 Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatet- 1/ tiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu jäännös kromatografoltiin silikalla etyyliasetaatin toimiessa eluenttina ja jakeet, jotka sisälsivät haluttua 35 yhdistettä väkevöitiin tyhjössä. HCl-suola saostettiin
II
2i - 94755 eetteristä antamaan 5,24 g 4-(4-(1-(2-metoksifenyyli)pipe-ratsino)-2-butynyyli )-l-tia-4-atsaspiro[4.4]nonan-3-oni-hydrokloridihydraattia. Tuote tummui 70 °C:ssa ja hajosi 111 - 114 °C:ssa, 5 Analyysi: laskettu C22H29N302S. HC1. H20: lie: C 58,20 %; H 7,10 %; N 9,26 % havaittu: C 57,86 %; H 6,77 %; N 9,12 %
Esimerkki 12 10 3- (4- [3- (4-piperidyyli) -6-kloori-bentsisoksatsoli] - 2-butynyyli)-4-oksotiatsolidiinioksalaatti
Liuokseen, jossa oli 3-propargyyli-4-oksotiatsoli-diinia (4,92 g), paraformaldehydiä (1,20 g) ja 3-(4-piperidyyli )-6-klooribentsisoksatsoli- hydrokloridia (5,00 g) 15 n. 20 ml:ssa kuivaseulottua dioksaania ja 9,28 ml:ssa di-etyyliamiinia, lisättiin 0,99 g kupari(I)kloridia. Reak-tioseos kuumennettiin 85 eC:seen typen paineessa. 24 tunnin kuluttua ei mitään lähtöaineamiinista ollut jäljellä reaktioseoksessa havaittuna TLC:lla (silika, 100-%:nen 20 metanoli, 100-%:nen etyyliasetaatti). Reaktioseos väkevöi-tiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin, yhdistettiin suodatettujen kiinteiden aineiden kanssa ja kromatografoitiin silikalla etyyliasetaatin toimiessa eluenttina. Oksalaat-• 25 tisuola seostettiin etyyliasetaatista ja uudelleenkitey- tettiin metanolista antamaan 3,72 g 3-(4-[3-(4-piperidyyli )-6-klooribentsisoksatsoli] -butynyyli )-4-oksotiatsoli-diinioksalaattia, sp. 186 - 188 °C.
Analyysi: 30 laskettu C19H20C1N302S.C2H204: lie: C 52,56 %; H 4,62 %N N 8,76 % • · havaittu: C 52,40 %; H 4,62 %; N 8,78 % 22 ~ 94755
Esimerkki 13 3- (4-1-(4-(4-bromifenoksi)-3-fenyyli-piperidyyli)-2-butynyyli)-4-oksotiatsolidiinioksalaattihydraatti
Liuokseen, jossa oli 3-propargyyli-4-oksotiatsoli-5 diinia (3,0 g), paraformaldehydiä (0,77 g) ja 4-(4-bromi-fenoksi)-3-fenyylipiperidiinia (4,68 g) n. 25 ml:ssa kui-vaseulottua dioksaania, lisättiin 0,63 g kupari(I)klori-dia. Järjestelmä varustettiin palautusjäähdytyslauhdutti-mella, pantiin typpikaasun paineeseen ja kuumennettiin 10 90 eC:seen. Kolmen tunnin kuluttua ei mitään lähtöaine- amiinista ollut jäljellä reaktioseoksessa havaittuna TLC:lla (silika, 100%:nen metanoli). Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin, suo-15 datettiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan öljy. Öljy kro-matografoltiin silikalla etyyliasetaatti-eluentilla ja jakeet, jotka sisälsivät haluttua yhdistettä, väkevöitiin tyhjössä. Oksalaattisuola seostettiin eetteristä antamaan 4,29 g 3-(4-l-(4-(4-bromifenoksi)-3-fenyylipiperidyyli)-2-20 butynyyli)-4-oksotiatsolidiinioksalaattihydraattia.Yhdis te tummui 72 °C:ssa ja hajosi 135 °C:ssa.
Analyysi: laskettu C24H25BrN204S.C2H204.H20:lle: C 52,62 %; H 4,93 %; N 4,72 % ; 25 havaittu: C 53,06 %; H 4,69 %; N 4,88 %
Esimerkki 14 4- (4- (1- (4-klooribentshydryyli)piperatsino)-2-buty-nyyli)-l-tia-4-atsaspiro[4.4]nonan-3-onitrisoksalaatti
Liuokseen, jossa oli 4-propargyyli-l-tia-4-atsaspi-30 ro[4.4]nonan-3-onia (4,98 g), paraformaldehydiä (0,92 g) ja l-( 4-klooribentshydryyli )piperatsiinia (3,36 g) v · · n. 25 ml:ssa kuivaseulottua dioksaania, lisättiin 0,76 g kupari(I )kloridia. Reaktiopullo varustettiin palautusjääh-dytyslauhduttimellä, pantiin typpikaasun paineeseen ja 35 kuumennettiin öljyhauteessa 81 °C:seen. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos ei sisältänyt yhtään lähtöaineamiinia
II
23 94755 havaittuna TLC:llä (silika, 100-%:nen metanoli). Reaktio-seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikalla etyyliasetaatilla. Oksalaattisuola seostettiin etyyliase-5 taatista antamaan 4,18 g 4-(4-(l-(4-klooribentshydryyli)-piperatsino) -2-butynyyli) - l-tia-4-atsaspiro [4.4] nonan-3-oni- trisoksalaattia, sp. 145 - 147 eC.
Analyysi; laskettu C28H32C1N30S. 3C2H204: lie: 10 C 53,44 %; H 5,01 %; N 5,50 % havaittu: C 53,26 %; H 4,98 % N 5,49 %
Esimerkki 15 2-metyyli-3-(4-(4-(4-bromi)fenoksi)-3-fenyylipipe-ridyyli)-2-butynyyli) -4-oksotiatsolidiinioksalaattihemi-15 hydraatti
Liuokseen, jossa oli 2-metyyli-3-propargyyli-4-ok- sotiatsolidiinia (3,92 g), paraformaldehydiä (0,91 g) ja 4-(4-bromifenoksi)-3-fenyyli-piperidiiniä (5,98 g) n. 30 ml:ssa kuivaseulottua dioksaania, lisättiin 0,75 g 20 kupari (I )kloridia. Reaktiopullo varustettiin palautus jäähdy ty slauhdutt imellä, pantiin typpikaasun paineeseen ja kuumennettiin 78 eC:seen. 2,5 tunnin kuluttua reaktioseos ei sisältänyt yhtään lähtöainetta havaittuna TLC:llä (silika, 100-%:nen metanoli). Reaktioseos jäähdytettiin huo-• 25 neen lämpötilaan, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
Jäännös puhdistettiin liekkikromatografisesti silikalla käyttäen etyyliasetaattia eluenttina. Oksalaattisuola seostettiin eetteristä antamaan 5,97 g 2-metyyli-3-(4-(4-(4-bromi)fenoksi )-3-fenyylipiperidyyli)-2-butynyyli)-4-30 oksotiatsolidiinioksalaattihemihydraattia, 88 °C (haj.).
.· Analyysi: 1 askettu C25H27BrN202S. C2H204.0 , 5H20:1 le: C 54,18 %; H 5,05 %; N 4,68 % havaittu: C 54,23 %; H 4,98 %; N 4,72 %
...------------ TT
24 94755
Esimerkki 16 2-metyyli-3-(4-1-(2-metoksifenyyli )piperatsino-2-butynyyli)-4-oksotiatsolidiini
Liuokseen, jossa oli 2-metyyli-3-propargyyli-4-ok-5 sotiatsolidiinia (3,76 g), paraformaldehydiä (0,88 g) ja l-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia (3,33 g) n. 25 ml:ssa kuivaseulottua dioksaania, lisättiin 0,72 g kupari(I)klo-ridia. Reaktiopullo varustettiin palautusjäähdytyslauhdut-timellä, pantiin typpikaasun paineeseen ja kuumennettiin 10 öljyhauteessa 84 eC:seen. Yhden tunnin kuluttua reaktio-seos ei sisältänyt yhtään lähtöainetta havaittuna TLC:llä (silika, 100-%:nen metanoli). Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännöksen annettiin kulkea silikapylvään läpi etyyliase-15 taatin toimiessa eluenttina. HCl-suola seostettiin eetteristä. Vapaa emäs saatiin saattamalla suola kosketukseen 50-%:sen KOH-liuoksen kanssa ja uuttamalla kolme kertaa 300 ml: n annoksilla eetteriä. Eetterijakeet kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan 20 4,68 g 2-metyyli-3-(4-1-(2-metoksifenyyli)piperatsino-2- butynyyli)-4-oksotiatsolidiinia, öljynä.
Analyysi: laskettu C19H25N302S: lie: C 63,48 %; H 7,01 %; N 11,69 % • 25 havaittu: C 63,04 %; H 7,11 %; N 11,49 % > · • ·
Claims (11)
- 25 94755
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 1 io 0 - \ jossa Rx ja R2 ovat riippumattomasti vety tai alempi al-kyyli tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, spiro-yhdistetyn sykloalkaanin, 15 jossa on 5-8 hiiltä; R3 ja R4 ovat riippumattomasti vety tai alempi alkyyli tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä hiili-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, spiro-yhdistetyn sykloalkaanin, jossa on 5 - 8 hiiltä; R5 ja R6 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutu-20 neet, ryhmän, jolla on kaava .. <xy. oty . - Ot0" ’. q-Λ. O-"1· 26 94755 o-σ' 5 Π"’· ΟΛ- . n)J wv Ar- U 15 tai Ότχ>,„. 0---CX., q„, joissa X on jokaisessa tapauksessa riippumattomasti halo->·: 25 geeni, alempi alkyyli, hydroksi, nitro, amino, syaani, ·· trifluorimetyyli tai metoksi; ja m on 0, 1 tai 2; niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja, missä käyttökelpoista, niiden optisten ja geometristen isomeerien ja raseemisten seosten valmistamiseksi, 30 tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on . . kaava II E2- "f-*4 J-N (II> oc 0 I CH2C=CH 27 94755 jossa Rx, R2, R3 ja R4 ovat kuten edellä on määritetty, reagoimaan formaldehydin tai formaldehydi-ekvivalentin ja amiinin kanssa, jolla on kaava s /—\ /n^m" /—\/0H HN M-V 'S HN X m \_/ \=/ w'wv - 10 r~\ A v_/ffw · HW~ W /“\ HN N-(' /NK w \=/ 20 CT . Gö = 25 _/ i X, H\ / \ Aa )y* U 30 tai h\~V- N—/ \αΑ(ϊ)· n—( 'A.1 35 (Λ \=)>(X)e 28 94755 joissa X on jokaisessa tapauksessa riippumattomasti halogeeni, alempi alkyyli, hydroksi, nitro, amino, syaani, trifluorimetyyli tai metoksi ja m on 0, 1 tai 2, katalyytin läsnäollessa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että katalyytti on kupari(I)kloridi.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rx, R2, Rj ja R, ovat vety.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 10. e t t u siitä, että R3, R2 ja R4 ovat vety ja R3 on alempi alkyyli.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 ja R4 muodostavat yhdessä hiili-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, spiro-yhdistetyn 15 sykloalkaanin, jossa on 5 - 8 hiiliatomia.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3-[4-(l-(2-metoksife-nyyli)piperatsino)-2-butynyyli]-4-oksotiatsolidiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. , 20 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3-(4-(l-(4-fluorife-nyyli)piperatsino)-2-butynyyli)-4-oksotiatsolidiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • 25 n e t t u siitä, että valmistetaan 3-(4-(4-pyridyyli)pi- peratsino)-2-butynyyli)-4-oksotiatsolidiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(4-(1-(4-kloori- 30 bentshydryyli)piperatsino)-2-butynyyli)-4-oksotiatsoli diini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. . i
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(4-[3-(4-pipe-ridyyli)-6-klooribentsisoksatsoli]-2-butynyyli)-4-okso- 35 tiatsolidiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. li . 94755 29
- 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metyyli-3-(4-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-2-butynyyli)-4-oksotiat-solidiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. t * . . · 94755 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50928090 | 1990-04-16 | ||
| US07/509,280 US5034392A (en) | 1990-04-16 | 1990-04-16 | 4-(3-(4-oxothiazolidinyl)butynylamines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911783A0 FI911783A0 (fi) | 1991-04-12 |
| FI911783A FI911783A (fi) | 1991-10-17 |
| FI94755B FI94755B (fi) | 1995-07-14 |
| FI94755C true FI94755C (fi) | 1995-10-25 |
Family
ID=24025983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911783A FI94755C (fi) | 1990-04-16 | 1991-04-12 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-/3-(4-oksotiatsolidinyyli)/butynyyliamiinien valmistamiseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034392A (fi) |
| EP (1) | EP0452850B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07119223B2 (fi) |
| KR (1) | KR0163598B1 (fi) |
| AR (1) | AR248402A1 (fi) |
| AT (1) | ATE163010T1 (fi) |
| AU (1) | AU636972B2 (fi) |
| BG (1) | BG60066A3 (fi) |
| CA (1) | CA2040489C (fi) |
| CZ (1) | CZ284447B6 (fi) |
| DE (1) | DE69128845T2 (fi) |
| DK (1) | DK0452850T3 (fi) |
| ES (1) | ES2112844T3 (fi) |
| FI (1) | FI94755C (fi) |
| GR (1) | GR3026319T3 (fi) |
| HU (1) | HUT61017A (fi) |
| IE (1) | IE911257A1 (fi) |
| IL (1) | IL97852A (fi) |
| MX (1) | MX25359A (fi) |
| NO (1) | NO300134B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ237811A (fi) |
| PL (1) | PL165488B1 (fi) |
| PT (1) | PT97371B (fi) |
| RO (1) | RO108683B1 (fi) |
| RU (1) | RU2001914C1 (fi) |
| ZA (1) | ZA912783B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273977A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5194436A (en) * | 1991-01-10 | 1993-03-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354178A (en) * | 1965-04-09 | 1967-11-21 | Sterling Drug Inc | Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides |
| EP0316723B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments |
-
1990
- 1990-04-16 US US07/509,280 patent/US5034392A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-09 BG BG94208A patent/BG60066A3/xx unknown
- 1991-04-12 AR AR91319454A patent/AR248402A1/es active
- 1991-04-12 RO RO147316A patent/RO108683B1/ro unknown
- 1991-04-12 NZ NZ237811A patent/NZ237811A/en unknown
- 1991-04-12 FI FI911783A patent/FI94755C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 DK DK91105972T patent/DK0452850T3/da active
- 1991-04-15 AT AT91105972T patent/ATE163010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 AU AU75028/91A patent/AU636972B2/en not_active Ceased
- 1991-04-15 RU SU914895050A patent/RU2001914C1/ru active
- 1991-04-15 JP JP3109867A patent/JPH07119223B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 KR KR1019910005987A patent/KR0163598B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 ES ES91105972T patent/ES2112844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 CZ CS911065A patent/CZ284447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 HU HU911239A patent/HUT61017A/hu unknown
- 1991-04-15 CA CA002040489A patent/CA2040489C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 NO NO911465A patent/NO300134B1/no unknown
- 1991-04-15 PL PL91289892A patent/PL165488B1/pl unknown
- 1991-04-15 DE DE69128845T patent/DE69128845T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 IL IL9785291A patent/IL97852A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 IE IE125791A patent/IE911257A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 PT PT97371A patent/PT97371B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 ZA ZA912783A patent/ZA912783B/xx unknown
- 1991-04-15 MX MX25359A patent/MX25359A/es unknown
- 1991-04-15 EP EP91105972A patent/EP0452850B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-11 GR GR980400510T patent/GR3026319T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7649002B2 (en) | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists | |
| WO2004037817A1 (ja) | Ｎ−オキシド化合物 | |
| MX2010011358A (es) | Indoles como moduladores del receptor nicotinico de acetilcolina subtipo alfa-71. | |
| CA3065898A1 (en) | Pyrazole magl inhibitors | |
| EP2763978B1 (en) | Carbamate/ urea derivatives containing piperidin and piperazin rings as h3 receptor inhibitors | |
| JP6173431B2 (ja) | モルヒナン誘導体 | |
| MX2014012992A (es) | Derivado de quinazolindiona. | |
| WO2011002103A2 (en) | A cycloalkane derivative | |
| CA3057071A1 (en) | Chemokine cxcr4 receptor modulators and uses related thereto | |
| CN117561238A (zh) | 苯基脲衍生物 | |
| FI94755C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-/3-(4-oksotiatsolidinyyli)/butynyyliamiinien valmistamiseksi | |
| EP0415103B1 (en) | 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CN114728177A (zh) | 作为Kv1.3钾Shaker通道阻滞剂的芳基杂二环化合物 | |
| JP2019506442A (ja) | 新規なカリウムチャネル阻害剤 | |
| US11168074B2 (en) | Potassium channel inhibitors | |
| JPH04288073A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| AU2022246798A1 (en) | ARYL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS Kv1.3 POTASSIUM SHAKER CHANNEL BLOCKERS | |
| KR20200029393A (ko) | 오렉신 수용체 길항제 | |
| BR112016012182B1 (pt) | Composto e seu uso |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| MA | Patent expired |