JPH07119223B2 - ４−〔３−（４−オキソチアゾリジニル）〕ブチニルアミン類 - Google Patents
４−〔３−（４−オキソチアゾリジニル）〕ブチニルアミン類Info
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Description
【０００１】
【発明の構成】本発明は式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素または低級アルキ
ルであるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合してい
る炭素原子と一緒になって５〜８個の炭素からなるスピ
ロ縮合シクロアルカンを形成し；Ｒ3およびＲ4は独立し
て水素または低級アルキルであるか、またはＲ3および
Ｒ4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５
〜８個の炭素からなるスピロ縮合シクロアルカンを形成
し；Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一
緒になって
ルであるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合してい
る炭素原子と一緒になって５〜８個の炭素からなるスピ
ロ縮合シクロアルカンを形成し；Ｒ3およびＲ4は独立し
て水素または低級アルキルであるか、またはＲ3および
Ｒ4はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５
〜８個の炭素からなるスピロ縮合シクロアルカンを形成
し；Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している窒素原子と一
緒になって
【０００２】
【化６】 （ここで各場合のＸは独立してハロゲン、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
ロメチルまたはメトキシであり；そしてｍは０、１また
は２である）である〕で表される化合物；その薬学的に
許容しうる酸付加塩並びに適切な場合にはその光学異性
体、幾何異性体およびラセミ混合物に関する。本発明化
合物は鎮痛剤および降圧剤として有用である。
ル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
ロメチルまたはメトキシであり；そしてｍは０、１また
は２である）である〕で表される化合物；その薬学的に
許容しうる酸付加塩並びに適切な場合にはその光学異性
体、幾何異性体およびラセミ混合物に関する。本発明化
合物は鎮痛剤および降圧剤として有用である。
【０００３】本明細書中、記載の化学式または化学名は
全ての幾何および光学異性体およびラセミ混合物を、該
異性体および混合物が存在する限り包含する。さらに、
記載の化学式または化学名はその薬学的に許容しうる酸
付加塩およびその溶媒和物例えば水和物を包含する。
全ての幾何および光学異性体およびラセミ混合物を、該
異性体および混合物が存在する限り包含する。さらに、
記載の化学式または化学名はその薬学的に許容しうる酸
付加塩およびその溶媒和物例えば水和物を包含する。
【０００４】前記定義において「低級」の用語は、１〜
６個の炭素原子を含有する基を意味する。「アルキル」
の用語は不飽和を含有しない直鎖状または分枝鎖状炭化
水素例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
２−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味す
る。「アリール」の用語は式
６個の炭素原子を含有する基を意味する。「アルキル」
の用語は不飽和を含有しない直鎖状または分枝鎖状炭化
水素例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
２−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味す
る。「アリール」の用語は式
【０００５】
【化７】 （式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、トリフルオロメチル、ニトロおよびアミノであ
り、そしてｐは１〜４の整数である）の基例えばフェニ
ル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニル等からなる１価
の置換基である。「シクロアルカン」の用語は、３〜８
個の炭素原子からなる炭素環式環を少なくとも１つ有す
る飽和炭化水素からなる置換基例えばシクロプロパン、
シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等を意
味する。該シクロアルカンは１個または２個の低級アル
キル基で置換されていてもよいし、また環炭素の１つに
おいて、各成分環が３〜８個の炭素原子からなるシクロ
アルキルであるスピロ化合物を形成するように置換され
ていてもよい。「アルコキシ」の用語は、エーテル酸素
を介して結合され、該エーテル酸素からその遊離原子価
結合を有しているエーテル酸素を介して結合しているア
ルキル基からなる１価置換基例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等を意味する。
「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素
からなるハロゲン族の１つを意味する。
コキシ、トリフルオロメチル、ニトロおよびアミノであ
り、そしてｐは１〜４の整数である）の基例えばフェニ
ル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニル等からなる１価
の置換基である。「シクロアルカン」の用語は、３〜８
個の炭素原子からなる炭素環式環を少なくとも１つ有す
る飽和炭化水素からなる置換基例えばシクロプロパン、
シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等を意
味する。該シクロアルカンは１個または２個の低級アル
キル基で置換されていてもよいし、また環炭素の１つに
おいて、各成分環が３〜８個の炭素原子からなるシクロ
アルキルであるスピロ化合物を形成するように置換され
ていてもよい。「アルコキシ」の用語は、エーテル酸素
を介して結合され、該エーテル酸素からその遊離原子価
結合を有しているエーテル酸素を介して結合しているア
ルキル基からなる１価置換基例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等を意味する。
「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素
からなるハロゲン族の１つを意味する。
【０００６】〔製造方法〕本発明化合物は以下の方法で
製造される。置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ
およびｍは特記しない限り前述の定義を有する。
製造される。置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ
およびｍは特記しない限り前述の定義を有する。
【０００７】式II
【化８】 の化合物をホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等
価物および下記式
価物および下記式
【０００８】
【化９】 からなる群から選択されるアミンと付加型反応で反応さ
せてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である式Ｉの本
発明化合物を得る。この反応は典型的にはエーテル性溶
媒例えばジオキサンを含有する溶液中でパラホルムアル
デヒドを用い、塩化第１銅のような触媒を加えて実施さ
れる。この反応は約２５〜９０℃で１〜２４時間実施さ
れる。この反応は場合により不活性雰囲気すなわち窒素
ガス下で実施されうる。
せてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である式Ｉの本
発明化合物を得る。この反応は典型的にはエーテル性溶
媒例えばジオキサンを含有する溶液中でパラホルムアル
デヒドを用い、塩化第１銅のような触媒を加えて実施さ
れる。この反応は約２５〜９０℃で１〜２４時間実施さ
れる。この反応は場合により不活性雰囲気すなわち窒素
ガス下で実施されうる。
【０００９】式III
【化１０】 （ここでアルキルは前述の定義を有する）の化合物をホ
ルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物および前
記群から選択されたアミンと付加型反応で反応させて、
Ｒ3がアルキルである式Ｉの本発明化合物が得られる。
ルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物および前
記群から選択されたアミンと付加型反応で反応させて、
Ｒ3がアルキルである式Ｉの本発明化合物が得られる。
【００１０】この反応はまた典型的にはエーテル性溶媒
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等の存在下でパ
ラホルムアルデヒドおよび塩化第１銅のような触媒を用
いて２５〜９０℃で１〜２４時間実施される。
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等の存在下でパ
ラホルムアルデヒドおよび塩化第１銅のような触媒を用
いて２５〜９０℃で１〜２４時間実施される。
【００１１】式IV
【化１１】 （式中、ｎは１、２または３である）の化合物を前記ア
ミンの１種と同様に反応させて、Ｒ3およびＲ4がそれら
が結合している炭素原子と一緒になって５〜８個の炭素
からなるスピロ縮合シクロアルカンを形成する式Ｉの本
発明化合物が得られる。
ミンの１種と同様に反応させて、Ｒ3およびＲ4がそれら
が結合している炭素原子と一緒になって５〜８個の炭素
からなるスピロ縮合シクロアルカンを形成する式Ｉの本
発明化合物が得られる。
【００１２】〔有用性〕本発明化合物は、哺乳動物の疼
痛を軽減することができるので鎮痛剤として有用であ
る。該化合物の活性は、無痛覚症の標準検定である、マ
ウスにおけるフェニル−ｐ−キノン苦悶検定で証明され
る〔Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., ９５，７２９（１
９５７）参照〕。苦悶の抑制％で表示したいくつかの本
発明化合物の鎮痛活性は下記表１に示すとおりである。
痛を軽減することができるので鎮痛剤として有用であ
る。該化合物の活性は、無痛覚症の標準検定である、マ
ウスにおけるフェニル−ｐ−キノン苦悶検定で証明され
る〔Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., ９５，７２９（１
９５７）参照〕。苦悶の抑制％で表示したいくつかの本
発明化合物の鎮痛活性は下記表１に示すとおりである。
【００１３】
【表１】
【００１４】鎮痛治療を必要とする患者に本発明化合物
を１日につき体重１kg当たり０.０１〜１００mgの経
口、非経口または静脈内有効投与量として投与すると無
痛覚が得られる。上記範囲内の好ましい有効投与量は１
日につき体重１kg当たり約１０〜５０mgである。特に好
ましい有効量は１日につき体重１kg当たり約３０mgであ
る。しかし、いずれもの個々の患者にとっての具体的な
投与量範囲は、各個人の必要性並びに前記化合物の投与
を管理、監督する人の専門的な判断によって調整される
べきであることは理解されよう。さらに、本明細書中に
記載の投与量は単に例示であって、決して本発明の範囲
または実施を制限するものではないことも理解されよ
う。
を１日につき体重１kg当たり０.０１〜１００mgの経
口、非経口または静脈内有効投与量として投与すると無
痛覚が得られる。上記範囲内の好ましい有効投与量は１
日につき体重１kg当たり約１０〜５０mgである。特に好
ましい有効量は１日につき体重１kg当たり約３０mgであ
る。しかし、いずれもの個々の患者にとっての具体的な
投与量範囲は、各個人の必要性並びに前記化合物の投与
を管理、監督する人の専門的な判断によって調整される
べきであることは理解されよう。さらに、本明細書中に
記載の投与量は単に例示であって、決して本発明の範囲
または実施を制限するものではないことも理解されよ
う。
【００１５】本発明化合物はまた、哺乳動物の血圧を低
下させることができるので抗高血圧剤として有用であ
る。抗高血圧活性は間接的テイルカフ法（indirect tai
l cuffmethod）によって覚醒の高血圧ラットで測定され
る。この間接的テイルカフ法は“Methods in Parmacolo
gy”，A. Schwartz. ed., Vol. Ｉ, Appleton-Century
Crofts, New York, N.Y., １９７１，p. １３５に記載
されている。該方法では５匹の動物からなる一つの群を
同数からなる一つの対照群に対して３日間供試化合物で
経口的に処置する。投与後３日目に血圧の降下を測定す
る。代表的な化合物の抗高血圧活性を平均動脈血圧の減
少として表現（mm Hgで）して、下記の表２に示す。
下させることができるので抗高血圧剤として有用であ
る。抗高血圧活性は間接的テイルカフ法（indirect tai
l cuffmethod）によって覚醒の高血圧ラットで測定され
る。この間接的テイルカフ法は“Methods in Parmacolo
gy”，A. Schwartz. ed., Vol. Ｉ, Appleton-Century
Crofts, New York, N.Y., １９７１，p. １３５に記載
されている。該方法では５匹の動物からなる一つの群を
同数からなる一つの対照群に対して３日間供試化合物で
経口的に処置する。投与後３日目に血圧の降下を測定す
る。代表的な化合物の抗高血圧活性を平均動脈血圧の減
少として表現（mm Hgで）して、下記の表２に示す。
【００１６】
【表２】
【００１７】降圧治療を必要とする患者に１日当たり体
重１kgにつき０.１〜５０mgの経口、非経口または静脈
内有効投与量で本発明化合物を投与する場合に血圧減少
が達成される。しかし、いずれもの個々の患者にとって
の具体的な投与量範囲は各個人の必要性並びに本発明化
合物の投与を管理または監督する人の専門的な判断によ
って調整されるべきであることは理解されよう。さら
に、本明細書中に記載の投与量は単に例示であって、決
して本発明の範囲または実施を制限するものではないこ
とも理解されよう。
重１kgにつき０.１〜５０mgの経口、非経口または静脈
内有効投与量で本発明化合物を投与する場合に血圧減少
が達成される。しかし、いずれもの個々の患者にとって
の具体的な投与量範囲は各個人の必要性並びに本発明化
合物の投与を管理または監督する人の専門的な判断によ
って調整されるべきであることは理解されよう。さら
に、本明細書中に記載の投与量は単に例示であって、決
して本発明の範囲または実施を制限するものではないこ
とも理解されよう。
【００１８】〔医薬組成物の調製〕本発明化合物の有効
量は種々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠
剤で経口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経
口的にそしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に
投与することができる。本発明化合物はそれ自体で有効
であるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大
等のためにそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の形態
で調製されかつ投与されうる。
量は種々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠
剤で経口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経
口的にそしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に
投与することができる。本発明化合物はそれ自体で有効
であるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大
等のためにそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の形態
で調製されかつ投与されうる。
【００１９】好ましい薬学的に許容しうる付加塩として
は、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん
酸および過塩素酸の塩；並びに有機酸例えば酒石酸、ク
エン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸および
シュウ酸の塩をあげることができる。
は、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん
酸および過塩素酸の塩；並びに有機酸例えば酒石酸、ク
エン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸および
シュウ酸の塩をあげることができる。
【００２０】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうるか、または
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与のためには、該化合物は賦形剤
とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム
剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも
０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個
々の形態によって変更されることができそして好都合に
は単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよう
な組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得
られるような量である。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜３００m
gを含有するように調製される。
剤または食用担体とともに経口投与されうるか、または
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与のためには、該化合物は賦形剤
とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム
剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも
０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個
々の形態によって変更されることができそして好都合に
は単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよう
な組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得
られるような量である。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜３００m
gを含有するように調製される。
【００２１】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（PrimogelTM）、コーンスター
チ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックス（SterotexR）；滑沢剤例えばコロイド性
二酸化珪素；および甘味剤例えばスクロースまたはサッ
カリン、または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸
メチルまたはオレンジ香料を加えることができる。単位
剤形がカプセルである場合には、それは前記型の物質の
外に液状担体例えば脂肪油を含有することができる。そ
の他の単位剤形は、その投与量単位の物理的形態を調整
するその他種々の物質例えばコーティング剤を含有しう
る。すなわち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは
その他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ
剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよび
ある種の保存剤、染料、着色剤および香料を含有するこ
とができる。これら種々の組成物を調製する際に用いる
物質は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒
でなければならない。
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（PrimogelTM）、コーンスター
チ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはス
テロテックス（SterotexR）；滑沢剤例えばコロイド性
二酸化珪素；および甘味剤例えばスクロースまたはサッ
カリン、または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸
メチルまたはオレンジ香料を加えることができる。単位
剤形がカプセルである場合には、それは前記型の物質の
外に液状担体例えば脂肪油を含有することができる。そ
の他の単位剤形は、その投与量単位の物理的形態を調整
するその他種々の物質例えばコーティング剤を含有しう
る。すなわち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたは
その他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ
剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよび
ある種の保存剤、染料、着色剤および香料を含有するこ
とができる。これら種々の組成物を調製する際に用いる
物質は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒
でなければならない。
【００２２】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更されてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
投与量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有する
ように調製される。
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更されてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
投与量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有する
ように調製される。
【００２３】前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸溜水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗
菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入され
ることができる。
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸溜水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗
菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入され
ることができる。
【００２４】本発明化合物の例としては下記のものをあ
げることができる。
げることができる。
【００２５】３−〔４−（１−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ−２−ブチニル〕−４−オキソチアゾリ
ジンセスキオキサレート；２−メチル−３−（４−（４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−２−ブチニ
ル）−４−オキソチアゾリジンオキサレート；３−（４
−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ）−２
−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンオキサレート；
３−〔４−（４−（１,３−ジヒドロ−２−オキソ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ）−２
−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジンヘミオキサレー
ト半水化物；３−（４−（１−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジノ）−２−ブチニル−４−オキソチアゾリ
ジンオキサレート；３−（４−（４−ピリジニル）ピペ
ラジノ）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンセ
スキオキサレート；３−（４−（１−（４−クロロベン
ズヒドリル）ピペラジノ）−２−ブチニル）−４−オキ
ソチアゾリジンビスマレアート；３−（４−（１−フェ
ニル−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕−デカン−
４−オン）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン
オキサレート；４−（４−（１−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−ア
ザスピロ〔４.４〕ノナン−３−オン塩酸塩水化物；３
−（４−〔３−（４−ピペリジル）−６−クロロ−ベン
ズイソキサゾール〕−２−ブチニル）−４−オキソチア
ゾリジンオキサレート；３−（４−１−（４−（４−ブ
ロモフェノキシ）−３−フェニル−ピペリジル）−２−
ブチニル）−４−オキソチアゾリジンオキサレート水化
物；４−(４−（１−（４−クロロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ）−２−ブチニル)−１−チア−４−アザスピ
ロ〔４.４〕ノナン−３−オントリスオキサレート；２
−メチル−３−（４−(４−(４−ブロモ)フェノキシ)−
３−フェニル−ピペリジル）−２−ブチニル）−４−オ
キソチアゾリジンオキサレート半水化物；２−メチル−
３−（４−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−
２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン；３−〔４−
（１−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−２−ブチ
ニル）−１−チア−３−アザスピロ〔４.４〕ノナン−
４−オン；４−（４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザス
ピロ〔４.５〕デカン−３−オン；５,５−ジメチル−３
（４−（１−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ）−
２−ブチニル−４−オキソチアゾリジン；５−エチル−
３−（４−（４−ピリジニル）ピペラジノ）−２−ブチ
ニル−４−オキソチアゾリジン；２−メチル−３−〔４
−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ）−２
−ブチニル〕−１−チア−３−アザスピロ〔４.４〕ノ
ナン−４−オン；２,２,５,５−テトラメチル−３−
〔４−（４−（１,３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ−２−ブチ
ニル〕−４−オキソチアゾリジン；２−メチル−３−
〔４−（４−（２−ピリジニル）ピペラジノ）−２−ブ
チニル〕−１−チア−３−アザスピロ〔４.４〕ノナン
−４−オン。
ル）ピペラジノ−２−ブチニル〕−４−オキソチアゾリ
ジンセスキオキサレート；２−メチル−３−（４−（４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−２−ブチニ
ル）−４−オキソチアゾリジンオキサレート；３−（４
−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ）−２
−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンオキサレート；
３−〔４−（４−（１,３−ジヒドロ−２−オキソ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ）−２
−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジンヘミオキサレー
ト半水化物；３−（４−（１−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジノ）−２−ブチニル−４−オキソチアゾリ
ジンオキサレート；３−（４−（４−ピリジニル）ピペ
ラジノ）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンセ
スキオキサレート；３−（４−（１−（４−クロロベン
ズヒドリル）ピペラジノ）−２−ブチニル）−４−オキ
ソチアゾリジンビスマレアート；３−（４−（１−フェ
ニル−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕−デカン−
４−オン）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン
オキサレート；４−（４−（１−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−ア
ザスピロ〔４.４〕ノナン−３−オン塩酸塩水化物；３
−（４−〔３−（４−ピペリジル）−６−クロロ−ベン
ズイソキサゾール〕−２−ブチニル）−４−オキソチア
ゾリジンオキサレート；３−（４−１−（４−（４−ブ
ロモフェノキシ）−３−フェニル−ピペリジル）−２−
ブチニル）−４−オキソチアゾリジンオキサレート水化
物；４−(４−（１−（４−クロロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ）−２−ブチニル)−１−チア−４−アザスピ
ロ〔４.４〕ノナン−３−オントリスオキサレート；２
−メチル−３−（４−(４−(４−ブロモ)フェノキシ)−
３−フェニル−ピペリジル）−２−ブチニル）−４−オ
キソチアゾリジンオキサレート半水化物；２−メチル−
３−（４−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−
２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン；３−〔４−
（１−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−２−ブチ
ニル）−１−チア−３−アザスピロ〔４.４〕ノナン−
４−オン；４−（４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザス
ピロ〔４.５〕デカン−３−オン；５,５−ジメチル−３
（４−（１−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ）−
２−ブチニル−４−オキソチアゾリジン；５−エチル−
３−（４−（４−ピリジニル）ピペラジノ）−２−ブチ
ニル−４−オキソチアゾリジン；２−メチル−３−〔４
−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ）−２
−ブチニル〕−１−チア−３−アザスピロ〔４.４〕ノ
ナン−４−オン；２,２,５,５−テトラメチル−３−
〔４−（４−（１,３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ−２−ブチ
ニル〕−４−オキソチアゾリジン；２−メチル−３−
〔４−（４−（２−ピリジニル）ピペラジノ）−２−ブ
チニル〕−１−チア−３−アザスピロ〔４.４〕ノナン
−４−オン。
【００２６】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、そ
れらは本発明を限定するものではない。全ての温度は特
記しない限り摂氏で示されている。
れらは本発明を限定するものではない。全ての温度は特
記しない限り摂氏で示されている。
【００２７】実施例 １ ３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン 窒素下、無水ジメチルホルムアミド５００mlに溶解した
４−オキソチアゾリジン１０.３ｇの撹拌溶液に水素化
ナトリウム（油中５０％）６.０ｇを加えた。３０分
後、トルエン中に溶解した８０％臭化プロパルギルの溶
液１５mlを加え、混合物をそのままさらに１時間撹拌さ
せた。次にこの混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中に注
ぎついで酢酸エチルで抽出した。合一した有機フラクシ
ョンを水で２回次にブラインで１回洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過しそして濃縮した。残留物を０.１mm／
Hg、９５〜９８℃で蒸留して３−プロパルギル−４−オ
キソチアゾリジン９.２４８ｇを油状物として得たが、
これは冷凍と同時に固化した。融点２９〜３１°。 元素分析値（Ｃ6Ｈ7ＮＯＳとして） 計算値：Ｃ％ ５１.０４ Ｈ％ ４.９９ Ｎ％ ９.９２ 実測値：Ｃ％ ５０.９９ Ｈ％ ５.１５ Ｎ％ ９.８０
４−オキソチアゾリジン１０.３ｇの撹拌溶液に水素化
ナトリウム（油中５０％）６.０ｇを加えた。３０分
後、トルエン中に溶解した８０％臭化プロパルギルの溶
液１５mlを加え、混合物をそのままさらに１時間撹拌さ
せた。次にこの混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中に注
ぎついで酢酸エチルで抽出した。合一した有機フラクシ
ョンを水で２回次にブラインで１回洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過しそして濃縮した。残留物を０.１mm／
Hg、９５〜９８℃で蒸留して３−プロパルギル−４−オ
キソチアゾリジン９.２４８ｇを油状物として得たが、
これは冷凍と同時に固化した。融点２９〜３１°。 元素分析値（Ｃ6Ｈ7ＮＯＳとして） 計算値：Ｃ％ ５１.０４ Ｈ％ ４.９９ Ｎ％ ９.９２ 実測値：Ｃ％ ５０.９９ Ｈ％ ５.１５ Ｎ％ ９.８０
【００２８】実施例 ２ ２−メチル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジ
ン 無水ジメチルホルムアミド４５０ml中の２−メチル−４
−オキソチアゾリジン１０.０ｇに水素化ナトリウム
（油中の５０％分散液）５.１３ｇを加えた。混合物を
窒素ガス下に置き、室温で３０分間撹拌させついで臭化
プロパルギル（トルエン中９０％）１２.８mlを加え
た。反応混合物を室温で３.５時間撹拌させた。ＴＬＣ
（シリカ、１００％酢酸エチル）によれば出発物質は全
く残留しなかった。
ン 無水ジメチルホルムアミド４５０ml中の２−メチル−４
−オキソチアゾリジン１０.０ｇに水素化ナトリウム
（油中の５０％分散液）５.１３ｇを加えた。混合物を
窒素ガス下に置き、室温で３０分間撹拌させついで臭化
プロパルギル（トルエン中９０％）１２.８mlを加え
た。反応混合物を室温で３.５時間撹拌させた。ＴＬＣ
（シリカ、１００％酢酸エチル）によれば出発物質は全
く残留しなかった。
【００２９】反応混合物を等容量の飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液中に注ぎついで１５０mlずつの酢酸エチルで
４回抽出した。合一した有機層を水で２回ついで飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、濾過しついで真空中で濃縮して粗油状物２１.２ｇ
を得た。この油状物を、３：１のヘキサン：酢酸エチル
溶離剤を用いてシリカでクロマトグラフィー処理して２
−メチル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン
４.７ｇを油状物として得た。 元素分析値（Ｃ7Ｈ9ＮＯＳとして） 計算値：Ｃ％ ５４.１７ Ｈ％ ５.８４ Ｎ％ ９.０２ 実測値：Ｃ％ ５４.０８ Ｈ％ ５.９７ Ｎ％ ８.７１
ウム水溶液中に注ぎついで１５０mlずつの酢酸エチルで
４回抽出した。合一した有機層を水で２回ついで飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、濾過しついで真空中で濃縮して粗油状物２１.２ｇ
を得た。この油状物を、３：１のヘキサン：酢酸エチル
溶離剤を用いてシリカでクロマトグラフィー処理して２
−メチル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン
４.７ｇを油状物として得た。 元素分析値（Ｃ7Ｈ9ＮＯＳとして） 計算値：Ｃ％ ５４.１７ Ｈ％ ５.８４ Ｎ％ ９.０２ 実測値：Ｃ％ ５４.０８ Ｈ％ ５.９７ Ｎ％ ８.７１
【００３０】実施例 ３ ３−〔４−（１−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ノ）−２−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジンセスキ
オキサレート シーブ乾燥したジオキサン約２０ml中に溶解した３−プ
ロパルギル−４−オキソチアゾリジン（４.００ｇ）、
パラホルムアルデヒド（１.０２ｇ）および１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン（６.５４ｇ）の溶液に
塩化第１銅０.８４ｇを加えた。反応混合物を室温で約
１５時間撹拌させついで還流冷却器を付けて８０℃に加
熱した。加熱下での約８.５時間経過後には、薄層クロ
マトグラフィー（以下、ＴＬＣと称する）（シリカ、１
００％酢酸エチル）での観察によれば反応中に出発物質
は全く残留しなかった。反応混合物をそのままで室温に
冷却させ、次にそれを濾過しそしてジオキサンおよびＨ
2Ｏ １００mlで希釈した。混合物を分液漏斗に移し、３
Ｎ ＨＣｌで酸性にしそして１００mlずつのエーテルで
２回洗浄した。水性フラクションをＮａ2ＣＯ3の添加に
より塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタンフラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しつ
いで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶
解し、沈殿を濾去しそして濾液を真空中で濃縮した。シ
ュウ酸塩を酢酸エチルから沈殿し、次に酢酸エチル／エ
タノールおよびメタノール／トルエンから再結晶して３
−〔４−（１−２−メトキシフェニル）ピペラジノ）−
２−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジンセスキオキサ
レート１.０６ｇを得た。融点１５９〜１６１℃。 元素分析値（Ｃ21Ｈ26Ｎ3Ｏ8Ｓとして） 計算値：Ｃ％ ５２.４９ Ｈ％ ５.４５ Ｎ％ ８.４７ 実測値：Ｃ％ ５２.５１ Ｈ％ ５.３７ Ｎ％ ８.６７
ノ）−２−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジンセスキ
オキサレート シーブ乾燥したジオキサン約２０ml中に溶解した３−プ
ロパルギル−４−オキソチアゾリジン（４.００ｇ）、
パラホルムアルデヒド（１.０２ｇ）および１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン（６.５４ｇ）の溶液に
塩化第１銅０.８４ｇを加えた。反応混合物を室温で約
１５時間撹拌させついで還流冷却器を付けて８０℃に加
熱した。加熱下での約８.５時間経過後には、薄層クロ
マトグラフィー（以下、ＴＬＣと称する）（シリカ、１
００％酢酸エチル）での観察によれば反応中に出発物質
は全く残留しなかった。反応混合物をそのままで室温に
冷却させ、次にそれを濾過しそしてジオキサンおよびＨ
2Ｏ １００mlで希釈した。混合物を分液漏斗に移し、３
Ｎ ＨＣｌで酸性にしそして１００mlずつのエーテルで
２回洗浄した。水性フラクションをＮａ2ＣＯ3の添加に
より塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタンフラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しつ
いで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶
解し、沈殿を濾去しそして濾液を真空中で濃縮した。シ
ュウ酸塩を酢酸エチルから沈殿し、次に酢酸エチル／エ
タノールおよびメタノール／トルエンから再結晶して３
−〔４−（１−２−メトキシフェニル）ピペラジノ）−
２−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジンセスキオキサ
レート１.０６ｇを得た。融点１５９〜１６１℃。 元素分析値（Ｃ21Ｈ26Ｎ3Ｏ8Ｓとして） 計算値：Ｃ％ ５２.４９ Ｈ％ ５.４５ Ｎ％ ８.４７ 実測値：Ｃ％ ５２.５１ Ｈ％ ５.３７ Ｎ％ ８.６７
【００３１】実施例 ４ ２−メチル−３−（４−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリ
ジンオキサレート シーブ乾燥したジオキサン約１２ml中に溶解した２−メ
チル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン
（３.５２ｇ）、パラホルムアルデヒド（０.８２ｇ）お
よび４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（４.８
３ｇ）の溶液に塩化第１銅０.６７ｇを加えた。反応フ
ラスコに還流冷却器を付けて６０℃に加熱した。１時間
後には、ＴＬＣ（１：１、ヘキサン：酢酸エチル）での
観察では反応混合物中に出発物質は全く残留しなかっ
た。反応混合物を冷却し、濾過し、Ｈ2Ｏ １００mlで希
釈し、３Ｎ ＨＣｌで酸性化しついで１００mlずつのエ
ーテルで２回洗浄した。
ルピペリジノ）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリ
ジンオキサレート シーブ乾燥したジオキサン約１２ml中に溶解した２−メ
チル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン
（３.５２ｇ）、パラホルムアルデヒド（０.８２ｇ）お
よび４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（４.８
３ｇ）の溶液に塩化第１銅０.６７ｇを加えた。反応フ
ラスコに還流冷却器を付けて６０℃に加熱した。１時間
後には、ＴＬＣ（１：１、ヘキサン：酢酸エチル）での
観察では反応混合物中に出発物質は全く残留しなかっ
た。反応混合物を冷却し、濾過し、Ｈ2Ｏ １００mlで希
釈し、３Ｎ ＨＣｌで酸性化しついで１００mlずつのエ
ーテルで２回洗浄した。
【００３２】水性フラクションをＮａ2ＣＯ3の添加によ
り塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメ
タンフラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しつい
で真空中で濃縮して油状物１０.２４ｇを得た。粗油状
物を、溶離剤として２：１、ヘキサン：酢酸エチルを用
いてアルミナカラムに通過させて物質５.４４ｇを得
た。溶離剤として１：１、ヘキサン：酢酸エチル次に
１：２、ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカの第２カ
ラムに流して物質１.９２ｇを得た。この物質は吸湿し
てガム状物になった。このガム状物を、溶離剤として酢
酸エチルを用いてシリカのフラッシュカラムに通した。
得られた残留物のシュウ酸塩をエーテルから沈殿させ
た。収量０.８５８ｇの２−メチル−３−（４−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−２−ブチニ
ル）−４−オキソチアゾリジンオキサレートが得られ
た。融点１３５.５〜１３８.５℃。 元素分析値（Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして） 計算値：Ｃ％ ５８.０５ Ｈ％ ６.０３ Ｎ％ ６.４５ 実測値：Ｃ％ ５７.６９ Ｈ％ ６.２０ Ｎ％ ６.３３
り塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメ
タンフラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しつい
で真空中で濃縮して油状物１０.２４ｇを得た。粗油状
物を、溶離剤として２：１、ヘキサン：酢酸エチルを用
いてアルミナカラムに通過させて物質５.４４ｇを得
た。溶離剤として１：１、ヘキサン：酢酸エチル次に
１：２、ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカの第２カ
ラムに流して物質１.９２ｇを得た。この物質は吸湿し
てガム状物になった。このガム状物を、溶離剤として酢
酸エチルを用いてシリカのフラッシュカラムに通した。
得られた残留物のシュウ酸塩をエーテルから沈殿させ
た。収量０.８５８ｇの２−メチル−３−（４−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−２−ブチニ
ル）−４−オキソチアゾリジンオキサレートが得られ
た。融点１３５.５〜１３８.５℃。 元素分析値（Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ6Ｓとして） 計算値：Ｃ％ ５８.０５ Ｈ％ ６.０３ Ｎ％ ６.４５ 実測値：Ｃ％ ５７.６９ Ｈ％ ６.２０ Ｎ％ ６.３３
【００３３】実施例 ５ ３−（４−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンオキサ
レート トリエチルアミン（７.２０ｇ）およびシーブ乾燥した
ジオキサン約２０ml中に溶解した３−プロパルギル−４
−オキソチアゾリジン（５.０２ｇ）、パラホルムアル
デヒド（１.２８ｇ）および４−（４−フルオロベンゾ
イル）−ピペリジン塩酸塩（１０.３６ｇ）の溶液に塩
化第１銅１.０６ｇを加えた。反応フラスコに還流冷却
器を付け、８０℃に加熱した。３時間後にはＴＬＣ
（１：１、ヘキサン：酢酸エチル）での観察では出発物
質は全く残留しなかった。反応混合物を室温に冷却し、
ジクロロメタンで希釈し、濾過しついで真空中で濃縮し
た。残留物をジクロロメタン中に取り入れ、酸性水溶液
媒体で抽出した。合一した水性フラクションをＮａ2Ｃ
Ｏ3の添加により塩基性にしついでジクロロメタンで抽
出した。合一したジクロロメタンフラクションを乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濾過しついで真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル中に溶解しそして濾過した。シュウ酸塩
を酢酸エチルから沈殿させ、メタノール／酢酸エチルお
よびメタノール／トルエンから再結晶して３−（４−
（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ）−２−
ブチニル）−４−オキソチアゾリジンオキサレート２.
３４ｇを得た。融点１２８.５〜１２９.５℃。 元素分析値（Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ2Ｓ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５５.９９ Ｈ％ ５.１５ Ｎ％ ６.２２ 実測値：Ｃ％ ５５.６８ Ｈ％ ５.２９ Ｎ％ ６.０９
ノ）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンオキサ
レート トリエチルアミン（７.２０ｇ）およびシーブ乾燥した
ジオキサン約２０ml中に溶解した３−プロパルギル−４
−オキソチアゾリジン（５.０２ｇ）、パラホルムアル
デヒド（１.２８ｇ）および４−（４−フルオロベンゾ
イル）−ピペリジン塩酸塩（１０.３６ｇ）の溶液に塩
化第１銅１.０６ｇを加えた。反応フラスコに還流冷却
器を付け、８０℃に加熱した。３時間後にはＴＬＣ
（１：１、ヘキサン：酢酸エチル）での観察では出発物
質は全く残留しなかった。反応混合物を室温に冷却し、
ジクロロメタンで希釈し、濾過しついで真空中で濃縮し
た。残留物をジクロロメタン中に取り入れ、酸性水溶液
媒体で抽出した。合一した水性フラクションをＮａ2Ｃ
Ｏ3の添加により塩基性にしついでジクロロメタンで抽
出した。合一したジクロロメタンフラクションを乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濾過しついで真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル中に溶解しそして濾過した。シュウ酸塩
を酢酸エチルから沈殿させ、メタノール／酢酸エチルお
よびメタノール／トルエンから再結晶して３−（４−
（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ）−２−
ブチニル）−４−オキソチアゾリジンオキサレート２.
３４ｇを得た。融点１２８.５〜１２９.５℃。 元素分析値（Ｃ19Ｈ21ＦＮ2Ｏ2Ｓ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５５.９９ Ｈ％ ５.１５ Ｎ％ ６.２２ 実測値：Ｃ％ ５５.６８ Ｈ％ ５.２９ Ｎ％ ６.０９
【００３４】実施例 ６ ３−〔４−（４−（１,３−ジヒドロ−２−オキソ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ）−２
−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジンヘミオキサレー
ト半水化物 シーブ乾燥したジオキサン３５ml中に溶解した３−プロ
パルギル−４−オキソチアゾリジン（５.０７ｇ）、パ
ラホルムアルデヒド（１.２９ｇ）および４−〔１,３−
ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−イル〕ピペリジン（９.３７ｇ）の溶液に塩化第１銅
１.０７ｇを加えた。反応フラスコに冷却器を付けて６
８℃に加熱した。２４時間後には、ＴＬＣ（シリカ、
２：１、ヘキサン：酢酸エチル）での観察では反応混合
物中に出発物質は全く残留しなかった。反応混合物を濾
紙で濾過しついでジクロロメタンで希釈した。得られた
有機混合物を１５０mlずつの３Ｎ ＨＣｌ溶液で５回抽
出した。
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ）−２
−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジンヘミオキサレー
ト半水化物 シーブ乾燥したジオキサン３５ml中に溶解した３−プロ
パルギル−４−オキソチアゾリジン（５.０７ｇ）、パ
ラホルムアルデヒド（１.２９ｇ）および４−〔１,３−
ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−イル〕ピペリジン（９.３７ｇ）の溶液に塩化第１銅
１.０７ｇを加えた。反応フラスコに冷却器を付けて６
８℃に加熱した。２４時間後には、ＴＬＣ（シリカ、
２：１、ヘキサン：酢酸エチル）での観察では反応混合
物中に出発物質は全く残留しなかった。反応混合物を濾
紙で濾過しついでジクロロメタンで希釈した。得られた
有機混合物を１５０mlずつの３Ｎ ＨＣｌ溶液で５回抽
出した。
【００３５】水性フラクションを合一し、炭酸カリウム
の添加により塩基性にしついでジクロロメタンで抽出し
た。合一したジクロロメタンフラクションを乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過しついで真空中で濃縮した。シュウ酸
塩を酢酸エチルから沈殿させ、メタノール／酢酸エチル
から再結晶して３−〔４−（４−（１,３−ジヒドロ−
２−オキソ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピ
ペリジノ）−２−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジン
ヘミオキサレート半水化物０.８３ｇを得た。融点２０
２〜２０４℃。 元素分析値（Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ・1/2 Ｈ2Ｏ・1/2 Ｃ2Ｈ2Ｏ2として） 計算値：Ｃ％ ５６.５９ Ｈ％ ５.７０ Ｎ％ １３.２０ 実測値：Ｃ％ ５６.６６ Ｈ％ ５.６１ Ｎ％ １３.３０
の添加により塩基性にしついでジクロロメタンで抽出し
た。合一したジクロロメタンフラクションを乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過しついで真空中で濃縮した。シュウ酸
塩を酢酸エチルから沈殿させ、メタノール／酢酸エチル
から再結晶して３−〔４−（４−（１,３−ジヒドロ−
２−オキソ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピ
ペリジノ）−２−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジン
ヘミオキサレート半水化物０.８３ｇを得た。融点２０
２〜２０４℃。 元素分析値（Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ・1/2 Ｈ2Ｏ・1/2 Ｃ2Ｈ2Ｏ2として） 計算値：Ｃ％ ５６.５９ Ｈ％ ５.７０ Ｎ％ １３.２０ 実測値：Ｃ％ ５６.６６ Ｈ％ ５.６１ Ｎ％ １３.３０
【００３６】実施例 ７ ３−（４−（１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ノ）−２−ブチニル−４−オキソチアゾリジンオキサレ
ート シーブ乾燥したジオキサン約２０ml中に溶解した３−プ
ロパルギル−４−オキソチアゾリジン（５.１５ｇ）、
パラホルムアルデヒド（１.３１ｇ）および１−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン（７.８９ｇ）の溶液に
塩化第１銅１.０８ｇを加えた。反応フラスコを、それ
に付けた還流冷却器を用いて油浴中で８７℃に加熱し
た。２４時間後には、ＴＬＣ（シリカ、２：１、ヘキサ
ン：酢酸エチル）での観察では反応混合物中に出発物質
は全く残留しなかった。反応混合物をそのまま室温に冷
却し、濾紙で濾過し、ジクロロメタンで希釈しついで１
２５mlずつの３Ｎ ＨＣｌ溶液で４回抽出した。
ノ）−２−ブチニル−４−オキソチアゾリジンオキサレ
ート シーブ乾燥したジオキサン約２０ml中に溶解した３−プ
ロパルギル−４−オキソチアゾリジン（５.１５ｇ）、
パラホルムアルデヒド（１.３１ｇ）および１−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン（７.８９ｇ）の溶液に
塩化第１銅１.０８ｇを加えた。反応フラスコを、それ
に付けた還流冷却器を用いて油浴中で８７℃に加熱し
た。２４時間後には、ＴＬＣ（シリカ、２：１、ヘキサ
ン：酢酸エチル）での観察では反応混合物中に出発物質
は全く残留しなかった。反応混合物をそのまま室温に冷
却し、濾紙で濾過し、ジクロロメタンで希釈しついで１
２５mlずつの３Ｎ ＨＣｌ溶液で４回抽出した。
【００３７】水性フラクションをＮａ2ＣＯ3の添加によ
り塩基性にしついでジクロロメタンで抽出した。ジクロ
ロメタンフラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し
ついで真空中で濃縮して粗生成物８.７６ｇを得た。粗
残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカカラ
ムに通過させた。シュウ酸塩を酢酸エチルから沈殿さ
せ、メタノール／トルエンから再結晶して３−（４−
（１−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ）−２−ブ
チニル−４−オキソチアゾリジンオキサレート１.３８
ｇを得た。融点１６０.５〜１６２℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ20ＦＮ3ＯＳ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５３.８９ Ｈ％ ５.２４ Ｎ％ ９.９２ 実測値：Ｃ％ ５３.９３ Ｈ％ ５.２１ Ｎ％ ９.９３
り塩基性にしついでジクロロメタンで抽出した。ジクロ
ロメタンフラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し
ついで真空中で濃縮して粗生成物８.７６ｇを得た。粗
残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカカラ
ムに通過させた。シュウ酸塩を酢酸エチルから沈殿さ
せ、メタノール／トルエンから再結晶して３−（４−
（１−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ）−２−ブ
チニル−４−オキソチアゾリジンオキサレート１.３８
ｇを得た。融点１６０.５〜１６２℃。 元素分析値（Ｃ17Ｈ20ＦＮ3ＯＳ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５３.８９ Ｈ％ ５.２４ Ｎ％ ９.９２ 実測値：Ｃ％ ５３.９３ Ｈ％ ５.２１ Ｎ％ ９.９３
【００３８】実施例 ８ ３−（４−（４−ピリジル）ピペラジノ）−２−ブチニ
ル）−４−オキソチアゾリジンセスキオキサレート 無水ジオキサン２０ml中における３−プロパルギル−４
−オキソチアゾリジン（５.０ｇ）、パラホルムアルデ
ヒド（１.４ｇ）、１−（４−ピリジル）ピペラジン
（５.８ｇ）および塩化第１銅１.０ｇの混合物を窒素下
で撹拌しながら８０°に加熱した。１８時間後、混合物
を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しついで濾過し
た。濾液を真空中で濃縮し、次に溶離剤としてメタノー
ルを用いてシリカのパッドに通して濾過した。この濾液
を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に取り入れ、濾過して
残留シリカを除去しついで酢酸エチル中に溶解したシュ
ウ酸の溶液で処理した。沈殿したシュウ酸塩を集め、真
空乾燥してセスキオキサレート３.７８２ｇを粉末とし
て得た。融点１６３〜１６６℃（分解）。 元素分析値（Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯＳ・１.５ Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５０.５４ Ｈ％ ５.１４ Ｎ％ １２.４０ 実測値：Ｃ％ ５０.４５ Ｈ％ ５.３５ Ｎ％ １２.００
ル）−４−オキソチアゾリジンセスキオキサレート 無水ジオキサン２０ml中における３−プロパルギル−４
−オキソチアゾリジン（５.０ｇ）、パラホルムアルデ
ヒド（１.４ｇ）、１−（４−ピリジル）ピペラジン
（５.８ｇ）および塩化第１銅１.０ｇの混合物を窒素下
で撹拌しながら８０°に加熱した。１８時間後、混合物
を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しついで濾過し
た。濾液を真空中で濃縮し、次に溶離剤としてメタノー
ルを用いてシリカのパッドに通して濾過した。この濾液
を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に取り入れ、濾過して
残留シリカを除去しついで酢酸エチル中に溶解したシュ
ウ酸の溶液で処理した。沈殿したシュウ酸塩を集め、真
空乾燥してセスキオキサレート３.７８２ｇを粉末とし
て得た。融点１６３〜１６６℃（分解）。 元素分析値（Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯＳ・１.５ Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５０.５４ Ｈ％ ５.１４ Ｎ％ １２.４０ 実測値：Ｃ％ ５０.４５ Ｈ％ ５.３５ Ｎ％ １２.００
【００３９】実施例 ９ ３−（４−（１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラ
ジノ）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンビス
マレアート シーブ乾燥したジオキサン約３０ml中に溶解した３−プ
ロパルギル−４−オキソチアゾリジン（５.１５ｇ）、
１−（４−クロロベンズヒドリル）−ピペラジン（７.
３０ｇ）およびパラホルムアルデヒド（１.３２ｇ）の
溶液に塩化第１銅１.０９ｇを加えた。反応フラスコに
冷却器を付け、窒素ガス下に置き、油浴中で７３℃に加
熱した。１時間後には、ＴＬＣ（シリカ、１００％メタ
ノール、１０／９０、メタノール／酢酸エチル）での観
察では反応混合物中に出発アミンは全く存在しなかっ
た。反応混合物を室温に冷却し、濾過しついで真空中で
濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り入れ、再び濾過
しついで再び真空中で濃縮した。得られた油状物を溶離
剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルに通した。マレ
イン酸塩をエーテルから沈殿させて３−（４−（１−
（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ）−２−ブチ
ニル）−４−オキソチアゾリジンビスマレアート３.４
６ｇを得た。融点１３５〜１３８℃。 元素分析値（Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ3ＯＳ・２ ＣＨ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５７.１８ Ｈ％ ５.１０ Ｎ％ ５.２７ 実測値：Ｃ％ ５７.１４ Ｈ％ ５.０１ Ｎ％ ５.１２
ジノ）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンビス
マレアート シーブ乾燥したジオキサン約３０ml中に溶解した３−プ
ロパルギル−４−オキソチアゾリジン（５.１５ｇ）、
１−（４−クロロベンズヒドリル）−ピペラジン（７.
３０ｇ）およびパラホルムアルデヒド（１.３２ｇ）の
溶液に塩化第１銅１.０９ｇを加えた。反応フラスコに
冷却器を付け、窒素ガス下に置き、油浴中で７３℃に加
熱した。１時間後には、ＴＬＣ（シリカ、１００％メタ
ノール、１０／９０、メタノール／酢酸エチル）での観
察では反応混合物中に出発アミンは全く存在しなかっ
た。反応混合物を室温に冷却し、濾過しついで真空中で
濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り入れ、再び濾過
しついで再び真空中で濃縮した。得られた油状物を溶離
剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルに通した。マレ
イン酸塩をエーテルから沈殿させて３−（４−（１−
（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ）−２−ブチ
ニル）−４−オキソチアゾリジンビスマレアート３.４
６ｇを得た。融点１３５〜１３８℃。 元素分析値（Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ3ＯＳ・２ ＣＨ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５７.１８ Ｈ％ ５.１０ Ｎ％ ５.２７ 実測値：Ｃ％ ５７.１４ Ｈ％ ５.０１ Ｎ％ ５.１２
【００４０】実施例 １０ ３−（４−（１−フェニル−１,３,８−トリアザスピロ
〔４.５〕−デカン−４−オン）−２−ブチニル）−４
−オキソチアゾリジンオキサレート シーブ乾燥したジオキサン２５ml中に溶解した３−プロ
パルギル−４−オキソチアゾリジン（４.５７ｇ）、パ
ラホルムアルデヒド（１.１７ｇ）および１−フェニル
−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕−デカン−４−
オン（５.０ｇ）の溶液に塩化第１銅０.９６ｇを加え
た。反応混合物を窒素ガス下で７７℃に加熱した。
〔４.５〕−デカン−４−オン）−２−ブチニル）−４
−オキソチアゾリジンオキサレート シーブ乾燥したジオキサン２５ml中に溶解した３−プロ
パルギル−４−オキソチアゾリジン（４.５７ｇ）、パ
ラホルムアルデヒド（１.１７ｇ）および１−フェニル
−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕−デカン−４−
オン（５.０ｇ）の溶液に塩化第１銅０.９６ｇを加え
た。反応混合物を窒素ガス下で７７℃に加熱した。
【００４１】約１８時間後には、ＴＬＣ（シリカ、１０
０％メタノール）での観察では反応混合物は出発アミン
を全く含有しなかった。反応混合物を室温に冷却し、濾
過しついで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に
取り入れ、濾過しついで真空中で濃縮して油状物９.７
ｇを得た。この油状物を、酢酸エチル溶離剤を用いてシ
リカでクロマトグラフィー処理し、所望生成物を含有す
るフラクションを真空中で濃縮した。シュウ酸塩を酢酸
エチルから沈殿させ、アセトニトリルから再結晶して３
−（４−（１−フェニル−１,３,８−トリアザスピロ
〔４.５〕−デカン−４−オン）−２−ブチニル）−４
−オキソチアゾリジンオキサレート２.６８ｇを得た。 元素分析値（Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５５.６８ Ｈ％ ５.５２ Ｎ％ １１.８１ 実測値：Ｃ％ ５５.３５ Ｈ％ ５.９４ Ｎ％ １１.８１
０％メタノール）での観察では反応混合物は出発アミン
を全く含有しなかった。反応混合物を室温に冷却し、濾
過しついで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に
取り入れ、濾過しついで真空中で濃縮して油状物９.７
ｇを得た。この油状物を、酢酸エチル溶離剤を用いてシ
リカでクロマトグラフィー処理し、所望生成物を含有す
るフラクションを真空中で濃縮した。シュウ酸塩を酢酸
エチルから沈殿させ、アセトニトリルから再結晶して３
−（４−（１−フェニル−１,３,８−トリアザスピロ
〔４.５〕−デカン−４−オン）−２−ブチニル）−４
−オキソチアゾリジンオキサレート２.６８ｇを得た。 元素分析値（Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５５.６８ Ｈ％ ５.５２ Ｎ％ １１.８１ 実測値：Ｃ％ ５５.３５ Ｈ％ ５.９４ Ｎ％ １１.８１
【００４２】実施例 １１ ａ． ４−プロパルギル−１−チア−４−アザスピロ
〔４.４〕−ノナン−３−オン 無水ジメチルホルムアミド５００ml中における１−チア
−４−アザスピロ〔４.４〕−ノナン−３−オン１０.０
ｇに水酸化カリウム４.４８ｇを加えた。混合物を窒素
ガス下に置き、室温で３０分間撹拌させついで臭化プロ
パルギル（トルエン中８０％）７.１２mlを加えた。反
応混合物を室温で一夜（１６時間）撹拌させた。
〔４.４〕−ノナン−３−オン 無水ジメチルホルムアミド５００ml中における１−チア
−４−アザスピロ〔４.４〕−ノナン−３−オン１０.０
ｇに水酸化カリウム４.４８ｇを加えた。混合物を窒素
ガス下に置き、室温で３０分間撹拌させついで臭化プロ
パルギル（トルエン中８０％）７.１２mlを加えた。反
応混合物を室温で一夜（１６時間）撹拌させた。
【００４３】反応混合物をＨ2Ｏ／ＮＨ4Ｃｌ溶液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水で２
回、次にブラインで１回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過しついで真空中で濃縮して粗油状物１
２ｇを得た。この油状物を３：１のヘキサン：酢酸エチ
ル溶離剤を用いてクロマトグラフィー処理して４−プロ
パルギル−１−チア−４−アザスピロ〔４.４〕−ノナ
ン−３−オン９.７ｇを得た。 ｂ． ４−（４−（１−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザスピロ
〔４.４〕ノナン−３−オン塩酸塩水化物 シーブ乾燥したジオキサン２５ml中に溶解した４−プロ
パルギル−１−チア−４−アザスピロ〔４.４〕ノナン
−３−オン（４.３６ｇ）、パラホルムアルデヒド（０.
８１ｇ）および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン（３.０７ｇ）の溶液に塩化第１銅０.６６ｇを加え
た。反応混合物を窒素ガス下に置き、６３℃に加熱し
た。1 1/2時間後には、ＴＬＣ（１００％酢酸エチル、
１００％メタノール）での観察では反応混合物中に残留
する出発アミンは全くなかった。反応混合物を室温に冷
却し、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エ
チル中に取り入れ、濾過しついで真空中で濃縮した。得
られた残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリ
カでクロマトグラフィー処理し、所望化合物を含有する
フラクションを真空中で濃縮した。ＨＣｌ塩をエーテル
から沈殿させて４−（４−（１−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−ア
ザスピロ〔４.４〕ノナン−３−オン塩酸塩水化物５.２
４ｇを得た。生成物は７０℃で薄黒くなりそして１１１
〜１１４℃で分解した。 元素分析値（Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ％ ５８.２０ Ｈ％ ７.１０ Ｎ％ ９.２６ 実測値：Ｃ％ ５７.８６ Ｈ％ ６.７７ Ｎ％ ９.１２
ぎ、酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水で２
回、次にブラインで１回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、濾過しついで真空中で濃縮して粗油状物１
２ｇを得た。この油状物を３：１のヘキサン：酢酸エチ
ル溶離剤を用いてクロマトグラフィー処理して４−プロ
パルギル−１−チア−４−アザスピロ〔４.４〕−ノナ
ン−３−オン９.７ｇを得た。 ｂ． ４−（４−（１−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザスピロ
〔４.４〕ノナン−３−オン塩酸塩水化物 シーブ乾燥したジオキサン２５ml中に溶解した４−プロ
パルギル−１−チア−４−アザスピロ〔４.４〕ノナン
−３−オン（４.３６ｇ）、パラホルムアルデヒド（０.
８１ｇ）および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン（３.０７ｇ）の溶液に塩化第１銅０.６６ｇを加え
た。反応混合物を窒素ガス下に置き、６３℃に加熱し
た。1 1/2時間後には、ＴＬＣ（１００％酢酸エチル、
１００％メタノール）での観察では反応混合物中に残留
する出発アミンは全くなかった。反応混合物を室温に冷
却し、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エ
チル中に取り入れ、濾過しついで真空中で濃縮した。得
られた残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリ
カでクロマトグラフィー処理し、所望化合物を含有する
フラクションを真空中で濃縮した。ＨＣｌ塩をエーテル
から沈殿させて４−（４−（１−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−ア
ザスピロ〔４.４〕ノナン−３−オン塩酸塩水化物５.２
４ｇを得た。生成物は７０℃で薄黒くなりそして１１１
〜１１４℃で分解した。 元素分析値（Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ％ ５８.２０ Ｈ％ ７.１０ Ｎ％ ９.２６ 実測値：Ｃ％ ５７.８６ Ｈ％ ６.７７ Ｎ％ ９.１２
【００４４】実施例 １２ ３−（４−〔３−（４−ピペリジル）−６−クロロ−ベ
ンズイソキサゾール〕−２−ブチニル）−４−オキソチ
アゾリジンオキサレート シーブ乾燥したジオキサン約２０mlおよびトリエチルア
ミン９.２８ml中に溶解した３−プロパルギル−４−オ
キソチアゾリジン（４.９２ｇ）、パラホルムアルデヒ
ド（１.２０ｇ）および３−（４−ピペリジル）−６−
クロロ−ベンズイソキサゾール塩酸塩（５.００ｇ）の
溶液に塩化第１銅０.９９ｇを加えた。反応混合物を窒
素ガス下で８５℃に加熱した。２４時間後には、ＴＬＣ
（シリカ、１００％メタノール、１００％酢酸エチル）
での観察では反応混合物中に出発アミンは全く残留しな
かった。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸
エチル中に取り入れついで濾過した。濾液を濃縮し、濾
過された固形物と合一しついで溶離剤として酢酸エチル
を用いてシリカでクロマトグラフィー処理した。シュウ
酸塩を酢酸エチルから沈殿させそしてメタノールから再
結晶して３−（４−〔３−（４−ピペリジル）−６−ク
ロロベンズイソキサゾール〕−ブチニル）−４−オキソ
チアゾリジンオキサレート３.７２ｇを得た。融点１８
６〜１８８℃。 元素分析値（Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５２.５６ Ｈ％ ４.６２ Ｎ％ ８.７６ 実測値：Ｃ％ ５２.４０ Ｈ％ ４.６２ Ｎ％ ８.７８
ンズイソキサゾール〕−２−ブチニル）−４−オキソチ
アゾリジンオキサレート シーブ乾燥したジオキサン約２０mlおよびトリエチルア
ミン９.２８ml中に溶解した３−プロパルギル−４−オ
キソチアゾリジン（４.９２ｇ）、パラホルムアルデヒ
ド（１.２０ｇ）および３−（４−ピペリジル）−６−
クロロ−ベンズイソキサゾール塩酸塩（５.００ｇ）の
溶液に塩化第１銅０.９９ｇを加えた。反応混合物を窒
素ガス下で８５℃に加熱した。２４時間後には、ＴＬＣ
（シリカ、１００％メタノール、１００％酢酸エチル）
での観察では反応混合物中に出発アミンは全く残留しな
かった。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸
エチル中に取り入れついで濾過した。濾液を濃縮し、濾
過された固形物と合一しついで溶離剤として酢酸エチル
を用いてシリカでクロマトグラフィー処理した。シュウ
酸塩を酢酸エチルから沈殿させそしてメタノールから再
結晶して３−（４−〔３−（４−ピペリジル）−６−ク
ロロベンズイソキサゾール〕−ブチニル）−４−オキソ
チアゾリジンオキサレート３.７２ｇを得た。融点１８
６〜１８８℃。 元素分析値（Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５２.５６ Ｈ％ ４.６２ Ｎ％ ８.７６ 実測値：Ｃ％ ５２.４０ Ｈ％ ４.６２ Ｎ％ ８.７８
【００４５】実施例 １３ ３−（４−１−（４−（４−ブロモフェノキシ）−３−
フェニル−ピペリジル）−２−ブチニル）−４−オキソ
チアゾリジンオキサレート水化物 シーブ乾燥したジオキサン約２５ml中に溶解した３−プ
ロパルギル−４−オキソチアゾリジン（３.０ｇ）、パ
ラホルムアルデヒド（０.７７ｇ）および４−（４−ブ
ロモフェノキシ）−３−フェニルピペリジン（４.６８
ｇ）の溶液に塩化第１銅０.６３ｇを加えた。この系に
還流冷却器を付け、窒素ガス下に置きついで９０℃に加
熱した。３時間後には、ＴＬＣ（シリカ、１００％メタ
ノール）での観察では反応混合物中に出発アミンは全く
残留しなかった。反応混合物を室温に冷却し、濾過しつ
いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り入
れ、濾過しついで真空中で濃縮して油状物を得た。この
油状物を酢酸エチル溶離剤を用いてシリカでクロマトグ
ラフィー処理し、所望化合物を含有するフラクションを
真空中で濃縮した。シュウ酸塩をエーテルから沈殿させ
て３−（４−１−（４−（４−ブロモフェノキシ）−３
−フェニルピペリジル）−２−ブチニル）−４−オキソ
チアゾリジンオキサレート水化物４.２９ｇを得た。こ
の化合物は７２℃で薄黒くなり、１３５℃で分解した。 元素分析値（Ｃ24Ｈ25ＢｒＮ2Ｏ4Ｓ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ％ ５２.６２ Ｈ％ ４.９３ Ｎ％ ４.７２ 実測値：Ｃ％ ５３.０６ Ｈ％ ４.６９ Ｎ％ ４.８８
フェニル−ピペリジル）−２−ブチニル）−４−オキソ
チアゾリジンオキサレート水化物 シーブ乾燥したジオキサン約２５ml中に溶解した３−プ
ロパルギル−４−オキソチアゾリジン（３.０ｇ）、パ
ラホルムアルデヒド（０.７７ｇ）および４−（４−ブ
ロモフェノキシ）−３−フェニルピペリジン（４.６８
ｇ）の溶液に塩化第１銅０.６３ｇを加えた。この系に
還流冷却器を付け、窒素ガス下に置きついで９０℃に加
熱した。３時間後には、ＴＬＣ（シリカ、１００％メタ
ノール）での観察では反応混合物中に出発アミンは全く
残留しなかった。反応混合物を室温に冷却し、濾過しつ
いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り入
れ、濾過しついで真空中で濃縮して油状物を得た。この
油状物を酢酸エチル溶離剤を用いてシリカでクロマトグ
ラフィー処理し、所望化合物を含有するフラクションを
真空中で濃縮した。シュウ酸塩をエーテルから沈殿させ
て３−（４−１−（４−（４−ブロモフェノキシ）−３
−フェニルピペリジル）−２−ブチニル）−４−オキソ
チアゾリジンオキサレート水化物４.２９ｇを得た。こ
の化合物は７２℃で薄黒くなり、１３５℃で分解した。 元素分析値（Ｃ24Ｈ25ＢｒＮ2Ｏ4Ｓ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ％ ５２.６２ Ｈ％ ４.９３ Ｎ％ ４.７２ 実測値：Ｃ％ ５３.０６ Ｈ％ ４.６９ Ｎ％ ４.８８
【００４６】実施例 １４ ４−（４−（１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラ
ジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザスピロ
〔４.４〕ノナン−３−オントリスオキサレート シーブ乾燥したジオキサン約２５ml中に溶解した４−プ
ロパルギル−１−チア−４−アザスピロ〔４.４〕ノナ
ン−３−オン（４.９８ｇ）、パラホルムアルデヒド
（０.９２ｇ）および１−（４−クロロベンズヒドリ
ル）ピペラジン（３.３６ｇ）の溶液に塩化第１銅０.７
６ｇを加えた。反応フラスコに還流冷却器を付け、窒素
ガス下に置きついで油浴中で８１℃に加熱した。２時間
後には、ＴＬＣ（シリカ、１００％メタノール）での観
察では反応混合物は出発アミンを全く含有しなかった。
反応混合物を室温に冷却し、濾過しついで真空中で濃縮
した。残留物を酢酸エチルを用いてシリカでクロマトグ
ラフィー処理した。シュウ酸塩を酢酸エチルから沈殿さ
せて４−（４−（１−（４−クロロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザスピ
ロ〔４.４〕ノナン−３−オントリスオキサレート４.１
８ｇを得た。融点１４５〜１４７℃。 元素分析値（Ｃ28Ｈ32ＣｌＮ3ＯＳ・３ Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５３.４４ Ｈ％ ５.０１ Ｎ％ ５.５０ 実測値：Ｃ％ ５３.２６ Ｈ％ ４.９８ Ｎ％ ５.４９
ジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザスピロ
〔４.４〕ノナン−３−オントリスオキサレート シーブ乾燥したジオキサン約２５ml中に溶解した４−プ
ロパルギル−１−チア−４−アザスピロ〔４.４〕ノナ
ン−３−オン（４.９８ｇ）、パラホルムアルデヒド
（０.９２ｇ）および１−（４−クロロベンズヒドリ
ル）ピペラジン（３.３６ｇ）の溶液に塩化第１銅０.７
６ｇを加えた。反応フラスコに還流冷却器を付け、窒素
ガス下に置きついで油浴中で８１℃に加熱した。２時間
後には、ＴＬＣ（シリカ、１００％メタノール）での観
察では反応混合物は出発アミンを全く含有しなかった。
反応混合物を室温に冷却し、濾過しついで真空中で濃縮
した。残留物を酢酸エチルを用いてシリカでクロマトグ
ラフィー処理した。シュウ酸塩を酢酸エチルから沈殿さ
せて４−（４−（１−（４−クロロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザスピ
ロ〔４.４〕ノナン−３−オントリスオキサレート４.１
８ｇを得た。融点１４５〜１４７℃。 元素分析値（Ｃ28Ｈ32ＣｌＮ3ＯＳ・３ Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） 計算値：Ｃ％ ５３.４４ Ｈ％ ５.０１ Ｎ％ ５.５０ 実測値：Ｃ％ ５３.２６ Ｈ％ ４.９８ Ｎ％ ５.４９
【００４７】実施例 １５ ２−メチル−３−（４−（４−（４−ブロモ）フェノキ
シ）−３−フェニル−ピペリジル）−２−ブチニル）−
４−オキソチアゾリジンオキサレート半水化物 シーブ乾燥したジオキサン約３０ml中に溶解した２−メ
チル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン
（３.９２ｇ）、パラホルムアルデヒド（０.９１ｇ）お
よび４−（４−ブロモフェノキシ）−３−フェニルピペ
リジン（５.９８ｇ）の溶液に塩化第１銅０.７５ｇを加
えた。反応フラスコに還流冷却器を付け、窒素ガス下に
置きついで７８℃に加熱した。２.５時間後には、ＴＬ
Ｃ（シリカ、１００％メタノール）での観察では反応混
合物は出発物質を全く含有しなかった。反応混合物を室
温に冷却し、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物
を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカでカラムク
ロマトグラフィー処理することにより精製した。シュウ
酸塩をエーテルから沈殿させて２−メチル−３−（４−
（４−（４−ブロモ）フェノキシ）−３−フェニル−ピ
ペリジル）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン
オキサレート半水化物５.９７ｇを得た。８８℃（分
解）。 元素分析値（Ｃ25Ｈ27ＢｒＮ2Ｏ2Ｓ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.５ Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ％ ５４.１８ Ｈ％ ５.０５ Ｎ％ ４.６８ 実測値：Ｃ％ ５４.２３ Ｈ％ ４.９８ Ｎ％ ４.７２
シ）−３−フェニル−ピペリジル）−２−ブチニル）−
４−オキソチアゾリジンオキサレート半水化物 シーブ乾燥したジオキサン約３０ml中に溶解した２−メ
チル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン
（３.９２ｇ）、パラホルムアルデヒド（０.９１ｇ）お
よび４−（４−ブロモフェノキシ）−３−フェニルピペ
リジン（５.９８ｇ）の溶液に塩化第１銅０.７５ｇを加
えた。反応フラスコに還流冷却器を付け、窒素ガス下に
置きついで７８℃に加熱した。２.５時間後には、ＴＬ
Ｃ（シリカ、１００％メタノール）での観察では反応混
合物は出発物質を全く含有しなかった。反応混合物を室
温に冷却し、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物
を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカでカラムク
ロマトグラフィー処理することにより精製した。シュウ
酸塩をエーテルから沈殿させて２−メチル−３−（４−
（４−（４−ブロモ）フェノキシ）−３−フェニル−ピ
ペリジル）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン
オキサレート半水化物５.９７ｇを得た。８８℃（分
解）。 元素分析値（Ｃ25Ｈ27ＢｒＮ2Ｏ2Ｓ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.５ Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ％ ５４.１８ Ｈ％ ５.０５ Ｎ％ ４.６８ 実測値：Ｃ％ ５４.２３ Ｈ％ ４.９８ Ｎ％ ４.７２
【００４８】実施例 １６ ２−メチル−３−（４−１−（２−メトキシフェニル）
ピペラジノ−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン シーブ乾燥したジオキサン約２５ml中に溶解した２−メ
チル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン
（３.７６ｇ）、パラホルムアルデヒド（０.８８ｇ）お
よび１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３.３
３ｇ）の溶液に塩化第１銅０.７２ｇを加えた。反応フ
ラスコに還流冷却器を付け、窒素ガス下に置きついで油
浴中で８４℃に加熱した。１時間後には、ＴＬＣ（シリ
カ、１００％メタノール）での観察では反応混合物は出
発物質を全く含有しなかった。反応混合物を室温に冷却
し、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤
として酢酸エチルを用いてシリカカラムに通した。ＨＣ
ｌ塩をエーテルから沈殿させた。この塩を５０％ ＫＯ
Ｈ溶液中に置き次に３００mlずつのエーテルで３回抽出
して遊離塩基を得た。エーテルフラクションを乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濾過しついで真空中で濃縮して２−メ
チル−３−（４−１−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジノ−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン４.６
８ｇを得た。油状物。 元素分析値（Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓとして） 計算値：Ｃ％ ６３.４８ Ｈ％ ７.０１ Ｎ％ １１.６９ 実測値：Ｃ％ ６３.０４ Ｈ％ ７.１１ Ｎ％ １１.４９
ピペラジノ−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン シーブ乾燥したジオキサン約２５ml中に溶解した２−メ
チル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン
（３.７６ｇ）、パラホルムアルデヒド（０.８８ｇ）お
よび１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３.３
３ｇ）の溶液に塩化第１銅０.７２ｇを加えた。反応フ
ラスコに還流冷却器を付け、窒素ガス下に置きついで油
浴中で８４℃に加熱した。１時間後には、ＴＬＣ（シリ
カ、１００％メタノール）での観察では反応混合物は出
発物質を全く含有しなかった。反応混合物を室温に冷却
し、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤
として酢酸エチルを用いてシリカカラムに通した。ＨＣ
ｌ塩をエーテルから沈殿させた。この塩を５０％ ＫＯ
Ｈ溶液中に置き次に３００mlずつのエーテルで３回抽出
して遊離塩基を得た。エーテルフラクションを乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濾過しついで真空中で濃縮して２−メ
チル−３−（４−１−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジノ−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン４.６
８ｇを得た。油状物。 元素分析値（Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓとして） 計算値：Ｃ％ ６３.４８ Ｈ％ ７.０１ Ｎ％ １１.６９ 実測値：Ｃ％ ６３.０４ Ｈ％ ７.１１ Ｎ％ １１.４９
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/04 471/10 １０３
Claims (4)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素または低級アル
キルであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合し
ている炭素原子と一緒になって５〜８個の炭素からなる
スピロ縮合シクロアルカンを形成し；Ｒ３およびＲ４は
独立して水素または低級アルキルであるか、またはＲ３
およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って５〜８個の炭素からなるスピロ縮合シクロアルカン
を形成し；Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって 【化２】 （ここで各場合のＸは独立してハロゲン、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
ロメチルまたはメトキシであり；そしてｍは０、１また
は２である）である〕で表される化合物；その薬学的に
許容しうる酸付加塩並びに適切な場合にはその光学異性
体、幾何異性体およびラセミ混合物。 - 【請求項２】 活性成分としての請求項１記載の化合物
並びにそのための適当な担体を含有する鎮痛剤。 - 【請求項３】 活性成分としての請求項１記載の化合物
並びにそのための適当な担体を含有する血圧降下剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物の製造において、
式ＩＩ 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述の定義を有
する）の化合物を触媒の存在下でホルムアルデヒドまた
はホルムアルデヒド等価物および下記式 【化４】 （式中、各場合のＸは独立してハロゲン、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
ロメチルまたはメトキシであり；そしてｍは０、１また
は２である）のアミンと反応させることからなる上記の
製造方法。
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|---|---|---|---|
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| US509280 | 1990-04-16 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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