KR101656966B1 - 대사성 글루타메이트 수용체 조절체로서의 에틴일 유도체 - Google Patents

대사성 글루타메이트 수용체 조절체로서의 에틴일 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112014040396506-pct00076

상기 식에서,
Y는 N 또는 CH이되, U, V 또는 W 중 하나 이상이 N인 경우, Y는 단지 CH일 수 있고;
U는 N 또는 C-R4이고;
V 및 W는 독립적으로 N 또는 CH이되, U, V 또는 W 중 단지 하나는 동시에 질소일 수 있고, R4는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 S-저급 알킬이고;
R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나,
R3 및 R3'은 함께 C3 -5-사이클로알킬-, 테트라하이드로푸란- 또는 옥세탄-고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물이 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5(mGluR5)의 알로스테릭 조절체임이 밝혀졌다.

Description

대사성 글루타메이트 수용체 조절체로서의 에틴일 유도체{ETHYNYL DERIVATIVES AS METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112014040396506-pct00001
상기 식에서,
Y는 N 또는 CH이되, U, V 또는 W 중 하나 이상이 N인 경우, Y는 단지 CH일 수 있고;
U는 N 또는 C-R4이고;
V 및 W는 독립적으로 N 또는 CH이되, U, V 또는 W 중 단지 하나는 동시에 질소일 수 있고, R4는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 S-저급 알킬이고;
R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나,
R3 및 R3'은 함께 C3 -5-사이클로알킬-, 테트라하이드로푸란- 또는 옥세탄-고리를 형성한다.
놀랍게도 본 발명에 의해 화학식 I의 화합물이 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5(mGluR5)의 알로스테릭 조절체임이 밝혀졌다.
중추 신경계(CNS)에서 자극의 전달은 뉴런에 의해 보내지는 신경전달물질과 신경수용체의 상호 작용에 의해 발생한다.
글루타메이트는 뇌에서 주요 흥분성 신경전달물질이고 다양한 중추 신경계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 한다. 글루타메이트-의존 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나누어진다. 이온성 수용체로 명명된 제 1 주요 군은 리간드-조절된 이온 통로를 형성한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군에 속하고, 더욱이 G-단백질 커플링된 수용체 과에 속한다.
현재, 상기 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있고, 이들 중 일부는 또한 아형을 갖는다. 이들의 서열 상동성, 신호 전달 메카니즘 및 작용제 선택성에 따라 상기 8개 수용체는 3개의 하위군으로 세분될 수 있다:
mGluR1 및 mGluR5는 I군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 II군에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III군에 속한다.
제 1 군에 속하는 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 질환, 예컨대 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지장애 및 기억 결핍, 뿐만 아니라 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
이와 관련하여 다른 치료가능한 적응증은 우회 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 불충분한 뇌 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이다. 또한, 치료가능한 적응증은 국소 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제로 인한 파킨슨병뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능으로 이어지는 증상, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동장애 및 우울증이다.
mGluR5에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개되는 질환은 예를 들어, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정, 예컨대 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증; 정신질환, 예컨대 정신분열증 및 불안; 우울증, 통증 및 약물 의존증이다(문헌[Expert Opin. Ther. Patents(2002), 12,(12)] 참조).
선택적인 조절체를 개발하기 위한 신규한 방안은 고도로 보존된 오르토스테릭 결합 부위와 상이한 부위에 결합하여 수용체를 조절하는, 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하는 화합물을 확인하는 것이다. mGluR5의 알로스테릭 조절체는 최근에 이 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약학 개체로서 등장하였다. 알로스테릭 조절체는 예를 들어 국제특허출원공개 제 2008/151184 호, 국제특허출원공개 제 2006/048771 호, 국제특허출원공개 제 2006/129199 호 및 국제특허출원공개 제 2005/044797 호 및 문헌[Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991]; 문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005]에 기재되어 있다.
최근 몇 년 동안 뇌 발달의 여러 가지 질환의 병리 생리를 이해하는데 유의한 장점이 있었는 바, 시냅스에서 단백질 합성이 I군 대사성 글루타메이트 수용체의 활성화에 의해 발생되는 것을 시사하였다. 상기 질환은 취약 X 증후군, 자폐증, 특발성 자폐증, 결절성 경화증 복합 질환, 신경섬유종증 유형 1 또는 레트 증후군을 포함한다(문헌[Annu. Rev. Med., 2011, 62, 31.1-31.19] 및 문헌[Neuroscience 156, 2008, 203-215]).
선행 기술은 양성 알로스테릭 조절체를 기재하고 있다. 양성 알로스테릭 조절체는 스스로에 의해 수용체를 직접 활성화시키지 않지만, 작용제-자극된 반응을 두드러지게 가능하게 하고, 효능 및 최대 효험을 증가시키는 화합물이다. 이들 화합물의 결합은 이의 세포외 N-말단 결합 부위에서 글루타메이트-부위 작용제의 친화력을 증가시킨다. 따라서, 알로스테릭 조절은 적절한 생리적인 수용체 활성화를 강화하기 위한 매력적인 메카니즘이다. mGluR5 수용체에 대한 선택적인 양성 알로스테릭 조절체는 부족하다. 통상적인 mGluR5 수용체 조절체는 전형적으로 만족스러운 수용해도가 부족하고 불량한 경구 생체이용률을 나타낸다. 따라서, 이러한 결핍을 극복하고 mGluR5 수용체에 대한 선택적인 알로스테릭 조절체를 효과적으로 제공하는 화합물에 대한 요구가 여전히 있다.
화학식 I의 화합물은 가치있는 치료 특성을 갖는 것으로 구별된다. 상기 화합물은 mGluR5 수용체에 대한 알로스테릭 조절체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
알로스테릭 조절체인 화합물에 대한 가장 바람직한 적응증은 정신분열증 및 인지이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체적으로 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한 형태의 혼합물에 적용되는 경우 약학적 활성 물질로서 이러한 화합물, 이의 제조 방법 및 mGluR5 수용체에 대한 알로스테릭 조절체와 관련된 질환, 예컨대 정신분열증, 인지, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방의 용도, 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합으로 나타나든지에 관계없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소 쇄를 포함하는 포화된, 즉, 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. "알킬"에 대한 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "알콕시"는 R'이 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬인 기 -O-R'을 나타낸다.
용어 "에틴일"은 기 -C≡C-를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S-헤테로원자 중 하나 이상을 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리, 예를 들어 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 티엔일 또는 피라진일을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 갖는 염을 포함한다.
본 발명의 일 실시양태는 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 I-1]
Figure 112014040396506-pct00002
상기 식에서,
Y는 N이고;
U는 -CH- 또는 N이고;
V 및 W는 독립적으로 N 또는 CH이되, U, V 또는 W 중 단지 하나는 동시에 질소일 수 있고;
R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 S-저급 알킬이고;
R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
상기 화학식 I-1의 화합물은 다음과 같다:
2,2-다이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-부티르아미드;
펜탄산(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아미드;
3-메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-부티르아미드;
(RS)-2-메틸-펜탄산(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아미드;
2-메틸설판일-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아세트아미드;
2,2-다이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-프로피온아미드;
2,2,N-트라이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-프로피온아미드;
2,2-다이메틸-N-(6-페닐에틴일-피리다진-3-일)-프로피온아미드;
2-메톡시-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아세트아미드;
N-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드;
2-메톡시-2-메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
N-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드;
N-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드;
N-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸-프로피온아미드; 또는
N-[6-(3-클로로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IA]
Figure 112014040396506-pct00003
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 S-저급 알킬이고;
R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R3 및 R3'은 함께 C3 -5-사이클로알킬-, 테트라하이드로푸란- 또는 옥세탄-고리를 형성한다.
상기 화학식 IA의 화합물의 예는 다음과 같다:
2,2-다이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-부티르아미드;
펜탄산(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아미드;
3-메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-부티르아미드;
(RS)-2-메틸-펜탄산(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아미드;
2-메틸설판일-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아세트아미드;
2-메톡시-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아세트아미드;
N-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드;
2-메톡시-2-메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
N-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드;
N-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드; 또는
N-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸-프로피온아미드.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IB]
Figure 112014040396506-pct00004
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 S-저급 알킬이고;
R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R3 및 R3'은 함께 C3 -5-사이클로알킬-, 테트라하이드로푸란- 또는 옥세탄-고리를 형성한다.
상기 화학식 IB의 화합물의 특정한 예는 2,2-다이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-프로피온아미드 또는 2,2,N-트라이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-프로피온아미드이다.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IC]
Figure 112014040396506-pct00005
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 S-저급 알킬이고;
R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R3 및 R3'은 함께 C3 -5-사이클로알킬-, 테트라하이드로푸란- 또는 옥세탄-고리를 형성한다.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 ID]
Figure 112014040396506-pct00006
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 S-저급 알킬이고;
R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R3 및 R3'은 함께 C3 -5-사이클로알킬-, 테트라하이드로푸란- 또는 옥세탄-고리를 형성한다.
상기 화학식 ID의 화합물의 예는 2,2-다이메틸-N-(6-페닐에틴일-피리다진-3-일)-프로피온아미드 또는 N-[6-(3-클로로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드이다.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IE]
Figure 112014040396506-pct00007
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 S-저급 알킬이고;
R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R3 및 R3'은 함께 C3 -5-사이클로알킬-, 테트라하이드로푸란- 또는 옥세탄-고리를 형성한다.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IF]
Figure 112014040396506-pct00008
상기 식에서,
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이되 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 S-저급 알킬이고;
R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이거나, R3 및 R3'은 함께 C3 -5-사이클로알킬-, 테트라하이드로푸란- 또는 옥세탄-고리를 형성한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 4에 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정을 설명하기 위해 사용된 치환기 및 지수는 본원에 상기한 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법으로, 실시예에 제공된 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식에 나타낸 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 제공된 방법과 유사한 방법으로, 상세한 설명 또는 실시예에 언급된 참조문헌에 기재된 방법으로, 또는 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 하기 기재된 단계를 포함하는 변형 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4 또는 5의 적합한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계;
(b) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 2의 적합한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계;
(c) 하기 화학식 13의 화합물을 하기 화학식 14의 적합한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
(d) 하기 화학식 I-1의 화합물을 하기 화학식 15의 적합한 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계:
[화학식 I]
Figure 112014040396506-pct00009
[화학식 2]
Figure 112014040396506-pct00010
[화학식 3]
Figure 112014040396506-pct00011
[화학식 4]
Figure 112014040396506-pct00012
[화학식 5]
Figure 112014040396506-pct00013
[화학식 6]
Figure 112014040396506-pct00014
[화학식 13]
Figure 112014040396506-pct00015
[화학식 14]
Figure 112014040396506-pct00016
[화학식 15]
R-Hal
[화학식 I-1]
Figure 112014040396506-pct00017
상기 식에서,
치환기는 상기 기재된 바와 같고;
R은 할로겐이다.
또한, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 1 내지 5 및 실시예 1 내지 16에 더욱 상세하게 기재되었다.
[반응식 1]
Figure 112014040396506-pct00018
예를 들어, 적절한 아민 1을 적절하게 치환된 아릴아세틸렌 2와 소노가시라 커플링하여 상응하는 에틴일 화합물 3을 수득함으로써 화학식 I의 에틴일 화합물을 수득할 수 있다. 에틴일 화합물 3을 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 피리딘을 갖는 적절하게 치환된 산 클로라이드 4와 커플링하거나, 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 휘니그 염기 및 펩티드 커플링제, 예컨대 HATU 또는 TBTU를 갖는 적절하게 치환된 산 5와 커플링하여 화학식 I의 목적한 에틴일 화합물을 수득한다. 또한, 화학식 I의 화합물을 알킬화함으로써 후속 시간 포인트에서 R 치환기를 도입할 수 있다(이때, R = H).
[반응식 2]
Figure 112014040396506-pct00019
일반적으로 말하면, 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 사용된 단계의 순서는 또한 특정 경우, 예를 들어 아미드 커플링을 먼저 실행하여 적절하게 치환된 아미드 유도체 6을 형성한 후 적절하게 치환된 아릴아세틸렌 2를 반응식 1에 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 소노가시라 커플링함으로써 개질할 수 있다. 또한, R 치환기의 도입은 상응하는 중간체의 알킬화를 통해 합성 순서의 다양한 지점에서 인지될 수 있다(이때, R = H).
[반응식 3]
Figure 112014040396506-pct00020
적절하게 치환된 아릴아세틸렌 2를 5-브로모-2-메틸설판일-피리미딘 7과 소노가시라 커플링하여 상응하는 메탄설판일 유도체 8을 수득함으로써 화학식 IB의 에틴일 피리미딘 화합물을 수득할 수 있다. 티오에터 화합물을 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 산화제, 예컨대 mCPBA로 산화하여 상응하는 설폰일 유도체 9를 수득한다. 설폰일 유도체를 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 THF 중에서 적절하게 치환된 아민 10과 반응시켜 목적한(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-아민 11을 수득한다. 화합물 11을 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 피리딘을 갖는 적절하게 치환된 산 클로라이드 4와 커플링하거나, 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 휘니그 염기 및 펩티드 커플링제, 예컨대 HATU 또는 TBTU를 갖는 적절하게 치환된 산 5와 커플링하여 화학식 IB의 목적한 에틴일 피리미딘 화합물을 수득한다.
[반응식 4]
Figure 112014040396506-pct00021
특정한 경우, 이할로겐화된 화합물 12를 아세틸렌 유도체 2와 선택적으로 반응시켜 부가물 13을 수득하는 것이 또한 가능하다. 이어서, 아미도 기는 친핵성 첨가(Y' = 바람직하게는 Cl, F) 또는 팔라듐 촉매화된 커플링(부흐발드) 반응(Y' = 바람직하게는 Br 또는 I)을 통해 직접 도입될 수 있다. R 기는 커플링 단계에서 직접 또는 화학식 I-1의 화합물의 알킬화를 통해 도입될 수 있다. 물론, X 및 Y'에 따라 반응 순서는 먼저 아미드 기를 도입한 후 소노가시라 반응(X = Cl, Br, I 바람직하게는 Br, I)시켜 아세틸렌 잔기를 도입함으로써 도치될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112014040396506-pct00022
적절하게 치환된 아미드 유도체 6을 에틴일트라이메틸실란 14와 소노가시라 커플링하여 상응하는 5-트라이메틸실란일에틴일-유도체 15를 수득함으로써 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 동일반응계에서 화합물 15의 탈실릴화 및 적절하게 치환된 아릴-할로겐화물 16을 소노가시라 커플링하여 화학식 I의 목적 화합물을 수득한다(반응식 5).
[표 1]
실시예 목록
Figure 112014040396506-pct00023
Figure 112014040396506-pct00024
Figure 112014040396506-pct00025
실험 부:
실시예 1
2,2- 다이메틸 -N-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00026
단계 1: 5- 페닐에틴일 -피리딘-2- 일아민
Figure 112014040396506-pct00027
비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(480 mg, 0.68 mmol, 0.05 당량)를 THF(50 ml)에 용해하였다. 2-아미노-5-요오도피리딘(3 g, 13.6 mmol) 및 페닐아세틸렌(2.79 g, 27.3 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 트라이에틸아민(5.58 ml, 40.9 mmol, 3 당량), 트라이페닐포스핀(111 mg, 0.41 mmol, 0.03 당량) 및 구리(I)요오다이드(70 mg, 0.41 mmol, 0.03 당량)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄에 현탁하고, 여과하고 고체를 증발 건조시켰다. 연황색 고체로서 목적한 5-페닐에틴일-피리딘-2-일아민(1.6 g, 62 % 수율)을 수득하였다. MS: m/e = 195.3(M+H+).
단계 2: 2,2- 다이메틸 -N-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00028
5-페닐에틴일-피리딘-2-일아민(65 mg, 0.33 mmol)(실시예 1, 단계 1)을 다이클로로메탄(3 ml)에 용해하였다. 피리딘(52 mg, 53 μl, 0.67 mmol, 2 당량) 및 피발로일 클로라이드(48 mg, 50 μl, 0.40 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액 및 다이클로로메탄(2회)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 헵탄:다이클로로메탄 50:50으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 연황색 고체로서 목적한 2,2-다이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-프로피온아미드(40 mg, 43 % 수율)를 수득하였다. MS: m/e = 279.3(M+H+).
실시예 2
N-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 부티르아미드
Figure 112014040396506-pct00029
5-페닐에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 1, 단계 1) 및 부티릴 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 265.3(M+H+).
실시예 3
펜탄산 (5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)-아미드
Figure 112014040396506-pct00030
5-페닐에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 1, 단계 1) 및 발레릴 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 279.3(M+H+).
실시예 4
3-메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-부티르아미드
Figure 112014040396506-pct00031
5-페닐에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 1, 단계 1) 및 이소발레로일 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 279.3(M+H+).
실시예 5
(RS)-2-메틸-펜탄산(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아미드
Figure 112014040396506-pct00032
5-페닐에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 1, 단계 1) 및 (RS)-2-메틸발레로일 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 293.3(M+H+).
실시예 6
2- 메틸설판일 -N-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 아세트아미드
Figure 112014040396506-pct00033
단계 1: N-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-2- 메틸설판일 - 아세트아미드
Figure 112014040396506-pct00034
5-브로모피리딘-2-아민(1 g, 5.78 mmol)을 DMF(40 ml)에 용해하고 HATU(2.64 g, 6.94 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 15 분 후 실온에서 휘니그 염기(6.0 ml, 34.7 mmol, 6 당량) 및 2-(메틸티오)아세트산(736 mg, 6.94 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 포화 Na2CO3 용액(3회) 및 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl 용액으로 3회 추출하고 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 펜탄에 현탁하고, 여과하고 고체를 증발 건조시켰다. 황색 고체로서 목적한 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-메틸설판일-아세트아미드(312 mg, 21 % 수율)를 수득하였다. MS: m/e = 258.9/260.8(M+H+).
단계 2: 2- 메틸설판일 -N-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 아세트아미드
Figure 112014040396506-pct00035
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-메틸설판일-아세트아미드(실시예 6, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 283.1(M+H+).
실시예 7
2,2- 다이메틸 -N-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00036
단계 1: N-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)-2,2- 다이메틸 - 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00037
2-아미노-5-브로모피리미딘 및 피발로일 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 258.0/259.9(M+H+).
단계 2: 2,2- 다이메틸 -N-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00038
N-(5-브로모-피리미딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아미드(실시예 7, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 280.1(M+H+).
실시예 8
2,2,N-트라이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00039
단계 1: 2- 메틸설판일 -5- 페닐에틴일 -피리미딘
Figure 112014040396506-pct00040
비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(120 mg, 0.16 mmol, 0.05 당량)를 THF(50 ml)에 용해하고 5-브로모-2-메틸설판일-피리미딘(840 mg, 4.1 mmol) 및 페닐아세틸렌(410 μl, 4.1 mmol, 1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 트라이에틸아민(1.36 ml, 12.3 mmol, 3 당량), 트라이페닐포스핀(28 mg, 0.12 mmol, 0.03 당량) 및 구리(I)요오다이드(19 mg, 0.08 mmol, 0.03 당량)를 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화 NaHCO3 용액(1회) 및 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서(헵탄:에틸 아세테이트 100:0으로부터 50:50으로) 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 연황색 고체로서 목적한 2-메틸설판일-5-페닐에틴일-피리미딘(400 mg, 44%)을 수득하였다. MS: m/e = 227.3(M+H+).
단계 2: 2- 메탄설폰일 -5- 페닐에틴일 -피리미딘
Figure 112014040396506-pct00041
2-메틸설판일-5-페닐에틴일-피리미딘(360 mg, 1.60 mmol)(실시예 8, 단계 1)을 다이클로로메탄(20 ml)에 용해하고 3-클로로퍼벤조산(870 mg, 3.50 mmol, 2.2 당량)을 0 내지 5℃에서 여러 번 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서(다이클로로메탄) 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체로서 목적한 2-메탄설폰일-5-페닐에틴일-피리미딘(400 mg, 97%)을 수득하였다. MS: m/e = 259.2(M+H+).
단계 3: 메틸 -(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)-아민
Figure 112014040396506-pct00042
2-메탄설폰일-5-페닐에틴일-피리미딘(100 mg, 0.38 mmol)(실시예 8, 단계 2), 메틸아민 하이드로클로라이드(52 mg, 0.77 mmol, 2 당량) 및 Et3N(220 μl, 1.55 mmol, 4 당량)을 THF(1 ml)에 현탁하고 1 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 상에 조질 물질을 직접 로딩하여 잔사를 헵탄:에틸 아세테이트 100:0으로부터 0:100으로 용리하는 플래시 크로마토그래로 정제하였다. 백색 고체로서 목적한 메틸-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-아민(38 mg, 47 %)을 수득하였다. MS: m/e = 210.2(M+H+).
단계 4: 2,2,N- 트라이메틸 -N-(5- 페닐에틴일 -피리미딘-2-일)- 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00043
메틸-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-아민(실시예 8, 단계 3) 및 피발로일 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 294.0(M+H+).
실시예 9
2,2- 다이메틸 -N-(6- 페닐에틴일 - 피리다진 -3-일)- 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00044
톨루엔(4 ml) 중 3-클로로-6-(페닐에틴일)피리다진(CAS 77778-15-5)(200 mg, 0.93 mmol) 및 피발아미드(113 mg, 1.12 mmol, 1.2 당량)의 현탁액에 세슘 카보네이트(364 mg, 1.12 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 20 시간 동안 120℃에서 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(10 ml)를 첨가하고 불용성 염을 여과 제거하였다. 진공에서 농축한 후, 잔사를 헵탄으로 용리한 후 헵탄 내지 60% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(19 mg, 7%)을 수득하였다. MS: m/e = 280.2(M+H+).
실시예 10
2- 메톡시 -N-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 아세트아미드
Figure 112014040396506-pct00045
5-페닐에틴일-피리딘-2-일아민(실시예 1, 단계 1) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 267.0(M+H+).
실시예 11
N-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00046
단계 1: N-(5- 브로모 -피리딘-2-일)-2,2- 다이메틸 - 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00047
2-아미노-5-브로모피리딘 및 피발로일 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 257.1/259.0(M+H+).
단계 2: N-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-2,2- 다이메틸 - 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00048
N-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아미드(실시예 11, 단계 1) 및 3-플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 297.2(M+H+).
실시예 12
2- 메톡시 -2- 메틸 -N-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00049
5-페닐에틴일-피리딘-2-일아민(100 mg, 0.515 mmol)(실시예 1, 단계 1)을 다이클로로메탄(5 ml)에 용해하고 2-메톡시-2-메틸프로피온산(91 mg, 0.77 mmol, 1.5 당량), 2-브로모-1-에틸 피리디늄 테트라플루오로보레이트(CAS 878-23-9)(211 mg, 0.77 mmol, 1.5 당량) 및 휘니그 염기(0.26 ml, 1.54 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 용액 및 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 조제용 HPLC로 정제하여 황색 오일로서 목적한 2-메톡시-2-메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-프로피오아미드(70 mg, 46 % 수율)를 수득하였다. MS: m/e = 295.2(M+H+).
실시예 13
N-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-2- 메톡시 -2- 메틸 - 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00050
단계 1: N-(5- 요오도 -피리딘-2-일)-2- 메톡시 -2- 메틸 - 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00051
2-아미노-5-요오도피리딘 및 2-메톡시-2-메틸프로피온산으로부터 실시예 12에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2- 메톡시 -2- 메틸 -N-(5- 트라이메틸실란일에틴일 -피리딘-2-일)- 프로피 온아미드
Figure 112014040396506-pct00052
N-(5-요오도-피리딘-2-일)-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드(실시예 13, 단계 1) 및 트라이메틸실릴아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 290.8(M+H+).
단계 3: N-[5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-2- 메톡시 -2- 메틸 - 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00053
2-메톡시-2-메틸-N-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-프로피온아미드(실시예 13, 단계 2)(90 mg, 0.31 mmol)를 THF(8 ml)에 용해하였다. 1-플루오로-3-요오도벤젠(83 mg, 0.37 mmol, 1.2 당량), Et3N(130 μl, 0.93 mmol, 3 당량), 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(11 mg, 15 μmol, 0.05 당량) 및 구리(I)요오다이드(1.8 mg, 10 μmol, 0.03 당량)를 질소하에 첨가하고 혼합물을 70℃로 가열하였다. THF 중 1 M TBAF(370 μl, 0.37 mmol, 1.2 당량)를 70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 헵탄:에틸 아세테이트 100:0으로부터 90:10으로 용리하는 실리카 겔 컬럼을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 오일로서 목적한 N-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드(64 mg, 66% 수율)를 수득하였다. MS: m/e = 313.0(M+H+).
실시예 14
N-[5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-2- 메톡시 -2- 메틸 - 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00054
2-메톡시-2-메틸-N-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-프로피온아미드(실시예 13, 단계 2) 및 1,4-다이플루오로-2-요오도벤젠으로부터 실시예 13, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 331.0(M+H+).
실시예 15
N-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸-프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00055
단계 1: 3,3,3- 트라이플루오로 -N-(5- 요오도 -피리딘-2-일)-2,2- 다이메틸 - 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00056
2-아미노-5-요오도피리딘 및 3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸프로판산으로부터 실시예 12에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 359.4(M+H+).
단계 2: N-[5-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-3,3,3- 트라이플루오로 -2,2-다 이 메틸- 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00057
3,3,3-트라이플루오로-N-(5-요오도-피리딘-2-일)-2,2-다이메틸-프로피온아미드(실시예 15, 단계 1) 및 3-클로로페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 365.5/367.5(M+H+).
실시예 16
N-[6-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )- 피리다진 -3-일]-2,2- 다이메틸 - 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00058
단계 1: N-(6- 클로로 - 피리다진 -3-일)-2,2- 다이메틸 - 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00059
3-아미노-6-클로로피리다진 및 피발로일 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 214.2/216.2(M+H+).
단계 2: N-[6-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )- 피리다진 -3-일]-2,2- 다이메틸 - 프로피온아미드
Figure 112014040396506-pct00060
N-(6-클로로-피리다진-3-일)-2,2-다이메틸-프로피온아미드(실시예 16, 단계 1) 및 3-클로로페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학 반응을 사용하여, 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 314.5/316.5(M+H+).
생물학적 분석 및 데이타 :
세포내 Ca 2+ 가동화 분석
인간 mGlu5a 수용체에 대하여 암호화하는 cDNA로 안정되게 형질감염된 단클론 HEK-293 세포주를 생성하고, mGlu5 양성 알로스테릭 조절체(PAM)와 작업하기 위해, 낮은 수용체 발현 수준 및 낮은 구성적 수용체 활성을 갖는 세포주를 선택하여 작용성 대 PAM 활성의 분화를 허용하였다. 세포를 1 mM 글루타민, 10%(부피/부피) 열-불활성화된 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 50 μg/ml 하이그로마이신 및 15 μg/ml 블라스티시딘이 보충된 고 글루코스를 갖는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 중에서 표준 프로토콜(문헌[Freshney, 2000])에 따라 배양하였다(모든 세포 배양 시약 및 항생제는 스위스 바젤 소재의 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 입수가능함).
실험 약 24시간 전에, 5 x 104 세포/웰을 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명한-바닥 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 로딩 완충액(1 x HBSS, 20 mM HEPES) 중에서 2.5 μM 플루오(Fluo)-4AM으로 1 시간 동안 37℃에서 로딩하고 로딩 완충액으로 5회 세척하였다. 세포를 기능적 약물 스크리닝 시스템 7000(하마마츠(Hamamatsu), 프랑스 파리 소재)에 옮기고, 37℃에서 시험 화합물의 11 반 대수의 연속 희석을 추가하고 세포를 형광의 온라인 기록하에 10 내지 30 분 동안 항온처리하였다. 이러한 전-항온처리 단계 후, 작용제 L-글루타메이트를 형광의 온라인 기록하에 EC20에 상응하는 농도(전형적으로 약 80 μM)로 세포에 첨가하고, 세포의 민감성의 하루하루 변화를 고려하기 위해 각 실험의 바로 전에 글루타메이트의 EC20을 글루타메이트의 완전 용량-반응 곡선의 기록하에 측정하였다.
반응을 기저를 뺀 형광(즉, L-글루타메이트를 첨가하지 않은 형광)의 피크 증가로서 측정하고, L-글루타메이트의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과로 표준화하였다. 레벤부르그 마르콰르트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하는 데이타를 반복적으로 구상하는 곡선 맞춤 프로그램인 XLfit를 사용하여 최대 자극률(%)로 그래프를 구상하였다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석 식은 하기 수학식 1이다:
[수학식 1]
y = A +((B-A)/(1+((x/C)D)))
상기 식에서,
y는 최대 자극 효과율(%)이고, A는 최소 y이고, B는 최대 y이고, C는 EC50이고, x는 경쟁 화합물의 농도의 로그10이고, D는 곡선의 기울기(힐 계수)이다.
상기 곡선으로부터 EC50(최대 자극의 ½ 이 달성된 농도), 힐 계수뿐만 아니라 L-글루타메이트의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과의 최대 반응률(%)을 계산하였다.
PAM 시험 화합물을 사용한 전-항온처리 동안 수득된(즉, L-글루타메이트의 EC20 농도의 적용 전) 양성 신호는 작용적 활성을 나타내었고, 상기 신호의 부재는 작용적 활성의 결핍을 입증하였다. L-글루타메이트의 EC20 농도를 첨가한 후 관찰된 신호의 감소는 시험 화합물의 억제 활성을 나타내었다.
상기 실시예의 목록에서 EC50 < 100 nM을 갖는 모든 화합물에 상응하는 결과를 나타내었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 생성을 위해 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 어쥬번트는 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액으로 사용될 수 있지만, 원칙적으로는 필요하지 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료 가치있는 물질도 함유할 수 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료 불활성 부형제를 함유하는 약제, 및 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료 가치있는 물질을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 복용량으로 만듦을 포함하는 상기 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
추가로 상기한 바와 같이, 상기 언급된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
복용량은 넓은 제한내에서 달라질 수 있고 물론, 각각의 특정 경우에 개별적인 요구조건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 복용량은 기재된 모든 적응증에 대하여 0.01 내지 20 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 복용량이다. 따라서, 체중 70 kg인 성인에 대한 하루 복용량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
Figure 112014040396506-pct00061

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112016051899799-pct00077

    상기 식에서,
    Y는 N이고;
    U는 N 또는 CH이고;
    V는 CH이고;
    W는 N 또는 CH이되, U 및 W가 동시에 질소일 수 없고;
    R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
    R은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    R2는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, CF3 또는 S-C1-4-알킬이고;
    R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에 포함되는 하기 화학식 I-1의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 I-1]
    Figure 112016051899799-pct00078

    상기 식에서,
    Y는 N이고;
    U는 -CH- 또는 N이고;
    V는 CH이고;
    W는 N 또는 CH이되,
    U 및 W가 동시에 질소일 수 없고;
    R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
    R2는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, CF3 또는 S-C1-4-알킬이고;
    R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    2,2-다이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
    N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-부티르아미드;
    펜탄산(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아미드;
    3-메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-부티르아미드;
    (RS)-2-메틸-펜탄산(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아미드;
    2-메틸설판일-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    2,2-다이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-프로피온아미드;
    2,2,N-트라이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-프로피온아미드;
    2,2-다이메틸-N-(6-페닐에틴일-피리다진-3-일)-프로피온아미드;
    2-메톡시-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    N-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드;
    2-메톡시-2-메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
    N-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드;
    N-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드;
    N-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸-프로피온아미드; 또는
    N-[6-(3-클로로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드
    인 화학식 1의 에틴일 유도체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에 포함되는 하기 화학식 IA의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 IA]
    Figure 112015112083296-pct00079

    상기 식에서,
    R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
    R은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    R2는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, CF3 또는 S-C1-4-알킬이고;
    R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    2,2-다이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
    N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-부티르아미드;
    펜탄산(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아미드;
    3-메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-부티르아미드;
    (RS)-2-메틸-펜탄산(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아미드;
    2-메틸설판일-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    2-메톡시-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아세트아미드;
    N-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드;
    2-메톡시-2-메틸-N-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-프로피온아미드;
    N-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드;
    N-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-2-메틸-프로피온아미드; 또는
    N-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸-프로피온아미드
    인 화학식 IA의 에틴일 유도체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에 포함되는 하기 화학식 IB의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 IB]
    Figure 112015112083296-pct00080

    상기 식에서,
    R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이고;
    R은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    R2는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, CF3 또는 S-C1-4-알킬이고;
    R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    2,2-다이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-프로피온아미드; 또는
    2,2,N-트라이메틸-N-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-프로피온아미드
    인 화학식 IB의 에틴일 유도체.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에 포함되는 하기 화학식 ID의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 또는 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 ID]
    Figure 112015112083296-pct00081

    상기 식에서,
    R1은 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐;
    R은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    R2는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, CF3 또는 S-C1-4-알킬이고;
    R3 및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    2,2-다이메틸-N-(6-페닐에틴일-피리다진-3-일)-프로피온아미드; 또는
    N-[6-(3-클로로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-2,2-다이메틸-프로피온아미드
    인 화학식 ID의 에틴일 유도체.
  10. (a) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4 또는 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
    하기 화학식 13의 화합물을 하기 화학식 14의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    [화학식 I]
    Figure 112015112083296-pct00082

    [화학식 2]
    Figure 112015112083296-pct00083

    [화학식 3]
    Figure 112015112083296-pct00084

    [화학식 4]
    Figure 112015112083296-pct00085

    [화학식 5]
    Figure 112015112083296-pct00086

    [화학식 6]
    Figure 112015112083296-pct00087

    [화학식 13]
    Figure 112015112083296-pct00088

    [화학식 14]
    Figure 112015112083296-pct00089

    (상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에 기재된 바와 같다.)
    (b) 하기 화학식 I-1의 화합물을 하기 화학식 15와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    [화학식 I]
    Figure 112015112083296-pct00090

    [화학식 I-1]
    Figure 112015112083296-pct00091

    [화학식 15]
    R-Hal
    (상기 식에서, R은 C1-4-알킬이고, 다른 치환기들은 제 1 항에 기재된 바와 같다.)
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 포함하는, 정신분열증, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체, 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 형태; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신분열증, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 인간을 제외한 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열증, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 방법.
  16. 제 10 항에 있어서,
    수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.

  17. 삭제
  18. 삭제
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