JP3007203B2 - ピペラジン誘導体 - Google Patents
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- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はピペラジン誘導体に関す
る。該新規化合物は、以下においてさらに詳細に説明す
るように、５−ＨＴ受容体に結合することによって中枢
神経系にて作用し、そのためヒトおよび他の哺乳動物の
治療用医薬として用いることができる。
る。該新規化合物は、以下においてさらに詳細に説明す
るように、５−ＨＴ受容体に結合することによって中枢
神経系にて作用し、そのためヒトおよび他の哺乳動物の
治療用医薬として用いることができる。
【０００２】
【発明の開示】本発明の新規化合物は、式：
【化１】 で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
である。化合物Ａは２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−１−［４−［１−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニル］］−２−フェニルブチリル］−１Ｈ
−アゼピンである。
である。化合物Ａは２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ
ドロ−１−［４−［１−［４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニル］］−２−フェニルブチリル］−１Ｈ
−アゼピンである。
【０００３】本願出願人の継続出願である英国特許出願
第９００８９２５．１号は、本発明の新規化合物を包含
する一般式で示される化合物を記載している。該継続出
願中の化合物は、式：
第９００８９２５．１号は、本発明の新規化合物を包含
する一般式で示される化合物を記載している。該継続出
願中の化合物は、式：
【化２】 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
である。
である。
【０００４】式（Ｉ）中、ｎは１または２の整数、Ｒは
水素または低級アルキル、Ｒ1はアリールまたは窒素含
有のヘテロアリール基であり、Ｒ2は水素または低級ア
ルキル、Ｒ3はアリール、炭素数４〜８のアルキルまた
はアリール（低級）アルキル、Ｘは−ＯＣＯＲ10、−Ｃ
Ｏ2Ｒ6、−ＣＯＮＲ5Ｒ9、−ＯＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ4ＣＯ
Ｒ6、−ＯＣＯＮＨＲ11、−ＮＨＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ4ＣＯ
ＮＨＲ6、−ＣＯＮＨＮＨＲ6、−ＣＯＮＨＯＲ6、
水素または低級アルキル、Ｒ1はアリールまたは窒素含
有のヘテロアリール基であり、Ｒ2は水素または低級ア
ルキル、Ｒ3はアリール、炭素数４〜８のアルキルまた
はアリール（低級）アルキル、Ｘは−ＯＣＯＲ10、−Ｃ
Ｏ2Ｒ6、−ＣＯＮＲ5Ｒ9、−ＯＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ4ＣＯ
Ｒ6、−ＯＣＯＮＨＲ11、−ＮＨＣＯ2Ｒ6、−ＮＲ4ＣＯ
ＮＨＲ6、−ＣＯＮＨＮＨＲ6、−ＣＯＮＨＯＲ6、
【化３】
【０００５】Ｒ4およびＲ5は、各々、水素または低級ア
ルキル、Ｒ6は−ＣＨＲ7Ｒ8、炭素数３〜１２のシクロ
アルキルまたはアリール（低級）アルキル（ここで、Ｒ
7およびＲ8は、各々、水素または低級アルキルであ
る）、Ｒ9は水素、第３級アルキル以外の炭素数１〜８
のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、シクロ
アルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低
級）アルキルまたは８−アザスピロ［４．５］デカ−
７，９−ジオン−８−イル−（低級）アルキルである；
ただし、Ｒ3がアリールまたはアラルキルである場合、
Ｒ9はそのオルト位において、ハロゲン、ニトロ、トリ
フルオロアルキル、シアノ、スルホン酸、スルホンアミ
ド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシルアニ
リノまたは４−カルボキシルアミノベンゾスルホンアミ
ド基によって置換されているフェニル基ではなく、Ｒ9
が水素、アルキル、アリールまたはアリール（低級）ア
ルキルである場合、Ｒ5は水素または−ＣＨＲ7Ｒ8であ
る、またはＲ5およびＲ9は、それらが結合する窒素原子
と一緒になって、所望により、低級アルキル、アリール
またはアリール（低級）アルキルによって置換されてい
てもよいアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサ
ヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ環を意味
し、
ルキル、Ｒ6は−ＣＨＲ7Ｒ8、炭素数３〜１２のシクロ
アルキルまたはアリール（低級）アルキル（ここで、Ｒ
7およびＲ8は、各々、水素または低級アルキルであ
る）、Ｒ9は水素、第３級アルキル以外の炭素数１〜８
のアルキル、炭素数３〜１２のシクロアルキル、シクロ
アルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低
級）アルキルまたは８−アザスピロ［４．５］デカ−
７，９−ジオン−８−イル−（低級）アルキルである；
ただし、Ｒ3がアリールまたはアラルキルである場合、
Ｒ9はそのオルト位において、ハロゲン、ニトロ、トリ
フルオロアルキル、シアノ、スルホン酸、スルホンアミ
ド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシルアニ
リノまたは４−カルボキシルアミノベンゾスルホンアミ
ド基によって置換されているフェニル基ではなく、Ｒ9
が水素、アルキル、アリールまたはアリール（低級）ア
ルキルである場合、Ｒ5は水素または−ＣＨＲ7Ｒ8であ
る、またはＲ5およびＲ9は、それらが結合する窒素原子
と一緒になって、所望により、低級アルキル、アリール
またはアリール（低級）アルキルによって置換されてい
てもよいアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサ
ヒドロアゼピノ、モルホリノまたはピペラジノ環を意味
し、
【０００６】Ｒ10は炭素数３〜１２のシクロアルキル、
または所望により低級アルキル、低級アルコキシまたは
ハロゲンによって置換されていてもよい２，３−ジヒド
ロ［１，４］ベンゾジオキシニルであるか、またはＲ3
が炭素数４〜８のアルキル基である場合、Ｒ10はまたア
リールとすることができる、Ｒ11は炭素数３〜１２のシ
クロアルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキ
ル、Ｒ12およびＲ13は、各々、低級アルキルまたはそれ
らが共に結合する炭素原子と一緒になって炭素数４〜６
のシクロアルキルを意味し、Ｒ14は水素、ハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルキル、およびＹはＣＯまたは
ＳＯ2を意味する。
または所望により低級アルキル、低級アルコキシまたは
ハロゲンによって置換されていてもよい２，３−ジヒド
ロ［１，４］ベンゾジオキシニルであるか、またはＲ3
が炭素数４〜８のアルキル基である場合、Ｒ10はまたア
リールとすることができる、Ｒ11は炭素数３〜１２のシ
クロアルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキ
ル、Ｒ12およびＲ13は、各々、低級アルキルまたはそれ
らが共に結合する炭素原子と一緒になって炭素数４〜６
のシクロアルキルを意味し、Ｒ14は水素、ハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルキル、およびＹはＣＯまたは
ＳＯ2を意味する。
【０００７】該継続出願中の化合物は、公知出発物質ま
たは常法により製造することができる出発物質より多く
の方法に従って製造することができる。開示方法のいく
つかを以下に示す：
たは常法により製造することができる出発物質より多く
の方法に従って製造することができる。開示方法のいく
つかを以下に示す：
【０００８】Ｘが−ＣＯＮＲ5Ｒ9である式（Ｉ）のアミ
ドを製造する１つの方法において、式：
ドを製造する１つの方法において、式：
【化４】ＮＨＲ5Ｒ9 （II） ［式中、Ｒ5およびＲ9は前記と同じ］で示されるアミン
を、式：
を、式：
【化５】 ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ］で示さ
れる酸で、またはそのアシル化誘導体でアシル化する。
アシル化誘導体の例は、酸ハライド（例えば、酸クロリ
ド）、アジド、無水物、イミダゾリド（例えば、カルボ
ニルジイミダゾールより得られる）、活性エステルまた
はジアルキルカルボジイミド、特にジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなカルボジイミドより得られるＯ−
アシル尿素を包含する。好ましくは、該アミンを１，
１’−カルボニルジイミダゾール、イソブチルクロロホ
ルメートまたはジフェニルホスフィニルクロリドのよう
なカップリング剤の存在下、酸でアシル化する。
れる酸で、またはそのアシル化誘導体でアシル化する。
アシル化誘導体の例は、酸ハライド（例えば、酸クロリ
ド）、アジド、無水物、イミダゾリド（例えば、カルボ
ニルジイミダゾールより得られる）、活性エステルまた
はジアルキルカルボジイミド、特にジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなカルボジイミドより得られるＯ−
アシル尿素を包含する。好ましくは、該アミンを１，
１’−カルボニルジイミダゾール、イソブチルクロロホ
ルメートまたはジフェニルホスフィニルクロリドのよう
なカップリング剤の存在下、酸でアシル化する。
【０００９】式（Ｉ）の化合物を製造する別の方法は、
式：
式：
【化６】 ［式中、ＲおよびＲ1は前記と同じ］で示されるピペラ
ジンを、式：
ジンを、式：
【化７】−（ＣＨ2）ｎＣＲ2Ｒ3Ｘ （V） ［式中、ｎ、Ｒ2、Ｒ3およびＸは前記と同じ］で示され
るアルキル化剤でアルキル化することからなる。
るアルキル化剤でアルキル化することからなる。
【００１０】該アルキル化剤は、例えば、式：
【化８】 Ｚ−ＣＨ2ＣＲ2Ｒ3Ｘ （VI） ［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＸは前記と同じ、Ｚはハロゲン
またはアルキル−またはアリール−スルホニルオキシ基
のような脱離基を意味する］で示される化合物とするこ
とができる。別に、アルキル化剤は、式：
またはアルキル−またはアリール−スルホニルオキシ基
のような脱離基を意味する］で示される化合物とするこ
とができる。別に、アルキル化剤は、式：
【化９】 ＣＨ2＝ＣＲ3Ｘ （VII） ［式中、Ｒ3およびＸは前記と同じ］で示される不飽和
化合物であり、該式（VII）の化合物を、マイケル（Ｍi
chael）反応に従って式（IV）のピペラジンと反応させ
てもよい。該反応は、アルコールの存在下、高温にて実
施する。Ｘが−ＣＯＮＲ5Ｒ9である場合、該反応におい
て少量の酸触媒を使用してもよい。
化合物であり、該式（VII）の化合物を、マイケル（Ｍi
chael）反応に従って式（IV）のピペラジンと反応させ
てもよい。該反応は、アルコールの存在下、高温にて実
施する。Ｘが−ＣＯＮＲ5Ｒ9である場合、該反応におい
て少量の酸触媒を使用してもよい。
【００１１】式（Ａ）の本発明の化合物は、適当な出発
物質を用い、類似する方法にて製造することができる。
化合物Ａを製造する好ましい方法は、式：
物質を用い、類似する方法にて製造することができる。
化合物Ａを製造する好ましい方法は、式：
【化１０】 ［式中、Ｘはハロゲンのような脱離基を意味する］で示
される化合物を、式：
される化合物を、式：
【化１１】 で示されるアミドのアニオンと反応させることからな
る。該アニオンは、該アミドを強塩基、例えば、リチウ
ムジイソプロピルアミドと反応させることにより製造す
ることができる。
る。該アニオンは、該アミドを強塩基、例えば、リチウ
ムジイソプロピルアミドと反応させることにより製造す
ることができる。
【００１２】前記方法を実施して、遊離塩基形の、また
は酸付加塩として本発明の化合物を得ることができる。
本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩
基は該酸付加塩の溶液を塩基性化することにより得るこ
とができる。反対に、該方法の生成物が遊離塩基である
場合、酸付加塩、特に、医薬上許容される酸付加塩は、
該遊離塩基を適当な有機溶媒に溶かし、塩基化合物から
酸付加塩を製造する常套手段に従って、該溶液を酸で処
理することにより製造することができる。
は酸付加塩として本発明の化合物を得ることができる。
本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩
基は該酸付加塩の溶液を塩基性化することにより得るこ
とができる。反対に、該方法の生成物が遊離塩基である
場合、酸付加塩、特に、医薬上許容される酸付加塩は、
該遊離塩基を適当な有機溶媒に溶かし、塩基化合物から
酸付加塩を製造する常套手段に従って、該溶液を酸で処
理することにより製造することができる。
【００１３】酸付加塩の例として、硫酸、塩酸、臭化水
素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン
酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、シュウ酸およびコハク酸のような無機および有
機酸から形成される酸付加塩が挙げられる。
素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン
酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、シュウ酸およびコハク酸のような無機および有
機酸から形成される酸付加塩が挙げられる。
【００１４】本発明の化合物は、１個の不斉炭素原子を
有しており、そのため、該化合物は種々の立体異性形に
て存在しうる。該化合物は、例えば、ラセミ体または光
学活性形でありうる。光学活性形は、ラセミ体の分割に
よりまたは不斉合成により得ることができる。例えば、
分割は、光学的に活性な酸（例えば、ジベンゾイル−Ｌ
−酒石酸）を用いて該ラセミ体塩基のジアステレオマー
塩を形成させ、該ジアステレオマー塩を分離し、それら
を光学的に活性な塩基または他の塩に変えることにより
実施することができる。
有しており、そのため、該化合物は種々の立体異性形に
て存在しうる。該化合物は、例えば、ラセミ体または光
学活性形でありうる。光学活性形は、ラセミ体の分割に
よりまたは不斉合成により得ることができる。例えば、
分割は、光学的に活性な酸（例えば、ジベンゾイル−Ｌ
−酒石酸）を用いて該ラセミ体塩基のジアステレオマー
塩を形成させ、該ジアステレオマー塩を分離し、それら
を光学的に活性な塩基または他の塩に変えることにより
実施することができる。
【００１５】本発明の化合物は薬理活性を有する。特
に、該化合物は、５-ＨＴ受容体に結合することにより
中枢神経系にて作用する。薬理試験にて、該化合物は、
特に、５-ＨＴ1A型の受容体に結合することが明らかに
された。該化合物は、α1受容体のような他の受容体に
結合するよりも、ずっと大いに５−ＨＴ1A型の受容体に
選択的に結合する。該化合物は、薬理試験にて、５-Ｈ
Ｔ1A拮抗剤としての活性を示す。該化合物の薬理試験
は、該化合物が、哺乳動物、特にヒトにおいて不安症の
ようなＣＮＳ疾患の治療に用いうることを示す。それら
はまた、抗うつ剤、降圧剤として、および睡眠／目覚め
の周期、摂食行動および／または性的機能の調整剤とし
て有用であるかもしれない。
に、該化合物は、５-ＨＴ受容体に結合することにより
中枢神経系にて作用する。薬理試験にて、該化合物は、
特に、５-ＨＴ1A型の受容体に結合することが明らかに
された。該化合物は、α1受容体のような他の受容体に
結合するよりも、ずっと大いに５−ＨＴ1A型の受容体に
選択的に結合する。該化合物は、薬理試験にて、５-Ｈ
Ｔ1A拮抗剤としての活性を示す。該化合物の薬理試験
は、該化合物が、哺乳動物、特にヒトにおいて不安症の
ようなＣＮＳ疾患の治療に用いうることを示す。それら
はまた、抗うつ剤、降圧剤として、および睡眠／目覚め
の周期、摂食行動および／または性的機能の調整剤とし
て有用であるかもしれない。
【００１６】本発明の化合物を、ビー・エス・アレキサ
ンダーおよびエム・ディー・ウッド（Ｂ．Ｓ．Ａlexand
erおよびＭ．Ｄ．Ｗood）、ジャーナル・オブ・ファー
マシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊ．Ｐharm．Ｐha
rmacol．），１９８８，４０，８８８〜８９１の方法に
従って、ラットの海馬膜ホモジネートにおける５-ＨＴ
1A受容体結合活性について試験した。
ンダーおよびエム・ディー・ウッド（Ｂ．Ｓ．Ａlexand
erおよびＭ．Ｄ．Ｗood）、ジャーナル・オブ・ファー
マシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊ．Ｐharm．Ｐha
rmacol．），１９８８，４０，８８８〜８９１の方法に
従って、ラットの海馬膜ホモジネートにおける５-ＨＴ
1A受容体結合活性について試験した。
【００１７】結果は、本発明の化合物が、継続出願の実
施例３４に記載されている関連化合物、２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１−［３−［１−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］］−２−フェ
ニルプロピオニル］−１Ｈ−アゼピン（化合物Ｂ）を包
含する式Ｉの他の化合物よりもさらに強力であることを
示す。化合物Ｂは、継続出願に開示されている最も強力
な化合物の１つであった。結果を以下に示す。そのうち
の化合物Ｃは、以下の実施例２（ａ）に記載されている
異性体である。 ＩＣ50（ｎＭ） 化合物Ａ ３ 化合物Ｂ ９ 化合物Ｃ １
施例３４に記載されている関連化合物、２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１−［３−［１−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］］−２−フェ
ニルプロピオニル］−１Ｈ−アゼピン（化合物Ｂ）を包
含する式Ｉの他の化合物よりもさらに強力であることを
示す。化合物Ｂは、継続出願に開示されている最も強力
な化合物の１つであった。結果を以下に示す。そのうち
の化合物Ｃは、以下の実施例２（ａ）に記載されている
異性体である。 ＩＣ50（ｎＭ） 化合物Ａ ３ 化合物Ｂ ９ 化合物Ｃ １
【００１８】該化合物をさらに、ラットの８−ヒドロキ
シ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−テトラリン（８
−ＯＨ ＤＰＡＴ）症候群の拮抗作用を包含する試験に
おいて、５ＨＴ1A受容体拮抗活性について試験した。結
果を以下に示す： ＭＥＤ（ｍｇ／ｋｇ；ｓ．ｃ．） 化合物Ａ ０．０３ 化合物Ｂ ０．３
シ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−テトラリン（８
−ＯＨ ＤＰＡＴ）症候群の拮抗作用を包含する試験に
おいて、５ＨＴ1A受容体拮抗活性について試験した。結
果を以下に示す： ＭＥＤ（ｍｇ／ｋｇ；ｓ．ｃ．） 化合物Ａ ０．０３ 化合物Ｂ ０．３
【００１９】該化合物をさらに、ビー・コスタール（Ｂ
Ｃostall）ら、ニューロファーマコロジー（Ｎeuroph
armacology），１９８７，２６，１９５〜２００および
ジェイ・エヌ・クラウレイ（Ｊ．Ｎ．Ｃrawley）ら、フ
ァーマコロジー，バイオケミストリー・アンド・ビヘイ
バー（Ｐharmac．Ｂiochem．Ｂehav．）１９８０，１
３，１６７〜１７０の操作に基づいて、２つの区画の明
／暗ボックス中、マウスの予備活性を測定する試験操作
により、不安緩解活性の強度について試験した。結果を
以下に示す： ＭＥＤ（ｍｇ／ｋｇ；ｓ．ｃ．） 化合物Ａ ０．０３ 化合物Ｂ １
Ｃostall）ら、ニューロファーマコロジー（Ｎeuroph
armacology），１９８７，２６，１９５〜２００および
ジェイ・エヌ・クラウレイ（Ｊ．Ｎ．Ｃrawley）ら、フ
ァーマコロジー，バイオケミストリー・アンド・ビヘイ
バー（Ｐharmac．Ｂiochem．Ｂehav．）１９８０，１
３，１６７〜１７０の操作に基づいて、２つの区画の明
／暗ボックス中、マウスの予備活性を測定する試験操作
により、不安緩解活性の強度について試験した。結果を
以下に示す： ＭＥＤ（ｍｇ／ｋｇ；ｓ．ｃ．） 化合物Ａ ０．０３ 化合物Ｂ １
【００２０】本発明の化合物はまた、式Ａの化合物また
はその医薬上許容される酸付加塩を、医薬上許容される
担体と組み合わせてなる医薬組成物とすることができ
る。当該分野において公知のいずれか適当な担体を用い
て医薬組成物を製造することができる。かかる組成物に
おいて、担体は、一般に固体、液体または固体と液体の
混合物である。
はその医薬上許容される酸付加塩を、医薬上許容される
担体と組み合わせてなる医薬組成物とすることができ
る。当該分野において公知のいずれか適当な担体を用い
て医薬組成物を製造することができる。かかる組成物に
おいて、担体は、一般に固体、液体または固体と液体の
混合物である。
【００２１】固形組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル（例えば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、
坐剤およびペッサリーを包含する。固形担体は、例え
ば、さらに、フレーバー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防
止剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊
剤としても作用しうる１以上の物質とすることができ、
またカプセル化物質とすることもできる。粉末の場合、
担体は微細化固体であり、それを微細化活性成分と混合
する。錠剤の場合、活性成分を、適当な割合にて必須の
結合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大き
さに圧縮する。粉末および錠剤は、９９％まで、例え
ば、０.０３〜９９％、好ましくは、１〜８０％の活性
成分を含有することが好ましい。適当な固形担体は、例
えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチ
ン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点
ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
ル（例えば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、
坐剤およびペッサリーを包含する。固形担体は、例え
ば、さらに、フレーバー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防
止剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊
剤としても作用しうる１以上の物質とすることができ、
またカプセル化物質とすることもできる。粉末の場合、
担体は微細化固体であり、それを微細化活性成分と混合
する。錠剤の場合、活性成分を、適当な割合にて必須の
結合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大き
さに圧縮する。粉末および錠剤は、９９％まで、例え
ば、０.０３〜９９％、好ましくは、１〜８０％の活性
成分を含有することが好ましい。適当な固形担体は、例
えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチ
ン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点
ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
【００２２】「組成物」なる語は、活性成分と担体とし
てのカプセル化物質を処方し、活性成分（他の担体と共
にまたはなしで）が、該担体で囲まれ、このようにして
該担体と組み合わせたカプセル剤を得ることを包含する
意図である。同様に、カシェーも包含する。
てのカプセル化物質を処方し、活性成分（他の担体と共
にまたはなしで）が、該担体で囲まれ、このようにして
該担体と組み合わせたカプセル剤を得ることを包含する
意図である。同様に、カシェーも包含する。
【００２３】液体形組成物は、例えば、溶液、懸濁液、
エマルジョン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物
を包含する。 活性成分は、例えば、水、有機溶媒、両
者の混合物または医薬上許容される油脂のような医薬上
許容される液体担体に溶解するかまたは懸濁しうる。該
液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味
剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度
調節剤、安定化剤または浸透調節剤のような他の適当な
医薬添加剤を含めることができる。経口または非経口投
与用の液体担体の適当な例は、水（特に、前記のような
添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有し、好ましく
はカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アル
コール類（例えば、グリセロールおよびグリコール）な
らびにその誘導体、および油類（例えば、分別ココヤシ
油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、該
担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソ
プロピルのような油状エステルとすることができる。滅
菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物にて用
いられる。
エマルジョン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物
を包含する。 活性成分は、例えば、水、有機溶媒、両
者の混合物または医薬上許容される油脂のような医薬上
許容される液体担体に溶解するかまたは懸濁しうる。該
液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味
剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度
調節剤、安定化剤または浸透調節剤のような他の適当な
医薬添加剤を含めることができる。経口または非経口投
与用の液体担体の適当な例は、水（特に、前記のような
添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有し、好ましく
はカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アル
コール類（例えば、グリセロールおよびグリコール）な
らびにその誘導体、および油類（例えば、分別ココヤシ
油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、該
担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソ
プロピルのような油状エステルとすることができる。滅
菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物にて用
いられる。
【００２４】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用
いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与する
こともできる。化合物が経口活性である場合、液体また
は固体組成物形のいずれかにて経口投与することができ
る。
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用
いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与する
こともできる。化合物が経口活性である場合、液体また
は固体組成物形のいずれかにて経口投与することができ
る。
【００２５】好ましくは、医薬組成物は単位投与形、例
えば、錠剤またはカプセルである。かかる形態におい
て、該組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与
量に細分割されており、該単位投与形は、パッケージ組
成物、例えば、包装された粉末、バイアル、アンプル、
予め充填された注射器または液体含有サシェーとするこ
とができる。単位投与形は、例えば、それ自体、カプセ
ルまたは錠剤とするか、またはこのようないずれかの組
成物の適当数の包装形とすることができる。単位用量の
組成物における活性成分量は、個々の必要性および活性
成分の活性度に伴って、０.５ｍｇ以下から７５０ｍｇ
以上までと変え、または調整することができる。
えば、錠剤またはカプセルである。かかる形態におい
て、該組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与
量に細分割されており、該単位投与形は、パッケージ組
成物、例えば、包装された粉末、バイアル、アンプル、
予め充填された注射器または液体含有サシェーとするこ
とができる。単位投与形は、例えば、それ自体、カプセ
ルまたは錠剤とするか、またはこのようないずれかの組
成物の適当数の包装形とすることができる。単位用量の
組成物における活性成分量は、個々の必要性および活性
成分の活性度に伴って、０.５ｍｇ以下から７５０ｍｇ
以上までと変え、または調整することができる。
【００２６】
【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。 実施例１ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−［４−
［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル］］−２−フェニルブチリル］−１Ｈ−アゼピンブチ
ルリチウム（１．５Ｍ／ヘキサン：５ｍｌ、７．５ミリ
モル）を、アルゴン下、乾燥トルエン１６ｍｌ中、２，
３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−フェニルアセ
チル−１Ｈ−アゼピン１．４８ｇ（６．８ミリモル）お
よびジイソプロピルアミン２．０ｍｌ（１．４ｇ、１４
ミリモル）の撹拌溶液に、温度を８℃以下に維持しなが
ら５分間にわたって滴下した。該混合物を０℃にて１時
間撹拌し、乾燥トルエン４ｍｌ中、新たにクロマトグラ
フィー処理した１−（２−クロロエチル）−４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン１．７３ｇ（６．８ミリ
モル）の溶液を滴下した。該混合物を０℃〜２０℃にて
１８時間撹拌し、水５０ｍｌを加えた。層を分離し、水
相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有
機相を真空下にて濃縮した。粗製生成物２．９１ｇを酢
酸エチル溶出液を用いるシリカ上のクロマトグラフィー
に付し、遊離塩基として標記化合物０．１５ｇを得た。
該生成物を酢酸エチル３０ｍｌに溶かし、該溶液をエー
テル性塩化水素で酸性化した。該生成物を収集し、２塩
酸塩・０．７５水和物として標記化合物０．３６ｇを得
た。融点１７５〜１７８℃。 元素分析 ：Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ・０．７５Ｈ
2Ｏとして 測定値（％）：Ｃ，６２．０５；Ｈ，７．８；Ｎ，７．７５ 計算値（％）：Ｃ，６２．１ ；Ｈ，７．８；Ｎ，８．０５
説明する。 実施例１ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−［４−
［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル］］−２−フェニルブチリル］−１Ｈ−アゼピンブチ
ルリチウム（１．５Ｍ／ヘキサン：５ｍｌ、７．５ミリ
モル）を、アルゴン下、乾燥トルエン１６ｍｌ中、２，
３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−フェニルアセ
チル−１Ｈ−アゼピン１．４８ｇ（６．８ミリモル）お
よびジイソプロピルアミン２．０ｍｌ（１．４ｇ、１４
ミリモル）の撹拌溶液に、温度を８℃以下に維持しなが
ら５分間にわたって滴下した。該混合物を０℃にて１時
間撹拌し、乾燥トルエン４ｍｌ中、新たにクロマトグラ
フィー処理した１−（２−クロロエチル）−４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン１．７３ｇ（６．８ミリ
モル）の溶液を滴下した。該混合物を０℃〜２０℃にて
１８時間撹拌し、水５０ｍｌを加えた。層を分離し、水
相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有
機相を真空下にて濃縮した。粗製生成物２．９１ｇを酢
酸エチル溶出液を用いるシリカ上のクロマトグラフィー
に付し、遊離塩基として標記化合物０．１５ｇを得た。
該生成物を酢酸エチル３０ｍｌに溶かし、該溶液をエー
テル性塩化水素で酸性化した。該生成物を収集し、２塩
酸塩・０．７５水和物として標記化合物０．３６ｇを得
た。融点１７５〜１７８℃。 元素分析 ：Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ・０．７５Ｈ
2Ｏとして 測定値（％）：Ｃ，６２．０５；Ｈ，７．８；Ｎ，７．７５ 計算値（％）：Ｃ，６２．１ ；Ｈ，７．８；Ｎ，８．０５
【００２７】実施例２ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−［４−
［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル］］−２−フェニルブチリル］−１Ｈ−アゼピンの分
割 （ａ）２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−
［４−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ニル］］−２−フェニルブチリル］−１Ｈ−アゼピン１
２．１ｇを酢酸エチル（２．５倍容量、３０ｍｌ）に溶
かし、酢酸エチル（２．５倍容量）中、ジベンゾイル−
Ｌ−酒石酸・モノ水和物（１モル当量）の溶液を加え
た。最初に形成された油を、最小量のアセトニトリル
３．６ｍｌを添加することで再度溶かした。３日（３
ｄ）後、濾過に付して、キラルＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃを用いて
判断した場合に２８％の光学純度を有する結晶６．２ｇ
を得た。第１に酢酸エチル−アセトニトリル（３：１
０、１３倍容量）からの再結晶に付し、８４％の光学純
度を有する試料を得、第２にメタノール（７．５倍容
量）からジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩として生成物の第
１のエナンチオマー（異性体Ｉ）２．１ｇを得た。融点
１４７〜１５０℃，光学純度９７．４％，
［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ
ル］］−２−フェニルブチリル］−１Ｈ−アゼピンの分
割 （ａ）２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−
［４−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ニル］］−２−フェニルブチリル］−１Ｈ−アゼピン１
２．１ｇを酢酸エチル（２．５倍容量、３０ｍｌ）に溶
かし、酢酸エチル（２．５倍容量）中、ジベンゾイル−
Ｌ−酒石酸・モノ水和物（１モル当量）の溶液を加え
た。最初に形成された油を、最小量のアセトニトリル
３．６ｍｌを添加することで再度溶かした。３日（３
ｄ）後、濾過に付して、キラルＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃを用いて
判断した場合に２８％の光学純度を有する結晶６．２ｇ
を得た。第１に酢酸エチル−アセトニトリル（３：１
０、１３倍容量）からの再結晶に付し、８４％の光学純
度を有する試料を得、第２にメタノール（７．５倍容
量）からジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩として生成物の第
１のエナンチオマー（異性体Ｉ）２．１ｇを得た。融点
１４７〜１５０℃，光学純度９７．４％，
【数３】 元素分析 ：Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ2・Ｃ18Ｈ14Ｏ8・Ｈ2Ｏと
して 測定値（％）：Ｃ，６６．７；Ｈ，６．７；Ｎ，５．１ 計算値（％）：Ｃ，６６．６；Ｈ，６．６；Ｎ，５．２ 該試料を異性体（Ｉ）の遊離塩基（１．１ｇ），
して 測定値（％）：Ｃ，６６．７；Ｈ，６．７；Ｎ，５．１ 計算値（％）：Ｃ，６６．６；Ｈ，６．６；Ｎ，５．２ 該試料を異性体（Ｉ）の遊離塩基（１．１ｇ），
【数４】 に変え、その後、常法にて塩酸塩に変えて無色粉末０．
６５ｇを得た。融点１８１〜１８４℃，光学純度９７．
６％，
６５ｇを得た。融点１８１〜１８４℃，光学純度９７．
６％，
【数５】 元素分析 ：Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ
2Ｏとして 測定値（％）：Ｃ，６３．１；Ｈ，７．８；Ｎ，７．９ 計算値（％）：Ｃ，６３．２；Ｈ，７．７；Ｎ，８．２
2Ｏとして 測定値（％）：Ｃ，６３．１；Ｈ，７．８；Ｎ，７．９ 計算値（％）：Ｃ，６３．２；Ｈ，７．７；Ｎ，８．２
【００２８】（ｂ）第２のエナンチオマー（異性体II）
を、同様の方法にて、実施例１のラセミ体およびジベン
ゾイル−Ｄ−酒石酸・モノ水和物から形成した。異性体
IIのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩；融点１４１〜１４２
℃，
を、同様の方法にて、実施例１のラセミ体およびジベン
ゾイル−Ｄ−酒石酸・モノ水和物から形成した。異性体
IIのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩；融点１４１〜１４２
℃，
【数６】 元素分析 ：Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ2・Ｃ18Ｈ14Ｏ8・０．２
５Ｈ2Ｏとして 測定値（％）：Ｃ，６７．３；Ｈ，６．７；Ｎ，５．２ 計算値（％）：Ｃ，６７．３；Ｈ，６．５；Ｎ，５．２ 異性体II塩基：
５Ｈ2Ｏとして 測定値（％）：Ｃ，６７．３；Ｈ，６．７；Ｎ，５．２ 計算値（％）：Ｃ，６７．３；Ｈ，６．５；Ｎ，５．２ 異性体II塩基：
【数７】 異性体II塩酸塩の融点１８１〜１８４℃，光学純度９
８．２％，
８．２％，
【数８】 元素分析 ：Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ・１．７５Ｈ
2Ｏとして 測定値（％）：Ｃ，６０．２ ；Ｈ，７．７；Ｎ，７．７５ 計算値（％）：Ｃ，６０．０５；Ｈ，７．９；Ｎ，７．８
2Ｏとして 測定値（％）：Ｃ，６０．２ ；Ｈ，７．７；Ｎ，７．７５ 計算値（％）：Ｃ，６０．０５；Ｈ，７．９；Ｎ，７．８
【００２９】
【発明の効果】本発明によれば、哺乳動物、特にヒトに
おける不安症のようなＣＮＳ疾患の治療において有用
な、５−ＨＴ1A型の受容体に選択的に結合する化合物が
得られる。
おける不安症のようなＣＮＳ疾患の治療において有用
な、５−ＨＴ1A型の受容体に選択的に結合する化合物が
得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 (72)発明者 イアン・アンソニー・クリフ イギリス、イングランド、エスエル１・ ５エヌティ、バークシャー、スロー、シ ッペナム、セント・アンドリューズ・ウ ェイ14番 (56)参考文献 特開 平３−11059（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 295/00 - 295/22 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−１−［４−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニル］］−２−フェニルブチリル］−１Ｈ−アゼ
ピンまたはその医薬上許容される酸付加塩。 - 【請求項２】 ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−１−［４−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニル］］−２−フェニルブチリル］−１Ｈ−アゼ
ピンのエナンチオマーであって、その遊離塩基が 【数１】 を有する化合物またはその医薬上許容される塩である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−１−［４−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニル］］−２−フェニルブチリル］−１Ｈ−アゼ
ピンのエナンチオマーであって、その遊離塩基が 【数２】 を有する化合物またはその医薬上許容される塩である請
求項１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| GB9022820 | 1990-10-19 |
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| DK (1) | DK0481744T3 (ja) |
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| GB (2) | GB9022820D0 (ja) |
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| FR2744448B1 (fr) * | 1996-02-02 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles piperidines derivees d'aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments |
| US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
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|---|---|---|---|---|
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