KR101385363B1 - 양성 알로스테릭 조절제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 페닐에티닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112012041955685-pct00130

상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
X는 N, CF 또는 CH이고;
L은 -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2- 또는 -CR4R4'-이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
cyc는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
놀랍게도, 본 발명에 의해 화학식 I의 화합물이 대사형 글루타메이트 수용체 서브타입 5(mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절제(PAM)임이 밝혀졌다. 이는 정신분열증 또는 인지 기능 질병의 치료에 유용하다.

Description

양성 알로스테릭 조절제{POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS(PAM)}
본 발명은 하기 화학식 I의 페닐에티닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012041955685-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
X는 N, CF 또는 CH이고;
L은 -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2- 또는 -CR4R4'-이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
cyc는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
놀랍게도, 본 발명에 의해 화학식 I의 화합물이 대사형 글루타메이트 수용체 서브타입 5(mGluR5)의 양성 알로스테릭 조절제(PAM)임이 밝혀졌다.
중추신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 신경전달물질의 상호작용에 의해 일어나고, 이는 신경수용체와 함께 뉴런(neuron)에 의해 보내진다.
글루타메이트(glutamate)는 뇌에서의 주요 흥분성 신경전달물질이고 다양한 중추신경계 기능에 있어서 특별한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 두가지 주요 그룹으로 나눠진다. 제 1 주요 그룹, 즉 이온성 수용체는 리간드-조절된 이온 통로를 형성한다. 대사형 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 그룹에 속하고, 또한 G 단백질-연관 수용체 군에 속한다.
현재, 이러한 mGluR의 8가지 상이한 종이 공지되어있고 이 중 몇몇은 심지어 서브-타입을 갖는다. 이들의 서열 상동성, 신호 전달 메커니즘 및 작용제의 선택성에 따라, 상기 8가지 수용체는 세 가지 서브-그룹으로 세분화될 수 있다:
mGluR1 및 mGluR5는 그룹 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 그룹 II에 속하며, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 그룹 III에 속한다.
제 1 그룹에 속하는 대사형 글루타메이트 수용체의 리간드는 만성 통증 및 급성 통증뿐만 아니라, 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 인지장애 및 기억력 감퇴와 같은 급성 및/또는 만성 신경 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
이런 연유로 치료가능한 다른 징후로는 바이패스(bypass) 수술 또는 이식에 의해 유발된 제한된 뇌 기능, 뇌의 혈액순환결핍, 척수손상, 두부손상, 임신에 의해 유발된 저산소증, 심장마비 및 저혈당증이 있다. 추가의 치료가능한 징후로는 허혈, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS에 위해 유발된 치매, 안구손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 유발된 파킨슨병, 및 글루타메이트 결핍 기능을 이끄는 상태, 예컨대 근경련, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 이상 운동증 및 우울증이 있다.
mGluR5에 의해 전부 또는 일부 매개된 장애로는, 예를 들어 신경계의 급성, 외상적 및 만성 퇴화 과정, 예컨대 알츠하이머 질환, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 루게릭병 및 다발성 경화증, 정신 분열증 및 불안과 같은 정신질환, 우울증, 통증 및 약물 중독이 있다(문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)]).
선택적인 조절제를 개발하기 위한 새로운 방안은 고도로 보존된 오르토스테릭(orthosteric) 결합 부위와 상이한 부위에 결합시킴으로써 수용체를 조절시키는 알로스테릭 메커니즘을 통해 작용하는 화합물을 식별하는 것이다. mGluR5의 양성 알로스테릭 조절제는 최근에 상기 매력적인 대안을 제공하는 신규 약학적 독립체로서 부상하였다. 양성 알로스테릭 조절제는, 예를 들어 WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 및 WO 2005/044797 및 문헌[Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991], 문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005]에 기술되어 있다.
양성 알로스테릭 조절제는 스스로 직접적으로 수용체를 활성화시키지는 않지만, 작용제-자극 반응을 현저하게 증가시켜, 효능 및 최대 효험을 증가시킨다. 상기 화합물의 결합은 세포 외 아미노-말단 결합 부위에서 글루타메이트-부위 작용제의 친화력을 증가시킨다. 따라서, 양성 알로스테릭 조절은 적절한 생리학적 수용체 활성화를 증가시키기 위한 매력적인 메커니즘이다. mGluR5 수용체에 대한 선택적 양성 알로스테릭 조절제의 결핍이 존재한다. 종래의 mGluR5 수용체 조절제는 전형적으로 수 용해도가 만족스럽지 않고 열악한 경구 생체이용률을 보여준다. 따라서, 상기 결점을 극복하고 효과적으로 mGluR5 수용체에 대한 선택적 양성 알로스테릭 조절제를 제공하는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
화학식 I의 화합물은 가치있는 치료적 특성을 가짐으로써 구별된다. 상기 화합물은 mGluR5 수용체에 대한 양성 알로스테릭 조절제와 관련 있는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
양성 알로스테릭 조절제인 화합물을 위한 가장 바람직한 징후는 정신분열증 및 인지기능이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 활성 물질로서의 상기 화합물, 이의 제조 방법, 및 정신분열증, 결절성 경화증 및 인지기능과 같은 mGluR5 수용체에 대한 양성 알로스테릭 조절제와 관련있는 장애의 치료 또는 예방에서의 용도 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 기술에서 사용된 일반적 용어의 하기 정의는 당해 용어가 단독으로 나타나는지 또는 조합으로 나타나는지 관계없이 적용된다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 포화된, 즉 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄를 포함하는 지방족 탄화수소기를 의미한다. "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필 및 아이소프로필이 있다.
용어 "알콕시"는 -O-R'기를 의미하고, 이때 R'는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이다.
용어 "에티닐"은 -C=C-기를 의미한다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다.
용어 "하이드록시로 치환된 저급 알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 OH로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 예로는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 있고, 특히 하이드록시메틸이 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화된 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된(바람직한 헤테로원자는 N 또는 O임) 헤테로원자로 대체된, 사이클로알킬에 대해 상기 기술한 바와 같이 포화된 4, 5 또는 6원 탄소 고리를 의미한다. 이러한 고리의 예로는 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 옥세탄-3-일, 옥사졸리딘일, 피롤리딘일, 1,3-옥사진안일, 테트라하이드로피리미딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 또는 모폴린일이 있다. 하나 이상의 고리 원자가 N이면, 모폴린-3-온, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온, [1,3]옥사진안-2-온, 이미다졸린-2-온 및 피리미딘-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된
Figure 112012041955685-pct00002
인 헤테로사이클릴기가 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 염을 포괄한다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 IA]
Figure 112012041955685-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
X는 N, CF 또는 CH이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
cyc는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 추가적 실시양태는 하기 화학식 IA-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 IA-1]
Figure 112012041955685-pct00004
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
cyc는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 실시양태는 추가적으로 하기 화학식 IA-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 IA-2]
Figure 112012041955685-pct00005
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
cyc는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 실시양태는 추가적으로 하기 화학식 IA-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 IA-3]
Figure 112012041955685-pct00006
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
cyc는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 IB]
Figure 112012041955685-pct00007
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
X는 N, CF 또는 CH이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
cyc는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 IC]
Figure 112012041955685-pct00008
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
X는 N, CF 또는 CH이고;
R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
cyc는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 ID]
Figure 112012041955685-pct00009
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
X는 N, CF 또는 CH이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
cyc는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 IE]
Figure 112012041955685-pct00010
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
X는 N, CF 또는 CH이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
cyc는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 추가적 실시양태는 하기 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 IF]
Figure 112012041955685-pct00011
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
X는 N, CF 또는 CH이고;
L은 -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2- 또는 -CR4R4'-이고;
Figure 112012041955685-pct00012
은 모폴린-3-온, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온, [1,3]옥사진안-2-온, 이미다졸린-2-온 및 피리미딘-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 실시양태는 L은 -NR3-이고 X는 N인 화학식 I의 화합물로서, 화학식 IA-1로 표시되는, 예를 들어 하기 화합물이다:
사이클로펜틸-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민;
(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
rac-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민;
rac-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민;
(2,6-다이메톡시-사이클로헥실)-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민의 이성질체 혼합물;
트랜스-[4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-메탄올;
트랜스-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올;
2-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올의 시스 및 트랜스 혼합물;
3-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올의 시스 및 트랜스 혼합물;
2-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올의 시스 및 트랜스 혼합물;
사이클로헥실-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민;
2,2-다이메틸-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올; 또는
(1S,4S 또는 1R,4R)-2,2-다이메틸-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올.
상기 군에서 더욱 바람직한 화합물은 L은 -NR3-이고 X는 CH인 화학식 I의 화합물로서, 화학식 IA-2로 표시되는, 예를 들어 하기 화합물이다:
사이클로펜틸-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-아민; 또는
(5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민.
본 발명의 추가적 실시양태는 L은 -O-이고 X는 N인 화학식 I의 화합물로서, 화학식 IB로 표시되는, 예를 들어 하기 화합물이다:
rac-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥산올;
트랜스-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥산올; 또는
트랜스-[3-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일옥시)-사이클로부틸]-메탄올.
본 발명의 추가적 실시양태는 L은 -CR4R4'-이고 X는 CH인 화학식 I의 화합물로서, 화학식 IC로 표시되는, 예를 들어 하기 화합물이다:
3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온;
1-메틸-3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-이미다졸리딘-2-온;
5,5-다이메틸-1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온;
1-페닐-3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-이미다졸리딘-2-온; 또는
rac-3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-에틸]-옥사졸리딘-2-온.
본 발명의 추가적 실시양태는 L은 -CR4R4'-이고 X는 N인 화학식 I의 화합물로서, 화학식 IC로 표시되는, 예를 들어 하기 화합물이다:
3-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온.
본 발명의 추가적 실시양태는 L은 -OC(R3)2-이고 X는 N인 화학식 I의 화합물로서, 화학식 ID로 표시되는, 예를 들어 하기 화합물이다:
2-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-5-페닐에티닐-피리미딘.
본 발명의 추가적 실시양태는 L은 -NHC(R3)2-이고 X는 N인 화학식 I의 화합물로서, 화학식 IE로 표시되는, 예를 들어 하기 화합물이다:
(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민; 또는
메틸-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민.
본 발명의 추가적 실시양태는 L은 -NHC(R3)2-이고 X는 CH인 화학식 I의 화합물로서, 화학식 IE로 표시되는, 예를 들어 하기 화합물이다:
3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온.
본 발명의 추가적 실시양태는 헤테로사이클로알킬이
Figure 112012041955685-pct00013
인 화학식 IF의 화합물로서, 예를 들어 하기 화합물이다:
4-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-모폴린-3-온;
3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온;
1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-2-온;
4,4-다이메틸-1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온;
3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-[1,3]옥사진안-2-온;
1-메틸-3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-이미다졸리딘-2-온;
5,5-다이메틸-1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온;
1-페닐-3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-이미다졸리딘-2-온;
5,5-다이메틸-1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-2-온;
rac-3-메틸-1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온;
1-메틸-3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-테트라하이드로-피리미딘-2-온;
rac-3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-에틸]-옥사졸리딘-2-온; 또는
3-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I']
Figure 112012041955685-pct00014
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, =O, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, S(O)2-저급 알킬, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고;
X는 N 또는 CH이고;
L은 -NH-, -NHC(R3)2-, -O-, -CHR4- 또는 -S(O2)-이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시이고;
cyc는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 8에서 나타난다. 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 기술된 공정에서 사용된 치환기 및 지수는 상기한 바와 같은 의미를 가진다.
화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에서 주어진 방법, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건이 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식에 나타나는 것으로 한정되지 않고, 출발물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 결정되며, 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 하기 주어진 방법과 유사한 방법, 상세한 설명 또는 실시예에서 인용된 참조 문헌에 기술된 방법 또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에서 공지된 방법, 예를 들어 하기 단계를 포함하는 공정 변형에 의해 제조될 수 있다:
(a) 트라이에틸아민으로부터 선택된 염기 및 THF로부터 선택된 용매의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 적절한 아민과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 5]
Figure 112012041955685-pct00015
[화학식 6]
Figure 112012041955685-pct00016
화학식 IA
Figure 112012041955685-pct00017
[상기 식에서,
치환기는 상기 정의된 바와 같다.];
(b) 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 환원적으로 아민화하여 하기 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 8]
Figure 112012041955685-pct00018
[화학식 9]
Figure 112012041955685-pct00019
화학식 IA
Figure 112012041955685-pct00020
[상기 식에서,
치환기는 상기 정의된 바와 같다.];
(c) 비스-(tpp)-Pd(II)Cl2, CuI, 트라이에틸아민으로부터 선택된 염기 및 THF로부터 선택된 용매의 존재하에 하기 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 2의 적절한 페닐아세틸렌 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA-3의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 11]
Figure 112012041955685-pct00021
[화학식 2]
Figure 112012041955685-pct00022
화학식 IA-3
Figure 112012041955685-pct00023
[상기 식에서,
치환기는 상기 정의된 바와 같다.];
(d) 트라이에틸아민으로부터 선택된 염기 및 THF로부터 선택된 용매의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 12의 적절한 아민과 반응시켜 하기 화학식 IE의 화합물을 형성하는 단계:
화학식 5
Figure 112012041955685-pct00024
[화학식 12]
Figure 112012041955685-pct00025
화학식 IE
Figure 112012041955685-pct00026
[상기 식에서,
치환기는 상기 정의된 바와 같다.];
(e) CsCO3 및 다이옥산의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 13의 적절한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 형성하는 단계:
화학식 5
Figure 112012041955685-pct00027
[화학식 13]
Figure 112012041955685-pct00028
화학식 IB
Figure 112012041955685-pct00029
[상기 식에서,
치환기는 상기 정의된 바와 같다.];
(f) 트라이에틸아민으로부터 선택된 염기 및 THF로부터 선택된 용매의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 14의 적절한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 ID의 화합물을 형성하는 단계:
화학식 5
Figure 112012041955685-pct00030
[화학식 14]
Figure 112012041955685-pct00031
화학식 ID
Figure 112012041955685-pct00032
[상기 식에서,
치환기는 상기 정의된 바와 같다.]; 또는
(g) MeSO2Cl의 존재하에 하기 화학식 16의 화합물을 하기 화학식 17의 적절한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 16]
Figure 112012041955685-pct00033
[화학식 17]
Figure 112012041955685-pct00034
화학식 IC
Figure 112012041955685-pct00035
[상기 식에서,
치환기는 상기 정의된 바와 같다.]; 또는
필요에 따라, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계.
화학식 I의 화합물의 제조는 추가적으로 하기 반응식 1 내지 8 및 실시예 1 내지 44에서 더욱 상세하게 기술되어 있다.
[반응식 1]
Figure 112012041955685-pct00036
화학식 IA의 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민을, 적절히 치환된 페닐아세틸렌(2)을 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘(3)과 소노가시라 커플링(Sonogashira coupling)시켜 상응하는 메탄설파닐 유도체(4)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 티오에터 화합물을 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 mCPBA와 같은 산화제로 산화시켜 상응하는 설폰 유도체(5)를 수득한다. 설폰 유도체를 THF와 같은 용매 중에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적절히 치환된 아민(6)과 반응시켜 화학식 IA의 목적 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민을 수득한다.
[반응식 2]
Figure 112012041955685-pct00037
화학식 IA의 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-아민을, 적절히 치환된 페닐아세틸렌(2)을 아민(7)과 소노가시라 커플링시켜 상응하는 5-페닐에티닐-피리딘-2-일아민 유도체(8)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 메탄올:아세트산 (10:1 v/v)과 같은 용매 혼합물 중에서 2-피콜린 보란과 같은 환원제와 적절히 치환된 케톤(9)을 사용하여 5-페닐에티닐-피리딘-2-일아민 유도체를 환원-아민화 반응시켜 화학식 IA의 목적 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-아민을 수득한다.
[반응식 3]
Figure 112012041955685-pct00038
2,3-다이플루오로-5-요오도피리딘을 다이옥산과 같은 용매 중에서 Cs2CO3과 같은 염기의 존재하에 적절히 치환된 아민(6)과 반응시킴으로써 목적 (5-요오도-3-플루오로피리딘-2-일)-아민(11)을 수득함으로써 화학식 IA-3의 (5-페닐에티닐-3-플루오로피리딘-2-일)-아민을 제조할 수 있다. 적절히 치환된 페닐아세틸렌(2)과 소노가시라 커플링시켜 화학식 IA-3의 목적 (5-페닐에티닐-3-플루오로피리딘-2-일)-아민을 수득한다.
[반응식 4]
Figure 112012041955685-pct00039
화학식 IE(X = N)의 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민을, 적절히 치환된 페닐아세틸렌(2)을 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘(3)과 소노가시라 커플링시켜 상응하는 메탄설파닐 유도체(4)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 티오에터 화합물을 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 mCPBA과 같은 산화제로 산화시켜 상응하는 설폰 유도체(5)를 수득한다. 설폰 유도체를 THF와 같은 용매 중에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적절히 치환된 아민(12)과 반응시켜 화학식 IE의 목적 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민을 수득한다.
[반응식 5]
Figure 112012041955685-pct00040
화학식 IB(X = -N= 또는 -CH=)의 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일옥시)-유도체 또는 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일옥시)-유도체를, 적절히 치환된 페닐아세틸렌(2)을5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘 또는 피리딘(3)과 소노가시라 커플링시켜 상응하는 메탄설파닐 유도체(4)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 티오에터 화합물을 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 mCPBA과 같은 산화제로 산화시켜 상응하는 설폰 유도체(5)를 수득한다. 설폰 유도체를 다이옥산과 같은 용매 중에서 Cs2CO3과 같은 염기의 존재하에 적절히 치환된 알콜(13)과 반응시켜 화학식 IB의 목적 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일옥시)-유도체 또는 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일옥시)-유도체를 수득한다.
[반응식 6]
Figure 112012041955685-pct00041
화학식 ID의 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일옥시)-유도체 또는 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일옥시)-유도체를, 적절히 치환된 페닐아세틸렌(2)을 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘 또는 피리딘(3)과 소노가시라 커플링시켜 상응하는 메탄설파닐 유도체(4)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 티오에터 화합물을 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 mCPBA과 같은 산화제로 산화시켜 상응하는 설폰 유도체(5)를 수득한다. 설폰 유도체를 다이옥산과 같은 용매 중에서 Cs2CO3과 같은 염기의 존재하에 적절히 치환된 알콜(14)과 반응시켜 화학식 ID의 목적 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일옥시)-유도체 또는 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일옥시)-유도체를 수득한다.
[반응식 7]
Figure 112012041955685-pct00042
화학식 IC의 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-알콜 유도체 또는 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-알콜 유도체를, 적절히 치환된 페닐아세틸렌(2)을 상응하는 5-브로모-2-피리딘-2-일)-알콜 또는 5-브로모-2-피리미딘-2-일)-알콜(15)과 소노가시라 커플링시켜 상응하는 알콜 유도체(16)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 알콜(16)을 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 메탄설포닐 에스터를 수득한 후, DMF와 같은 용매 중에서 수소화 나트륨으로 탈양자화된 적절히 치환된 락탐, 헤테로사이클릭 우레아 또는 헤테로사이클릭 카바메이트(17)와 커플링시켜 화학식 IC의 목적 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-알콜 유도체 또는 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-알콜 유도체를 수득한다.
[반응식 8]
Figure 112012041955685-pct00043
R3이 저급 알킬인 화학식 IA의 3급 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-아민 또는 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민을, 적절히 치환된 2급 아민(IA)을 DMF와 같은 용매 중에서 수소화 나트륨과 같은 강 염기로 탈양자화한 후, 상응하는 알킬 할로겐화물로 알킬화하여 화학식 IA의 목적 3급 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-아민 또는 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민을 수득함으로써 제조할 수 있다.
바람직하게는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 인지 장애 및 기억력 감퇴, 만성 및 급성 통증, 바이패스 수술 또는 이식에 의해 유발된 제한된 뇌 기능, 뇌의 혈액순환결핍, 척수손상, 두부손상, 임신에 의해 유발된 저산소증, 심장마비 및 저혈당증, 허혈, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS에 위해 유발된 치매, 안구손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 유발된 파키슨병, 근경련, 경련, 편두통, 요실금, 위-소장 반사 장애, 약물 또는 병에 의해 유발된 간 손상 또는 간 부전, 취약 X 증후군, 다운 증후군, 자폐증, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 이상 운동증, 식이장애, 특히 대식증 또는 신경성 식욕부진증 및 우울증의 치료 또는 예방, 특히 급성 및/또는 만성 신경 질환, 불안의 치료 및 예방, 만성 및 급성 통증, 요실금 및 비만의 치료에 사용된다.
바람직한 징후는 정신분열증 및 인지 장애이다.
또한, 본 발명은 약제, 바람직하게는 상기 언급된 장애의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
생물학적 분석 및 자료
세포 내의 Ca 2 + 동원 분석
인간 mGlu5a 수용체를 암호화하는 cDNA로 안정적으로 형질감염된 단일클론의 HEK-293 세포주를 생성하고, mGlu5 양성 알로스테릭 조절제(PAM)를 사용한 작업을 위해 작용제의 분화 대 PAM 활성을 허용하도록 낮은 수용체 발현 수준 및 낮은 구성적 수용체 활성을 가진 세포주를 선택하였다. 세포를 1 mM 글루타민, 10 %(vol/vol) 열-비활성화된 송아지 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 50 μg/ml 하이그로마이신 및 15 μg/ml 블라스티시딘(스위스 바젤 소재의 인비트로젠(Invitrogen)으로부터의 모든 세포 배양 시약 및 항생제)으로 보충된 고 포도당을 가진 둘베코 변형 이글 배지에서 표준 프로토콜(Freshney, 2000)에 따라 배양하였다.
실험하기 약 24시간 전, 5x104 세포/웰을 폴리-D-라이신으로 코팅된, 흑색/깨끗한-하부의 96-웰 플레이트에 시드하였다. 세포를 1시간 동안 37 ℃에서 로딩(loading)용 완충제(1xHBSS, 20 mM 헤페스(HEPES))에 2.5 μM 플루오-4AM으로 로딩하고 로딩용 완충제로 5회 세척하였다. 세포를 기능적 약물 탐색 시스템 7000(프랑스 파리 소재의 하마마쓰(Hamamatsu))으로 이동시키고, 37 ℃에서 시험 화합물의 11 반대수(half logarithmic) 연속 희석액을 첨가하고 세포를 10 내지 30분 동안 형광의 온라인 리코딩을 하면서 배양하였다. 상기 사전-배양 단계 후, 작용제 L-글루타메이트를 형광의 온라인 리코딩을 하면서 EC20에 상응하는 농도(전형적으로 약 80 μM)에서 세포에 첨가하고, 세포의 반응성에 대한 나날변동을 측정하기 위해 글루타메이트의 고용량 반응 곡선의 리코딩에 의해 각 실험 전 즉시 상기 글루타메이트의 EC20을 측정하였다.
반응을 형광 마이너스 기초(즉, L-글루타메이트를 첨가하지 않은 형광)에서 의 피크 증가로 측정하고, L-글루타메이트의 포화 농도로 획득한 최대 자극 효과로 정규화하였다. 레벤버그 마콰트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용한 자료를 다단으로 그린 곡선 맞춤 프로그램인 XLfit을 사용하여 최대 자극 %를 그래프로 그렸다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석 방정식은 y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D)))이고, 이때 y는 최대 자극 효과 %, A는 최소값 y, B는 최대값 y, C는 EC50, x는 경쟁 화합물의 농도의 log10, D는 곡선의 기울기(힐 계수)이다. 이 곡선으로부터 EC50(최대 자극의 절반이 달성되는 농도), 힐 계수, 및 L-글루타메이트의 포화 농도로 획득한 최대 자극 효과 %에서의 최대 반응을 계산하였다.
PAM 시험 화합물로 사전-배양하는 동안(즉, L-글루타메이트의 EC20 농도의 적용 전) 획득한 양성 시그널(signal)은 작용제 활성의 지표이고, 이러한 시그널의 부재는 작용제 활성이 없음을 입증하고 있다. EC20 농도의 L-글루타메이트의 첨가 후 관측한 시그널의 감소는 시험 화합물의 억제 활성의 지표이다.
하기 표 1에서 EC50<1000 nM인 바람직한 화합물에 대한 상응하는 결과가 나타난다.
Figure 112012041955685-pct00044
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예컨대, 약학 제제 형태)로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 투여는 또한 직장으로(예컨대, 좌약의 형태로) 또는 비경구적으로(예컨대, 주사 용액의 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체로 가공할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 상기 활성 물질의 성질에 따라, 담체는 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 전혀 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들면 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다. 보조제, 예컨대 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액용으로 사용될 수 있지만, 반드시 필수적이지는 않다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학적 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수도 있다. 이는 또한 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 목적은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 비활성인 부형제를 함유한 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료학적으로 비활성인 담체와 함께 생약 제형으로 만듦을 포함하는 이러한 약제의 제조 방법이다.
또한 앞서 언급한 바와 같이, 상기 언급된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이기도 하다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있고, 물론, 각각의 특별한 경우에 개별적 요구에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구적 투여를 위한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20　mg/kg/일이고, 0.1 내지 10　mg/ kg/일의 투여량이 모든 기술된 지시에 있어서 바람직하다. 따라서, 70　kg의 무게가 나가는 성인의 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일이고, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조
실시예 I
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조한다:
Figure 112012041955685-pct00045
실시예 1
사이클로펜틸 -(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2-일)-아민
Figure 112012041955685-pct00046
단계 1: 2-메틸설파닐-5-페닐에티닐-피리미딘
Figure 112012041955685-pct00047
비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(120 mg, 0.16 mmol)를 THF(50 ml) 중에서 용해하고 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘(840 mg, 4.1 mmol) 및 페닐아세틸렌(410 ㎕, 4.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 트라이에틸아민(1.36 ml, 12.3 mmol), 트라이페닐포스핀(28 mg, 0.12 mmol) 및 구리(I)요오다이드(19 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 65 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화된 NaHCO3 용액으로 1회 및 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 혼합하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 건조 상태까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 젤(헵탄:에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50)상에서 플레쉬(flash) 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 밝은 황색 고체(400 mg, 44 %), MS: m/e = 227.3 (M+H+)로서 획득하였다.
단계 2: 2-메탄설포닐-5- 페닐에티닐 -피리미딘
Figure 112012041955685-pct00048
2-메틸설파닐-5-페닐에티닐-피리미딘(360 mg, 1.60 mmol)을 다이클로로메탄(20 ml) 중에서 용해하고 3-클로로퍼벤조산(870 mg, 3.50 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 수회 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 젤(다이클로로메탄)상에서 플레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 백색 고체(400 mg, 97%), MS: m/e = 259.2 (M+H+)로서 획득하였다.
단계 3: 사이클로펜틸-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민
2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(100 mg, 3.11 mmol), 사이클로펜틸아민(80 ㎕, 6.22 mmol) 및 Et3N(110 ㎕, 6.22 mmol)을 THF(1 ml) 중에서 현탁하고 65 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 실리카 젤 컬럼상에 원료 물질을 직접적으로 로딩하고 헵탄:에틸 아세테이트 100:0 -> 0:100으로 용리함으로써 플레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 백색 고체(85 mg, 83 %), MS: m/e = 264.2 (M+H+)로서 획득하였다.
실시예 2
(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2-일)-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아민
Figure 112012041955685-pct00049
표제 화합물, MS: m/e = 280.3 (M+H+)을 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 테트라하이드로-피란-4-일아민으로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 3
rac -(2,2- 다이메틸 -테트라하이드로-피란-4- 일 )-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민
Figure 112012041955685-pct00050
표제 화합물, MS: m/e = 308.2 (M+H+)을 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 rac-2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일아민으로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 4
rac -7-옥사- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2-일)-아민
Figure 112012041955685-pct00051
표제 화합물, MS: m/e = 292.1 (M+H+)을 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 rac-(7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)아민(유럽 특허 제 1958666 호에 기술된 문헌에 따라 제조할 수 있다)으로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 5
(2,6- 다이메톡시 - 사이클로헥실 )-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2-일)- 아민의 이성질체 혼합물
Figure 112012041955685-pct00052
표제 화합물, MS: m/e = 338.4 (M+H+)을 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 2,6-다이메톡시-사이클로헥실아민의 이성질체 혼합물로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 6
트랜스-[4-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일아미노 )- 사이클로헥실 ]-메탄올
Figure 112012041955685-pct00053
단계 1: 트랜스-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산카복시산 메틸 에스터
표제 화합물, MS: m/e = 336.4 (M+H+)을 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 트랜스-4-아미노-사이클로헥실카복시산 메틸 에스터 하이드로클로라이드로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
단계 2: 트랜스-[4-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일아미노 )- 사이클로헥실 ]-메탄올
THF(10 ml) 중의 LiAlH4(17 mg, 0.44 mmol)의 현탁액에 THF(5 ml) 중의 트랜스-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산카복시산 메틸 에스터(40 mg, 0.12 mmol)의 용액을 15분 이내로 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 용액 및 염수를 다이클로로메탄으로 3회 추출한 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조질의 생성물을 실리카 젤(헵탄:에틸 아세테이트 2:1)상에서 플레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 밝은 황색 고체(29 mg, 81 %), MS: m/e = 308.5 (M+H+)로서 획득하였다.
실시예 7
트랜스-4-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일아미노 )- 사이클로헥산올
Figure 112012041955685-pct00054
표제 화합물, MS: m/e = 294.3 (M+H+)을 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 8
시스 -4-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일아미노 )- 사이클로헥산올
Figure 112012041955685-pct00055
표제 화합물, MS: m/e = 294.2 (M+H+)을 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 시스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 9
트랜스-(4- 메톡시 - 사이클로헥실 )-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2-일)-아민
Figure 112012041955685-pct00056
표제 화합물, MS: m/e = 308.5 (M+H+)을 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 트랜스-4-메톡시사이클로헥산아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 10
2-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일아미노 )- 사이클로헥산올의 시스 및 트랜스 혼합물
Figure 112012041955685-pct00057
표제 화합물, MS: m/e = 294.3 (M+H+)을 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 2-아미노사이클로헥산올의 시스 및 트랜스 혼합물로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 11
3-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일아미노 )- 사이클로펜탄올의 시스 및 트랜스 혼합물
Figure 112012041955685-pct00058
표제 화합물, MS: m/e = 280.3 (M+H+)을 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 3-아미노사이클로펜탄올의 시스 및 트랜스 혼합물로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 12
2-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일아미노 )- 사이클로펜탄올의 시스 및 트랜스 혼합물
Figure 112012041955685-pct00059
표제 화합물, MS: m/e = 280.3 (M+H+)을 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 3) 및 2-아미노사이클로펜탄올의 시스 및 트랜스 혼합물로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 13
사이클로펜틸 -(5- 페닐에티닐 -피리딘-2-일)-아민
Figure 112012041955685-pct00060
단계 1: 5-페닐에티닐-피리딘-2- 일아민
Figure 112012041955685-pct00061
THF(50 ml) 중에서 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(320 mg, 0.45 mmol)를 용해하고 2-아미노-5-요오도피리딘(2.0 g, 9.1 mmol) 및 페닐아세틸렌(2.0 ml, 18.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. Et3N(3.8 ml, 27.3 mmol), 트라이페닐포스핀(72 mg, 0.27 mmol) 및 구리(I)요오다이드(52 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 65 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화된 NaHCO3 용액으로 1회 및 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 혼합하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 건조상태까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄(5 ml) 중에서 현탁하고, 15분 동안 교반하고 여과하였다. 결정을 소량의 다이클로로메탄으로 세척하고 50 ℃ 및 < 20mbar에서 1시간 동안 건조시켰다. 목적 화합물을 밝은 황색 고체(1.1 g, 63 %), MS: m/e = 195.3 (M+H+)로서 획득하였다.
단계 2: 사이클로펜틸 -(5- 페닐에티닐 -피리딘-2-일)-아민
MeOH:AcOH(10:1 v/v)(5.5 ml) 중에서 5-페닐에티닐-피리딘-2-일아민(100 mg, 0.515 mmol), 사이클로펜탄온(77 mg, 0.927 mmol) 및 2-피콜린 보란(85 mg, 0.927 mmol)을 용해하고 40 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH를 증발시키고 잔여물을 6 ml 10 % HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 백색 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다이클로로메탄 및 염수로 추출하였다. 수 층의 pH를 농축된 NaOH를 첨가함으로써 12까지 조정하고 상기 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 젤(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배)상에서 플레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 밝은 황색 고체(70 mg, 53 %), MS: m/e = 263.3 (M+H+)로서 획득하였다.
실시예 14
(5- 페닐에티닐 -피리딘-2-일)-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아민
Figure 112012041955685-pct00062
표제 화합물, MS: m/e = 279.3 (M+H+)을 5-페닐에티닐-피리딘-2-일아민(실시예 13, 단계 1) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온으로부터 실시예 13, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 15
사이클로헥실 -(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2-일)-아민
Figure 112012041955685-pct00063
표제 화합물, 백색 고체, MS: m/e = 278.2 (M+H+)를 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 사이클로헥산아민으로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 16
2,2- 다이메틸 -4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올
Figure 112012041955685-pct00064
단계 1: 4- 하이드록시 -3,3- 다이메틸 - 사이클로헥산온
Figure 112012041955685-pct00065
표제 화합물을 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 49, No. 11]에서 실시예 7에 따라 제조할 수 있다.
단계 2: 4- 벤질아미노 -2,2- 다이메틸 - 사이클로헥산올
Figure 112012041955685-pct00066
다이클로로메탄(15 ml) 중에서 4-하이드록시-3,3-다이메틸사이클로헥산온(실시예 16, 단계 1)(0.43 g, 3.0 mmol)을 용해하고 상기 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 트라이아세톡시보로수소화 나트륨(640 mg, 3.0 mmol, 1.0 당량), 벤질아민(400 ㎕, 3.63 mmol, 1.2 당량) 및 아세트산(173 ㎕, 3.0 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 처리하고 소량의 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층을 직접적으로 실리카 젤 컬럼에 로딩하고 원료 물질을 실리카 젤(20g, 메탄올/다이클로로메탄 구배, 0:100 내지 10:90)상에서 플레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 부분입체이성질체 rac-4-벤질아미노-2,2-다이메틸-사이클로헥산올(420 mg, 60 % 수율)을 무색 반 고체, MS: m/e = 234.2 (M+H+)로서 획득하였다.
단계 3: 4-아미노-2,2- 다이메틸 - 사이클로헥산올
Figure 112012041955685-pct00067
표제 화합물, 무색 오일, MS: m/e = 144.1 (M+H+)을 에틸아세테이트 중에서 Pd/C(10 %)를 사용하여 실온에서 16시간 수소화하여 4-벤질아미노-2,2-다이메틸-사이클로헥산올(실시예 16, 단계 2)로부터 제조할 수 있다.
단계 4: 2,2- 다이메틸 -4-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일아미노 )- 사이클로헥산올
Figure 112012041955685-pct00068
표제 화합물, 황색 고체, MS: m/e = 322.2 (M+H+)를 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 부분입체이성질체 rac-4-아미노-2,2-다이메틸-사이클로헥산올(실시예 1, 단계 3)로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 17
(1S,4S 또는 1R,4R)-2,2- 다이메틸 -4-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일아미노 )- 사이클로헥산올
Figure 112013099523679-pct00204
표제 화합물, 백색 고체, MS: m/e = 322.2 (M+H+)를, 키랄(chiral) 컬럼(용매로서 헵탄:아이소프로판올 80:20을 사용한 키랄팩 에이디(chiralpak AD))을 사용하여 2,2-부분입체이성질체 rac-다이메틸-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올(실시예 16)을 분리함으로써 제조할 수 있다.
실시예 18
트랜스-4-(3-플루오로-5- 페닐에티닐 -피리딘-2- 일아미노 )- 사이클로헥산올
Figure 112012041955685-pct00070
단계 1: 트랜스-4-(3-플루오로-5-요오도-피리딘-2- 일아미노 )-사이클로헥산올
Figure 112012041955685-pct00071
2,3-다이플루오로-5-요오도피리딘(300 mg, 1.24 mmol)을 다이옥산(3 ml) 중에서 용해시키고 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(227 mg, 1.49 mmol, 1.2 당량) 및 Cs2CO3(1.01 g, 3.11 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 포화된 NaHCO3 용액으로 처리하고 소량의 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층을 직접적으로 실리카 젤 컬럼에 로딩하고 원료 물질을 실리카 젤(20g, 에틸 아세테이트/헵탄 구배, 0:100 내지 0:100)상에서 플레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 트랜스-4-(3-플루오로-5-요오도피리딘-2-일아미노)사이클로헥산올(65 mg, 16 % 수율)을 백색 고체, MS: m/e = 337.1 (M+H+)로서 획득하였다.
단계 2: 트랜스-4-(3- 플루오로 -5- 페닐에티닐 -피리딘-2- 일아미노 )- 사이클로헥산올
Figure 112012041955685-pct00072
표제 화합물, 황색 고체, MS: m/e = 311.2 (M+H+)를 트랜스-4-(3-플루오로-5-요오도피리딘-2-일아미노)사이클로헥산올(실시예 18, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 1의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 19
트랜스-(4- 메틸 - 사이클로헥실 )-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2-일)-아민
Figure 112012041955685-pct00073
표제 화합물, 백색 고체, MS: m/e = 292.2 (M+H+)를 메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 4-메틸-사이클로헥실아민으로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 20
(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2-일)-( 테트라하이드로 -피란-4- 일메틸 )-아민
Figure 112012041955685-pct00074
표제 화합물, 백색 고체, MS: m/e = 294.2 (M+H+)를 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민으로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 21
(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메틸 )-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2-일)-아민
Figure 112012041955685-pct00075
표제 화합물, 백색 고체, MS: m/e = 280.2 (M+H+)를 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민으로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 22
rac -4-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일옥시 )- 사이클로헥산올
Figure 112012041955685-pct00076
표제 화합물, 황색 고체, MS: m/e = 295.3 (M+H+)를, 100 ℃에서 16시간 동안 Cs2CO3을 염기로, 다이옥산을 용매로 사용하여 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 사이클로헥산-1,4-다이올로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 23
트랜스-4-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일옥시 )- 사이클로헥산올
Figure 112012041955685-pct00077
표제 화합물, 황색 고체, MS: m/e = 295.1 (M+H+)를, 키랄 컬럼(용매로서 헵탄:아이소프로판올 82:18을 사용한 키랄팩 에이디)을 사용하여 rac-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥산올(실시예 22)을 분리함으로써 제조할 수 있다.
실시예 24
2-(3-메틸- 옥세탄 -3-일메톡시)-5-페닐에티닐-피리미딘
Figure 112012041955685-pct00078
표제 화합물, 황색 고체, MS: m/e = 281.1 (M+H+)를, 100 ℃에서 16시간 동안 Cs2CO3을 염기로, 다이옥산을 용매로서 사용하여 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 (3-메틸-옥세탄-3-일)-메탄올로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 25
트랜스-3-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일옥시메틸 )-사이클로부탄올
Figure 112012041955685-pct00079
표제 화합물, 황색 고체, MS: m/e = 281.1 (M+H+)를, 100 ℃에서 16시간 동안 Cs2CO3을 염기로, 다이옥산을 용매로서 사용하고, 키랄 컬럼(용매로서 헵탄:아이소프로판올 85:15를 갖는 럭스2 셀룰로스(Lux2 Cellulose))을 사용하여 수용된 이성질체-혼합물을 분리함으로써 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 3-(하이드록시메틸)사이클로부탄올로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 26
트랜스-[3-(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2- 일옥시 )- 사이클로부틸 ]-메탄올
Figure 112012041955685-pct00080
표제 화합물, 황색 고체, MS: m/e = 281.1 (M+H+)를, 100 ℃에서 16시간 동안 Cs2CO3을 염기로, 다이옥산을 용매로서 사용하고, 키랄 컬럼(용매로서 헵탄:아이소프로판올 85:15를 갖는 럭스2 셀룰로스)을 사용하여 수용된 이성질체-혼합물을 분리함으로써 2-메탄설포닐-5-페닐에티닐-피리미딘(실시예 1, 단계 2) 및 3-(하이드록시메틸)사이클로부탄올로부터 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 27
rac -4-(3-플루오로-5- 페닐에티닐 -피리딘-2- 일옥시 )- 사이클로헥산올
Figure 112012041955685-pct00081
표제 화합물, 황색 오일, MS: m/e = 312.1 (M+H+)을 2,3-다이플루오로-5-요오도피리딘, 사이클로헥산-1,4-다이올 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 18의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 28
2-사이클로헥실옥시-5- 페닐에티닐 -피리딘
Figure 112012041955685-pct00082
표제 화합물, 갈색 오일, MS: m/e = 278.1 (M+H+)을 2-(사이클로헥실옥시)-5-요오도피리딘 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 18의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 29
3-플루오로-2-(3-메틸- 옥세탄 -3-일메톡시)-5-페닐에티닐-피리딘
Figure 112012041955685-pct00083
표제 화합물, 황색 고체, MS: m/e = 298.3 (M+H+)를 2,3-다이플루오로-5-요오도피리딘, (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 18의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 30
4-(5- 페닐에티닐 -피리딘-2- 일메틸 )- 모폴린 -3-온
Figure 112012041955685-pct00084
단계 1: (5-페닐에티닐-피리딘-2- 일 )-메탄올
Figure 112012041955685-pct00085
표제 화합물, 밝은 황색 고체, MS: m/e = 210.2 (M+H+)를 (5-브로모피리딘-2-일)메탄올 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 1의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
단계 2: 4-(5- 페닐에티닐 -피리딘-2- 일메틸 )- 모폴린 -3-온
(5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-메탄올(실시예 31, 단계 1)(0.20 g, 0.96 mmol) 을 다이클로로메탄(5 ml) 중에서 용해시키고 메탄설포닐 클로라이드(75 ㎕, 0.96 mmol, 1.0 당량) 및 트라이에틸아민(270 ㎕, 1.91 mmol, 2 당량)을 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DMF(2 ml) 중에서 용해시키고 DMF(2 ml) 중에서 수소화 나트륨(60 %)(69 mg, 1.43 mmol, 1.5 당량)으로 미리 처리된 모폴린-3-온(97 mg, 0.96 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 처리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 건조 상태까지 증발시켰다. 원료 물질을 실리카 젤(20g, 에틸 아세테이트/헵탄 구배, 0:100 내지 0:100)상에서 플레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 4-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-모폴린-3-온(150 mg, 54 % 수율)을 밝은 갈색 고체, MS: m/e = 293.1 (M+H+)로서 획득하였다.
실시예 31
3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112012041955685-pct00086
표제 화합물, 백색 고체, MS: m/e = 279.2 (M+H+)를 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-메탄올(실시예 31, 단계 1) 및 옥사졸리딘-2-온으로부터 실시예 31, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 32
1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-2-온
Figure 112012041955685-pct00087
표제 화합물, 갈색 오일, MS: m/e = 291.2 (M+H+)을 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-메탄올(실시예 31, 단계 1) 및 피페리딘-2-온으로부터 실시예 31, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 33
4,4- 다이메틸 -1-(5- 페닐에티닐 -피리딘-2- 일메틸 )- 피롤리딘 -2-온
Figure 112012041955685-pct00088
표제 화합물, 밝은 갈색 오일, MS: m/e = 305.2 (M+H+)을 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-메탄올(실시예 31, 단계 1) 및 4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온으로부터 실시예 31, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 34
3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-[1,3]옥사진안-2-온
Figure 112012041955685-pct00089
표제 화합물, 밝은 갈색 고체, MS: m/e = 293.1 (M+H+)를 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-메탄올(실시예 31, 단계 1) 및 1,3-옥사진안-2-온으로부터 실시예 31, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 35
1- 메틸 -3-(5- 페닐에티닐 -피리딘-2- 일메틸 )- 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112012041955685-pct00090
표제 화합물, 밝은 갈색 고체, MS: m/e = 293.1 (M+H+)를 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-메탄올(실시예 31, 단계 1) 및 1-메틸-이미다졸리딘-2-온으로부터 실시예 31, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 36
5,5- 다이메틸 -1-(5- 페닐에티닐 -피리딘-2- 일메틸 )- 피롤리딘 -2-온
Figure 112012041955685-pct00091
표제 화합물, 밝은 황색 오일, MS: m/e = 305.2 (M+H+)을 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-메탄올(실시예 31, 단계 1) 및 5,5-다이메틸-피롤리딘-2-온으로부터 실시예 31, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 37
1- 페닐 -3-(5- 페닐에티닐 -피리딘-2- 일메틸 )- 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112012041955685-pct00092
표제 화합물, 밝은 황색 고체, MS: m/e = 354.3 (M+H+)를 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-메탄올(실시예 31, 단계 1) 및 1-페닐-이미다졸리딘-2-온으로부터 실시예 31, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 38
5,5- 다이메틸 -1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-2-온
Figure 112012041955685-pct00093
표제 화합물, 황색 오일, MS: m/e = 319.2 (M+H+)을 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-메탄올(실시예 31, 단계 1) 및 5,5-다이메틸-피페리딘-2-온으로부터 실시예 31, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 39
rac -3- 메틸 -1-(5- 페닐에티닐 -피리딘-2- 일메틸 )- 피롤리딘 -2-온
Figure 112012041955685-pct00094
표제 화합물, 밝은 황색 오일, MS: m/e = 291.1 (M+H+)을 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-메탄올(실시예 31, 단계 1) 및 rac-3-메틸-피롤리딘-2-온으로부터 실시예 31, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 40
1- 메틸 -3-(5- 페닐에티닐 -피리딘-2- 일메틸 )- 테트라하이드로 -피리미딘-2-온
Figure 112012041955685-pct00095
표제 화합물, 밝은 황색 오일, MS: m/e = 306.2 (M+H+)을 (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-메탄올(실시예 31, 단계 1) 및 1-메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온으로부터 실시예 31, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 41
rac -3-[1-(5- 페닐에티닐 -피리딘-2-일)-에틸]- 옥사졸리딘 -2-온
Figure 112012041955685-pct00096
단계 1: rac -1-(5-페닐에티닐-피리딘-2- 일 )-에탄올
Figure 112012041955685-pct00097
표제 화합물, 갈색 고체, MS: m/e = 224.2 (M+H+)를 rac-1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄올 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 31, 단계 1의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
단계 2: rac -3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-2- 일 )-에틸]-옥사졸리딘-2-온
Figure 112012041955685-pct00098
표제 화합물, 백색 고체, MS: m/e = 293.1 (M+H+)를 rac-1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-에탄올(실시예 42, 단계 1) 및 옥사졸리딘-2-온으로부터 실시예 31, 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 42
3-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112012041955685-pct00099
표제 화합물, 백색 고체, MS: m/e = 280.2 (M+H+)를 (5-브로모-피리미딘-2-일)-메탄올(문헌[Synlett (2008), (4), 543-546]), 페닐아세틸렌 및 옥사졸리딘-2-온으로부터 실시예 31, 단계 1 및 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 43
메틸 -(5- 페닐에티닐 -피리미딘-2-일)-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아민
Figure 112012041955685-pct00100
(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민(실시예 2)(12 mg, 43 μmol)을 DMF(0.2 ml) 중에서 용해시키고 수소화 나트륨(60 %)(2 mg, 52 μmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 요오도메탄(3 ㎕, 52 μmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 처리하고 소량의 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 층을 직접적으로 실리카 젤 컬럼에 로딩하고, 원료 물질을 실리카 젤(20g, EtOAc/헵탄 구배, 0:100 내지 60:40)상에서 플레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 메틸-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민(7.4 mg, 59% 수율)을 무색 오일, MS: m/e = 294.2 (M+H+)로서 획득하였다.
실시예 44
3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온
Figure 112012041955685-pct00101
표제 화합물, 무색 오일, MS: m/e = 293.2 (M+H+)를 (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민(실시예 14)으로부터 실시예 44의 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 페닐에티닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체, 광학이성질체 또는 입체이성질체:
    화학식 I
    Figure 112013099523679-pct00176

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, =O, C1-4-알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 C1-4-알킬이고;
    X는 N, CF 또는 CH이고;
    L은 -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2- 또는 -CR4R4'-이고;
    R3은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    cyc는 C3-7-사이클로알킬; 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 옥세탄-3-일, 옥사졸리딘일, 피롤리딘일, 1,3-옥사진안일, 테트라하이드로피리미딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 또는 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체, 광학이성질체 또는 입체이성질체:
    화학식 IA
    Figure 112013099523679-pct00177

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, =O, C1-4-알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 C1-4-알킬이고;
    X는 N, CF 또는 CH이고;
    R3은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    cyc는 C3-7-사이클로알킬; 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 옥세탄-3-일, 옥사졸리딘일, 피롤리딘일, 1,3-옥사진안일, 테트라하이드로피리미딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 또는 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체, 광학이성질체 또는 입체이성질체:
    화학식 IA-1
    Figure 112013099523679-pct00178

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, =O, C1-4-알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    cyc는 C3-7-사이클로알킬; 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 옥세탄-3-일, 옥사졸리딘일, 피롤리딘일, 1,3-옥사진안일, 테트라하이드로피리미딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 또는 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체, 광학이성질체 또는 입체이성질체:
    화학식 IA-2
    Figure 112013099523679-pct00179

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, =O, C1-4-알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    cyc는 C3-7-사이클로알킬; 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 옥세탄-3-일, 옥사졸리딘일, 피롤리딘일, 1,3-옥사진안일, 테트라하이드로피리미딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 또는 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체, 광학이성질체 또는 입체이성질체:
    화학식 IA-3
    Figure 112013099523679-pct00180

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, =O, C1-4-알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R3은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    cyc는 C3-7-사이클로알킬; 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 옥세탄-3-일, 옥사졸리딘일, 피롤리딘일, 1,3-옥사진안일, 테트라하이드로피리미딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 또는 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체, 광학이성질체 또는 입체이성질체:
    화학식 IB
    Figure 112013099523679-pct00181

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, =O, C1-4-알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 C1-4-알킬이고;
    X는 N, CF 또는 CH이고;
    R3은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    cyc는 C3-7-사이클로알킬; 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 옥세탄-3-일, 옥사졸리딘일, 피롤리딘일, 1,3-옥사진안일, 테트라하이드로피리미딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 또는 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체, 광학이성질체 또는 입체이성질체:
    화학식 IC
    Figure 112013099523679-pct00182

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, =O, C1-4-알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 C1-4-알킬이고;
    X는 N, CF 또는 CH이고;
    R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    cyc는 C3-7-사이클로알킬; 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 옥세탄-3-일, 옥사졸리딘일, 피롤리딘일, 1,3-옥사진안일, 테트라하이드로피리미딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 또는 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체, 광학이성질체 또는 입체이성질체:
    화학식 ID
    Figure 112013099523679-pct00183

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, =O, C1-4-알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 C1-4-알킬이고;
    X는 N, CF 또는 CH이고;
    R3은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    cyc는 C3-7-사이클로알킬; 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 옥세탄-3-일, 옥사졸리딘일, 피롤리딘일, 1,3-옥사진안일, 테트라하이드로피리미딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 또는 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체, 광학이성질체 또는 입체이성질체:
    화학식 IE
    Figure 112013099523679-pct00184

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, =O, C1-4-알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 C1-4-알킬이고;
    X는 N, CF 또는 CH이고;
    R3은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    cyc는 C3-7-사이클로알킬; 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 옥세탄-3-일, 옥사졸리딘일, 피롤리딘일, 1,3-옥사진안일, 테트라하이드로피리미딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모폴린일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 또는 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 및 바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일로부터 선택된 비-방향족 바이사이클이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세믹 혼합물, 또는 상응하는 거울상이성질체, 광학이성질체 또는 입체이성질체:
    화학식 IF
    Figure 112013099523679-pct00185

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4-알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4-알킬이고;
    R2는 수소, C1-4-알킬, =O, C1-4-알콕시, 페닐, 하이드록시, 또는 하이드록시로 치환된 C1-4-알킬이고;
    X는 N, CF 또는 CH이고;
    L은 -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2- 또는 -CR4R4'-이고;
    Figure 112013099523679-pct00186
    은 모폴린-3-온, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온, [1,3]옥사진안-2-온, 이미다졸린-2-온 및 피리미딘-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  11. 제 3 항에 있어서,
    사이클로펜틸-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민;
    (5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민;
    rac-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민;
    rac-7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민;
    (2,6-다이메톡시-사이클로헥실)-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민의 이성질체 혼합물;
    트랜스-[4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-메탄올;
    트랜스-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올;
    2-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올의 시스 및 트랜스 혼합물;
    3-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올의 시스 및 트랜스 혼합물;
    2-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로펜탄올의 시스 및 트랜스 혼합물;
    사이클로헥실-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민;
    2,2-다이메틸-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올; 및
    (1S,4S 또는 1R,4R)-2,2-다이메틸-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥산올
    로부터 선택되는 화학식 IA-1의 화합물.
  12. 제 4 항에 있어서,
    사이클로펜틸-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-아민; 및
    (5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민
    으로부터 선택되는 화학식 IA-2의 화합물.
  13. 제 6 항에 있어서,
    rac-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥산올;
    트랜스-4-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일옥시)-사이클로헥산올; 및
    트랜스-[3-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일옥시)-사이클로부틸]-메탄올
    로부터 선택되는 화학식 IB의 화합물.
  14. 제 7 항에 있어서,
    3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온;
    1-메틸-3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-이미다졸리딘-2-온;
    5,5-다이메틸-1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온;
    1-페닐-3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-이미다졸리딘-2-온; 및
    rac-3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-에틸]-옥사졸리딘-2-온
    으로부터 선택되는 화학식 IC의 화합물.
  15. 제 7 항에 있어서,
    3-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온인 화학식 IC의 화합물.
  16. 제 8 항에 있어서,
    2-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-5-페닐에티닐-피리미딘인 화학식 ID의 화합물.
  17. 제 9 항에 있어서,
    (3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-아민; 및
    메틸-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민
    으로부터 선택되는 화학식 IE의 화합물.
  18. 제 9 항에 있어서,
    3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온인 화학식 IE의 화합물.
  19. 제 10 항에 있어서,
    4-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-모폴린-3-온;
    3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온;
    1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-2-온;
    4,4-다이메틸-1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온;
    3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-[1,3]옥사진안-2-온;
    1-메틸-3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-이미다졸리딘-2-온;
    5,5-다이메틸-1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온;
    1-페닐-3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-이미다졸리딘-2-온;
    5,5-다이메틸-1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-2-온;
    rac-3-메틸-1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온;
    1-메틸-3-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일메틸)-테트라하이드로-피리미딘-2-온;
    rac-3-[1-(5-페닐에티닐-피리딘-2-일)-에틸]-옥사졸리딘-2-온; 및
    3-(5-페닐에티닐-피리미딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-2-온
    으로부터 선택되는 화학식 IF의 화합물.
  20. (a) 트라이에틸아민으로부터 선택된 염기 및 THF로부터 선택된 용매의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 적절한 아민과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계;
    (b) 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 환원적으로 아민화하여 하기 화학식 IA의 화합물을 형성하는 단계;
    (c) 비스-(tpp)-Pd(II)Cl2, CuI, 트라이에틸아민으로부터 선택된 염기 및 THF로부터 선택된 용매의 존재하에 하기 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 2의 적절한 아민과 반응시켜 하기 화학식 IA-3의 화합물을 형성하는 단계;
    (d) 트라이에틸아민으로부터 선택된 염기 및 THF로부터 선택된 용매의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 12의 적절한 아민과 반응시켜 하기 화학식 IE의 화합물을 형성하는 단계;
    (e) CsCO3 및 다이옥산의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 13의 적절한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 형성하는 단계;
    (f) 트라이에틸아민으로부터 선택된 염기 및 THF로부터 선택된 용매의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 14의 적절한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 ID의 화합물을 형성하는 단계; 또는
    (g) MeSO2Cl의 존재하에 하기 화학식 16의 화합물을 하기 화학식 17의 적절한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 형성하는 단계; 또는
    필요에 따라, 획득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계
    를 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 5
    Figure 112012042131828-pct00187

    화학식 6
    Figure 112012042131828-pct00188

    화학식 IA
    Figure 112012042131828-pct00189

    화학식 8
    Figure 112012042131828-pct00190

    화학식 9
    Figure 112012042131828-pct00191

    화학식 11
    Figure 112012042131828-pct00192

    화학식 2
    Figure 112012042131828-pct00193

    화학식 IA-3
    Figure 112012042131828-pct00194

    화학식 12
    Figure 112012042131828-pct00195

    화학식 IE
    Figure 112012042131828-pct00196

    화학식 13
    Figure 112012042131828-pct00197

    화학식 IB
    Figure 112012042131828-pct00198

    화학식 14
    Figure 112012042131828-pct00199

    화학식 ID
    Figure 112012042131828-pct00200

    화학식 16
    Figure 112012042131828-pct00201

    화학식 17
    Figure 112012042131828-pct00202

    화학식 IC
    Figure 112012042131828-pct00203

    상기 식에서,
    치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적으로 비활성인 담체를 포함하는, 정신분열증 또는 인지 기능 질병의 치료를 위한 약학적 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신분열증 또는 인지 기능 질병의 치료를 위한 화합물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
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