NO315237B1 - Vasokonstriktive substituerte 2,3-dihydro-1,4- dioksinopiperidiner - Google Patents
Vasokonstriktive substituerte 2,3-dihydro-1,4- dioksinopiperidiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO315237B1 NO315237B1 NO19973624A NO973624A NO315237B1 NO 315237 B1 NO315237 B1 NO 315237B1 NO 19973624 A NO19973624 A NO 19973624A NO 973624 A NO973624 A NO 973624A NO 315237 B1 NO315237 B1 NO 315237B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alk
- compounds
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- -1 2,3-dihydro-1,4-dioxinopiperidines Chemical class 0.000 title description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- CUMJZACUJNTRTP-UHFFFAOYSA-N n'-(6-chloropyridazin-3-yl)-n-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1NCCCNCC1OC2=CC=CN=C2OC1 CUMJZACUJNTRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 3
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXJYJBYGQLBIHA-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCC(N)C1=NC=CC=N1 OXJYJBYGQLBIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRMBVYNKSMVGO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CO)COC2=N1 SRRMBVYNKSMVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFMAIFGDOKODC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CN=C2OC(COS(=O)(=O)C)COC2=C1 UQFMAIFGDOKODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWQZJEXJTYAPGE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=N1 QWQZJEXJTYAPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SCPRNHDPNPQNRM-UHFFFAOYSA-N N-(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)-N'-pyrimidin-2-ylpropane-1,3-diamine oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1OC2=NC=CC=C2OC1CNCCCNC1=NC=CC=N1 SCPRNHDPNPQNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UNGIHDVVDSDNSG-UHFFFAOYSA-N n'-(6-chloropyridazin-3-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC1=CC=C(Cl)N=N1 UNGIHDVVDSDNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHYDQGOVTLQZSZ-UHFFFAOYSA-N n'-pyrimidin-2-ylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC1=NC=CC=N1 FHYDQGOVTLQZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte 2,3-di-hydro-l,4-dioksinopyridiner, fremgangsmåter ved deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse som medisin, spesielt for forebyggelse eller behandling av forstyrrelser karakterisert ved altfor
stor vasodilatasjon, spesielt migrene.
Migrene er en ikke-letal sykdom som én av ti personer lider av. De hovedsakelige symptomer er hodepine; andre symptomer innbefatter vomering og fotofobi. I mange år innbefattet den mest utbredte behandling av migrene administrasjon av ergotalkaloider, som imidlertid viser flere skadelige bivirkninger. Nylig ble et tryptaminderivat, dvs. suma-triptan, introdusert som en ny antimigrenemedisin. Vi har nå overraskende funnet at foreliggende nye substituerte 2,3-dihydro-l,4-dioksinopyridiner viser 5-HTi-lignende agonistisk aktivitet, og således kan de anvendes ved behandling av forstyrrelser som kjennetegnes ved altfor stor vasodilatasjon, spesielt migrene.
EP-A-0 559 285, publisert 8. september 1993 beskriver 1,4-dioksino[2,3-b]pyridinderivater som sterke serotoninligan-der med preferanse for 5-HT^-re sep toren og nyttige som anti-depressive midler eller som midler mot angst. Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvor =ai-a2=a3-a4= er et bivalent radikal med formel:
hvor en teller to hydrogenatomer kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkyloksy;
R<1>, R<2> og R<3> hver uavhengig er hydrogen eller Ci-6-alkyl; Alk<1> er Ci-5-alkandiyl;
Alk2 er C2.15-alkandiyl;
Q er et radikal med formel
hvor
R<4> er hydrogen, cyano, aminokarbonyl eller Ci.6-alkyl;
R5 er hydrogen, Ci-€-alkyl, C3-6-alkenyl eller C3-6-alkynyl; R6 er hydrogen eller Ci-6-alkyl; eller
R<5> og R<6> sammen kan danne et bivalent radikal med formel -(CH2)4- eller -{CH2)5-;
R7 og R<8> hver uavhengig er hydrogen, hydroksy, halogen, Ci-<;-alkyl, Ci-S-alkyloksy, aryloksy, Ci^-alkyltio, cyano, amino, mono- eller di (Ci-6-alkyl) amino, mono- eller di (C3.6-cykloalkyl)amino, aminokarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonylami-no, Ci-6-alkylaminokarbonylamino, piperidinyl, pyrrolidinyl; R<9> er hydrogen, hydroksy, halogen, Ci-e-alkyl, Ci-6-alkylok-sy, aryloksy, Ci-«-alkyltio, cyano, amino, mono- eller di (Ci-6-alkyl) amino, mono- eller di (C3,6-cykloalkyl) amino, aminokarbonyl, Cj.-6-alkyloksykarbonylamino, Ci-s-alkylamino-karbonylamino, piperidinyl, pyrrolidinyl;
R<10> er hydrogen, Ci-6-alkyl, (Vs-alkylkarbonyl eller aryl-Ci.6-alkyl;
R<11> og R<12> er hydrogen eller sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner de C(0);
q er 1 eller 2;
R<13> er hydrogen, Ci-6-alkyl, C^g-alkylkarbonyl eller aryl-Ci-e-alkyl;
R<14> er hydrogen, hydroksy, halogen, Ci.6-alkyl, Ci-6-alky-loksy, aryloksy, Ci-6-alkyltio, cyano, amino, mono- eller di-Ci-6-alkyl)amino, mono- eller di (C3.6-cykloalkyl) amino, aminokarbonyl, Ci.6-alkyloksykarabonylamino, Ci.6-alkylamino-karbonylamino, piperidinyl, pyrrolidinyl;
R<15> og R<16> hver uavhengig er hydrogen, hydroksy, halogen, Ci-e-alkyl, Ci-6-alkyloksy, aryloksy, Cj.-6-alkyltio, cyano, amino, mono- eller di (Ci-6-alkyl) amino, mono- eller di(C3-6-cykloalkyl) amino, aminokarbonyl, Ci-6 - alkyloksykarbonyla-mino, Cx-6-alkylaminokarbonylamino, piperidinyl, pyrrolidinyl;
R<17> og R<18> hver uavhengig er hydrogen, hydroksy, halogen, Ci-e-alkyl, Ci-e-alkyloksy, aryloksy, Cj.-6-alkyltio, cyano, amino, mono- eller di (Ci-6-alkyl)amino, mono- eller di(C3-e-cykloalkyl)amino, aminokarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl-amino, Ci-6-alkylaminokarbonylamino, piperidinyl, pyrrolidinyl ;
R<19> og R<20> hver uavhengig er hydrogen, hydroksy, halogen, Ci-6-alkyl, Ci-e-alkyloksy, aryloksy, Ci.-6-alkyltio, cyano, amino, mono- eller di (Ci-6-alkyl) amino, mono- eller di (C3.6-cykloalkyl)amino, aminokarbonyl, Ci-6 -alkyloksykarbonyl-amino, Ci-6-alkylaminokarbonylamino, piperidinyl, pyrrolidinyl ;
R<2>1 og R2<2> hver uavhengig er hydrogen, hydroksy, halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, aryloksy, Cj.-6-alkyltio, cyano, amino, mono- eller di (Ci-6-alkyl) amino, mono- eller di(C3-g-cykloalkyl)amino, aminokarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl-amino, Ci-6-alkylaminokarbonylamino, piperidinyl, pyrrolidinyl ;
R<23> og R24 hver uavhengig er hydrogen, hydroksy, halogen, d.-6-alkyl, Ci-s-alkyloksy, aryloksy, Ci-fi-alkyltio, cyano, amino, mono- eller di (Ci-6-alkyl) amino, mono- eller di (C3.6-cykloalkyl)amino, aminokarbonyl, Ci-e-alkyloksykarbonyl-amino, Ci-6-alkylaminokarbonylamino, piperidinyl, pyrrolidinyl ;
r er 1 eller 2;
R<25> og R<26> er hydrogen eller sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner de C(0);
R2<7> er hydrogen, halogen eller Ci-6-alkyl; og
aryl er fenyl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, Ci.6-alkyl eller Ci-e-alkyloksy.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også foreligge i sine tautomere former. Sådanne former er, skjønt det ikke eksplisitt er angitt i ovennevnte formel, ment å være innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Anvendelse i de ovenstående definisjoner betyr halogen, fluor, klor, brom og jod; Ci-6-alkyl definerer rette og forgrenede, mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer så som for eksempel metyl, etyl, propyl, bu-tyl, pentyl og heksyl og lignende; C3.6-alkenyl definerer rette og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en dobbeltbinding og med fra 3 til 6 karbonatomer, så som for eksempel 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl og lignende; og karbonatomet i nevnte C3.6-alkenyl som er forbundet til et nitrogenatom, er fortrinnsvis mettet; C3.6-alkynyl definerer rette og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en trippelbinding og har fra 3 til 6 karbonatomer, så som for eksempel 2-propy-nyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-heksy-nyl og lignende; og karbonatomet i nevnte C3.6-alkynylradi-kal som er forbundet til et nitrogenatom, er fortrinnsvis mettet; C3.6-cykloalkyl er generisk med cyklopropyl, cyklo-butyl, cyklopentyl og cykloheksyl; Ci-5-alkandiyl definerer toverdige, rette og forgrenede, mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 5 karbonatomer, så som for eksempel metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, og de forgrenede isomerer derav; C2-25-alkandiyl definerer toverdige, rette og forgrenede, mettede hydrokarbonradikaler som har fra 2 till5 karbonatomer, så som for eksempel 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl, 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, l,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,11-undekandiyl, 1,12-dode-kandiyl, 1,13-tridekandiyl, l,14-tetradekandiyl, 1,15-pen-tadekandiyl og de forgrenede isomerer derav. Uttrykket "C(0)n refererer til en karbonylgruppe.
De farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter nevnt ovenfor er ment å omfatte de syreaddisjonssaltformene som med fordel kan erholdes ved å behandle baseformen av forbindelsene med formel (I) med egnede syrer, så som uorganiske syrer, for eksempel hydrohalogensyre, for eksempel saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer, så som for eksempel eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propansyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, syklaminsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoasyre og lignende syrer. Motsatt kan nevnte syreaddisjonssaltformer omdannes til de frie baseformer ved behandling med en passende base.
Uttrykket addisjonssalt omfatter også hydratene og løs-ningsmiddeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på sådanne former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Uttrykket "stereokjemisk isomere former" anvendt ovenfor, definerer alle mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Hvis intet annet er sagt eller an-tydet, betegner den kjemiske angivelse av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, og nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggende molekylstruktur. Nærmere be-stemt kan stereogene sentra ha R- eller S-konfigurasjon; og C3.s-alkenylradikaler kan ha E- eller Z-konfigurasjon. Ste-reokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I) er ment å være innbefattet innenfor omfanget av denne oppfinnelse.
Radikalet <n>=ai-a2=a3-a4=<n> er med fordel et radikal med formel (a) eller (d);
R<1> er med fordel metyl eller hydrogen, fortrinnsvis er R<1 >hydrogen;
R<2> er med fordel metyl eller hydrogen, fortrinnsvis er R<1 >hydrogen;
R<3> er med fordel metyl eller hydrogen, fortrinnsvis er R<3 >hydrogen;
Alk<1> er med fordel Ci-3-alkandiyl, fortrinnsvis er Alk<1> metylen;
Alk<2> er med fordel C2-6-alkandiyl, fortrinnsvis er Alk<2> 1,3-propandiyl;
Q er fortrinnsvis et radikal med formel (bb) eller (hh);
R<7> og R<8> er hver uavhengig med fordel hydrogen, hydroksy, halogen eller metyl, fortrinnsvis er både R<7> og R<8> hydrogen;
R<19> og R<20> er hver uavhengig med fordel hydrogen, hydroksy, halogen eller metyl, fortrinnsvis er R<19> hydrogen og R<20> er klor.
Interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R1 og R<2> begge er hydrogen.
Også interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor =ai-a2=a3-a4= er et bivalent radikal med formel (a) .
En annen gruppe interessante forbindelser er de med formel (I) hvor =a1-a2=a3-a4= er et bivalent radikal med formel
<d) .
Spesielle forbindelser er de interessante forbindelser med formel (I) hvor Q er et radikal med formel (bb) eller (hh), spesielt (bb).
Spesielt interessante forbindelser er de hvor Q er et radikal med formel (bb), R<7> og R<8> er begge hydrogen.
Foretrukne forbindelser er: N-[2,3-dihydro-l,4-dioksino(2,3-b)pyridin-3-yl)metyl]-N<*->2-pyrimidinyl-1,3-propandiamin; N- [2,3-dihydro-l,4-dioksino(2,3-b)pyridin-2-yl)metyl] -N1 -2-pyrimidinyl-1,3-propandiamin; N-(6-klor-3-pyridazinyl)-N'-[(2,3-dihydro-l,4-dioksino-[2,3-b]pyridin-2-yl)metyl]-1,3-propandiamin;
de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter eller de stereokjemisk isomere former derav.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved å N-alkylere et amin med formel (II) med et mellomprodukt med formel (III), hvor W<2> er en reaktiv, avgående gruppe så som for eksempel et halogen, metansulfonyloksy eller toluensul-fonyloksy, eventuelt i passende løsningsmidler, så som for eksempel 2-butanon, tetrahydrofuran, toluen eller N,N-dime-tylformamid.
Omrøring og oppvarming kan påskynde reaksjonshastigheten. Eventuelt kan en egnet base tilsettes for å oppta syren som dannes under reaksjonsforløpet, så som for eksempel natrium- eller kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, N,N-dietyletanamid eller pyridin.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å omsette et diamin med formel (IV) med et reagens med formel (V). I formlene (IV), (V) og alle følgende formler er va-riablene B=ai-a2=a3-a4=", R1, R<2>, R<3>, Alk<1>, Alk2 og Q som definert under formel (I) . I formel (V) er W<1> en reaktiv, avgående gruppe, så som for eksempel et halogen, metoksy, etoksy, fenoksy, metyltio, etyltio eller benzentio.
Nevnte reaksjon kan utføres ved å røre diaminet med formel (IV) med reagenset med formel (V), eventuelt i et egnet løsningsmiddel, så som for eksempel etanol, diklormetan, tetrahydrofuran, toluen eller blandinger derav. Eventuelt kan en base, så som for eksempel natrium- eller kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, N,N-dietyl-etanamid eller pyridin, tilsettes for å oppta syren som kan dannes under reaksjonsforløpet. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved reaksjonsblandingehs tilbakeløpstemperatur. Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved re-duktiv N-alkylering av et aminoderivat med formel (VIII) med et egnet aldehyd med formel (VII) , hvor Alk<3> er en direkte binding eller d-4-alkandiyl.
Nevnte reaksjon utføres ved å røre reaktantene i et egnet løsningsmiddel, så som for eksempel etanol, tetrahydrofuran, toluen eller blandinger derav. Eventuelt kan en vann-separator anvendes for å fjerne vannet som dannes under re-aksjonsforløpet. Det resulterende imin kan deretter redu-seres ved reaktive hydridreagenser, så som for eksempel na-triumborhydrid eller ved katalytisk hydrogenering på en passende katalysator, så som for eksempel palladium på karbon, platina på karbon, Raney-nikkel og lignende, i et egnet løsningsmiddel, så som for eksempel metanol, tetrahydrofuran, etylacetat eller eddiksyre. Eventuelt kan reaksjonen utføres ved forhøyede temperaturer og/eller trykk.
Det intermediære aldehyd med formel (VII) kan fremstilles
ved å redusere et acylderivat med formel (VI), hvor Alk<3> er definert som ovenfor og Y er halogen. Acylhalogenidet kan fremstilles ved å omsette syren med formel (VI), hvor Y er OH, med en halogeneringsreagens så som tionylklorid, fos-fortriklorid, fosfortribromid, oksalylklorid og lignende. Sistnevnte omsetning kan utføres i et overskudd av haloge-
neringsreagenser eller i egnede løsningsmidler, så som for eksempel diklormetan, toluen, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller N,N-dimetylformamid. Omrøring og forhøyede temperaturer kan være egnet til å påskynde reaksjonshastigheten. Nevnte reduksjon av acylhalogenidet med formel (VI) kan for eksempel utføres ved katalytisk hydrogenering med en katalysator, så som palladium på karbon, palladium på barium-sulfat, platina på karbon og lignende, i egnede løsnings-midler, så som for eksempel tetrahydrofuran; fortrinnsvis i blanding med et dipolart, aprotisk løsningsmiddel, så som for eksempel N,N-dimetylformamid. Eventuelt kan en kataly-satorgift tilsettes, så som tiofen, kinolin/svovel og lignende .
Reaksjonssekvensen som starter fra mellomproduktet med formel (VI) og gir forbindelser med formel (I) kan utføres som en "one-pot"-prosedyre.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved funksjonelle gruppeomdannelser. For eksempel kan forbindelsene med formel (I), hvor Q representerer en pyri-midinylrest og nevnte forbindelser representeres ved formel (IX), omdannes til tetrahydroanalogene med formel (X)
ifølge kjente katalytiske hydrogeneringsfremgangsmåter.
Videre kan forbindelser med formel (I) som bærer en C3.6-al-kynylgruppe eller C3.6-alkenylgruppe omdannes til de tilsvarende som bærer en Ci_6-alkylgruppe ifølge kjente hydrogeneringsteknikker.
Forbindelser med formel (I) som bærer en cyanogruppe kan omdannes til de tilsvarende forbindelser som bærer en ami-nometylsubstituent ifølge kjente hydrogeneringsteknikker.
Forbindelsene som bærer en alkyloksysubstituent kan omdannes til forbindelser som bærer en hydroksygruppe ved å behandle alkoksyforbindelsen med en egnet sur reagens, så som for eksempel hydrohalogensyre, for eksempel hydrobromsyre eller bortribromid og lignende.
Forbindelser som bærer en aminosubstituent, kan N-acyleres eller N-alkyleres ifølge N-acylerings- eller N-alkylerings-fremgangsmåter.
N-oksidformen av forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ifølge kjente metoder.
Mellomprodukter med formel (III), hvor <n>=ai-a2=a3-a4=" er et bivalent radikal med formel (a) er blitt beskrevet i EP-A-0 559 285.
Mellomprodukter med formel (III), hvor <n>=ai-a2-a3-a4=" er et bivalent radikal med formel (b), hvor etter eller to hydrogenatomer i pyridingruppen kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl eller Ci-6~alkyloksy, og hvor nevnte mellomprodukter er representert ved formel (III-b) forstås å være nye.
Mellomprodukter med formel (III), hvor "=ai-a2=a3-a4=<n> er et bivalent radikal med formel (c), hvor ett eller to hydrogenatomer i pyridingruppen kan være substituert med halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl eller Ci_6-alkyloksy, og hvor nevnte mellomprodukter er representert ved formel (III-c), forstås å være nye.
Mellomprodukter med formel (III), hvor "=al-a2=a3-a4=" er et bivalent radikal med formel (d), er blitt beskrevet i Heterocycles, 36(10), 2327 (1993).
Rene, stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan erholdes ved å anvende kjente fremgangsmåter. Diastereoisomerer kan separeres ved fysikalske separasjonsmetoder, så som selektiv krystallisasjon og kro-matografiske teknikker, for eksempel væskekromatografi. Enantiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisasjon av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer. Nevnte rene, stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen opptrer stereospesifikt. Hvis fortrinnsvis en spesifikk stereoisomer er ønskelig, vil nevnte forbindelse syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil med fordel anvende enantiomere rene utgangsmaterialer. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er naturligvis ment å være innbefattet innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav har interessante farmakologiske egenskaper ved at de viser 5-HTi-lignende agonistisk aktivitet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en bemerkelsesverdig vaso-konstriktiv aktivitet. De er nyttige til vasodilatasjon. For eksempel er de nyttige ved behandling av betingelser som kjennetegnes ved eller forbindes med cefalisk smerte, for eksempel voldsom hodepine og hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser, spesielt migrene. Disse forbindelser er også nyttige ved behandling av venøs insuffisiens og ved behandling av tilstander forbundet med hypotensjon.
Den vasokonstriktive aktivitet av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles under anvendelse av en in vitro-test som er beskrevet i "Instantaneous changes of alpha-adreno-receptor affinity caused by moderate cooling in canine cu-taneous veins", i American Journal of Physiology, 234(4), H330-H337, 1978; eller i testen beskrevet i det farmakologiske eksempel hvor den serotoninlignende responsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet på de basilare arterier i svin.
I lys av sine nyttige farmakologiske egenskaper kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøy-tiske former for administrasjonsformål. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av en spesiell forbindelse i baseform eller syreaddisjonssaltform, som aktiv ingrediens, i grundig blanding med et farmasøytisk akseptabelt baererstoff som kan ha et stort antall former, avhengig av formen på preparatet som man ønsker å administrere. Disse farma-søytiske sammensetninger er med fordel i enhetsdoseform som fortrinnsvis egner seg for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel kan ved fremstilling av sammensetninger i oral doseringsform ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, så som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende når det gjelder orale, flytende preparater, så som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærerstoffer så som stivelser, sukkere, kaolin, lubrikanter, bindemidler, desintegrasjonsmidler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. Fordi de er lette å administrere representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhetsdoseform, og i dette tilfellet anvendes naturligvis faste farmasøytiske bærerstoffer. For parenterale sammensetninger vil bærerstoffet normalt omfatte sterilt vann, i det minste til størstedelen, skjønt andre ingredienser, for eksempel å underlette oppløse-ligheten, kan være innbefattet. Injiserbare oppløsninger kan for eksempel fremstilles, hvor bærerstoffet omfatter saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt- og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i dette tilfellet kan passende flytende bærerstoffer, suspensjonsmidler og lignende anvendes. I sammensetningene som er egnet for perkutan administrasjon, omfatter bærerstoffet eventuelt et penetrasjonsfor-sterkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av enhver art i mindre pro-porsjoner, og disse additiver forårsaker ikke noen signifi-kant skadelig virkning på huden. Nevnte additiver kan underlette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som en transdermal pute, som en "spot-on", som en salve. Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdosefornt for lettvint administrasjon og ensartethet i doseringen. En-hetsdosef ormen som kan anvendes i beskrivelsen og kravene her refererer til fysisk avdelte enheter som egner seg som enhetsdoseringer, og hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet på å frembringe den ønskede terapeutiske virkning i blanding med det nødvendige farmasøytiske bærerstoff. Eksempler på sådanne enhetsdose-ringsformer er tabletter (inklusive tabletter med hakk eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, små-kjeks, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, te-skjeer, spiseskjeer og lignende, og segregerte multipler derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor anvendes som medisiner ved tilstander relatert til vasodilatasjon, spesielt hypotensjon, venøs insuffisiens og spesielt cefalisk smerte, blant annet migrene. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr som lider av tilstander relatert til vasodilatasjon, så som hypotensjon, venøs insuffisiens og spesielt cefalisk smerte, blant annet migrene, ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereoisomer form derav. En fagkyn-dig person vil med letthet kunne bestemme den effektive mengde fra testresultatene angitt i det følgende. Generelt anser man at en effektiv daglig mengde vil være fra 1 rø/kg til 1 mg/kg kroppsvekt, spesielt fra 2 ug/kg til ca 200 |ig/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den nødvendige dose som to, tre, fire eller flere underdoser ved passende intervaller i løpet av dagen. Nevnte underdoser kan formuleres som enhetsdoseformer, for eksempel inneholdende 0,005 til 20 mg, spesielt 0,1 mg til 10 mg, aktiv ingrediens per enhetsdoseform.
Følgende eksempler er ment å illustrere og ikke begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse i alle dens aspekter.
Eksperimentell del
A. Fremstilling av mellomproduktene
Eksempel l
2-klorpyrimidin (24,3 g) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av l,3-propandiamin (85 g) i toluen (240 ml) under omrøring ved tilbakeløpstemperaturen. Reaksjonsblandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fellingen ble filtrert vekk, og filtratet ble inndampet. Residuet ble destillert i vakuum, hvilket gav 53 g (65,7 %) N-2-pyrimidinyl-1,3-propandiamin (mellomprodukt 1).
Eksempel 2
En blanding av 3,6-diklorpyridazin (25 g) , 1,3-propandiamin (62 g) og natriumkarbonat (18 g) i etanol (500 ml) ble om-
rørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert over dikalitt, og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril. Krystallene ble filtrert vekk og tørket, hvilket gav 20,7 g N-(6-klor-3-pyridazinyl)-1,3-propandiamin; smp. 124,9°C (mellomprodukt 2).
Eksempel 3
Metansulfonylklorid (1,7 ml) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en blanding, avkjølt på et isbad, av (±)-2-(hydroksymetyl)-2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]pyridin (2,4 g), fremstilt som beskrevet i Heterocycles, 36(10), 2327 (1993), og N,N-dietyletanamin (4 ml) i diklormetan (45 ml) , og blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time. Fellingen ble filtrert vekk, og filtratet ble ekstrahert med vann. Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet, hvilket ga 3,54 g (±)-2,3-dihydro-l,4-dioksino-(2,3-b]pyridin-2-metanolmetansulfonat(ester) (mellomprodukt 3) .
På lignende måte ble det fremstilt: (±)-2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]pyridin-3-metanolmetansulfonat(ester) (mellomprodukt 4) .
B. Fremstilling av sluttproduktene
Eksempel 4
Mellomprodukt 3 (3,68 g) og mellomprodukt 2 (6,22 g) ble omrørt ved 100°C i 1 time. Blandingen ble renset først ved åpen kolonnekromatografi over kiselgel (eluent: CH2C12/CH3-OH/NH3) (96/4) og deretter ved HPLC (eluent: hek-san/CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 10/9/1). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra CH3N, hvilket ga 0,77 g (12%) (±)-N-(6-klor-3-pyridazinyl)-N"-[2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]pyridin-2-yl)metyl]-1,3-propandiamin (smp. 100,8°C; forbindelse 1).
Eksempel 5
Mellomprodukt 4 (1,98 g) og mellomprodukt l (2,46 g) ble omrørt ved 100°C i 1 time. Blandingen ble renset først ved flashkromatografi over kiselgel (eluent: CH2CI2/CH3-OH (96/4), 94/6 og 90/10) og deretter ved en annen flashkromatografi (eluent: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 96/4). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, og residuet ble oppsamlet og inndampet, og residuet ble omdannet til etandisyresaltet (1:1) i etanol, hvilket ga 1,26 g (40%) (±)-N-[(2,3-dihyd-ro-l, 4 -dioksino [2, 3-b] pyridin- 3 -yl] metyl] -N'-2-pyrimidinyl-1.3- propandiaminetandioat (1:1) (smp. 193,6°C; forbindelse 2) .
På lignende måte ble det fremstilt: (±)-N-[(2,3-dihydro-1.4- dioksino[2,3-b]pyridin-2-yl)metyl]-N'-2-pyrimidinyl-1,3-propandiaminetandioat (1:1) (smp. 181,2°C; forbindelse 3) .
Farmakologisk eksempel
Eksempel 6
Segmenter av basilare arterier tatt fra svin (anestetisert med natriumpentobarbital) ble montert for nedtegnelse av isometrisk tensjon i organbad. Preparatene ble badet i Krebs-Henseleit-oppløsning. Løsningen ble holdt ved 37°C og gasset med en blanding av 95 % 02-5 % C02. Preparatene ble strukket inntil en stabil basal tensjon på 2 g var oppnådd.
Preparatene ble fremstilt for å trekke seg sammen med serotonin (3 x IO"<7> M) . Responsen til tilsetningen av serotonin ble målt, og deretter ble serotoninet vasket vekk. Denne fremgangsmåte ble gjentatt inntil stabile responser var oppnådd. Deretter ble testforbindelsene administrert til organbadet, og konstriksjonen av preparatet ble målt. Denne konstruktive respons ble uttrykt som en prosentandel av responsen til serotonin målt tidligere. Den laveste aktive konsentrasjonen ble definert som konsentrasjonen ved hvilken 50 % av responsen til serotonin oppnås.
Tabell 1 angir de laveste aktive konsentrasjoner av forbindelsene med formel (I)
E. Sammensetningseksempler
"Aktiv ingrediens" (A.I.) anvendt i disse eksempler vedrø-rer en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel 7
Orale dråper
500 g A.I. ble oppløst i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60-80°C. Etter avkjøling til 30-40°C ble det tilsatt 35 1 polyetylenglykol, og blandingen ble omrørt godt. Deretter ble det tilsatt en løsning av 1750 g natriumsakkarin, 2,5 1 renset vann, og under omrø-ring ble det tilsatt 2,5 1 kakaoaroma og polyetylenglykol q.s. til et volum på 50 1, hvilket ga en oral dråpeløsning inneholdende 10 mg/ml A.I. Den resulterende løsning ble fylt på passende beholdere.
Eksempel 8
Oral oppløsning
9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat ble oppløst i 4 1 kokende, renset vann. I 3 1 av denne løsningen ble det oppløst først 10 g 2,3-dihydroksybutandi-syre og deretter 20 g A.I. Sistnevnte løsning ble slått sammen med den gjenværende del av førstnevnte løsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% løsning ble tilsatt til dette. 40 g natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 1 vann, og 2 ml bringebæressens og 2 ml stikkelsbæressens ble tilsatt. Sistnevnte løsning ble slått sammen med først-nevnte, vann ble tilsatt q.s. til et volum på 20 1, hvilket ga en oral løsning omfattende 5 mg aktiv ingrediens per te-skje (5 ml). Den resulterende løsning ble fylt i egnede beholdere.
Eksempel 9
Kapsler
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidalt silisiumdioksid og 1,2 g magne-siumstearat ble rørt grundig sammen. Den resulterende blanding ble deretter fylt i 1000 egnede hardgelatinkapsler omfattende ca 20 mg A.I.
Eksempel 10
Filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablettkjernen:
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter gjort fuktig med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt 100 g mikrokrystal-linsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, hvilket ga 10000 tabletter som hver inneholdt 10 mg aktiv ingrediens.
Belegning
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning ble tilsatt til førstnevnte, og deretter ble det tilsatt 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon, og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.
Eksempel 11
Iniiserbar oppløsning
1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroksy-benzoat ble oppløst i ca 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til ca 50°C ble det tilsatt under omrøring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Løsningen ble avkjølt til værelsestemperatur og supplementert med vann for injeksjon g.s. ad 1 1, hvilket ga en oppløsning inneholdende 4 mg/ml A.I. Løsningen ble sterilisert ved filtrering (D.S.P. XVII, s.811) og fylt i sterile beholdere.
Claims (7)
1. Forbindelse med formel
en N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor
=ax-a2=a3-a4= er et bivalent radikal med formel;
R<1>, R<2> og R<3> hver uavhengig er hydrogen; Alk<1> er Ci-5-alkandiyl;
Alk<2> er C2-6-alkandiyl ;
Q er et radikal med formel
hvor
R<7> og R<B> er hydrogen; og
R<1>9 og R2<0> hver uavhengig er hydrogen eller halogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> og R<2> begge er hydrogen, og Alk2 er 1,3-propandiyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 hvor forbindelsen er N-[ (2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]pyridin-3-yl)metyl] -W-2-pyrimidinyl-1,3-propandiamin; N-[(2,3-dihydro-l,4-dioksino[2,3-b]pyridin-2-yl)metyl]- N'-2-pyrimidinyl-1,3-propandiamin; N-(6-klor-3-pyridazinyl)-N'-[(2,3-dihydro-l,4-dioksino-[2, 3-b]pyridin-2-yl)metyl] -1,3-propandiamin;
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
4. Farmasøytisk sammensetning inneholdende et farmasøy-tisk akseptabelt bærerstoff og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som krevd i et av kravene 1-3.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som definert i krav 4, karakterisert ved at en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse som beskrevet i et av kravene 1-5 grundig blandes med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
6. Forbindelse som definert i et av kravene 1-3 for anvendelse som medisin.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som krevd i krav 1,
karakterisert veda) å reagere et mellomprodukt med formel (III), hvor <l>*=a1-a2=a3-a4=w, R3 og Alk<1> er som definert i krav 1, og W<2 >er en reaktiv, avgående gruppe, med et mellomprodukt med formel (II) , hvor R<1>, R<2>, Alk<2> og Q er som definert i krav i; b) å reagere et mellomprodukt med formel (IV), hvor "=ai-a2=a3-a4=", R<1>, R<2>, R<3>, Alk<1> og Alk2 er som definert i krav 1, med et mellomprodukt som formel (V), hvor Q er som definert i krav l, og W<1> er en reaktiv, avgående gruppe c) å N-alkylere reduktivt et mellomprodukt med formel (VIII), hvor R<1>, R<2>, Alk2 og Q er som definert i krav 1, med et aldehyd med formel (VII), hvor <B>=aI-a2=a3-a4=" og R<3> er som definert i krav 1, Alk<3> er en direkte binding eller Ci_
4-alkandiyl;
eller eventuelt å omdanne forbindelser med formel (I) til hverandre ifølge kjente funksjonelle gruppeomdannelsesre-aksjoner, og videre, hvis ønskelig, å omdanne forbindelsene med formel (I) til en saltform ved behandling med en farma-søytisk akseptabel syre, eller omvendt å omdanne saltformen til den frie base ved behandling med alkali; og/eller fremstille stereokjemisk isomere former derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95200290 | 1995-02-07 | ||
| PCT/EP1996/000396 WO1996024596A1 (en) | 1995-02-07 | 1996-01-30 | Vasoconstrictive substituted 2,3-dihydro-1,4-dioxinopyridines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO973624D0 NO973624D0 (no) | 1997-08-06 |
| NO973624L NO973624L (no) | 1997-08-06 |
| NO315237B1 true NO315237B1 (no) | 2003-08-04 |
Family
ID=8219997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19973624A NO315237B1 (no) | 1995-02-07 | 1997-08-06 | Vasokonstriktive substituerte 2,3-dihydro-1,4- dioksinopiperidiner |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5990123A (no) |
| EP (1) | EP0808316B9 (no) |
| JP (1) | JP4093431B2 (no) |
| KR (1) | KR100412070B1 (no) |
| AR (1) | AR002959A1 (no) |
| AT (1) | ATE263170T1 (no) |
| AU (1) | AU692361B2 (no) |
| DE (1) | DE69632032T2 (no) |
| ES (1) | ES2218582T3 (no) |
| FI (1) | FI113774B (no) |
| IL (1) | IL117045A (no) |
| MY (1) | MY113426A (no) |
| NO (1) | NO315237B1 (no) |
| TW (1) | TW446706B (no) |
| WO (1) | WO1996024596A1 (no) |
| ZA (1) | ZA96933B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6656950B2 (en) * | 2001-04-25 | 2003-12-02 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine |
| WO2002088132A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Wyeth | Azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-ht1aantagonists |
| WO2004106298A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Indole derivatives with an improved antipsychotic activity |
| EP1805142A4 (en) * | 2004-09-23 | 2009-06-10 | Reddy Us Therapeutics Inc | PYRIDINE-BASED COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1254496B (it) * | 1992-03-05 | 1995-09-25 | Enichem Spa | Preparazione di copolimeri alternati olefine/ossido di carbonio per mezzo di un catalizzatore eterogeneo supportato |
| CA2090767A1 (en) * | 1992-03-06 | 1993-09-07 | Gerald Guillaumet | 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine derivatives |
| DE4226527A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Merck Patent Gmbh | 1,4-Benzodioxanderivate |
-
1996
- 1996-01-29 TW TW085101041A patent/TW446706B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 DE DE69632032T patent/DE69632032T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-30 AT AT96903952T patent/ATE263170T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 ES ES96903952T patent/ES2218582T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-30 AU AU47856/96A patent/AU692361B2/en not_active Expired
- 1996-01-30 EP EP96903952A patent/EP0808316B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-30 US US08/875,835 patent/US5990123A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-30 WO PCT/EP1996/000396 patent/WO1996024596A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-30 KR KR1019970705318A patent/KR100412070B1/ko active IP Right Grant
- 1996-01-30 JP JP52394996A patent/JP4093431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 ZA ZA9600933A patent/ZA96933B/xx unknown
- 1996-02-06 AR ARP960101287A patent/AR002959A1/es unknown
- 1996-02-06 IL IL11704596A patent/IL117045A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 MY MYPI96000448A patent/MY113426A/en unknown
-
1997
- 1997-08-06 FI FI973245A patent/FI113774B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-08-06 NO NO19973624A patent/NO315237B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996024596A1 (en) | 1996-08-15 |
| FI113774B (fi) | 2004-06-15 |
| US5990123A (en) | 1999-11-23 |
| KR100412070B1 (ko) | 2004-05-24 |
| TW446706B (en) | 2001-07-21 |
| AU692361B2 (en) | 1998-06-04 |
| JPH10513460A (ja) | 1998-12-22 |
| FI973245A (fi) | 1997-08-06 |
| NO973624D0 (no) | 1997-08-06 |
| IL117045A (en) | 1999-03-12 |
| EP0808316B9 (en) | 2004-12-01 |
| KR19980701921A (ko) | 1998-06-25 |
| EP0808316B1 (en) | 2004-03-31 |
| JP4093431B2 (ja) | 2008-06-04 |
| NO973624L (no) | 1997-08-06 |
| AR002959A1 (es) | 1998-05-27 |
| DE69632032T2 (de) | 2005-03-10 |
| ZA96933B (en) | 1997-08-06 |
| DE69632032D1 (de) | 2004-05-06 |
| FI973245A0 (fi) | 1997-08-06 |
| EP0808316A1 (en) | 1997-11-26 |
| MY113426A (en) | 2002-02-28 |
| AU4785696A (en) | 1996-08-27 |
| ES2218582T3 (es) | 2004-11-16 |
| IL117045A0 (en) | 1996-06-18 |
| ATE263170T1 (de) | 2004-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101385363B1 (ko) | 양성 알로스테릭 조절제 | |
| RU2121999C1 (ru) | [(бензодиоксан, бензофуран или бензопиран)-алкиламино]-алкил-замещенные гуанидины в качестве селективных сосудосуживающих средств, способы их получения, промежуточное для них, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| KR100330696B1 (ko) | 혈관수축성디하이드로벤조피란유도체 | |
| US6630475B2 (en) | Adenosine A2a receptor antagonists | |
| EP1453836B1 (en) | BICYCLIC [1,2,4] -TRIAZOLE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| WO2006106423A2 (en) | Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase | |
| KR100361950B1 (ko) | 3-인돌릴피페리딘 | |
| EP0747353A2 (en) | Indole derivatives | |
| JP2008524131A (ja) | 抗肥満薬としてのピペラジニルピリジン誘導体 | |
| JP2011506462A (ja) | メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン | |
| CA2354606C (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| CZ299286B6 (cs) | 2-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)-N-methyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)izobutyramid, zpusob jeho prípravy, použití a lécivo s jeho obsahem | |
| JPH05112572A (ja) | １−（ピリド〔３，４−ｂ〕−１，４−オキサジニル−４−イル）−１Ｈ−インドール類 | |
| NO315237B1 (no) | Vasokonstriktive substituerte 2,3-dihydro-1,4- dioksinopiperidiner | |
| JP6957595B2 (ja) | 置換ｎ−［２−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２−（１，３−チアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミドおよびｎ−［２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）−２−（１，３−チアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミド誘導体ｐ２ｘ７受容体アンタゴニスト | |
| KR100330697B1 (ko) | 혈관수축성치환된디하이드로피라노피리딘 | |
| CN117999265A (zh) | 取代的融合双环大环化合物及其相关治疗方法 | |
| CA2211889C (en) | Vasoconstrictive substituted 2,3-dihydro-1,4-dioxinopyridines | |
| JPS6263580A (ja) | スピロ〔ベンゾフラン−２（３ｈ），１’−シクロヘプタン〕化合物、それらの製造方法およびそれらの製造用中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |