FI113774B - Verisuonia supistavat substituoidut 2,3-dihydro-1,4-dioksinopyridiinit - Google Patents

Description

113774

Verisuonia supistavat substituoidut 2,3-dihydro-l,4-diok-sinopyridiinit

Esillä oleva keksintö kohdistuu uusiin substituoi-5 tuihin 2,3-dihydro-l,4-dioksinopyridiineihin, niiden valmistusmenetelmiin, niitä sisältäviin farmaseuttisiin valmisteisiin ja niiden käyttöön lääkeaineena, erityisesti ehkäisemään tai hoitamaan sairauksia, joille on tunnusomaista verisuonten liiallinen laajeneminen, erityisesti 10 migreeniä.

Migreeni on ei-tappava sairaus, josta kärsii joka kymmenes ihminen. Pääoire on päänsärky; muita oireita ovat pahoinvointi ja valonarkuus. Monia vuosia käytetyin hoito migreeniin oli ergotalkaloidien anto, mistä aiheutui kui-15 tenkin vakavia sivuvaikutuksia. Viime aikoina trypta-miinijohdannainen, eli sumatriptaani, on esitelty uutena migreeninvastaisena lääkeaineena. Olemme nyt yllätykseksemme havainneet, että esillä olevilla uusilla substituoi-duilla 2,3-dihydro-l,4-dioksinopyridiineillä on 5-HTi-20 tyyppistä agonistista aktiivisuutta, ja täten niitä voi- • /; daan käyttää hoidettaessa sairauksia, joille on tunnus- * · > · omaista verisuonten liiallinen laajeneminen, erityisesti .·, ; migreeniä.

t I · / EP-hakemus julkaisu 0 559 285, julkaistu 8. syys- !. ’ 25 kuuta 1993, kuvaa 1,4-dioksino[2,3 —b]pyridiinijohdannaisia • · ·_ ’’ voimakkaina serotoniinin ligandeina, jotka mieluummin si- • » # '·* * toutuvat 5-HTiA-reseptoriin, käyttökelpoisina masennuksen ja tuskaisuuden vastaisina aineina.

Esillä oleva keksintö koskee N-substituoitu-N'-30 [2,3-dihydro-l, 4-dioksinopyridinyylialkyyli] alkaanidiamii- h nia, jonka kaava on !·*·. R3 af"3 A*1 — N—Alk2—N—Q (I) : Ί I ii Ri * · 2 113774 sen N-oksidia, farmaseuttisesti hyväksyttävää happoaddi-tiosuolaa tai stereokemiallisesti isomeeristä muotoa, jossa kaavassa =ai~a2=a3-a4= on bivalenttinen radikaali, jolla on kaava: 5 =N-CH=CH-CH= (a) tai =CH-CH=CH-N= (d), joissa yksi tai kaksi vetyatomia voi olla substituoitu halogeenilla, hydroksilla, Ci-6-alkyylillä tai Ci-6-alkyyli-oksilla; 10 R1, R2 ja R3 tarkoittavat vetyä,

Alk1 on Ci-5-alkaanidiyyli;

Alk2 on C2-i5-alkaanidiyyli; Q on radikaali, jolla on kaava N-Λ R7 N N d19 ... —( y , N==/^Re 1==/^20 (bb) (hh) ; 15 joissa • · ”V R7 ja R8 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai halogeenia; ja ’ · R 3a R tarkoittavat toisistaan riippumatta ve- • * ♦ * ·' tyä tai halogeenia.

i '·· 20 Jotkut kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voivat V ! myös esiintyä tautomeerisinä muotoina. Tällaiset muodot, vaikkei niitä ole nimenomaisesti merkitty yllä olevaan ·· kaavaan, on tarkoitus sisällyttää esillä olevan keksinnön piiriin.

*_ 25 Yllä olevissa määritelmissä käytettynä halogeenil- la tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia; C1-6- » 1 » “...· alkyyli tarkoittaa suoraket juista tai haarautunutta tyy- • dyttynyttä hiilivetyradikaalia, jossa on 1 - 6 hiiliato-mia, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, bu- > · 30 tyyliä, pentyyliä, heksyyliä ja vastaavia; Ci-5-alkaani- 3 113774 diyylillä tarkoitetaan bivalenttista suoraketjuista tai haarautunutta tyydyttynyttä hiilivetyradikaaliketjua, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyleeniä, 1,2-etaanidiyyliä, 1,3-propaanidiyyliä, 1,4-butaanidiyy-5 liä, 1,5-pentaanidiyyliä ja niiden haarautuneita isomeerejä; ja C2-i5_alkaanidiyylillä tarkoitetaan bivalenttista suoraketjuista tai haarautunutta tyydyttynyttä hiilivetyradikaaliket jua, jossa on 2 - 15 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 1,2-etaanidiyyliä, 1,3-propaanidiyyliä, 1,4-bu- 10 taanidiyyliä, 1,5-pentaanidiyyliä, 1,6-heksaanidiyyliä, 1,7-heptaanidiyyliä, 1,8-oktaanidiyyliä, 1,9-nonaanidiyy-liä, 1,10-dekaanidiyyliä, 1,11-undekaanidiyyliä, 1,12-do- dekanyylidiyyliä, 1,13-tridekaanidiyyliä, 1,14-tetradekaa-nidiyyliä, 1,15-pentadekaanidiyyliä, ja niiden haarautu-15 neita isomeerejä.

Yllä mainittujen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen on tarkoitus pitää sisällään happoad-ditiosuolamuodot, jotka voidaan kätevästi valmistaa käsittelemällä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden emäsmuotoa so-20 pivilla hapoilla, kuten epäorgaanisilla hapoilla, esimer-: , kiksi halogeenivetyhapolla, esim. kloorivety- tai bromive-

» I

/ tyhapolla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja h’ vastaavilla hapoilla; tai orgaanisilla hapoilla, kuten • · esimerkiksi etikka-, hydroksietikka-, propaani-, maito-, • · : ·’ 25 rypäle-, oksaali-, sukkiini-, maleiini-, fumaari-, maa- : “ li-, viini-, sitruuna-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, · bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, syklaami-, salisyy- li-, p-aminosalisyyli-, pamoe- ja vastaavilla hapoilla. ;· Vastaavasti kyseiset happoadditiosuolamuodot voidaan muut-

« » * I

30 taa vapaiksi emäsmuodoiksi käsittelemällä sopivalla emäk-\ sellä.

S I · >··· Termi additiosuola pitää sisällään myös hydraatit '...· ja liuotinadditiomuodot, jotka kaavan (I) mukaiset yhdis- : teet kykenevät muodostamaan. Esimerkkeinä tällaisista muo- 35 doista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja vastaavat.

* # 4 113774

Termi "stereokemiallisesti isomeeriset muodot" tässä käytettynä tarkoittaa kaikkia mahdollisia isomeeri-siä muotoja, joita kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä voi olla. Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, yhdisteiden 5 kemiallinen määrittely tarkoittaa kaikkien mahdollisten stereokemiallisesti isomeeristen muotojen seosta kyseisten seosten sisältäessä kaikki kemiallisen perusrakenteen dia-stereomeerit ja enantiomeerit. Erityisesti stereogeenisil-lä keskuksilla voi olla R- tai S-konf iguraatio; ja C3-6-10 alkenyyliradikaaleilla voi olla E- tai Z-konfiguraatio. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot sisältyvät tämän keksinnön piiriin.

Alk1 on sopivasti Ci-3-alkaanidiyyli, edullisesti Alk1 on metyleeni; 15 Alk2 on sopivasti C2-6~alkaanidiyyli, edullisesti

Alk2 on 1,3-propaanidiyyli; R7 ja R8 ovat edullisesti molemmat vetyjä; R19 on edullisesti vety R20 on edullisesti kloori.

Mielenkiintoisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan 20 (I) mukaiset yhdisteet, joissa =ai-a2=a3-a4= on kaavan (a) : mukainen bivalenttinen radikaali.

Toinen ryhmä mielenkiintoisia yhdisteitä ovat sel-J laiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa =ai-a2=a3-a4= ,* on kaavan (d) mukainen bivalenttinen radikaali.

* 25 Erityisiä yhdisteitä ovat sellaiset kaavan (I) mu- ·* " kaiset mielenkiintoiset yhdisteet, joissa Q on kaavan (bb) V * mukainen radikaali.

Erityisiä yhdisteitä ovat sellaiset mielenkiintoi- _]·,· set yhdisteet, joissa Q on kaavan (bb) mukainen radikaali, 30 ja R7 ja R8 ovat molemmat vetyjä.

*. Edullisia yhdisteitä ovat: • » · N - [ (2,3-dihydro-l, 4-dioksino [ 2,3-b] pyridin-3-yy-’··* li)metyyli] -N' -2-pyrimidinyyli-l, 3-propaanidiamiini; : N - [ (2,3-dihydro-l, 4-dioksino [2,3-b] pyridin-2-yy- 35 li)metyyli]-N'-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiini; 5 113774 N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-Ν' -[(2,3-dihydro- 1,4-dioksino[2,3-b]pyridin-2-yyli)metyyli]-1,3-propaani-diamiini; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat tai stereokemiallisesti isomeeriset muodot.

5 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan yleisesti valmistaa N-alkyloimalla kaavan (II) mukaista amiinia kaavan (III) mukaisella välituotteella, jolloin W2 on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, me-taanisulfonyylioksi tai tolueenisulfonyylioksi, mahdolli-10 sesti sopivassa liuottimessa, kuten esim. 2-butanonissa, tetrahydrofuraanissa, tolueenissa tai N,N-dimetyyliforma-midissa.

R3 v—Aik1—W2 + H—N—AU^-N—Q -m '1

-iKrJ R R

34 O

(m) (11)

Sekoittaminen ja kuumentaminen voi lisätä reaktio-15 nopeutta. Mahdollisesti sopivaa emästä voidaan lisätä sitomaan reaktion kuluessa muodostuvaa happoa, esimerkiksi . . natrium- tai kaliumkarbonaattia, natrium- tai kaliumvety- ",* karbonaattia, N,N-dietyylietanamiinia tai pyridiiniä.

> j « "*·’ Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös vai- » · « Ί 20 mistaa antamalla kaavan (IV) mukaisen diamiinin reagoida • I » • ’.· kaavan (V) mukaisen reagenssin kanssa. Kaavoissa (IV), (V) j ja kaikissa seuraavissa kaavoissa vaihtuvat ryhmät "=ai-a2=a3-a4=", R1, R2, R3, Alk1, Alk2 ja Q ovat kaavan (I) yhteydessä määriteltyjä. Kaavassa (V) W1 on reaktiivinen 25 poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, metoksi, ··' etoksi, fenoksi, metyylitio, etyylitio tai bentseenitio.

I I

R3 ·;;; X—Alk1 — n— Alk2-N—H + W1—Q -*- (I) • · li il aj J R2 R1 (V) : (TV) • · 6 113774

Mainittu reaktio voidaan suorittaa sekoittamalla kaavan (IV) mukaista diamiinia kaavan (V) mukaisen rea-genssin kanssa mahdollisesti sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi etanolissa, dikloorimetaanissa, tetrahydrofu-5 raanissa, tolueenissa tai näiden seoksessa. Mahdollisesti emästä, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaattia, natrium- tai kaliumvetykarbonaattia, N,N-dietyylietaani-amiinia tai pyridiiniä, voidaan lisätä sitomaan mahdollisesti reaktion kuluessa muodostuvaa happoa. Edullisesti 10 reaktio suoritetaan reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpö-tilassa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa kaavan (VIII) mukaisten aminojohdannaisten pelkistävällä N-alkylaatiolla sopivalla kaavan (VII) mukaisella 15 aldehydillä, jossa Alk3 on suora sidos tai Ci-4-alkaani-diyyli.

R3 O

a O n *2 x—Alit—C—H

aa v—Alk3—C—Y ---- '| 11 a3^n/ (VII) (VI) H—N—Alk2—N—Q . R3

·. : r2 r1 %2 N—Alk1—N—Alk2—n—Q

** * 11 1 1 : S r2 r1 ΛΓΤΤΤ> 34 ΎΓ i *·· (VEI) (I) * » ·

Mainittu reaktio suoritetaan sekoittamalla reagoisi* 20 via aineita sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi eta-nolissa, tetrahydrofuraanissa, tolueenissa tai niiden se- » > » oksessa. Mahdollisesti vedenerotinta voidaan käyttää pois- ;;; tamaan vesi, joka muodostuu reaktion kuluessa. Saatu imii- • · ’·;·* ni voidaan sitten pelkistää reaktiivisella hydridireagens- ; 25 silla, kuten esimerkiksi natriumboorihydridillä tai kata- I I I · lyyttisesti hydraamalla sopivalla katalyytillä, kuten esi-

1 « I

merkiksi palladium-hiilellä, Raney-nikkelillä tai vastaa- 7 113774 valla sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolis-sa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, tai etikkaha-possa. Mahdollisesti reaktio voidaan suorittaa kohotetussa lämpötilassa ja/tai paineessa.

5 Kaavan (VII) mukainen aldehydivälituote voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (VI) mukainen asyylijohdan-nainen, jossa Alk3 on yllä määritelty ja Y on halogeeni. Asyylihalidi voidaan valmistaa antamalla kaavan (VI) mukaisen hapon, jossa Y on OH, reagoida halogenoivan aineen, 10 kuten tionyylikloridin, fosforitrikloridin, fosforitribro- midin, oksalyylikloridin tai vastaavan, kanssa. Jälkimmäinen reaktio voidaan suorittaa ylimäärässä halogenoivaa reagenssia tai sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi dikloorimetaanissa, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, 15 1,4-dioksaanissa tai N,N-dimetyyliformamidissa. Sekoitta minen ja kohotettu lämpötila voivat sopivasti nostaa reaktionopeutta. Mainittu kaavan (VI) mukaisen asyylihalidin pelkistys voidaan esimerkiksi suorittaa katalyyttisenä hydrauksena katalyytillä, kuten palladium-hiilellä, palla-20 dium-bariumsulfaatilla, platina-hiilellä ja vastaavilla : ·, sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofu- • · / raanissa; edullisesti dipolaarisen aproottisen liuottimen, *!'*, kuten esimerkiksi N, N-dimetyyliformamidin, kanssa seokse- • t · / na. Mahdollisesti katalyyttimyrkkyä voidaan lisätä, esi- • ^ · ! ·* 25 merkiksi tiofeeniä, kinoliini/rikkiä ja vastaavaa.

; '· Reaktio lähtien kaavan (VI) mukaisesta välituot- V ·’ teestä ja päätyen kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin voi daan suorittaa yhdessä astiassa.

·· Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden N-oksidimuodot 30 voidaan myös valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä, p Kaavan (III) mukaiset välituotteet, joissa "=ai-a2= a3~a4=" on kaavan (a) mukainen bivalenttinen radi-kaali, on kuvattu julkaisussa EP-A-0 559 285.

( Kaavan (III) mukaiset välituotteet, joissa , ·*·. 35 "=ai-a2= a3-a4=" on kaavan (d) mukainen bivalenttinen radi- 8 113774 kaali, on kuvattu julkaisussa Heterocycles, 3_β (10), 2327 (1993).

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden puhtaita stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja voidaan saada so-5 veltamalla alalla tunnettuja menetelmiä. Diastereoisomee-rit voidaan erottaa fysikaalisilla erotusmenetelmillä, kuten selektiivisellä kiteyttämisellä ja kromatografisilla menetelmillä, esim. nestekromatografiällä. Enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan kiteyttämällä selektiivisesti 10 niiden diastereomeeriset suolat, jotka on muodostettu optisesti aktiivisten happojen kanssa. Kyseisiä puhtaita stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja voidaan myös saada vastaavista sopivien lähtöaineiden puhtaista stereokemial-lisesti isomeerisistä muodoista, edellyttäen että reaktio 15 tapahtuu stereospesifisesti. Jos halutaan tietty stereo-isomeeri, kyseinen yhdiste syntetisoidaan edullisesti stereospesif isellä valmistusmenetelmällä. Näissä menetelmissä käytetään edullisesti enantiomeerisesti puhtaita lähtöaineita.

20 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialli- ; ·. sesti isomeeriset muodot luonnollisesti on tarkoitus si- säilyttää keksinnön piiriin.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, niiden far-maseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja : ·’ 25 stereokemiallisesti isomeerisillä muodoilla on kiinnosta- : ·· via farmakologisia ominaisuuksia siten, että niillä on V · 5HTl-tyyppistä agonistista aktiivisuutta. Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on merkittävä verisuonia ··· supistava vaikutus. Ne ovat käyttökelpoisia ehkäistessä ja 30 hoidettaessa tiloja, joihin liittyy verisuonten liiallinen * » » ·' laajeneminen. Esimerkiksi ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa ·'·· tiloja, joille on tyypillistä tai joihin liittyy päänsär- *...* ky, esim. clusteri-päänsärky ja päänsärky, johon liittyy ) h. verenkiertohäiriöitä, erityisesti migreeni. Nämä yhdisteet 35 ovat myös käyttökelpoisia hoidettaessa laskimoiden toimin- » > i 9 113774 nanvajausta ja tiloja, joihin liittyy liian alhainen verenpaine .

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden verisuonia supistava vaikutus voidaan määrittää käyttäen in vitro -testiä, 5 joka on kuvattu julkaisussa "Instantaneus changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneuos veins" , American Journal of Physiology 234 (4), H330-H337, 1978; tai testillä, joka on kuvattu farmokologisessa esimerkissä, jossa esillä olevan keksin-10 non mukaisten yhdisteiden serotoniinia muistuttava vaste testattiin sikojen kallonpohjavaltimoilla.

Käyttökelpoisten farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi kohteena olevat yhdisteet voidaan formuloida erilaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi annostelua varten. Tä-15 män keksinnön mukaisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tehokas määrä haluttua yhdistettä, perusmuodossaan tai happoadditiosuolan muodossa, aktiivisena aineena yhdistetään huolellisesti seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, jolla kantajalla voi olla 20 monia erilaisia muotoja riippuen muodosta, jossa valmiste * · halutaan annostella. Nämä farmaseuttiset valmisteet ovat * · » · edullisesti yksikköannosmuodossa, edullisesti annettavaksi « · t *. suun kautta, peräsuoleen, ihon kautta tai parenteraalisel- • la injektiolla. Esimerkiksi valmistettaessa valmisteita *. 25 oraalissa annosmuodossa, mitä tahansa tavanomaista far- ; · maseuttista väliainetta voidaan käyttää, kuten esimerkiksi : vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja vastaavia, kun ky seessä on nestemäinen valmiste, kuten suspensiot, siira-J. pit, eliksiirit ja liuokset; tai kiinteitä kantajia, kuten 30 tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukastinaineita, si- ·_ tojia, takertumista ehkäiseviä aineita ja vastaavia, kun •>J kyseessä ovat jauheet, pillerit, kapselit ja tabletit.

*,,,· Helpon annostelunsa takia tabletit ja kapselit edustavat : edullisimpia oraalisia yksikköannosmuotoja, joissa tapauk- · * · 35 sissa käytetään luonnollisesti kiinteitä farmaseuttisia * · kantajia. Parenteraalisissa valmisteissa kantaja tavaili- 10 113774 sesti koostuu steriilistä vedestä, ainakin suurelta osin, vaikkakin muitakin aineksia, esimerkiksi helpottamaan liukoisuutta, voidaan lisätä. Injektoitavat valmisteet voidaan valmistaa esimerkiksi niin, että kantaja koostuu suo-5 laliuoksesta, glukoosiliuoksesta tai suolaliuoksen ja glu-koosiliuoksen seoksesta. Injektoitavat suspensiot voidaan valmistaa niin, että käytetään sopivia nestemäisiä kantajia, suspendointiaineita ja vastaavia. Valmisteissa, jotka sopivat ihon kautta tapahtuvaan annosteluun, kantaja mah-10 dollisesti sisältää läpäisykykyä lisäävää ainetta ja/tai sopivaa kostutusainetta, mahdollisesti yhdistettynä mihin tahansa sopiviin lisäaineisiin vähäisinä osuuksina, jotka lisäaineet eivät aiheuta haitallisia vaikutuksia iholle. Kyseiset lisäaineet voivat helpottaa annostelua iholle 15 ja/tai ne voivat olla hyödyllisiä valmistettaessa haluttuja koostumuksia. Näitä koostumuksia voidaan annostella erilaisilla tavoilla, esim. ihonpäälisinä laastareina, täplänä tai voiteena. On erityisen edullista formuloida edellä mainittu farmaseuttinen valmiste yksikköannosmuo-20 toon helpottamaan annostelua ja takaamaan annoksen tasai- ; suus. Yksikköannosmuodot käytettynä selityksessä ja vaati- * » ’ muksissa viittaavat fysikaalisesti erillisiin yksikköihin, I · \ jotka sopivat yksittäisiksi annoksiksi, joissa kukin annos » · ’ ’· sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista yhdistettä < · > .* 25 laskettuna niin, että se aikaansaa halutun terapeuttisen ; *· vaikutuksen yhdessä halutun farmaseuttisen kantajan kans- V : sa. Esimerkkejä tällaisista yksikköannosmuodoista ovat tabletit (sisältäen uurretut tai päällystetyt tabletit), -·· kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, vohvelit, injektoita- 30 vat liuokset tai suspensiot, teelusikalliset, ruoka- * t • lusikalliset ja vastaavat, ja näistä muodostetut moniker- ·>: rat.

Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voi-' .·. daan täten käyttää lääkeaineina tiloissa, joihin liittyy 35 verisuonten liiallinen laajeneminen, erityisesti liian al haisessa verenpaineessa, laskimoiden toiminnanvajauksessa 11 113774 ja erityisesti päänsäryssä, joihin kuuluu migreeni. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet tarjoavat myös menetelmän hoitaa lämminverisiä eläimiä, jotka kärsivät tiloista, joihin liittyy verisuonten liiallinen laajenemi-5 nen, kuten alhaisesta verenpaineesta, laskimoiden vajaatoiminnasta ja erityisesti päänsärystä, migreeni mukaan lukien, antamalla tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai ste-reoisomeeristä muotoa. Alan ammattilaiset voivat helposti 10 määritellä tehokkaan annoksen jäljempänä esitettyjen testitulosten perusteella. Yleensä on todettu, että tehokas päivittäinen annos on välillä 1 pg - 1 mg, ja erityisesti 2 - 200 pg painokiloa kohti. Voi olla tarkoituksenmukaista antaa tarvittava annos kahtena, kolmena, neljänä tai 15 useampana osa-annoksena sopivin välein päivän aikana. Tällaiset osa-annokset voidaan formuloida yksikköannosmuo-doiksi, esimerkiksi sisältäen 0,005 - 20 mg, ja erityisesti 0,1 - 10 mg aktiivista ainetta yksikköannosta kohti.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu havainnollista-20 maan eikä rajoittamaan esillä olevan keksinnön aluetta , . kaikilta puoliltaan.

< i ·

Kokeellinen osa ·1 * A) Välituotteiden valmistus 1 · '! Esimerkki 1 ; 25 2-kloori-pyrimidiiniä (24,3 g) lisättiin osissa • '<· seokseen, joka sisälsi 1,3-propaanidiamiinia (85 g) tolu- ; eenissa (240 ml), samalla sekoittaen palautusjäähdytysläm- pötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, saostuma suodatettiin ,*·, 30 ja suodos haihdutettiin. Jäännös tislattiin tyhjiössä, V saanto 53 g (65,7 %) N-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamii- nia (välituote 1).

Esimerkki 2 : Seosta, joka sisälsi 3,6-diklooripyridatsiinia (25 i · .(.j 35 grammaa) 1,3-propaanidiamiinia (62 g) ja natriumkarbonaat tia (18 g) etanolissa (500 ml), sekoitettiin ja palautus- 12 113774 jäähdytettiin yön yli. Reaktioseos suodatettiin dikalii-tilla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin ase-tonitriilistä. Kiteet suodatettiin pois ja kuivattiin, saanto 20,7 g N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-1,3-propaani-5 diamiinia; sp. 124,9 °C (välituote 2).

Esimerkki 3

Metaanisulfonyylikloridia (1,7 ml) dikloorimetaa-nissa (10 ml) lisättiin tipoittain seokseen, joka sisälsi, jäähdytettynä jäähauteella, (±)-2-(hydroksimetyyli)-2,3-10 dihydro-1,4-dioksino-[2,3-b]-pyridiiniä (2,4 g), valmis tettu julkaisussa Heterocycles, 36 (10), 2327 (1993) kuvatulla tavalla, ja N,N-dietyylietaaniamiinia (4 ml) dikloo-rimetaanissa (45 ml), ja seosta sekoitettiin 5 °C:ssa tunti. Saostuma suodatettiin ja suodosta uutettiin vedellä. 15 Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin, saanto 3,54 g (±)-2,3-dihydro-l,4-dioksino-[2,3-b]pyridiini-2-metanolin metaanisulfonaatti(esteriä) (välituote 3).

Samalla tavalla valmistettiin: 20 (±)-2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]pyridiini-3- ; ·# metanolin metaanisulf onaatti (esteriä) (välituote 4).

.* B) Lopullisten tuotteiden valmistus *|'\ Esimerkki 4 || y Välituotetta 3 (3,68 g) ja välituotetta 2 (6,22 g) * « # ' .* 25 sekoitettiin 100 °C:ssa yksi tunti. Seos puhdistettiin en- • ’·· sin avoimella pylväällä kromatografoimalla silikageelillä :V: (eluentti: CH2C12/(CH3OH/NH3) 96/4) ja sitten HPLC:llä (eluentti: heksaani/CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 10/9/1). Puhtaat ja- keet otettiin talteen, haihdutettiin ja jäännös uudelleen-30 kiteytettiin CH3CN:sta, saanto 0,77 g (12 %) (±) —N— (6 — » 1 ·_ kloori-3-pyridatsinyyli)—N’ — [(2,3-dihydro-l, 4-dioksino- « 1 · ···: [2,3-b] pyridin-2-yyli)metyyli]-1,3-propaanidiamiinia (su- *,,,· lamispiste 100,8 °C; yhdiste 1).

: .Esimerkki 5 * * · ,·*·, 35 Välituotetta 4 (1,98 g) ja välituotetta 1 (2,46 g) sekoitettiin 100 °C:ssa 1 tunti. Seos puhdistettiin ensin 13 113774 flash-kromatografiällä silikageelillä (eluentti: CH2CI2/ CH3OH 96/4, 94/6 ja 90/10) ja sitten toisen kerran flash- kromatografiällä [eluentti: heksaani/CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4], Puhtaat jakeet otettiin talteen, haihdutettiin ja 5 jäännös muutettiin etaanidioiinihapon suolaksi (1:1) etanolissa, saanto 1,26 g (40 %) (±)-N-[(2,3-dihydro-l,4- dioksino[2,3-b]pyridin-3-yyli)metyyli]-N'-2-pyrimidinyyli-1,3-propaanidiamiinin etaanidioaattia (1:1) (sp. 193,6 °C; yhdiste 2) .

10 Samalla tavalla valmistettiin: (±)-N-[(2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]pyridin-2-yyli)metyyli]-N'-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiinin etaanidioaatti (1:1) (sp. 181,2 °C; yhdiste 3).

Farmakologinen esimerkki 15 Esimerkki 6

Sikojen (nukutettu natriumpentobarbitaalilla) kal- lonpohjavaltimoiden segmenttejä kiinnitettiin isometrisen jännitteen mittaamiseksi elinkylvyissä. Näitä valmisteita pidettiin Krebs-Henseleit-liuoksesta valmistetussa kylvys- 20 sä. Liuosta pidettiin 37 °C:ssa ja sitä kaasutettiin seok- - ,·. sella, joka sisälsi 95 % 02:a ja 5 % C02:a. Valmisteita * * · V venytettiin, kunnes saavutettiin stabiili 2 g: n perusjän- nite.

*· Preparaatit saatiin supistelemaan serotoniinilla • · _-j , • ·* 25 (3 x 10 ' M). Vaste serotonnnin lisäykselle mitattiin ja : *· sen jälkeen serotoniini pestiin pois. Menetelmä toistet- ’·, · tiin, kunnes stabiilit vasteet saavutettiin. Tämän jälkeen testiyhdistettä lisättiin elinkylpyyn ja preparaatin su-··. pistelu mitattiin. Tämä supisteluvaste ilmaistiin prosent- 30 teinä vasteesta, joka mitattiin edellä serotoniinille. AI- • · ·_ haisin aktiivinen pitoisuus määriteltiin pitoisuutena, * * · ··! jolla saavutettiin 50 % serotoniinilla saavutetusta vas- ·...’ teestä.

j Taulukossa 1 esitetään kaavan (I) mukaisten yhdis- 1 1 1 * ,···, 35 teiden alhaisimmat aktiiviset pitoisuudet.

» » 14 113774

Taulukko 1

Yhdiste nro Alhaisin aktiivinen pitoisuus (M) 1 > 1 x 1CT6 2 1 x 1CT7 5 3 3 x 1(T6 E. Valmiste-esimerkkejä "Aktiivisella aineella" (A.I.) käytettynä näissä esimerkeissä tarkoitetaan kaavan (I) mukaista yhdistettä, 10 sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai stereokemiallisesti isomeeristä muotoa.

Esimerkki 7

Suun kautta annettavat tipat 500 g A.I.ra liuotettiin 0,5 litraan 2-hydrok-15 sipropaanihappoa ja 1,5 litraan polyetyleeniglykolia noin 60 - 80 °C:ssa. Seos jäähdytettiin noin 30 - 40 °C:seen ja siihen lisättiin 35 1 polyetyleeniglykolia ja seosta sekoitettiin hyvin. Sitten siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 1 750 g natriumsakkariinia 2,5 litrassa puhdistettua 20 vettä, ja sitten lisättiin sekoittaen 2,5 litraa kaakao- ; ·. jauhetta ja polyetyleeniglykolia q.s. tilavuuteen 50 1, * « jolloin suun kautta otettavaksi tarkoitettujen tippojen liuos sisälsi 10 mg/ml A.I.:a. Saatu liuos pakattiin sopi-p ’ viin säiliöihin.

: ·’ 2 5 Esimerkki 8 : ·· Suun kautta otettava liuos » > !, ! 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 g propyy- li-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehuvaa ·· puhdistettua vettä. Kolmeen litraan tätä liuosta liuotet- * * i \ 30 tiin ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidioiinihappoa ja sit ten 20 g A.I.:a. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin loppuun · : edeltävää liuosta ja 12 1 1,2,3-propaanitriolia ja 3 1 ’ .· sorbitolin 70-%:ista liuosta lisättiin siihen. 40 g natri- : umsakkariinia liuotettiin 0,5 litraan vettä ja 2 ml vadel- 35 ma- ja 2 ml karviaismarjaesanssia lisättiin. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin edelliseen, vettä lisättiin q.s. tila- 15 113774 vuuteen 20 1, jolloin suun kautta otettava liuos sisälsi 5 mg aktiivista ainetta teelusikallisessa (5 ml) . Saadulla liuoksella täytettiin sopivat säiliöt.

Esimerkki 9 5 Kapselit 20 g A.I.:a, 6 g natriumlauryylisulfaattia, 56 g tärkkelystä, 56 g laktoosia, 0,8 g kolloidista piidioksidia ja 12 g magnesiumstearaattia sekoitettiin voimakkaasti yhdessä. Sitten saadulla seoksella täytettiin 1 000 sopi-10 vaa kovaa gelatiinikapselia, niin että kukin sisälsi 20 mg aktiivista ainetta.

Esimerkki 10

Kalvolla päällystetyt tabletit

Tablettiytimen valmistus 15 Seos, joka sisälsi 100 g A.I.:a, 570 g laktoosia ja 200 g tärkkelystä, sekoitettiin hyvin ja sitten kostutettiin liuoksella, joka sisälsi 5 g natriumdodekyylisul-faattia ja 10 g polyvinyylipyrrolidonia noin 200 ml:ssa vettä. Märkä jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulot-20 tiin taas. Sitten siihen lisättiin 100 g mikrokiteistä . . selluloosaa ja 15 g hydrattua kasvisöljyä. Koko seos se- t * « ’ koitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, jolloin saa-

I I I

· *· tiin 10 000 tablettia, joista kukin sisälsi 10 mg aktii- > * · ’· ’· vista ainetta.

.* .· 25 Päällystys j ’·· Liuokseen, joka sisälsi 10 g metyyliselluloosaa ; 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisättiin liuos, joka si sälsi 5 g etyyliselluloosaa 150 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten siihen lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml ,·-·. 30 1,2,3-propaanitriolia. 10 g polyetyleeniglykolia sulatet tuiin ja liuotettiin 75 ml:aan dikloorimetaania. Jälkim-, mainen liuos lisättiin edelliseen, ja sitten siihen lisät- ; ' tiin 2,5 g magnesiumoktadekanoaattia, 5 g polyvinyylipyr- : rolidonia ja 30 ml väkevää väriliuosta ja tämä kaikki ho- 35 mogenisoitiin. Tablettiytimet päällystettiin näin saadulla seoksella päällystyslaitteistossa.

16 113774

Esimerkki 11 Injektoitava liuos 1,8 g metyyli-4-hydroksbentsoaattia ja 0,2 g pro-pyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 litraan 5 kiehuvaa injektointiin tarkoitettua vettä. Liuos jäähdytettiin noin 50 °C:seen, jonka jälkeen siihen lisättiin samalla sekoittaen 4 g maitohappoa, 0,05 g propyleenigly-kolia ja 4 g A.I.:a. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja täydennettiin injektointiin tarkoitetulla vedellä 10 q.s. 1 1, jolloin liuos sisälsi 4 mg/ml A.I.:a. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P. XVII p. 811) ja sillä täytettiin steriilit säiliöt.

> · > · · i ; f ·

* I

I ♦ * * * * ‘ · • » · 1 * · fill t I » * · • * * » > i « » I · * · ' > · • · * · J · »

Claims (7)

17 113774

1. N-substituoitu-N'-[2,3-dihydro-l,4-dioksinopyri-dinyylialkyyli]alkaanidiamiini, jonka kaava on R3 —Alk1—N—Alk2—N—Q (I) ai. 4K S R R 5 sen N-oksidi, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio-suola tai stereokemiallisesti isomeerinen muoto, jossa kaavassa =ai-a2=a3-a4= on bivalenttinen radikaali, jolla on kaava: 10 =N-CH=CH-CH= (a) tai =CH-CH=CH-N= (d) , joissa yksi tai kaksi vetyatomia voi olla substituoitu halogeenilla, hydroksilla, Ci-6-alkyylillä tai Ci-6~alkyyli-oksilla;

15 R1, R2 ja R3 tarkoittavat vetyä, Alk1 on CR-5-alkaanidiyyli; Alk2 on C2-i5-alkaanidiyyli; ,·. Q on radikaali, jolla on kaava T N-λ p7 N-N pig :? - -( $ < ,·; n=^R8 \=>R20 (bb) (hh) ··· 20 joissa • ! S * . ‘*. R7 ja R8 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai halogeenia; ja • · : R19 ja R20 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai halogeenia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n - n e t t u siitä että R1 ja R2 ovat molemmat vetyjä ja Alk2 « on 1,3-propaanidiyyli. 18 113774

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä että yhdiste on N-[(2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]pyridin-3-yyli)-metyyli]-N'-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiini;

4. Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja aktiivisena aineena terapeuttisesti tehokkaan määrän jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukaista yhdistettä.

5. Menetelmä patenttivaatimuksen 4 mukaisen far maseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että terapeuttisesti tehokas määrä jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukaista yhdistettä sekoitetaan perusteellisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.

5 N-[(2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]pyridin-2-yyli)- metyyli]-N'-2-pyrimidinyyli-l,3-propaanidiamiini; N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-N'-[(2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]pyridin-2-yyli)metyyli]-1,3-propaanidiamiini; sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai 10 stereokemiallisesti isomeerinen muoto.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen yh diste käytettäväksi lääkeaineena.

7. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdis- ' t I • teen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan ’·; (III) mukainen välituote, jossa "=al-a2=a3-a4 = ", R3 ja : !,ί 25 Alk1 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, ja : W2 on reaktiivinen poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen välituotteen kanssa, jossa R1, R2, Alk2 ja Q tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, R3 j a·).. .0— ai ^-Alk1—W2 + H N Alk2—N Q -> (i) i> *2 i dii) di) 19 113774