KR19990029067A - 피페라진 유도체 및 ５­ｈｔ１ａ 길항제로서의 이의용도 - Google Patents

피페라진 유도체 및 ５­ｈｔ１ａ 길항제로서의 이의용도 Download PDF

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이곤 이 버그
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Abstract

본 발명은 화학식 A의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염과 함께 기술하고 있다. 본 발명의 화합물은 포유동물의 CNS 장애의 치료에 유용한 5-HT1A길항제이다.
화학식 A

Description

피페라진 유도체 및 ５­ＨＴ１Ａ 길항제로서의 이의 용도
본 발명은 신규한 피페라진 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 신규한 화합물은 5-HT1A결합제, 특히 5-HT1A-길항제로서 유용하다.
EP-A-제0512755호에는 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 기재되어 있다.
위의 화학식 I에서,
A는 임의로 하나 이상의 저급 알킬 그룹으로 치환된 탄소수 2 내지 4의 알킬렌 쇄이고,
Z는 산소 또는 황이며,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
R1은 모노 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며,
R2는 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이고,
R3은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬(저급)알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 화학식 -NR4R5[여기서, R4는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴(저급)알킬이고, R5는 수소, 저급 알킬, -CO(저급)알킬, 아릴, CO아릴, 아릴(저급)알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-(저급)알킬이거나, R4및 R5는 결합된 질소원자와 함께 추가의 헤테로 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릭 환을 나타낸다]의 그룹 또는 화학식 OR6[여기서, R6은 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬(저급)알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급)알킬이다]이다.
이 화합물은 예를 들어, CNS 장애(예: 불안)를 치료하기 위한 5-HT1A결합제, 특히 5-HT1A길항제로서 기재되어 있다.
본 발명자들은 현재 EP-A-제0512755호에 상세하게는 기재되어 있지 않으나, 화학식 I의 범위에 드는 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 경구 경로로 투여하는 경우, 이 화합물을 CNS 장애 치료에 5-HT1A길항제로서 특히 유용하도록 하는 특정의 유리한 특성이 있음을 발견하였다.
신규한 본 발명의 화합물은 화학식 A의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.
화학식 A의 화합물은 비대칭 탄소를 함유하기 때문에, 예를 들어, 라세미체 또는 광학 활성형과 같이 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 바람직한 화합물은 R-N-[1-[2-[1-4-[5-(2,3-디하이드로[1,4]벤조디옥시닐)]피페라지닐]프로필]-N-(2-피리딜)-사이클로헥산카복스아미드(이하 화합물 A1로 칭함)와 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.
본 발명자들은 본 발명의 신규한 화합물이 EP-A-제0512755호에 기재되어 있는 가장 강력한 화합물과 효능이 동일하게 강력한 5-HT1A결합제임을 발견하였다. 신규한 화합물은 α1수용체와 같은 다른 수용체에 결합하는 것보다 훨씬 많은 정도로 5-HT1A수용체와 선택적으로 결합한다. 신규한 화합물은 표준 약제학적 과정으로 시험하는 경우, 5-HT1A길항제이다. 놀랍게도 본 발명자들은 신규한 화합물을경구 경로로 투여하는 경우, 5-HT1A길항제로서 특히 강력함을 발견하였다. 신규한 화합물은 EP-A-제512755호의 가장 강력한 화합물보다, 경구 경로로 투여하는 경우, 5-HT1A길항제로서 수십배 더 강력하다. 본 발명의 5-HT1A길항제는 포유동물, 특히 사람의 정신분열병(및 편집광과 조울병과 같은 기타 정신장애) 및 불안(예: 진행성 불안장애, 공황 발작 및 강박반응장애)과 같은 CNS 장애 치료에 사용할 수 있다. 또한 5-HT1A길항제는 항우울제, 저혈압 치료제, 및 수면/각성 주기, 식이 거동(feeding behaviour) 및/또는 성기능 조절제 및 인식 증강제로서 사용할 수 있다. EP-A-제512775호에 기재되어 있는 화합물군과 비교하여, 본 발명의 신규한 화합물은 경구적인 생체내이용율이 증가하기 때문에, 본 발명의 화합물을 보다 적은 용량으로 경구 투여하더라도 동일한 치료 효과를 나타내는 점에서 특히 유리하다.
아래 표 I 및 표 Ⅱ에는 EP-A-제512755호에 기재되어 있는 화합물과 본 발명의 화합물의 경구 경로에 의한 5-HT1A수용체 결합 활성, α1수용체 결합 활성, 결합 선택성(즉, α1-결합에 대한 5-HT1A결합비) 및 5-HT1A길항제 활성이 요약되어 있다.
1 2 3 4 5 6
선행 기술의 화합물(EP-제0512755호의 실시예 번호) 5HT1A결합 IC50(nM) α1결합 IC50(nM) 5HT1A/α1비율 5-HT1A길항제 활성MEDmg/kg경구 투여 5-HT1A길항제비율*
3 2.2 230 105 1 4.2
5 12 230 19.2 >10
6 60 245 4
8 90 140 2.5
11 1 197 197 10
17 3.1 63 19.3 1 7.6
20 4.1 385 93.9 >10
30 14 74 5.3 10
33 1.4 125 89.3 10 7.0
46 2.3 798 346.9 3
47 4.9 64 13 3 내지 10
48 6.4 126 19.7
49 2.7 1403 519.6 10
50 4 40 10
51 3.7 46 12.4 <10
52 147
53 8 558 69.8 10
54 175
55 2.3 688 299.1 1 3.2
56 2.7 56 20.7
57 12.7 281 22.1
58 16 28 1.75 1 내지 3
59 67
60 3 312 104 0.3 7.4
61 18 136 7.1
62 10 144 14.4
63 131
64 35
65 13 115 8.8
66 1.8 28 15.5
1 2 3 4 5 6
본 발명의 화합물 5HT1A결합 IC50(nM) α1결합 IC50(nM) 5HT1A/α1비율 5-HT1A길항제 활성MEDmg/kg경구 투여 5-HT1A길항제비율*
A1 4.3 625 145 1 20
*(ED50길항제 @ 3mg/kg 경구 투여)/ED50부형제
화합물을 문헌(참조: J. Pharm. Pharmacol., 1988,40, 888-891, B.S. Alexander and M.D. Wood)의 방법으로 랫트 해마(hippocampal) 멤브레인 균등질에서 5-HT1A결합 친화력(칼럼 2)을 시험한다.
화합물을 문헌(참조: Mol. Pharmacol., 1986, 29, 321, A.L. Marrow et al.)의 과정으로 α1결합 친화력(칼럼 3)을 시험한다.
5-HT1A수용체 길항제 활성(칼럼 5 및 6)은 선택적인 5-HT1A수용체 효능제인, 신장된 편평체위(extended flat body posture), 앞발 밟기(forepaw treading) 및 과운동(hyperlocomotion)으로 특징지어지는 랫트의 '8-OH-DPAT 증후군'에서 유래된, 8-OH-DPAT의 효력으로 평가한다. 8-OH-DPAT 증후군은 측면 꼬리 정맥에 시험 효능제를 정맥 투여(i.v.)한 후 0 내지 5분 동안에 걸쳐 존재(분명한 증후군 반응) 또는 부재(분명하지 않거나 증후군이 없는 반응)로서 평가한다.
ED50기대값을 포함하는 로그 눈금 상에서 용량 범위를 예비 평가 후 시험 효능제에 대해서 선택한다. 첫 번째 동물에게 ED50기대값에 근접하는 시험 효능제의 용량을 투여한다. 동물이 반응하면(증후군이 존재), 다음 동물에게 그 다음으로 가장 낮은 용량을 투여하고, 동물이 반응하지 않으면(증후군 부재 또는 분명하지 않음), 선택 용량의 그 다음으로 가장 높은 용량을 투여한다. 동물을 연속적으로 시험하면서, 이 과정을 최소 10마리의 동물에 대해서 반복한다.
8-OH-DPAT를 정맥 투여하기 60분 전에, 시험 길항제를 경구(p.o.) 투여한다. 8-OH-DPAT에 대한 ED50값을 위에서 기술한 바와 같이 연속적인 증량/증감(up/down) 과정을 사용하여 상이한 예비처리 그룹에 대하여 측정한다.
최소 유효량(MEDs)은 길항제 및 부형제 예비처리 그룹에 대한 ED50값의 신뢰한계가 중복되지 않는, 시험된 가장 낮은 용량으로서 취한다.
선택적인 5-HT1A수용체 효능제, 8-OH-DPAT에 대한 반응은 정맥 투여 후 연속적인 증량/증감 분석법을 사용하여, 8-OH-DPAT 증후군 유발에 대한 ED50값으로서 나타낸다. 5-HT1A길항제 활성은 8-OH-DPAT에 대한 반응을 길항하는, 즉, 부형제 예비처리와 비교하여 8-OH-DPAT 증후군 유발에 대한 ED50를 증가시키는 시험 화합물의 효력으로 측정한다. 비율은 시험 화합물을 3mg/kg 경구 투여한 후의 8-OH-DPAT에 대한 ED50(ED50길항제)값을 부형제로 예비처리한 후의 8-OH-DPAT에 대한 ED50(ED50부형제)값으로 나누어서 나타낸다.
즉, 비율 = (ED50길항제 @ 3mg/kg 경구 투여)/(ED50부형제)
모든 화합물에 대하여 동일한 용량, 즉, 3mg/kg을 경구 투여하여 비율을 계산함으로써, 해당 용량에서의 이들의 효과를 직접 비교할 수 있다. 따라서, 비율이 커질수록 5-HT1A길항제 처리 후의 ED50값과 부형제 예비처리 후의 ED50값 사이의 차가 더 커지게 되기 때문에, 길항제 효과는 더 커지게 된다. 요약하면 경구 투여 후 비율이 더 커지면 5-HT1A길항제는 더 강력해진다.
가장 우수한 5-HT1A친화력과 5-HT1A/α1선택성을 나타내는 EP-A-제512755호의 화합물들은 5-HT1A길항제 활성(칼럼 5)에 대해서 시험하고 가장 우수한 5-HT1A길항제 활성(칼럼 5)을 나타내는 화합물들은 추가로 칼럼 6의 과정으로 시험한다. 결과는 명백하게 본 발명의 화합물(A1)이 우수한 5-HT1A결합 친화력과 5-HT1A/α1선택성이 있음을 나타내고, 일반적으로 EP-A-제512755호에 기재되어 있는 화합물군과 비교하여 5-HT1A길항제로서 경구 활성의 놀라운 증가를 나타낸다. 기술한 바와 같이, 화합물 A1에 대한 경구 5-HT1A길항제 비율(비율 20)은 선행 기술에 기재되어 있는 구조와 가장 유사한 화합물, 즉, 비율이 7.6인 실시예 17의 화합물과 필적해야 한다.
놀랍게도 화합물 A1은 실시예 17의 화합물보다 경구적으로 더욱 강력할 뿐만 아니라, 선택성이 훨씬 높고, 즉, 선행 기술의 화합물에 대한 비율이 19.3인 것과 비교하여 비율이 145이다.
본 발명의 화합물은 공지된 출발 물질 또는 통상적인 방법으로 제조된 출발 물질로부터 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 EP-A-제-0512755호에 기재되어 있는 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법 중의 하나는 화학식 B의 아민 화합물을 사이클로헥산카복실산 또는 이의 아실화 유도체로 아실화함을 포함한다. 아실화 유도체의 예로는 산 할라이드(예: 산 염화물), 아지드, 무수물, 이미다졸라이드(예: 카보닐디이미다졸로부터 수득), 활성 에스테르, 또는 디알킬카보디이미드, 특히, 사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드로부터 수득되는 O-아실 우레아를 들 수 있다.
화학식 B의 출발 아미드는 신규한 화합물이고 또한 본 발명에 의해 제공된다. EP-A-제0512755호에 기재되어 있는 일반적인 경로, 예를 들어, 다음 경로에 따라 제조할 수 있다:
위의 반응식 1에서,
Hal은 할로, 특히 클로로 또는 브로모이다.
환원은, 예를 들어, 착물 금속 수소화물(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드)로 실시할 수 있다.
화학식 B의 출발 물질의 대체 제조방법에 있어서, 화학식
의 옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드를 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진과 반응시킨다. 설폭사이드를 제조하기 위한 반응 및 방법은 다음 반응식으로 기술한다:
위의 반응식 2에서,
X는 이탈 그룹, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 플루오로이다.
위의 반응식에서의 임의의 공정 단계와 반응식의 임의의 신규한 중간체는 PCT 국제공개공보 제WO95/33725호(PCT/GB95/01256)(명칭: "Novel Processes and Intermediates for the Preparation of Piperazine Derivatives", John Wyeth & Brother Limited)에 청구되어 있다. 이 특허원은 1994년 6월 3일에 출원된 영국 특허원 제9411108.5호로 우선권을 주장한다.
본 발명의 화합물의 추가의 제조방법은 화학식의
아미드 화합물을 알킬화제로 알킬화하여 그룹을 제공함을 포함한다.
알킬화제는, 예를 들어, 화학식(여기서, X1은 할로겐 또는 알킬- 또는 아릴-설포닐옥시 그룹과 같은 이탈 그룹이다)의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 추가의 제조방법은 화학식 C의 화합물을 화학식
(여기서, X1은 앞에서 정의한 바와 같다)의 화합물로 알킬화함을 포함한다.
앞에서 기술한 방법을 실시하여 유리 염기 또는 산 부가염의 형태로 본 발명의 화합물을 수득한다. 본 발명의 화합물을 산 부가염으로서 수득하는 경우, 유리 염기는 산 부가염의 용액을 염기화함으로써 수득할 수 있다. 반대로, 본 방법의 생성물이 유리 염기인 경우, 산 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상적인 과정에 따라, 적합한 유기 용매 속에 유리 염기를 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
산 부가염의 예는 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 주석산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 옥살산 및 석신산과 같은 무기산 및 유기산으로부터 형성된 것이다.
본 발명의 화합물의 광학 활성형은 라세미체 분할에 의하거나, 비대칭 합성 또는 쉽게 이용할 수 있는 키랄 전구체를 사용함으로써 수득할 수 있다.
또한 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 결합된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 담체를 약제학적 조성물을 제조하기 위해서 사용할 수 있다. 이러한 조성물에 있어서, 담체는 일반적으로 고체 또는 액체, 또는 고체 또는 액체의 혼합물이다.
고체 형태 조성물로는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제(예: 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제), 좌제 및 질좌제가 있다. 고체 담체는, 예를 들어, 풍미제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 윤활제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 산제에 있어서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분을 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합하고 목적하는 형상과 크기로 압축한다. 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 기준으로 하여, 99% 이하, 예를 들어, 0.03 내지 99%, 바람직하게는 1 내지 80% 함유한다. 적합한 고체 담체로는, 예를 들어, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토오즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온교환수지가 있다.
용어 "조성물"은 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질을 배합하여 담체가 활성 성분을 둘러쌈으로써(다른 담체와 함께 또는 다른 담체가 없이) 담체와 결합된 캡슐을 수득함을 포함한다.
액체 형태 조성물로는, 예를 들어, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭실제 및 가압 조성물을 들 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 물, 유기 용매, 둘 다의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 풍미제, 현탁화제, 증점제, 칼러, 점도 조절제, 안정제 또는 삼투 조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예로는 물[특히 상기와 같은 첨가제(예: 셀룰로오즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 용액) 함유], 알콜류(예: 글리세롤 및 글리콜) 및 이의 유도체, 및 오일(예: 분획화 코코넛유 및 땅콩유)이 있다. 비경구 투여하기 위한 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 조성물을 멸균 액체 형태로 사용한다.
멸균 액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은 예를 들어, 근육주사, 복강주사 또는 피하주사에 의해 사용할 수 있다. 멸균 액제는 또한 정맥내로 투여할 수도 있다. 화합물이 경구적으로 활성인 경우, 경구적으로 액체 또는 고체 조성물 형태로 투여할 수 있다.
바람직하게는 약제학적 조성물은 단위 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제이다. 이러한 제형에 있어서, 조성물을 활성 성분 적당량을 함유하는 단위 용량으로 분할한다. 단위 제형은 조성물을 예를 들어, 패킷화된 산제, 바이알, 앰플, 예비충전 실린지 또는 액체를 함유하는 새세이제(sachet)로 패키징한다. 단위 제형은, 예를 들어, 캡슐제 또는 정제 자체이거나, 이러한 임의의 조성물의 적당한 갯수의 패키지 형태일 수 있다. 조성물 단위 용량 중의 활성 성분량은 특별한 요구 및 활성 성분의 활성에 따라, 0.5mg 이하 내지 750gm 이상으로 다양하거나 조절할 수 있다.
다음 실시예로 본 발명을 설명한다.
실시예 1
(R)-N-[1-[2-[1-[4-[5-(2,3-디하이드로[1,4]벤조디옥시닐)]]피페라지닐]]프로필]-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드
트리에틸아민(0.85㎖, 0.6g, 6mmol)과 사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.74㎖, 0.81g, 5.5mmol)를 얼음/물로 냉각하면서 디클로로메탄(10㎖) 중의 (R)-2-[1-[4-[5-(2,3-디하이드로[1,4]벤조디옥시닐)]]피페라지닐]-N-(2-피리딜)프로필아민(1.77g, 5.0mmol)의 교반 용액에 적가한다. [(R)-2-[1-[4-[5-(2,3-디하이드로[1,4]벤조디옥시닐)]]피페라지닐]-N-(2-피리딜)프로필아민은 (S)-5-메틸-3-피리드-2-일[1,2,3]옥사티아졸리딘-2,2-옥사이드를 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진과 반응시켜 제조한다. 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 디클로로메탄(25㎖)을 가한다. 용액을 물(25㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 후 진공하에 농축시켜 오렌지색의 기포상 물질을 수득한다. 조 생성물을 실리카로 크로마토그래피하여[용출제; 에틸 아세테이트:헥산(2:3→1:0)] 백색 기포상 물질 (R)-N-[1-[2-[1-[4-[5-(2,3-디하이드로[1,4]벤조디옥시닐)]]피페라지닐]]프로필]-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드(2.09g)를 유리 염기로서 수득한다. 이 기포상 물질을 메탄올(100㎖)에 용해시키고 용액을 에테르성 염화수소로 산성화하고 진공하에 농축시킨다. 아세토니트릴을 가하고 용액을 농축시킨 다음 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마시켜 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 수화물(2.25g)로서 수득한다.
융점: 120 내지 220℃
C27H36N4O3·2HCl·H2O에 대한 원소분석치
실측치: C, 58.7; H, 7.5; N, 9.8
요구치: C, 58.4; H, 7.3; N, 10.1%
[α]D 28+26°(c 1.0, MeOH)

Claims (14)

  1. 화학식 A의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    화학식 A
  2. R-N-[1-[2-[1-[4-[5-(2,3-디하이드로[1,4]벤조디옥시닐)]피페라지닐]프로필]-N-(2-피리딜)-사이클로헥산카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산 부가염이 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 주석산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 옥살산 또는 석신산으로부터 유도되는 염인 화합물.
  4. 약제학적으로 허용되는 담체와 결합된 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 포유동물의 CNS 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  6. 포유동물의 CNS 장애 치료용 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  7. 화학식 B의 아민 또는 이의 염을 사이클로헥산카복실산 또는 이의 아실화 유도체로 아실화함을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법.
    화학식 B
  8. 제7항에 있어서, 아실화 유도체가 산 할라이드, 아지드, 무수물, 이미다졸라이드, 활성 에스테르, 또는 디알킬카보디이미드, 특히 사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드로부터 수득되는 O-아실 우레아의 형태로 사용되는 방법.
  9. 화학식 B의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 B
  10. 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 환원시키는 단계를 포함하는 제9항에 따르는 화합물의 제조방법.
    화학식 C
  11. 화학식 D의 옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드 또는 이의 염을 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진과 반응시킴을 포함하는 제9항에 따르는 화합물의 제조방법.
  12. 화학식 E의 아미드 또는 이의 염을 알킬화제로 알킬화하여 화학식 F의 그룹 또는 이의 염을 제공함을 포함하는 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법.
  13. 화학식 G의 화합물 또는 이의 염을 화학식 H의 화합물 또는 이의 염으로 알킬화함을 포함하는 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법.
    위의 화학식 H에서,
    X1은 할로겐 또는 알킬- 또는 아릴-설포닐옥시 그룹과 같은 이탈 그룹이다.
  14. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 CNS 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량으로 투여함을 포함하여, 포유동물의 CNS 장애를 치료하는 방법.
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