JP4166824B2 - ピペラジン誘導体および５−ｈｔ１ａ拮抗薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なピペラジン誘導体、それらの製造方法、それらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの新規な化合物は、５-ＨＴ1A結合薬、特に５-ＨＴ1A拮抗薬として有用である。
EP-A-0512755は、一般式
［式中、Ａは、所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン鎖；
Ｚは、酸素または硫黄；
Ｒは、水素または低級アルキル；
Ｒ1は、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ2は、単環式または二環式のヘテロアリール基；および
Ｒ3は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、式-ＮＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4は、水素、低級アルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキル、およびＲ5は、水素、低級アルキル、-ＣＯ（低級）アルキル、アリール、ＣＯアリール、アリール（低級）アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-（低級）アルキル、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい飽和ヘテロ環式環を表す］で示される基または式ＯＲ6［式中、Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（低級）アルキル］で示される基］
で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩を開示している。
これらの化合物は、例えば、ＣＮＳ障害（例えば、不安）の治療用である５-ＨＴ1A結合薬、特に５-ＨＴ1A拮抗薬として開示されている。本発明者らは、このたび、式（Ｉ）の範囲内に属するがEP-A-0512755には特定的に開示されていない化合物およびその医薬上許容される塩が、経口経路で投与した場合にＣＮＳ障害の治療における５-ＨＴ1A拮抗薬として特に有用になるような特別に有利な性質を有していることを見出した。
本発明の新規な化合物は、一般式
で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩である。
式（Ａ）の化合物は、不斉炭素原子を含んでいるので、様々な立体異性体の形態で（例えば、ラセミ化合物として、あるいは、光学活性体として）存在する場合がある。好ましい化合物は、Ｒ-Ｎ-［１-［２-［１-［４-［５-（２，３-ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル）］ピペラジニル］プロピル］-Ｎ-（２-ピリジル）-シクロヘキサンカルボキサミド（以下「化合物Ａ１」という）およびその医薬上許容される酸付加塩である。
本発明者らは、本発明の新規な化合物が、EP-A-0512755に開示されている最も有効な化合物の有効性と同程度に有効な５-ＨＴ1A結合薬であることを見出した。これら新規な化合物は、他の受容体（例えば、α1受容体）に結合する場合に比べてはるかに大きい程度で、選択的に５-ＨＴ1A受容体に結合する。これら新規な化合物は、標準的な薬理学的方法によって試験すると、５-ＨＴ1A拮抗薬である。意外なことに、本発明者らは、これら新規な化合物が、経口経路で投与した場合に、５-ＨＴ1A拮抗薬として特に有効であることを見出した。これら新規な化合物は、経口経路で投与した場合に、EP-A-512755の最も有効な化合物に比べて、５-ＨＴ1A拮抗薬として何倍も有効である。本発明の５-ＨＴ1A拮抗薬は、哺乳動物、特にヒトにおける精神分裂症（および、妄想症や躁うつ病などの他の精神病障害）ならびに不安（例えば、全汎不安障害、恐慌発作および強迫神経症）などのＣＮＳ障害の治療に用いることができる。５-ＨＴ1A拮抗薬は、抑うつ薬、降圧薬として、また睡眠/覚醒周期、摂食行動および/または性的機能を調節する薬剤として、また、認識強化薬としても用いることができる。本発明の新規な化合物は、EP-A-512755に開示されている部類の化合物に比べて、経口による生物学的利用率が増大していることから、はるかに少ない薬用量の化合物を経口的に投与することによって同様の治療効果を得ることができる点で特に有利である。
EP-A-512755に開示された化合物および本発明の新規な化合物について、経口経路による、５-ＨＴ1A受容体結合活性、α1受容体結合活性、結合選択性（すなわち、α1結合に対する５-ＨＴ1A結合の比）および５-ＨＴ1A拮抗薬活性を以下の表ＩおよびII示す。
上記化合物は、ビー・エス・アレキサンダー（B.S.Alexander）およびエム・ディー・ウッド（M.D.Wood）の方法［ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファーマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）,1988,40,888-891］によって、ラット海馬膜ホモジネート中における５-ＨＴ1A結合親和性（カラム２）について試験した。
上記化合物は、エイ・エル・マロウ（A.L.Marrow）らの手順［モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）,1986,29,321］によって、α1結合親和性（カラム３）について試験した。
５-ＨＴ1A受容体拮抗薬活性（カラム５および６）は、選択的な５-ＨＴ1A受容体作動薬である８-ＯＨ-ＤＰＡＴが、四肢伸張平臥姿勢、前足歩行および運動過多によって特徴づけられるラットの「８-ＯＨ-ＤＰＡＴ症候群」を誘発する能力によって評価する。８-ＯＨ-ＤＰＡＴ症候群は、外側尾静脈を介して試験作動薬を静脈内（i.v.）投与した後の０〜５分間に、存在（明確な症候群応答）または非存在（不明確な症候群応答または症候群応答なし）として採点する。
事前評価を実施した後の試験作動薬に関しては、対数スケールでＥＤ50期待値を包含する範囲の薬用量を選択した。最初の動物には、ＥＤ50期待値に近い範囲の試験作動薬を与えた。この動物が応答すれば（症候群存在）、次の動物には、このスケールで次に最も低い薬用量を与えたが、この動物が応答しなければ（症候群非存在または不明確）、次の動物には、選択されたスケールで次に最も高い薬用量を与えた。この手順は、最少限10匹の動物について繰り返した。なお、動物は連続的に試験した。
試験拮抗薬は、８-ＯＨ-ＤＰＡＴの静脈内投与60分前に、経口的に（p.o.）投与した。８-ＯＨ-ＤＰＡＴに関するＥＤ50値は、上記の連続的な上下法を用いて、様々な前処理グループについて測定した。
最少限の有効薬用量（ＭＥＤ）は、拮抗薬および賦形剤で前処理した各グルーープのＥＤ50値に対する信頼限界が重複しない最低の試験薬用量とする。
選択的な５-ＨＴ1A受容体作動薬である８-ＯＨ-ＤＰＡＴに対する応答は、８-ＯＨ-ＤＰＡＴ症候群を誘発するＥＤ50値として表し、かかる値は静脈内投与後の連続的な上下分析を用いて測定する。５-ＨＴ1A拮抗薬活性は、試験化合物が８-ＯＨ-ＤＰＡＴに対する応答を拮抗する能力、すなわち賦形剤による前処理に比べて８-ＯＨ-ＤＰＡＴ症候群の誘発に関するＥＤ50値を増大させる能力によって測定する。この比は、３mg/kg p.o.の試験化合物で前処理した後の８-ＯＨ-ＤＰＡＴに対するＥＤ50値（ＥＤ50拮抗薬）を、賦形剤で前処理した後の８-ＯＨ-ＤＰＡＴに対するＥＤ50値（ＥＤ50賦形剤）で割った値を表す。
すなわち、比＝（ＥＤ50拮抗薬＠３mg/kg p.o.）/（ＥＤ50賦形剤）
同一の薬用量、すなわち３mg/kg p.o.におけるすべての化合物の比を計算することによって、その薬用量におけるそれらの効果に関して、直接的な比較を行うことができる。かくして、この比が大きければ大きいほど、５-ＨＴ1A拮抗薬および賦形剤による前処理後のＥＤ50値の差が大きく、したがって拮抗薬効果が大きい。要するに、この比が大きければ大きいほど、５-ＨＴ1A拮抗薬は経口投与後により有効である。
最良の５-ＨＴ1A親和性および５-ＨＴ1A／α1選択性を示したEP-A-512755のこれら化合物を５-ＨＴ1A拮抗薬活性（カラム５）について試験し、さらに最良の５-ＨＴ1A拮抗薬活性（カラム５）を示した化合物をカラム６の手順で試験した。これらの結果は、明らかに、本発明の化合物（Ａ１）が良好な５-ＨＴ1A結合親和性および５-ＨＴ1A/α1選択性を有し、かつ、EP-A-512755に一般的に開示された部類の化合物に比べて、５-ＨＴ1A拮抗薬としての経口活性が驚くほど増大していることを示している。その一例として、化合物Ａ１に関する経口５-ＨＴ1A拮抗薬比（比の値20）は、先行技術文献に開示された構造が最も近い化合物の比の値、すなわち実施例１７の化合物に関する比の値7.6と比較すべきである。
化合物Ａ１は、実施例１７の化合物に比べて、意外にも経口的により有効であるだけでなく、はるかに良好な選択性を有する。すなわち、従来技術の化合物に関する比の値が19.3であるのに対し、この化合物に関する比の値は145である。
本発明の化合物は、公知の出発材料から、あるいは、従来の方法によって製造しうる出発材料から、公知の方法によって製造することができる。例えば、これら化合物は、EP-A-0512755に開示されている一般的な方法によって製造すればよい。
本発明の化合物を製造するある方法は、式
で示されるアミンをシクロヘキサンカルボン酸またはそのアシル化誘導体でアシル化することを包含する。アシル化誘導体としては、酸ハロゲン化物（例えば、酸クロリド）、アジ化物、無水物、イミダゾール化物（例えば、カルボニルジイミダゾールから得られる）、活性化エステル、または、ジアルキルカルボジイミド、特にシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドから得られるＯ-アシル尿素が挙げられる。
一般式（Ｂ）の出発アミドは、新規な化合物であり、やはり本発明によって提供される。それは、EP-A-0512755に開示されている一般的な経路、例えば以下に例示される経路によって製造すればよい。
［式中、Halは、ハロ、特にクロロまたはブロモ］。還元は、例えば、錯体金属水素化物、例えばリチウムアルミニウム水素化物を用いて実施すればよい。
式Ｂの出発材料を製造する別の方法では、式
で示されるオキサチアゾリジン-２，２-ジオキシドを１-（２，３-ジヒドロ-１，４-ベンゾジオキシン-５-イル）ピペラジンと反応させる。この反応およびスルホキシドの製造方法を以下のスキームに示す。
［式中、Ｘは、脱離基、好ましくはクロロ、ブロモまたはフルオロ］
上記スキームにおける幾つかの工程段階およびこのスキームの幾つかの新規な中間体は、ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド（John Wyeth & Brother Limited）の名義による「ピペラジン誘導体の製造のための新規な方法および中間体」という名称の公開されたＰＣＴ出願WO95/33725（PCT/GB95/01256）の請求の範囲に記載されている。この出願は、1994年６月３日付で出願された英国特許出願第9411108.5号に基づいて優先権を主張している。
本発明の化合物を製造するさらなる方法は、式
示されるアミドを、基
を与えるアルキル化剤でアルキル化することを包含する。このアルキル化剤は、例えば、式
［式中、Ｘ1は、ハロゲンまたはアルキル-もしくはアリール-スルホニルオキシ基などの脱離基］
で示される化合物とすればよい。
本発明の化合物を製造するさらなる方法は、式
で示される化合物を、式
［式中、Ｘ1は上記と同意義］
で示される化合物でアルキル化することを包含する。
上記方法は、本発明の化合物を遊離塩基の形態で、あるいは、酸付加塩として与えるように実施すればよい。本発明の化合物が酸付加塩として得られるのであれば、この酸付加塩の溶液を塩基性にすることによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、上記方法の生成物が遊離塩基であれば、塩基化合物から酸付加塩を製造する従来の方法に従い、この遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、この溶液を酸で処理することによって、酸付加塩、特に医薬上許容される酸付加塩が得られる。
酸付加塩の例としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸などの無機酸および有機酸から形成されるものが挙げられる。
本発明の化合物の光学活性体は、ラセミ化合物を分割することによって、あるいは、不斉合成によって、あるいは、容易に入手可能なキラル前駆体を用いることによって得ることができる。
本発明は、上記化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を医薬上許容される担体と組み合わせてなる医薬組成物をも提供する。この医薬組成物を製造するには、当該技術分野で公知の適当な担体を用いることができる。このような組成物では、担体は、一般的には、固体または液体、あるいは固体または液体の混合物である。
固形組成物としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例えば、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤）、坐剤および膣坐剤が挙げられる。固形の担体は、例えば、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは99％まで（例えば、0.03〜99％、好ましくは１〜80％）の有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
「組成物」という用語は、カプセル化材料を担体として用いて有効成分を製剤化し、この有効成分が（必要に応じて他の担体と共に）この担体に取り囲まれている（かくして、それと組み合わせてなる）カプセル剤を与えることを包含するものとする。同様に、サシェ剤も包含される。
液状の組成物としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物が挙げられる。有効成分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水（特に上記添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（例えば、グリセロールおよびグリコール）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口投与することができる。
好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有する単位薬用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。単位薬用量の組成物中における有効成分の量は、特定の必要性や有効成分の活性に応じて変化させうるが、0.5mgまたはそれ以下から750mgまたはそれ以上に調節すればよい。本発明により、哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用がさらに提供される。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
実施例１
（Ｒ）-Ｎ-［１-［２-［１-［４-［５-（２，３-ジヒドロ［１，４］-ベンゾジオキシニル）］］ピペラジニル］］プロピル］-Ｎ-（２-ピリジル）-シクロヘキサンカルボキサミド
トリエチルアミン（0.85mL、0.6g、６ミリモル）およびシクロヘキサンカルボニルクロリド（0.74mL、0.81g、5.5ミリモル）を、氷/水で冷却しながら、ジクロロメタン（10mL）中における（Ｒ）-２-［１-［４-［５-（２，３-ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル）］］ピペラジニル］-Ｎ-（２-ピリジル）プロピルアミン（1.77g、5.0ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。［（Ｒ）-２-［１-［４-［５-（２，３-ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル）］］ピペラジニル］-Ｎ-（２-ピリジル）プロピルアミンは、（Ｓ）-５-メチル-３-ピリジ-２-イル［１，２，３］オキサチアゾリジン-２，２-オキシドを１-（２，３-ジヒドロ-１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）ピペラジンと反応させることによって製造した］。この懸濁液を０℃で１時間攪拌し、ジクロロメタン（25mL）を添加した。この溶液を水（25mL）で洗浄し、（Ｎa2ＳＯ4で）乾燥させ、真空中で濃縮して、橙色の発泡体を得た。粗製の生成物をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液は酢酸エチル：ヘキサン（２：３→１：０））に付して、（Ｒ）-Ｎ-［１-［２-［１-［４-［５-（２，３-ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル）］］ピペラジニル］］プロピル］-Ｎ-（２-ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドを、遊離塩基として、また、白色の発泡体（2.09g）として得た。この発泡体をメタノール（100mL）に溶解し、この溶液をエタノール性塩化水素で酸性化し、真空中で濃縮した。アセトニトリルを添加し、この溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと共に摩砕して、表題化合物を二塩酸塩・水和物（2.25g）として得た。融点120〜220℃。
（元素分析の結果、実測値：Ｃ，58.7；Ｈ，7.5；Ｎ，9.8、計算値（Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ3・２ＨＣl・Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，58.4；Ｈ，7.3；Ｎ，10.1％）；［α］D 28＋26°（ＭeＯＨ中にｃ1.0）。
EP-A-0512755は、一般式
Ｚは、酸素または硫黄；
Ｒは、水素または低級アルキル；
Ｒ1は、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ2は、単環式または二環式のヘテロアリール基；および
Ｒ3は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、式-ＮＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4は、水素、低級アルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキル、およびＲ5は、水素、低級アルキル、-ＣＯ（低級）アルキル、アリール、ＣＯアリール、アリール（低級）アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-（低級）アルキル、あるいは、Ｒ4およびＲ5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい飽和ヘテロ環式環を表す］で示される基または式ＯＲ6［式中、Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（低級）アルキル］で示される基］
で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩を開示している。
これらの化合物は、例えば、ＣＮＳ障害（例えば、不安）の治療用である５-ＨＴ1A結合薬、特に５-ＨＴ1A拮抗薬として開示されている。本発明者らは、このたび、式（Ｉ）の範囲内に属するがEP-A-0512755には特定的に開示されていない化合物およびその医薬上許容される塩が、経口経路で投与した場合にＣＮＳ障害の治療における５-ＨＴ1A拮抗薬として特に有用になるような特別に有利な性質を有していることを見出した。
本発明の新規な化合物は、一般式
式（Ａ）の化合物は、不斉炭素原子を含んでいるので、様々な立体異性体の形態で（例えば、ラセミ化合物として、あるいは、光学活性体として）存在する場合がある。好ましい化合物は、Ｒ-Ｎ-［１-［２-［１-［４-［５-（２，３-ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル）］ピペラジニル］プロピル］-Ｎ-（２-ピリジル）-シクロヘキサンカルボキサミド（以下「化合物Ａ１」という）およびその医薬上許容される酸付加塩である。
本発明者らは、本発明の新規な化合物が、EP-A-0512755に開示されている最も有効な化合物の有効性と同程度に有効な５-ＨＴ1A結合薬であることを見出した。これら新規な化合物は、他の受容体（例えば、α1受容体）に結合する場合に比べてはるかに大きい程度で、選択的に５-ＨＴ1A受容体に結合する。これら新規な化合物は、標準的な薬理学的方法によって試験すると、５-ＨＴ1A拮抗薬である。意外なことに、本発明者らは、これら新規な化合物が、経口経路で投与した場合に、５-ＨＴ1A拮抗薬として特に有効であることを見出した。これら新規な化合物は、経口経路で投与した場合に、EP-A-512755の最も有効な化合物に比べて、５-ＨＴ1A拮抗薬として何倍も有効である。本発明の５-ＨＴ1A拮抗薬は、哺乳動物、特にヒトにおける精神分裂症（および、妄想症や躁うつ病などの他の精神病障害）ならびに不安（例えば、全汎不安障害、恐慌発作および強迫神経症）などのＣＮＳ障害の治療に用いることができる。５-ＨＴ1A拮抗薬は、抑うつ薬、降圧薬として、また睡眠/覚醒周期、摂食行動および/または性的機能を調節する薬剤として、また、認識強化薬としても用いることができる。本発明の新規な化合物は、EP-A-512755に開示されている部類の化合物に比べて、経口による生物学的利用率が増大していることから、はるかに少ない薬用量の化合物を経口的に投与することによって同様の治療効果を得ることができる点で特に有利である。
EP-A-512755に開示された化合物および本発明の新規な化合物について、経口経路による、５-ＨＴ1A受容体結合活性、α1受容体結合活性、結合選択性（すなわち、α1結合に対する５-ＨＴ1A結合の比）および５-ＨＴ1A拮抗薬活性を以下の表ＩおよびII示す。
上記化合物は、エイ・エル・マロウ（A.L.Marrow）らの手順［モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）,1986,29,321］によって、α1結合親和性（カラム３）について試験した。
５-ＨＴ1A受容体拮抗薬活性（カラム５および６）は、選択的な５-ＨＴ1A受容体作動薬である８-ＯＨ-ＤＰＡＴが、四肢伸張平臥姿勢、前足歩行および運動過多によって特徴づけられるラットの「８-ＯＨ-ＤＰＡＴ症候群」を誘発する能力によって評価する。８-ＯＨ-ＤＰＡＴ症候群は、外側尾静脈を介して試験作動薬を静脈内（i.v.）投与した後の０〜５分間に、存在（明確な症候群応答）または非存在（不明確な症候群応答または症候群応答なし）として採点する。
事前評価を実施した後の試験作動薬に関しては、対数スケールでＥＤ50期待値を包含する範囲の薬用量を選択した。最初の動物には、ＥＤ50期待値に近い範囲の試験作動薬を与えた。この動物が応答すれば（症候群存在）、次の動物には、このスケールで次に最も低い薬用量を与えたが、この動物が応答しなければ（症候群非存在または不明確）、次の動物には、選択されたスケールで次に最も高い薬用量を与えた。この手順は、最少限10匹の動物について繰り返した。なお、動物は連続的に試験した。
試験拮抗薬は、８-ＯＨ-ＤＰＡＴの静脈内投与60分前に、経口的に（p.o.）投与した。８-ＯＨ-ＤＰＡＴに関するＥＤ50値は、上記の連続的な上下法を用いて、様々な前処理グループについて測定した。
最少限の有効薬用量（ＭＥＤ）は、拮抗薬および賦形剤で前処理した各グルーープのＥＤ50値に対する信頼限界が重複しない最低の試験薬用量とする。
選択的な５-ＨＴ1A受容体作動薬である８-ＯＨ-ＤＰＡＴに対する応答は、８-ＯＨ-ＤＰＡＴ症候群を誘発するＥＤ50値として表し、かかる値は静脈内投与後の連続的な上下分析を用いて測定する。５-ＨＴ1A拮抗薬活性は、試験化合物が８-ＯＨ-ＤＰＡＴに対する応答を拮抗する能力、すなわち賦形剤による前処理に比べて８-ＯＨ-ＤＰＡＴ症候群の誘発に関するＥＤ50値を増大させる能力によって測定する。この比は、３mg/kg p.o.の試験化合物で前処理した後の８-ＯＨ-ＤＰＡＴに対するＥＤ50値（ＥＤ50拮抗薬）を、賦形剤で前処理した後の８-ＯＨ-ＤＰＡＴに対するＥＤ50値（ＥＤ50賦形剤）で割った値を表す。
すなわち、比＝（ＥＤ50拮抗薬＠３mg/kg p.o.）/（ＥＤ50賦形剤）
同一の薬用量、すなわち３mg/kg p.o.におけるすべての化合物の比を計算することによって、その薬用量におけるそれらの効果に関して、直接的な比較を行うことができる。かくして、この比が大きければ大きいほど、５-ＨＴ1A拮抗薬および賦形剤による前処理後のＥＤ50値の差が大きく、したがって拮抗薬効果が大きい。要するに、この比が大きければ大きいほど、５-ＨＴ1A拮抗薬は経口投与後により有効である。
最良の５-ＨＴ1A親和性および５-ＨＴ1A／α1選択性を示したEP-A-512755のこれら化合物を５-ＨＴ1A拮抗薬活性（カラム５）について試験し、さらに最良の５-ＨＴ1A拮抗薬活性（カラム５）を示した化合物をカラム６の手順で試験した。これらの結果は、明らかに、本発明の化合物（Ａ１）が良好な５-ＨＴ1A結合親和性および５-ＨＴ1A/α1選択性を有し、かつ、EP-A-512755に一般的に開示された部類の化合物に比べて、５-ＨＴ1A拮抗薬としての経口活性が驚くほど増大していることを示している。その一例として、化合物Ａ１に関する経口５-ＨＴ1A拮抗薬比（比の値20）は、先行技術文献に開示された構造が最も近い化合物の比の値、すなわち実施例１７の化合物に関する比の値7.6と比較すべきである。
化合物Ａ１は、実施例１７の化合物に比べて、意外にも経口的により有効であるだけでなく、はるかに良好な選択性を有する。すなわち、従来技術の化合物に関する比の値が19.3であるのに対し、この化合物に関する比の値は145である。
本発明の化合物は、公知の出発材料から、あるいは、従来の方法によって製造しうる出発材料から、公知の方法によって製造することができる。例えば、これら化合物は、EP-A-0512755に開示されている一般的な方法によって製造すればよい。
本発明の化合物を製造するある方法は、式
一般式（Ｂ）の出発アミドは、新規な化合物であり、やはり本発明によって提供される。それは、EP-A-0512755に開示されている一般的な経路、例えば以下に例示される経路によって製造すればよい。
式Ｂの出発材料を製造する別の方法では、式
上記スキームにおける幾つかの工程段階およびこのスキームの幾つかの新規な中間体は、ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド（John Wyeth & Brother Limited）の名義による「ピペラジン誘導体の製造のための新規な方法および中間体」という名称の公開されたＰＣＴ出願WO95/33725（PCT/GB95/01256）の請求の範囲に記載されている。この出願は、1994年６月３日付で出願された英国特許出願第9411108.5号に基づいて優先権を主張している。
本発明の化合物を製造するさらなる方法は、式
で示される化合物とすればよい。
本発明の化合物を製造するさらなる方法は、式
で示される化合物でアルキル化することを包含する。
上記方法は、本発明の化合物を遊離塩基の形態で、あるいは、酸付加塩として与えるように実施すればよい。本発明の化合物が酸付加塩として得られるのであれば、この酸付加塩の溶液を塩基性にすることによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、上記方法の生成物が遊離塩基であれば、塩基化合物から酸付加塩を製造する従来の方法に従い、この遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、この溶液を酸で処理することによって、酸付加塩、特に医薬上許容される酸付加塩が得られる。
酸付加塩の例としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸などの無機酸および有機酸から形成されるものが挙げられる。
本発明の化合物の光学活性体は、ラセミ化合物を分割することによって、あるいは、不斉合成によって、あるいは、容易に入手可能なキラル前駆体を用いることによって得ることができる。
本発明は、上記化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を医薬上許容される担体と組み合わせてなる医薬組成物をも提供する。この医薬組成物を製造するには、当該技術分野で公知の適当な担体を用いることができる。このような組成物では、担体は、一般的には、固体または液体、あるいは固体または液体の混合物である。
固形組成物としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例えば、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤）、坐剤および膣坐剤が挙げられる。固形の担体は、例えば、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは99％まで（例えば、0.03〜99％、好ましくは１〜80％）の有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
「組成物」という用語は、カプセル化材料を担体として用いて有効成分を製剤化し、この有効成分が（必要に応じて他の担体と共に）この担体に取り囲まれている（かくして、それと組み合わせてなる）カプセル剤を与えることを包含するものとする。同様に、サシェ剤も包含される。
液状の組成物としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物が挙げられる。有効成分は、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水（特に上記添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（例えば、グリセロールおよびグリコール）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口投与することができる。
好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有する単位薬用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。単位薬用量の組成物中における有効成分の量は、特定の必要性や有効成分の活性に応じて変化させうるが、0.5mgまたはそれ以下から750mgまたはそれ以上に調節すればよい。本発明により、哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療用医薬の製造における本発明の化合物の使用がさらに提供される。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
実施例１
（Ｒ）-Ｎ-［１-［２-［１-［４-［５-（２，３-ジヒドロ［１，４］-ベンゾジオキシニル）］］ピペラジニル］］プロピル］-Ｎ-（２-ピリジル）-シクロヘキサンカルボキサミド
トリエチルアミン（0.85mL、0.6g、６ミリモル）およびシクロヘキサンカルボニルクロリド（0.74mL、0.81g、5.5ミリモル）を、氷/水で冷却しながら、ジクロロメタン（10mL）中における（Ｒ）-２-［１-［４-［５-（２，３-ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル）］］ピペラジニル］-Ｎ-（２-ピリジル）プロピルアミン（1.77g、5.0ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。［（Ｒ）-２-［１-［４-［５-（２，３-ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル）］］ピペラジニル］-Ｎ-（２-ピリジル）プロピルアミンは、（Ｓ）-５-メチル-３-ピリジ-２-イル［１，２，３］オキサチアゾリジン-２，２-オキシドを１-（２，３-ジヒドロ-１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）ピペラジンと反応させることによって製造した］。この懸濁液を０℃で１時間攪拌し、ジクロロメタン（25mL）を添加した。この溶液を水（25mL）で洗浄し、（Ｎa2ＳＯ4で）乾燥させ、真空中で濃縮して、橙色の発泡体を得た。粗製の生成物をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液は酢酸エチル：ヘキサン（２：３→１：０））に付して、（Ｒ）-Ｎ-［１-［２-［１-［４-［５-（２，３-ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル）］］ピペラジニル］］プロピル］-Ｎ-（２-ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミドを、遊離塩基として、また、白色の発泡体（2.09g）として得た。この発泡体をメタノール（100mL）に溶解し、この溶液をエタノール性塩化水素で酸性化し、真空中で濃縮した。アセトニトリルを添加し、この溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと共に摩砕して、表題化合物を二塩酸塩・水和物（2.25g）として得た。融点120〜220℃。
（元素分析の結果、実測値：Ｃ，58.7；Ｈ，7.5；Ｎ，9.8、計算値（Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ3・２ＨＣl・Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，58.4；Ｈ，7.3；Ｎ，10.1％）；［α］D 28＋26°（ＭeＯＨ中にｃ1.0）。
Claims (13)
- 一般式（Ａ）：
で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。 - Ｒ−Ｎ−［１−［２−［１−［４−［５−（２，３−ジヒドロ［１，４］ベンゾジオキシニル）］ピペラジニル］プロピル］−Ｎ−（２−ピリジル）−シクロヘキサンカルボキサミドまたはその医薬上許容される酸付加塩。
- 酸付加塩が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタン硫酸、ｐ−トルエン硫酸、シュウ酸またはコハク酸から誘導される塩である請求項１または２記載の化合物。
- 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を医薬上許容される担体と組み合わせてなる医薬組成物。
- 哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療用である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
- 哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療用医薬の製造における請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。
- 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、式（Ｂ）：
で示されるアミンまたはその塩をシクロヘキサンカルボン酸またはそのアシル化誘導体でアシル化することを包含する製造方法。 - アシル化誘導体が、酸ハロゲン化物、アジ化物、無水物、イミダゾール化物、活性化エステル、または、シクロヘキシルカルボジイミドを含むジアルキルカルボジイミドから選択されるカルボジイミドから得られるＯ−アシル尿素の形態で用いられる請求項７記載の方法。
- 式（Ｂ）：
で示される化合物またはその塩。 - 請求項９記載の化合物を製造する方法であって、式（Ｃ）：
で示される化合物またはその塩を還元する工程を包含する製造方法。 - 式（Ｄ）：
で示されるオキサチアゾリジン−２，２−ジオキシドまたはその塩を１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンと反応させる請求項９記載の化合物を製造する方法。 - 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、式（Ｅ）：
で示されるアミドまたはその塩を、式：
［式中、Ｘ 1 は、ハロゲンまたはアルキル−もしくはアリール−スルホニルオキシ基から選択される脱離基］
で示されるアルキル化剤またはその塩でアルキル化することを包含する製造方法。 - 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、式（Ｇ）：
で示される化合物またはその塩を、式（Ｈ）：
［式中、Ｘ1は、ハロゲンまたはアルキル−もしくはアリール−スルホニルオキシ基から選択される脱離基］
で示される化合物またはその塩でアルキル化することを包含する製造方法。
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