KR101637792B1 - Mglur5 알로스테릭 조절체로서의 에틴일 유도체 - Google Patents

Mglur5 알로스테릭 조절체로서의 에틴일 유도체 Download PDF

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안토니오 리치
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 라세미 혼합물, 또는 이에 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016018519230-pct00074

상기 식에서,
U는 N 또는 CH이고;
R8은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
Y는 -N(R4)-, -O- 또는 -C(R5R5')-이고, 이때 R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5 및 R5'은 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
V는 -N(R6)- 또는 -C(R7R7')이고, 이때 R6은 수소 또는 저급 알킬이고, R7 및 R7'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
m은 0 또는 1이고, m이 1인 경우, R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
n은 0 또는 1이고, n이 1인 경우, R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있거나;
m이 1이고 n이 0인 경우, R3 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4-6-사이클로알킬을 형성할 수 있거나;
m이 1이고 n이 1인 경우, R2 및 R3 또는 R3 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4-6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5(mGluR5)의 알로스테릭 조절체임이 밝혀졌다.

Description

MGLUR5 알로스테릭 조절체로서의 에틴일 유도체{ETHYNYL DERIVATIVES AS MGLUR5 ALLOSTERIC MODULATORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016018519230-pct00062
상기 식에서,
U는 N 또는 CH이고;
R8은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
Y는 -N(R4)-, -O- 또는 -C(R5R5')-이고, 이때 R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5 및 R5'은 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
V는 -N(R6)- 또는 -C(R7R7')이고, 이때 R6은 수소 또는 저급 알킬이고, R7 및 R7'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
m은 0 또는 1이고, m이 1인 경우, R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
n은 0 또는 1이고, n이 1인 경우, R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있거나;
m이 1이고 n이 0인 경우, R3 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4 -6-사이클로알킬을 형성할 수 있거나;
m이 1이고 n이 1인 경우, R2 및 R3 또는 R3 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4 -6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
놀랍게도 화학식 I의 화합물이 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5(mGluR5)의 알로스테릭 조절체임이 밝혀졌다.
중추 신경계(CNS)에서 자극의 전달은 뉴런에 의해 보내지는 신경전달물질과 신경수용체의 상호 작용에 의해 발생한다.
글루타메이트는 뇌에서 주요 흥분성 신경전달물질이고 다양한 중추 신경계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 한다. 글루타메이트-의존 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나누어진다. 이온성 수용체로 명명된 제 1 주요 군은 리간드-조절된 이온 통로를 형성한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군에 속하고, 더욱이 G-단백질 커플링된 수용체 과에 속한다.
현재, 상기 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있고, 이들 중 일부는 또한 아형을 갖는다. 이들의 서열 상동성, 신호 전달 메카니즘 및 작용제 선택성에 따라 상기 8개 수용체는 3개의 하위군으로 세분될 수 있다:
mGluR1 및 mGluR5는 I군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 II군에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III군에 속한다.
제 1 군에 속하는 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 질환, 예컨대 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지장애 및 기억 결핍, 뿐만 아니라 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 다른 치료가능한 적응증은 우회 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 불충분한 뇌 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이다. 또한, 치료가능한 적응증은 국소 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제로 인한 파킨슨병뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능으로 이어지는 증상, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동장애 및 우울증이다.
mGluR5에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개되는 질환은 예를 들어, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정, 예컨대 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증; 정신질환병, 예컨대 정신분열증 및 불안; 우울증, 통증 및 약물 의존증이다(문헌[Expert Opin. Ther. Patents(2002), 12,(12)] 참조).
선택적인 조절체를 개발하기 위한 신규한 방안은 고도로 보존된 오르토스테릭 결합 부위와 다른 부위에 결합하여 수용체를 조절하는, 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하는 화합물을 확인하는 것이다. mGluR5의 양성 알로스테릭 조절체는 최근에 이 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약학 개체로서 등장하였다. 양성 알로스테릭 조절체는, 예를 들어 국제특허출원공개 제 2008/151184 호, 국제특허출원공개 제 2006/048771 호, 국제특허출원공개 제 2006/129199 호 및 국제특허출원공개 제 2005/044797 호 및 문헌[Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991]; 문헌[The Journal of Pharmacology 및 Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005]에 기재되어 있다.
최근 몇 년 동안 뇌 발달의 여러 가지 질환의 병리 생리를 이해하는데 유의한 장점이 있었는 바, 시냅스에서 단백질 합성이 군 I 대사성 글루타메이트 수용체의 활성화에 의해 발생되는 것을 시사하였다. 상기 질환은 취약 X 증후군, 자폐증, 특발성 자폐증, 결절성 경화증 복합 질환, 신경섬유종증 유형 1 또는 레트 증후군을 포함한다(문헌[Annu. Rev. Med., 2011, 62, 31.1-31.19] 및 문헌[Neuroscience 156, 2008, 203-215]).
선행 기술은 양성 알로스테릭 조절체를 기재하고 있다. 양성 알로스테릭 조절체는 스스로에 의해 수용체를 직접 활성화시키지 않지만, 작용제-자극된 반응을 두드러지게 가능하게 하고, 효능 및 최대 효험을 증가시키는 화합물이다. 이들 화합물의 결합은 이의 세포외 N-말단 결합 부위에서 글루타메이트-부위 작용제의 친화력을 증가시킨다. 따라서, 알로스테릭 조절은 적절한 생리적인 수용체 활성화를 강화하기 위한 매력적인 메카니즘이다. mGluR5 수용체에 대한 선택적인 알로스테릭 조절체는 부족하다. 통상적인 mGluR5 수용체 조절체는 전형적으로 만족스러운 수용해도가 부족하고 불량한 경구 생체이용률을 나타낸다. 따라서, 이러한 결핍을 극복하고 mGluR5 수용체에 대한 선택적인 알로스테릭 조절체를 효과적으로 제공하는 화합물에 대한 요구가 여전히 있다.
화학식 I의 화합물은 가치있는 치료 특성을 갖는 것으로 구별된다. 상기 화합물은 mGluR5 수용체에 대한 알로스테릭 조절체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
알로스테릭 조절체인 화합물에 대한 가장 바람직한 적응증은 정신분열증 및 인지이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체적으로 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한 형태의 혼합물에 적용되는 경우 약학적 활성 물질로서 이러한 화합물, 이의 제조 방법 및 mGluR5 수용체에 대한 알로스테릭 조절체와 관련된 질환, 예컨대 정신분열증, 인지, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 방법 또는 예방 방법, 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합으로 나타나든지에 관계없이 적용한다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소 쇄를 포함하는 포화된, 즉, 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. "알킬"에 대한 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "알콕시"는 R'이 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬인 기 -O-R'을 나타낸다.
용어 "에틴일"은 기 -C≡C-를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화된 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S-헤테로원자 중 하나 이상을 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리, 예를 들어 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티엔일 또는 피라진일을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 갖는 염을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 I-1]
Figure 112016018519230-pct00063
상기 식에서,
U는 N 또는 CH이고;
R8은 수소이고;
Y는 CH2, O, -N(CH3)- 또는 -N(CH2CH3)-이고;
V는 CH2, -NH- 또는 -N(CH3)-이고;
R1은 페닐 또는 피리딘일이되 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
m은 0 또는 1이고, m이 1인 경우, R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1이고;
R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I-1의 화합물의 예는 다음과 같다:
4,4-다이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온;
6,6-다이메틸-3-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-[1,3]옥사지난-2-온;
3,4,4-트라이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온;
1-[6-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온;
1-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온;
3,4,4-트라이메틸-1-(6-피리딘-3-일에틴일-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온;
1-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온;
5,5-다이메틸-2-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피라졸리딘-3-온;
4,4-다이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리미딘-3-일)-피롤리딘-2-온;
3,4,4-트라이메틸-1-(2-페닐에틴일-피리미딘-5-일)-이미다졸리딘-2-온;
3-에틸-4,4-다이메틸-1-(2-페닐에틴일-피리미딘-5-일)-이미다졸리딘-2-온;
1,5,5-트라이메틸-2-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피라졸리딘-3-온;
2-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온;
2-[6-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온;
2-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온; 또는
2-[6-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온.
본 발명의 하나의 추가 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IA]
Figure 112014040244452-pct00003
상기 식에서,
U는 N 또는 CH이고;
R8은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
Y는 -N(R4)-, O 또는 -C(R5R5')-이고, 이때 R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5 및 R5'은 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 IA의 화합물의 예는 다음과 같다:
4,4-다이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온;
3,4,4-트라이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온;
1-[6-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온;
1-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온;
3,4,4-트라이메틸-1-(6-피리딘-3-일에틴일-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온;
1-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온;
4,4-다이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리미딘-3-일)-피롤리딘-2-온;
3,4,4-트라이메틸-1-(2-페닐에틴일-피리미딘-5-일)-이미다졸리딘-2-온; 또는
3-에틸-4,4-다이메틸-1-(2-페닐에틴일-피리미딘-5-일)-이미다졸리딘-2-온.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 IB의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IB]
Figure 112014040244452-pct00004
상기 식에서,
U는 N 또는 CH이고;
R8은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
Y는 -N(R4)-, O 또는 -C(R5R5')-이고, 이때 R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5 및 R5'은 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -C6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 IB의 화합물의 특정한 예는 6,6-다이메틸-3-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-[1,3]옥사지난-2-온이다.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IC]
Figure 112014040244452-pct00005
상기 식에서,
U는 N 또는 CH이고;
R8은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
Y는 -N(R4)-, O 또는 -C(R5R5')-이고, 이때 R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5 및 R5'은 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 IC의 화합물의 예는 5,5-다이메틸-2-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피라졸리딘-3-온이다.
본 발명의 하나의 추가 실시양태는 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 ID]
Figure 112014040244452-pct00006
상기 식에서,
U는 N 또는 CH이고;
R8은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
Y는 -N(R4)-, -O- 또는 -C(R5R5')-이고, 이때 R4는 수소 또는 저급 알킬이고, R5 및 R5'은 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 CH2-저급 알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 I-D의 화합물의 예는 다음과 같다:
1,5,5-트라이메틸-2-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피라졸리딘-3-온;
2-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온;
2-[6-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온;
2-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온; 또는
2-[6-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 및 2에 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정을 설명하기 위해 사용된 치환기 및 지수는 본원에서 상기한 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법으로, 실시예에 제공된 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식에 나타낸 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 제공된 방법과 유사한 방법으로, 상세한 설명에 또는 실시예에 언급된 참조문헌에 기재된 방법으로, 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 하기 기재된 단계를 포함하는 변형 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 2의 적합한 아릴-아세틸렌과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 적합한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계:
[화학식 I]
Figure 112016018519230-pct00064
[화학식 2]
Figure 112014040244452-pct00008
[화학식 3]
Figure 112014040244452-pct00009
[화학식 4]
Figure 112016018519230-pct00065
[화학식 6]
Figure 112016018519230-pct00066
상기 식에서,
치환기는 상기 기재된 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 1 및 2, 및 실시예 1 내지 16에 더욱 상세하게 기재되었다.
[반응식 1]
Figure 112016018519230-pct00067
예를 들어, 적절한 5-브로모-2-요오도-피리딘 또는 피리미딘 1을 적절하게 치환된 아릴아세틸렌 2와 소노가시라 커플링하여 상응하는 5-브로모-2-에틴일피리딘 또는 피리미딘 유도체 3을 수득함으로써 화학식 I의 에틴일-피리딘 또는 에틴일-피리미딘 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 3을 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재하에 용매, 예컨대 다이옥산 중에서 구리(I)요오다이드 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민을 사용하여 적절한 락탐, 사이클릭 카바메이트, 사이클릭 우레아 또는 피라졸리딘-3-온 유도체 4로 치환하여 화학식 I의 목적한 에틴일-피리딘 또는 에틴일-피리미딘 화합물을 수득한다.
[반응식 2]
Figure 112016018519230-pct00068
예를 들어, 2-브로모-5-요오도-피리딘 또는 피리미딘 5를 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 잔포스 및 Pd2(dba)3을 사용하여 적절한 락탐, 사이클릭 카바메이트, 사이클릭 우레아 또는 피라졸리딘-3-온 유도체 4로 치환하여 목적한 2-브로모-피리딘 또는 피리미딘 유도체 6을 수득함으로써 화학식 I의 에틴일-피리딘 또는 에틴일-피리미딘 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 6을 적절하게 치환된 아릴아세틸렌 2와 소노가시라 커플링하여 화학식 I의 에틴일-피리딘 또는 에틴일-피리미딘 화합물을 수득한다.
[표 1]
실시예 목록
Figure 112014040244452-pct00014
Figure 112014040244452-pct00015
Figure 112014040244452-pct00016
실험 부:
실시예 1
4,4- 다이메틸 -1-(6- 페닐에틴일 -피리딘-3-일)- 피롤리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00017
단계 1: 5- 브로모 -2- 페닐에틴일 -피리딘
Figure 112014040244452-pct00018
비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(62 mg, 0.088 mmol, 0.05 당량)를 THF(5 ml)에 용해하였다. 5-브로모-2-요오도피리딘(500 mg, 1.76 mmol) 및 페닐아세틸렌(216 mg, 2.11 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 트라이에틸아민(0.74 ml, 5.28 mmol, 3 당량) 및 구리(I)요오다이드(10 mg, 0.053 mmol, 0.03 당량)를 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 실리카 겔 컬럼에 직접 로딩하였다. 조질 생성물을 100:0 내지 90:10의 헵탄:에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 연황색 고체로서 목적한 5-브로모-2-페닐에틴일-피리딘(354 mg, 78% 수율)을 수득하였다. MS: m/e = 258.0/259.9(M+H+).
단계 2: 4,4- 다이메틸 -1-(6- 페닐에틴일 -피리딘-3-일)- 피롤리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00019
다이옥산(1 ml) 중 5-브로모-2-페닐에틴일-피리딘(실시예 1, 단계 1)(40 mg, 0.155 mmol), 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온(21 mg, 0.186 mmol, 1.2 당량), 칼륨 카보네이트(64 mg, 0.465 mmol, 3 당량) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(1.4 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량)의 현탁액에 구리(I)요오다이드(3 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량)를 아르곤 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 유기층을 염수로 추출하고, 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 100:0 내지 30:70의 헵탄:에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체로서 목적한 4,4-다이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온(30 mg, 67% 수율)을 수득하였다. MS: m/e = 291.1(M+H+).
실시예 2
6,6- 다이메틸 -3-(6- 페닐에틴일 -피리딘-3-일)-[1,3] 옥사지난 -2-온
Figure 112014040244452-pct00020
단계 1:(3- 하이드록시 -3- 메틸 -부틸)-카밤산 벤질 에스터
Figure 112014040244452-pct00021
메틸 3-(벤질옥시카본일아미노)프로판오에이트(CAS 54755-77-0)(10 g, 42.1 mmol)를 THF(150 ml)에 용해하고 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. THF 중 3 N 메틸마그네슘 브로마이드(56.2 ml, 120 mmol, 4 당량)를 적가하고 혼합물을 1 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 및 EtOAc(2회)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 무색 오일로서 목적한 (3-하이드록시-3-메틸-부틸)-카밤산 벤질 에스터(11.6 g, 정량적)[MS: m/e = 238.1(M+H+)]를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 6,6- 다이메틸 -[1,3] 옥사지난 -2-온
Figure 112014040244452-pct00022
(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-카밤산 벤질 에스터(11.6 g, 48.9 mmol)(실시예 72, 단계 1)를 THF(250 ml)에 용해하고 나트륨 하이드라이드(60%, 5.2 g, 108 mmol, 2.2 당량)를 나눠서 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액(5 ml)을 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 이솔루트(상표)로 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하고 100:0 내지 90:10의 에틸 아세테이트:메탄올 구배로 용리함으로써 플래시 크로마토그래피로 조질 생성물을 정제하였다. 황색 고체로서 목적한 6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(3.2 g, 51% 수율)을 수득하였다. MS: m/e = 130.1(M+H+).
단계 3: 6,6- 다이메틸 -3-(6- 페닐에틴일 -피리딘-3-일)-[1,3] 옥사지난 -2-온
Figure 112014040244452-pct00023
5-브로모-2-페닐에틴일-피리딘(실시예 1, 단계 1) 및 6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 2, 단계 2)으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 307.2(M+H+).
실시예 3
3,4,4- 트라이메틸 -1-(6- 페닐에틴일 -피리딘-3-일)- 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00024
단계 1: 1-(6- 브로모 -피리딘-3-일)-4,4- 다이메틸 - 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00025
톨루엔(10 ml) 중 2-브로모-5-요오도피리딘(1.0 g, 3.52 mmol), 4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(CAS 24572-33-6)(400 mg, 3.52 mmol, 1.0 당량), 세슘 카보네이트(1.72 g, 5.28 mmol, 1.5 당량) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔포스)(82 mg, 0.141 mmol, 0.04 당량)의 현탁액에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물(Pd2(dba)3*CHCl3)(73 mg, 0.07 mmol, 0.02 당량)을 아르곤 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 50 g 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하고 100:0 내지 0:100의 헵탄:에틸 아세테이트 구배 및 100:0 내지 80:20의 에틸 아세테이트:메탄올 구배로 용리하였다. 연황색 고체로서 목적한 1-(6-브로모-피리딘-3-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(810 mg, 85% 수율)을 수득하였다. MS: m/e = 207.1/272.1(M+H+).
단계 2: 1-(6- 브로모 -피리딘-3-일)-3,4,4- 트라이메틸 - 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00026
1-(6-브로모-피리딘-3-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(810 mg, 3.0 mmol)(실시예 3, 단계 1)을 DMF(8 ml)에 용해하고 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 요오도메탄(640 mg, 280 ㎕, 4.5 mmol, 1.5 당량) 및 NaH(60%)(156 mg, 3.9 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 100:0 내지 0:100의 헵탄:에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 고체로서 목적한 1-(6-브로모-피리딘-3-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(800 mg, 94% 수율)을 수득하였다. MS: m/e = 284.1/286.0(M+H+).
단계 3: 3,4,4- 트라이메틸 -1-(6- 페닐에틴일 -피리딘-3-일)- 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00027
비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(6 mg, 8.5 μmol, 0.03 당량)를 DMF(1 ml)에 용해하였다. 1-(6-브로모-피리딘-3-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(80 mg, 282 μmol)(실시예 3, 단계 2) 및 페닐아세틸렌(58 mg, 563 μmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 트라이에틸아민(118 ㎕, 0.845 mmol, 3 당량), 트라이페닐포스핀(4.4 mg, 16.9 μmol, 0.06 당량) 및 구리(I)요오다이드(1.6 mg, 8.45 μmol, 0.03 당량)를 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트(상표)로 증발 건조시키고 고체를 실리카 겔 컬럼 위에 직접 로딩하고 100 내지 100:0의 에틸 아세테이트:헵탄 구배로 용리함으로써 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 고체로서 목적한 3,4,4-트라이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온(52 mg, 61% 수율)을 수득하였다. MS: m/e = 306.2(M+H+).
실시예 4
1-[6-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-3-일]-3,4,4- 트라이메틸 - 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00028
1-(6-브로모-피리딘-3-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 3, 단계 2) 및 4-플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 324.2(M+H+).
실시예 5
1-[6-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-3-일]-3,4,4- 트라이메틸 - 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00029
1-(6-브로모-피리딘-3-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 3, 단계 2) 및 3-플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 324.2(M+H+).
실시예 6
3,4,4- 트라이메틸 -1-(6-피리딘-3- 일에틴일 -피리딘-3-일)- 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00030
단계 1: 5- 브로모 -2-피리딘-3- 일에틴일 -피리딘
Figure 112014040244452-pct00031
5-브로모-2-요오도피리딘 및 3-에틴일피리딘으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 259.0/260.9(M+H+).
단계 2: 4,4- 다이메틸 -1-(6-피리딘-3- 일에틴일 -피리딘-3-일)- 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00032
5-브로모-2-피리딘-3-일에틴일-피리딘(실시예 6, 단계 1) 및 4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(CAS 24572-33-6)으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 293.1(M+H+).
단계 3: 3,4,4- 트라이메틸 -1-(6-피리딘-3- 일에틴일 -피리딘-3-일)- 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00033
4,4-다이메틸-1-(6-피리딘-3-일에틴일-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온(실시예 6, 단계 2) 및 요오도메탄으로부터 실시예 3, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 307.2(M+H+).
실시예 7
1-[6-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-3-일]-4,4- 다이메틸 - 피롤리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00034
5-브로모-2-요오도피리딘, 3-플루오로페닐아세틸렌 및 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온으로부터 실시예 1, 단계 1 및 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 309.1(M+H+).
실시예 8
5,5- 다이메틸 -2-(6- 페닐에틴일 -피리딘-3-일)- 피라졸리딘 -3-온
Figure 112014040244452-pct00035
5-브로모-2-페닐에틴일-피리딘(실시예 1, 단계 1) 및 5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(CAS 42953-82-2)으로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 292.1(M+H+).
실시예 9
4,4- 다이메틸 -1-(6- 페닐에틴일 -피리미딘-3-일)- 피롤리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00036
단계 1: 1-(2- 브로모 -피리미딘-5-일)-4,4- 다이메틸 - 피롤리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00037
2-브로모-5-요오도피리미딘 및 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온으로부터 실시예 3, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 270.1/272.1(M+H+).
단계 2: 4,4- 다이메틸 -1-(6- 페닐에틴일 -피리미딘-3-일)- 피롤리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00038
1-(2-브로모-피리미딘-5-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 9, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시에 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 292.3(M+H+).
실시예 10
3,4,4- 트라이메틸 -1-(2- 페닐에틴일 -피리미딘-5-일)- 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00039
단계 1: 1-(2- 브로모 -피리미딘-5-일)-4,4- 다이메틸 - 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00040
2-브로모-5-요오도피리미딘 및 4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(CAS 24572-33-6)으로부터 실시예 3, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 271.2/273.1(M+H+).
단계 2: 4,4- 다이메틸 -1-(2- 페닐에틴일 -피리미딘-5-일)- 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00041
1-(2-브로모-피리미딘-5-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 10, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 293.0(M+H+).
단계 3: 3,4,4-트라이메틸-1-(2-페닐에틴일-피리미딘-5-일)-이미다졸리딘-2-온
Figure 112014040244452-pct00042
4,4-다이메틸-1-(2-페닐에틴일-피리미딘-5-일)-이미다졸리딘-2-온(실시예 10, 단계 2) 및 요오도메탄으로부터 실시예 3, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 307.2(M+H+).
실시예 11
3-에틸-4,4- 다이메틸 -1-(2- 페닐에틴일 -피리미딘-5-일)- 이미다졸리딘 -2-온
Figure 112014040244452-pct00043
4,4-다이메틸-1-(2-페닐에틴일-피리미딘-5-일)-이미다졸리딘-2-온(실시예 10, 단계 2) 및 요오도에탄으로부터 실시예 3, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 321.4(M+H+).
실시예 12
1,5,5- 트라이메틸 -2-(6- 페닐에틴일 -피리딘-3-일)- 피라졸리딘 -3-온
Figure 112014040244452-pct00044
단계 1: 2-(6- 브로모 -피리딘-3-일)-5,5- 다이메틸 - 피라졸리딘 -3-온
Figure 112014040244452-pct00045
용매로서 톨루엔 대신에 다이옥산을 사용함으로써, 2-브로모-5-요오도피리딘 및 5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(CAS 42953-82-2)으로부터 실시예 3, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 270.3/272.3(M+H+).
단계 2: 2-(6- 브로모 -피리딘-3-일)-1,5,5- 트라이메틸 - 피라졸리딘 -3-온
Figure 112014040244452-pct00046
물(8 ml) 중 2-(6-브로모-피리딘-3-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(800 mg, 2.96 mmol)(실시예 12, 단계 1) 및 포름산(0.57 ml, 14.8 mmol, 5 당량)의 현탁액을 100 ℃로 가열하였다. 이 온도에서 포름알데하이드(물 중 36%)(1.13 ml, 14.8 mmol, 5 당량)를 적가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 2 N NaOH로 조심스럽게 염기화하고 소량의 클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하고 조질 생성물을 100:0 내지 0:100의 헵탄:에틸 아세테이트 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일로서 목적한 2-(6-브로모-피리딘-3-일)-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온(380 mg, 45% 수율)을 수득하였다. MS: m/e = 284.3/286.3(M+H+).
단계 3: 1,5,5- 트라이메틸 -2-(6- 페닐에틴일 -피리딘-3-일)- 피라졸리딘 -3-온
Figure 112014040244452-pct00047
2-(6-브로모-피리딘-3-일)-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 12, 단계 2) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 306.5(M+H+).
실시예 13
2-[6-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-3-일]-1,5,5- 트라이메틸 - 피라졸리딘 -3-온
Figure 112014040244452-pct00048
2-(6-브로모-피리딘-3-일)-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 12, 단계 2) 및 3-플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 324.4(M+H+).
실시예 14
2-[6-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-3-일]-1,5,5- 트라이메틸 - 피라졸리딘 -3-온
Figure 112014040244452-pct00049
2-(6-브로모-피리딘-3-일)-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 12, 단계 2) 및 2,5-다이플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 342.4(M+H+).
실시예 15
2-[6-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-3-일]-5,5- 다이메틸 - 피라졸리딘 -3-온
Figure 112014040244452-pct00050
2-(6-브로모-피리딘-3-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 12, 단계 1) 및 3-플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 310.4(M+H+).
실시예 16
2-[6-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-3-일]-5,5- 다이메틸 - 피라졸리딘 -3-온
Figure 112014040244452-pct00051
2-(6-브로모-피리딘-3-일)-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온(실시예 12, 단계 1) 및 2,5-다이플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 3, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 328.4(M+H+).
생물학적 분석 및 데이타:
세포내 Ca 2 + 가동화 분석
인간 mGlu5a 수용체에 대하여 암호화하는 cDNA로 안정되게 형질감염된 단클론 HEK-293 세포주를 생성하고, mGlu5 양성 알로스테릭 조절체(PAM)와 작업하기 위해, 낮은 수용체 발현 수준 및 낮은 구성적 수용체 활성을 갖는 세포주를 선택하여 작용성 대 PAM 활성의 분화를 허용하였다. 세포를 1 mM 글루타민, 10%(부피/부피) 열-불활성화된 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 50 μg/ml 하이그로마이신 및 15 μg/ml 블라스티시딘이 보충된 고 글루코스를 갖는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 중에서 표준 프로토콜(문헌[Freshney, 2000])에 따라 배양하였다(모든 세포 배양 시약 및 항생제는 스위스 바젤 소재의 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 입수가능함).
실험 약 24시간 전에, 5 x 104 세포/웰을 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명한-바닥 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 로딩 완충액(1 x HBSS, 20 mM HEPES) 중에서 1 시간 동안 37 ℃에서 2.5 μM 플루오(Fluo)-4AM으로 로딩하고 로딩 완충액으로 5회 세척하였다. 세포를 기능적 약물 스크리닝 시스템 7000(하마마츠(Hamamatsu), 프랑스 파리 소재)에 옮기고, 37 ℃에서 시험 화합물의 11 반 대수의 연속 희석을 추가하고 세포를 형광의 온라인 기록하에 10 내지 30 분 동안 항온처리하였다. 이러한 전-항온처리 단계 후, 작용제 L-글루타메이트를 형광의 온라인 기록하에 EC20에 상응하는 농도(전형적으로 약 80 μM)로 세포에 첨가하고, 세포의 민감성의 하루하루 변화를 고려하기 위해 각 실험의 바로 전에 글루타메이트의 EC20을 글루타메이트의 완전 용량-반응 곡선의 기록하에 측정하였다.
반응을 기저를 뺀 형광(즉, L-글루타메이트를 첨가하지 않은 형광)의 피크 증가로서 측정하고, L-글루타메이트의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과로 표준화하였다. 레벤부르그 마르콰르트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하는 데이타를 반복적으로 구상하는 곡선 맞춤 프로그램인 XLfit를 사용하여 최대 자극률(%)로 그래프를 구상하였다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석 식은 하기 수학식 1이다:
[수학식 1]
y = A +((B-A)/(1+((x/C)D)))
상기 식에서,
y는 최대 자극 효과율(%)이고, A는 최소 y이고, B는 최대 y이고, C는 EC50이고, x는 경쟁 화합물의 농도의 로그10이고, D는 곡선의 기울기(힐 계수)이다.
상기 곡선으로부터 EC50(최대 자극의 ½이 달성된 농도), 힐 계수뿐만 아니라 L-글루타메이트의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과의 최대 반응률(%)을 계산하였다.
PAM 시험 화합물을 사용한 전-항온처리 동안 수득된(즉, L-글루타메이트의 EC20 농도의 적용 전) 양성 신호는 작용적 활성을 나타내었고, 상기 신호의 부재는 작용적 활성의 결핍을 입증하였다. L-글루타메이트의 EC20 농도를 첨가한 후 관찰된 신호의 감소는 시험 화합물의 억제 활성을 나타내었다.
상기 실시예의 목록에서 EC50 < 250 nM을 갖는 모든 화합물에 상응하는 결과를 나타내었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 생성을 위해 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 어쥬번트는 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액으로 사용될 수 있지만, 원칙적으로는 필요하지 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료 가치있는 물질도 함유할 수 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료 불활성 부형제를 함유하는 약제, 및 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료 가치있는 물질을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 복용량으로 만듦을 포함하는 상기 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
추가로 상기한 바와 같이, 상기 언급된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
복용량은 넓은 제한내에서 달라질 수 있고 물론, 각각의 특정 경우에 개별적인 요구조건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 복용량은 기재된 모든 적응증에 대하여 0.01 내지 20 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 복용량이다. 따라서, 체중 70 kg인 성인에 대한 하루 복용량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
Figure 112014040244452-pct00052

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 에틴일 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112016018519230-pct00069

    상기 식에서,
    U는 N 또는 CH이고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시이고;
    Y는 -N(R4)-, -O- 또는 -C(R5R5')-이고, 이때 R4는 수소 또는 C1-4-알킬이고, R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시이고;
    V는 -N(R6)- 또는 -C(R7R7')이고, 이때 R6은 수소 또는 C1-4-알킬이고, R7 및 R7'은 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬 또는 CH2-C1-4-알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    R1은 페닐 또는 피리딘일이되 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시로 임의적으로 치환되고;
    m은 0 또는 1이고, m이 1인 경우, R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬 또는 CH2-C1-4-알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    n은 0 또는 1이고, n이 1인 경우, R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬 또는 CH2-C1-4-알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있거나;
    m이 1이고 n이 0인 경우, R3 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4-6-사이클로알킬을 형성할 수 있거나;
    m이 1이고 n이 1인 경우, R2 및 R3 또는 R3 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4-6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-1의 에틴일 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 I-1]
    Figure 112016018519230-pct00070

    상기 식에서,
    U는 N 또는 CH이고;
    R8은 수소이고;
    Y는 CH2, O, -N(CH3)- 또는 -N(CH2CH3)-이고;
    V는 CH2, -NH- 또는 -N(CH3)-이고;
    R1은 페닐 또는 피리딘일이되 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
    m은 0 또는 1이고, m이 1인 경우, R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    n은 1이고;
    R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    4,4-다이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온;
    6,6-다이메틸-3-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-[1,3]옥사지난-2-온;
    3,4,4-트라이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온;
    1-[6-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온;
    1-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온;
    3,4,4-트라이메틸-1-(6-피리딘-3-일에틴일-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온;
    1-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온;
    5,5-다이메틸-2-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피라졸리딘-3-온;
    4,4-다이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리미딘-3-일)-피롤리딘-2-온;
    3,4,4-트라이메틸-1-(2-페닐에틴일-피리미딘-5-일)-이미다졸리딘-2-온;
    3-에틸-4,4-다이메틸-1-(2-페닐에틴일-피리미딘-5-일)-이미다졸리딘-2-온;
    1,5,5-트라이메틸-2-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피라졸리딘-3-온;
    2-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온;
    2-[6-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온;
    2-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온; 또는
    2-[6-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
    인 화학식 I-1의 에틴일 유도체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 에틴일 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 IA]
    Figure 112015108673195-pct00055

    상기 식에서,
    U는 N 또는 CH이고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시이고;
    Y는 -N(R4)-, O 또는 -C(R5R5')-이고, 이때 R4는 수소 또는 C1-4-알킬이고, R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시이고;
    R1은 페닐 또는 피리딘일이되 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시로 임의적으로 치환되고;
    R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬 또는 CH2-C1-4-알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    4,4-다이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온;
    3,4,4-트라이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온;
    1-[6-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온;
    1-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온;
    3,4,4-트라이메틸-1-(6-피리딘-3-일에틴일-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온;
    1-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온;
    4,4-다이메틸-1-(6-페닐에틴일-피리미딘-3-일)-피롤리딘-2-온;
    3,4,4-트라이메틸-1-(2-페닐에틴일-피리미딘-5-일)-이미다졸리딘-2-온; 또는
    3-에틸-4,4-다이메틸-1-(2-페닐에틴일-피리미딘-5-일)-이미다졸리딘-2-온
    인 화학식 IA의 에틴일 유도체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 에틴일 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 IB]
    Figure 112015108673195-pct00056

    상기 식에서,
    U는 N 또는 CH이고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시이고;
    Y는 -N(R4)-, O 또는 -C(R5R5')-이고, 이때 R4는 수소 또는 C1-4-알킬이고, R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시이고;
    R1은 페닐 또는 피리딘일이되 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시로 임의적으로 치환되고;
    R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬 또는 CH2-C1-4-알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    6,6-다이메틸-3-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-[1,3]옥사지난-2-온인 화학식 IB의 에틴일 유도체.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IC의 에틴일 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 IC]
    Figure 112015108673195-pct00057

    상기 식에서,
    U는 N 또는 CH이고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시이고;
    Y는 -N(R4)-, O 또는 -C(R5R5')-이고, 이때 R4는 수소 또는 C1-4-알킬이고, R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시이고;
    R1은 페닐 또는 피리딘일이되 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시로 임의적으로 치환되고;
    R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬 또는 CH2-C1-4-알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    5,5-다이메틸-2-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피라졸리딘-3-온인 화학식 IC의 에틴일 유도체.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 ID의 에틴일 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염 또는 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 ID]
    Figure 112015108673195-pct00058

    상기 식에서,
    U는 N 또는 CH이고;
    R8은 수소, 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시이고;
    Y는 -N(R4)-, -O- 또는 -C(R5R5')-이고, 이때 R4는 수소 또는 C1-4-알킬이고, R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시이고;
    R6은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    R1은 페닐 또는 피리딘일이되 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시로 임의적으로 치환되고;
    R2 및 R2'은 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬 또는 CH2-C1-4-알콕시이거나 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    1,5,5-트라이메틸-2-(6-페닐에틴일-피리딘-3-일)-피라졸리딘-3-온;
    2-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온;
    2-[6-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-1,5,5-트라이메틸-피라졸리딘-3-온;
    2-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온; 또는
    2-[6-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-3-일]-5,5-다이메틸-피라졸리딘-3-온
    인 화학식 ID의 에틴일 유도체.
  12. (a) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112016018519230-pct00071

    [화학식 2]
    Figure 112016018519230-pct00060

    [화학식 3]
    Figure 112016018519230-pct00061

    [화학식 4]
    Figure 112016018519230-pct00072

    [화학식 6]
    Figure 112016018519230-pct00073

    상기 식에서,
    치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 포함하는, 정신분열증, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체, 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 형태; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신분열증, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  19. 삭제
  20. 삭제
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