JPH11509544A - ピペラジン誘導体および５−ｈｔ１ａ拮抗薬としてのそれらの使用 - Google Patents

ピペラジン誘導体および５−ｈｔ１ａ拮抗薬としてのそれらの使用

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JPH11509544A JP9506427A JP50642797A JPH11509544A JP H11509544 A JPH11509544 A JP H11509544A JP 9506427 A JP9506427 A JP 9506427A JP 50642797 A JP50642797 A JP 50642797A JP H11509544 A JPH11509544 A JP H11509544A
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Abstract

(57)【要約】 一般式(Ａ) で示される化合物が、その医薬上許容される酸付加塩と共に記載されている。この化合物は、哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療に有用な５-ＨＴ1A拮抗薬である。

Description

【発明の詳細な説明】 ピペラジン誘導体および５−ＨＴ１Ａ拮抗薬としてのそれらの使用 本発明は、新規なピペラジン誘導体、それらの製造方法、それらの使用、およ びそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの新規な化合物は、５-ＨＴ1A 結合薬、特に５-ＨＴ1A拮抗薬として有用である。 EP-A-0512755は、一般式 ［式中、Ａは、所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されてい てもよい炭素数２〜４のアルキレン鎖； Ｚは、酸素または硫黄； Ｒは、水素または低級アルキル； Ｒ1は、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基； Ｒ2は、単環式または二環式のヘテロアリール基；および Ｒ3は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア ルキル(低級)アルキル、アリール、アリール(低級)アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリール(低級)アルキル、式-ＮＲ4Ｒ5［式中、Ｒ4は、水素、低級アルキ ル、アリールまたはアリール(低級)アルキル、およびＲ5は、水素、低級アルキ ル、-ＣＯ(低級)アルキル、アリール、ＣＯアリール、アリール(低級)アルキル 、シクロアルキルまたはシクロアルキルー(低級)アルキル、あるいは、Ｒ4および Ｒ5は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、さらにヘテロ原子を含 んでいてもよい飽和ヘテロ環式環を表す］で示される基または式ＯＲ6［式中、 Ｒ6は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル(低級)アルキル、アリ ール、アリール(低級)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(低級)ア ルキル］で示される基］ で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩を開示している。 これらの化合物は、例えば、ＣＮＳ障害（例えば、不安）の治療用である５- ＨＴ1A結合薬、特に５-ＨＴ1A拮抗薬として開示されている。 本発明者らは、このたび、式(Ｉ)の範囲内に属するがEP-A-0512755には特定的 に開示されていない化合物およびその医薬上許容される塩が、経口経路で投与し た場合にＣＮＳ障害の治療における５-ＨＴ1A拮抗薬として特に有用になるよう な特別に有利な性質を有していることを見出した。 本発明の新規な化合物は、一般式 で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩である。 式(Ａ)の化合物は、不斉炭素原子を含んでいるので、様々な立体異性体の形態 で（例えば、ラセミ化合物として、あるいは、光学活性体として）存在する場合 がある。好ましい化合物は、Ｒ-Ｎ-[１-[２-[１-[４-[５-(２,３-ジヒドロ[１, ４]ベンゾジオキシニル)]ピペラジニル]プロピル]-Ｎ-(２-ピリジル)-シクロヘ キサンカルボキサミド（以下「化合物Ａ１」という）およびその医薬上許容され る酸付加塩である。 本発明者らは、本発明の新規な化合物が、EP-A-0512755に開示されている最も 有効な化合物の有効性と同程度に有効な５-ＨＴ1A結合薬であることを見出した 。これら新規な化合物は、他の受容体（例えば、α1受容体）に結合する場合に 比べてはるかに大きい程度で、選択的に５-ＨＴ1A受容体に結合する。これら新 規な化合物は、標準的な薬理学的方法によって試験すると、５-ＨＴ1A拮抗薬で ある。意外なことに、本発明者らは、これら新規な化合物が、経口経路で投与 した場合に 、５-ＨＴ1A拮抗薬として特に有効であることを見出した。これら新 規な化合物は、経口経路で投与した場合に、EP-A-512755の最も有効な化合物に 比べて、５-ＨＴ1A拮抗薬として何倍も有効である。本発明の５-ＨＴ1A拮抗薬は 、哺乳動物、特にヒトにおける精神分裂症（および、妄想症や躁うつ病などの他 の精神病障害）ならびに不安（例えば、全汎不安障害、恐慌発作および強迫神経 症）などのＣＮＳ障害の治療に用いることができる。５-ＨＴ1A拮抗薬は、抑う つ薬、降圧薬として、また、睡眠/覚醒周期、摂食行動および/または性的機能を 調節する薬剤として、また、認識強化薬としても用いることができる。本発明の 新規な化合物は、EP-A-512755に開示されている部類の化合物に比べて、経口に よる生物学的利用率が増大していることから、はるかに少ない薬用量の化合物を 経口的に投与することによって同様の治療効果を得ることができる点で特に有利 である。 EP-A-512755に開示された化合物および本発明の新規な化合物について、経口 経路による、５-ＨＴ1A受容体結合活性、α1受容体結合活性、結合選択性（すな わち、α1結合に対する５-ＨＴ1A結合の比）および５-ＨＴ1A拮抗薬活性を以下 の表ＩおよびII示す。 *(ＥＤ50拮抗薬＠３mg/kg po)/ＥＤ50賦形剤 上記化合物は、ビー・エス・アレキサンダー(B.S.Alexander)およびエム・ディー・ ウッド(M.D．Wood)の方法［ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファー マコロジー(J.Pharm.Pharmacol.),1988,40,888-891］によって、ラット海馬膜ホ モジネート中における５-ＨＴ1A結合親和性（カラム２）について試験した。 上記化合物は、エイ・エル・マロウ(A.L．Marrow)らの手順［モレキュラー・ ファーマコロジー(Mol．Pharmacol.),1986,29,321］によって、α1結合親和性（ カラム３）について試験した。 ５-ＨＴ1A受容体拮抗薬活性（カラム５および６）は、選択的な５-ＨＴ1A受容 体作動薬である８-ＯＨ-ＤＰＡＴが、四肢伸張平臥姿勢、前足歩行および運動過 多によって特徴づけられるラットの「８-ＯＨ-ＤＰＡＴ症候群」を誘発する能力 によって評価する。８-ＯＨ-ＤＰＡＴ症候群は、外側尾静脈を介して試験作動薬 を静脈内(i.v.)投与した後の０〜５分間に、存在（明確な症候群応答）または非 存在（不明確な症候群応答または症候群応答なし）として採点する。 事前評価を実施した後の試験作動薬に関しては、対数スケールでＥＤ50期待値 を包含する範囲の薬用量を選択した。最初の動物には、ＥＤ50期待値に近い範囲 の試験作動薬を与えた。この動物が応答すれば（症候群存在）、次の動物には、 このスケールで次に最も低い薬用量を与えたが、この動物が応答しなければ（症 候群非存在または不明確）、次の動物には、選択されたスケールで次に最も高い 薬用量を与えた。この手順は、最少限10匹の動物について繰り返した。なお、動 物は連続的に試験した。 試験拮抗薬は、８-ＯＨ-ＤＰＡＴの静脈内投与60分前に、経口的に（p.o.）投 与した。８-ＯＨ-ＤＰＡＴに関するＥＤ50値は、上記の連続的な上下法を用いて 、様々な前処理グループについて測定した。 最少限の有効薬用量（ＭＥＤ）は、拮抗薬および賦形剤で前処理した各グルー プのＥＤ50値に対する信頼限界が重複しない最低の試験薬用量とする。 選択的な５-ＨＴ1A受容体作動薬である８-ＯＨ-ＤＰＡＴに対する応答は、８- ＯＨ-ＤＰＡＴ症候群を誘発するＥＤ50値として表し、かかる値は静脈内投与後 の連続的な上下分析を用いて測定する。５-ＨＴ1A拮抗薬活性は、試験化合物が ８-ＯＨ-ＤＰＡＴに対する応答を拮抗する能力、すなわち賦形剤による前処理に 比べて８-ＯＨ-ＤＰＡＴ症候群の誘発に関するＥＤ50値を増大させる能力によっ て測定する。この比は、３mg/kg p.o.の試験化合物で前処理した後の８-ＯＨ-Ｄ ＰＡＴに対するＥＤ50値（ＥＤ50拮抗薬）を、賦形剤で前処理した後の８-ＯＨ- ＤＰＡＴに対するＥＤ50値（ＥＤ50賦形剤）で割った値を表す。 すなわち、比＝(ＥＤ50拮抗薬＠３mg/kg p.o.)/(ＥＤ50賦形剤) 同一の薬用量、すなわち３mg/kg p.o.におけるすべての化合物の比を計算する ことによって、その薬用量におけるそれらの効果に関して、直接的な比較を行う ことができる。かくして、この比が大きければ大きいほど、５-ＨＴ1A拮抗薬お よび賦形剤による前処理後のＥＤ50値の差が大きく、したがって拮抗薬効果が大 きい。要するに、この比が大きければ大きいほど、５-ＨＴ1A拮抗薬は経口投与 後により有効である。 最良の５-ＨＴ1A親和性および５-ＨＴ1A/α1選択性を示したEP-A-512755のこ れら化合物を５-ＨＴ1A拮抗薬活性（カラム５）について試験し、さらに最良の ５-ＨＴ1A拮抗薬活性（カラム５）を示した化合物をカラム６の手順で試験した 。これらの結果は、明らかに、本発明の化合物（Ａ１）が良好な５-ＨＴ1A結合 親和性および５-ＨＴ1A/α1選択性を有し、かつ、EP-A-512755に一般的に開示さ れた部類の化合物に比べて、５-ＨＴ1A拮抗薬としての経口活性が驚くほど 増大していることを示している。その一例として、化合物Ａ１に関する経口５- ＨＴ1A拮抗薬比（比の値20）は、先行技術文献に開示された構造が最も近い化合 物の比の値、すなわち実施例１７の化合物に関する比の値7.6と比較すべきであ る。 化合物Ａ１は、実施例１７の化合物に比べて、意外にも経口的により有効であ るだけでなく、はるかに良好な選択性を有する。すなわち、従来技術の化合物に 関する比の値が19.3であるのに対し、この化合物に関する比の値は145である。 本発明の化合物は、公知の出発材料から、あるいは、従来の方法によって製造 しうる出発材料から、公知の方法によって製造することができる。例えば、これ ら化合物は、EP-A-0512755に開示されている一般的な方法によって製造すればよ い。 本発明の化合物を製造するある方法は、式 で示されるアミンをシクロヘキサンカルボン酸またはそのアシル化誘導体でアシ ル化することを包含する。アシル化誘導体としては、酸ハロゲン化物(例えば、 酸クロリド)、アジ化物、無水物、イミダゾール化物(例えば、カルボニルジイミ ダゾールから得られる)、活性化エステル、または、ジアルキルカルボジイミド 、特にシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドから得られるＯ-ア シル尿素が挙げられる。 一般式(Ｂ)の出発アミドは、新規な化合物であり、やはり本発明によって提供 される。それは、EP-A-0512755に開示されている一般的な経路、例えば以下に例 示される経路によって製造すればよい。 [式中、Ｈalは、ハロ、特にクロロまたはブロモ]。還元は、例えば、錯体金属水 素化物、例えばリチウムアルミニウム水素化物を用いて実施すればよい。 式Ｂの出発材料を製造する別の方法では、式 で示されるオキサチアゾリジン-２,２-ジオキシドを１-(２,３-ジヒドロ-１,４- ベンゾジオキシン-５-イル)ピペラジンと反応させる。この反応およびスルホキ シドの製造方法を以下のスキームに示す。 ［式中、Ｘは、脱離基、好ましくはクロロ、ブロモまたはフルオロ］ 上記スキームにおける幾つかの工程段階およびこのスキームの幾つかの新規な 中間体は、ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド(John Wyeth & Brot her Limited)の名義による「ピペラジン誘導体の製造のための新規な方法および 中間体」という名称の公開されたＰＣＴ出願WO95/33725(PCT/GB95/01256)の請求 の範囲に記載されている。この出願は、1994年６月３日付で出願された英国特許 出願第9411108.5号に基づいて優先権を主張している。 本発明の化合物を製造するさらなる方法は、式 で示されるアミドを、基 を与えるアルキル化剤でアルキル化することを包含する。このアルキル化剤は、 例えば、式 ［式中、Ｘ1は、ハロゲンまたはアルキル-もしくはアリール-スルホニルオキシ 基などの脱離基］ で示される化合物とすればよい。 本発明の化合物を製造するさらなる方法は、式 で示される化合物を、式 ［式中、Ｘ1は上記と同意義］ で示される化合物でアルキル化することを包含する。 上記方法は、本発明の化合物を遊離塩基の形態で、あるいは、酸付加塩として 与えるように実施すればよい。本発明の化合物が酸付加塩として得られるのであ れば、この酸付加塩の溶液を塩基性にすることによって、遊離塩基を得ることが できる。逆に、上記方法の生成物が遊離塩基であれば、塩基化合物から酸付加塩 を製造する従来の方法に従い、この遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、この溶 液を酸で処理することによって、酸付加塩、特に医薬上許容される酸付加塩が得 られる。 酸付加塩の例としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸 、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホ ン酸、シュウ酸およびコハク酸などの無機酸および有機酸から形成されるものが 挙げられる。 本発明の化合物の光学活性体は、ラセミ化合物を分割することによって、ある いは、不斉合成によって、あるいは、容易に入手可能なキラル前駆体を用いるこ とによって得ることができる。 本発明は、上記化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を医薬上許容され る担体と組み合わせてなる医薬組成物をも提供する。この医薬組成物を製造する には、当該技術分野で公知の適当な担体を用いることができる。このような組成 物では、担体は、一般的には、固体または液体、あるいは固体または液体の混合 物である。 固形組成物としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤(例えば、硬質および 軟質ゼラチンカプセル剤)、坐剤および膣坐剤が挙げられる。固形の担体は、例 えば、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、 結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を挙げる ことができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は 、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と混合され ている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混 合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは99 ％まで（例えば、0.03〜99％、好ましくは１〜80％）の有効成分を含有する。適 当 な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、 タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチル セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、 低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。 「組成物」という用語は、カプセル化材料を担体として用いて有効成分を製剤 化し、この有効成分が（必要に応じて他の担体と共に）この担体に取り囲まれて いる（かくして、それと組み合わせてなる）カプセル剤を与えることを包含する ものとする。同様に、サシェ剤も包含される。 液状の組成物としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシ ル剤および加圧組成物が挙げられる。有効成分は、例えば、水、有機溶媒、両方 の混合物、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体中に溶 解または懸濁させることができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、 保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤ま たは浸透圧調節剤などの他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口 および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記添加物、例え ば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液 を含有する)、アルコール（例えば、グリセロールおよびグリコール）およびそ れらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる 。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピ ルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の 無菌液状組成物に用いられる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する こともできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口 投与することができる。 好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位 剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有す る単位薬用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤 、 バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位 剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を 適当数だけ包装した形態とすることもできる。単位薬用量の組成物中における有 効成分の量は、特定の必要性や有効成分の活性に応じて変化させうるが、0.5mg またはそれ以下から750mgまたはそれ以上に調節すればよい。 以下の実施例は、本発明を例示するものである。 実施例１ ( Ｒ)-Ｎ-[１-[２-[１-[４-[５-(２,３-ジヒドロ[１,４]- ベンゾジオキシニル)]]ピペラジニル]]プロピル]-Ｎ-(２-ピリジル)- シクロヘキサンカルボキサミド トリエチルアミン（0.85mL、0.6g、６ミリモル）およびシクロヘキサンカルボ ニルクロリド（0.74mL、0.81g、5.5ミリモル）を、氷/水で冷却しながら、ジク ロロメタン（10mL）中における(Ｒ)-２-[１-[４-[５-(２,３-ジヒドロ[１,４]ベ ンゾジオキシニル)]]ピペラジニル]-Ｎ-(２-ピリジル)プロピルアミン（1.77g、 5.0ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。[(Ｒ)-２-[１-[４-[５-(２,３-ジヒドロ[ １,４]ベンゾジオキシニル)]]ピペラジニル]-Ｎ-(２-ピリジル)プロピルアミン は、(Ｓ)-５-メチル-３-ピリジ-２-イル[１,２,３]オキサチアゾリジン-２,２- オキシドを１-(２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキサン-５-イル)ピペラジンと 反応させることによって製造した]。この懸濁液を０℃で１時間攪拌し、ジクロ ロメタン（25mL）を添加した。この溶液を水（25mL）で洗浄し、（Ｎa2ＳＯ4で ）乾燥させ、真空中で濃縮して、橙色の発泡体を得た。粗製の生成物をシリカ上 でのクロマトグラフィー（溶離液は酢酸エチル：ヘキサン(２:３→１:０)）に付 して、(Ｒ)-Ｎ-[１-[２-[１-[４-[５-(２,３-ジヒドロ[１,４]ベンゾジオキシニ ル)]]ピペラジニル]]プロピル]-Ｎ-(２-ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミ ドを、遊離塩基として、また、白色の発泡体（2.09g）として得た。この発泡体 をメタノール（100mL）に溶解し、この溶液をエタノール性塩化水素で酸性化し 、真空中で濃縮した。アセトニトリルを添加し、この溶液を濃縮し、残渣を酢酸 エチルと共に摩砕して、表題化合物を二塩酸塩・水和物（2.25g）として得た。 融点120 〜220℃。 （元素分析の結果、実測値：Ｃ，58.7；Ｈ，7.5；Ｎ，9.8、計算値(Ｃ27Ｈ36Ｎ4 Ｏ3・２ＨＣl・Ｈ2Ｏとして)：Ｃ,58.4;Ｈ,7.3;Ｎ,10.1％);[α]D 28＋26°(Ｍe ＯＨ中にｃ1.0)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ケリー，マイケル・ジェラード アメリカ合衆国05836 ニュージャージー 州 プレインズボロー、クリントン・コー ト19番 (72)発明者 マンセル，ハワード・ランガム イギリス、エスエル１・７エイダブリュ ー、バッキンガムシャー、バーナム、レン ト・グリーン・レイン142番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式(Ａ)： で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。 ２．Ｒ-Ｎ-[１-[２-[１-[４-[５-(２,３-ジヒドロ[１,４]ベンゾジオキシニル )]ピペリジニル]プロピル]-Ｎ-(２-ピリジル)-シクロヘキサンカルボキサミドま たはその医薬上許容される酸付加塩。 ３．酸付加塩が、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレ イン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタン硫酸、ｐ-トルエン硫酸、シュウ酸また はコハク酸から誘導される塩である請求項１または２記載の化合物。 ４．請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を医薬上許容される担体と組み 合わせてなる医薬組成物。 ５．哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療用である請求項１〜３のいずれか１項 記載の化合物。 ６．哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療用医薬の製造における請求項１〜３の いずれか１項記載の化合物の使用。 ７．請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、式( Ｂ) で示されるアミンまたはその塩をシクロヘキサンカルボン酸またはそのアシル化 誘導体でアシル化することを包含する製造方法。 ８．アシル化誘導体が、酸ハロゲン化物、アジ化物、無水物、イミダゾール化 物、活性化エステル、または、ジアルキルカルボジイミド、特にシクロヘキシル カルボジイミドなどのカルボジイミドから得られるＯ-アシル尿素の形態で用い られる請求項７記載の方法。 ９．式(Ｂ)： で示される化合物またはその塩。 １０．請求項９記載の化合物を製造する方法であって、式(Ｃ)： で示される化合物またはその塩を還元する工程を包含する製造方法。 １１．式(Ｄ) で示されるオキサチアゾリジン-２,２-ジオキシドまたはその塩を１-(２,３-ジ ヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-５-イル)ピペラジンと反応させる請求項９記載 の化合物を製造する方法。 １２．請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、式 (Ｅ) で示されるアミドまたはその塩を、基(Ｆ) を与えるアルキル化剤またはその塩でアルキル化することを包含する製造方法。 １３．請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、式 (Ｇ) で示される化合物またはその塩を、式(Ｈ) ［式中、Ｘ1は、ハロゲンまたはアルキル-もしくはアリール-スルホニルオキシ 基などの脱離基］ で示される化合物またはその塩でアルキル化することを包含する製造方法。 １４．哺乳動物におけるＣＮＳ障害を治療する方法であって、それを必要とす る哺乳動物に請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を有効量投与することを 包含する治療方法。
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