JPS62145081A - チアゾ−ルアミン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の化合物はドパミン作働性剤、抗精神病剤および
抗高血圧剤として有用な独特な４−（１，２，５，６−
テトラヒドロ−１−アルキル−３−ピリジニル）−２−
チアゾールアミンおよび４−（ヘキサヒドロ−１−アル
キル−３−ピリジニル）−２−チアゾールアミン化合物
である。

欧州特許出願第１１７，０８２号明細書は強心および抗
潰瘍活性を有する４、５−ジ置換チアゾール誘導体を開
示している。

日本特許出願公開５８−０３５１８６号明細書はある免
疫調整作用を有するあるジカルボキシアミノチアゾール
誘導体を開示している。

西独特許出Ｍ第３２４７１１８Ａ号は、心臓血管および
拮抗性を有する置換１，４−ジヒドロピリジン誘導体を
開示している。

本発明は、式 Ｃ式中、＝＝は、２個の炭素原子間の単結合または二重
結合を示し、ＲはＨまたは１〜４個の炭素原子の直鎖状
または有枝鎖状のアルキルであり、Ｒ′はＨ，１〜４個
の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまたはｃ
ｏ　−Ｒ／＃　（式中Ｒ″′は１〜４個の炭素原子の直
鎖状または有枝鎖状のアルキルである９でありそしてＲ
”は１〜８個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアル
キル基、２〜８個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状の
アルケニル基、アルキルが１〜４個の炭素原子の直鎖状
また１ま有枝鎖状のアラルキル基または式−＜ＣＨ２）
ｎ−０−ＣＣＨ２）ｒｎ−ＣＨｓ　（式中、ｎおよびｍ
はそれぞれ独立して０〜４である）の基である〕の化合
物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または＝：が
単結合である場合はその立体異性体に関するものである
。

本発明の他の態様によると％（ａ）ピリジニル−チアゾ
ールアミンを有機ハライドで処理せしめて相当する１−
置換ピリジニウム塩を生成させ、（ｂ）塩を選択的に還
元して相当する１ｊ１５１６−チトラヒドロビリジニル
ーチアゾールアミンｔ−形成させそして所望により（Ｃ
）このチアゾールアミンを酸無水物で処理してＮ−置換
酸アミドを形成させそして（ｄ）所望により工程（ｂ）
または（Ｃ）の生成物を薬学的に許容し得る酸付加塩に
変換することからなる式（［１）の化合物の製法に関す
る。

本発明の第三の態様によると、（ａ）Ｎ−アルキルビに
リジン６ニカルボン酸エステルを水酸化リチウムで処理
して相当する塩を形成させ、（ｂ）この塩をメチルリチ
ウムと反応させて相当する３〜アセチル−Ｎ−アルキル
−ピペリジンを生成させ、（Ｃ）このピペリジンをチオ
尿素およびノ・ロケ゛ンと混合して相当するチアゾール
アミンを形成させ、（ｄ）このチアゾールアミンを酸無
水物で処理してＮ−置換酸アミドを形成させそして（ｅ
）所望により工程（Ｃ）または（ａ）の生成物を薬学的
に許容し得る酸付加塩に変換することからなる式（ｌｉ
ｔ）の化合物の他の製法に関するものである。

本発明の第四の態様によると、薬学的に許容し得る担体
と組み合せた前記構造式ＣＩＩＩ）の化合物の有効量か
らなる薬学的組成物に関する。

本発明の第五の態様によると、単位使用形態の前述した
薬学的組成物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動
物のプロラクチン分泌を阻止する方法例えば過プロラク
チン血症、乳汁分泌過多、無月経、月経不順および性不
能症の治療に有用な方法に関するものである。

本発明の第六の態様は、単位使用形態の前述した薬学的
組成物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の高
血圧を西療する方法に関するものである。

本発明の第七の態様によると、単位使用形態の前述した
薬学的組成物を哺乳動物に投与することからなる精神病
例えば精神分裂病を治療する方法に関するものである。

本発明の第への￥！４様によると、単位使用形態の前述
した薬学的組成物を哺乳動物に投与することからなる中
枢神経系の病気例えばパーキンノン病および５つ病を治
療する方法に関するものである。

本発明の化合物は前述した式 の化合物である。該化合物は上記式の化合物の溶媒和物
および水和物および薬学的に許容し得る塩を包含する。

薬学的に許容し得る酸付加塩なる語は、例えば塩酸、硫
酸、燐叡、酢酸、クエン酸、蓚酸、−ｖｏンｍ、サリチ
ル酸、リンゴ酸、グルコン酸、７ｆｆ−ル酸、コハク酸
、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸など
のような無機または有機酸からの比較的非毒性の酸付加
塩を意味するものである。塩は在来の方法で塩を生成さ
せるのに十分な量の所望の酸と遊離塩基を接触させるこ
とによって製造される。この塩を塩基で処理することに
よって遊離塩基を再生することができる。

本発明のアルキルおよびアルケニル基は１〜８個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状の炭素鎖を含む。このよう
な基の代表的なものとしてはメチル、エチル、プロピル
、インプロピル、ブチル、３−メチルブチル、はメチル
などがある。

本発明のアラルキル基は、１〜４個の炭素原子の直鎖状
または有枝鎖状の炭素鎖であるアルキル基およびフェニ
ルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアル
コキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換
されたフェニルであるアリールからなる。アリールはま
た複素環たとえば２−１３−または４−ピリジニル、２
−１４−または５−ピリミジニルまたは２−ピラジニル
であってもよい。

本発明は、また、＝フが単結合を示す場合、式（ＩＩＩ
）によって示される化合物のそれぞれの個々の立体異性
体を包含する。

好適な化合物は、Ｒが水素または１〜４個の炭素原子の
アルキルであり、Ｒ′が水素またはｃｏ　＋Ｒ／／／　
（式中Ｂ／／／は１〜４個の炭素原子のアルキルである
〕でありモしてＢ“が１〜８個の炭素原子のアルキル、
２〜８個の炭素原子のアルケニル基、アラルキル基また
は式−（ＣＨ２）ｎ−０−Ｃ便２輻−ＣＨ５（式中ｎお
よびｍはそれぞれ独立してＤ〜４である）の基である式
（ｍ）の化合物である。

高血圧の治療、プロラクチン分泌の阻止およびパーキン
ソン病およびうつ病の治療に対するより好適な化合物は
Ｒが水素であり、Ｒ′が水素またはｃｏ　＋　Ｒ／ｌ／
　（式中Ｒ″′は１〜３個の炭素原子のアルキル基であ
る）でありモしてＲ〃が１〜３個の炭素原子のアルキル
基、または２〜３個の炭素原子のアルケニル基である式
（ＩＩＩ）の化合物である。精神病例えば精神分裂病の
治療に対するより好適な化合物は、Ｒが水素であり％Ｒ
′が水素またはｃｏ−Ｒ１１／　（式中Ｒ″は１〜３個
の炭素原子のアルキル基である）でありモしてＲ“が４
〜６個の炭素原子のアルケニルまたはアルキルである式
（［！Ｉ）の化合物である。

本発明の範囲に含まれる特に価値ある化合物は次の化合
物を包含する。

４−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−プロピル
−５−ピリジニル）−２−チアゾールアミン、４−　（
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル＝３−ピリ
ジニル）−２−チアゾールアミン、４−　（１，２，５
，６−テト２ヒドロ−１−エチル−３−ピリジニル）−
２−チアゾールアミン、４−　（１，２，５，６−テト
ラヒドロ−１−アリル−３−ピリジニル）−２−チアゾ
ールアミン、４−　（１，２，ｓ、６−テトラヒドロ−
１−ブチル−３−ヒｌ）　）ニル）−２−チアゾールア
ミン、４−　（１，２，５，６−チトラヒド０−１−Ａ
ンチルー３−ｔ、、、０　＋Ｊ　９ニル）−２−チアゾ
ールアミン、４〜（１，２，５，６−チトラヒドロー１
−へキシル−３−ヒＩＪ　シニル）−２−チアゾールア
ミン、４−　（１，２，５，６−チトラヒドロー１−へ
ブチル−３−ピリジニル）−２−チアゾールアミン、４
−　（１，２，５，６−チトラヒドロー１〜（３−メチ
ルブチル）−３−ピリジニルツー２−ｆアゾールアミン
、 ４−　（１，２，５，６−チトラヒドロー１−（２−フ
ェニルエチル）−５−ピリ）ニル）−２−−１１−アゾ
ールアミン、 ４−Ｃ１−（２−エトキシエチル）　−１，２，５，６
−テトラヒドロ−３−ピリジニルＥ−２−チアゾールア
ミン、 Ｎ　−（４−（１，２，５，６−テト２ヒドロ−１−は
フチルー５−ピリジニル）−２−チアソリル〕−アセト
アミド、 Ｎ　−（４−（１，２，ｓ、６−テトラヒドロ−１−プ
ロピル−３−ピリジニル）−２−チアゾリル〕−アセト
アミド。

Ｎ−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−プロピル−３−ピリジニル）−２−チアゾールアミン
、 Ｎ−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−ブチル−３−ピリジニル）−２−チアゾールアミン、 Ｎ−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−インチルー３−ピリジニル）−２−チアゾールアミン
、 Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｃ４−（１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−１−−／ロピルー３−　ヒＩＪ　’）ニル）−２
−チアゾリル〕−アセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｃ４−（１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−１−ペンテルー３−ピリジニル）−２−チアゾリ
ル〕−アセトアミド、 ４−（１−プロピル−３−ピはリジル）−２−チアゾー
ルアミン、 Ｎ−（４−（１−プロピル−３−ピはリジル）−２−チ
アゾリル〕−アセトアミド、 ４−（１−プロピル−３Ｒ−ビはリジル）−２−チアゾ
ールアミンおよび ４−（１−プロピル−５８−ピはリジル）−２−チアゾ
ールアミン。

前述した化合物は、ピリジニル−チアゾールアミンを有
機ハライドで処理して相当する１−置換ピリジニウム塩
を形成させることによって製造することができる。反応
はエチルアルコールまたはアセトニトリル中で実施しそ
して１８〜３０時間加熱還流する。次に、ピリジニウム
塩を選択的に還元して相当するテトラヒドロピリジニル
−チアゾールアミンを形成させる。この工程は還元剤を
使用して一１０〜＋１０℃でアルコール−水混合物中で
行なわれる。所望により、このチアゾールアミンを酸無
水物で処理してＮ−置換酸アミドを形成させ、次に所望
によりこの生成物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換
することができる。

好適な反応条件下において、チアゾールアミンおよび有
機ハライドを無水のエタノールまたはアセトニ）　ＩＪ
ル中において２４時間還流する。

好適なハライドは１−ブロモプロ・々ン、沃化エチル、
臭化アリル、１−ブロモブタン、１−ブロモペンタン、
１−ブロモヘキサン、１−ブロモへブタン、１−−ｊコ
モ−３−メチルブタン、（２−ブロモエチル）ベンゼン
、ｔたは２−１０モエチルエチルエーテルである。また
、有機ハライドの代りに有機ｐ−トルエンスルホネート
を使用して中間体ピリジニウム塩を形成することができ
る。

得うした１−置換ピリジニウム塩は、６０分にわたる過
剰の硼水素化ナトリウムを徐々に添加することによって
１：１の水：メタノール溶液中で選択的に還元すること
が−できる。アミドの好適な製造法は置換チアゾールア
ミンを無水の酢酸ナトリウムを含有する酸無水物に溶解
することからなり、これを窒素中で５時間加熱還流する
。

次のスキームは、この方法を示す図式的操作である。

スキーム■ （１）　　　　　　　　　（ｎ）　　　　　　　　　（
ｉｌｌ）ＲＣＯ−Ｒ” ゝ、′ Ｒ” （ＩＩＩ）　（Ｒ′＝Ｒ”’−ＣＯ） 本発明のへキサヒドロ−化合物は臭素または沃素のよう
な゛ハロゲン化剤の存在下で３−アセチル−Ｎ−アルキ
ルピリジンをチオ尿素で処理して相当するチアゾールア
ミンを形成させることによって製造し得る。

反応は９０〜１１０℃で１８〜６０時間実施される。

好適には、反応は１ＤＯＣで２４時間実施される。

所望により、置換チアゾールアミンは、チアゾールアミ
ンと酸無水物との反応によってＮ−置換酸アミドに変換
することができる。好適には、酢酸無水物とともに２時
間還流してアセトアミドを生成させる。次のスキームの
操作はこれらの反応を示すものである。

スキームπ （ｕ／　、、、　Ｒ／／／−ＣＯ） 本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際して、
不活性の薬学的に許容し得る担体は固体または液体であ
る。固体形態の製剤は粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセ
ル、カシェ−および小割を包合する。固体の担体は、希
釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤また
は錠剤崩かい剤としても作用する１種またはそれ以上の
物質であり得ろ。それはまた、封入物質であってもよい
。粉剤においては、担体は微細に分割された活性化合物
と混合される微細に分割された固体である。錠剤におい
ては、活性化合物を適当な割合で必要な結合性を有する
担体と混合しそして所望の形状および大きさに圧縮する
。粉剤および錠剤は好適には、活性成分５〜１０乃至約
７０％を含■する。適当な固体担体は炭酸マグネシウム
、ステアリン散マグネンウム、タルク、糖、ラクトース
、ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガン
トゴム、メチルセルローズ、低融点ワックス、ココアパ
ターなどである。″製剤″なろ語は活性成分（他の担体
を有するかまたは有していない）が担体によって包囲さ
れそしてその結果担体が活性成分と一緒になったカプセ
ルを与えろよ５な担体としての封入物質と活性化合物と
の処・方を包含するよう企図するものである。同様にカ
シェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−およびカプ
セルは経口投与に適した固体の使用形態として使用する
ことかできる。

小割の製造に際しては、脂肪酸グリセリドの混合物また
はココアバターのような低融点ワックスをはじめに融解
しそして活性成分を攪拌によってその中に均質に分散す
る。次に融解した均質な混合物を在来の大ぎさの型に注
入し、冷却しそしてそれによって固化させる。

液状形態の製剤は溶液懸濁液および乳濁液を包含する。

例として、非経口注射用の水溶液または水プロピレング
リコール溶液をあげることかできる。液状の製剤はポリ
エチレングリコール水溶液中の溶液として処方すること
もできる。

経口使用に適した水溶液は活性成分を水に溶解しそして
必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤および濃化
剤を添加することによって製造することができる。経口
使用に適した水性懸濁液は微細に分割された活性成分を
粘稠物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
他の公知の懸濁剤とともに水に分散することによって製
造することができる。

また、使用直前に経口または非経口投与用の液状形態の
製剤に変換するための固体形態の製剤もまた包含される
。このような液状形態は溶液、懸濁液および乳濁液を包
含する。これらの特定の固体形態の製剤は、もつとも好
都合には単位投与形態で提供されそしてそのま５使用し
て液状の一回量単位のものが得られる。あるいはまた、
液状形態に変換した後、注射器、茶さじまたは他の容ｔ
　ｉ！１１定容器で液状形態の製剤の予め決定された容
量を測定することによって多数回の個々の液状投与量を
得ることができるように十分な量の固体を与えることも
できる。そのようにして多数回の液状投与量を製造する
場合は、起こりうる分解を避けるために液状投与量の未
使用部分を低温度（例えば冷却下）に維持することが好
適である。液状形態に変換すべく企図された固体形態の
製剤は、活性物質のほかに風味料、着色剤、安定剤、緩
衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶
化剤などを含有することができる。液状形態の製剤の製
造に用いられる液体は水、等張水、エタノール、グリセ
リン、プロピレングリコールなどならびにこれらの混合
物である。当然、用いられる液体は投与方法によって選
択される。例えば、多量のエタノールを含有する液状製
剤は非経口使用に対しては適当でない。

好適には、薬学的製剤は単位剤形である。このような形
態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含有する
単位投与量に再分割される。

この単位剤形は、製剤のばらばらの量例えば包装された
錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末
を含有する包装された製剤になし得る。この単位剤形は
また、カプセル、カシェ−または錠剤それ自体であって
もよくまたはこれらの任意の数を包装した形態のもので
あってもよい。

製剤の単位投与量中の活性化合物の量は特定の適用およ
び活性成分の力価によって１〜５００■好適には５〜１
ｏｏｎｉに変化または調整することができる。所望によ
り、組成物はまた他の相容性の治療剤を含有することが
できる。

治療的使用においては、７０Ｆ４の体重の患者に対する
哺乳類の使用量範囲は、場合により量を分けて１日当り
１〜１５００＃ｖ好適には１日当り２５〜７５０ηであ
る。しかしながら、使用量は患者の必要性、治療される
病気の重篤度および゛使用される化合物によって変化さ
せることができる。特定の状況に対する適当な使用量の
決定は、当業界で周知の範囲のものである。一般に、治
療は化合物の最適投与量より少ない小使用量で開始され
る。その後、使用量は状況により最適の効果に達するま
で小量ずつ増加される。便宜上、全体の１日当りの使用
量は、所望により１日数回に分けて投与することができ
る。

本発明の化合物は、哺乳動物体のドパミン系に対して作
用する。若干は例えば過プロラクチン血症、パーキンノ
ン病、高血圧、性的病気および先端巨大症に対して有効
なドパミン作動物質である。他のものは、抗精神病剤と
して有効なドパミン作動物質である。

ドパミン作動剤としての本発明の化合物の有効性を測定
する方法は、Ｍｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　（１９
７６年）（１２）８００頁に説明されている。゛この文
献を参照として本明細書中に引用する。第１表はこの結
果を記載したものである。

第１表 化合物　　　　　　阻止チ （Ｉ［［）Ｃ−７，が二重結合である場合）Ｒ−Ｒ’−
Ｈ；　Ｒ”＝ＣＨ５５０ ｕ−Ｒ′−ａ；　Ｒ／Ｌ−ＣＨ２ＣＨ３４９Ｒ−Ｒ’−
Ｈ；　Ｒ”−（ＣＨ２）２ＣＨ３６６Ｒ−Ｒ’−Ｈ；　
Ｒ”＝（ＣＨ２）５ＣＨ５５７Ｒ−Ｒ’署Ｈ；Ｒ’偏（
ＣＨ２）４ＣＨ３２６Ｒ＝Ｒ’−Ｈ；　　Ｒ”−：（Ｃ
Ｈ２）５ＣＨ５８８Ｒ”Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ”＝（ＣＨ２）
６０Ｈ５Ｒ−Ｒ’＝）（；　　Ｒ”＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
２４ＯＲ＝Ｒ’＝Ｈ；　　Ｒ”−（ＣＨ２）２０ＣＨ２
ＣＨ５３５Ｒ−Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ”−（ＣＨ２）２ｐｈ　
　　　　　　　　　　　１６Ｒ−Ｒ’−Ｈ；　Ｒ′Ｌ−
（ＣＨ２）２ｃＨ（ＣＨ５）２　　　　　　　６５Ｒ＝
Ｍｅ；　Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ”（ＣＨ２）２ＣＨ５人手不能
Ｒ＝Ｍｅ；　Ｒ′＝Ｈ；　Ｒ”（ＣＨ２）５ＣＨ５人手
不能Ｒ＝Ｍｅ；　Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ＝（ＣＨ２）４ＣＨ５
人手不能Ｒ婁Ｈ；　Ｒ’コＣＯＣＨ３；　Ｒ”＝（ＣＨ
２）２ＣＨ３０Ｒ＝Ｈ；　Ｒ’＝Ｃ０ＣＨ５；　Ｒ”＝
（ＣＨ２）４ＣＨ５０Ｒ＝Ｍｅ　；　Ｒ’＝Ｃ０ＣＨ５
；　Ｒ′＝（ＣＨ２）２ＣＨｊ　　　　　入手不能Ｒ＝
Ｍｅ；　Ｒ’＝ＣＱＣＥ（３；　Ｆ（’＝（ＣＨ２）４
ＣＨ５人手不能（Ｉｌｌ）　（ニア：が単結合である場
合）Ｒ−Ｒ’ばＨ；Ｒ’侮（ＣＨ２）２ＣＨ５１５Ｒ＝
Ｈ；　Ｒ’＝Ｃ０ＣＨ５；　Ｒ”−（ＣＨ２）２ｃｎ３
９抗精神病剤としての本発明の代表的化合物の効果は、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｅｈａｖ
、　（１９７８年）（８）９７頁に記載されているマウ
ス活性およびスクリーン試験操作によって確立した。こ
の文献を本明細書中に参照として引用する。結果は第２
表に示す通りである。

第２表 （”ｓｏ　＋１） （ＩＩ［）（：”：τが二重結合できる場合）Ｒ＝Ｒ’
−Ｈ；　Ｒ′１＝ＣＨ５３０ Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ”−ＣＨ２ＣＨ５＞３ＯＲ＝Ｒ’−
Ｈ；　Ｒ′′−（ＣＨ２）２ＣＨ５２，９Ｒ−Ｒ’−Ｈ
；　Ｒ”＝（ＣＨ２）３Ｃ）Ｉ３　　　　　　　　　　
　　７．３Ｒ＝Ｒ′＝Ｈ；Ｒ″＝（ＣＨ２）４ＣＨ５〈
１０Ｒ−Ｒ’＝Ｈ：　Ｒ”＝（ＣＨ２）５ＣＨ５＞３０
Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；　　Ｒ”＝（ＣＨ２）６ＣＨ５１［１４
Ｒ−Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ”＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２５Ｒ＝Ｒ’
＝Ｈ；　Ｒ”＝（ＣＨ２）２０Ｃ’Ｈ２ＣＨ３３ｒ：Ｊ
Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ′７−（ＣＨ２）２Ｐｈ　　　　　
　　　　　　　　１ａｌＲ＝Ｒ’、＝Ｈ；　Ｒ”＝（Ｃ
Ｈ２）２ＣＨ（ＣｕＩ２）２　　　　　　　　　　ａ７
Ｒ；Ｍｅ；　Ｒ’＝Ｈ：　Ｒ”＝（ＣＨ２）２ＣＨ３１
０Ｒ−Ｍｅ；　Ｒ’−Ｈ；　Ｒ”＝（ＣＨ２）５ＣＨ３
人手不能Ｒ＝Ｍｅ：　Ｒ’ｘＨ；　　Ｒ”＝（ＣＨ２）
４ＣＨ５（１０Ｒ＝Ｈ；　Ｒ’−ＣＯＣＨ５；　Ｒ”＝
（ＣＨ２）２ＣＨ３３０Ｒ＝Ｈ；　　Ｒ’＝Ｃ’０ＣＨ
５：　Ｒ”（ＣＨ２）４０Ｈ５１［１Ｒ−Ｍｅ；　Ｒ’
＝Ｃ０ＣＨ５；　Ｒ”（ＣＨ２）２ＣＨ５３９Ｒ＝Ｍｅ
　；　Ｒ’＝Ｃ０ＣＨ５；　Ｒ”（ＣＨ２）４ＣＨ３６
，４（ＩＩＩ）（−ニーが単結合である場合）Ｒ＝Ｒ’
−Ｈ；　Ｒ”＝（ＣＨ２）２ＣＨ５１０Ｒ＝Ｈ；　　Ｒ
’＝Ｃ０ＣＨ５；　　Ｒ”−（ＣＨ２）２Ｃ１（５３０
本発明の化合物の抗高血圧作用を試験する方法は、ａｍ
、　Ｊ、　ｍｅｄ、　Ｓｃｉ、（１９７０年）　（２５
９）２５７頁に記載されている。この文献を本明細書中
に参照として引用する。これらの実験は、哺乳動物にお
ける標準試験とみなされ、そしてヒトの同様な病気の治
療に対する利用の指標である。

第５表 」 ｃａ２ｃＨ２ｃＨ（ＣＨ３）２ 以下の例は当業者が本発明を実施することができるよう
にするために与えるものである。これらの例は決して本
発明の朝日を限定するものではなく、本発明を例示する
ものである。

例　　１ ４−　（１，２，５，６−テトラミドロー１−プロピル
−３−ピリジニ、ル）−２−チアゾールアミン無水エタ
ノール５０〇−中の４−（３−ピリジニル）−２−チア
ゾールアミン〔Ａ、タウリンスおよびＡ、ブラガによる
Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ７
（１９７０年）（７）１１３７頁）１４．１６Ｆおよび
１−ブロモプロパン５０ｆの溶液を、２４時間加熱還流
する。この時間において、小量の塩がフラスコの壁上に
析出しはじめる。溶液を回転蒸発器上で濃縮乾個して３
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−１−−／ロピルー
ピリジニウムプロマイド臭化水素酸塩として同定される
融点２５９〜２６１℃の黄色の固体５０？を得る。

水：メタノール（１：　１　）３００ｍｔ中のこの塩２
６ｔの溶液を水浴中で冷却しそして６０分にわたって硼
水素化ナトリウム２５ｆを使用して小量ずつ処理する。

次に、冷浴を除去しそして混合物を室温で一夜攪拌する
。混合物をもとの容盆の約にに濃縮しそして注意深＜　
＃　ＨＣｌの満願によって酸性にする。得られた溶液を
濃水酸化アンモニウムで塩基性となしそして酢酸エチル
（３ｘ７５ｍ／）で抽出する。有機層を乾燥しそして濃
縮して黄色の油状物を得る。これをシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理（酢酸エチル中の２　％　ＮＨ，Ｏ
Ｈ）　ｔ、テ標記化合物４．４１を得る。融点１２１〜
１２３℃（分解）。

例　　２ ４−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−
３−ピリジニル）−２−チアゾールアミン１−ブロモプ
ロパンをメチルｐ−トルエンスルホネートで置換する以
外は例１の方法を使用することによって、標記化合物を
油状物として得る。これをエーテルに溶解しそしてイン
プロパツール中の塩化水素の飽和溶液の適当な量で処理
してそのジ塩酸塩（全体の収率５０係）を得る。融点２
７２℃。

例　　３ ４−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−エチル−
３−ピリジニル）−２−チアゾールアミンアルキル化剤
として沃化エチルを使用して例１の方法に従って、標記
化合物を５０％の収率で黄褐色の固体として製造した。

融点１１６〜１２０℃。

例　　４ ４−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−アリル−
３−ヒｖ　、、；ニル）−２−チアゾールアミン例１の
１−ブロモプロパンの代りに臭化アリルを使用すると、
孫記化合物を製造することができろ。粗製反応混合物の
フラッシュクロマトグラフィー処理後、酢酸エチルから
の１回の再結晶によって、５０％の全体の収率で明るい
黄褐色の固体として標記化合物を得る。融点１２９〜１
３２℃。

例　　５ ４−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ブチル−
３−ピリジニル）−２−チアゾールアミン例１の１−ブ
ロモプロパンを１−ブロモブタンで置換することによっ
て、標記化合物を黄褐色の固体（融点２２０〜２２２℃
）として製造した。

これを、例２に記載した方法忙よってそのジ塩酸塩（融
点２３９〜２４０℃）に変換した。

例　　６ ４−　（１，２，５，６−チトラヒドロー１−／’！：
ンチルー３−ピリジニル）−２−チアゾールアミン例１
に記載した方法で１−ブロモはンタンを使用することに
よって標記化合物を５６チの全体の収率で得た。遊離塩
基は赤色味をおびた油状物である。この油状物は、イン
プロパツールの小址とともにすりつぶした場合結晶化す
る。融点８５〜８７℃。インプロパツール中の臭化水素
の飽和溶液を使用して例２に記載した方法と同様な方法
によってジ臭化水素酸塩（融点２４６〜２４７℃）を製
造した。

例　　７ ４−　（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ヘキシル
−３−ピリジニル）−２−チアゾールアミン例１の操作
において１−ブロモプロパンの代りに１−ブロモヘキサ
ンを使用した場合、クロマトグラフィー処理後、標記化
合物が赤色の油状物として得られる。例２の方法によっ
てジ塩酸塩モノ水和物を形成させる。融点２００〜２０
２℃。

例　　８ ４−　（１，２，５，６−チトラヒドロー１−へブチル
−５−ピリジニル）−２−チアゾールアミンアルキル化
剤として１−プロモヘブタンヲ使用して例１の方法を反
復し次いで例２に記載した塩形成によって標記化合物の
ジ塩酸塩モノ水和物を得た。融点１９１〜１９３℃。

例　　９ ４−　（１，２，５，６−チトラヒドロー１−（３−メ
チルブチル）−３−ピリジニル〕−２−チアゾールアミ
ン アルキル化剤として１−ブロモ−３−メチルブタンを使
用して例１および例２の方法を反復して、標記化合物の
ジ塩酸塩モノ水和物を製造した。融点２０４℃。

例　　１０ ４−　（１，２，５，６−チトラヒドロー１−（２−〕
エニルエチル）　−３−ヒＩＪ　）ニルｍ１−２−チア
ゾールアミン アルキル化剤として（２−ブロモエチル）ベベンゼンを
使用しそして例１および例２の方法を使用することによ
って、ジ塩酸塩モノ水和物として標記化合物を得た。融
点２０９〜２１１℃。

例　　１１ ４−（１−（２−エトキシエチル）　−１，２，５，６
−テトラヒドロ−３−ピリジニル〕−２−チアゾールア
ミン 例１の操作において１−ブロモプロパンの代りに２−ブ
ロモエチルエチルエーテルを使用して標記化合物を油状
物として製造し、これを例２に記載した操作によってそ
のジ塩酸塩（融点２２５〜２３０℃）に変換した。

例　　１２ Ｎ　−（４−（１，２，５，６−チトラヒドロー１−は
フチルー６−ビリジニル）−２−チアゾリル〕アセトア
ミド 例６で得られた４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−
１−ペンチル−３　＋　ヒ＋）　）ニル）−２−チアゾ
ールアミン７ｔを、無水の酢酸ナトリウム１０？と一緒
に、酢酸無水物１００ｒｎｔに溶解する。

溶液を窒素雰囲気下で３時間加熱還流する。溶剤を回転
蒸発器上で除去しそして残留物をジクロロメタン１５０
−と１０％重炭酸ナトリウム溶液１５０づとの間に分配
する。有機層を真空濃縮しそして残留物を、溶離剤とし
て酢酸エチル中の２％水酸化アンモニウムを使角してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する０標記化合物
ヲベージュ色の固体として得た。収量４．１０？。融点
１１７〜１２０℃。

例　　１５ Ｎ　−（４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−プ
ロピル−３−ピリジニル）−２−チアゾリル〕−アセト
アミド 例１て製造した４　−（１，２，５，６−テトラヒドロ
−１−プロピル−３−ヒＩＪ−、；ニル）−２−チアゾ
ールアミンに対して例１２に記載した操作を使用するこ
とによって、標記化合物をベージュ色の固体として得た
。融点１０９〜１１２℃。

例　　１４ Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−２−チアゾール
アミン ３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩を、Ａ、ドル
ナラ、Ｈ，マヘンズおよびに、ブルンケンによるＣＣｈ
ｅｍ、　Ｂａｒ、　（１９５１年）（８４）１４７頁〕
によって報告されているように３−アセチルピリジンか
ら製造しそして水中で３０分Ｎ−メチルチオ尿素１．０
５当量とともに加熱する。今後、溶液を水酸化アンモニ
ウムの添加によって塩基性となしモしてＮ−メチル−４
−（３−ピリジニル）−２−チアゾールアミンを７ｏ％
の全体の収率でオレンジ色の固体として得る。融点１１
４〜１１６℃。

例　　１５ Ｎ−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−プロピル−３−ピリジニル）−２−チアゾールアミン 反応剤として例１４で製造したＮ−メチル−４−（３−
ヒＩＪ　Ｕニル）−２−チアゾールアミンおよび過剰の
１−ブロモプロパンを使用して例１に記載した操作を反
復する。標記化合物をカラムクロマトグラフィー処理に
よって精製しく収率６５％）そして例２の操作によって
そのＨＣｌ塩に変換する。得られた塩（融点１３８℃）
は、ＨＣ２１，２５分子および水１分子を含有する。

例　　１６ Ｎ−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−−？ンチルー３−ピリジニル）−２−チアゾールアミ
ン 反応剤として例１４で製造したＮ−メチル−４−（３−
ピリジニル）−２−チアゾールアミンおよび過剰の１−
ブロモＲンタンを使用して例１の操作を反復する。標記
化合物をカラムクロマトグラフィー処理によって精製し
く収率５５俤）そして例２の操作によってそのＨＣｌ塩
に変換する。得られた塩（融点１６８〜１７２℃）は。

ＨＣｌ　１．５分子および水１分子を含有している。

例　　１７ Ｎ−メチル−Ｎ　−（４−（１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−１−ペンチル−３−ピリジニル）−２−チアゾリ
ルクーアセトアミド 例１６で得られた化合物に対する例１２の方法の適用に
よって、標記化合物が黄褐色の固体として得られた。融
点７８〜８１Ｌ０ 例　　１８ ４−（１−プロピル−３−ピペリジル）−２−チアゾー
ルアミン エチルＮ−プロビルニベコテート（７５，８６９）をエ
タノール５０肥主溶解し、水酸化リチウムモノ水和物（
１５，５７ｆ）で２４時間還流下で処理する。蒸発およ
び真空乾燥（１００℃、８時間）によって、リチウムＮ
−プロビルニベコテート（白色粉末、６０　？　）’を
得た。ＴＨＦ　２　ｒＪ　Ｏｄ中のこの塩ｊ　７．７　
ｆの溶液を０℃でメチル−リチウム１当量で流加処理す
る。室温で一夜攪拌した後、水性処理して３−アセチル
−Ｎ−プロピルビＲリジン（ＨＣｌ塩の融点１０８〜１
１１℃）を得る。この化合物Ｚ５ｔをチオ尿素２．２８
？および沃素五８１？と緊密に混合しそして蒸気浴上で
２４時間加熱し次いでカラムクロマトグラフィー処理（
シリカ、アセトン）および例２の操作による塩形成を行
った場合、４−（１−プロピル−３−ビ０　リジル）−
２−チアゾールアミン塩酸塩（融点２４５〜２４８℃）
１．７５ノが得られる。

例　　１９ Ｎ−［４−（１−プロピル−３−ビはリジル）−２−チ
アゾリル〕アセトアミド 例１８に記載したよ５に製造した４−（１−プロピル−
３−ピはリジル）−２−チアゾールアミン（１，８Ｆ）
を、酢酸無水物８−中で２時間還流する。水性処理次い
でカラムクロマトグラフィー処理（シリカ、メタノール
）および例２の操作による塩形成によってＮ−（４−（
１−プロピル−３−ピペリジル）−２−チアゾリル〕ア
セトアミド塩酸塩（１，３ｇ、―点２５０〜２５５°）
を得る。この塩は、水〃分子を含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、■は２個の炭素原子間の単結合または二重結合
   を示し、ＲはＨまたは１〜４個の炭素原子の直鎖状また
   は有枝鎖状のアルキルであり、Ｒ′はＨ、１〜４個の炭
   素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルまたはＣＯ−
   Ｒ″′（式中Ｒ″′は１〜４個の炭素原子の直鎖状また
   は有枝鎖状のアルキル基である）でありそしてＲ″は１
   〜８個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル基
   、２〜８個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルケ
   ニル基、アルキルが１〜４個の炭素原子の直鎖状または
   有枝鎖状であるアラルキル基または式−（ＣＨ＿２）＿
   ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＿３（式中、ｎおよび
   ｍはそれぞれ独立して０〜４である）の基である〕を有
   する化合物または■が単結合である場合はその 立体異性体またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２）ＲがＨまたはメチル基である前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３）Ｒ′がＨまたはメチル基である前記特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４）Ｒ′がＣＯ−Ｒ″′（Ｒ″′はメチル基である）で
   ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）Ｒ″が１〜８個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状
   のアルキルである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６）Ｒ″が２〜８個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状
   のアルケニルである前記特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７）Ｒ″がアルキルが１〜４個の炭素原子を有するアリ
   ール−アルキルである前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ８）４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−プロピ
   ル−３−ピリジニル）−２−チアゾールアミンである前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−アリル
   −３−ピリジニル）−２−チアゾールアミンである前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０）４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ブチ
   ル−３−ピリジニル）−２−チアゾールアミンである前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１）Ｎ−〔４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
   −ペンチル−３−ピリジニル）−２−チアゾリル〕−ア
   セトアミドである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １２）Ｎ−〔４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
   −プロピル−３−ピリジニル）−２−チアゾリル〕−ア
   セトアミドである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １３）４−（１−プロピル−３−ピペリジル）−２−チ
   アゾールアミンである前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １４）ピリジニル−チアゾールアミンを有機ハライドで
   処理せしめそして得られた１−置換ピリジニウム塩を還
   元せしめて相当するテトラヒドロ−ピリジニルチアゾー
   ルアミンとなしそしてこのチアゾールアミンを酸無水物
   で処理してＮ−置換酸アミドを形成させそして所望によ
   りこの生成物をその薬学的に許容し得る酸付加塩に変換
   することからなる前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物の製法。 １５）Ｎ−アルキルピペリジン３−カルボン酸エステル
   を相当する３−アセチル−Ｎ−アルキルピペリジンに変
   換し、これをチオ尿素およびハロゲンと反応させて相当
   するチアゾールアミンを形成させそしてこれを酸無水物
   で処理してＮ−置換酸アミドを形成させそして所望によ
   り生成物をその薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する
   ことからなる前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の
   製法。 １６）薬学的に許容し得る担体と組み合せた前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の有効量からなる抗過プロ
   ラクチン血症薬学的組成物。 １７）薬学的に許容し得る担体と組み合せた前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の有効量からなる抗高血圧
   薬学的組成物。 １８）薬学的に許容し得る担体と組み合せた前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の有効量からなる抗精神病
   薬学的組成物。