JPH01168677A - 向精神性非環式アミド誘導体 - Google Patents

向精神性非環式アミド誘導体

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JPH01168677A
JPH01168677A JP63302118A JP30211888A JPH01168677A JP H01168677 A JPH01168677 A JP H01168677A JP 63302118 A JP63302118 A JP 63302118A JP 30211888 A JP30211888 A JP 30211888A JP H01168677 A JPH01168677 A JP H01168677A
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piperazinyl
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pyrimidinyl
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James S New
ジェイムズ　スチューワート　ニュー
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Bristol Myers Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は一般に薬物および生物作用特性を有する複素環
炭素化合物、並びにそれらの製造および使用に関する。
詳しくは、本発明は１置換基がその窒素原子でブチレン
鎖を経由して結合したアシルアミド基であり、他の置換
基がピリミジン、１゜２−ベンゾイソチアゾール、チェ
ノ　（３，２−ｃ）ピリジンまたはフロ（３，２−ｃ）
とリジンである１、４−二置換ピペラジン誘導体に関す
る。
関連技術は次の一般構造式１、 〃 （式中、Ｘは、Ｙと一緒にして５員または６員環を生ず
る適宜置換されていることができる０２〜３アルキレン
部分であり；Ｘはまたへテロ原子例えば酸素または硫黄
を含みそれによりモルホリン、チアゾリジンまたは関連
する環を形成することができ；Ｘはまた１、２−ベンゾ
環であることができる） に関して考えることができる。構造１中、Ｙはカルボニ
ルまたはメチレンであり、Ｂは適宜置換基を有すること
ができるヘテロ芳香族系を表わす。
これらのおよび関連する化合物は向精神性物質として開
示され、次の参考文献に記載されている。
ＸおよびＹが、環状イミド例えばグルタルイミド、スク
シンイミド、フタルイミドなどを形成するように選ばれ
た一般式１の化合物は次の代表的な特許文献中に開示さ
れ、特許請求された。
ウー（ＩＡｕ）ほか、米国特許筒３．７１７．６３４号
中、テンプル（Ｔｅｍｐｌｅ）ほか、米国特許筒４．３
６１．５６５号および米国特許筒４．４１１．９０１号
中、並びにテンプル（Ｔｅｍｐｌｅ）　、米国特許筒４
，４２３．０４９号中に、式２、 （式中、Ｒ１およびＲ２はアルキル基であるか、または
結合してＣ４またはＣ，アルキレン橋を形成し、Ｂは置
換または非置換ピリジン、ピリミジンまたはベンゾイソ
チアゾール環であることができる） の化合物が開示され、特許請求されている。
スクシンイミド環の例（式３）は二ニー（Ｎｅｗ）ほか
、米国特許筒４．５２４．２０６号に開示されている。
他のへテロ原子含有環状イミド環例えばモルホリンジオ
ン類、チアゾロジンジオン類などがテンプル（Ｔｅｍｐ
ｌｅ）ほかにより米国特許筒４．４１１．９０１号およ
び第４．３６７．３３５号中に、並びに二ｘ　−（Ｎｅ
ｗ）ほかにより米国特許筒４．６１９，９３０号中に述
べられた参照文献中に記載された。
Ｂが、チエノ〔３，２−ｃ）ピリジンおよびフロ（３，
２−ｃ）ピリジンを含む縮合複素環構造である向精神性
化合物の例は二ニー（Ｎｅ％１）ほかにより米国特許筒
４．６７７．１０４号中に開示され、特許請求された。
最後に、ピロリジノン（Ｙ＝ＣＨりのピリミジニルピペ
ラジニル誘導体がイエピッチ（ｖｅｖｉｃｈ）ほかによ
り米国特許筒４．６６８．６８７号中に認識および記憶
増強物質として開示された。
前記参照文献のいずれにも構造が非環式アミド部分を含
む本発明の向精神性化合物は開示また１よ示唆されてい
ない。
発明の概要 本発明は次の一般構造式１、 およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩を特徴とす
る新系列のＣＮＳ活性化合物に関する。前記の式中、Ｒ
はＣ４〜、アルキル、アルケニル、シクロアルキルメチ
ル、並びに０８〜．ビシクロアルキルメチルおよびビシ
クロアルキレンメチルである。
これらのアルキル、アルケニルおよびシクロアルキルメ
チル基は４〜８個の炭素原子を含み、それらの構造が許
すように枝分れおよび直鎖炭化水素部分であることがで
きる。０８〜．ビシクロ炭化水素またはエチレンであり
、点線を、伴なう実線は単または二重共有結合である）
を有する。式Ｉの文字Ｚは群：ピリミジン、１．２−ベ
ンゾイソチアゾール、チェノ　（３，２−Ｃ）ピリジン
およびフロ（３，２−ｃ）ピリジン、から選ばれる複素
環系を示す。式Ｉの化合物は不安解消および（または）
抗精神病特性を有する向精神性物質である。
発明の詳細な説明 本発明に含まれる化合物は、構造が以下に示し、説明す
る式Ｉに相当する。意図クラスの化合物はそれらの治療
学分類により識別される。クラス１は２が不安解消素因
ピリミジン環であり、クラス２は抗精神病性素因１．２
−ベンゾイソチアゾール、チェノ　（３，２−Ｃ）ピリ
ジンおよびフロ（３，２−Ｃ）ピリジン環である式Ｉの
化合物からなる。
両クラスの化合物に対し、Ｒは直鎖または枝分れ配置に
配列された４〜８個の炭素原子を含むアルキルまたはア
ルケニル基であることができる。
Ｒはまた４〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルメチ
ル基として意図され、シクロプロピルメチルないしシク
ロへブチルメチルの基が含まれる。
最後に、Ｒは次式、 〔式中、Ａはメチレンまたはエチレン基であり、点線を
伴なう実線（−一）は単結合または二重結合を示す〕 として表わすことができるＣ６〜９ビシクロアルキルメ
チルおよびビシクロアルケニルメチル基として意図され
る。
これらの前記構造変動の好例の選ばれた化合物は抗不安
および（または）抗精神病性作用を含む有用な向精神性
特性を示す。
こ＼に用いたように、本発明の１観点に含まれる化合物
は薬学的に許容できる酸付加塩および溶媒和物、並びに
これらの化合物の塩基形態を包含する意図であることを
理解すべきである。
本発明の薬学的に許容できる酸付加塩はアニオンが塩の
毒性または薬理学的活性に有意に寄与しないものであり
、それゆえにそれらは式■の塩基の薬理学的等個物であ
る。これらは一般に医学的使用に好ましい。若干の場合
にこれらは、それらを薬学的配合物に対し一層望ましく
する物理的性質、例えば溶解度、吸湿性のないこと、錠
剤形成に関する圧縮性および該物質を一緒に薬学的目的
に使用できる他の成分との適合性、を有する。塩は式Ｉ
の塩基と選ばれた酸との混合により、好ましくは過剰の
普通に使用される不活性溶媒、例えば水、エーテル、ベ
ンゼン、アルコール例えばエタノール、酢酸エチル、ア
セトニトリルなどを用いて溶液中の接触により普通に製
造される。塩はまた、所望種の分離を考慮した条件下に
、例えば溶液からの沈降または溶媒中への抽出あるいは
イオン交換樹脂上の溶離または保持により、式Ｉの物質
の１つの塩のアニオンが他のアニオンによって置換され
る条件のもとてメタセシスまたはイオン交換樹脂による
処理により製造することができる。式Ｉの物質の塩形成
のための薬学的に許容できる酸の例には硫酸、リン酸°
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、
安息香酸、ケイ、皮酸、マンデル酸、硝酸、粘液酸、イ
セチオン酸、パルミチン酸−、ヘプタン酸などが含まれ
る。
式■の化合物は、図式１に示される３段階反応列により
製造される。
図式　１ 式Ｖの酸塩化物化合物とメチルアミンとを反応らせると
式■のＮ−メチルアミドが得られる。酸塩化物（Ｖ）は
市販され、またはそれらを、合成有機化学当業者により
理解される方法で適当なカルボン酸を塩素化することに
より容易に得ることができる。Ｎ−メチルアミド（ＩＶ
）を１．４−ジブロモブタンでアルキル化すると式■の
中間体ブロモアミドが生じた。これらの中間体■の化合
物を次に種々の式■のヘテロアリールピペラジンと反応
させると式■の所望の生成物が得られる。
図式１のこの方法を含む合成段階は有機化学当業者によ
く知られ、詳細は化学文献中で容易に利用できる。この
方法は本発明に包含されるが、しかし特に開示されてい
ない他の化合物を製造するための変形に用いることがで
きる。若干異なる方法で同一化合物を製造する方法の変
形もまた当業者に明らかであろう。一定の実施例が特定
の例示のために示される。
式■のヘテロアリールピペラジンは前記ウー（−Ｕ）は
力）、テンプル（Ｔｅｍｐｌｅ）ほか、およびニ二一（
Ｎｅｕ）ほかの特許およびそれらに参照された一定文献
に記載されている。これらの操作は図式ｌの方法の中間
体として必要なすべてのへテロアリールピペラジンの製
造に適用できる。
本発明の化合物は向精神性を有する有用な薬理学的物質
である。これに関して、それらは非毒性用量で不安解消
および（または）抗精神病性物質として活性を示す。Ｚ
が２−ピリミジニル部分である式■の化合物はまたカタ
レプシーの反転において活性である。次の生体内スクリ
ーニング試験が本化合物の薬理学的プロフィルを決定す
る基礎として利用された。
一行漫１駿−余 条件付回避反応　　アルバート（Ａｌｂｅｒｔ）、ファ
ルマコ（ＣＡＲ）の抑制　　　ロジスト（Ｐｈａｒａ＋
ａｃｏｌｏｇｉｓｔ）、４．１５２（１９６２）　： ウー（向）ほか、ジャーナル・オブ・ メデイシナル・ケミストリー（Ｊ。
河ｅｄ、　　Ｃｈｅｍ、Ｌ１２、８７６　〜８８１（１
９６９）トリフルオペラ　　バークソン（Ｂｅｒｋｓｏ
ｎ）　、アメリカンジン誘発カタレ　　・スタテイステ
イカル・アソシエプシーの反転　　　−ジョン（Ａｍｅ
ｒ、　５ｔａｔｉｓｔ、　Ａｓ５ｏｃ、）。
４８７５６５〜５９９　（１９５３） アポモルヒネ誘　　ヤンセン（Ｊａｎｓｅｎ）ほか、ア
ルツナ発常同症行動の　　イミッテル・フオルシュング
遮断　　　　　　　（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　Ｆｏ
ｒｓｃｈ、）、１７：８４１ＣＡＲ試験は一般に薬物の
不安解消および（または）抗精神病性の潜在性の尺度で
あると考えられる。それは訓練した絶食ラットにおける
電気ショックに対する回避反応を希薄化する薬物の能力
の検定により決定される。ラットにおける神経弛緩薬誘
発カタレプシーの反転は、それがヒトにおける錐体外路
副作用の誘発に対する低属性を予測できるので、化合物
の生物学的プロフィルにおける望ましい成分と考えられ
る。アポモルヒネ誘発雷同症行動の遮断はドーパミン拮
抗物質活性を反映することができ、抗精神病性活性に対
する全く特異的なスクリーンである。
ラットにおけるアポモルヒネ誘発雷同症行動に対してわ
−ずかな効果を有するＣＡＲ試験の活性は不安解消の潜
在性を予測させると解することができる。本化合物の向
精神活性環よび特異性のサブクラス化を補助するため、
試験管内中枢神経系受容体結合法の技術状態が用いられ
る。５　　ＨＴＩＡ−受容体部位に対する結合親和性は
不安解消活性を示唆する、ドーリッシュ（Ｄｏｕｒｉｓ
ｈ）ほか、トレンド・イン・ファルマコロジカル・サイ
エンス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ）、２１２〜２１？　　（１
９８６）；ボケールト　（Ｂｏｃｋａｅｒｔ）ほか、ナ
ウニン・シュミーデベルグズ・アルシーフズ・オブ・フ
ァルマコロジ−（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅ
ｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ１，）　６５
８　：　１〜５（１９８７）参照。２がピリミジンであ
る化合物は５−ＨＴ、Ａ部位における結合を示した。こ
のサブクラスから選ばれた代表的な化合物はまた抗不安
性化合物を試験する方法である変形フォーゲル（Ｖｏｇ
ｅｌ）葛藤試験で生体内活性を示した、フォーゲル（Ｖ
ｏｇｅｌ）ほか、プシコファルマコロジア（Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｏ＋ａｃｏｌｏｇｉａ）　（Ｂｅｒ１，）　
２１　、　Ｉ　Ａ′？（１９７１）参照。
前記試験により決定された薬理学的プロフィルによれば
、式■の代表的な化合物は、それらがＣＡＲ試験で比較
的効力があり、経口ＥＤ、。値〈１００■／　ｋｇ体重
を有するので、有望な鎮静潜在性、抗不安および抗精神
病活性の両方または一方、を有する。副作用傾向の予測
に関して、２がピリミジン環である一定の式Ｉの化合物
は、＜２０ｎｇ／ｋｇ、ｐ、ｏ、である。ＥＤ、。値に
よりトリフルオペラジン誘導カタレプシーの反転におい
て活性を示す。この試験における活性は、化合物が錐体
外路−総体症状に関連する好ましくない副作用を誘出す
る潜在性のないことを示唆する。
前記試験により決定された薬理学的プロフィルはまた式
■の化合物を不安解消または抗精神病性物質として分類
するのに役立った。ＣＡＲおよびアポモルヒネ誘発雷同
症行動の遮断における活性が抗精神病性活性を予測させ
る。これらの試験において、〈１００■／　ｋｇ体重の
ＥＤ、。値を有する化合物は抗精神病性特性を有する向
精神薬である。
ＣＡＲ試験で活性であるが、しかしアポモルヒネ試験で
活性でない式Ｉの化合物は５　　ＨＴ＋ａ結合およびフ
ォーゲル（Ｖｏｇｅｌ）葛藤試験結果に基いて不安解消
薬として分類される。これらに基いて、Ｚがピリミジン
である式Ｉの化合物は不安解消性および低副作用潜在性
を有する向精神薬として分類され、２が１，２−ベンゾ
イソチアゾール、チェノ　（３，２，−ｃ）ピリジンお
よびフロ〔３，２−ｃ）ピリジンである式Ｉの化合物は
抗精神病性特性を有する向精神薬である。
本発明の他の観点は不安または精神病に悩む哺乳動物を
治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式
■の化合物またはその薬学的に許容できる酸付加塩を全
身的に投与することを含む方法を提供する。
式Ｉの化合物の投与および用法は参照化合物クロザビン
に対すると同様に行なわれると考えられる、ザ・メルク
・インデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）。
１０版、（１９８３）　、３４４頁およびその参照文献
参照、投薬量および用法はそれぞれの場合に確実な専門
家の判断を用いて、受容体の年令、体重および状態、投
与の経路、並びに疾患の性質および状態を考慮して注意
深く調整されねばならないけれども、一般に日量は、非
経口的に投与されるときには約０．０５〜約１０■／ｋ
ｇ、好ましくは０．１〜２■／　ｋｇ、経口的に投与す
るときには約１〜約５０■／　ｋｇ、好ましくは２〜３
０■／　ｋｇであろう。若干の場合に、十分な治療効果
を低用量で得ることができ、他の場合に大用量が必要で
あろう。全身的投与は経口、直腸、および非経口（すな
わち、筋肉内、静脈内および皮下）を示す。−般に、本
発明の化合物を経口的に投与するときには、非経口的に
与えられた類似量と同じ効果を生ずるために多量の活性
物質が必要であることが認められよう。良好な臨床実験
に従って有害または不適当な副作用を生ずることなく有
効な不安解消効果を生ずる濃度水準で本化合物を投与す
ることが好ましい。
本発明の化合物は不安解消目的のために単一の治療剤と
して、または他の治療剤との混合物として投与すること
ができる。治療には一般に、それらは鎮静量の式■の化
合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許
容できる担体を含む薬学的組成物として与えられる。活
性成分約１〜５００ｍｇ毎１回服用量を与える薬学的組
成物が好ましく、便宜には錠剤、口内錠、カプセル、粉
体、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキシルおよ
び水溶液として調製される。
使用される薬学的組成物の性質は、もちろん、投与の所
望の経路による。例えば経口組成物は錠剤またはカプセ
ルの形態であることができ、普通の賦形剤例えば結合剤
（例えばデンプン）；および湿潤剤（例えばラウリル硫
酸ナトリウム）を含むことができる。式Ｉの化合物の普
通の薬学的ビ゛ヒクルとの溶液または懸濁液を、非経口
組成物に、例えば水溶液を静脈内注入に、または油性懸
濁液を筋肉的注射に用いることができる。
特定状態の説明 本発明を構成する化合物、それらの製造法およびそれら
の生物学的作用は以下の実施例の考察から一層十分に明
らかになろう、それらの実施例は単に例示のために与え
られ、本発明の領域および範囲の限定と解すべきではな
い。以下の実施例において前記合成法の例示に使用され
る温度はセルシラス度で示され、融点は未補正である。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は参照標準とした
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百方分率（ｐｐ
ｍ）として示される化学シフト（δ）を示す。
ＨＮＭＲ中の種々のシフトに対し゛て報告した相対面積
は分子中の特定官能型の水素原子の数に相当する。多重
度に関するシフトの性質はブロード−重線（ｂｓ）　、
−重線（Ｓ）、多重線（ｍ）または二重線（ｄ）として
報告される。用いた略号は、ＤＭＳＯ−ｄ６　（シュウ
テロジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ３　（シュウテ
ロクロロホルム）であり、その地雷用のものである。赤
外（ＩＲ）スペクトルの記載は単に官能基同定値を有す
る吸収波数（ａｍ−’）を含む。ＩＲ測測定臭化カリウ
ム（ＫＢｒ）を希釈剤として用いて使用した。元素分析
は重量％として報告される。
以下の実施例は式■、■および■の化合物の製造を詳細
に記載する。物質および方法の両方の変形が、こ＼に開
示される化合物の製造を可能にすることは当業者に明ら
かであろう。前記の記載および以下の実施例から当業者
が本発明を最大限に使用できると思われる。
Ａ０式■の化合物の製造： 式■の化合物の典型的な製造 実施例Ｉ Ｎ、３−ジメチルブタンアミド（ＩＶ−１）１０℃でか
くはんした４０％水性メチルアミン０７倍過剰溶液にエ
ーテル中の塩化イソバレリル（Ｖ）（３８，１ｇ、０．
３モル）の溶液を滴加した。
混合物をこの添加の終結を越えて１５分間激しくか（は
んし、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯｔ）　シ、濾過
し、減圧で濃縮すると黄色油状物質３２ｇ（８４％）が
得られ、その分光データは帰属構造を支持した。
この反応に用いた酸塩化物はすべて、市販されていなけ
ればカルボン酸前駆物質から容易に得られた。アシル化
生成物は一般にさらに精製することなく使用したが、し
かし場合によりクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）
蒸留を用いてそれらの分離を行なった。表１は弐■の中
間体の製造に前駆物質として用いた類似生成物の収率を
示す。
表１　工°■の　ム　の−１゛告 Ｒ−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２ ■ ＣＨ。
２　　　　　　ＣＨｓＣＨｚＣ）ｌ−９５ＣＩ。
４　　　　　　ＨｚＣ−Ｃ−ＣＨｚ−７７ＣＨ。
表　１　（続き） ７　　　　　（Ｈ３ＣＣＨ２）　、ＣＨ−７４８（ｎＰ
ｒ）　ｚｃＨ８９ ９Ｅｔ−ＣＩ＝Ｃ）ｌ−Ｃ１ｈ−１００１０ＨｓＣ−Ｃ
１１ｇ−ＣＨ−ＣＨｚ−６０］ Ｃ０゜ １１　　　　　（Ｈ３Ｃ）ｚＣ＝ＣＨ−９８Ｂ９式■の
化合物の製造： 式■の化合物の典型的な製造 実施例１２ Ｎ−（４−ブロモブチル）−Ｎ、３−ジメチルプンアミ
　゛（ＩＩＩ−１２ 化合物上　１０ｇ（０，０８６モル）、１．４−ジブロ
モブタン５６ｇ（０，２６モル）および９４％水素化ナ
トリウム５．２ｇ（０，２２モル）の混合物をテトラヒ
ドロフラン（４００ｍｊり中で一夜還流した０反応が終
ると混合物をクロロホルムと水との間に分配させた。有
機相を分離し、乾燥（ＭｇＳ（１４：）　シ、減圧で濃
縮した。高真空蒸留（クーゲルロール）を用いて過剰の
１．４−ジブロモブタンを除去し、望ましいとき、生成
物を蒸留した。
アミド生成物ｍ　（Ｒ＝　（ＣＬ）ｚｃｌ（ＣＬ−）　
　１２．４　ｇ（５７％）の分離は追加の精製なく次の
反応段階に使用される十分な純度の生成物を与えた。表
２は同様に得られた他の式■の生成物の収率を示す。
表２１■の　人　の−Ｌ告 ＣＩ。
１３　　　　　Ｈ３Ｃ−Ｃ−ＣＨｚ−２０Ｃ１１゜ １４　　　　　Ｃｌｌ３ＣＨｚＣＩ＋−２９ＨＩ 表　２　（続き） １８　　　　　　（Ｈ３ＣｃＨｚ）　ｚＣＩｌ−２５１
９（ｎＰｒ）ｇＣＨ−５４ ２０Ｅｔ−ＣＨ＝ＣＩ（ｌＣＨｚ−７５ＣＩ！ ２１　　　　　　Ｈ３Ｃ−ＣＨｚ−Ｃ）ｌ−ＣＨｚ−５
３２２（ＨＩＣ）　ｚＣ＝ＣＩ−７５ Ｃ０式Ｉの化合物の製造 式■のヘテロアリールピペラジン類は米国特許第３，７
１７，６３４号、米国特許第４．４１１．９０１号およ
び米国特許第４，６７７、１０４号に詳記された方法に
より製造され、これによりそれらの特許はすべて本明細
書に含まれる開示中へ参照される。これらの式Ｈの化合
物は次に示す式ｌ０ＣＮＳ剤の合成に必要である。
式Ｉの化合物の典型的な製造： 実施例２３ Ｎ、３−ジメチル−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンゾ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−ブタンアミドニ塩酸塩（１−化合物Ｉｔ［−１２
３，５ｇ　（０，０１４モル）、３−（２−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンゾイソチアゾール（ＩＩ）　３．１
　ｇ　（０，０１４モル）、および炭酸カリウム５．８
　ｇ　（０，０４２モル）の混合物をア七ト二トリル（
２００ｍ１）中で４８時間還流し、濾過し、減圧で濃縮
した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（４％
エタノール−クロロホルム）にかけると淡着色油状生成
物２．９ｇ（５４％）が回収された。油状物質をエタノ
ールに溶解し、２当量のエタノール性塩酸を加え、エタ
ノール−酢酸エチルの１：１混合物から結晶化すると物
質３．５ｇ（５４％）が得られた、融点１４４〜１４５
°。
元素分析（Ｃ，ＨおよびＮ）はＣｚ＋ＨａｚＮ４０Ｓ　
・２　ＨＣＩ！と一致した。
スペクトル分析： ＩＲ（ＫＢｒ）　３４５０．２９！ｌｙＬ　２Ｂ７０．
２４５０．１６５５．１６３５．１５９０．１５００．
１４３０．１４２０．１３８０．１２７５．９６・０．
７７５．７４５　ｃｍ−’　；　　’ＨＮＭＲ（Ｍｅｚ
ＳＯ−ｄａ）　　と−０，９３（ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ
、　６ｆｌ）、１．６８（ｍ＋　５Ｈ）　、２．２０（
ｍ、　２Ｈ）、２．８６（ｓ）　、２．９９（ｓ、　３
）１）　、３．３５（ｍ、　１０８）、４．１１（ｍ、
　２Ｈ）　、７．５６（ｍ、　２８）　、８．１６（ｍ
、　２８）　、１０．５０（ｂｒ、　ｓ、　２）１）　
、１１．８０（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）、ｐｐｍ　；”Ｃ
ＮＭＲ（（ＭｅｚＳＯ−ｄｉ、）　２０．３．２２．４
．２４．０．２４．９．３３．０．３５．１．３８．３
．４１．３．４６．２．５０．４．５５．２、Ｌ２Ｌ、
、Ｌ　、ｉ２４．．０．１２４．５．１２６．９．１２
Ｂ、０．１５２．１．１６２．２．１７１．２．１７１
．３　ｐｐｍ　。
＋Ｈおよび”ＣＮＭＲスペクトルはともにＮ−Ｃ＝Ｏ結
合の周りの束縛回転を示し予期数取上の線を生ずる。
上記操作に類似する方法で製造された他の式Ｉの化合物
に対する化合物製造データが表３および表４に示される
。これらの方法に使用される物質の変更は当業者に知ら
れよう。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 ＲはＣ＿４＿〜＿８アルキル、アルケニルおよびシクロ
    アルキルメチル、並びに構造、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはメチレンまたはエチレンであり、点線を伴
    なう実線は単または二重共有結合である） のＣ＿８＿〜＿９ビシクロ炭化水素部分から選ばれ、Ｚ
    はピリミジン、１，２−ベンゾイソチア ゾール；チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンおよびフロ〔３
    ，２−ｃ〕ピリジンから選ばれる複素環系である〕 の化合物およびその薬学的に許容できる酸付加塩。 （２）Ｚがピリミジンである、請求項（１）記載の化合
    物。 （３）Ｚが１，２−ベンゾイソチアゾール、チエノ〔３
    ，２−ｃ〕ピリジンおよびフロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
    から選ばれる、請求項（１）記載の化合物。 （４）請求項（２）記載の化合物、２，Ｎ−ジメチル−
    Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル〕ブチル〕ブタンアミド。 （５）請求項（２）記載の化合物、３，３，Ｎ−トリメ
    チル−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル〕ブタンアミド。 （６）請求項（３）記載の化合物、３，３，Ｎ−トリメ
    チル−Ｎ−〔４−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾー
    ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ブタンア
    ミド。 （７）請求項（２）記載の化合物、Ｎ−メチル−Ｎ−〔
    ４−（２−ピリミジニル−１−ピペラジニル〕ブチル〕
    シクロペンタンカルボキサミド。 （８）請求項（３）記載の化合物、Ｎ−〔４−〔４−（
    １，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ
    ラジニル〕ブチル〕−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボ
    キサミド。（９）請求項（３）記載の化合物、Ｎ，３−
    ジメチル−Ｎ−〔４−〔４−（１，２−ベンゾイソチア
    ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ブタ
    ンアミド。 （１０）請求項（３）記載の化合物、Ｎ，３−ジメチル
    −Ｎ−〔４−〔４−（フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４
    −イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ブタンアミド。 （１１）請求項（３）記載の化合物、Ｎ−〔４−〔４−
    （１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル〕−Ｎ−メチルシクロヘキサンアセ
    トアミド。（１２）請求項（２）記載の化合物、Ｎ−〔
    ４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕
    ブチル〕Ｎ−メチルシクロヘキサンアセトアミド。 （１３）請求項（３）記載の化合物、Ｎ，３−ジメチル
    −Ｎ−〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−
    ４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ブタンアミド
    。 （１４）請求項（２）記載の化合物、Ｎ，３−ジメチル
    −Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル〕ブチル〕ブタンアミド。 （１５）請求項（３）記載の化合物、Ｎ−メチル−Ｎ−
    〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕シクロペンタンカル
    ボキサミド。 （１６）請求項（２）記載の化合物、Ｎ−メチル−Ｎ−
    〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
    〕ブチル〕ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−アセ
    トアミド。（１７）請求項（３）記載の化合物、Ｎ−〔
    ４−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル
    ）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−Ｎ−メチルビシクロ
    〔２．２．１〕ヘプタン−２−アセトアミド。 （１８）請求項（３）記載の化合物、Ｎ−〔４−〔４−
    （１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル〕−２−エチル−Ｎ−メチルブタン
    アミド。 （１９）請求項（２）記載の化合物、２−エチル−Ｎ−
    メチル−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−
    ピペラジニル〕ブチル〕ブタンアミド。 （２０）請求項（２）記載の化合物、（Ｅ）−Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル〕ブチル〕−３−ヘキセンアミド。 （２１）請求項（２）記載の化合物、Ｎ，２−ジメチル
    −Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル〕ブチル〕プロパンアミド。 （２２）請求項（２）記載の化合物、Ｎ−メチル−２−
    プロピル−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１
    −ピペラジニル〕ブチル〕ペンタンアミド。 （２３）請求項（２）記載の化合物、Ｎ，３−ジメチル
    −Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル〕ブチル〕ペンタンアミド。 （２４）請求項（２）記載の化合物、Ｎ，３−ジメチル
    −Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル〕ブチル〕−２−ブタンアミド。 （２５）請求項（３）記載の化合物、Ｎ−〔４−〔４−
    （１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル〕−Ｎ，３−ジメチルペンタンアミ
    ド。 （２６）請求項（３）記載の化合物、Ｎ−〔４−〔４−
    （１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル〕−Ｎ−メチル−３−ヘキセンアミ
    ド。
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