PT97371B - Processo para a preparacao de 4-{3-(-oxotiazoldinil)}-butinilaminas - Google Patents
Processo para a preparacao de 4-{3-(-oxotiazoldinil)}-butinilaminas Download PDFInfo
- Publication number
- PT97371B PT97371B PT97371A PT9737191A PT97371B PT 97371 B PT97371 B PT 97371B PT 97371 A PT97371 A PT 97371A PT 9737191 A PT9737191 A PT 9737191A PT 97371 B PT97371 B PT 97371B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- oxothiazolidine
- butynyl
- pharmaceutically acceptable
- piperazine
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
A presente invenção refere-se a compostos com a fórmula
na qual R^ e R^ são independentemente hidrogénio ou alquilo infe rior ou R^ ou R£ quando tomados em conjunto com o ãtomo de carbo ·- ’ -t.
no ao qual estão ligados formam um cicloalcano espiro-fundido de 5 a 8 ãtomos de carbono; Rg e são independentemente hidrogénio ou alquilo inferior ou Rg e R^ quando tomados em conjunto com o ãtomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalca no espiro-fundido de 5 a 8 ãtomos de carbono; Rg e Rg quando tomados em conjunto com o ãtomo de azoto ao qual estão ligados são
em que X em cada caso é independentemente halogénio, alquilo inferior, hidroxi, nitro, aminó, ciano, trifluorometilo ou metoxi;
e m ê 0, 1 ou 2; aos seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e, guando aplicável, aos seus isómeros ôpticos a geométricos e âs suas misturas racêmicas. Os compostos deste
invento são úteis como analgésicos e agentes anti-hipertensivos.
Ao longo de toda a memória descritiva e reivin dicações anexas, uma determinada formula ou nome químico abrangem todos os isémeros geométricos e ôpticos e misturas racêmicas onde estes isémeros e misturas existem. Além disso, uma determinada fórmula ou nome química abrange os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e os respectivos solvatos, tais como, por exemplo, hidratos.
Nas definições anteriores, o termo inferior significa o grupo que se estã a descrever com 1 a 6 átomos de carbono. 0 termo alquilo refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que não contêm nenhuma insaturação, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-butilo, neopen tilo, n-hexilo, etc.; o termo arilo refere-se a um substituinte monovalente que consiste num grupo, por exemplo, fenilo, o-to - /=5--- (Z) lilo, m-metoxifenilo, etc., de formula ' em <2ue
Z ê hidrogénio, halogênio, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluoro-metilo, nitro e amino e p ê um inteiro de 1 a 4; o ter mo cicloalcano refere-se a um substituinte que consiste num hi drocarboneto saturado e que possui pelo menos um anel carbocícli co de 3 a 8 ãtomos de carbono, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, etc. 0 referido cicloalcano pode ser substituido por 1 ou 2 grupos alquilo inferior e pode também ser substituido num dos carbonos de anel, de modo a formar um composto spiro, em que cada anel constituinte ê um cicloalquilo de 3 a 8 ãtomos de carbono. 0 termo alcoxi refere-se a um substituinte monovalente que consiste num grupo alquilo ligado através de um oxigénio etéreo que possui a sua valência livre ligada ao oxigénio etéreo, por exemplo, metoxi, etoxi, propéxi, butõxi, pentõxi, etc.; e o termo halogênio refere-se a um membro da família dos halogênios que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos do presente invento são preparados da seguinte maneira. Os substituintes, R^, R£/ Rg/ R^, Rg/ R^ X e m são como definidos anteriormente, a menos que indicado em contrário.
.:?Λΐ«·Λ?Μΐϊϊιι, llij ^4«.
composto II com a formula
ê feito reagir com formaldeído ou com um equivalente de formaldeído e com uma amina seleccionada dentro do grupo que consiste em
segundo uma reacção do tipo adição, para produzir o composto I do invento, em gue R2, R3 e R são hidrogénio. Esta reacção 2 conduzida tipicamente numa solução gue contém um solvente etéreo tal como dioxano com paraformaldeido, ao gual se adiciona um catalisador tal como cloreto de cobre.' Esta reacção ê efectuada a uma temperatura de cerca de 25 a 90°C, durante 1 a 24 horas.
•r1! ί7, ·ν,«...
^158135353¾¾..
Esta reacção ê efectuada a uma temperatura de cerca de 25 a 90°C durante 1 a 24 horas. Esta reacção pode ser conduzida facultativamente numa atmosfera inerte, i.e., sob gãs de azoto.
composto III de fórmula
na qual alquilo ê, como definido previamente, ê feito,reagir com formaldeído ou com um equivalente de formaldeído e com uma amina seleccionada dentro do grupo listado anteriormente, numa reacção do tipo adição, para se obter o composto I do invento em que R^ é alquilo.
Esta reacção também ê efectuada tipicamente na presença de um solvente etéreo tal como dioxano, tetraidrofurano etc., com paraformaldeído e com um catalisador tal como cloreto de cobre, a uma temperatura de 25 a 90°C, durante 1 a 24 horas.
composto IV de fórmula
na qual n ê 1, 2 ou 3, é igualmente feito reagir com uma das ami nas listadas previamente, para se obter o composto I do invento, em que R^ e R^, quando tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um cicloalcano spiro fundido de 5 a 8 átomos de carbono.
Os compostos da presente invenção são úteis co . mo agentes analgésicos devido à sua capacidade em aliviar a dór nos mamíferos. A adtividade dos compostos ê demonstrada no ensaie
. ......
ίϊλ^ΓΐΙίΙζ^ί!^·^ ^ífk
Ϊ£{ ” '^--ÍTJnzmiiryjjzjR,·.;* de contorcionamentos provocados pela fenil-para-quinona, em ratos, um ensaio padrão para verificação da analgesia / Proc. Soc. Exptl.Biol.Med., 95, 729 (1957)_/. A actividade analgésica de alguns dos compostos do invento, expressa em termos de percentagem de inibição dos contorcionamentos, ê apresentada no Quadro 1.
Composto
QUADRO 1 % de Inibição de Contor cionamentos a 20 mg/kg.
A.C.
Oxalato de 2-metil-3-(4-(4-hidrôxi- 51%
-4-fenilpiperidino)-2-butinil)-4-oxotiazolidina
Oxalato de 3-(4-/3-(4-piperidil)-6- 39%
-clorobenzisoxazole/-2-butinil)-4-oxotiazolidina
Trisoxalato de 3-(4-(1-(4-clorobenzidril)-piperazino)-2-butinil)-1-tia-4-azaspiro /4.4/nonano-4-ona ibuprofen (padrão) pentazocina (padrão)
30%
50% a 10,4mg/kg s.c.
50% a 1,3 mg/kg s.c.
O alívio analgésico da dor ê obtido quando os compostos da invenção são administrados a um indivíduo com neces sidade de um tal tratamento, com uma dose oral, parentêrica ou intravenosa eficaz entre 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por dia. Uma dose eficaz preferida dentro desta gama varia entre cer ca de 10 a 50 mg/kg de peso corporal por dia. Uma quantidade efi caz particularmente preferida ê de cerca de 30 mg/kg de peso cor poral por dia. Entenda-se, contudo, que para um determinado indi víduo, os regimens de dosagem específicos devem ser ajustados de
acordo com a necessidade individual e com o julgamento profissio nal da pessoa que administra ou fiscaliza a administração do com posto. Entenda-se ainda que as dosagens referidas aqui são apenas exemplificativas e não limitam, em qualquer extensão, o âmbito ou prática da invenção.
Os compostos da presente invenção são também uteis como agentes anti-hipertensivos, devido à sua capacidade em baixar a pressão sanguínea nos mamíferos. A actividade anti-hipertensiva ê medida na ratazana hipertensiva espontaneamente pelo método da bainha da cauda indirecto. 0 método da bainha da cauda indirecto ê descrito em Métodos em Farmacologia, A. Schwartz.ed. Vol. I, Appleton-Century Crofts, Nova Iorque, N.I., 1971, p. 135. Neste processo, um grupo de cinco animais ê tratado oralmente durante três dias com o composto de ensaio e os resultados são comparados com os de um grupo de controlo com o mes mo numero. A diminuição da pressão sanguínea ê medida ao fim do terceiro dia a seguir à administração. A actividade anti-hipertensiva dos compostos representativos da presente invenção, expressa como uma diminuição da pressão sanguínea arterial média (em mm Hg), ê dada no Quadro 2.
QUADRO 2
Composto mm Hg de diminuição a 50 mg/kg p.o.
Sesquioxalato de 3-/4-(1-(2-metoxifenil) piperazino)-2-butinil/-4-oxotiazolidina
Oxalato de 3-/4-(1-(4-fluorofenil)piperazino)-2-butinil/-4-oxatiazolidina
Sesquioxalato de 3-(4-(4-piridil)piperazino)-2-butinil)-4-oxotiazolidina
Bis maleato de 3-(4-(1-(4-cloro-benzidril) piperazino)-2-butinil)-4-óxo-tiãzolidina padrão , guanetidina
Ά redução da pressão sanguínea ê obtida quando os compostos da presente invenção são administrados a um indivíduo que necessita de um tal tratamento, com uma dose eficaz oral,, parentérica ou intravenosa de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal por dia. Entenda-se contudo que para um determinado indivíduo, os regimens de dosagem específicos devem ser ajustados de acordo cora as necessidades individuais e com o julgamento profissional da pessoa que estã a administrar ou a fiscalizar a administração dos compostos da invenção. Entendâ-se ainda que as dosagens referidas aqui são apenas exemplificativas e não limitam, em qualquer extensão, o âmbito ou pratica da presente invenção.
As quantidades eficazes do presente invento po dem ser administradas a um indivíduo por qualquer um de vários métodos, por exemplo, oralmente na forma de cápsulas ou comprimi dos, parentericamente na forma de soluções ou suspensões esterilizadas, e em alguns casos intravenosamente na forma de soluções esterilizadas. Os compostos da presente invenção, embora sejam eficazes isoladamente, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis para fins de estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade, etc.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem sais de ácidos inorgânicos tais como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico, nítrico, fosfórico e perclõri co; bem como ácidos orgânicos tais como ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, meleico, fumárico e oxâlico.
Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível, ou então podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina ou podem ser submetidos a compressão para se formarem comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, gomas de mascar, etc. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% do composto activo, mas esté pode variar em junção da forma particular entre cerca de 4% e cerca de 75% do peso da unidade. A quantidade do composto que es^
tã presente nestas composições ê tal que se possa obter uma dosa gem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo que uma forma uni taria de dosagem oral contenha entre 1/0-300 mg de composto acti vo.
Os comprimidos/ pílulas, cápsulas, trociscos, etc., podem também conter os seguintes ingredientes: um ligante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou de gela tina; um excipiente tal como amido ou lactose; um agente desintegrante tal como ãcido algínico, Primogel , amido de milho, etc.; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotex; um desligante tal como dióxido de silício coloidal; e pode-se adicionar um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimente, salicilato de metilo, ou um aromatizante de laranja. Quando a forma unitária de dosagem ê uma cápsula, esta pode conter, para além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como éleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter outros ma teriais diferentes que modifiquem a forma física da unidade de dosagem', por exemplo por meio de revestimentos. Deste modo, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, shellac, ou outros agentes de revestimento entéricos. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e determinados preservativos, tintas, corantes e aromati zantes. Os utilizados na preparação destas composições devem ser farmaceuticamente puros e não-tõnicos nas quantidades utilizadas
Para fins de administração terapêutica parente rica, os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto, mas este pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do respeetivo peso. A quantidade do composto activo nestas composições deverá ser tal de modo a obter-se uma dosagem ade quada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,5 e 100 mg de composto acti vo.
As soluções ou suspensões podem também incluir
os seguintes componentes: um diluente esterilizado tal como ãgua para injecção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicõis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos: agen tes anti-bacterianos tais como ãlcool benzílico ou metil parabéns; anti-oxidantes tais como ãcido ascórbico ou bissulfito de sodio; agentes chelantes tais como ãcido etilenodiaminotetra-acê tico; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como.cloreto de sodio ou dextrose. A preparação parentêrica pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou plástico.
Exemplos dos compostos deste invento são: Sesquixalato de 3-/4-(1-(2-metoxifenil)piperazino-2-butinil/-4-oxotiazolidina;
Oxalato de 2-metil-3-(4-(4-hidrõxi-4-fenilpiperidino)-2-butinil)-4-oxotiazolidina;
Oxalato de 3-(4-4-(4-fluorobenzoil)piperidino)-2-butinil)-4-oxotiazolidina;
Hemiidrato de hemioxalato de 3-/4-(4-(4-(l,3-diidro-2-oxo-2H-ben zimidazol-l-il)piperidino)-2-butinil/-4-oxotiazolidina;
Oxalato de 3-(4-(1-(4-fluorofenil)piperidino)-2-butinil)-4-oxotiazolidina;
Sesquixalato de 3-(4-(4-piridinil)piperazino-2-butinil)-4-oxotia zolidina;
Bismaleato de 3-(4-(1-(4-clorobenzidril)piperazino)-2-butinil)-4-oxotiazolidina;
Oxalato de 3-(4-(1-fenil-l,3,8-triazaspiro/4,5/-decan-4-ona)-2-butinil)-4-oxatiazolidina;
hidrato de cloridrato de 4-(4-(1-(2-metoxifenil)piperazino)-2-butinil)-l-tia-4-azaspiro/4.4/nonano-3-ona;
Oxalato de 3-(4-/3-(4-piperidil)-6-cloro-benzisoxazole/-2-butinil)-4-oxatiazolidina;
Hidrato de oxalato de 3-(4-1-(4-(4-bromofenoxi)-3-fenil-piperiiil)-2-butinil)-4-oxotiazolidina;
Trisoxalato de 4-(4-(1-(4-clorobenzidril)piperazino)-2-butinil)• -l-tia-4-azaspiro/4.£/nonano-3-ona;
.Hemidrato de oxalato de 2-metil-3-(4-(4-(4-bromo)fenéxi)-3-fenil12 £
-piperidil)-2-butinil)-4-oxotiazolidina;
2- Metil-3- ('4-1- (2-metoxifenil)piperazino-2-butinil) -4-oxotiazolidina;
3- /4-(1-(2-metoxifenil)piperazino-2-butinil)-l-tia-3-azaspiro/4.4/nonan-4-ona;
4- (4-(4-Hidroxi-4-fenilpiperidino)-2-butinil)-l-tia-4-azaspiro/4.5/decan-3-ona:
5.5- Dimetil-3-(4-(1-(4-fluorofenil)piperazino)-2-butinil-4-oxotiazolidina;
5- Etil-3-(4-piridinil)piperazino)-2-butinil-4-oxotiazolidina; 2-Metil-3-/4-(4-(4-fluorobenzoil)piperidino/-2-butinil/-l-tia-3-azaspiro/4.4/nonan-4-ona;
2.2.5.5- Tetrametil-3-/4-(4-(1,3-diidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il)piperidino-2-butinil/-4-oxotiazolidina;
2-Metil-3-/4-(4-(2-piridinil)piperazino)-2-butinil/-l-tia-3-azas piro/4.4/nonano-4-ona.
Os seguintes exemplos são apresentados apenas para fins ilustrativos e não devem ser entendidos como limitadores da invenção. Todas as temperaturas são dadas em graus centígrados, a menos que indicado em contrário.
Exemplo 1
3-Propargil-4-oxotiazolidina
A uma solução agitada de 10,3 g de 4-oxotiazolidina em 500 ml de dimetilformamida anidra sob adicionaram-se 6,0 g de hidreto de sódio (50% em óleo). Após 30 minutos, ãdicionou-se uma solução de brometo de propargilo a 80% em tolueno e a mistura foi deixada em agitação durante mais outra hora.
A mistura foi então deitada em bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi extraida com acetato de etilo. As fracções orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com ãgua, depois uma vez com salmoura, foram secas (MgSC>4) , foram filtradas e concentradas.
O resíduo foi destilado a 0,1 mm Hg, 95-98°C, para se obterem
9,248 g de 3-propargil-4-oxotiazolidina sob a forma de um óleo que solidificou após refrigeração, pf 29-31°.
ΐ·,
.Λ
Analise:
Calculado para CrH_NOS: 51,04%C 4,99%H 9,92%N
Encontrado: 50,99%C 5,15%H 9,80%N
Exemplo 2
2-Metil-3-propargil-4-oxotiazolidina
A 10,0 g de 2-metil-4-oxotiazolidina em 450 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se 5,13 g de hidreto de sõdio (dispersão a 50% em óleo). A mistura foi colocada sob gás N2 θ foi deixada em agitação â temperatura ambiente durante 30 minutos, após o que se adicionaram 12,8 ml de brometo de propargilo (90% em tolueno). A mistura de reacção foi deixada em agita ção â temperatura ambiente durante 3,5 horas. Não restou nenhuma quantidade do material de partida, conforme foi mostrado por CCF (sílica, acetato de etilo a 100%).
A mistura de reacção foi deitada num volume equivalente de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sõdio e foi extraida quatro vezes com porções de 150 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com ãgua e uma vez com uma solução saturada de NaCl. A camada orgânica foi seca (MgSO^), foi filtrada e concentrada no vácuo, para produzir 21,2 g de um õleo em bruto. 0 óleo foi cromatograf ado sobre sílica, empregando-se o eluente de hexano; aceta to de etilo, 3:1, para produzir 4,7 g de 2-metil-3-propargil-4-oxotiazolidina sob a forma de um õleo.
Analise:
Calculado para C^H^NOS: 54,17%C 5,84%H 9,02%N
Encontrado: 54,08%C 5,97%H 8,71%N
Exemplo 3
Sesguioxalato de 3-/4-(1-(2-Metoxifenil)piperazino-2-butinil/-4-oxotiazolidina
A uma solução de 3-propargil-4-oxotiazolidina (4,00 g),paraformaldeído (1,02 g) e 1-(2-metoxifenil)piperazina (6,54 g) em aproximadamente 20 ml de dioxano seco ao crivo adicionou-se 0,84 g de cloreto cuproso. A mistura de reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas e depois foi equipada com um condensador de reflu xo e foi aquecida atê 80°C. Após cerca de 8,5 horas ao calor, não ficou qualquer quantidade de material de partida na reacção conforme se observou por cromatografia de camada fina (CCF a seguir) (silica, 100% de acetato de etilo). A mistura de reacção foi deixada arrefecer atê à temperatura ambiente e depois foi filtrada e diluida com dioxano e com 100 ml de H2O. A mistura foi transferida para um funil de separação, foi acidificada com HCl 3N e foi lavada duas vezes com porções de 100 ml de êter. A fracção aquosa foi basificada através da adição de Na2CO2 e foi extraída com diclorometano. As fracções de diclorometano foram secas (MgSO^), foram filtradas e concentradas no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano, separou-se um filtrado por filtração e o filtrado foi concentrado no vácuo. 0 sal oxalato foi precipitado a partir de acetato de etilo e foi recristalizado a partir de acetato de etil/etanol e metanol/tolueno, para produzir 1,06 g de sesquioxalato de 3-/4-(1-(2-metoxifenil)piperazino)-2-butinil/-4-oxotiazolidina, p.f. 159-161°C.
Análise;
Calculado para C^H^N^gS: 52,49%C 5,45%H 8,47%N
Encontrado: 52,51%C 5,37%H 8,67%N
Exemplo 4
Oxalato de 2-Metil-3-(4-(4-hidrõxi-4-fenilpiperidino)-2-butinil/-4-oxotiazolidina
A uma solução de 2-metil-3-propargil-4-oxotiazolidina (3,52 g), paraformaldeido (0,82 g) e 4-hidrõxi-4-fenilpiperidina (4,83 g) em aproximadamente 12 ml de dioxano seco ao crivo, adicionou-se 0,67 g de cloreto de cobre. O frasco de reac ção foi equipado com um condensador de refluxo e foi aquecido atê 60°C. Apõs 1 hora, não ficou qualquer quantidade do material de partida na mistura de reacção, conforme observado por CCF (1:
;1, hexano: acetato de etilo). A mistura de reacção foi arrefeci da, foi filtrada, diluida com 100 ml de H 0, foi acidificada 2 com HCl 3N e foi lavada duas vezes eom porções de 100 ml de êter
A fracção aquosa foi basificada por adição de NazCO^ e foi extraída com diclorometano. As fracções de diclorometano foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas no vacuo para se obterem 10,24 g de um óleo. O óleo em bruto foi passado através de uma coluna de alumina utilizando-se 2:1 de hexano:acetato de etilo como eluente, para produzir 5,44 g de material. Uma segunda coluna de sílica foi tratada por utilização de 1:1 de hexano:acetato de etilo, seguido de 1:2 de hexano: acetato de etilo como eluente para produzir 1,92 g de material. Este material transformou-se numa goma por higroscopia. A goma foi passada através de uma coluna de flash de sílica, por utilização de acetato de etilo como eluente. O sal de oxalato do resíduo resul tante foi precipitado a partir de êter. A produção foi de 0,858 g de oxalato de 2-metil-3-(4-(4-hidróxi-4-fenilpiperidino)-2-butinil)-4-oxotiazolidina, p.f. 135,5-138,5°C.
Analise:
Calculado para C2iH26N2°6S Encontrado:
58,05%C 6,03%H 6,45%N 57,69%C 6,20%N 6,33%N
Exemplo 5
Oxalato de 3-(4-4-(4-fluorobenzoil)piperidino
-2-butinil/-4-oxotiazolidina
A uma solução de 3-propargil-4-oxotiazolidina (5,02 g), paraformaldeído (1,28 g) e cloridrato de 4-(4-fluorobenzoil)-piperidina (10,36 g) em. trietilamina (7,20 g) e em apro ximadamente 20 ml de dioxano seco ao crivo adicionaram-se 1,06 g de cloreto de cobre. 0 frasco de reacção foi equipado com um con densador de refluxo e foi aquecido até 80°C. Após 3 horas, não ficou qualquer quantidade do material de partida, conforme foi observado por CCF (1:1, hexano:acetato de etilo). A mistura de reacção foi arrefecida até â temperatura ambiente, foi diluida com diclorometano, foi filtrada e concentrada no vacuo. O resíduo foi recolhido em diclorometano e foi extraido com um meio aquoso ãcido. As fracções aquosas combinadas foram basifiçadas por adição de Na CO e foram extraídas com diclorometano.
3
-;::33SFX33«SnSÍ)íi
Ul< 1 'T-pr-».^'_VT-y''
:'5'j
As fracções de diclorometano combinadas foram secas (MgSO^), foram filtradas e concentradas no vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e foi filtrado. 0 sal de oxalato foi precipitado a partir de acetato de etilo e foi recristalizado a par tir de metanol/acetato de etilo e metanol/tolueno para produzir 2,34 g de oxalato de 3-(4-4-(4-fluorobenzoil)piperidino)-2-butinil)-4-oxotiazolidina, p.f. 128,5-129,5°C.
Análise:
Calculado para c19H2iFN2O2S,C2H2O4: 55,99%C 5,15%H 6,22%N Encontrado: 55,68%C 5,29%H 6,09%N
Exemplo 6
Hemioxalato de 3-/4-(4-(l,3-diidro-2-oxo-2H-benzimidazole-l-il)-piperidino)-2-butinil/-4-oxotiazolidina
A uma solução de 3-propargil-4-oxotiazolidina (5,07 g),paraformaldeído (1,29 g) e 4-/l,3-diidro-2-oxo-2H-benzi midazol-l-il/piperidina (9,37 g) em 35 ml de dioxano seco ao cri vo, adicionaram-se 1,07 g de cloreto de cobre. O frasco de reacção foi equipado com um condensador de refluxo e foi aquecido atê 68°C. Apõs 24 horas, não ficou qualquer quantidade de materi al de partida na mistura de reacção, conforme foi observado por CCF (sílica, 2:1, hexano:acetato de etilo). A miqtura de reacção foi filtrada através de papel de filtração e foi diluída com dicloro-metano. A mistura orgânica resultante foi extraída cinco vezes com porções de 150 ml de uma solução de HCl 3N.
As fracções aquosas foram combinadas e basificadas por meio da adição de carbonato de potássio e foram extraí das com diclorometano. As fracções de diclorometano combinadas foram secas (MgSO^), filtradas e concentradas no vácuo. O sal de oxalato foi precipitado a partir de acetato de etilo e foi recristalizado a partir de metanol/acetato de etilo, para se produzir 0,83 g de hemiidrato de hemioxalato de 3-/4-(4-(1,3-diidro -2-oxo-2H-benzimidazol-l-il)-piperidino)-2-butinil/-4-oxo-tiazolidina, p.f. 202-204°C.
Análise:
Calculado para ci9H22N4°2S: 56,59%C 5,70%H 13,20%N
Encontrado:
Γημ5· J,j ’Τ·”^ .JÍÍ .X w hsjrr.i.T.z wezíc
56,66%C 5,61%H 13,30%N
Exemplo 7
Oxalato de 3-(4-(1-(4-fluorofenil)piperazlno)-2-butinil/-4-oxotlazolldlna
A uma solução de 3-propargil-4-oxotiazolidina (5,15 g) paraformaldeído (1,31 g) e 1-(4-fluorofenil)piperazina (7,89 g) em aproximadamente 20 ml de dioxano seco ao crivo, adicionou-se 1,08 g de cloreto de cobre. O frasco de reacção foi aquecido num banho de oleo a 87°C com um condensador de refluxo ao mesmo. Após 24 horas, não ficou qualquer quantidade de material de partida na mistura de reacção, conforme foi observado por CCF (sílica, 2:1, hexano: acetato de etilo). A mistura de re acção foi deixada arrefecer até â temperatura ambiente, foi filtrada através de um papel de filtração, foi diluida com diclorometano e foi extraída quatro vezes com porções de 125 ml de uma solução de HC1 3N.
A fracção aquosa foi basificada por adição de ^2(2()3 e foi extraída com diclorometano. As fracções de diclorometano foram secas (MgSO^), filtradas e concentradas no vácuo pa ra se produzirem 8,76 gramas de produto em bruto. O resíduo em bruto foi passado através de coluna de sílica com acetato de eti lo como eluente. O sal de oxalato foi precipitado a partir de acetato de etilo e foi recristalizado a partir de metanol/tolueno para se produzir 1,38 g do oxalato de 3-(4-(1-(4-fluorofenil)piperazino)-2-butinil-4-oxotiazolidina, p.f. 160,5-162°C.
Análise:
Calculado para C^^H^qFN^OS.: 53,89%C
Encontrado: 53,93%C
5,24%H 9,92%N
5,21%H 9,93%N
Exemplo 8
Sesguioxalato de 3-(4-(4-piridil)piperazino)-2-butinil)-4-oxotiazolidina
Uma mistura de 3-propargil-4-oxotiazolidina (5,0 g), paraformaldeído (1,4 g), 1-(4-piridil)piperazina (5,8 g) e 1,0 g de cloreto de cobre em 20 ml de dioxano anidro, foi aque cida atê ,b
........jiBisa^WõaMgSl?^
,.s cida até 80°C com agitação sob N2< Após 18 horas, a mistura foi arrefecida até â temperatura ambiente, foi diluida com diclorometano e foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado no vácuo e depois foi filtrado através de uma almofada de sílica, por utiliza ção de metanol como eluente. 0 filtrado foi concentrado no vácuo foi recolhido em acetato de etilo, foi filtrado para se remover a sílica residual e foi tratado com uma solução de acido oxálico em acetato de etilo. 0 sal oxalato precipitado foi recolhido e seco no vácuo para se proporcionarem 3,782 g do sesquioxalato sob a forma de um po, p.f. 163-166°C (dec.).
Análise:
Calculado para: C2H2°4: 50,54%C 5,14%H 12,40%N
Encontrado: 50,45%C 5,35%H 12,00%N
Exemplo 9
Bis maleato de 3-(4-(1-(4-clorobenzidril)piperzanino-2-butinil)-4-oxotiazolidina
A uma solução de 3-propargil-4-oxotiazolidina (5,15 g), 1-(4-clorobenzidril)-piperazina (7,30 g) e paraformaldeído (1,32 g) em aproximadamente 30 ml de dioxano seco ao crivo adicionaram-se 1,09 g de cloreto de cobre. 0 frasco de reacção foi equipado com um condensador de refluxo, foi colocado sob gás de azoto e foi aquecido num banho de óleo até 73°C. Após 1 hora, não se encontrou nenhuma amina de partida na mistura de reacção, conforme se observou por CCF (sílica, metanol a 100%, 10/90, metanol/acetato de etilo). A mistura de reacção foi arrefecida até â temperatura ambiente, foi filtrada e concentrada no vãeuo. 0 resíduo foi recolhido em acetato de etilo, foi filtrado novamente e foi concentrado mais uma vez no vãeuo. O óleo resultante foi passado através de sílica gel com acetato de etilo como eluente. 0 sal maleato foi precipitado a partir de éter, produzindo -se 3,46 g de bis maleato de 3-(4-(1-(4-clorobenzidril)piperazino)-2-butinil)-4-oxotiazolidina, p.f. 135-138°C.
Análise:
Calculado para C26H2gCIN3OS.2C2 H2°4: 57,18%C 5,10%H 5,27%N
Encontrado: 57,14%C 5,01%H 5,12%N
Exemplo 10
Oxalato de 3-(4-(1-fenil-l,3,8-triazaspiro/ 4.5/-decan-4-ona)-2-butlnll)-4-oxotiazolidina
A uma solução de 3-propargil-4-oxotiazolidina (4,57 g), paraformaldeído (1,17 g) e 1-fenil-l,3,8-triazaspiro /4.5i/-decan-4-ona (5,0 g) em 25 ml de dioxano seco ao crivo adicionou-se 0,96 g de cloreto de cobre. A mistura de reacção foi aquecida sob gãs até 77°C.
Apos aproximadamente 18 horas, a mistura de reacção deixou de conter a amina de partida, conforme se observou por CCF (sílica, 100% de metanol). A mistura de reacção foi arrefecida atê â temperatura ambiente, foi filtrada e concentrada no vãcuo. O resíduo foi recolhido em acetato de etilo, foi filtrado e foi concentrado no vãcuo para se produzirem 9,7 gramas de um ôleo. O óleo foi cromatografado sobre sílica com o eluente de acetato de etilo e as fracções que continham o produto deseja do foram concentradas no vãcuo. O sal oxalato foi precipitado a partir de acetato de etilo e foi recristalizado a partir de acetonitrilo para se obterem 2,68 g de oxalato de 3-(4-(1-fenil-l,3 ,8-triazaspiro/4.5/-decan-4-ona)-2-butnil)-4-oxotiazolidina. Análise:
Calculado para C20H24N4°2S'C2H2°4: 55,68%C 5,52%H 11,81%N Encontrado: 55,35%C 5,94%H 11,81%N
Exemplo 11
A: 4-Propargil-l-tia-4-azaspiro/4.4/-nonano-3-ona
A 10,0 g de l-tia-4-azaspiro/4.4/-nonano-3-ona em 500 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se 4,48 g de hi drôxido de potássio. A mistura foi colocada sob gãs N2 e foi dei xada em agitação â temperatura ambiente durante 30 minutos, após o que se adicionaram 7,12 ml de brometo de propargilo (80% em to” lueno). A mistura de reacção foi deixada em agitação durante a noite (16 horas) à temperatura ambiente.
à mistura de reacção foi deitada numa solução de H2O/NH4C1 e foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com ãgua e uma vez f, ί,-t
com salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO^), foi filtrada e concentrada no vãcuo para se obterem 12 g de um õleo em bruto. 0 õleo foi cromatografado, tendo-se utilizado 3:1 de hexano:acetato de etilo como eluente para se proporcionar 9,7 g de 4-propargil-l-tia-4-azaspiro/4 ._4/-nonano-3-ona.
b. Hidrato de cloridrato de 4-(4-(1-(2-metoxifenil)piperazino)
-2-butinil(-l-tia-4-azaspiro/4.4/nonano-3-ona
A uma solução de 4-propargil-l-tia-4-azaspiro /4.4/nonano-3-ona (4,36 g), paraformalmdeído (0,81 g) e l-(2-metoxifenil)piperazina (3,07 g) em 25 ml de dioxano seco ao crivo, adicionou-se 0,66 g de cloreto de cobre. A reacção foi colocada sob gãs Ng e foi aquecida até 63°C. Apõs 1 1/2 horas, não se detectou qualquer quantidade da amina de partida remanescente na mistura de reacção, conforme foi observado por CCF (100% de ace tato de etilo, 100% de metanol). A mistura de reacção foi arrefe cida até â temperatura amhiente, foi filtrada e concentrada no vãcuo. 0 resíduo foi recolhido em acetato de etilo, foi filtrado e concentrado no vãcuo. 0 resíduo obtido foi cromatografado sobre sílica com acetato de etilo como eluente e as fracções que continham o composto desejado foram concentradas no vãcuo. O sal de HG1 precipitou a partir de éter, produzindo-se 5,24 g do hidrji to de cloridrato de 4-(4-(1-(2-metõxifenil)piperazino)-2-butinil -l-tia-4-azaspiro/4.4/nonano-3-ona. 0 produto escureceu a 70°C e decompõs-se a 111-114°C.
Análise:
Calculado para <-22Η29^3θ2θ’Η<=''*'*Η'2θ: 58,20%C
Encontrado: 57,86%C
7,10%H
6,77%H
9,26%N
9,12%N
Exemplo 12
Oxalato de 3-(4-/3-(4-piperidil)-6-cloro-benzlsoxazole/-2-butinil)-4-oxotiazolidina
A uma solução de 3-propargil-4-oxotiazolidina (4,92 g), de paraformaldeído (1,20 g) e de cloridrato de 3-(4-pi peridil)-6-cloro-benzisoxazole (5,00 g) em aproximadamente 20 ml de dioxano seco ao crivo e 9,28 ml de trietilamina, adicionou-se
0,99 g de cloreto de cobre. A mistura de reacção foi aquecida até 85°C sob gás de Após 24 horas, não se verificou a existência de qualquer amina de partida na mistura de reacção, conforme se observou por CCF (sílica, 100% de metanol, 100% de acetato de etilo). A mistura de reacção foi concentrada no vácuo.
O resíduo foi recolhido em acetato de etilo e foi filtrado. O filtrado foi concentrado, foi combinado com sólidos filtrados e foi cromatografado sobre sílica com acetato de etilo como eluente. O sal oxalato precipitou a partir de acetato de etilo e recristalizou a partir de metanol para produzir 3,72 g de oxalato de 3-(4-/3-(4-piperidil)-6-cloro-benzisoxazole/-butinil)-4-oxotiazolidina, p.f. 186-188°C.
Análise;
Calculado para ci9H2oCIN3°2S·°2Η2°4: 52,56%C 4,62%H 8,76%N Encontrado: 52,40%C 4,62%H 8,78%N
Exemplo 13
Hidrato de oxalato de 3-(4-1-(4-(4-bromofenóxi)-3-fenil-piperidil)-2-butinil)-4-oxotiazolidina
A uma solução de 3-propargil-4-oxotiazolidina (3,0 g),paraformaldeído (0,77 g) e 4-(4-bromofenóxi)-3-fenil-piperidina (4,68 g) em aproximadamente 25 ml de dioxano seco ao crivo adicionou-se 0,63 g de cloreto de cobre. O sistema foi equipado com um condensador de refluxo, foi colocado sob gás e foi aquecido até 90°C. Após 3 horas, não ficou nenhuma quantidade da amina de partida na mistura de reacção, conforme foi obser vado por CCF (sílica, 100% de metanol). A mistura de reacção foi arrefecida até â temperatura ambiente, foi filtrada e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi recolhido em acetato de etilo, foi filtrado e concentrado no vácuo para se produzir um óleo. O óleo foi cromatografado sobre sílica com acetato de etilo como eluente, e as fracções que continham o composto desejado foram concen tradas no vácuo. 0 sal oxalato foi precipitado a partir de êter para se produzirem 4,29 g do hidrato de oxalato de 3-(4-1-(4-(4-bromofenóxi)-3-fenil-piperidil)-2-butinil)-4-oxotiazolidina.
composto escureceu a 72°C e foi decomposto a 135°C.
Análise:
Calculado para C^H^BrlS^O^S.
C2H2°4*H2°: 52,62%C 4,93%H 4,72%N
Encontrado: 53,06%C 4,69%H 4,88%N
Exemplo 14
Trioxalato de 4-(4-(1-(4-clorobenzidril)piperazino)-2-butinil)
-l-tia-4-azaspiro/4,4/nonano-3-ona
A uma solução 4-propargil-l-tia-4-azaspiro/4.4 _/nonano-3-ona (4,98 g), paraformaldeído (0,92 g) e l-(4-clorobenzidril)-piperazina (3,36 g) em aproximadamente 25 ml de dioxa no seco ao crivo adicionou-se 0,76 g de cloreto de cobre. O fras co de reacção foi equipado com um condensador de refluxo, foi co locado sob gás N2 e foi aquecido num banco de. óleo a 81°C. Após 2 horas, a mistura de reacção não continha qualquer quantidade de material de partida, conforme se observou por CCF (sílica, 100% de metanol). A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi filtrada e concentrada no vãcuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica com acetato de etilo. O sal oxalato foi precipitado a partir de acetato de etilo para se obterem 4,18 g de trisoxalato de 4-(4-(1-(4-clorobenzidril)piperazino) -2-butinil)-l-tia-4-azaspiro/4.£/nonano-3-ona, p.f. 145-147°C.
Análise:
Calculado para C„oH_nCIN_0S.3C„H_O„: 53,44%C 5,01%H 5,50%N zo oz ο ζ z 4
Encontrado: 53,26%C 4,98%H 5,49%N
Exemplo 15
Hemiidrato de oxalato de 2-metil-3-(4-(4-(4-bromo)fenõxi)-3-fenil-piperidil)-2-butinil)-4-oxotiazolidina
A uma solução 2-metil-3-propargil-4-oxotiazoli dina (3,92 g), paraformaldeído (0,91 g) e 4-(4-bromofenbóxi)-3-fenil-piperidina (5,98 g) em aproximadamente 30 ml de dioxano seco ao crivo adicionou-se 0,75 g de cloreto de cobre. O frasco de reacção foi equipado com um condensador de refluxo, foi colocado sob gás de Ng θ foi aquecido até 78°c. Após 2,5 horas, a mistura de reacçao deixou de conter qualquer quantidade de material de partida, conforme foi observado por CCF (sílica, 100% de metanol). A mistura de reacção foi arrefecida até â temperatura ambiente, foi filtrada e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica, por utilização de acetato de etilo como eluente. O sal oxalato foi precipitado a partir de éter para produair 5,97 g do hemiidrato de oxalato de 2-metil-3-(4-(4-(4-bromo)fenoxi)-3-fenil-piperidil)-2-butinil)-4-oxotiazolidina, 88°C (dec.).
Análise;
Calculado para C23H27BrN2C>2S.
Encontrado:
C2H2°4’°’H2O:
54,18%C 5r05%H 4,68%N 54,23%C 4,98%H 4,72%N
Exemplo 16
2-Metil-3-(4-1-(2-metoxifenil)piperazino-2-butinil)-4-oxotiazolidina
A uma solução de 2-metil-3-propargil-4-oxotiazolidina (3,76 g) , paraformaldeído (0,88 g) e 1-(2-metoxifenil) piperazina (3,33 g) em aproximadamente 25 ml de dioxano seco ao crivo adicionou-se 0,72 g de cloreto de cobre. O frasco de reacção foi equipado com um condensador de refluxo, foi colocado sob N2 e foi aquecido num banho de óleo ate 84°C. Após 1 hora, a mis tura de reacção não continha nenhuma quantidade de material de partida, conforme observado por CCF (sílica, 100% de metanol).
A mistura de reacção foi arrefecida atê à temperatura ambiente, foi filtrada e concentrada no vácuo. O resíduo foi passado através de uma coluna de sílica com acetato de etilo como eluente.
O sal de HC1 foi precipit%do por meio de éter. A base livre foi obtida por colocação do sal numa solução de KOH a 50% e extracçao 3 vezes com porções de 300 ml de éter. As fracções de êter foram secas (MgSO^), foram filtradas e concentradas no vácuo para se obterem 4,68 g de 2-metil-3-(4-1-(2-metoxifenil)piperazino -2-butinil)-4-oxotiazolidina sob a forma de um óleo.
Análise;
Calculado para C H NgO2S; 63,48%C 7,01-sH 11,69%N
25 ·
Encontrado:
1--r
63,04%C 7,11%H 11,49%N
REIVINDICAÇÕES
Claims (2)
- Processo para a preparação de um composto de fórmula INR„R, na gual R^ e R^ são independentemente hidrogénio ou alquilo infe rior ou R^ ou R^ quando tomados em conjunto com o átomo de carbo no ao qual estão ligados formam um cicloalcano espiro-fundido de 5 a 8 átomos de carbono; R^ e R^ são independentemente hidrogénio ou alquilo inferior ou R^ e R^ quando tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um cicloalca no espiro-fundido de 5 a 8 átomos de carbono; R^ e R^ quando tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados são em que X et. cada caso e independer, temente halogenio, alquilo inferior, hidroxi, nitro, amino, eiano, trifluorometilo ou metcxi; e m ê 0, 1 ou 2; dos seus sais de adição de ãcido farroaceuticamente aceitáveis e, quando aplicável, dos isómeros ópticos e geo métricos e das suas misturas racémicas, caracterizado per ccmpre ender a reacção de um composto de fórmula II ch2c=ch na qual R^, e R4 com° definidos anteriormente, com formaldeído ou com um equivalente de formaldeído e com uma amina definida pelas seguintes fórmulas ϊ ' < i ^-l· -'^iTçrra,.<.. ’· •‘‘•WisjíHnaixzvN ou em qv.e X em cada caso ê independentemente halogênio, alquilo inferior, hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo ou metôxi é m ê 0, 1 ou 2, na presença de um catalisador.
- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador ser cloreto de cobre.- 3a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^, R2, Rg e R^ serem hidrogénio.- 4a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^, R2 e R^ serem hidrogénio e R3 ser alquilo in έ’ .$ ς1ϊ «v»' - ι J,χ* ,««»* &©», ') '^ίΤϊΧί.'ίί^’Τ' ferior.- 5a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ e R^, quando tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formarem um cicloalcano espiro -fundido de 5 a 8 átomos de carbono.- 6a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 3-/4-(1-(2-metoxifenil)piperazino) -2-butinil/-4-oxotiazolidina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitãvel.- 7a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 3-/4-(1-(4-fluorofenil)piperazino) -2-butinil/-4-oxotiazolidina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.- 8a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 3-/4-(4-piridil)piperazino)-2-buti nil/-4-oxotiazolidina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável- 9a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 3-/4-(1-(4-clorobenzidril)piperazi no)-2-butinil/-4-oxotiazolidina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.- 10a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 3-(4-/3-(4-piperidil)-6-eloro-benzisoxazole/-2-butinil)-4-oxotiazolidina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-metil-3-(4-(4-hidróxi-4-fenil29 ί , a-piperidino)-2-butinil)-4-oxotiazolidina, ou um seu sal farmaceu ticamente aceitável.A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 16 de Abril de 1990, sob o numero de serie 509,280.JLisboa, 15 de Abril de 1991 'J'' : ‘í-X&Hkus !Z7wzz3f£fc$ ,xRESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-/3-(4-OXOTIAZOLIDINIL)/-BUTINILAMINASA invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula I dos seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e, quando aplicável, dos isómeros ópticos e geométricos e das suas misturas racémicas, que compreende a reacção de um composto de fórmula II com formaldeído ou com um equivalente de formaldeído e com uma amina definida pelas seguintes formulas na presença de um catalisador
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/509,280 US5034392A (en) | 1990-04-16 | 1990-04-16 | 4-(3-(4-oxothiazolidinyl)butynylamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT97371A PT97371A (pt) | 1992-01-31 |
| PT97371B true PT97371B (pt) | 1998-08-31 |
Family
ID=24025983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT97371A PT97371B (pt) | 1990-04-16 | 1991-04-15 | Processo para a preparacao de 4-{3-(-oxotiazoldinil)}-butinilaminas |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034392A (pt) |
| EP (1) | EP0452850B1 (pt) |
| JP (1) | JPH07119223B2 (pt) |
| KR (1) | KR0163598B1 (pt) |
| AR (1) | AR248402A1 (pt) |
| AT (1) | ATE163010T1 (pt) |
| AU (1) | AU636972B2 (pt) |
| BG (1) | BG60066A3 (pt) |
| CA (1) | CA2040489C (pt) |
| CZ (1) | CZ284447B6 (pt) |
| DE (1) | DE69128845T2 (pt) |
| DK (1) | DK0452850T3 (pt) |
| ES (1) | ES2112844T3 (pt) |
| FI (1) | FI94755C (pt) |
| GR (1) | GR3026319T3 (pt) |
| HU (1) | HUT61017A (pt) |
| IE (1) | IE911257A1 (pt) |
| IL (1) | IL97852A (pt) |
| MX (1) | MX25359A (pt) |
| NO (1) | NO300134B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ237811A (pt) |
| PL (1) | PL165488B1 (pt) |
| PT (1) | PT97371B (pt) |
| RO (1) | RO108683B1 (pt) |
| RU (1) | RU2001914C1 (pt) |
| ZA (1) | ZA912783B (pt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273977A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5194436A (en) * | 1991-01-10 | 1993-03-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354178A (en) * | 1965-04-09 | 1967-11-21 | Sterling Drug Inc | Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides |
| EP0316723B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments |
-
1990
- 1990-04-16 US US07/509,280 patent/US5034392A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-09 BG BG94208A patent/BG60066A3/xx unknown
- 1991-04-12 FI FI911783A patent/FI94755C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 AR AR91319454A patent/AR248402A1/es active
- 1991-04-12 NZ NZ237811A patent/NZ237811A/en unknown
- 1991-04-12 RO RO147316A patent/RO108683B1/ro unknown
- 1991-04-15 DE DE69128845T patent/DE69128845T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 JP JP3109867A patent/JPH07119223B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 PL PL91289892A patent/PL165488B1/pl unknown
- 1991-04-15 DK DK91105972T patent/DK0452850T3/da active
- 1991-04-15 KR KR1019910005987A patent/KR0163598B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 ZA ZA912783A patent/ZA912783B/xx unknown
- 1991-04-15 EP EP91105972A patent/EP0452850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 CA CA002040489A patent/CA2040489C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 RU SU914895050A patent/RU2001914C1/ru active
- 1991-04-15 PT PT97371A patent/PT97371B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 HU HU911239A patent/HUT61017A/hu unknown
- 1991-04-15 ES ES91105972T patent/ES2112844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 CZ CS911065A patent/CZ284447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 MX MX25359A patent/MX25359A/es unknown
- 1991-04-15 AT AT91105972T patent/ATE163010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 IE IE125791A patent/IE911257A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 AU AU75028/91A patent/AU636972B2/en not_active Ceased
- 1991-04-15 IL IL9785291A patent/IL97852A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 NO NO911465A patent/NO300134B1/no unknown
-
1998
- 1998-03-11 GR GR980400510T patent/GR3026319T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100251571B1 (ko) | 5-ht₁수용체 효능제로서의 테트라하이드로카르바죤 유도체의 용도 | |
| US3657244A (en) | 1-(2' 3' 4'-trisubstituted phenyl)-2-amino-alkanols-(1) and salts thereof | |
| PT90805B (pt) | Processo para a preparacao de 1-indolilalquil-4-(piridinil substituido)-piperazinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| JPS58188885A (ja) | 薬理上活性な化合物、その製法及びそれを含む製薬組成物 | |
| JPS61233654A (ja) | Ｎ‐（２アミノ脂環式族）‐アリールアシルアミド及びその製法 | |
| PT100603A (pt) | Uso de analogos de triptamina, analogos de triptamina, sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT98929B (pt) | Processo para a preparacao de antagonistas de receptores muscarinicos, nomeadamente compostos azabi- ou triciclicos | |
| CA2378499A1 (en) | Cyclic amine ccr3 antagonists | |
| JPH021442A (ja) | ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体 | |
| SI9300591A (en) | Water soluble camptothecin derivatives | |
| JPH03118377A (ja) | １，３―ジヒドロ―１―（ピリジニルアミノ）―２ｈ―インドール―２―オンおよびその製法 | |
| BRPI0710538A2 (pt) | processo para a sìntese de um estereoisÈmero substancialmente puro, compostos, composição farmacêutica que compreende um composto, processo para a sìntese de um composto e uso do mesmo. | |
| US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
| RU2418794C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА И БЕНЗО[h]ИЗОХИНОЛИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ГИСТАМИНА H3 | |
| JPH0674264B2 (ja) | １―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法 | |
| PT97371B (pt) | Processo para a preparacao de 4-{3-(-oxotiazoldinil)}-butinilaminas | |
| KR0164595B1 (ko) | 2,3-디하이드로-1-(피리디닐아미노)-인돌, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JPS58189168A (ja) | トリアジン誘導体 | |
| PT99852A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de fenil-alquil-amino-alquilo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5102894A (en) | Substituted piperidine compounds and their use | |
| US3954776A (en) | 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols | |
| US3888829A (en) | N,n'-bis(3-hydroxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-1-propyl)-aliphatic-diamines | |
| AU660832B2 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JP2638189B2 (ja) | カルボン酸イミド又はその酸付加塩及び抗不整脈剤 | |
| US3655680A (en) | Method for the production of the (+)-optical isomer of alpha-racemate 2-(2-ethyl-2-phenyl-1 3-dioxolan-4-yl)-piperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910912 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19980506 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Effective date: 20041108 |